TW295585B

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Publication number: TW295585B
Application number: TW082109591A
Authority: TW
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-11-16
Publication date: 1997-01-11
Also published as: EP0674641A1; KR950704320A; CA2150016A1; WO1994013676A1; AU690090B2; DE69323768D1; CA2150016C; IL119461A0; KR0173172B1; ES2128544T3; PL309357A1; ATE177101T1; AU5666494A; EP0674641B1; HU9303515D0; FI109799B; HU225053B1; JP2895961B2; RU95113862A; HUT70505A

Description

A6 B6 29958$ 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於吡咯並嘧啶類化合物，包含它們之藥學組成物，以及它們在治療和壓力有關疾病及其他疾病方面的用途。該等化合物具有促腎上腺皮質激素釋放因子（ C R F )拮抗劑活性。 CRF拮抗劑係揭示於美國專利4 6 0 5 6 4 2及 5 0 6 3 2 4 5號中，其分別論及肽類及吡唑烷酮類化合物。C R F拮抗劑之重要性記載於文獻中，如美國專利 5 0 6 3 2 4 5號（其併爲本文之參考資料）中所討論。 CRF拮抗劑所具備之不同活性的近年來要點見於M. J. Owens et al., Pharin. Rev., Vol. 4 3 > 4 2 5 — 4 7 3頁（1 9 9 1 )，'亦併爲本文之參考資料。根據在這二個及其他參考資料中述及之硏究，C R F拮抗劑被認爲可以有效治療多種疾病，其包括和壓力有關之疾病（諸如，和壓力有關之抑鬱，焦慮，及頭痛：腹部腸症候群；過敏性結腸症候·群；麻痺性結腸：過敏性結腸；發炎性疾病；免疫抑制；人類免疫缺乏病毒（Η I V)感染；阿玆海默氏疾'病；胃腸疾病：神經性厭食症；出血性壓力：藥物及酒精戒除症：薬物成癱：以及生育力問題。某些經取代吡咯並嘧啶類化合物已載於先前技藝中。美國專利4 2 2 9 4 5 3號揭示經4 -胺基取代吡咯並嘧陡類以供治療CNS疾病或發炎。Robins, Can. J. Chem.， 5 5，1 2 5 1 ( 1 9 7 7 )揭示具有 7-呋喃核糖基（連接至4 -胺基吡咯並嘧啶）之抗生素吐布西第因（tubercidin )。德國專利公告3 1 4 5 2 8 7號係本纸S尺度適;fl中國3家標準（CNS)甲4規格(.210x 297公笼！ A6 B6 五、發明説明（2 ) 關於具有止痛，鎭靜，抗痙攣及消炎活性之3種7 _溴基苯基一5，6 —二甲基一吡咯並嘧啶類化合物。本發明係關於下式化合物及其酸加成鹽： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝式中： B 7pc N R 1 R 2 5 CR1R2R11 ’ C ( = C R2R12 )R 1 » NHCR1R2R11 ' OCR1R2R11 ， S C R 1 R 2 R 1 1 > Ν Η N R 1 R 2 > CR2RhNHRi> CRzRnOR^.CRzRnSRi^C (0) R 2 ；Ri示氫原子，或可經1或2個取代基R7取代之 C 基

基氯基氛基羥白選另分 7 R而基烷 6 C 基碘 -可 ^^^^^1.:.^.,--4^^^^-.-.^11 基

c C 基烷 8 C ( I Η 1 Ν c 〇=c

C C /{\- C.IO- ο ，基氧烷

基烷 4 C 〇 CMyo

基烷 4 C

基烷 4 C c Ν

C

基烷 2 C

烷 6 C

N Η Ν 基胺

C

4 C

S

C

基烷 6 C Ν

C

基烷 4 C 各饫張尺/1適用中3 S1家標準！ CNS; 規格：210χ 297公釐| 2959^5 A6 B6 五、發明説明（3 ) C ( C II 0 C 0 0

i —c4'烷基），NHC c Η » C Ο ( C 1IIο C 4垸基） —C 4垸基）， C N H (Cl -IIο C4 烷基），qN(c1—c4 烷基〉（Ca—c2 烷基 )，s S 〇 2)，s 且前述 R 2示芳基， Dtfc陡基並呋喃基，異唑基，唑基；基，其其中，烷醯基 C 4院氧基，〇 H’CN’NO^SOCCi— C4 烷基）， (C! — C4 烷基），S〇2NH (C! — C4 烷基〇2N (C! -C4 烷基）（Ci — c2 烷基）： (Ci — c6 )烷基可包含1或2個雙鍵或參鍵； Ci —C12烷基，芳基或（Ct — C1〇伸烷基）其中，，_啉基，苯噁唑基芳基示苯基基，吡嗪基並瞜唑基，，苯並異噁妣.咯基，蚓哞基， 3 _至8 -節環烷中，前 Z示氫，其中，R 2可經述環烷基可原子，C 1 基取代，或一個經 0 — C — (Ci — ，棻基，瞎嗯基，苯並瞎嗯基，，嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯異瞎唑基，苯並異瞜唑基，瞜哩唑基，苯並咪唑基，三咪基，社吡咯並吡啶基，噁唑基或苯並嚼基或（Ci— c6伸烷基）環院包含1或2個〇，s或N— Z， —C4院基，爷基或Cl —C4 1至3個氣基，氟基或Ci _ 基，溴基，碘基，Ci — C6烷 C6 烷基），0 — C — N(C! ......................................................................................t......................-玎.....................# ί請先"讀背面之注意事項再填寫本頁一 0 本纸法尺汶逯用中逸國家婼準（CMS)甲4规格！ 210x297公釐五、發明説明（4 ) - 一 C 4 烷基 ) ( C 1 — C 2 院基 )，S ( C 1 -C 6烷基 ) J Ν Η 2 5 Ν Η ( C 1 — C 2 烷基） 9 Ν ( C 1 一 C 2 烷基 ) ( C 1 — C 4 院基 ) N (C 1 — C 4 焼基 )-C n ( C 1 — C 4 烷基 ) Ν Η C n ( C 1 — C 4 烷基） 9 II 〇 C 〇 0 Η ， C 1| 〇 ( C 1 — C 4 院基）， C || Ν Η (C 1 — Μ 0 II 〇 C 4 焼基 ) C Η Ν ( C 1 — C 4 烷基） ( C 1 -C 2烷基 U 〇 ) S Η C Ν Ν 〇 2 S 〇 (C 1 — C 4 院基 )， S 〇 2 ( C 1 — C 4 院基 ) S 0 2 N Η (C 1 _ C 4 院基 ) ， S 〇 2 Ν (C 1 -C 4 烷基）（ C 1 -C 2院基）且其中前述C 1 — C 12 烷基或C i -C 1 0 烷基可包含 1 至 3 個雙鍵或參鍵 : 或者 Ν R 1 R 2 或C R X R 2 R 1 1 可形成飽和 4 -至 8 —節環，其任-意包含 1 或 2 個雙鍵或 1或2 個〇， S或 Ν - Ζ 其中 Z 示氣原子 C 1 — -C 4 院基，笮基或C i —C 4 院酿基 R 3 示氣原子， C 1 — C 6 院基，氟基 9 氯基，溴基 5 碘基，羥基， 0 ( C 1 — C 6 烷基） ί Ν Η (c 1 — C 6 院基 ) > Ν ( C 1 — C 4 烷基）（ C 1 — C 2 烷基） S Η > S ( C 1 — C 4 院基 ) ， SO ( C 1 — C 4 烷基） > 或 S 〇 2 C 1 - C 4 院基）其中，前述C 1 - -C 4 尽纸法尺度適用中3 3家標準；CNS;甲4規格I 210x 297公贷 A6 B6 五、發明說明（5 ) 烷基及C ^ — c 1至3個取代基 ’ C 1〜C 3烷胺基，N H c C 〇 R 4示氫原，碘基，r 基），N ( c χ "(C 1 〜C 6 羥基，羧基，或下列之取代基所胺基，N H C ( 6烷基可包含1或2個雙鍵或參鍵且可經 R8取代，而Re係分別選自羥基，胺基氧基，二甲胺基，二乙胺基，甲胺基，乙 Η

氟基，氣基或C C 3硫烷基：子，Ci — c6烷基，氟基，氯基，溴基 c6烷氧基，胺基，NHiCi — c6烷 ~~C6 院基）（Cl — C2 院基）》S0 燒基），其中，η示0 ，1或2 ，氧基’ 醯胺基，前述Cx _C6烷基可經個選自取代：硿基，三氟甲基，胺基，羧基，醯 Ci — C4 院基），NH(Ci — C4 院基 ~~C4 垸基）（Cl — C2 院基）* (1濟部4夬^""-卩工消^合--吐印11 (c i - c 4 烷烷基，氟基，漠 R 5示苯基喹啉基，吡嗪基，苯並瞜唑基，唑基，苯並異噁咯基，蚓跺基，基，瞜唑烷基，基

，Cl _C3 院氧基，Cl —C 基，氯基，碘，某基，Pi嗯，嘧啶基，咪異瞜唑基，苯唑基，苯並咪吖蚓跺基，苯嗎啉基，哌啶基，氮基或硝基；基，苯並瞎嗯基，吡啶唑基，呋喃基，苯並呋並異瞜唑基，睡唑基，唑基，三唑基，吡哇基並噁唑基，噁唑基，吡基，哌嗪基，四唑基，至8 —節環焼基或9 —至1 2 —節二環院基’任意 C 0ίί 0 3硫基，喃基異噁，吡咯烷或3 地包 .....................................................................................裝......................訂....... {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 么纸诔尺度適用中遂連家標準丨甲4規格（210x297公釐 A6 B6 五、發明説明（6 ) 含 1 至 3 個 0， S 或 Ν — Ζ > 其中， Ζ 示 Μ 原子 9 C 1 — C 4 院基 9 C 1 — C 4- 院醯基 9 苯基或苯基甲基 9 其中，每一以上基團可分別經 1 至 4 個氟基 9 氯基， C 1 — C 6 院基 9 C 1 -C 6 院氧基或三氟甲基取代 f 或經 1 個溴基 9 碘基 > 氣基，硝基 9 胺基 9 Ν Η ( C 1 — C 4 院基 ) N ( C 1 — C 4 烷基 ) ( C 1 — C 2 焼基 ) ， C 〇〇 ( C 1 — C 4 垸基 ) J C 0 ( C 1 -C 4 院基 ) S 〇 2ν η (C α -C 4 院基），S 0 2 ：Ν ( C 1 — C 4 院基 ) ( C 1 -C 2 烷基 ) ， S 〇 2 Ν Η 2 丨9 N Η S 0 2 (C 1 — C 4 院基 )， S ( C 1 — C 6 院基 ) ， S 0 2 (C 1 C 6 烷基 ) 取代 5 其中 9 前述 C 1 — C 4 烷基和 C 1 — C 6 烷基可經1 或 2 個氣基，氣基，羥基，胺基，甲胺基 9 二甲胺基或乙醯基取代 : 唯其先決條件是 R 5 非爲未經取代苯基 * R 6 示氫原' 子， C 1 — C 6 烷基，氟基，氯基溴基，碘基， C 1 — C 6 烷氧基甲醯基 > 胺基 > Ν Η ( C 1 — C 6 院基 )’ Ν ( C 1 — C 6 烷基 ) ( C 1 — C 2 烷基 ) ί S 〇 π (C 1 ~ C 6 院基） >其中：，Γ 丨示（ )’ * ] L或、 ) ，氣基 > 羧基，或醯胺基 > 其中，前述 C 1 — C 6 烷基可經 1 個羥基，二氣甲基，胺基 > 羧基胺基， Ν Η C II ( 11 〇 C α — C 4 院基 ) > Ν Η ( C 1 -C 4 烷基 ) ， Ν ( C 1 — C 4 院基 )( C 1 — C 2 烷基 )> C 〇 ( C 1 _ C 4 垸〇 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 4.

尺度通;ίΐ中3 3家標辛iCN'S; ®4規格（210x 297公龙I A6 B6 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基），Ci —C3烷氧基，Ci 一（：3硫烷基，氟基，漠基，氮基，碘基，氰基或硝基取代：

Rii示氫原子，羥基，氟基，氯基，COO (Ci —C2烷基），氰基或COiCx— C2烷基）：以及裝

Ri2示氫原子或Ci 一（：4烷基：唯其先決條件爲 (1 ) B不爲直鍵Ci — Ci2焼基，（2 )當Rs示未經取代環烷基，R3和R4示氫原子，且R6示氫原子或甲基時，則B非示NHR2 ，其中，R2示笮基或瞜嗯基甲基，以及（3)當尺5示對一溴基苯基，且R3 ,r4 和R6示甲基時，則B不爲甲胺基或羥基乙胺基。本發明之較理想通式I化合物係爲式中，B示 N R a R 2 » N H C H R 1 R 2 ，或 OCHRxRz ，其中，尺1示（：1 — c6烷基，其可經1個羥基，氟基或Cl —c2烷氧基取代，且可包含1個雙鍵或參鍵者；式中， R 2示笮基或C、，- C6烷基，其可包含1個雙鍵或參鍵，其中，前述.Ci - c6烷基或前述笮基中之苯基可經氟基，Ci _c6烷基，或Ci — c6烷氧基取代者；式中，R3示甲基，乙基，氟基，氛基或甲氧基者：式中，r4 和尺6各別示氫原子，甲基或乙基者；以及式中，r5示經2或3個取代基取代之苯基，前述取代基係分別爲氟基，氯基，溴基，碘基，Cl — C4烷基，三氟甲基，Cl —c4烷基，（其可經1個羥基，Ci — C4烷氧基或氟基取代且可具有1個雙鍵或參鍵），—（c: -c4伸烷基）0 (Ci —c2烷基），Ci —c3羥基烷基，羥基本纸張尺度遴用t 21闺家襟準（CXSi甲4規格（210x297公货| S955S5 !2濟部.& 夬：-^Χ:η;ί'4'·'--:Γ^::,11 A6 B6 五、發明説明（8 ) ，甲醯基，（：00((：!— c2 烷基），一（Ci — c2 伸烷基）胺基，或—C (0) (Ci — c4烷基）。特定之較理想化合物包括：正丁基一乙基—〔2 ，5 —二甲基一7 — (2 ，4 ， 6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶— 4 _基〕胺；二正丙基一〔2 ，5 —二甲基—7 — (2 ，4 ，6 — 三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4一基〕胺；乙基一正丙基〔2 ，5 —二甲基一 7- (2 ，4 ，6 一三甲基苯基）—7H—吡咯並〔2 ，3_d〕嘧啶—4 一基〕胺；二乙基一2 ，5 —二甲基一7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）—7H—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基〕胺： ' 正丁基一乙基一〔2 ，5 ，6 —三甲基一7 — (2 ， 4 ，6 —三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃陡—4 —基〕胺； 2— {N —正丁基一N —〔2 ，5 —二甲基一7 —( 2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3_d 〕嘧啶一4 一基〕胺基}乙醇； 4 — ( 1—乙基一丙基）一2 ，5 ，6 —三甲基一7 一（2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶； (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝 .'π r 尽纸朵尺度適用中3当家蜞準（CNS)甲4規格（210x 297公贷 10 A6 B6五、發明説明（9 ) 正丁基一乙基—〔2 ，5 —二甲基_7— （2 ，4 ， 6 —二甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶— 4 一基〕胺； 2 ，5 —二甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基） —7H —紕略並〔2 ，3 — d〕峨陡一4 —基〕—（1 — 乙基丙基）胺； 2 —〔7 — (4 —溴基—2 ，6 —二甲基苯基）—2 ，5 —二甲基一7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 — 基胺基〕一丁 — 1—醇； 2— (S) -〔7- (4 —溴基一 2 ，6 —二甲基苯基）一2 ，5 —二甲基—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧陡_ 4 —基胺基〕一丁 — 1 一醇； 4— ( 1_乙基一丙氧基）一2 ，5 ，6 —三甲基_ 7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H—吡咯並〔2 ， 3 — d〕嘧啶；' . 4 — (1—甲氧基甲基一丙氧基）一2 ，5 ，6 —三甲基一7_ (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）-7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶； 4 — (1—乙基一丁基）一2 ，5 ，6 —二甲基一7 —(2 ，4 ，6 —三甲基苯基）—7H-吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧啶；〔7— ( 4 —漠基—2 ，6 —二甲基一苯基）—2 ， 5 —二甲基—7H—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 -基〕一（1—甲氧基甲基一丙基）一胺；本纸法尺度通用中3 a家標準：CMS)甲4規格i 210 X 297公货! . ι ι _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 :11 r Ί-*-濟.邪中夬-作""'Η 工"1-"..社;:,51 A6 B6 五、發明説明（10 ) 2 —〔 7— ( 2—溴基一 4 ，6—二甲基一苯基）一 2 ，5_二甲基_7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基胺基〕一丁 — 1 一醇； 2~·〔7— (4 —乙基一2 ，6 —二甲基一苯基）一 2 ，5 -二甲基一7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基胺基〕一丁 — 1 一醇： 2 —〔7 — （2-乙基一 4 ，6 —二甲基苯基）一2 ，5 —二甲基-7H—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4-基胺基〕—丁 — 1—醇：以及 2 —〔7— (2 —氟基甲基一4 ，6 —二甲基苯基） -2 ，5 -二甲基一 7H— —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基胺基〕一丁 — 1—醇。本發明亦關於一種用以治療由促腎上腺皮質激素釋放因子所引起或促進之疾病的藥學組成物，其包含數量足以有效治療前述疾_病之如上所定義之通式I化合物，以及藥學上可接受之載體：以及一種藥學組成物，其係用以治療發炎性疾^，諸如關節炎，氣喘及過敏；焦慮；抑鬱；疲勞症候群，頭痛：疼痛；癌症：過敏性腸症候群，其包括 CrohrTs疾病，痙擊性結腸和過敏性結腸：免疫功能失常 :人類免疫缺乏病毒（Η I V )感染：神經退行性疾病，諸如，阿玆海默氏疾病（Alzheimer^s disease ):胃腸疾病：飲食疾病，諸如，神經性厭食症：出血性壓力；藥物及酒精戒除症狀：藥物成癱：由壓力引起之精神病發作；以及生育力問題；其包含數量足以有效治療前述疾病 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .*π 衣纸張尺度適用中3]虿家懔準丨CNS)甲4規格| 210χ 297公货1 A6 B6 五、發明説明（11 ) 之如上定義通式I化合物以及藥學上可接受之載體。本發明之較理想組成物係爲包含如上所述較理想通式I化合物之者。本發明亦關於一種用以治療由促腎上腺皮質激素釋放因子所引起或促進之疾病的方法，其包括投服需治療之個體以數量足以有效治療前述疾病之如上定義通式I化合物 ;以及關於一種用以治療以下疾病之方法，前述疾病爲發炎性疾病，諸如關節炎，氣喘及過敏；焦慮；抑鬱：疲勞症候群，頭痛：疼痛；癌症；過敏性腸症候群，其包括 CrohiTs疾病，痙攣性結腸和過敏性結腸；免疫功能失常 :人類免疫缺乏病毒（Η I V )感染：神經退行性疾病，諸如，阿玆海默氏疾病（Alzheimer’s disease );胃腸疾病：飮食疾病，諸如，神經性厭食症；出血性壓力；藥物及酒精戒除症狀：藥物成癱；由壓力引起之精神病發作：以及生育力·問題：其係投服需治療個體以數量足以有效治療前述疾病之如上定義通式I化合物。本發明之較理想方法係爲投服如上定義之較理想通式I化合物。本發明亦關於下式所示中間體化合物：

^5 本纸法又度適用中21國家蜞準（CXS)甲4規格〖210x297公货ι 13 - ί請先閱讀背面之注意事項再嶙寫本頁》 -裝 Γ A6 B6 ^杳部·&夬^-'"-”!,工消"八 V.-.4 印}: 五、發明説明（12 ) 式中： D示羥基，氯基或缻基： R4和R6各別示氫原子，Ci -C6烷基，氟基，氣基，溴基，碘基，Ci 一（：6烷氧基，SOx^Ci _ C6烷基），其中，η示0 ，1或2 ，其中，前述Ci — C6烷基可經1 一 3個羥基，胺基，羧基，醯胺基， NHC (0) (C! — C4 烷基），NH(C1 — C4 烷基），N(Ci— C4 烷基）（C^—Cz 烷基）； ◦ (0)0((：! _C4 烷基），C! — C3 烷氧基， Cl —C3硫院基，氮基，漠基，氛基’确基’氣基或硝基取代； R5示苯基，某基，瞎嗯基，苯並睡嗯基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並瞜唑基，異噻唑基，苯並異_唑基，pi唑基，異嚼唑基，苯並異噁'哩基，苯並咪唑基，三唑基，吡唑基，Dtt 略基，D§l跺基，吖吲哞基，苯並噁唑基，噁唑基，吡咯院基，晡唑烷基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，四唑基，或3 —至8 —節環烷基或9 一至1 2 —節二環烷基，任意包含 1至3個0，S或N — Z，其中，Z示氫原子，Ci 一 C4烷基，C: — C4烷醯基，苯基或苯基甲基，其中，每一以上基團可分別經1至3個氟基，氯基，Ci - C6 院基，Ci -c6烷氧基或三氟甲基取代，或一個羥基，漠基，碘基，氰基，硝基，胺基，NH (Ci —C4烷基 )’NCCi—Cd 烷基）（C!— C2 烷基J ，C00 {請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 裝 ..π 衣纸張尺度通用中闽骂家螵準iCNS)甲4規格（‘210x297公f ! 14

A6 B6 五、發明説明（13 ) ' (Cx—c4 烷基），c〇(Ci_C4 烷基）， s〇2NH (Cl - Ce 烷基），S02N (Ci —〇4 烷基）（Cl~C2 烷基），s〇2NH2,nhs〇2(Ci C4 烷基），s (Cl — c6 烷基）’sOHCi — C6烷基）取代，其中，前述Ci _c4烷基和Cl — C6烷基可經1或2個以下基團取代：氟基，氯基，羥基 ’胺基’甲胺基甲胺基或乙醯基取代；唯其先決條件是Rs非爲未链取代苯基：以及 R9不氫原子，Cl - C6烷基或氯基：唯其先決條

尺4和R6不甲基，R9示氫原子而D示羥基時，則Rs非爲經（1. ) 1個齒原子，硝基，Cl — C 6烷基，C:烷氧基，三氟甲基取代，且任意地還經1或2個_原子，Ci — C6院基或Ci — C6烷氧基取代之苯基，或者（2 )經1個硝基或三氟甲基以及丨或 2個鹵原子，cγ _C6烷基或Ci — Ce烷氧基二取代或三取代之苯基，以及（b )當D示氯基，R 4和R 9示氫原子，而R9示^: — C6烷基，則Rs示未經取代之環己基：以及下式化合物：

VII 15 - (請先¾讀背面之注意事項再場寫衣頁) 裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（14 ) 式中： Q示C (0) CHRiRz或氰基； Ri示氫原子，或Ci — C6烷基，其可經1或2個取代基R7取代，R7係分別選自羥基，氟基，氮基，漠基，碘基，C: —C8烷氧基，S (Ci — C6烷基）或硝基，且前述Ci -C6烷基可包含1或2個雙鍵或參鍵

R

示C

c12烷基，芳基或（Ci —C ί請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁) 夬^:必'!',;3二消^々-:让.印51 基）芳基，其中，前述芳基示苯基，棻基睡嗯基，吡啶基，暗啉基，吡嗪基，嘧啶喃基，苯並呋喃基，苯並ιϋ唑基，異瞎唑基，is唑基，異噁唑基，苯並異噁唑基，唑基，吡唑基，吡咯基，蚓跺基，吖□引躲苯並噁唑基；3 —至8 -節環烷基或（C )環烷基，其中'前述環烷基可包含1或 —Z，其中，Z示氣原子，Ci — C4院 —C4院酿基，其中，R2可分別經1 一，Ct — C4烷基取代或1個羥基，溴基 ce烷氧基，s (Ci -c6烷基），或中所述Ci — Cl2院基或Cl — ClO伸 3個雙鍵或參鍵取代；或者尺4或Re分別示氣原子，Cl — C 氣基’溴基’碘基，Ci — C6烷氧基， Cl — C6烷基），其中，〇示〇，，瞜嗯基基，咪唑基，苯並苯並咪唑基，噁唑 1 — C 6 2個0，基，笮基 3個氟基，碘基，硝基取代烷基可包 6垸基，胺基，S 2 ，其中。伸烷，苯並基，呋異睡哩基，三基，或伸院基 S或N 或C i ，氯基 Cl-，且其含1至氟基， 0 η ( ，所述 .裝 .'1Τ 公 A6 B6 -存^·.'".511*·".:"-."Η:'"入 3-.吐.印製五、發明説明（15 ) C 1 — C 6 焼基可經 1 個 C 1 — C 3 焼氧基， C 1 — C 3 硫燒基 > 氟基 9 溴基氯基 9 碘基 9 氰基或硝基取代攀 R 5 示苯基 9 棻基 9 m 嗯基 9 苯並 m 嗯基 > 吡啶基 > 喹啉基 9 吡嗪基 9 嘧啶基 9 咪唑基 9 呋晡基 > 苯並呋喃基 > 苯並瞎唑基 9 異 m 唑基 9 苯並異 m 唑基唑基，異噁唑基 9 苯並異噁唑基 9 苯並咪唑基，二唑基，吡唑基 9 吡咯基 y 口31 跺基 J 吖蚓基 > 苯並噁基 > 噁唑基， Π比咯焼基 9 m 唑焼基 > 嗎啉基 9 哌陡基 9 哌嗪基 9 四哇基或 3 — 至 8 — 節環焼基或 9 一至 1 2 — 節二環院基 9 其任意包含 1 — 3 個 0 9 S 或 N — Z 9 其中 y Z 示氬原子， C 1 — C 4 烷基 9 C 1 — C 4 醯基 9 苯基或苯基甲基 9 其中每 -- 以上基團可分別經 1 — 3 個氟基 9 氣基 > C 1 — C 6 院基 9 C 1 — C 6 院氧基或三氣甲基取代或 1 個溴基碘基 9 氣基，硝基，胺基 9 N Η ( C 1 — C 4 烷基 ) Ν ( C 1 — C 4 .烷基 ) ( C 1 — C 2 焼基 ) » C 0 0 ( C 1 一 C 4 院基 ) j C 〇 ( C 1 — C 4 院基 ) S 〇 2N Η (C 1 ~ C 4 烷基） 1 ， S 0 2 N ( C 1 — C 4 烷基 ) ( C 1 一 C 2 烷基 ) S 0 2 Ν Η 2 9 N Η S 〇 2 (C 1 — C 4 院基 ) 9 S ( C 1 — C 6 院基 ) y S 0 2 (C 1 C β 院基 ) 取代 9 其中所述 C 1 — C 4 垸基和 C 1 — C 6 院基可經 1 或 2 個氟基 9 氯基 > 羥基，胺基甲胺基 9 二甲胺基或乙醯基取代：唯其先決條件是 R 5 不爲未經取代苯基 t 且 R α 6 示氫原子或C (0 ) Ci ~ C 6 焼基 ( 唯其先決條件是當 Q 示氰基時 9 R 4 和 R 6 均不爲甲基 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;*·〜咬遮用中遏國家標準i CN*S)甲4規格（21〇χ 297公皆| ' 17 - .裝 ..叮

V A6 B6 *"濟部令夬^""-;、:1-消^合：'-;社印1i 五、發明説明（16 ) 0 無論本文中何時提及烷基時，其係包括直鏈及支鏈烷基。無論本文中何時提及3 —至8 -節環烷基或9 —至1 2 —節二環烷基（包含1至3個0，S或N — Z)，吾人需了解氧和硫環原子彼此不相鄰。3節環烷基僅具有1個〇，S或N — Z。具有0和N之6節環烷基實例是嗎啉基 Ο 無論何時，當r2或r5示雜環基時，基團之連接係經由碳原子。無論本文中何時提及在1^: ，R2和R3定義中之可包含1或2個雙鍵或參鍵之Ci — C4烷基或Ci - c6 烷基，吾人需了解至少2個碳原子係存在於1個雙鍵或參鍵之烷基中，而至少4個碳原子係存在於2個雙鍵和參鍵之烷基中。 ' 無論何時，烷氧基（例如，在R:和1?2之定義中）可具有雙'鍵或參鍵，吾人了解前述雙鍵或參鍵並不直接連接至氧原子上。通式I化合物（式中，B示NRiR2 ， N H C R 1 R 2 R I 1 > OCR » R 2 R i i ，SCR， R 2 R 1 1 ，或 NHNR1R2 ，且 R3 示氣原子，Cl — c6烷基或氡基（下文中，r9 )可由下式化合物： (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 :?r :w 本纸張尺度遇用中a a家桴準（CN'S)尹4規格（210><297公釐1 . ]g . 29S5&5 A6 B6 五、發明説明（17 )

D

(式中，D示Ci?，而R4 ’ R5和R6悉如以上通式I 定義），與通式B Η所示化合物（式中，B悉如上定義）反應而製成。反應係在溶劑中，在鹸之存在下，在約〇 -1 5 0°C之溫度下進行。適當之溶劑是有機溶劑，諸如，乙睛，二甲基亞硯，丙酮，C2 — Cl5烷醇，四氫呋喃，氯仿，苯，二甲苯或甲苯，宜爲乙睛或二甲基亞砚。當 B 示 NRiR2 » Ν Η N R 1 R 2 ，或 N H C R a R 2 R'i.!時，使用過量之B HO可使用其他鹸，諸如，碳酸鉀或三（Ci —C6 )烷基胺。反應係在約 7 5 — 1 5 0 °C之溫度下進行。當反應係在鹸（諸如，氣化鈉或Cx —C4烷氧基化鉀）存在下進行時，使用莫耳當量之胺。當B示OCRiR^Rn或SCRiRzRn時，可使用可使B Η去質子之鹸，諸如，鹸金靥氫化物（諸如，氫化鉀），或有機金屬鹸（諸如，二異丙醯胺鈉，雙 (三甲基甲矽烷基）醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰，（：i —C4烷氧化鈉或正丁基鋰。所用溶劑是爲乾燥四氫咲喃，二甲基亞碩，二氯甲烷，或甲本饫味尺度通用中a a家蜞準（CNS)甲4規格（210x297公釐丨 19 f請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) .裝 .訂· A6 B6 五、發明説明（18 ) 苯，且反應溫度是介於約-7 8。(：與反應混合物之回流溫度間，宜爲0 °C至8 & °C。通式Ϊ化合物（式中，R3示非爲R9之基團（下文中，Ri〇 ))可由通式I化合物（式中，r3示氯基）與通式R1〇H所示親核試劑，在有機或無機鹸存在或不存在下反應而製成。適當鹼包括鈉，氫化鈉，及鹸金屬氫氧化物（諸如，氫氧化鉀），以及較弱之鹸（諸如，碳酸鉀或三乙胺）。後者通常是在R1〇H係爲烷醇，Cl - c6 焼硫醇，胺（例如，烷基），或氟化四丁銨）時使用。適當溶劑係爲二甲基亞硕，乙腈，Ci — C5烷醇，四氫呋喃，苯，甲苯或二氯甲烷。通式II化合物（式中，D示氯基）可由對應之通式III 所示4 -羥基化合物（未示出）和過量氧氯化磷或硫醯氣，在約6 0 — 1 4 〇°C，利於在反應混合物之回流溫度下進行。當反應在%溶劑中進行時，適當之溶劑係爲經鹵化燒類（諸如，二氯甲烷或氯仿）。反應可在鹼（諸如，N， N—二乙基苯胺/三乙胺或碳酸鉀）存在下進行。通式III化合物（式中，r9示氫原子）可由下式化合物本纸法尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公笈1 20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .广： έ··'7 五、發明説明（19 )

R< R« A6 B6

IV (式中，R4 ，R5和R6悉如通式I定義）與甲酸，在約6 0 - 1 4 0 °C，宜在反應混合物之回流溫度下反應製成。通式III化合物（式中中，Rl3 ))可由通式] R3C00C0R13 或與乙酯或甲苯）中之R13c ，Rs>不Cl _C6院基（下文 V化合物與R13C00H中之乙酸或適當有機溶劑（諸如乙酸 0(0(^1-〇2垸基）3 ，在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 消合印 2 5 — 應製成化合物至1 0 ，酸水，四氫上形成或羥基水酸係 %磷酸 12 0。。。通式III 與氯磺醯 0。(：，宜解而製成呋喃，及之化合物 )可於含爲8 5 % 。反應通 _之溫度，化合物I 基異氱酸在—2 0 。適當溶甲苯，宜 I式中，水酸中加磷酸，氫常在約2 宜在反式中，酯，在 °C至6 劑包括爲二甲 R 9示熱而得氮酸， 5-1

應混合 R 9示適當溶 0 °C之二氣甲基甲醯氫原子通式III 硫酸， 5 0 °C 物之回流羥基）可劑中，在溫度下反烷，二甲胺或二氯，C 1 一化合物。或乙酸，，宜爲8 溫度下反由通式IV -7 8 °C 應，隨之基甲醯胺甲烷。以 C 6烷基適當之含宜爲8 5 0 - 各纸張尺度遇用中1 S家揉準ICNS1甲4規格1210x 297公 21 A6 B6 五、發明説明（20 ) 1 3 0°C下進行。或者，所形成之化合物可與五氧化磷及 N，N —二甲基環己胺，在約χ 5 〇 — 2 0 0 °C下加熱。通式IV化合物可由俥統方法製成。通式I化合物（式中，B示CR，R2R11而R3 tjn 氣原子’Ci — C6烷基，或羥基（下文中，Ri4 )) 可如製程1中所示地，在回流溫度下加熱通式IV化合物（式中，Ri4示氫原子，Cl —c6烷基或胺基，Ri ， R2 ，Rii » R 4 > R 5 ，和Re悉如上定義，且Y示 c R 1 R 2 R 11 )與氯化銨和R14C0NH2而製成。 ....................................................................................裝 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

以濟部·& .夬作沾'"!^-消赍合'=:吐.印%

通式I化合物（式中，B示如以上通式I定義之 CRiRaRu而R3悉如以上通式I定義，不爲氫原子 ’Ct 一 C6烷基，或羥基）可由通式I所示2 —氯基衍生物（式中，R3示氯基，通式I — B，未示出）與通式 R15H所示親核試劑，含或不含有機酸或無機酸，依先前與Rl〇H (式中，Rl5不非爲氮原子，Cl — C6院基，羥基，及氨基之R3 )反應之方法反應而製成。通式I 本《朱尺度通用中a a家標準（CN’Si〒4%格（210x297公笼 A6 B6 五、發明説明（21 ) 一 B化合物可由類似轉化化合物III成爲化合物π (式中， D示氣基）之方法製成。通式IV化合物可如製程I中所示地，以通式v化合物爲起始物，依轉化化合物IV成爲化合物III之方法製成。通式V化合物可由類似用以製備通式IV化合物，但使用YCOCHzCN取代丙二腈（式中，Y = CRxRzRu )之傳統方法製成。通式I化合物（式中，B示C (0) R2 )可由通式 II化合物（式中，D示氣基）與格林那試劑（包含R2 ，例如，R2MgCj?，或R2MgBr )之反應製成。通式I化合物（式中，B示CRxRzRu ， C ( C = C R2R12 ) R a * CR2R11NHR1 ， C R 2 R 1 1 0 R 1 ，CR2RuSR，或 C(0)R2 ，且 R3示如以上通式II所示之R9 )可如製程2中所述製成 0 ' 製程2

C (請先W讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .裝

• --IT 本纸乐尺度適用中函國家標準（CXS) f 4規格（210>< 297公贫 -23 - A6 B6 五、發明説明（22 ) 通式II化合物（式中，D示氰基而R4 ，R5 ，R6 和R9悉如上定義，其係由對應化合物（式中，D示氣基 )與氰化鉀，在二甲基亞碩中反應製成）與包含如上定義 Ra之格林那試劑反應而形成通式VH化合物與包含如上定義R2之格林那試劑反應而形成通式I C化合物。對應之通式I D化合物（式中，B示CRaRaRu或 C (^CRiRu ) Ri )可由俥統方法製成。因此， I C與酸（諸如，浪硫酸或氫氯酸）之反應產生通式I化合物（式中，B示C ( = CR2R12 ) R!)。使用Pd /0或氧化鉑氫化化合物（式中，B示CHRaR2 ) Ri )產生化合物I (式中，B示CHRiRz )。化合物I (式中，B示CRxRzOH)與二乙胺基硫之氟化物或三苯基膦四氧化碳之反應分別產生化合物I (式中，B示 CRiR2F^CRaR2Ci ) ° 當本發明化·合物包含1或多個不均齊中心時，吾人了解本發明包括該等化合物之消旋混合物及各別之非對映立體異構物'及對掌異構物。通式I化合物之酸加成鹽係依傳統方式，使用1化學當量薬學上可接受之酸處理通式I所示解離鹼之溶液或懸浮液而製成。使用傳統濃縮或結晶技術分離鹽類。適當酸之說明實例爲乙酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，酒石酸，檸樣酸，.葡康酸，抗壞血酸，苯酸，肉桂酸，富馬酸，硫酸，磷酸，氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，磺胺酸，磺酸（諸如，甲烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸），扁桃酸，二一對 (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁> 裝

,.1T 衣.¾¾尺度適用中a S家標準（CNS)甲4規格1,210x 297公笼i 24 吃濟部办夬代ά_局Η工消費合..v,r社印製 A6 B6 五、發明説明（23 ) —甲苯醯一 L 一酒石酸及相關酸。通式I所示新穎化合物可單獨投服或者結合藥學上可接受載體，以單次或多次（例如，多達3次）劑量投服。適當之藥學上載體包括惰性固態稀釋劑或塡料，無菌水溶液及各種有機溶劑。由結合通式I所示新穎化合物與藥學上可接受載體而形成之藥學組成物再以多種劑型（諸如，片劑，粉末，錠劑，糖漿，可注射溶液，等）輕易地投月艮。因此，爲供口服，包含各種賦形劑（諸如，檸檬酸鈉，碳酸鈣及磷酸鈣）之片劑可和多種崩散劑（諸如，澱粉，藻朊酸及某些錯合矽酸鹽），以及結合劑（諸如，聚乙嫌基吡咯烷酮，蔗糖，明諉及阿拉伯膠）一起使用。此外，潤滑劑（諸如，硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉及滑石粉）經常供製片劑之用。亦可使用相似類型之固態組成物作爲軟式及硬式塡充明膠膠囊中之塡料。此之較理想物質包括乳糖或乳糖及高分子'量聚乙二醇。當需要水性懸浮液或酊劑以供口服時，其中之基本活性成份可結合各種甜味劑或香料，色料或'染料以及，若必要時，乳化劑或懸浮劑，以及稀 « 釋劑（諸如，水，乙醇，丙二醇，丙三醇及其混合體）。爲供非經腸投服，可使用在芝麻油或花生油，含水丙二醇/或在無菌水溶液中之通式I所示新穎化合物之溶液。該等水溶液必需適當予以緩衝且液態稀釋劑先用充份之食鹽水.或葡萄糖製成等張性。水溶液特別適供靜脈內，肌內，皮下及腹膜內注射。所用無菌含水介質易由熟悉此藝之士已知之標準技術取得。本饫張尺度通用中aa家標準（C.N'S)甲4规格（210x297公笼t - 25 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫衣頁) .裝

*1T A6 B6 哇濟.部十.夬楞-':'4-::51工消^合：-社印,l 五、發明説明（24 ) 此外，當治療皮肤之發炎症狀時，投服者可局部塗布本發明化合物且此可利用霜劑，凍膠，凝膠，糊劑及軟育，依照標準用藥方法進行。通式I化合物之有效劑量係如醫護人員一般已知地依所欲投服途徑及其他因子（諸如，病人之年齡及體重）而定。劑置亦依所治療之疾病而定。每天劑量通常在約〇 . 1 一5 Omg/k g體重之範圍內。爲供治療發炎性疾病，需要約0. 1 — 1 〇 Omg/kg，爲供治療阿玆海默氏疾病，以及胃膠疾病，神經性厭食，出血性壓力，藥物及酒精戒除症，等，需要約0. 1-50mg/kg 〇測定通式I化合物之C R F拮抗劑活性的方法係依照 Endocrinology， 116， 1653—1659 ( 1 9 8 5 )及 Pertides， 10，179—188( 1 9 8 5 )之方\法，其係測定測試化合物對c R F受體之結合親和力。通式I化合物之結合親和力（以I C5〇値表示）通常是在約〇 . 2 nm至約1 0mm範圍內。下列實例說明本發明。使用以下縮寫代號：P h :苯基，Me二甲基，Bu= 丁基，E t =乙基，p r=丙基〇實例1 : A. 2 —胺基一4 —甲基一1- (2 ，4 ，6-三甲基苯基）吡咯一 3 _甲睛 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -裝 .訂爲本紙張尺度適用中31 g家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公;^ .1 26 - A6 B6 ^濟祁令夬^^-:^工消赍合-让印製五、發明説明（25 ) 4 Omi?異丙醇中之2 —（ 2 —溴基一 1 —甲基—亞乙基）一丙二睛和2，- 4，6_三甲基苯胺混合物（ 17· 330g，91. 24mmo芡）在室溫下搅拌 1 5小時。濃縮混合物至乾且用氣仿和水稀釋。氯仿層用稀釋氫氧化鈉中和且用食鹽水洗滌，分離，乾燥及濃縮而得3 3 . 〇〇〇 g棕色油狀固體。固體利用矽膠管柱層析純化而得9. 3 5 g (47. 5%)標題化合物，橙—黃色固體。1H NMR(CDC53 ) d2. 〇 ( s » 6 Η )，2. 15 ( s > 3 Η ) ，2. 35(s，3H)，3. 7 5 ( b r s > 2 H ) ，5. 8 ( s > 1 H )， 6. 95(s，2H)ppm。 B. N —〔3 —氣基一 4 —甲基一1— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一1H —吡咯一2 —基〕—乙醯胺 3mj?乙酸_中之步驟A的經純化化合物（3 . 0 0 0 g，12. 54mmoi?)及乙酸軒（1· 4 1 0 g » 1. 31m^，13. 82mmoj?)混合物經回流 45 分鐘，冷卻及傾入碎冰中並用乙酸乙酯萃取。中和有機層，乾燥且濃縮而得3. 71g (105%)暗粉紅色玻璃泡沫。NMR (CDCi?3 ) il. 95 (s ， 6Η )，2. 2(s，3H) ，2· 32(s，3H)，6. 2 ( s » 1 H ) ，6. 8(brs，lH，NH)， 6. 9(s，2H)Ppm。 {請先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁) -裝 'Ιτ Γ 衣纸法尺度適用中21國家標準I: CNS)甲4規格（210x297公龙） A6 B6 295585 五、發明説明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C. 2，5-二甲基一7- (2，4，6 —三甲基苯基） —3 ’ 7 —二氣，社略並〔2，3 — d〕喃陡—4 — 酮 3mJ285%磷酸中之步騍B化合物（3. 2 0 0 g ’ll· 3 8mmoj?)懸浮液經浸入預熱至1 3 0°C之油浴中3 0分鐘。冷卻反應混合物且傾入碎冰中且加以搅拌直到形成固體及冰溶解爲止。過濾固體，用水洗滌而得褐色固體，檫題化合物，其經矽膠管柱層析法純化而得黃褐色固體。1H NMR(CDCi3 ) <il. 92 (s， 6H)，2.32(s，3H)，2.41(s，3H) ，2 - 4 5 (S，3H)，2. 46 ( s » 3 H )， 6.42(d，lH)，6.95(s，2H)ppm。 D. 4-氯基—2 , 5 — 二甲基—7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H— Dtt略並〔2 ，3 — d〕嘧口定步驟 C 化合物（1. 〇30g，3. 67mm〇5) 及P〇C$3( 3mi?)之混合物在回流下加熱2 . 5小時且加以冷卻。反應混合物傾入冰水中且用乙酸乙醋萃取。有機層用稀釋重碳酸鈉和食鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮至乾而得標題化合物，黃褐色固體，其經由矽膠純化而得白中帶黃色固體。1H NMR (CDC53 )tf1.9〇(s，6H)，2.35(s，3H)， 2 · 5 Ο ( s , 3 Η ) ，2· 6 5 ( s » 3 Η )， 6.78(s，lH)，7.00(s，2H)ppm〇尺度適用中遂圉家標準（CN’Sj甲4規格（2Ϊ0Χ 297公^ "-- A6 B6 五、發明説明（27 ) 實例2 : A . 2 -胺基一 4 ，5 —二甲基一1- (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一 1H —吡咯一3 —甲睛 5 0 Om5苯中之3 —羥基一2 — 丁酮（ 1 0 0. 000g，l. 1 3 5 m 〇 j? ) ，2，4，6- 三甲基苯胺（153. 225g，i. 135mo^)及對一甲苯磺酸（〇. 670g〉之混合物使用Dean-

Star k 阱回流以移除水。 2 小時後，加入丙二睛（ 7 5 . OOOg’l. 135m〇5)且再回流混合物 1 0小時直到所有起始物耗盡爲止。冷卻反應混合物而形成沈澱物且加以過濾。固體用最少量乙醇洗滌。固體用 5 0 Omj?苯稀釋而溶解產物。某些不想要之產物不溶而予以濾出。濃縮濾液而得黃褐色固體，其由乙醇再結晶而得1 3 0. 2 6 0g白中帶黃色晶體。1H NMR ( C D C 5 3 ) ^ 1 . 68(s，3H)，l. 93 (s， 6H)，2.05(s，3H)，2.31(s，3H) ，3. 62(brs，2H)，6.95(s，2H) p p m ° *2濟部中夬桴站局3工消"合:4社，;7'" B. N —〔3 —氣基—4 ，5 —二甲基一1— (2 ，4 ， 6 -三甲基苯基）一1H —吡咯_2 —基〕乙醯胺檫題化合物係由類似實例1 A之方法，但以乙酸中之步驟A化合物及乙酸酐爲起始物而製成。粗產物是純一的而直接用於次一環化步驟中。NMR (CDC^3 ) 29 - f請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝本纸法尺度適用中國函家標準( CN’S)甲4規格( 210x 297公笼 A6 B6 五、發明説明（28 ) δ 1 7 5 ( S 3 Η ) y 1 • 8 0 ( S 9 6 Η ) 9 1 • 9 5 ( S 9 3 Η )- 9 2 • 1 8 ( S > 3 Η ) 2 • 3 0 ( S f 3 Η ) 9 6 6 0 ( b Γ S J 1 Η ) 6 9 3 ( S 9 2 Η ) P P m 〇 C 2 $ 5 > 6 — 三甲基 — 7 — ( 2 4 9 6 — 二甲基苯基 ) — 3 9 7 — 二氣 — 吡咯並 ( 2 9 3 — d ] 嘧啶 — 4 — 酮步驟 Β 化合物 ( 1 5 7 • 6 0 0 g 9 0 5 3 m 0 ) 和 1 0 0 m 8 5 % 磷酸之混合物在 1 3 0 °C 溫度下之油浴中加熱 0 • 5 小時〇所有起始物耗盡而形成所要產物 0 冷卻混合物 > 傾入 1 2 0 0 m 冰水中再加以 m 拌〇形成沈澱物且加以過濾 0 固體用水洗滌 9 乾燥過夜而得 1 1 3 2 2 0 g 標題化合物，磚紅色固體 0 1 Η N Μ R ( C D C 9. 3 ) 'δ 1 8 5 ( S 6 Η ) 1 8 7 ( S ， 3 Η ) 9 2 • 3 4 ( S y 3 Η ) 9 2 4 1 ( S 9 3 Η ) J 2 4 4 ( s > 3 Η ) 7 0 0 ( S J 2 Η ) ppm° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -r''. 實例3 : A . 3 —胺基一 4，5 —二乙基一1— (2，4 ，6—三甲基苯基）—1H— Dtt格一3 —甲睛檩題化合物之粗物質係由類似實例2 A之方法，以4 -羥基-3 -己酮爲起始物而製爲油狀物。粗物質毋需進本紙張尺度通用中当國家樣準（CXS)甲4規ϋ〇χ297公; 濟邡夬九) A6 B6 五、發明説明（29 ) 一步純化而直接用於其後之乙醯化步蹂中： B. N —〔3 —氰基一4 ，5-二乙基一1_ (2 ，4 ， 6 —三甲基苯基）_ 1 H —吡咯一2 —基〕一乙醯胺標題化合物係由實例1 A之方法，用以上步驟A之化合物及乙酸中之乙酸酐爲起始物而製爲油狀物。粗物質經矽膠管柱層析（使用氯仿爲洗提液）純化而得油狀物。 1 H NMR (CDCi?3 ) ίΟ. 85 (t，3Η)， 1.26(t，3H)，1.92(s，6H)， 2 . 19(s，3H) ，2. 2 3 ( q » 2 H )， 2. 33(s，3H) 2 . 5 9 ( q > 2 H ) ’ 6 . 95(s，2H)ppm。 C. 2 -甲基一5 ，6 -二乙基一 7 — (2 ，4 ，6 -三甲基苯基）·一 3 ，7 -二氫一吡咯並〔2 ，3 — d〕喃陡—4 —酮標題'化合物係由實例2 C之方法，由以上步驟B之化合物與8 5 %磷酸爲起始物製爲棕色固體。粗物質毋需進一步純化即可直接用於次一氯化反應中。實例4 : 下列化合物係依寅例1之方法，以對應之2 ，5 ’ 6 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 4、院基一 7 -（甲基苯基） 3 ， 7 二氫吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 —酮爲起始物製成。 31 - 本纸張尺度適用中國a家瞟準甲4規格丨210X 297公贫 V, -1濟部中夬作沽局只工消"合：\-吐印1i A6 B6 五、發明説明（30 ) 4 — 氯基― 2 ， 5 ，6 _ 三甲基_ 7 — ( 2 ， 4 9 6 二甲基苯基） — 7 Η -吡咯並 C 2 ， 3 — d ] 膝 nau 陡 — 黃色固體 0 1 Η Ν Μ R (C D C 3 ) ά 1 8 1 ( s 9 Η ) > 1 .9 9 ( s ，3 H ) 9 2 . 3 5 ( s j 3 H ) 2 4 6 (s 3 H )’ 2 5 9 ( s 9 3 H ) ， 7 . 01(s，2H)ppm。 4 —氯基一2 —甲基一5 ，6 —二乙基一7 - (2 ， 4 ，6 —三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一黃褐色固體。1H NMR (CDC^a ) ^0. 9 6 (t，3H)，1.31(t，3H)，1.85(s， 6H)，2.38(s’-3H)，2.46(q，2H) ，2. 6 2 ( s > 3 H ) > 2 . 62(s，2H)， 2.92(q，2H)，7.02(s，2H)ppm。實例5 : 丁基一乙基一〔2 ，5 —二甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基Ί — 7H—吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶—4 —基〕胺在二甲基亞硪中之4-氯基一 2 ，5—二甲基 —7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3-(1〕嘧啶（1. 000g，3. 36mmoj?)和 N —乙基丁胺（3. 4 0 0 g » 3 3 . 60mm〇5)混合物經加熱至回流1. 5小時。冷卻混合物且用水及幾滴 2 N HCj?處理至pH6. 5，再用稀釋重碳酸鈉，食 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 :π 本紙法尺度適用中3函家標準（CNS)甲4規格1210x 297公坌i 32 ^濟部十夬,?苹局只工消费合;?社印製 A6 B6 五、發明説明（31 ) 鹽水洗滌且於無水硫酸鈉上乾燥且浪縮至乾。殘餘物經较膠管柱層析純化而得9 9 5mg ( 8 1%產率）標題化合物，油狀物。1H NMR (CDC^a ) δ 0 . 90 (t

，3H) ，1. 2 3 ( t » 3 H ) ，1. 35(m，2H )，1. 6 0 - 1. 70 (m，2H) ，1. 92 (s， 6H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H) ，2.46(s，3H)，3.58(t，2H)， 3.66(q，2H)，6.55(s，1H)， 6 · 9 5 (s ，2H) ppm。對應之氫氯酸鹽在用乙酸乙酯再結晶後製爲白色晶體。1H NMR (D2〇 ) ci 〇.90(t，3H)，-1.34(m，5H)， 1.75(m，2H)，1.90(s，6H)， 2. 37(s，3H) ，2. 48(s，3H)， 2.55(s，3H)，3.80-3.94 (m，4H )，7. 〇9(、，2H)ppm。實例6 ：下列化合物係以適當胺及適當4 一氯基—2 ，5 ，6 —三烷基一 7 -（經取代苯基）—7H-吡唑並〔2 ，3 -d〕嘧啶爲起始物且使用寅例5之一般方法製成。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂本纸法尺度逯用中3國家棵準（CXS)甲4规格（210\297公笈！ -33 - 附件第82109591 號專利申諳案 L月修正民國83 .年1: 中文説明書修正頁

(«·先聞找背面之ii.t事項再靖«本頁一巳 r4 ssssagss^sggaasgsaesa. iasga^g^gaaag=aaeaasg Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm) NMea Me Me Me 1.82(s,6H), 2.00(S,3H) 2.38(s,3H) 2.40(s,3H), 2.90(s,3H), 3,58(s,6H), 7.03(s,2H) NEt, Me Me Me 1.22(t,6H), 1.84(s,6H), 1.94(s,3H), 2.35(s,3H), 2_38(s_3H). 2.55(s.’3H), 3.60(q,4H), 6.98(s,2H) N(n-Pr)a Me Me Me 0.90(1,6H), 1.68(q,4H), 1.85(s,6H), 1.95(s,3H), 2.35(s,3H), 2.39(s,3H), 2.48(s.3H), 3.53(q,4H), 6.99(s,2H) N-(n-Bu)j ·. Me Mu Me 0.88((,6H), 1.30(m,4H), 1.61(m,4H), 1.82(s.6H)· 1.92(S,3H). 2.30(s.3H}, 2.34(s,3H), 2.47(s,3H), 3.50(t,4H), 6.95(s,2H) ElN(n-Pr)- Me Me Me 0.92(t,3H), 1,20(t,3H), 1.64(m,2H), 1.85(s,6H), 1.94(s,3H), 2.35(s,3H), 2.38(s,3H), 2.47(S,3H), 3.49(I,2H), 3.59(q,2H), 6.99(S,2H) EtN(n-Bu) Me Me Me 0.90(t,3H), 1.19(t,3H), 1.33(m,2H), 1.60(m,2H), 1.83(s,6H), 1.92(st3H), 2.33(s,3H), 2.35(s,3H), 2.45(s,3H), 3.51(t,2H), 3.58(q,2H), 6.96(s,2H) .裝訂線本饫 fi·又/t UL 用 t 31 3 家找 ifM CN’S ) f 4 規格 ί 2 丨 0 X 297公;ϊ 1 .14 五、發明說明（33

6 6 A B 4:5亦々.-αΑΙΤ Η-".” 1--^¾ 巳 R, r. r3 Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) EtN(CH2)3OH Me Me Me 1.25(t.3H), 1.78(s,6H), 1.90(s,3H), 2.30(s,3H). 2.36(s，3H). 2.40(s，3H), 3.64(qt2H)t 3.75(m,2H), 3.86(l,2H)t 6.96(s,2H) (η-巳 u)N(CH2)2OH Me Me Me 0.95(t,3H), 1.35(m,2H), 1.71(m,2H), 1.81(s,6H), 1.92(s,3H), 2.31(s,3H), 2.37(s,3H), 2.44(s,3H), 3.55(dd,2H), 3.72(t,2H), 3.87(t,2H), 6.95(s.2H) MeN(CH2CHMe2) Me Me Me 0.89(st3H), 0.91(s,3H), 1.81(s,6H), 1.91(s(3H), 1.96-2.10(m,1H), 2：32(s,3H)t 2.35(s,3H), 2.43(s.3H), 3.n(s,3H), 3.32(d,2H), 6.95(s,2H) ( n -Pr ) Me Me Me 0.35(dd,2H), 0.47(m,2H), 0.90(t,3H), 1.10(m,1H), 1,67(m.2H), 1.83(s,6H), 1.93(s,3H), 2.33(s,3H), 2.37(s,3H), 2.45(s,3H), 3.41(d,2H), 3.62(1,2H), 6.97(s,2H) N(CH2CH = CH)2 Me Me Me 1.85(s,6H), 1.96(s,3H), 2.36(s,3H),· '2.39(s,3H), 2.49(s.3H). 4.18(d.4H>. 5.20-5.32(m,4H), 5.90-6.10(m.2H), 7.00(s,2H) MeN-CHMe(Et) Me Me Me 0.87(t,3H), 1.29(d,3H), 1.4.-1.8(m,3H), 1.82(s,3H), 1.86(s,3H), 1.95(s,3H), 2.35(s,3H). 2.37(s,3H), 2.47(s,3H), 3.02(s,3H). 4.34(m.lH). 6.99(S.2H) n(ch2ch7〇h)? Mg Me Me 1.59(brs.2H), 1.81(s,6H), 1.94(s,3H), 2.34(s,3H), 2.39(s,3H), 3.80-3.95(m,8H), 6.98(s,2H) H〇(CH 丄 N(CH丄〇H Me Me Me 1.80(S,6H), 1.93(s,3H), 1.90· 2.00(m,2H), 2.33(s,3H), 2.39(s,3H), 2.43(s,3H). 3.65(t,2H), 3.70-3.85(m,2H), 3.89(m,2H), 6.98(s.2H) (n-Bu)N(CHjCHjOMe) Me Me H 0.91 (t,3H), 1.31(m.2H), 1.67(m.2H)t 1.90(s,6H), 2.32(s.3H), 2.41(s.3H), 2.42(s,3H), 3.36(s,3H), 3.60-3.70(m,4H), 3.82(t,2H), 6.56(s,1H), 6.95(s,2H) 17 12 11 60 1000 580 6-5 、··.......................................................*........................^.......................丌................ t請先M,:*背壬之注竟革項再磺窵各頁) 衣饫沃Λ/t Η用中3 3孓读芈《CNSi子4ί見格（210x297公艾> 35 五、發明說明（34 ) 年月

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6 B ^々^•々夬？,7'义-"4 二消兑合-让^-51 Β R3 .R. Rs Ή NMR (CDC.Ij) δ (ppm) p-Me-PhCHjN(CH山〇Η Me Me H 1.80(m,2H). 1.90(s,6H), 2.20(s.3H), 2.3〇js,3H), 2.34(s,3H), 2.49{s，3H), 3.54(t,2H), 3.82(t,2H), 4.90(s,2H), 6.58(s,1H), 6.95(s,2H), 7.10-7.25(m,4H) 20 EtN(n-Pr) ·、_ Me Et Et 0.93(t,6H), 1.1-1.3(m,6H), 1.68(m,2H), 1.88(s,6H), 2.36(s,3H), 2.42(q,2H), 2.49(s,3H), 2.80(q,2H), 3.49(t,2H), 3.58(q,2H), 6.99(s,2H) 87 EtN(n-Bu) H Me Me 0.91 (t,3H), 1.23(1,3H), 1.30(m,2H). 1.62(m,2H), 1.89(s,6H), 2.30(s,3H). 2.44(s,3H), 3.58(t,2H), 3.65(q.2H), 6.67(s,lH), 6.95(s,2H), 8.29(s.1H) 360 EtN(n-Pr) (HC丨鹽〉 Me Me H 0.93(t,3H), 1.25(t,3H), 1.70(m,2H), 1.91(s,6H)，2.33(s.3H), 2.42(s,3H), 3.55(m,2H), 3.69(m,2H), 6.53(s(1H). 6.96(s,2H) 2 Ν(π-Ργ)2 Me Me H 0.90(t,6H), 1.65(m,4H)t 1.90(s,3H), 2.30(s,3H), 2.40(s,3H)t 2.45(s,3H), 3.5-3.6(m,4H)( 6.55(s,1H), 6.93(s,2H) 6 N(CH2CH = CH2)2 Me Me H 1.90(s(6H), 2.30(s,3H), 2.40(s,3H), 2.48(s,3H), 4.20(df4H)t 5.15-5.30(mr4H), 5.09-6.10(m,2H), 6.55(s,1H), 6.95(s_2H) 54 ΕΙΝ(ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3),) Me Me H 0.95(t,3H). 1.23(1.3H), 1.95(s.6H), 2」1(m,1H)· 2.35(s,3H), 2.46(s,3H), 2.50(s,3H)f 3.44(d,2H), 3.68(q(2H). 6.59(5.1Η), 6.98(s,2H) 23 EtN(CH3C(Me) = CH2) Me Me H 1.21(t,3H), 1.73(d,3H), 1.93(s,6H), 2.34(s,3H). 2.42(s,3H). 2.48(s.3H). 3.63(q,2H), 4.18(s,2H), 4.95(s,1H), 5.05(s,lH)t 6.58(s,1H), 6.97(s.2H) 6.6 EtN(CH2)3N(CH3)3 Me Me H 1.26((,3H), 1.88(s,6H), 2.31(s,3H), 2.34(s,6H). 2.41(s,3H), 2.43(s,3H), 2,62(m,2H), 3,64(q,2H), 3.74(m,2H), 6.55(s,1H), 6.94(s,2H) 700 EtN(CH3C(fv1e)3) Me Me Me 0.91(d,6H), 1.17(t,3H), 1.84(s,6H), 1.95(s,3H), 2.05(m,1H), 2.35(s,3H), 2.38(s,3H), 2.47(s,3H), 3.36(d,2H), 3.61(q,2H), 6.98(s,2H) 6 (^.--^ΐτνίΒ之·.V-3H-項再磺騖夂頁} 裝訂

衣桟 rt Λ Λ « m t * » * 铽 C.vs 丨 ίΜ 极《Μ ί IΟ κ ί β7 公 * I 36 年丨〉n 充 A6 B6 五、發切說明（35 ^^^^-^^^:^-^¾^..^511甘

已 r3 R* r3 Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) NH-CHEt2 Me Me Me 0.96(t,6H), 1.5-1.8(m,4H), 1.82(s,6H), 1.87(s.3H), 2.3(s,3H), 2.39(s,3H), 2.40(s,3H), 4.30(m,1H), 4.76(d,lH,NH)r6.94(s,2H) NH-CHEt3 ··.. Me Me H 0.98(t,6H)f 1.5-1.8(γτί/Η)， 1.92(sr6H), 2.32(s,3H), 2.45(s,3H), 2.46(s,3H), 4.32(m,1H), 4.82(djH,NH), 6.44(s,1H), 6.95(s,2H) NHCH(n-Pr)2 Me Me Me 0.94(s,6H), 1.3-1.7(m,4H)t 1.84(sf6H), 1.89(s,3H), 2.32(s,3H)t 2.39(st3H), 2.41(s,3H), 4.46(s,1H), 4.73(S|1H_NH), 6.96(s.2H) NHCH(Me)(n-Bu) Me Me Me 0.92(t,3H), 1.27(d,3H)f 1.37(m,4H). 1.5-1,7(m,2H), 1.83(s,6H)， 1.84(s,3H), 1.89(s,3H)f 2.33(s,3H), 2.40(s,3H), 2.43(s,3H), 4.41(mtlH), 4.77(df1H,NH)f 6.96(s,2H) NH(n-Bu) Me Me H 0.98(t,3H), 1.35-1.45(m,2H), 1.5-. \7(m，2H). 1.90(s.6H)· 2.3〇(s,3H), 2,43(s,3H). 2.44(s,3H)_ 3.57(q.2H), 4.90(mtt,lH, NH), 6.33(s,1H). 6.93(s,2H) NHEt Me Me H. 1.30(t,3H), 1.90(s,6H), 2.30(s,3H), 2.44(s,3H). 2.46(s,3H)· 3.62(m,2H). 4.90(t,lHfNH), 6.40(sjH), 6.93(s.2H) NH-頊丙基 Me Me Me 0.57(m,2H)( 0,85(m,2H), 1.01(s,6H)t 1.87(s,3H), 2.31(s.3H). 2.34(s,3H)( 2.48(s,3H), 3.00(m,lH), 5.17(stlH)f 6.95(s,2H) NH-(R)-CH(Et)(CH,〇H) Me Me Me 1.05(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 1.80(s,6H), 1.89(s,3H), 2.31(s,3H), 2.4〇js,6H), 3.84(2sets of A巳q, 2H), 3.96(m,1H), 5.14(d, 1 H,NH), 6.95(s,2H), 7.04(s.lH) NHCH(Me)(Et) '· · -ii .. J·- . .?Κ**ί·. C. 45¾^¾..¾. .Ji Γ f .. ·* ? 1— Me Me ·»<. «'—« 0,99(t,3H}, 1.25(dt3H), 1.57(m.2H). 1.82(s,6H). 1.88(s.3H), 2.31(s,3H), 2.39(s,3H)t 2.41(s,3H). 4.35(m,IH), 4.78(d,JH(NH), 6.94(s,2H) 6 5 8 3 9 6 ο IX <請先.yiiir云之注意芩項再磺寫本頁) 裝 .* 線

J 太汊法又砍·：Λ π t 51 3孓蜞4M CNS丨》4吸格I. 210 X 297公：$ 1 37 五、發明説明（36 ) ί^Κ ；i > ^ 1 V -袖充 Α6 Β6 1--.-,^^.-^^-:^二"'σ·3'--印対巳 R, R, Ή NMR (CDCI3) ό (ppm) NH-(S)-CH(Et)(CHjOH) Me Me Me 1.05(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 1.80(s,6H), 1.89(s,3H), 2.31(s,3H), 2.40(s,6H), 3.84(2sets of ABq, 2H), 3.96(m,1H), 5.14(d,lHtNH),' 6.95(s,2H), 7.04(s,1H) NH-環戊基 Me Me Me 1.49(m,2H), 1.67(m.2H),. 1.81(S,6H), 1.87(s,3H), 2J3(m.2H). 2.31(s,3H), 2.37(s,3H), 2.42(s,3H), 4.58(m,1H), 4.93(d, 1 H,NH), 6.94(S,2H) NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me Me H 1.08((,3H). 1.5-1.8(m,2H), 1.89(s.6H). 2.30(S.3H). 2.43(s.3H), 2.448(s,3H), 2.453(s,3H). 3.86(2sts of ABq.2H). 3.98(m.1H). 5.17(d,1H,NH), 6.48(s,lH), 6.81(s,1H), 6.94(s,1H) NH-(S)-CH(El)(CH2OMe) Me Me H 0.98(1,3H). 1.6-1.8(m,2H). 1.90(s,3H). 1.91(s,3H), 2.30(s.3H). 2.42(s.3H), 2.44(s,3H). 3.39(s.3H), 3'53(2 sets of A8q,2H), 4.46(m,lH), 5.24(d, 1 H.NH), 6.42(s,1H), 6.92(s,2H) NHCH(Me)(Et) Me Me H 0.99(t,3H), 1.26(d,3H), 1.5-1.7(m,2H), 1.91(s,6H), 2.30(s,3H), 2.44(s,6H), 4.34(m,lH), 4.79(d,1H,NH), 6.42(S,1H), 6.93(s,2H) NH-(R)- — CH(Et)(CH2OMe) Me Me Me 1.00(t.3H). 1.55-1.8(m,2H), 1.82(s,6H), 1.87(s,3H). 2.31(s,3H). 2.38(s,3H), 2.39(s.3H), 3.39(s.3H), 3.54(m,2H), 4.45(m,lH), 5.25(d,1H,NH), 6.94(s,2H) NH-(S)-CH(Et)(CH2OMe) Me Me Me 1.00((,3H), 1.55-1.8(m,2H), 1.82(s,6H), 1.87(s,3H), 2.31(s,3H), 2.38(s,3H), 2.39(s,3H), 3.39(s,3H), 3.54(m,2H). 4.45(m,lH), 5.25(d,1H,NH), 6.94($.2H) 78 4.5 6·! 5·5 ................................................................................¾.......................可...............^ (汁先-功背云之：vi"H.項再>ΛΚ*本頁) 6.8 41 '* a a t V A =r: i

8 3 295585 補充 A6 B6 -^--3^.了-^'^ΗΜ-^^^^έ^ 五、發明説明（37 r ψ"ΐ·· " ^ '·......u.ul' ...jw-nj'· gpca 巳 r3 R, R, Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm) NH-CH3CH(Me)(Et) !* Me *Me Me 0.96(1,3H), 1.00(d,3H), 1.1-1.3(m,2H), 1.4-1.6(m,2H), 1.6-i.8(m,1H), 1.82(s,6H), 1.88(s,3H), 2.31 (s,3H), 2.39(s,3H), 2.42(s,3H), 3.40(m,1H), 3.54(m,lH), 5.00(t,1H,NH), 6.94(s,2H) NH-(S)- CH(CH2Ph)(CHjOH) Me Me Me 1.77(s,3H). 1.78(s.3H), 1.82(s,3H)f 1.99(s.3H), 2.30(s,3H)· 2.41(s,3H). 2.84(m,1H), 3.12(m,lH), 3.75(m,1H). 3.93(m,lH)t 4.27(m,1H)r 5.15(d,1H,NH), 6.94(s(2H)t 7.2-7.4(m,5H) NH-(R)- CH(CH3Ph)(CH3OH) Me Me Me 1.77(s,3H), 1.78(s,3H), 1.82(s,3H), 1.99(s,3H), 2.30(s,3H), 2.41(s,3H), 2.84(m,lH), 3.12(m,lH), 3.75(m,lH), 3.93(m,lH), 4.27(m,1H), 5.15(d,lH,NH), 6.94(s,2H), 7.2-7.4(m,5H) ' NH-(S)* CH(CH3Ph)(CH2OMe) Me Me Me K80(s(3H)f 1.83(s(3H). 1.88{s,3H), 2.31(s,3H), 2.33(s,3H). 2.44(s.3H), 2,90(m.lH). 3.13(rrUH). 3.40(s,3H)t 3.44(m.2H). 4.70(m,lH). 5.35(dtlH,NH), 6.95(s,2H), 7.2-7.4(m,5H) NH-(R)- CH(CH2Ph)(CH3OMe) ' Me Me Me 1.80(s,3H), 1.83(s,3H), 1.88(s,3H), 2.31(S,3H), 2.33(s,3H), 2.44(s,3H), 2.90(m,lH), 3.13(m,1H), 3.40(s,3H). 3.44(m.2H). 4.70(m,lH), 5.35(d.lH,NH), 6.95(s,2H), 7.2-7.4(m,5H) NH-(S)-CH(Et)(CH,〇et) Me Me H 1.00((,3H). 1.20((,3H), 1.6· 1.8(m,2H0, 1.90(s,3H), 1.91(s,3H), 2.30(s,3H), 2.42(S,3H), 2.43(s,3H), 3.4-3.6(m.2H), 4.41(m.lH), 5.34(d,1H,NH), 6.42(s,lH). 6.93(s,2H) NHCH2CH(n-Bu)(Et) Me Me Me 0.89(t,3H), 0.95(t,3H), 1.2-1.4(m,7H), 1.54-1.62(m,1H). 1.82(s,6H), 1.88(s,3H), 2.31(s,3H), 2.39(s,3H), 2.42(s,3H), 3.53(m,2H), 4.90(m,lH), 6.95(s,2H) 8200 18 954 14 168 <3t先;<3绮貨云之-玄事項再磷^夂頁一裝玎 39 五、發明説明（38 ) 年 lio ΑΒ,

nr,r2 r4 r5 'H-NMR(CDCI3) δ (ppm) EtN(n-Bu) Me Me 2,4- 二曱基苯基 0.89(t,3H), 1.15(t,3H), 1.30(m,2H), 1.2-1.4(m,2H), 1.87(s,3H), 1.97(s,3H), 2.33(s,3H), 2.37(s.3H), 2.44(s,3H), 3.49(t,2H), 3.55(q,2H), 6.9-7.2(m,3H) N(n-Pr)2 Me Me 2,4-二曱基苯基 0.86(t,6H), 1.62(m,4H), 1.87(s,3H), 1.97(s,3H), 2.34(s(3H), 2.37(s,3H), 3.48(mt4H), 6.95-7.20(mt3H) EtN(n-Bu) ' Me Me 2|6.二曱基苯基 0.89(t,3H), 1.31(t,3H), 1.31(m,2H), 1.62(m,2H), 1.86(s,3H), 1.90(s,3H), 2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 3.50(t,2H), 3.56(q,2H), 7.1-7.2(m,3H) EtN(n-Pr) Me Me 2,4.二曱基苯基 - • 0.89(t,3H), 1.18(t,3H), 1.66(m,2H), 1.86(s,6H), 1.91(s,3H), 2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 3.43(m,2H), 3.56(m,2H), 7.0-7.2(m,3H) EtN(n-Bu) Me H 2,5-.二甲基苯基 0.93(t,3H),1.22(t,3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.6-1,8(m,2H), 2.04(s,6H), 2.33(s,3H), 2.41(s,3H), 2.42(s,3H), 3.58(t,2H), 3.64(q,2H), 6.70(s,1H), 7.06(s,1H), 7.1-7.25(m,2H) EtN(n-Bu) Me H 3-甲基-4-釔基苯基 0.94(t,3H), 1.23(t,3H), 1.23-1,45(m,2H), 1.4-1,6(m,2H), 2.43(s,3H), 2.44(s,3H), 2.58(s,3H), 3.4-3.75(m.4H), 6.94(s,1H), 7.4-7.65(m,3H) EtN(n-Bu) Me H 2,6-二甲基-4 -溴基苯基 (汁先-^背云之：一-艺不^弄^衮表頁} .装......................訂未炫糸尺/1逍/η中3 3孓谇4MCNSI f ·υ見洛m〇x 297公龙） 40 五、發明說明（39 ) 捕无 A6 - B6 dt-i^l!;. ;"H 二"^含^吐印11 nr,r2 R. R, Rs 'H-NMR(CDCI3) δ (ppm) 0.92(t,3H), 1.22(t,3H), 1.25-1.40(m,2H}, 1.55-1.60(m,2H), 1.91(s,6H), 2.40($,3H), 2.43(s,3H), 3.57(m.2H), 3.64(q,2H), 6.50(s,1H)· 7.27(s.2H、 EtN(n-Bu) ·» Me H 2,4-二曱基-6-溴基苯基 0.98((,3H), 1.28(T,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.6-1,8(M,2H). 2.00(s,3H), 2.36(s,3H), 2.48(s.3H), 2.53(s,3H). 3.64(t,2H), 3.71(q,2H), 6.63(s,1H), 7.C9(d.lH). 7.38(d,1H) NHCH(Et)2 Me H 二曱基-4-溴基苯基 0.98(t.6H), 1.5-1.8(m,4H)t 1,94(s,6H), 2.44(s.3H), 2.45(st3H), 4.30(M.1H), 4.80(d, 1 H.NH), 6.39(S.1H). 7.28(s,2H) NHCH(Et)(CH3OH) (S)-異構s§ Me H 2,6-二曱基-4-溴基苯基 1.07(t,3H), 1.5-1.8(m,2H), 1.90(s,6H), 2.42(s.3H), 2.44(s,3H), 3.5-3.8(m,2H), 3.87(m,1H), 5.18(d, 1 H.NH), 6.45(s,1H), 6.5d(s,1H), 7.27(s,2H) NHCH(Et)(CHjOMe) Me H 2,6-二甲基-<(-溴基苯基 1.00(t,3H), 1.55-1.75(m.2H), 1.92fs,6H), 2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 3.39(s,3H), 3.55(2 組 of A巳q,2H), '4.46(m,1H), 5.28(d, 1 H.NH), 6.38{s.lH), 7.26(s,2H) NHCH(Et)(CH,OH) Me H 2,6-二甲基--溴基苯基 1.07(t.3H), 1.55-1.80(m,2H), 1.91 (s,6H), 2.42(s,3H)t 2.45('s.3H>. 3.74(2 組〇fABq.2H). 4.00(m,1H). 5.18(d,1H,NH). 6.46(s.1H), 6.60(brs 1H>, 7.1 1{s,2H、 NH-CH(Et)(CH2〇H) (R)-‘：異栴趙 Me H 2.6 -二曱基--溴基苯基 1.07(t,3H), 1.55-1,75frn.2H), 1.90(s,6H), 2.42(s,3H), 2.44is,3H), 3.75(2 組〇fA巳q,2H),4.00(m,lH). 5.14(d,1H.NH). 6.45(s,1H), 6.50(brs, 1 H), 7.27(s,2H) 4 1^ :祅先^^貨云之-玄革項再磺^本頁) .裝 ty A6 B6 五、發明説明（40 ) 實例7 : A . 1—〔2 —胺基=4 ，5 —二甲基一1— (2 ，4 ， 6 —三甲基苯基）—1H —吡咯一3 —基〕一2 —乙基丁一 1 —酮在15m又苯中之3 —羥基一2- 丁酮（〇. 637 g ，7. 23mmo芡），2 ，4 ，6 —三甲基苯胺（ 0 . 9 7 3 g > 7 . 19mmo又）和對一甲苯磺酸（ 0· 0 12g，0. 06mm〇i)混合物使用〇6己11- S t a r k阱回流以移除水。3小時之後，加入4 一乙基—3 —合氧基一己腈（1. 008g，0. 7 2 4 m m 〇 5 ) 且再回流混合物15小時直到所有起始物耗盡爲止。冷卻混合物至室溫，用水稀釋，再用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層且濃縮而得1. 679g棕色油狀物，其利用矽膠管柱層析純化而得3 6 8mg標題，棕色油狀物及7 3 2mg 不想要2— (2\乙基一丁基）—4 ，5 —二甲基—1 — (2 ，4 ，6-三甲基苯基）一1H-吡咯一1 — 3—甲睛，黃色'固體。1Η N M R ( C D C 3 )(標題化合物 )d0.94(t，6H)，1.4-1.8(m，4H )，1. 73(s，3H) ，1. 98(s，6H)， 2. 25(s，3H) ，2. 34(s，3H)， 3. 00(m，lH)，5.80(brs，2H)， 6. 99 (s，2H) p p m ° 1 Η N M R ( C D C i 3 )(2 — (2 —乙基一丁基）一4，5 —二甲基一1—( 2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一1H —吡咯一3 —甲睛）β (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸法尺度適用办a國家標準（CNSI甲4規格（210 X 297公釐1 42 ^^^^^^--3-^^^-:-^,f A6 B6 五、發明説明（41 ) 〇 85(t，6H) ，1· 5-1. 8 5 ( m » 4 Η ) ，1 . 7 1 ( s，3 Η ) ，1 · 8 8 ( s，6 Η )，

1 9 5 — 2. 10 ( m » 1 Η ) ，2· 14(s，3H )，2 . 3 4 ( s，3 Η ) ，6 · 9 6 ( s，2 Η ) ppm0 Β· Ν —〔3— (2 —乙基一丁醯）一4 ，5 —二甲基一 1— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一1H —吡咯一2 —基〕乙醯替苯胺在3m5乙酸中之1 一〔2 —胺基一4 ，5 —二甲基 —1— (2 ，4 ，6 —二甲基苯基）一1H—社略一3 — 基〕一2 —乙基一丁一1—酮（3 2 6mg ，lmmoi )和乙酸肝（1 〇 8mg ，1. 〇 5mmoj?)混合物經加熱至回流2小時。冷卻混合物，用水驟熄反應，用飽和碳酸鉀中和，再·用乙酸乙酯萃取。有機層用食鹽水洗滌，乾燥，再濃縮而得標題化合物，暗色油狀物。油狀物經矽膠管柱法'層析純化而得1 〇 7mg標題化合物，棕色油狀物。1H NMR (CDCi?3 )在 0. 8 8 ( t * 6 Η ) » 1 . 4 — 1. 8 ( m » 4 Η ) ，1. 76(s，3H) ，：L. 88(s，3H) ，1· 93(s，6H)， 2. 25(s，3H) ，2. 28(s，3H)， 2 . 98(m，lH) ，6. 89(s，2H)ppm。 C. 4 — (l —乙基-丙基）-2 ，5’ 6—三甲基—7 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .-^ 衣纸法又度迷用中函函家懔準lCM)甲4規格1*210x 297公笈丨 _ 43 一五、發明説明（42 ) 9 3 — d N — C 3 一 1 — ( 2 4 9 ) — 乙醯胺 ( 1 ( 2 9 0 m 8 9 1 6 3 5 S ) 物、J 用水探熄反而得 5 6 m g 標柱層析而得 5 6 1 Η N Μ R ( C 1 7 0 — 2 ， 1 9 9 ( s 2 4 4 ( s 3 2 6 ( m 寅例 8 . 丁基 — 乙基 — c 苯 ύ ) — 7 H — Jl； ( I C 5 0 7 6 Ί» !i il •t 基 ) — 2 5 一，.:t ) it 一基 — 3 f 5 :A ir .· ；· η m ) ；i. .·» 在 5 m 5 乾 ){

2 ，5 —二甲基一7 吡咯並〔2，3 — d n m )以及 4 —〔 4 二甲塞—吡咯並〔2 一二甲基一苯酸（I

燥四氫呋喃（THF Λ6 一 7H —吡咯並〔2 n m ) 一 4 ，5 — _ 甲基 ~ 1 Η -吡咯—2 _基 m m 〇 5 )，氣化錢，及乙醯胺（流2小時。冷卻混合。乾燥有機層且濃縮物。油狀物經矽膠.管色油狀物。 5 ( t ，6 Η )， .8 3 ( s ，6 Η ) (s，3 Η )， s ，3 Η )， s ，2 Η ) ppm。一（2 ，6 —二甲基〕喃啶—4 —基〕胺一（丁基一乙基一胺，3 — d〕嘧啶一 7 C bo ： 7 1 0 0 '〇〇 )中之7 — ( 4 —溴

ί- 'Μ K rl i\ Ml t y ty i'A >1'· ( CNS t -ί («V 1210x 297 ^ ^ I

9 6 — — 甲基苯基 ) 嘧陡 ( I C 5 0 • 1 3 ( 2 — 乙基一丁基 ) 6 — 二甲基苯基 ) — 0 0 m g 9 0 • 2 7 5 4 2 m m 0 9. ) 之混合物經加熱至回應且用乙酸乙酯萃取題化合物暗色油狀 m g 檩題化合物黃 D C 又 3 ) δ 0 8 0 ( m t 4 Η ) y 1 > 3 Η ) 9 2 3 6 3 Η ) 9 2 • 6 1 ( 1 Η ) 9 7 0 0 ( 、-. J ................................................................................·'-'.......................re .......... ίίΑ·"Ξ? Mi,r而之：^免^^·^^^?木；=一 44

五、發明説明（43 ) 基—2 ，6_二甲基苯基〉一2，5_二甲基一7H—社格·並〔2 ，3 — d〕喃陡一4 —基〕一丁基一乙基一胺（〇. 70〇g，l. 63mmo 芡）溶液在一78°C 下加至5m$乾燥THF中之正丁基鋰（n— Bu - Li)( 2 ，5M，己烷中，1. 79πιπι〇ί)溶液中且於室溫下攪拌2 0分鏟。由反應混合物取出一部份（Imp )且用過量水驟媳反應且用乙酸乙酯萃取，乾燥且浪縮而得丁基一乙基一〔 2 ，5 -二甲基一7 - (2 ，6 -二甲基苯基）一7H.-吡略.並〔2，3-d〕喃啶—4 -基〕胺作爲澄清油狀物。此油狀物用甲醇中之IN HCP處理且濃縮至乾。殘餘物用乙酸乙酯再結晶而得對應之HC β鹽，白色晶體， mpl48 — 150。(：。 ' 其餘反應混合物用過量乾冰在一 7 8 °C下驟熄反應且移除—7 8°C浴。3 0分鐘以後，由t 證明未留下任何起始物。有機層用食鹽水洗滌，乾燥且濃縮而得白中帶黃色固體（0 . 5 5 0 g )。固體用2 —丙醇再結晶而得第2標題化合物，白色晶體，mp. 2 2 8 — 2 3 0 °C。實例9 : 4 —〔 4 一（丁基—乙基一胺基）-2 ，5 —二甲基—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—7 -基〕一 3 ，5 —二甲基苯酸甲醋（I C50: 3 8 0 nm) 4 〇 m j? 1 N HCP 中之 4 — 〔4一（丁基一乙基一5,儿叼,;4片而之"'&'私,0洱^^木汀一 !- '.fi /11'l i-ϊ «I Ί- a) ΰ i： I.? i('. I CNS l τί ))ΰ». (21〇χ 297) -45 - ^95585

Λ6 Π6 五、發明說明（44 ) —胺基）一 2 ，5 —二甲基一吡咯並〔 -7 —基〕一3 ，5 —二甲基一苯酸（

3 — d〕嘧啶 2 3 0 g »

〇. 5 8 3mmo$)混合物在回流下加熱3小時（由 t β c證明所有起始物已耗盡）。濃縮混合物至乾。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和重碳酸鈉，食鹽水洗滌，乾燥且濃縮而得標題化合物，淡棕色油狀物 °油狀物經矽膠管柱層析（使用5 %己烷中之乙酸乙酯作爲洗提液）純化而得金色油狀物。對應之HCJ?鹽製爲白中帶.黃色固體，mp58 — 60。(3。一"^Σ?1'4^'"-'··1'4^?^^"-"") 實例1 0 : 〔4 — ( 丁基—乙基一胺基）—2 ，5 —二甲基一吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 7 -基：Γ— 3 ，5 -二甲基苯基} 甲醇（I C50: 7 5 nm) 在lmj^MeOH中之4 —〔 4 — ( 丁基—乙基—胺基）—2 ，5_二甲基一吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶一7 基〕一3，5 -二甲基一苯甲醛（〇. 1〇〇 V· (: /、 I · ! I· • f g 0. 264mmoj?)溶液用氫硼化鈉（〇. 030g，〇· 793mmoJ?)處理及在室溫下撹拌20分鐘。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用食鹽水洗滌，乾燥且濃鮪而得澄清油狀物。此油狀物經矽膠管柱層析純化而得檫題化合物（0.. 092g，92%產率），白色固體·，mp.93 — 95 °C。木议•丄尺攻qm十a a家ι.ί c.vsI |丨，<現iM2丨()X2g7公公| 46 I.

五、發明説明（45 ) 實例1 1 : 丁基一乙基一〔7 — （4_氟基甲基一 2 ，6_二甲基一苯基）一2 ，5 —二甲基—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃陡—4 —基〕一胺（I Cs。： 5 nm) 在2m$無水二氯甲烷中之{ 4 — 〔 4 — ( 丁基一乙基一胺基）一2 ，5 —二甲基一吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 7 —基〕一3 ，5 —二甲基苯基} 一甲醇（ 0. 07 1g，0. 1.8 6mmo艾）溶液經冷卻至 —78 °C且用二甲胺基硫三氟化物（〇. 063g， 0 ..3 9 Ommo )處理且於室溫下撹拌1小時。混合物用水驟熄反應且用氯仿萃取。有機.層用食鹽水洗滌，乾燥，且濃縮而得油狀物.，其經矽膠純化（使用2 %甲醇/ 氯仿作爲洗提液）而得檩題化物，m . p . 163-· 1 6 5 °C ° 實例1 2 : 丁基一乙基一〔7 — （4 —甲氧基甲基一 2 , 6 —二甲基 —苯基）一2 ，5-二甲基一 7H —吡咯並〔2 ，3-d 〕嘧啶—4 一基〕—胺（IC5〇:2 ,8nm) lmj?乾燥四氫呋喃中之{ 4 一〔 4 — ( 丁基一乙基 —胺基）—2 ，5—土甲基—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 7 —基〕一3 ，5 —二甲基苯基}—曱醇（0. 10 0 g，0. 263mmoj?)溶液用氣化鈉（0. 0116 g ，0. 289mm〇j? ，60% 油中）處理。攪拌 1 0 -47 -

'广!,'''''u'''''-';,i;1r::x.:,li.::''-:;:r.:,K - !w· V:二.v.-.ι >c>____ 五、發明説明（46 > 分鐘後，加入過量甲基碘化物。混合物用水驟熄反應且用乙酸乙酯萃取有機層用食鹽水洗滌，乾燥且濃縮而得油狀物。油狀物經矽膠（使用1 〇 %己烷中之乙酸乙酯作爲洗提液）純化而得〇. 081g(78%)檫題化合物，白色玻璃形態。寅例1 3 : 〔7 - ( 4 —胺基甲基一 2 ，6 —二甲基一苯基〉一2 ， 5 —二甲基一 7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基〕一丁基一乙基—胺 +( I C50: 6 4 nm) 在2 m又甲醇中之4 —〔 4 — (. 丁基一乙基一胺基） —2 ，5 —二甲基—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 7 —基〕一3，5 — 二甲基一苯甲醛 Γ〇· 2 0 0g， 0. 528mm〇i)溶液用氰基氫硼化鈉（0. 023 g，0. 37mmo 又），乙酸敍（0· 407g， 5 . 2 8 m m 0 i?)和硫酸鈉處理。在攪拌1小時後，濃縮混合物以移除甲醇且將殘餘物溶入水，飽和重碳酸鈉中且用乙酸乙酯萃取。有機層用食鹽水洗滌，乾燥且濃縮而得油狀物。油狀物經矽膠管柱純化（使用1 0 %氮仿中之甲醇作爲洗提液〉而得檫題化合物，澄清油狀物對應之二製爲白色固體，mp 1 5 8-1 6 0 °C。實例1 4 : 丁基一乙基一〔7 — (4 —甲氧基乙基一2 ，6 —二甲基 Λ6 Π6 / ^ί·(( /! i· Λ 6 no 说^247,、一二甲基—7 Η 一社格並〔2 ，3 - d 4 —基〕—胺（I C 5〇 : 〕嘧啶棋題化合物係由1 — { 4 一基）一 2，5 -二甲基-吡咯並 n m ) 一（丁基一乙基一胺，3 — d〕喃啶-7 —基〕一 3 ，5 —二甲基一苯基丨一乙醇，氣化納及甲基碘化物開始且以賨例1 2之方法製成。由實例8 - 1 3之方法製成之化合物以及由這些方法製成之其他化合物的1 H NMR光譜列於下表中。 ΝΕ； LBu Η

0 - J ί Γ................................................................................^ ......................τ* ............... ^而之;1-&^JfiTt,A'"木 κί ,/»φκ/1 μ in t α/α ϋβιν·<c.vsι ψ ηί^ ^ ι * - 年

A B 明説明發 r五 ··'".印t 夬Μτ Η 二消夂合-:-·^焚貢例 R2. R4* . Ή NMR (CDCI3) ό (ppm) 8 . Me H 0.93(t,3H), 1.23(t,3H), 1.25-1,40(m,2H), 1.55-1.60(m,2H), 1.95(s,6H), 2.42(s,3H), 2.45(s,3H), 3.58(m,2H), 3.64(q,2H), 6.56(s,1H), 7.05-7.20(M,3H) 8 Me COOH %· 0.95(1,3H), 1.27(t(3H), 1.3-1.45(mt2H), 1.6-1.8(m,2H), 1.96(s,6H), 2.43(s,3H), 2.56(s,3H), 3·65(ί,2Η), 3.72(q,2H)· 6.61(s,1H), 7.52(s,2H) Me CH〇 0.92(t,3H)f 1.23(t(3H)( 1.25-1.40(m,2H), 1.55-1.70(m,2H). 2.03(s,6H), 2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 3.58(mt2H), 3.64(qt2H), 6.54(s,1H), 7.65(s(2H), 9.99(s,1H) 10 Me ch2oh 0.92(t,3H), 1.22(t,3H), 1.25-1,40(m,2H), f.55-1.70(m.2H), 1.94(s,6H), 2.41(s,3H), 2.45(s,3H), 3.58(t,2H), 3.65(q,2H), 4.55(s,2H), 6.54(s,1H), 7.09(s,2H) Me CH(Me)(OH) 0.91(1,3H), 1.21(t,3H), 1.2-1,4(m,2H), 1.44(d,3H), 1.5-1.7(m,2H), 1.91(s,6H), 2.39(s,3H), 2.42(s,3H), 3.57(t,2H), 3.64(q,2H), 4.75(q,1H), 6.53(s,lH), 7.11(s,1H), 7.13(s,1H) 9 Me COOMe 0.92(t,3H), 1.23(t,3H)( 1.25-1.30(m(2H), 1.5-1.7(m,2H), 1.99(sf6H), 2.41(s,3H)( 2.43(s,3H)r 3.58(t,2H), 3.64(q,2H), 3.91(s,3H)( 6.53(s,1H), 7.81(s,2H). 11 Me CH2F 0.90(t,3H), 1.20(t,3H), 1.24-1,40(m,2H), 1.5-1.7(m,2H), 1.95(s,6H), 2.38(s,3H), 2.42(s,3H), 3.54(t,2H), 3.62(q,2H), 4.30(d, 2H), 6.50(s,1H), 7.10(s,2H) 13 Me CH3NH? 0.90(t,3H), 1.20((,3H), 1.2-1.4(m,2H), 1.5-1.7(m,2H), 1.93(s,6H), 2.40(s,3H), 2.42(s,3H), 3.54(t,2H), 3.62(q,2H), 3.82(s,2H), 6.52(s,1H), 7.10(s,2H) Me CONHMe 0.94(t,3H), 1.2-1,4(m,5H), 1.4-1 6(m,2H), 1.96(s,6H), 2.43(s,3H), 2.75(s, 1,5H), 2.82(s,1.5H), 3.24(s,1H), 3.5-3.8(m,4H), 6.53(s,1H), 7.22(s,1H), 7.48(s,1H) Me OH 0.89(t,3H), 1.20(t,3H), 1.2-1.4(nn,2H)f 1.5-1.7(m,2H)( 1.76(s,6H), 2.379st3H), 2.52(s,3H), 3.58(t,2H)( 3.65(q,2H), 6.26(s,2H)( 6.50(s,1H) 76 10 7 28 75 27 5 54 23 :先父14背云之:1"事項再頊^本頁) .裝 50 五、發明説明（49 ) Γ」 Λ?ί -.-'V - «Ρ·. V、：".: Γ

A B

實例 R2' R4， Ή NMR (CDCI3) J (ppm) Me I 0.92(l,3H), 1.22(t,3H), 1.2-1.35(m,2H), 1.5-1.7(m,2H), 1.89(s,6H), 2.40(s,3H), 2.44(s,3H), 3.57(t,2H), 3.64(q,2H), 6.50(s,1H), 7.48(s,2H) Me Et 0.93(1,3H), 1.25(m,6H)t 1.2-1.4(m,2H)( 1.55-1.60(m，2H〉，1.92(s.6H), 2.41(s,3H), 2.46(s,3H), 2.63(q,2H), 3.57(t,2H), 3.64(q,2H)t 6.55(st1H), 6.96(St2H) 14 Me CH(Me)(OMe) 0.88(1,3H), 1.18(t,3H), 1.2-1.4(m,2H), 1.38(ό,3Η)( 1.5-1.7(m,2H)t 1.90(s,6H), 2.36(s,3H), 2.40(s,3H), 3.24(s,3H), 3.4-3.65(m,4H), 4.20(q,1H), 6.50(s,1H), 7.00(s,2H) 12 Me CH2OMe 0.92(t,3H), 1.22(tf3H), 1.2-1.4(m,2H), 1.5-1.65(m,2H), 1.94(s6H)( 2.41(s,3H), 2.44(s,3H), 3.42(s，3H), 3.45-3.52(m,4H)_ 4.42(s,2H), 6.53(S,1H), 7.10(s,2H) Me C(Me)2(〇H) 0.92(t,3H), 1.22(t,3H)( 1.25-1.40(m,2H)t 1,5-1.7(m,2H), 1.58(s,6H), 1.95(s,6H), . 2.40(s,5H), 2.45(s,3H), 3.5-3.7(m.4H), 6.54(5,^), 7.23(s,2H)

(埼先:Jt?背*之··:^"?項再"芎"頁) 裝 • i ^^扣中夬^弘^只工消^合-^付-鉍 NR,R2 R2_ R,- Ή NMR (COCI3) ό (ppm) NHCH(Et)? Me H 0.98(t,6H), 1.5-1.8(mf4H), 1.97(s,6H), 2.44(s,3H)t 2.46(st3H), 4.34(m,lH), 4.81(d,1H), 6.44(s,1H), 7.1-7.2(m.3H) 衣饫法中虿3孓读4MCNS丨規洛m〇x 297公笈1 51 |Vr' A6 B6 五、發明説明（50 ) NHCH(Et)3 Me CHO 0.98(t,6H), 1.5-1.8(m,4H). 2.06(s,6H), 2.43(s,3H), 2.46(s,3H), 4.31(m,1H), 4.83(d,1H), 6.43(s,1H), 7.66(s,1H), 9.99(s,1H) NHCH(Et)(CH2OMe) Me H 1.01(t,3H), 1.4-1.6(m,2H), 1.95(s,6H), 2.42(s,3H), 2'.44(s,3H), 3.40(s,3H), 3.55(2 sets of A巳q,2H), 4.48(m，1H), 5.26(d,1H,NH), 6.43(s,1H), 7.0-7.2(m,3H) 14 例實 5 寅法 ( 方 A 之式通上以例寅 8 3 例成製似類依係物合化列下之示所 ^必扣^夬^弘-只-消兑全--印" R2， R4_ Ή NMR (CDCI3) ό (ppm) Η Me 0.95(t,3H), 1.23(t.3H)( 1.2-1.4(m,2H), 1.55-1.77(rr),2H), 2.08(s,3H), 2.33(s,3H)1 2.44(s,3H), 2.50(s,3H)3.59(t,2H), 3.66(qt2H)t 6.71(wst1H), 7.0-7.2(m,3H) CH0 Me 0.95(t,3H), 1.26(t(3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 2.05(sf3H), 2.438(s.3H)f 2.443(s.3H), 2.448(s,3H)( 3.5-3.8(mt4H)( 6.7(s,1H), 7.39(d,1H), 7.68((d(1H), 9.33(s,1H) ch2〇h Me 0.96(t,3H), 1.27(t,3H), 1.25-1.45(mt2H), 1.6-1.75(m,2H), 1.95(s,3H), 2.41(s,3H), 2.43(s,3H), 2.44(5,3Η), 3.5-3.8(m,4H), 4.15(m,2H), 6.6(s,1H), 7.1 1(s,1H), 7.26(sr1H) ch2f Me 0.96(t,3H), 1.28((,3H)( 1.25-1.45(mt2H)t 1.6-1.8(m(2H), 1.95(s,3H)t 2.41(s(3H), 2.43(s,3H), 2.46(s,3H)1 3.5-3.8(m,4H)( 5.01(2 sets of A巳q,2H>, 6.63(s,1H>, 7.15(s,1H)· 7.25(s,1H) CH(Me)(0H) Me 0.96(t,3H)( 1.27(t,3H), 1.25-1.409Γπ,2Η), 1.43(d(3H), 1.6-1.8(m.2H)· 1.93(s,3H), 2.42(s,6H)_ 2.45(s,3H)t 3.4-3.8(m(4H)( 4-37(q,2H). 5.10(s,1H), 6.62(s.1H〉· 7.09(s,1H), 7.35(s.1H) 60 33 5- 19 訂 J, 摹汉炫尺叹渑用t 51 3孓揉準（CNS1蚬格（210x297公笈1 52 五、發明說明（51 ) 年 !) 06 -:;

L

A B

•^濟邠女夹Κ"^Η 二 ^n:?-.rr,H R2' R4， - Ή NMR (CDCI3) ό (ppm) 1 Me 0.96(t,3H), 1.27(t,3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.6-1,8(m,2H), 1.97(s,3H), 2.34(s,3H), 2.46(s,3H), 2.50(s,3H), 3.5-3.8(m,4H), 6.58(s,1H), 7.10(S,1H), 7.62(s,1H) CI Me 、· 0.95(t,3H), 1.25(t,3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.6-1,8(m,2H), 1.97(s,3H), 2.36(s,3H), 2.44(s,3H), 2.48(s,3H), 3.5-3.8(m,4H), 6.61(s,lH), 7.04(s,1H), 7.19(s,1H) C(Me)2(OH) Me 0.94(t,3H), l.18(s,3H)t 1.25(lt3H)( 1.25-1.5(m,2H)r 1.55(s,3H), 1.6-1.8(m.2H), 1.69(st3H), 2.38(s(3H), 2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 3.5-3.8(m,4H)t 4.13(brs,1H), 6.57(s,1H), 7.04(sJH), 7.39(s,1H) CHjNH, Me 0.96(t,3H), 1.26(t,3H), 1.3-1,5(m,2H), I. 6-1.8(M,2H), 1.85(s,3H), 2.28(S<3H), 2.33(s,6H), 3.28(q,2H); J. 5-3.8(m,4H), 6.58(s,1H), 6.93(s,1H), 6.99(s,1H) CH2〇Me Me 0.96(1,3H), 1.26(tt3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.6-1,8(mt2H), 1.92(s,3H), 2.38(s,3H), 2.44(s,3H), 2.46(sf3H), 3.25(s,3H), 3.61(t,2H), 3.68(qf2H), 4.04(ABq,2H), 6.62(s,1H), 7.06(s,lH)f 7.22(s,1H) Et - Me 0.95(t,3H), 1.04(t(3H), 1.26(t,3H}( 1.25-1.45(m,2H)( 1.90(s,3H), 2.15-2.35(m,2H). 2.37(s(3H), 2.44(s,3H)f 2.47(st3H), 3.63(m,2H), 3.67(q,2H). 6.57(s,1H), 6.98(s,lH), 7.01(s，1H) CH(Me)(OMe) Me 0.96(t.3H), 1.2-1.4(m(6H), 1.25-1.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H)t 1.91(s,3H), 2.41(s,3H), 2.43(s,3H), 2.44(s,3H), 3.14(s,3H), 3.5-3.75(m,4H), 3.81(q,1H), 6.54(sJH), 7.06(s,1H), 7.25(s,1H) 3.8 43 26 200 4.5 7.7 109 < 讣先.«Τ»背»iL;x-5-.?H.^i-4i^5) -裝 -·\"Ρ

J 琛 3 5 A6 B6 五、發明説明（52 ) 實例1 6 : A .下列化合物係依類似實例8 — 1 3之方法，由η —BuLi 與 4 一氯基一2 ，5 —二甲基一7 — (2 ，6 —二甲基一4 —溴基或2 ，4 —二甲基—6 —溴基一苯基 )—7H—吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶開始，隨之，用適當親電子性化合物驟熄反應而製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝，•可 "濟部-夬ffif'':n工消费合：:?.吐印义本纸嚷尺度適用中1 3家標準（CNS!甲4規格（210乂 297公笼） 54 五、發明説明（53 )

A6 B6 嗖濟部4.夬桴準局”!|二消资合.--印5ί

Rr R4' Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) Me Et 1.25(t,3H), 1.89(s,6H), 2.50(s,3H), 2.63(s,3H), 2.62(m,2H), 6.78(s,1H), 6.99(s,2H) Me OH 1.79(s,6H), 2.50(s,3H), 2,74(s,3H), 6.36(s,2H), 6.80(s,1H), 8.60(s,1H) Me C(Me2)(〇H) 1.60(st6H), 1.93(s,6H), 2.50(s,3H)t 2.63(s,3H), 6.78(S,1H), 7.23(s,1H) ch2f Me 1.92(sf3H), 2.43(s,3H)f 2.52(sf3H)( 2.53(s,3H)l 4.87(ABq,1H), 5.11(ABq,1H), 6.87(s，1H), 7.26(s，1H), 7.27(s,1H) Et Me 1.01(t,3H), 1.87(s,3H), 2.20(q,2H), 2.38(s,3H), 2.53(s,3H), 2.65(s,3H), 6.81(s,1H), 7.01(s,1H), 7.04(s,1H) C(Me2)(0H) Me 1.26(s,3H), 1.66(s,3H), 2.40(s,3H), 2.52(s,3H), 2.62(s'l3H)I 6.83(s,1H)t 7.07(s,1H)t 7.45(s(1H) H Me 2.04(s,3H), 2.40(s,3H), 2.51 (s,3H), 2.67(s,3H), 6.92(s,1H), 7.13(s,2H), 7.18(s,1H) C..................................................................................裝............ 訂........... 線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸乐尺度適用中或國家標準（〇S;甲4規格I 210X 297公發） -55 - 295585 扒年丨.丨·月祯无 A6 B6 五、發明説明（54 )

Rr R4, Ή NMR (CDCI3) ό (ppm) CHO Me 2.00(s,3H), 2.47(s,3H), 2.54(s,3H), 2.63(s,3H), 6.92(s,1H), 7.45(m,lH), 7.70(m,1H), 9.39(s,1H) ch2〇h Me ·.· 1.88(s,3H), 2.36(s,3H), 2.50(s,3H)t 2.57(s,3H), 3.56(brs,1H), 4.05-4.25(m,2H), 6.84(s,1H), 7.08(s,1H), 7.25(s,1H) · B .下列化合物係由DMS 0中之適當胺及適當4 _ 氯基—2 ，5 -二甲基—7 (經取代苯基）—7H -吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶（在1 6 A下之上表中所列化合物及其他相關化合物）開始且使用實例5之一般方法製成。裝 Μ R ^ R ^

訂

J *1^*1*!!;^·"只二消泛合-祆印 ^ nr,r2 FV R； Ή NMR (CDCI3) ό (ppm) NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) Me El 1.07(t,3H), 1.23(t,3H), 1.45-1.56(m,2H). 1.90(s,3H), 1.91(s,3H), 2.43(s,3H), 2.45(s,3H), 2.60(q,2H), 3.65(m.1H), 3.83(m,1H), 4.00(m,1H), -·· . λ. .·. 5,17id,1H), 6 49(S,1H), 6.95(s,2H) NH*(S)- CH(Et)(CH2OH) Et Me 1.00(1,3H), 1.07(t,3H), 1.6-1,8S(m,2H), 1.88(s,3H), 2.15-2.30(m,2H), 2.32(s,3H), 2.42(s,3H), 2.48(s,3H), 3.6-3.9(m,2H), 3.92-4.10(m,1H),5.25(d,1H), 6.5(s,1H), 6.94(s,1H), 7.0(s,1H) 56 夂汊β令3 3家蜞4MCNSj 巩咯（ Π0χ297公笈）戒允 Α6 Β6 五、發明説明（55 ^^^^^^^^:^^^^^-..-^¾ nr,r2 R； R； Ή NMR (CDCI3) 6 (ppm) NH-(S)- CH(Et)(CH2〇H) Me CMe3OH 1.08(t,3H), 1.58(s,6H), 1.6-1.9(m,2H), 1.94(s,3H), 1.95(s,3H)t 2.46(s,3H), 2.50(s,3H), 3.5-3.95(m,2H), 4.2(brs ,1H), 5.28(brsf1H), 6.53(s,1H), 7.24(s,2H) NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) C(OH)(Me2) 、· Me 1.11(t,3H), 1.24(s,3H), 1.5-1.9(nn,2H), 1.50(s,0.5x3H), 1.53(0.5x3H), 1.71(s,3H), 2.39(s,3H), 2.43(s,3H), 2.48(s,3H), 3.16(brs,0.5H), 3.29(brs,0.5H), 3.6-3.95(m,2H), 3.95-4.10(m,1H), 5.2-5.3(m,1H), 6.54(s,1H), 7.05(s,1H), 7.40(s,0.5H), 7.43(s,0.5H) NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) H Me 1.10(t,3H), 1.5-1.9(m,2H), 2.05(s,3H), 2.37(s,3H), 2.48(s,6H), 3.6-3.9(m,2H), 3.9-4.1(m,lH), 5.23(d,lH), 6.64(s,1H), 7.0-7.2(m,2H) NH-(S)- CH(Et)(CH?OH) CH〇 Me 1.09(t,3H), 1.55-1.90(mt2H), 2.02(sI3H), 2.42(s,6H), 2.47(s,3H)1 3.6-3.9(m,2H), 4.0-4.15(m. 1 H), 5.27(UH), 6.62(S,1H), 7.39(s,1H)t 7.65(s,1H), 9.36(s,1H) NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) CH2OH Me both diastereoisomers were separated by column chromatography and showed identical spectra. 1.55-1.90(m,2H), 1.95(s,3H), 2.40(s,3H)f 2.43(s,3H), 2.49(st3H), 3.6-3.95(m,2H), 4.0-4.3(mf2H), 4.4(brs,1H)t 5.30(d,lH)( 6.57(s,1H), 7.11(sf1H), 7.27(s,1H) NH-(S)- CH(Et)(CH3OH) ch2f Me 1.5-1.85(m,2H), 1.94(s,3H), 2.41(s(3H), 2.45(st3H)t 2.47(st3H), 3.6_3.9(m,2H), 4.0-4.2(m，1H), 4_75· 5.25(m,2H). 5.24(m,1H), 6.50(s(1H), 7.16(S,1H). 7.24(s,1H) (汴先^:*背*之注"事項再"鸾表頁) 裝：訂法尺戊螬卬 t 3 a 家»4MC.VSl 74現^(210x 297公,$1 -57 - 今

五、發明説明（56 )實例1 7 : 下列化合物係由類似實例8 — 1 3之方法，由過量n —BuLi與4 —經取代胺基—2 ，5—二甲基一7—( 2 ，4 ，6 —經三取代苯基）—7H—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶開始，隨之，用適當親電子試劑琛熄反應而製成 .-^^u-'-'H-w 合^:-.^¾ NR,R, fv R； Ή NMR (CDCIJ NH-(S)- CH(Et)(CHjOH) ch,ch2oh Me 1,5-1.9(m,2H), 1.84(s，3H)· 2.37(s,3H), 2.45(s,3H)( 2.48(s,3H)f 2.45-2.65(m,2H)( 3.6-3.95(m,4H), 4.15(m,lH)f 5.28(d,lH), 6.54(s.1H), 7.02(s(1H), 7.09(S,1H) NH-(S)- CH(Et)(CH2〇H) Me ·,· CHO 1.08(t,3H), 1.5-1.8(m.2H), 2.02(s.6H), ^42(s,3H), 2.46(s,3H), 3.6-3.9(m,2H), 4.0(brs.1H), 5.20(d,1H), 6.49(s.1H), 7.65(s.2H), 9.98(s,1H) NH-(S)- CH(Et)(CH?OH) Me 1 1.06(t,3H). 1.6-1.9(m.2H). 1.88(s.6H), 2.42(s,3H), 2.44(s,3H). 3.6-3.9(m.2H), 4.08(brs.lH). 5.20(d.1H), 6.45(s.1H). 7.48(s.2H) NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) Me ch3oh 1.08(t.3H), 1.6-1.85(m.2H), 1.93(s,6H), 2.45(s,6H). 3.6-3.95(m.2H), 4.10(brs. 1H). 4.60(s,2H), 5.24(brs,1H), 6.50(s,1H), 7.n(s,2H) NH-(S)- CH(Et)(CH2OH) Me C(Me)~ (C = CH?) 1.08(t,3H). 1.5-1.8(m,2H). 1.94(s,6H). 2.13(s,3H), 2.44(s,3H), 2.45(s,3H). 3.55-3.90(m.2H), 4.00(brs. 1H). 5.07(s.1H). 5.20(d.1H), 5.35(S,1H), 6.50(s,1H). 7.21(s,2H) 667 3.6 5.5 171 141 裝訂在 < π 尺/?、4 令圉木 V 举（CNS I f ·ί 現 jS· ( 210 X ‘297公艾 | 58 - 年！: Λ 6 D6 五、柃明説明（57 > 寅例1 8 : 4 —第二丁氧基 1 一（ 2 4 ，6 —三甲基一 2 ，5 ，6 —三甲基苯基一7 苯基）_7H_吡咯並〔2，一（1〕嘧啶（1(：5〇:7-1|1111 氣化納（〇. 114 油中〉用己烷洗滌，再用 15. 90mmo^)處理。2 四氫呋喃中之4 g ， 4 . Ί Ί 2 _ 丁醇（1 〇分鐘氯基—2 ， m m 〇芡，6 0 % 1 8 g , 後，將5 m 無水三甲基一7 - ( 2 一 4^^^^^^^^^-^^1^^^^1 6 — 甲嘧啤（0 應混合物酯及水中得澄清油 2 0 %己其在高度中帶黃色 .5 0 中且搅。分離狀物。烷中之眞空下固體。 m p 17 8-

基苯基）〇 g，1 拌2小時有機層，油狀殘留乙酸乙酯結晶而得固體由異 1 8 0 °C 一711-吡咯並〔2，3 5 9mmo $ )混合物加至反。濃縮混合物至乾，溶入乙酸乙用食鹽水洗滌，乾燥，.且澳縮而物經矽膠管柱層析純化（使用作爲洗提液）而得澄清油狀物，〇 . 4 5 0 g ( 8 0 . 5%)白丙醇再結晶而得金色晶體， .裝 ◊ 實例1 9 : 下列化合物係由適當醇及硫醇與4 一氯基一2 ，5 ， 6 —三甲基苯基）一 7 Η —吡咯並〔2 ，3— d〕嘧啶或 4-氯基一2 ，5—二甲基一7 - (2 ，4 ，6—三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃啶開始且依寅例 1 8之一般方法製成。 κ ·ιν<Μ κ /{it «ί ψ » w % ιί ί|» < mι ψ i tit ί«iii«W^ 11 -aB - A6 B6 - 五、發明説明（58 ) 60

t 3 g ^i^i^MCNS! =P ^.0.^( 2 10 x 297^,^ I Η

s Η R C (請先5?請背面之：V-W事項再靖窠本頁) \) / 巳 R； R. Ra Ή NMR (COCI3) ό (ppm) OCHEt2 Me Me Me 0.99(t,6H), 1.74(m,4H), 1.84(s,6H), 1.92(s,3H), 2.34(s,3H), 2.37(s,3H), 2.48(s,3H), 5.34(m,1H), 6.98(s,2H) OCHMe, Me Me Me 1.41(d,6H), 1.82(s,6H), 1.91(s,3H),' 2'33(s,3H), 2.36(s,3H), 2.48(s,3H), 5.55(m,1H), 6.98(s,2H) · OCH(Me)(Et) Me Me Me 1.02(1,3H), 1.28(d,3H), 1.65-1.80(m,2H), 1.83(s,6H), 1.92(s,3H), 2.33(s,3H), 2.37(s,3H), 2.48(s,3H), 5.38(m,1H), 6.98(s,2H) OCH(Et)(n-Pr) Me Me Me 0.94(t(3H), 0.97(1,3H)( 1.38-1.60(m,2H)t l.6-1.8(m,4H)l 1.82(s,6H)( 1.90(s,3H), 2.32(s,3H)( 2.35(S,3H)f 2.46(s,3H)f 6.96(s,2H) 〇CH(Et)(n*Bu) Me Me Me 0·90(ί·3Η). 0.99(t,3H), 1.3-1.5(m,4H)· 1.6-1.8(m,4H)l 1.032(s,3H), 1.837(s,3H)t 1.92(s,3H), 2.34(s,3H), 2.36(s,3H), 2.48(sf3H)f 5.39(m, 1 H), 6.98(s，2H) 4 6 2 裝 2955S5 年\! 々..:i A6 B6 五、發明説明（59 ) •'-^令夹^皂^:^工消^合^-印 ft 巳 R； r5 Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) OCH(Et)(n-pentyl) Me Me Me 0.88(t,3H), 0.98(t,3H), 1.4-1.6(m,6H), 1.6-1.8(m,4H), 1.82(s,6H), 1.90(s,3H), 2.32(s,3H), 2.36(s,3H), 2.47(s,3H), 5.40(m,1H), 6.96(s,2H) OCH(Et)(n-hexyl) ·.· Me Me Me 0.85(t,3H), 0.97(t,3H), 1.20-1.50(m,8H), 1.6-1.8(m,4H), 1.82(s,6H), 1.90(s,3H), 2.32(s.3H), 2.35(s,3H), 2.46(s,3H), 5.37(m,lH), 6.96(s,2H) OCH{n-Pr)3 Me Me Me 0.94(t,3H), 1.4-1.6(m,4H), 1.6-1.8(m,4H), 1.83(s,6H), 1.91(s,3H), 2.33{s,3H), 2.36(S,3H), 2.48(s,3H), 5.50(m,1H), 6.97(s,2H) OCH(E()(CH2OMe) Me Me Me 1.03(t,3H), 1.82(s,3H). 1.83(s,3H), 1.91(s,3H), 2.33(s,3H), 2.37(s,3H), 2.47(s,3H). 3.43(s.3H), 3.68(m.2H), 5.55(m,lH), 6.97(s,2H) OCHEt, Me Me H 0.99(t,6H), 1.63(m,4H), 1.9.2(s,6H),-?.32(s,3H), 2.41(s,3H), 2.50(s,3H), 5.35(m,1H), 6.52(s,1H), 6.96(s,2H) 〇〇Η(Εΐ)(ΟΗ,ΟΜδ) Me Me H 1.00(1,3H), 1.6-1.8(m,2H), 1.86(s,3H), 1.87(s.3H), 2-28(s,3H), 2.40(s,3H), 2.489s,3H)( 3.40(s,3H), 3.62(m,2H), 5.51(m,1H), 6.48(s,1H), 6.92(s,2H) 〇CHr(S)-CH(NH2)(Et) 巳r Me H 1.03(t,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.91(s,6H), 2.42(s,3H)( 2.51(s,3H), 4.13(m,lH), 4.26(m,1H), (44(m,1H), 6.52(sjH), 7_29(s,2H) S-CH(Me)-CH(OH)(Me) 巳r Me H 1.25(d,3H), 1.41(d,3H), 1.87(s,3H), 1.89(s,3H), 2.50(s,3H), 2.55(s,3H), 4.1-4.3(m,2H), 6.63(s,1H), 6.65(brs,lH), 7.30(s,2H) (熗先：？^听面之：;£--;頊再"芎表頁) 丨16 8 3 54 裝 .1r i/ 本饫ί:Ά/χ 4 ,η 中 a g ?;丨名 Ψ (cns丨？ m 洛 mo X 297公;ί 1 61 A6 B6 五、發明説明（60 )實例2 0 : A . 2 ，5 ，6—三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H— Dtt略並〔2 ，3 — d〕喃陡一4 一甲睛在1 0 Omj?二甲基亞硯中之4 —氯基一 2 ，5 ，6 —三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基一苯基）一7H — 社咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶（10. 000g， 3 1 . 90mmo^)及氣化鉀（20. 7 5 g > 3 1 9 mmo j?)混合物在1 3 0°C油浴中加熱一週末。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用食鹽水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮而得9 · 6 1 g ( 9 9%)棕色固禮。固體由異丙醇再結晶而得6 . 3 4 g ( 6 5 % )標題化合物，淡金色晶體，mp. 1 8 8-1 9 0 °C。 1 H NMR(CDCj?3)^l. 8(s，6H)， 2. 07(s，3H) ，2. 36(s，3H)， 2.50(s，々. H)，2.65(s，3H)， 7 . 0 0 ( s，2 H )。 B . 2 -甲基 _1— 〔2 ，5 ，6 —三甲基 _7 — (2 ， 4 ，6 —三甲基—苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4_基〕丁 _1—酮於2 4 mi?乾燥四氫呋喃中之第二丁基鎂氯化物（ 1. 5mi，3. 0mmoj?，2M，二乙酸中）溶液中在室溫下加入2 ，5 ，6 —三甲基一7 — (2 ，4 ，6 — 三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶—4 — (請先2?讀背面之';±意事項再場寫本頁) '裝 .、π 本纸法尺度迖硐中荔虿家標準丨CNS)甲4規格！ 210x 297公笈！ 62 A6 B6 五、發明説明（61 ) 甲腈（0· 814g，2. 67mmo^)中且加以搅持 5小時。混合物用5mj?2N HCP驟熄反應，用飽和重碳酸鈉中和，用乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥及濃縮而得黃色固體。固體用矽膠管柱層析（用氯仿作爲洗提液）純化而得0 . 8 8 4 g ( 9 0 % )標題化合物，黃色晶體，mp. 1 33 — 1 35 °C° 實例2 1 : 〔2 ，5 ，6 —三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基 )—7H —社略並〔2 ，3 — d〕喃陡一4 一基〕一丙— 1一酮及 1 — 〔2 ，5 ，—6 —三甲一7 - (2 ，4 ，6- 三甲基-苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶—4 —基〕戊一1—酮係由2 ，5 ，6 —二甲基一7 — (2 ， 4 ，6_三甲基苯基）_7H_吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —甲睛爲'開始，分別和乙基鎂氯化物及η — BuLi ，依實例2 0Β之一般方法製成。實例2 2 : 〔2 ，5 ，6 —三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基 )—7H_Dlt 略並〔2 ，3 — d〕喃 D定—4 —基〕—丙— 1 -醇 1 Omj?甲醇中之2 ，5 ，6 —三甲基一7 — (2 ， 4 ，6 —三甲基苯基）—7H—吡咯並〔2 ，3_d〕嘧症 _4 —基〕一丙—1—酮（0. 300g，0. 89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .線本纸法尺度適用t連國家標準（CN’S;甲4規格；210x 297公釐i 63 咬濟祁夬一^'-•^'•工消^合^吐印51 A6 B6 五、發明説明（62 ) mmoj?)溶液用氫棚化鈉（NaBH4) (0. 169 g，4. 4 7mmo兑）在室溫下處理且搅拌1 5分鐘。混合物用水輟熄反應且用乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥及濃縮而得〇. 291g (96%)標題化合物，淡黃色晶體。晶體用異丙醇再結晶而得淡黃色晶體，m. p. 1 4 3 — 1 4 4 0C ° 實例2 3 : 下列化合物係由使用N a B Η 4 ，依實例2 2之方法還原對應之酮衍生物而製成。 1-〔2 ，5 ，6 —三甲基一7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7Η —吡咯並〔2 ，3_d〕嘧啶_4 一基〕_戊_ 1 一醇：以及 2 —甲基一 1— 〔2 ，5 ，6-三甲基苯基〉一7H —吡咯並〔2 ，·3. - d〕嘧啶—4 一基〕一丁醇。實例2 4 : 下列化合物係使用類似實例1 2中所述之方法，由對應醇衍生物與N a Η反應，隨之，與烷基碘化物反應而製成： 4— (1—甲氧基一丙基）一2 ，5 ，6 —三甲基一 7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）—7Η —吡咯並〔2 ， 3 — d〕嘧啶： 4 — (1~乙氧基一丙基）-2 ，5 ，6—三甲基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝線本纸法又度通用中彐國冢蜞準（CNS)甲4規格；210x297公斐 64 *1濟.邪中夬"Μ二消"合-.吐.印-% A6 B6 五、發明説明（63 ) 7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2， 3 — d〕嘧啶；以及- 4 一（1—甲氧基一2 —甲基一丁基）一2 ，5 ，6 一三甲基一7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H_D1± 略並〔2 ，3 — d〕嘧啶。實例2 5 : 〔2 ，5 ，6 —三甲基一7 — （2 ，4 ，6 -三甲基一苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶—4 一基〕-戊 -3 -醇 1 Omj?乾燥THF—中之1— 〔 2 ，5 ，6 —三甲基 —7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基〕一丙-1-酮（0· 2 2 0g ，0. 6 5 6〇1〇1〇5)溶液，在0°(：下，用乙基鎂溴化物（0. 7 8 7'mmoj? » 0. 39m 义，2. 0m， THF中）處理並於室溫下攪拌1小時。混合物用稀 HC Θ驟熄反應，用含水N a OH中和且用乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥及濃縮而得黃色固體。固體用乙醚/乙酸乙酯再結晶而得白中帶黃色晶體，m. p . 164- 16 6. 5。(： ° 實例2 6 : 〔2 ，5 ，6—三甲基一7 - (2 ，4 ，6 —三甲基苯基 )—7H —吡咯並〔.2 ，3-d〕嘧啶一4 —基〕一己- - Γ ....................................................................................^...........:::-玎....................¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫衣頁) 尽：％伕尺度適用中虿3家蜞準（CNS;甲4現格1.210X 297公釐I 65 A6 __B6_ 五、發明説明（64 ) 3 -醇標題化合物係由1- —〔2，5，6_二甲基一7 —( 2，4，6 —三甲基苯基）—7H-吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶一 4 —基〕丙—1 一酮與正丙基鎂氣化物，依實例 2 5中所述之方法製成。實例2 7 : (1—乙基—1—氟基一丙基）一2 ，5 ，6_三甲基_ 7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H—吡咯並〔2 ， 3 _ d〕嘧啶標題化合物係由3 —〔2 ，5 ，6 —三甲基一7_ ( 2 ’ 4 ，6~三甲基苯基）—7H-吡咯並〔2 ，3—d 〕嘧啶一4 —基〕戊—3 _醇與二甲胺基硫之氟化物，使用實例1 1中所述之方法反應而製成。實例2 8 : (1 一乙基-丙烯基）—2 ，5 ，6 —三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）—7H—吡咯並〔2 ，3_d〕嘧啶 3 —〔2 ，5 ，6 -三甲基一7 — ( 2 ，4 ，6 -三甲基一苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 — 基〕一戊一 3 —醇（〇· 041g，0. 1 2 2 m m ο ^ )’濃硫酸（〇. 〇55g，0· 56mmoj?)及乙酸 (〇· 27mnioi?)之混合物在回流下本纸張尺度適用t函虿家標準fCNS)"?7 4規格t:210x*297公ί : _ _ ...............一.........................................-.......................裝......................、1T............4 {請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)

A6 B6 五、發明説明（65 ) 加熱1小時，冷卻，用水稀釋，用2N NaOH鹸化至 pHl 0且用乙酸乙酯萃取。有機層用食鹽水洗滌，乾燥及濃縮至乾而得4 3mg標題化合物，澄清油狀物。油狀物經矽膠管柱層析純化而得4 Omg標題化合物，白色固植，mp5 9 — 6 1°C0 實例2 9 : 以下表II中之化合物（其中，B示CH(OAc)( CHMeEt)〉以及二種異構體4一（1一乙基一丁嫌基）一2 ，5 ，6 -三甲基一7 - (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）-7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶及4 — ( 1 — 正丙基一丙烯基）—2 ，5，6 —三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧淀的混合物〔見表III，其中，B示C( = CHEt) (Et )及C( = CHMe) (11-?1")〕係依類似實例2 8 所述之方法製成。實例3 0 : (1—乙基一丁基）一 2 ，5 ，6 —三甲基一 7 — (2 ， 4 ，6 -三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶在乙酸乙酯（18m^)及l〇%Pd/C (38 mg )中之二種異構物，4 一（ 1 —乙基一丁嫌基）—2 ，5 ，6 —三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一 .....................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

尽虼味尺度逍用中1 3家標準ICXS;甲4規格_ 210x 297公货） -67 ~ 295585 A6 B6 ^濟部办夬^"-卩二"费合:?社£:1災五、發明説明（66 ) 7H-吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶及4— (1-正丙基— 丙嫌基）一 2 ，5，6-—二甲基一7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H— Dtt格並〔2 ，3 — d〕略陡（6 7 mg，0· 1 8 5mm〇5)之混合物在5 Ops i下氫化1 5小時。混合物經富氏鹽過濾。濾液用食鹽水洗滌，乾燥及濃縮而得1 1 9mg油狀物。油狀物經矽膠管柱層析純化（使用7 %己烷中之乙酸乙酯作爲洗提液）而得 3 lmg ( 4 6%)標題化合物，白中帶黃色晶體， m ρ . 100-102。。° 實例3 1 : 〔2 ，5 ，6 —三甲基一7- (2 ，4 ，6 —三甲基苯基 )—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4_基〕一丙— 1 一酮肟 MeOH (-3. Omi)中之 1— 〔2 ，5 ，6 -三甲基一7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —社略並〔 2，3-0〕嘧啶—4—基〕丙一1-_(0· 598g ，1· 7 8 3 m m ο ί )，羥基胺基氫氯酸鹽（ 0 . 370g，5. 35mm〇i)，乙酸鈉（ 0 . 439g，5. 35mmoi?)混合物在室溫下搅拌 2 4小時。澳縮混合物至乾。殘留物用水稀釋且用乙酸乙醋萃取。有機層經乾燥及濃縮而得〇. 657g白色玻璃形態。玻璃形態經矽膠管柱層析純化以分離E .(白色晶體，mpl62-164 °C，由X —射線結構分析）和Z ( {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .,π .線. 尽纸沒又度迻用t !基家漂準（CNS)甲4規格（210x 297公釐 -68 A6 B6_ 五、發明說明（67 ) 白色晶體，mp 8 4 — 8 7 °C)異構體以及E和Z異構體混合物（mp. 1 5 0- - 1 9 0 °C )。實例3 2 : 〔1 — 2 ，5 ，6 —三甲基一 7 - (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4~基〕丙胺 1— 〔2 ，5 ，6 —三甲基一7 — (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H -吡咯並〔2，3_d〕嘧啶一4 —基〕丙―1 —酮肟用1 〇%MeOH中之Pd/C，依寅例 2 8中所述之一般方法氮化而得標題化合物。實例3 3 : 〔2 ，5 ，6 —三甲基一7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基 )—7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4-基甲基〕甲醯胺在厂0 %含水甲酸中之2 ，5 ，6 —三甲基一7—( 2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2 ，3-d 〕嘧啶一4 —甲睛（1. 000g，3. 2 9 m m 〇 ^ ) ，1 : lAj?/Ni合金（1. 0g)混合物在室溫下搅拌1小時。混合物經Celite過濾，用1 0 Omj水及 1 0 Omi乙酸乙酯洗滌。分離有機層，乾燥且濃縮而得淡綠色油狀物。油狀物經矽膠管柱層析純化（用2 %氣仿中之甲醇作爲洗提液）而得0. 9 6 0g(8 6. 5 % ) .....................................................................................I......................?τ.....................% (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)

本纸張又度违>!中阁S家谭準ICNS'_甲4規格1:210X 297公釐I -69 .A6 B6 五、發明説明（68 ) 標題化合物，白中帶黃色固體。固體用乙酸乙酯再結晶而得淡黃色晶體，mp 20 2- 2 0 4 °C。實例3 4 : N —〔2 ，5 ，6 -三甲基一7 — (2 ，4 ，6— 三甲基苯基）格並〔2 ’ 3 — d〕嘛陡一4 —基甲基〕乙醯胺乙醇中之2 ，5 ，6 -三甲基一7 — (2 ，4 ，6 — 二甲基苯基）一7H — B比略並〔2 ，3 — d〕喳淀—4 — 甲腈（0· 500g，l. 64mmo^)和 10%Pd / C ( 0 . 5 0 0g)混合物在5 5ps i下氫化5小時。混合物經Celite過濾且濃縮濾液而得0 . 5 0 0 g ( 98. 8%)N-〔2，5，6 —三甲基一7-(2，4 ’ 6 —二甲基苯基）—7H_社格並〔2 ，3 — d〕嘧淀一 4 -基甲基〕_胺。在無水二氯甲烷中之N —〔 2 ，5 ，6 —三甲基一7 -(2 ，4 ，6 —三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧啶一4 —基甲基〕一胺（0. 2 0 0g，〇〇 4 8 m m 〇 ^ )，乙酸酐（0. 132g， 1. 3 0 m m o j?)，三乙胺（0· 132g，l. 30 mm o j?)混合物在室溫下搅拌1小時。混合物用水驟熄反應且用二氯甲烷萃取。分離有機層，乾燥且濃縮而得〇. 2 5 7 g (95. 6%)檫題化合物，淡黃褐色固體。固體經矽膠管柱層析（使用5 %氯仿中之甲醇作爲洗提 ............................................................................. 篆....................,1T................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙朱尺度適用中S S家標準（CNS)甲4規格Γ210Χ 297公¢) -70 - Α6 Β6 五、發明説明（69 ) 液）純化而得〇· 2 0 0 g ( 8 8 . 1%)標題化合物，金色晶體，m ρ · 1 4 - 0 - 1 4 3 °C 〇實例2 Ο — 3 4中所述化合物之1 Η N M R數據列於下表中。

表II

本纸味尺度適用中國3家標準；CN'S)甲4规格I 210x 297公货丨 .............................................................................-……裝...............-…訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 71

五、發明説明（70 夬？J;'vi.^r= Μ 消if合 i-'.rf 印¾. Β Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) CO-(n-Bu) 1.00(t，3H), 1.4-1.6(m,2H), 1.7-1.9(m,2H), 1.83(s,6H), 2.06(s,3H), 2.34(s,3H), 2.35(s,3H), 2.38(s,3H), 3.27(t,2H), 7.03(s,2H) COEt 1.26(t,3H), 1.81(s,6H), 2.04(s,3H), 2.32(s,3H), 2.36(s,3H), 2.68(s,3H), 3.27(q,2H), 7.00(s,2H) CO-CH(Me)(Et) 0.99(t,3H), 1.24(d,3H), 1.45-1,65(m,1 H), 1.7-1.9(m,1H), 1.83(s,6H), 2.05(s,3H), 2.30(s,3H), 2.37(s,3H), 2.68(s,3H), 3.91(m,1H0, 7.03(s，2H) CH(OH)(n-Bu) 0.95(t,3H), 1.2-1.8(m,6H), 1.77(s,3H), 1.87(s,3H), 2.00(s,3H), 2.37(s,3H), 2.39(s,3H), 2.63(s,3H), 5.20(dd,1H), 7.02(s,2H) CH(〇H)(Et) 1.12(t,3H), 1.6-2.0(m,2H), 1.77(s,3H), 1.87(s,3H), 2.00(s,3H), 2.37(s,3H), 2.39(s,3H), 2.63(s,3H), 4.97(d,1H), 5.15(m,1H), 7.02(s,2H) CH(OMe)(Et) 1.02(t,3H), 1.82(s,3H), 1.83(s,3H), 2.01 (s,3H), 1.8-2.1 (m,2H), 2.36(s,3H), 2.45(s,3H), 2.669s,3H), 3.359s,3H0, 4.68(t,1H), 7.01 (s,2H) CH(OEt)(Et) 1.02(t,3H), 1.22(t,3H), 1.82(s,3H), 1.83(s,3H), 1.7-2.1 (m,2H), 2.36(s,3H), 2.46(s,3H), 2.65(s,3H), 3.49(m,2H), 4.75(t,1H), 7.01 (s,2H) CH(〇Me)(CHMeEt) 0.68(d,1.8H), 0.83(t,1.2H). 0.95(t,1.8H), 1.10(d,1.2H), 1.1-1.5(m,2H)t 1.9-2.2(m,1 H), 1.8(3 sets of s,6H), 2.0(s,3H), 2.359s，3H0, 2.53(s,3H0, 2.65(s,3H), 3.25(s,1.8H), 3.30(s，1.2H), 4.42(d,0.6H), 4.5(d，0.4H)， 7.0(s，2H) CH(OAc)(CHMeEt) 0.7(d,1.5H), 0.85(t,1.5H), 0.94(t,1.5H), 1.1(d,1.5H), 1.1-1.5(m,2H), 1.81 (s,1,5H), 1.83(s,3H), 1.869s,1.5H), 2.0(s,3H), 2.22(s,1.5H), 2.24(s,1.5H), 2.2-2.4(m,0.5H), 2.32(s,3H), 2.49(s,1.5H), 2.51 (s,1,5H), 2.60(s,3H), 3.0-3.2(m,0.5H), 6.12(m,lH), 7.0(s,2H) CFEt2 0.90(t,6H), 1.83(s,6H), 2.03(s,3H), 2.0-2.4(m,4H), 2.38(s,6H), 2.59(s,3H), 7.02(s,2H) CEt2(OH) 071(t,6H), 1.79(s,6H), 2.02(s,3H), 2.0-2.4(m,4H), 2.36(s,3H), 2.47(s,3H), 2.61 (s,3H), 7.01 (s,2H) <請先Μ讀背*之注意事項再磺«,尽頁1 .裝 .，可 t- ,¾ 又/1ι4,η _ 3 3 家蜞 4MC.N_S) 巩格·（210x297 公；5 , -72 附件Α: 第82109591號專利申請案中文説明書修正頁 —— —, 民國85年11月呈 ·5 五、發明説明（71 } - 已 .、 - Ή NMR (CDCI3) δ (ppm) C(Et)(n-Pr)(OH) 0.71 (t,3H), 0.84(t,3H), 1.4-1.6(m,2H), 1.80(s,3H), 1.81(s,3H), 2.04(s,3H), 1.9-2.2(m,4H), 2.38(s,3H), 2.49(s,3H), 2.63(s,3H), 6.83(s,1H), 7.03(s,2H) 21 CH(Et)(NH-n-Pr) 0.87(t,3H), 0.90(t,3H), 1.5-1.7(m,2H), 1.80(s,3H), 1.83(s,3H), 2.00(s,3H), 1.9-2.2(m,2H), 2.36(s,3H), 2.41 (s,3H), 2.42{s,3H), 2.3-2.5(m,1H), 2.7-2.9(m,1 H), 4.48(m,1H), 7.019s,2H), 7.15(s,1H), 150 i N(OH)(.Et) 1.0-1.2(m,3H), 1.79(5,1.5H), 1,80(s,1,5H), 1.99(s,1,.5H), 2.00(s,1.5H), 2.22(s,3H0, 2.35(s,3H), 2.65(s,1.5H), 2.68(s,1,5H), 2.7(q,1H), 2.99(q,1H), 6.93(s,2H), 9.05(brs,1H) 1 i-io μη CH(Et)(NH2) 1.04(t,3H), 1.79(s,3H), 1.85(s,3H), 1.7- ! 2.0(m,2H), 1.99(s,3H), 2.36(s,3H), 2.42(s,3H), 2.62(s,3H), 4.52(m,1H), 7.01 (s,2H) l-ic ym CH(Me)(Et) 1.00(t,2.1H), 1.1(t,0.9H), 1,47(d,0.9H), 1.82(s,6H), 1.9(d,2.1H), 2.02(s,3H), 2.25(s,3H), ! 2.4-2.8(m,5H), 5.6-5.8(m,1H), 7.0(s,2H) 33 CH(Et)(Et) , C(=CHMe)(n-Pr) (m,5.4H), 1.82(5,6H), 1,869d,1.8H), 2.0(s,3H), 2.20(s,.1.2H), 2.21 (s,1.8H), 2.359s,3H), 2.60(s,1.8H), 2.61(s,1.2H), 2.3-2.8(m,2.8H),5.4-5.8(mt1 H), 6.959s,2H) 7.8 CH(n-Bu)(Et) 0.83(t,3H), 0.88(t,3H), 1.1-1.49(m,2H), 1.6-2.2(m,4H), 1.82(s,3H), 1.83(s,3H), 1.98(s,3H), 2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 2.61 (s,3H), 3.33(m,lH), 7.00(s,2H) 3.2 CH2NHCHO 1.79(s,6H), 2.00(s,3H), 2.35(s,3H), 2.48(s,3H), 2.62(s,3H), 4.98(d,2H), 7.01 (s,2H), 8.05(brs,1H), 8.38(s,1H) :2700 CH2NHCOCH3 1.79(s,6H), 1.97(s,3H), 2.12(s,3H), 2.34(s,3H), 2.43(s,3H), 2.61 (s,3H), 4.90(d,2H), 6.99(s,2H), 7.46(brs,1H) 1600 ί1*先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 ...it 73 各κίί：又zti4/n f aa 規格（ 210x 237公/f 1 A6 B6 •£濟.部中夬^"1?3工消"合作社印5i 五、發明説明（72 ) 實例3 5 : A . 1—〔2 -胺基一-4 ，5 -二甲基一1— (2 ，4 ， 6 —三甲基苯基）_ 1 H —吡咯一3 -基〕一2 —乙基一丁一 1 —酮 15m又苯中之3 —羥基一2 — 丁酮（0. 637g ，7. 23mmo^) ，2，4，6 —三甲基苯胺（ 0 . 9 7 3 g > 0 . 719mmo^)及對一甲苯磺酸（ 0 . 0 1 2 g )混合物在 Dean-Stark阴1上，回流加熱3 小時。於反應混合物中加入（E t ) 2CHC0CH2CN (1. 〇〇 8 g > 7 . 24mm〇j?)溶液且於回流下力口熱過夜。冷卻混合物且用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機層且用水，碳酸鈉，然後用食鹽水洗滌；乾燥且濃縮而得棕色油狀物，其包含所要化合物。在矽膠管柱層析（使用氯仿作爲洗提液）後分離出0 . 3 6 8 g所要化合物。 1 H NMR (C.D. C^3 ) “· 94 (t，6H)， 1 . 5 — 1. 8 ( m > 4 Η ) ，1. 73(s，3H)， 1 . 98(s，6H) ，2. 26(s，3H)， 2. 34 (s，3H) ，3. 00 (m，lH)， 5. 78(brs，2H) ，6. 99(s，2H) p p m ° B. N — 〔3 — (2 -乙基一丁醯基）_4 ，5 -二甲基 —1— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）—1H —吡咯_ 2 —基〕乙醯胺 ............................................................................................^.....................π...................線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸朱尺度適用t a a家標準（CNS)甲4規格ι210χ‘297公贷丨 74 A6 B6 五、發明説明（73 ) 乙酸 ( 3 m 又 ) 中之實例 3 5 A 所示標題化合物 ( 0 • 3 2 6 g > 1 m m 0 ) 和乙酸酐 ( 0 1 0 8 g y 1 • 0 5 m m 0 9. ) 混合物在回流下加熱 2 小時〇濃縮混合物至乾 9 用水稀釋且用乙酸乙酯萃取 0 有機層用含水碳酸鈉及食鹽水洗滌 9 乾燥及濃縮而得暗色油狀物 0 油狀物係由矽膠管柱層析純化而得 1 0 7 m g 標題化合物 9 棕色油狀物〇 1 Η N Μ R ( C D C 又 3 ) δ 0 8 8 ( t 9 6 Η ) 9 1 6 — 1 8 ( m y 4 Η ) ♦ 1 7 6 ( S 1 3 Η ) 9 1 • 8 8 ( S > 3 Η ) 1 9 3 ( S 6 Η ) 9 2 2 5 ( S > 3 Η ) ， 2 2 8 ( S > 3 Η ) ， 2 • 9 0 — 3 0 0 ( m > 1 Η ) ， 6 8 9 ( S 9 2 Η ) Ρ Ρ m 〇 C 4 — ( 1 — 乙基丙基 ) — 2 > 5 ί 6 — 甲基 — 7 — ( 2 9 4 J •6. — 二甲基苯基 ) — 7 Η — 吡咯並 C 2 9 3 — d ) 嘧陡在 1 6 g 乙醯胺中之實例 3 5 Β 標題化合物 ( 1 0 0 m g 9 0 2 7 m m 0 9. ) 及氯化銨之混合物在回流下加熱 2 小時 0 混合物用水驟熄反應且用乙酸乙酯萃取〇有機厝經乾燥及濃縮而得所要產物 ) 其利用矽膠管柱層析純化而得檫題化合物 > 黃色油狀物 Ο 1 Η Ν Μ R ( C D C 9. 3 ) δ 0 8 5 ( t 6 Η ) 9 1 7 — 2 0 ( m 9 4 Η ) 1 8 3 ( S 9 6 Η ) 1 9 9 ( S 9 3 Η ) > 2 3 5 ( s 9 3 Η ) 5 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中3 S家櫺準（CNS)甲4現格1210x 297公;¢1 75 AB, 五、發明説明（74 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 44 (s，3H) ，2· 61 (s，3H)， 3.25-3.35 (-m，lH)，7.00(s，2H )p p m ° 以下製備說明中間體之合成。 .裝

Rs 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) d ( p p m ) 3, 5-二（三氟甲基）苯基 2.2(s , 3H ) ,4·〇(s , 2H ), 6. 15(s,1H) ,7.9(s,2H) 2 , 5 -二甲基苯基 2.04(s,3H),2.12(s,3H ) ,2 . 35(s , 3H) , 3 . 85(s , 2H ),5.90(s,lH),7.0(s,lH ),7. 10-7.25(m,2H) 本纸味尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格Γ210Χ 297公釐i 76 校濟部中夬橒準局只工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（75 ) 2-甲基-碘基苯基. 2 . 05(s , 3Η) , 2 . 10(s , 3Η) ,3.80(s,2H) ,5 . 85(s , 1H ),6 _ 92(d , 1H)，7 _ 60(dd， 1H) , 7 . 70(d , 1H) 3-甲基-4-氯基苯基 2 . 10(s , 3H)，2 . 40(s，3H) ,4.03(s , 2H) , 6 . 03(s，1H )，7 . 10(dd , 1H) , 7 . 21 (d， 1H) , 7 . 45(d , 1H) 4 -溴基-2 , 6 -二甲基苯基 2 . 01 (s，6H)，2. 10(s，3H) ,3 · 70( brs , 2H)，5 _ 72(s， 1H),7·30(s,2H) 2 -溴基-4 , 6 -二甲蓳苯基 2 · 06(s , 6H) , 2 _ 13(s , 3H) ,2 . 35(s , 3H ) , 3 . 83(brs , 2H) , 5 . 81 (S , lh) , 7 . 08(s ,1H),7.35(s,3H) 4 -氮基-2 , 6 -二甲基苯基 2.01(s,6H),2.10(s,3H) ,3.75(brs,2H ) ,5.75(s , 1H)，7· 14(s , 2H) -- Γ ...................................................................................爷：..................'玎.....................^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中圉函家標準（CNS)甲4規格1210x 297公釐1 _ γγ _ 五、發明説明（76 ) 製備2 : 下列化合物係由3-—羥基一2 — 丁酮或4 —羥基一 3 一己酮及逋當苯胺開始且使用實例2 A之一盤方法製成。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ^5 R 4 及 R 5 Rs 'H NMR(CDC13)ppm Me 2, 4-二甲基苯基 1 . 70(s , 3H),1.95(s, 3H),2.05(s . 3H), 2 _ 38(s.3H)，3 . 7(s , 2H),6.95-7·20(m , 3H - ) Me ' 2 ^ 6-二甲基苯基 1.67(s，3H)，1.98(s , 6H)，2.05(s，3H), 2.90(brs,2H),7.05-7 . 21 (m , 3H) Et 2|4,6-三甲基未純化而此物質直接苯基用於次一反應步驟衣纸朵尺度適用中圉函家蜞準（CN’Sj甲4規格：210x297公贫1 -裝線 NC R,

-78 - r5 A6 B6 五、發明説明（77 ) 製備3 : 下列化合物係由製備1和2之對應化合物開始且使用實例1 B和1 C之一般方法製成。 : Γ ......................................................................................................^-..............——玎...................-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R4 = Me,H 1 Η - N M R (溶劑）c? p p m R5 = 3 ,5-二（三氟甲基）苯基 (DMS0-de)2.32(s,3H), 7 . 50(s. 1H),8.05(s,1H ),8.55(s,lH),12.10( s , 1H) R5 = 2,5 -二甲基苯基 (CDC1 a )2.04(s , 3H ), 2 _ 35(s , 3H ) , 2 . 4 67 (s , 3H),2.4 7 0 (s , 3H ) , 6 . 57 (s,lH),7.0-7.3(m,3H) ,12·08(s , 3H) 本纸張尺度適用中闺國家標準！CNS I甲4規格（210x297公釐 -79 -

A B 嗖濟邡々夬. "T 4工消费合-社印製五、發明説明（78 ) R5 = 3-甲基-4-氯基苯基 (DMS0-de)2 . 29(s,3H), 2 . 31 (s . 3H) , 2 . 38(s , 3H ),7 . 12(s , 1H) , 7 . 55(m , 2H) , 7 . 67(d , 1H) , 1 1 . 90 (s, 1H) R5 = 4-溴基-2 , 6-二甲基苯基 (CDC13)1 ,94(s ,6H), 2.40(s,3H),2.45(s , 3H ),6.39(s,1H),7·29(s， 2H) 1?5 = 2-溴基-4,6-二甲基苯基 (DMS0-de)1.91(s,3H), 2.20(s.3H),2.32(s,3H )，2 _ 34(s , 3H)，6 _ 68(s， 1H) , 7 · 21 (s , 1H) , 7 · 44 (s , 1 H )，1 1 . 80 ( s，1 H ) R5 = 4-氯基-2 , 6-二甲基苯基 (CDC 1 a ) 1 . 9 1 (s , 6H ), 2 . 38(s , 3H) , 2 . 40(s , 3H ),6 _ 34(s，1 H )，7 . 08 ( s， 2H ) R4 及 Rs = Me HMR(溶劑ppm 1 ' r ...................................................................................裝......................·可.....................¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸乐尺度通用中國3家標準^：^;甲4規格（210父297公釐1 80 - A6 B6 五、發明説明（79 ) n，4，6-三甲基苯基 (CDC 1 3) 1 . 85(s , 6H), 1 . 87(s , 3H) , 2 . 34(s , 3H ),2 . 4 1 ( s , 3H) , 2 · 44 ( s , 3H) , 7 . 00(s,2H) ,12 . 2( s , 1H) R5 = 2 , 4 -二甲基苯基 (CDC13)1 . 90(s , 3H), 1 . 93(s，3H),2.38(s,3H )，2 . 42(s，6H) , 7 . 0-7 . 2 (m,3H),12.25(s,lH) R5 = 2 , 6-二甲基苯基 (CDC13) 1 . 80 - 1.90 (m , 9H)，2 . 39(s，3H) , 2 . 49( s,3H ),7.04-7.20(m,3H ),12 · 2(s , 1H) 製備4 : 下列化合物係由製備3之對備3之對應化合物且使用寅例1D之一般方法製成。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝......................訂....................線衣纸法尺/1適用中S國家標準（CN'S)甲4規格（210x 297公* ! B6 五、發明説明（80 )

R4 = Me ,R6_H 1H-NMR(CDC1 a) d ppm R5 = 3 , 5-二（三氟甲基）苯基 2 . 53(s , 3H) , 2 . 74(s , 3H )，7 . 27(s，1H) ,7.82(s, 1H),8.29(s,2H) 裝——..............訂....................緯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !1濟祁中夬'工消11'合作.吐·.Γγ製 R5 = 2,5^二甲基苯基 2.01(s,3H),2.35(s,3H ),2.50(s,3H)，2.66(s, 3H) , 6 . 91 (s , 1H) ,7.05( s , 1H) , 7 . 10-7 . 30(m , 2H ) R5 = 3-甲基-4-氮基苯基 2 · 46(s , 3H)，2 · 51 (s , 3H ),2 . 74(s，3H) , 7 · 15(s，本纸S尺度適用中函國家標4MCNS1甲4規格1210x 297公笼） 82 A6 B6

校濟部中夬桴"局：^工消费合泎社印U 五、發明説明（81 ) - lH)，7.47(s,2H),7.55( s , 1H) 尺5 = 4-溴基-2,6-二甲基苯基 1.89(s,6H),2.49(s , 3H ),2·62(s.3H),6 . 75(s , 1H)，7 · 32(s , 2H) R5 = 2-溴基-4 , 6-二甲基苯基 1 · 96(s , 3H) , 2 · 37(s， 3H )，2 · 52(s，3H ) , 2 · 65( s , 3H) , 6 . 82(s，1H), 7.11(s,2H) , 7 · 38(s , 1 H ) R4 和 Re 二Me 1H-NMR(CDC 1 3) S ppm R5 = 2 , 4 , 6-三甲基苯基 1 . 81 (s , 6H ) , 1 · 99(s , 3H ),2 . 35 ( s , 3H )，2 · 46(s , 3H) , 2 . 59(s , 3H) , 7 . 01 ( s , 2H) R5 = 2,4 -二甲基苯基 1 . 84(s，3H) , 2 · 03(s，3H ),2 · 39(s，3H) , 2 _ 44(s， 3H),2.59(s，3H),6.90-7 _ 15(m , 3H) ...................................................................................#......................-耵....................^ 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中3J a家標準！ CNS)甲4規格（210x297公¢1 -83 - 295&Θ5 A6 B6 五、發明説明（82 ) R5 = 2 , 6-二甲基苯基- 1 · 83(s , 6H)，1 . 98(s , 3H ),2 . 45(s , 3H) , 2 . 58(s , 3 Η ) , 7 . 1 0 - 7 · 3 0 ( m , 3 Η ) R5 = 4-氯基-2 , 6-二甲基苯基 1 .91(s,6H) ,2.51(s,3H ),2 _ 64(s . 3H)，6 . 77(s , 1H)，7 · 17(s , 2H) 1?4 和 Re 二 Et UMlUCDCls) Mppm) R5 = 2 , 4 , 6-三甲基苯基 • 0 . 96(t , 3H) , 1 . 31 (t，3H ),1 . 85(s , 6H) , 2 . 38(s , 6H)，2.46(q，2H),2.62( s , 3H ) , 2 . 92(q , 2H ), 7 . 02(s , 2H ) (請先*4讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4濟郝中夬#4-:,51工.：nf<-,-吐印^ 本纸張尺度適用中围a家標準！CN'S)甲4规格I 210x 297公釐1 84

Claims

ος IF35Γ 本告申請專利範圍附件V第8 2 1 0 9 5 9 1號專利申請案中文申請專利範圔修正本民國8 5年7月修正 1 .—種以下通式所示之化合物及其酸加成鹽：

•R ‘ 式中： B 示 NH ’CHRu * N H C R ! R 2 r <八1 1 ，0 C R 1 R 2 R ! 1 或 CHiNHR!， Ri及尺2各自獨立爲氫原子、環丙基、環戊基或 Ci 一（：8烷基，其可視需要經1個羥基、苄基、環丙基、Ci —Ce烷氧基、胺基或C2 —C4烯基所取代；經濟部_央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} R3示氫原子或Ci -Ce焼基； R4示Cl-ce烷基； RS示苯基’其可經1至3個氟基，氯基，Cl _ Ce院基或—Ce院氧基取代，或經1個溴基，确基、，三氟甲基，胺基，COOH，C0H ,羥基，Ci _ (^院氧基或嫌基取代’其中’該Cl _(：(1烷基可經1 或2個氟基，氣基，羥基，胺基，甲胺基，二甲胺基或乙本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公着）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 · _____D8 六、申請專利範圍醯基取代； Re示氫原子或Ci — ce烷基： R i示氫原子：以及 R12示氫原子或Ci 一 c4烷基；唯其先決條件爲 (1)B不爲直鏈Cl 一 Ci2烷基，（2)當R3和R4 示氫原子，且Re示氫原子或甲基時，則B非示NHR2 ’其中，R2示苄基，（3)當115示對—溴基苯基，且 R 3 ’R 4和Re示甲基時，則B不爲甲胺基或羥基乙胺基’以及（4)當以下條件（i)至（i i i)皆符合時 ’B不爲胺基、（Ci— Ce)烷氧基、烷胺基，二烷胺基’芳胺基，芳烷胺基或未經取代之吡咯烷基，哌啶基， N -甲基哌嗪基，嗎啉基或吡咯基：（丨）115爲未經取代之苯基，或R5爲經單取代之苯基，其中該單一取代基爲鹵素（Ci— C4 )烷基，硝基，（Ci-Ca )烷氧基或CF3 ，或R5爲經二個取代基取代之苯基，其中第一個取代基爲如（i )中所述單一取代基之定義*第二個取代基選自鹵素，（Cx—Ca )烷基及（Ci-Cd )烷氧基中；（i i)R3爲氫或未經取代之烷基；及（i i i )Re爲烷基或任意經鹵素，CF3 ，烷基或烷氧基取代之苯基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，式中，B悉如申請專利範圍第1項定義而r2示〇^ _ce烷基’其可經Cl — ce烷氧基取代。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中’ --------------?τ------- ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度通用_國國家標準（〇奶）戍4规格（210\297公釐） 295S8» A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚々、申請專利範圍 '— R 3示甲基或乙基· 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中， Ra和Re所氣原子，甲基或乙基。 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中， R5示經2或3個取代基所取代之苯基。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物’式中，該取代基係分別示氟基，氯基，溴基，碘基，Ci — c4院氧基，三氟甲基’ Ci —Ce烷基（其可經1個羥基，院氧基或氣基取代且可具有1個雙鍵或參鍵），_ ( C! — c4 伸烷基）0(Cl -c2 烷基）.Ci — c3 羥基烷基，羥基，甲醯基，COO (Ci —c2烷基）， —(c: — C2 伸烷基）胺基，或—c (0) (Cl— c4 烷基）。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係爲：正丁基一乙基一〔2，5 —二甲基一 7— (2 ，4 ， 6 -三甲基苯基）一7H —吡咯並〔2，3_d〕嘧啶一 4 —基〕胺；二正丙基一〔2，5 —二甲基一 7 -（2，4，6 — 三甲基苯基）一7H -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 — 基〕胺：乙基—正丙基一〔2，5-二甲基—7- (2，4， 6 —三甲基苯基）一7H —吡咯並〔.2，3 - d〕嘧啶一 4 一基〕胺；本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210Χ297公釐〉 t------ir-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製鲁 A8295565 驾 D8六、申請專利範圍二乙基一2 ，5 —二甲基一 7— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）—7H — Hit略並〔2，3_d〕嘧陡一 4 —基〕胺：正丁基_乙基一〔2，5 ，6 —三甲基—7 — (2 ， 4，6 —三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧淀—4 一基〕胺； 2 一 { N —正丁基一N —〔2 , 5 — 二甲基 _ 7 —( 2，4，6 —三甲基苯基）-7H-吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶一4 —基〕胺基}乙醇； 4— (1 一乙基一丙基）一2 ，5，6 —三甲基一7 —(2，4，6 —三甲基苯基）—7H —吡咯並〔2，3 一 d〕嘧啶；正丁基—乙基一〔2，5 —二甲基一7— (2 ，4-二甲基苯基）一 7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 — 基〕胺； 2 ，5 —二甲基一7 —（2 ，4 ，6 —三甲基苯基） —7H—耻略並〔2，3 — d〕峨淀一 4 一基〕一（1 — 乙基丙基）胺： 2 —〔7 — (4 —溴基—2，6-二甲基苯基）-2 ，5 -二甲基-7H-吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4-基胺基〕一丁 — 1—醇。 8.—種用以治療由促腎上腺皮質激素釋放因子所引起或促進之疾病的藥學組成物•其包含有效治療該疾病之數置的以下通式所示化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽 ---------杜衣------ΐτ-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 %29558^ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 B

R. R5 . 式中： B 示 NH · C R jR 2r αι )R! * N H C R 1 R 2 R j! * 0 C R a R 2 R j!， N Η N R j R 2 « CR2RHNHR!. CR2R1i〇r ，或 C ( 〇 ) R 2 ; Ri及R2各自獨立爲氣原子、環丙基 '環戊基或 — ce烷基’其可視需要經1個羥基、笮基、項丙基、c i — C β烷氧，基、胺基或c2— c4烯基所取代， R3不氫原子或Cl 一 Ce燒基； R4示Ci —ce烷基： R (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 絲經濟部中央橾準局貝二省&T"卞t pi R 5示苯基，其可經1至3個氰基，氯基，c : _ Ce院基或Cl -Ce議取代，或經i個溴基：碘基 .三氟甲基，胺基，C 0 0 H , c 〇 H ,羥基，c ^ _ ce燒氧基或嫌基取代，其中，該Ci _ ee院基; 或2個氟基，想基，經基，胺基，甲胺基，：甲胺㈣乙醯基取代： Re示氫原子或Ci _(^烷基：本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > a4規格（2丨0X297公釐） A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 1示氫原子；以及 R12示氫原子或Ci —C4烷基：唯其先決條件爲 (1 ) B不爲直鏈Ci — Cu烷基，（2)當R3和只4 示氫原子，且Re示氫原子或甲基時，則B非示NHR2 ’其中’ R2亦卞基’以及（3 )當R5不對一漠基苯基，且R3 ，R4和Re示甲基時，則B不爲甲胺基或羥基乙胺基，以及藥學上可接受之載體。 9 . 一種下式所示化合物： .0 〇

R ‘ II 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印装式中： D示羥基或氯基； R4和Re各別示氫原子或（^ — Ce烷基； R5示苯基，其可經2或3個獨立選自（Ca — C4 )烷基、三氟甲基、溴基及氯基之取代基所取代；以及 Re示（^ — 烷基：唯其先決條件是R4及Re 中有一者或二者必須爲氫原子· 1 0 ·—種下式所示之化合物： ---------襄------ΪΤ-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉丰（CNS ) A4说格（210X297公釐} 295585 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Η

R 5 vi R, 式中： Q示氰基； Ri示氫原子，或Ci — Ce烷基羥基取代，或經1個笮基，環丙基，C (Ci — Ce烷基）胺基取代；尺2示（：1 -C12烷基（其可含有1個雙鍵），苯基，笮基，對-甲基苄基，環丙基或環戊基；尺4爲（（：1 — c4 )烷基； R β爲氮原子， R5示苯基，其係經2或3個獨立選自（Ci-C4 )烷基、三氟甲基、溴基及氯基之取代基所取代； R 1 β示氫原子。其可經1或2個 —C β院氧基或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -7 -