JP6585158B2 - ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents

ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、薬学的に活性のあるピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物および類似体を提供する。このような化合物は、ヤヌスキナーゼ(JAK)を阻害するのに有用である。本発明はまた、このような化合物を含む組成物、このような化合物の製造方法、ならびにJAKが介在する状態の治療および予防方法を対象とする。
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素群であり、チロシンキナーゼとセリン/トレオニンキナーゼとに大まかに分類される。突然変異、過剰発現、または不適切な調節、調節不全、もしくは調節解除、ならびに成長因子またはサイトカインの産生過剰または不足から生じる不適切なキナーゼ活性は、限定はしないが、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性障害、ならびにアルツハイマー病などの神経学的および神経変性障害を始めとする多くの疾患との関連が示唆されている。不適切なキナーゼ活性によって、前述および同類の疾患との関連が示唆される細胞成長、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御、および細胞運動性に関連する様々な生体細胞応答が誘発される。
したがって、タンパク質キナーゼは、治療介入のためのターゲットとしての重要なクラスの酵素として浮上している。特に、JAKファミリーの細胞タンパク質チロシンキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3、およびTyk2)は、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす(Kisselevaら、Gene、2002、285、1;Yamaokaら、Genome Biology 2004、5、253)。サイトカインは、その受容体に結合すると、JAKを活性化し、次いでJAKは、サイトカイン受容体をリン酸化し、それによって、シグナル伝達分子、特に、シグナル伝達性転写因子(STAT)ファミリーのメンバーのためのドッキング部位が生み出され、最終的に遺伝子発現につながる。JAKファミリーを活性化する多数のサイトカインが知られている。そうしたサイトカインには、IFNファミリー(IFN−α、IFN−β、IFN−ω、リミチン、IFN−γ、IL−10、IL−19、IL−20、IL−22)、gp130ファミリー(IL−6、IL−11、OSM、LIF、CNTF、NNT−1/BSF−3、G−CSF、CT−1、レプチン、IL−12、IL−23)、γCファミリー(IL−2、IL−7、TSLP、IL−9、IL−15、IL−21、IL−4、IL−13)、IL−3ファミリー(IL−3、IL−5、GM−CSF)、単鎖ファミリー(EPO、GH、PRL、TPO)、受容体チロシンキナーゼ(EGF、PDGF、CSF−1、HGF)、およびGタンパク質共役受容体(AT1)が含まれる。
特定のJAK酵素、特に、JAK2に対してJAK1を、有効かつ選択的に阻害する新しい化合物が依然として求められている。JAK1は、JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2で構成されるヤヌスファミリーのタンパク質キナーゼのメンバーである。JAK1は、すべての組織において種々のレベルで発現される。多くのサイトカイン受容体は、JAKキナーゼの次の組合せ:JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2、またはJAK2/JAK2の対を介してシグナルを送る。JAK1は、これに関して最も広範に対を形成するJAKキナーゼであり、γ共通(IL−2Rγ)サイトカイン受容体、IL−6受容体ファミリー、I、II、およびIII型受容体ファミリー、ならびにIL−10受容体ファミリーによるシグナル伝達に必要である。動物研究では、JAK1が、免疫系の発達、機能、および恒常性に必要であることが示されている。JAK1キナーゼ活性の阻害による免疫活性の変調は、種々の免疫系障害の治療において有用であることが証明でき(Murray,P.J.、J.Immunol.、178、2623−2629(2007);Kisseleva,T.ら、Gene、285、1−24(2002);O’Shea,J.J.ら、Cell、109(増刊)S121−S131(2002))、JAK2依存的なエリスロポエチン(EPO)およびトロンボポエチン(TPO)シグナル伝達は回避される(Neubauer H.ら、Cell、93(3)、397−409(1998);Parganas E.ら、Cell、93(3)、385−95(1998))。
本発明は、構造:
Figure 0006585158
を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Rは、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜C直鎖状または分枝状ペルフルオロアルキル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
Xは、−NH−および−CR−から選択され、(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、または(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、CF、ヒドロキシル、アルコキシ、−CONH、−NHCO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、もしくはSOCHであり、
Yは、−A−Rであり、Aは、結合、−NH−、−(CH−、または−(CD−であり、Rは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、または−NRであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、−C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−CO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CO(C〜Cシクロアルキル)、−NR、上で規定したとおりの合計で4個〜11個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−S(O)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシル、−OR、CONH、およびSOCHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、
(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
およびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
jは、2、3、4、または5であり、kは、0、1、2、3、または4である。
他の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体と式Iの化合物とを含む医薬組成物、
必要とする対象に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、狼瘡、腎炎、乾癬、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、移植片拒絶、がん、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、または悪液質を含めた状態または障害の治療方法、
必要とする哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、狼瘡、そう痒症、他のそう痒性状態、アレルギー性皮膚炎を始めとするアレルギー反応、咬傷過敏症を始めとするウマアレルギー疾患、夏癬、ウマのスウィートイッチ(sweet itch)、ウマ肺胞性肺気腫(heaves)、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道反応性亢進、および慢性閉塞性肺疾患を含めた状態または障害の治療方法、ならびに
本発明の化合物の調製方法
を提供する。
化学および医学文献の総説で、多数のJAK阻害薬が明らかにされている。そうした化合物は、数々の炎症性状態において活性を示しているものの、文献では、中枢神経系の疾患における同じ活性は示されていない。この活性の欠如は、JAK阻害薬を血液脳関門の向こうに行き渡らせることの難しさと直接関係している。選択された式Iの化合物は、血液脳関門を越えていき、したがって、てんかんや認知症などのいくつかの神経学的疾患および状態の治療において使用することができる。
本発明は、単なる例として示す、以下の記述からさらに理解される。本発明は、一クラスのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を対象とする。詳細には、本発明は、JAK、特にJAK1の阻害薬として有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を対象とする。本発明をそのように限定はしないが、本発明の種々の態様は、以下の論述および例を通して理解される。
用語「アルキル」とは、単独または複合語で、直鎖状でも分枝状でもよい、式C2n+1の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−アミル、およびヘキシルが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。アルキルおよび他の種々の含炭化水素部分の炭素原子含量は、その部分中の炭素原子の少ない方と多い方の数を意味する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞C〜Cは、整数「i」〜整数「j」個(iとjを含める)の炭素原子の部分を示す。したがって、たとえば、C〜Cアルキルとは、1個〜6個(1と6を含める)の炭素原子のアルキルを指す。用語「ハロアルキル」とは、1個または複数の水素原子が(以下で定義する)ハロゲン原子で置き換えられている、上述のとおりのアルキル部分を指す。
本明細書で使用する用語「(C〜C)アルコキシ」とは、親分子部分に酸素原子を介して結合している、上で定義したとおりの(C〜C)アルキル基を意味する。例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。用語「ハロアルコキシ」とは、1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、直前で述べたとおりのアルコキシ部分を指す。
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」とは、OHラジカルを意味する。用語「複素環式」とは、1個または複数、好ましくは、1個、2個、または3個の環原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素である5個〜10個の環原子を含んでおり、環窒素原子または環炭素原子を介して結合していてよい、飽和または部分飽和(すなわち、非芳香族)ヘテロ環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上(置換基が炭素原子を介して接続される場合)、または環炭素原子上(すべての場合)に配置されていてよい。詳細な例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
用語「アリール」とは、環炭素原子の1つを介して結合していてよい、6個〜10個の炭素原子を含んでいる、単環式または二環式の芳香族炭化水素を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に配置されていてよい。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に配置されていてよい。詳細な例としては、フェニル、トルイル、キシリル、トリメチルフェニル、およびナフチルが挙げられる。アリール置換基の例としては、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキサミド(carboxamido)、SOMe、ベンジル、および置換ベンジルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」とは、1個または複数、好ましくは、1個、2個、または3個の環原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素である5個〜10個の環原子からなり、適切な原子価を有する環窒素原子または環炭素原子を介して結合していてよい一価の単環式または二環式芳香族ヘテロ環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上(すべての場合)または適切な原子価を有する環窒素原子上(置換基が炭素原子を介して接続される場合)に配置されていてよい。詳細な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」とは、式C2n−1の単環式飽和炭化水素基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む。
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ化物(F)、塩化物(Cl)、臭化物(Br)、またはヨウ化物(I)を指す。
用語「哺乳動物」とは、ヒト、家畜、または伴侶動物を指す。
用語「伴侶動物」とは、ペットまたは家庭用動物として養われる動物を指す。伴侶動物の例としては、イヌ、ネコ、ならびにハムスター、モルモット、アレチネズミなどを含めたげっ歯動物、ウサギ、フェレット、および鳥が挙げられる。
用語「家畜」とは、食物や繊維などの製品を作るため、または労力として、農業の場で飼養または飼育される動物を指す。一部の実施形態では、家畜は、哺乳動物、たとえばヒトによる消費に適する。家畜動物の例としては、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含めたヒツジ、およびウサギ、ならびにニワトリ、アヒル、シチメンチョウなどの鳥が挙げられる。
用語「治療する」または「治療」とは、疾患、障害、もしくは状態と関連する症状の緩和、またはそうした症状のさらなる進行もしくは悪化の阻止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用する用語「治療」は、治癒的、対症的、および予防的治療のうちの1つまたは複数を包含しうる。治療は、本発明の医薬製剤を他の療法と組み合わせて投与することも含みうる。
用語「治療(上)有効」とは、薬剤が、通常は代替療法に付きものの有害な副作用を回避しながら、障害を予防し、またはその重症度を改善できることを指す。語句「治療(上)有効」は、「治療、予防、または回復に有効」という語句と同等であると理解され、両方とも、通常は代替療法に付きものの有害な副作用を回避しながら、がん、心血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発生頻度を各薬剤単独での治療よりも改善するという目標を達成する、併用療法で使用される各薬剤の量を形容する意図がある。
「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物、伴侶動物、または家畜動物における使用に適することを意味する。
用語「神経学的」は、中枢神経系に関する。神経学的状態の治療とは、中枢神経系(「CNS」)に影響を及ぼす状態、疾患、病気などの治療を指す。そうした疾患は、中枢神経系だけでなく末梢の組織にも影響を及ぼしうる。
置換基について、群「から独立に選択」されると記載する場合、各置換基は、他の置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一または異なる場合がある。
本発明は、JAK1の調節不全と関連する疾患および状態の治療に有用な選択的JAK1モジュレーターである新規化合物に関する。本発明はさらに、そのようなJAK1モジュレーターを含む医薬組成物、ならびにそのような疾患および状態を治療および/または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、構造:
Figure 0006585158
を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Rは、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜C直鎖状または分枝状ペルフルオロアルキル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
Xは、−NH−および−CR−から選択され、(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、または(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、CF、ヒドロキシル、アルコキシ、−CONH、−NHCO(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、もしくはSOCHであり、
Yは、−A−Rであり、Aは、結合、−NH−、−(CH−、または−(CD−であり、Rは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、または−NRであるり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、−C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−CO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CO(C〜Cシクロアルキル)、−NR、上で規定したとおりの合計で4個〜11個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−S(O)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシル、−OR、CONH、およびSOCHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、
(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくはS(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
およびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、kは、0、1、2、3、または4である。
一実施形態では、本発明は、構造:
Figure 0006585158
を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Yは、−A−Rであり、Aは、結合、−NH−、−(CH−、または−(CD−であり、Rは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、−NRであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、−C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−CO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CO(C〜Cシクロアルキル)、−NR、上で規定したとおりの合計で4個〜11個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−S(O)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシル、−OR、CONH、およびSOCHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、
(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくはS(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状または分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、kは、0、1、2、3、または4である。
別の実施形態では、本発明は、Aが、結合であり、Rが、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、−NRであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−CO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CO(C〜Cシクロアルキル)、−NR、上で規定したとおりの合計で4個〜11個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−S(O)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシル、−OR、CONH、およびSOCHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−O−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、C〜Cシクロアルキル、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、または(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または、(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
およびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jが、2、3、4、または5である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、構造:
Figure 0006585158
を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、
(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−O−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
およびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5である。
別の実施形態では、本発明は、構造:
Figure 0006585158
を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
は、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、−NRであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−CO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CO(C〜Cシクロアルキル)、−NR、上で規定したとおりの合計で4個〜11個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−S(O)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシル、−OR、CONH、およびSOCHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、
(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくはS(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
およびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5である。
一実施形態では、本発明は、構造:
Figure 0006585158
を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
は、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、−NRであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−CO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CO(C〜Cシクロアルキル)、−NR、上で規定したとおりの合計で4個〜11個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−S(O)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシル、−OR、CONH、およびSOCHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、
(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくはS(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
およびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、kは、0または1である。
別の実施形態では、本発明は、構造:
Figure 0006585158
を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、
(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(アルキル)、−CONH(アルキル)、アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくはS(O)であり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
(c)RおよびRは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、もしくは−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
(d)RおよびRは、合わさって、5〜10員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C〜C直鎖状または分枝状ハロアルキル、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5である。
他のある特定の実施形態では、本発明は、
およびRが、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有する、4個〜6個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、複素環、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、−NHCO(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、CONH、−OR、−NR、または−S(O)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル部分はいずれも、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜Cシクロアルキル)、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、−C(O)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、−CONH(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)、C〜Cアルコキシカルボニル、CONH、または−S(O)で置換されていてもよく、前記アルキルまたはシクロアルキル部分はいずれも、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、およびCONHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jが、2、3、4、または5である、上記のとおりの化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}エタンスルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}メタンスルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−オキセタン−3−イルメタン−スルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド;
3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
1−シクロプロピル−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}メタンスルホンアミド;
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド;
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−3−スルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}スルファミド;
(R)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド;
(S)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド;
3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}スルファミド;
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
(1R,5R)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
3−シアノ−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(trans−3−((プロピルスルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}−メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(1R,3R)−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタン−カルボニトリル;
(1S,3S)−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタン−カルボニトリル;
N−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミド;
1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
(1S,2S)−trans−2−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロプロパンスルホンアミド;
(1R,2R)−trans−2−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロプロパンスルホンアミド;
3−シアノ−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド;
cis−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロペンタンスルホンアミド;
trans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロペンタン−スルホンアミド;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
cis−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;
cis−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
trans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
(1R,5R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリル;
cis−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタン−スルホンアミド;
trans−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
cis−1−(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}メタンスルホンアミド;
trans−1−(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
cis−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
trans−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタン−スルホンアミド;
3−(2,2−ジフルオロエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−1−スルホンアミド;
cis−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
trans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
N−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−((1S,3S)−3−(((1−(3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
N−{cis−3−[(ベンジルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−クロロアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−メチル−3−{[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]メチル}シクロブタンカルボニトリル;
N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメチル)シクロブチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−メチル−1−{3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−1−イル}プロパン−1−オン;
シクロプロピル{3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−1−イル}メタノン;
1−{3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−1−イル}エタノン;
N−[cis−3−({[1−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−{4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
シクロプロピル{4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
N−[cis−3−({[1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(1−シクロプロピルアゼチジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
N−メチル−N−{cis−3−[(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(3−メチルアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−オール;
N−(cis−3−{[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(1R,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
N−(cis−3−{[(1−シクロブチルアゼチジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(ペンタン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−メトキシプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(シクロヘキシルメチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−フルオロプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(オキセタン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(3−メチルブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−エチルブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−シクロペンチルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチルブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[1−(cis−3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[({3−[(ジフルオロメトキシ)メチル]アゼチジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[6−(トリフルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[(3R,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(3R)−3−メトキシピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(2R,5R)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−{cis−3−[(モルホリン−4−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(6−オキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ピラジン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ペンタン−2−イル)メタンスルホンアミド;
N−ブチル−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;
N−メチル−N−{cis−3−[(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[4−(エトキシメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(3−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−エチル−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(3−exo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(ピペリジン−1−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−シクロブチル−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
2,5−アンヒドロ−1,3,4−トリデオキシ−3−{メチル[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アミノ}−L−トレオ−ペンチトール;
N−[cis−3−({[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−エチルモルホリン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド;
N−[cis−3−({[4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロ−1−メチルシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[1−(trans−3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(4,4,4−トリフルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[3−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンからなる群から選択される化合物、または上で列挙した化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、
1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
cis−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
cis−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
1−(cis−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
1−(trans−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
trans−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
cis−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;および
3−シアノ−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明はまた、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物または獣医学的組成物を提供する。
本発明はまた、対象において、JAK、特にJAK1の調節不全に関連した障害または状態を治療する方法であって、式Iの構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に治療有効量投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法によって治療される障害または状態は、リウマチ様関節炎、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異物移植、I型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、白血病、成人T細胞白血病 活性化B細胞様、びまん性大B細胞性リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、急性骨髄性白血病、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍;星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫、外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性CNS外傷、てんかん、発作;アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉認知症を含めた神経変性、および統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害と関連する、慢性神経炎症、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択され、式Iの化合物を含む組成物を対象に有効量投与するステップを含む。
上記の式Iの化合物は、血液脳関門を越える能力を有するので、したがって、いくつもの神経学的状態の治療において有用となる。そうした状態として、限定はしないが、大脳マラリア、脳膿瘍、脳血管炎、巨細胞性動脈炎/側頭動脈炎、クモ膜炎 髄膜炎などの血管性または感染性脳炎症;ピック病、てんかん、卒中などの神経変性疾患;ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、加齢黄斑変性などの血液眼関門疾患;免疫媒介性脳脊髄炎、神経学的徴候(たとえば、脳脊髄炎、辺縁系脳炎、脳幹脳炎)を伴う傍腫瘍性症候群、ラスムッセン脳炎、HTLV−1関連脊髄症、横断性脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)(AKA、ギラン−バレー症候群) 急性散在性脳脊髄炎(ADEM)を始めとする、免疫媒介性、感染性(またはワクチン誘発性)、または傍腫瘍性脳炎状態;およびHIV関連認知症、HIV関連神経認知障害(HAND)HIV抑制を始めとする、単独、またはHAARTのような抗ウイルス治療と組み合わせてのHIV/AIDS関連(ウイルス拡散および炎症抑制)が挙げられる。
方法を実施する際、式Iの化合物は、
1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
cis−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
cis−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
1−(cis−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
1−(trans−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
trans−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
cis−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;および
3−シアノ−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド;またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択されることが好ましい。
本発明はさらに、哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症、他のそう痒性状態、アレルギー性皮膚炎を始めとするアレルギー反応、咬傷過敏症を始めとするウマアレルギー疾患、夏癬、ウマのスウィートイッチ、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、および気道反応性亢進から選択される障害または状態を、必要とする哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することにより治療または予防する方法を提供する。
方法を実施する際、式Iの化合物は、
1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
cis−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
cis−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド;
1−(cis−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
1−(trans−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
trans−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
cis−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;および
3−シアノ−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド;またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択されることが好ましい。
本発明はまた、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍;星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫;外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性CNS外傷;てんかん、発作、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉認知症;統合失調症、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択される障害または状態を治療または予防する方法であって、構造:
Figure 0006585158
を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物を対象に有効量投与するステップを含む方法を提供する。式中、Rは、水素またはC〜Cアルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF、およびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
およびRは、それぞれ独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状ペルフルオロアルキル、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C〜C直鎖状もしくは分枝状ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)複素環、(C〜C直鎖状または分枝状アルコキシル)カルボニル、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アミノ−カルボニルアミノ、または(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アミノカルボニルであり、
は、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜C直鎖状または分枝状ペルフルオロアルキル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
Xは、−NH−および−CR−から選択され、(a)RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、または(b)RおよびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、CF、ヒドロキシル、CONH、もしくはSOCHであり、
Yは、−A−Rであり、Aは、結合、−(CH−、または−(CD−であり、Rは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、NRであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−NR、−S(O)、およびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH、およびSOCHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、もしくは(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRc’で置換されていてもよく、または(b)Ra’およびRb’は、合わさって、−(CRc’d’−を含む鎖を形成し、Rc’およびRd’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、およびCONHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、kは、1、2、3、または4であり、pは、0、1、または2であり、nは、1または2である。この方法において使用する化合物は、その内容全体が参照により本明細書に援用される、優先出願U.S.第61/767,947号において、その調製方法と共に開示されている。
ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造:
Figure 0006585158
を有する式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、Yは、−A−Rであり、Aは、結合、−(CH−、または−(CD−であり、Rは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、NRa’b’であり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、CN、ヒドロキシル、CF、−OR、−NR、−S(O)、およびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH、およびSOCHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、もしくは(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRc’で置換されていてもよく、または(b)Ra’およびRb’は、合わさって、−(CRc’d’)j−を含む鎖を形成し、Rc’およびRd’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、およびCONHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、kは、1、2、3、または4であり、pは、0、1、または2である。特定の実施形態では、本発明は、Aが結合であり、Rが、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、またはアリールである化合物を使用する上記方法を提供する。他の特定の実施形態では、本発明は、Aが、結合または−(CH−であり、Rが、C〜Cシクロアルキルであり、前記C〜Cシクロアルキルは、ハロ、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、およびCNからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH、およびSOCHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、kは、1、2、または3である、化合物を使用する上記方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造:
Figure 0006585158
を有する式IBの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、もしくは(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、(b)Ra’およびRb’は、合わさって、−(CRc’d’−を含む鎖を形成し、Rc’およびRd’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、もしくはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、およびCONHからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、または(c)Ra’およびRb’は、合わさって、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で5個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造を形成し、前記の単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、CN、ヒドロキシル、CF、−NRa’b’、−OR、−S(O)、およびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、pは、0、1、または2である。
ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造:
Figure 0006585158
を有する式ICの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、もしくは(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRで置換されていてもよく、(b)Ra’およびRb’は、合わさって、−(CRc’d’−を含む鎖を形成し、Rc’およびRd’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、もしくはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、およびCONHからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、または(c)Ra’およびRb’は、合わさって、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で5個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造を形成し、前記の単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、CN、ヒドロキシル、CF、−NRa’b’、−OR、−S(O)、およびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、pは、0、1、または2である。
他のある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造:
Figure 0006585158
を有する式IDの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、Yは、−ARであり、Aは、結合または−(CH−であり、Rは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリールであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、合計で4個〜11個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、CN、ヒドロキシル、CF、−NRa’b’、−OR、−S(O)、およびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH、およびSOCHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、アリール、(アリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、(複素環式)C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つもしくは複数のRc’で置換されていてもよく、または(b)Ra’およびRb’は、合わさって、−(CRc’d’−を含む鎖を形成し、Rc’およびRd’は、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、CONH、−OR、−NR、もしくは−S(O)であり、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC〜Cシクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF、およびCONHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4、または5であり、kは、1、2、または3であり、pは、0、1、または2である。
本発明は、特に、化合物が、2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド、N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド、trans−3−(シアノ−メチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド、1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド、N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−(オキセタン−3−イル)メタンスルホンアミド、(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル 3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド、(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド、1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド、cis−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド、trans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピラミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド、cis−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド、trans−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタン−スルホンアミド、1−(cis−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド、1−(trans−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド、trans−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド、cis−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド、1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル、3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル、および3−シアノ−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド;またはこれらの薬学的に許容できる塩である、後者の方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、以下に示す式IEに包含される下位部類の化合物
Figure 0006585158
または薬学的に許容できるその塩を対象とする。式中、Rは、C〜C直鎖状もしくは分枝状アルキル、C〜Cシクロアルキル、または−NRで表され、アルキルまたはシクロアルキル部分は、1つまたは複数のハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシ部分で置換されていてもよく、
およびRは、合わさって、−(CR−を含む鎖を形成し、RおよびRは、独立に、水素、ジュウテリウム、C〜C直鎖状または分枝状アルキル、C〜Cアルコキシ、−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−O−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、−(C〜C直鎖状または分枝状アルコキシ)−O−(C〜C直鎖状または分枝状アルキル)−、C〜Cシクロアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルで表され、任意のアルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ部分が、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、kは、整数0または1で表され、jは、整数3、4、または5で表される。別の実施形態では、式IEにおいて記載したハロゲン原子は、1つまたは複数のフッ素原子でよい。
式IEの化合物は、血液脳関門を越える能力を有し、したがって、いくつもの神経学的状態の治療において使用できることが分かった。そのような状態としては、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症(FTD)、多発性硬化症、およびピック病が挙げられる。
本発明の別の実施形態は、
N−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−((1S,3S)−3−((((3,3−ジフルオロ−1−メチルシクロブチル)メチル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−((1S,3S)−3−(((3−(ジフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−((1S,3S)−3−(((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
からなる群から選択される、式IEに包含される下位部類の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を対象とする
本発明はまた、
N−(cis−3−{[(2−メトキシ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(2,7,7−トリメチル−2,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(1,3−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[(3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロシクロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[({[cis−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[({[trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ブタン−2−オール;
N−[cis−3−({[6−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[trans−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−メトキシ−5−メチルピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2,3−ジメチルピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ブタン−1−オール;
N−メチル−N−[cis−3−({[(3S)−3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[4−(ジフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−メトキシ−4−メチルピリミジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[(2S)−2−メチルブチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[(1−メチルシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[(2R)−2−メチルブチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4,6−ジメチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−メチル−5−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−2(1H)−オン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1,6−ジメチル−5−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−2(1H)−オン;
1,4−ジメチル−5−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−2(1H)−オン;
1−メチル−4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピペラジン−2−オン;
N−メチル−N−[cis−3−({[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(1−メトキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−フルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[(3R)−3−(ジフルオロメトキシ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[({4−[(1R)−1−メトキシエチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[({4−[(1S)−1−メトキシエチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[({4−[(ジフルオロメトキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[4−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[4−(1−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(1,1−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(3R,6S,9S,15S,20aS)−9−ブチル−3−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−フルオロベンジル)−11−メチル−15−(3−フェニルプロポキシ)テトラデカヒドロピロロ[1,2−a][1,4,7,10,13]ペンタアザシクロオクタデシン−1,4,7,10,16(11H)−ペンタオン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−メトキシピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−エトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−エトキシピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−エトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−エトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(フェニルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[4−(1−メトキシエチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチルフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[(イソキノリン−5−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(キノリン−5−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−エトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(ピリジン−4−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(キノリン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−メトキシピリミジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(6−エトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(ピリジン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2,5−ジメチルフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−{cis−3−[(フロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−{cis−3−[(キノリン−8−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[cis−3−({[3−(メトキシメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
N−(cis−3−{[(3−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する。本発明はさらに、こうした化合物のいずれかまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に有効量投与することを含む、神経学的状態の治療方法を提供する。前記の神経学的状態は、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、およびピック病からなる群から選択されるものでよい。
分子式が同じであるが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間における配置が異なっている化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間における配置が異なっている異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。当業者には、式Iの化合物が、アキラルなcisおよびtransジアステレオ異性体として存在しうることは理解されよう。
記載の化合物の範囲には、本明細書に記載の化合物の単独でのすべての異性体(たとえば、cis、trans、またはジアステレオ異性体)ならびに任意の混合物が含まれる。鏡像異性体、ジアステレオ異性体、cis、trans、syn、anti、溶媒和物(水和物を含める)、互変異性体、およびその混合物を含めて、こうした形態のすべてが、記載の化合物に含まれる。立体異性体混合物、たとえば、ジアステレオ異性体の混合物は、適切な分離方法によって、知られている要領で、その対応する異性体に分離することができる。たとえば、ジアステレオ異性体混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手順によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。この分離は、ある出発化合物のレベルで行っても、または式I、IA、IB、IC、ID、もしくはIEの化合物それ自体で行ってもよい。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体塩の生成を経て、たとえば、鏡像異性体について純粋なキラルな酸との塩生成によって、またはキラル配位子を含むクロマトグラフィー基材を使用してのクロマトグラフィー、たとえばHPLCによって、分離することができる。
哺乳動物において障害を治療するための治療用途では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、または腸管投与することができる。非経口投与には、全身効果を引き起こすための間接的な注射、または患部への直接の注射が含まれる。局所投与には、皮膚、または局所適用によって容易に接触可能な臓器、たとえば、眼または耳の治療が含まれる。局所投与には、全身効果を引き起こすための経皮的な送達も含まれる。直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。好ましい投与経路は、経口および非経口である。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、3つの方法:(i)式I、IA、IB、IC ID、もしくはIEの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させる方法、(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、もしくは所望の酸もしくは塩基を使用して適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または(iii)式Iの化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、もしくは適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法の1つまたは複数によって、それぞれ調製することができる。3つの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿する場合もあり、濾過によって収集してもよく、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。
本発明の医薬組成物は、当業者によく知られている方法によって、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣丸生成、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥法、または噴霧乾燥によって製造することができる。
本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物の、医薬として使用できる調製物への加工を容易にする、医薬添加剤および補助剤を含む薬学的に許容できる1種または複数の担体を使用して、従来のようにして製剤化することができる。適正な製剤は、選択された投与経路に応じて決まる。薬学的に許容できる医薬添加剤および担体は、一般に、当業者に知られており、したがって、本発明に含まれる。そのような医薬添加剤および担体は、たとえば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub.Co.、ニュージャージー州(1991)に記載されている。本発明の製剤は、短時間作用型、急速放出型、長時間作用型、および持続放出型に設計することができる。したがって、医薬製剤は、制御放出または緩効性放出用に製剤化することもできる。
本発明における使用に適する医薬組成物としては、意図された目的、すなわち、障害または疾患のコントロールまたは治療を実現するのに十分な量で活性成分が含まれている組成物が挙げられる。より詳細には、治療有効量とは、疾患の症状/徴候を予防し、緩和し、もしくは回復させ、または治療を受ける対象の生存を長引かせるのに有効な、化合物の量を意味する。
医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量は、幅広く、投与の形式、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、様々でよく、または調整することができる。治療有効量の決定は、なお当業者の技量の範囲内である。一般に、活性成分の量は、組成物の0.01重量%〜99重量%の間の範囲となる。
一般に、活性成分の投与量の治療有効量は、約0.01〜約100mg/体重kg/日、好ましくは約0.1〜約10mg/体重kg/日、より好ましくは約0.3〜3mg/体重kg/日、さらにより好ましくは約0.3〜1.5mg/体重kg/日の範囲になる。投与量は、各対象の要件および治療する障害または疾患の重症度に応じて様々となりうることを理解されたい。
所望の用量は、一用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、たとえば、1日2回、3回、4回、またはそれ以上の部分用量として好都合に提供してよい。部分用量それ自体は、たとえば、注入器から何回も吸入して、または眼に複数の液滴を適用することによって、大ざっぱに区切られたいくつかの別個の投与にさらに分けられる場合もある。
また、所望の血漿濃度を速やかに実現するために、投与される初回投与量を、上記の上限レベルを越えて増やしてもよいことは理解されたい。一方、初回投与量を最適より少なくしてもよく、特定の状況に応じて、1日投与量を治療の過程で累進的に増やしてもよい。必要なら、日用量は、複数回、たとえば、1日2〜4回に分けて投与してもよい。
本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害薬(JAK−i)として有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を対象とする。こうした化合物は、リウマチ様関節炎、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異物移植、I型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、白血病、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、成人T細胞白血病 活性型B細胞様、びまん性大B細胞性リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、および免疫抑制/免疫調節が望ましいであろう他の適応症から選択される障害または状態の、本発明の化合物を対象に有効量投与するステップを含む治療または予防に関連して、治療薬として有用である。
アトピー性皮膚炎などの、JAKに関連した障害をコントロールするための安全で効果的な薬剤が、ヒトおよび動物の両方において、実質的に求められている。動物におけるアトピー性皮膚炎治療の市場は、現在、動物、詳細にはイヌなどの伴侶動物に、痛ましく望ましくない副作用を引き起こす副腎皮質ステロイド剤で占められている。抗ヒスタミン薬も使用されるが、有効性は不十分である。シクロスポリン(ATOPICA(商標))のイヌ用製剤が、現在、アトピー性皮膚炎用に市場に出ているが、高価であり、効き目が出るのが遅い。加えて、ATOPICA(商標)には、胃腸管耐性の問題もある。本発明の化合物は、JAK1に対して選択的な有効性を有するJAK阻害薬である。こうした化合物は、ステロイド使用の代用品となり、またアトピー性皮膚炎において消えずに残るか、ノミアレルギー性皮膚炎におけるノミなどのアレルゲンもしくは原因物質を除去した後にゆっくりと退行することになる、慢性そう痒症および炎症の解決策となる。
本発明の化合物は、単独で、または哺乳動物の免疫系を変調する1種または複数の追加薬剤もしくは抗炎症薬と組み合わせて、薬学的に許容できる形態で投与することができる。そうした薬剤としては、限定はしないが、シクロスポリンA(たとえば、Sandimmune(商標)またはNeoral(商標)、ラパマイシン、FK−506(タクロリムス)、レフルノミド、デオキシスパガリン、ミコフェノレート(たとえば、Cellcept(商標)、アザチオプリン(たとえば、Imuran(商標))、ダクリズマブ(たとえば、Zenapax(商標))、OKT3(たとえば、Orthocolone(商標))、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症性ステロイド(たとえば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン)を挙げることができる。こうした薬剤は、当業者に知られている標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、同じまたは異なる投与スケジュールで投与される場合がある。
本発明はまた、式Iの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、薬学的に許容できる他の活性化合物、特に、機能が明確なクラスのものまたは以下で列挙する特定の化合物と組み合わせて使用される、上で定義したとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。こうした薬剤は、当業者に知られている標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、同じまたは異なる投与スケジュールで投与される場合がある。
式Iの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物との、特に呼吸器疾患の治療における併用療法において使用するのに適する薬剤としては、5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬;ロイコトリエン拮抗薬(LTRA)、たとえば、LTB、LTC、LTD、LTE、CysLT、CysLTの拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト;ヒスタミン1型受容体拮抗薬やヒスタミン2型受容体拮抗薬などのヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、ロラチジン(loratidine)、フェキソフェナジン、デスロラチジン(desloratidine)、レボセチリジン、メタピリレン、セチリジン;α1−アドレナリン受容体作動薬またはα2−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリン、メチルノレフリン(methylnorephrine);ムスカリンM3受容体拮抗薬、たとえば、チオトロピウムやイプラトロピウム;二重ムスカリンM3受容体拮抗薬/β2作動薬;PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE5阻害薬などのPDE阻害薬、たとえば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラスト、ロフルミラスト;クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム;シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害薬、たとえば、非選択的阻害薬(たとえば、アスピリンやイブプロフェン)または選択的阻害薬(たとえば、セレコキシブやバルデコキシブ);糖質コルチコステロイド、たとえば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、ベクラメタゾン(beclamethasone);抗炎症性モノクローナル抗体、たとえば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ、メポリズマブ;β2作動薬、たとえば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、特に、長時間作用性β2作動薬;インテグリン拮抗薬、たとえば、ナタリズマブ;VLA−4拮抗薬などの接着分子阻害薬;キニンBまたはB受容体拮抗薬;IgE経路の阻害薬(たとえば、オマリズマブ)やシクロスポリンなどの免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害薬、たとえば、MMP−9やMMP−12の阻害薬;タキキニンNK、NK、またはNK受容体拮抗薬;プロテアーゼ阻害薬、たとえば、エラスターゼ、キマーゼ、カテプシンGの阻害薬;アデノシンA2a受容体作動薬;アデノシンA2b受容体拮抗薬;ウロキナーゼ阻害薬;ドーパミン受容体作動薬(たとえば、ロピニロール)、特に、ドーパミンD2受容体作動薬(たとえば、ブロモクリプチン);NFκB経路のモジュレーター、たとえば、IKK阻害薬;これ以外のサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、たとえば、JAKキナーゼ、sykキナーゼ、p38キナーゼ、SPHK−1キナーゼ、Rhoキナーゼ、EGF−R、MK−2の阻害薬;粘液溶解薬、粘液動化薬(mucokinetic)、または鎮咳薬;抗生物質;抗ウイルス薬;ワクチン;ケモカイン;上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)阻害薬;P2Y2作動薬などのヌクレオチド受容体作動薬;トロンボキサン阻害薬;ナイアシン;5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬、たとえば、ジロートン;VLAM、ICAM、ELAMなどの接着因子;CRTH2受容体(DP)拮抗薬;プロスタグランジンD受容体(DP)拮抗薬;造血性プロスタグランジンD2シンターゼ(HPGDS)阻害薬;インターフェロンβ;可溶性ヒトTNF受容体、たとえば、エタネルセプト;HDAC阻害薬;ホスホイノシチド3−キナーゼγ(PI3Kγ)阻害薬;ホスホイノシチド3−キナーゼδ(PI3Kδ)阻害薬;CXCR−1またはCXCR−2受容体拮抗薬;IRAK−4阻害薬;およびTLR−4またはTLR−9阻害薬が挙げられ、詳細に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記の詳細に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含める。
上記のとおり、式Iの化合物は、いくつもの神経学的状態の治療において有用である。式Iの化合物は、こうした状態の治療に単独療法として使用することもでき、または神経学的状態に決まって使用される、薬学的に活性のある他の薬剤と組み合わせることもできる。そのような薬剤の例として、限定はせず、次のものが挙げられる。
(i)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT、MEMAC)、またはアデノシンA2A受容体拮抗薬、たとえば、プレラデナント(Preladenant)(SCH420814)やSCH412348、
(ii)アミロイドβ(またはその断片)、たとえばAβ1−15をpan HLA DR−結合性エピトープ(PADRE)に結合させたもの、およびACC−001(Elan/Wyeth)、
(iii)アミロイドβ(またはその断片)に対する抗体、たとえば、バピネオズマブ(AAB−001としても知られる)やAAB−002(Wyeth/Elan)、
(iv)アミロイド低下または阻害薬(アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含める)、たとえば、コロストリニン(colostrinin)や(BNCとしても知られる)ビスノルシムセリン(bisnorcymserine)、
(v)α−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、クロニジン(CATAPRES)、
(vi)β−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬)、たとえば、カルテオロール、
(vii)抗コリン薬、たとえば、アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、
(viii)抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)、
(ix)抗精神病薬、たとえば、ルラシドン(SM−13496としても知られる、大日本住友)、
(x)カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ニルバジピン(ESCOR、NIVADIL)、
(xi)カテコールO−メチル基転移酵素(COMT)阻害薬、たとえば、トルカポン(TASMAR)、
(xii)中枢神経系刺激薬、たとえば、カフェイン、
(xiii)副腎皮質ステロイド、たとえば、プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)、
(xiv)ドーパミン受容体作動薬、たとえば、アポモルヒネ(APOKYN)、
(xv)ドーパミン受容体拮抗薬、たとえば、テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE、ドーパミンD2拮抗薬、たとえば、クエチアピン)、
(xvi)ドーパミン再取込み阻害薬、たとえば、マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)、
(xvii)γ−アミノ酪酸(GABA)受容体作動薬、たとえば、バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)、
(xviii)ヒスタミン3(H)拮抗薬、たとえば、シプロキシファン(ciproxifan)、
(xix)免疫調節薬、たとえば、グラチラマー酢酸塩(コポリマー1としても知られる、COPAXONE)、
(xx)免疫抑制薬、たとえば、メトトレキセート(TREXALL、RHEUMATREX)、
(xxi)インターフェロンβ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンβ−1b(BETASERON、BETAFERON)を始めとするインターフェロン、
(xxii)レボドパ(またはそのメチルもしくはエチルエステル)単独、またはDOPA脱炭酸酵素阻害薬(たとえば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))と組み合わせたもの、
(xxiii)N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、
(xxiv)モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬、たとえば、セレギリン(EMSAM)、
(xxv)ムスカリン受容体(特に、M1サブタイプ)作動薬、たとえば、ベタネコール塩化物(DUVOID、URECHOLINE)、
(xxvi)神経保護薬、たとえば、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシム、
(xxvii)ニコチン受容体作動薬、たとえば、エピバチジン、
(xxviii)ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取込み阻害薬、たとえば、アトモキセチン(STRATTERA)、
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、たとえば、BAY73−6691(Bayer AG)などのPDE9阻害薬、パパベリンなどのPDE10(たとえばPDE10A)阻害薬、
(xxx)(a)PDE1阻害薬(たとえば、ビンポセチン)、(b)PDE2阻害薬(たとえば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA))、(c)PDE4阻害薬(たとえば、ロリプラム)、および(d)PDE5阻害薬(たとえば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO))を始めとする他のPDE阻害薬、
(xxxi)キノリン、たとえば、キニーネ(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、およびグルコン酸塩を含める)、
(xxxii)β−セクレターゼ阻害薬、たとえば、WY−25105、
(xxxiii)γ−セクレターゼ阻害薬、たとえば、LY−411575(Lilly)、
(xxxiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体拮抗薬、たとえば、スピペロン、
(xxxv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT)受容体作動薬、たとえば、PRX−03140(Epix)、
(xxxvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT)受容体拮抗薬、たとえば、ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、
(xxxvii)セロトニン(5−HT)再取込み阻害薬、たとえば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、
(xxxviii)栄養因子、たとえば、神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF、ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン3(NT−3)、カルジオトロフィン1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン(neublastin)、メテオリン(meteorin)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、および栄養因子の産生を刺激する薬剤、たとえば、プロペントフィリン、
など。
したがって、本発明は、ヒトや非ヒト哺乳動物などの対象において、JAKと関連する疾患、状態、または障害を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の1種または複数の化合物を対象に有効量投与することを含む方法を提供する。治療することのできる適切な対象には、飼育または野生動物、イヌ、ネコ、ウマなどの伴侶動物;雌ウシおよび他の反芻動物、ブタ、家禽、ウサギなどを含めた家畜;霊長類、たとえば、アカゲザルや(蟹食い猿または長尾猿としても知られる)カニクイ(cynomolgus)ザルなどのサル、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなど;ならびにラット、マウス、アレチネズミ、モルモットなどのげっ歯動物が含まれる。一実施形態では、化合物は、場合により薬学的に許容できる担体に納められた、薬学的に許容できる形態で投与される。
JAK経路の選択的な標的化、またはJAKキナーゼ、特にJAK1の変調が治療上有用となることが予期される状態としては、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんまたは腫瘍、糖尿病、ある特定の眼の疾患、障害、または状態、炎症、腸の炎症、アレルギー、または状態、神経変性疾患、乾癬、および移植拒絶反応が挙げられる。JAK1の選択的な阻害の恩恵を受けうる状態について、以下でより詳細に論述する。
したがって、式I、IA、IB、IC、ID、もしくはIEの化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびその医薬組成物は、以下のものなどの様々な状態または疾患の治療に使用することができる。
関節炎(リウマチ様関節炎、若年性関節炎、および乾癬性関節炎を含める)、
自己免疫疾患または障害(単一臓器または単一細胞型の自己免疫障害と示されるもの、たとえば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性大腸炎、および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと示されるもの、たとえば、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、および水疱性類天疱瘡、ならびにコーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型もしくは若年発症型糖尿病、または甲状腺炎を含めたO細胞(液性)主体またはT細胞主体となりうる追加の自己免疫疾患を含める)、
がんまたは腫瘍(食事性/消化管がん、結腸がん、肝臓がん、肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含めた皮膚がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含めた白血病、腎臓がん、肺がん、筋肉のがん、骨がん、膀胱がん、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含めた黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫を含めた骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または固形腫瘍を始めとする血管形成を伴う障害を含める)、
糖尿病(I型糖尿病または糖尿病の合併症を含める)、
眼の疾患、障害、または状態(眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体起因性ブドウ膜炎を含めたブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、または眼血管新生を含める)、
腸の炎症、アレルギー、または状態(クローン病および/または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症を含める)、
神経変性疾患(運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血;または外傷性傷害、卒中、グルタミン酸神経毒性、もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患;卒中、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症、および動脈硬化における虚血/再潅流傷害;臓器低酸素症、または血小板凝集を含める)、
皮膚疾患、状態、または障害(アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症、または他のそう痒性状態を含める)、
アレルギー反応(哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎(咬傷過敏症などのウマアレルギー疾患を含める)、夏癬、ウマのスウィートイッチ、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道反応性亢進、または慢性閉塞性肺疾患を含める)、
喘息および他の閉塞性気道疾患(慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または粉塵喘息を含める)、
移植拒絶反応(膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、気管などの臓器および細胞移植拒絶反応、または異物移植を含める)。
別の実施形態は、JAK1酵素を選択的に阻害する方法であって、JAK酵素を、ここに教示する化合物の1種または複数と、非治療量または治療有効量のいずれかで接触させることを含む方法を提供する。このような方法は、in vivoまたはin vitroで行うことができる。in vitroでの接触は、種々の量または濃度の選択された酵素に対する1種または複数の化合物の有効性を明らかにするスクリーニング検定を含むものでよい。治療有効量の1種または複数の化合物とのin vivoでの接触は、接触を行う動物における、記載した疾患、障害、もしくは状態の治療または臓器移植拒絶反応の予防を含むものでよい。JAK酵素および/または宿主動物に対する1種または複数の化合物の効果を、決定または測定することもできる。JAK活性を求める方法としては、実施例に記載の方法、ならびにWO99/65908、WO99/65909、WO01/42246、WO02/00661、WO02/096909、WO2004/046112、およびWO2007/012953に記載の方法が挙げられる。
化学合成
以下のスキームおよび記述は、本発明の化合物の調製に関する全般的な詳細を示すものである。
pが2であり、XがNHであり、YがARであり、Aが結合である式Iの化合物は、スキーム1に従って調製することができる。
Figure 0006585158
本発明の化合物を合成する際、敏感な官能基(PG)の保護および脱保護の必要がある場合もあることは、当業者に明白であろう。保護および脱保護は、たとえば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley&Sons Inc.(1999)ならびにその中の参考文献に記載されているような従来の方法によって実現することができる。すなわち、スキーム1ステップ1において、Qがハロゲンである式IIの化合物を、保護剤で処理して、PGが、ベンゼンスルホニルや、好ましくはp−トルエンスルホニル(「トシル」)などのアリールスルホニル保護基である式IIIの化合物を得る。保護基は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基、およびアセトンなどの有機溶媒の存在下、式IIの化合物を塩化アリールスルホニル、好ましくは塩化トシルと反応させることにより加えることができる。反応は通常、0℃〜約50℃、好ましくは約23℃(室温)で進める。別法として、N,N−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの適切な溶媒を用いながら、水素化ナトリウムおよびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基を使用してもよい。いくつかの式IIの化合物が文献で知られており、上の方法によって調製されている。たとえば、QがClであり、RおよびRが水素である式IIの化合物の合成は、たとえばWO2007012953において以前に報告されている。
スキーム1ステップ2において、保護された式IIIの化合物を、1〜3当量の塩基およびプロトン性溶媒の存在下で1〜2当量の式IVのアミンと合わせて、式Vの化合物を得る。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および炭酸カリウムが挙げられ、適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、ジイソプロピルアルコール、および水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応は通常、約23℃〜約150℃、好ましくは約75℃で進める。式IVのアミンが、PGを失うことのない条件下で除去することのできる保護基PGで保護されている第二のアミノ基を含んでいることに留意する。適切な保護基PGとしては、t−ブトキシカルボニル(「Boc」)および(「Cbz」)、好ましくはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
スキーム1ステップ3において、PGを失うことのない条件下で式Vの化合物から保護基PGを除去して、式VIの第一級アミン(またはその塩)を得る。PGがベンジルオキシカルボニルであるとき、ベンジルオキシカルボニル保護基は、メタノール、酢酸、または好ましくはエタノールなどの溶媒を使用して、水酸化パラジウムなどの水素化触媒の存在下、式Vの化合物を、水素、またはシクロヘキセンなどの水素移動試薬にさらす水素化分解によって、除去することができる。別法として、PGがベンジルオキシカルボニルであるとき、ベンジルオキシカルボニル保護基は、場合により酢酸エチルなどの適切な溶媒の存在下、−20℃〜約40℃、好ましくは25℃未満の温度で、式Vの化合物を、臭化水素(約6当量)の酢酸溶液で処理して除去することができる。この後者の脱保護方法は、nが1であり、R、R、およびRが水素であり、Rがメチルであり、PGがトシルであり、PGがベンジルオキシカルボニルであるとき、好ましく、式VIのアミンが二臭化水素酸塩として得られる。PGがt−ブトキシカルボニルであるとき、t−ブトキシカルボニル保護基は、ジクロロメタンや1,4−ジオキサンなどの溶媒中にて、塩酸やトリフルオロ酢酸などの過剰の酸で処理して除去することができる。
スキーム1ステップ4において、式VIの第一級アミン(またはその塩)を、塩基の存在下、式VIIIの活性化型スルホン酸誘導体[式中、Qは、ハロゲン、O−アルキル、またはO−アリールである]で処理することにより、式VIIのスルホンアミド誘導体に変換する。最も一般的には、VIIIは、QがClである塩化スルホニル誘導体である。多くの塩化スルホニルは、市販品供給元から入手することができる。また、当業者によく知られている、塩化スルホニルの調製方法もいくつか存在し、J.Marchによる「Advanced Organic Chemistry」、John Wiley&Sons(1985)などの教本に記載されている。通常、式VIのアミンは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの少なくとも1当量の塩基の存在下、QがClである式VIIIの塩化スルホニル誘導体で処理する。塩形態のアミンを使用するとき、塩を形成する酸の各当量について、追加の当量の塩基を使用する。たとえば、二臭化水素酸塩を使用し、2当量余分に塩基を使用する。反応は、−20℃〜約50℃で進めることができ、約0℃で反応を開始し、次いで約23℃(室温)に温めることが好ましい。
最後に、スキーム1ステップ5において、式VIIのスルホンアミド誘導体を脱保護して、pが2であり、XがNHであり、YがARであり、Aが結合である式1の化合物を得る。通常は2つの方法が用いられ、その選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。第一の方法は、式VIIの化合物を過剰(約4当量)の水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどの塩基にさらすものである。反応は、水とメタノールやエタノールなどのアルコールとを含有する溶媒混合物中で進める。水と、テトラヒドロフランと、場合によりメタノールやエタノールなどのアルコールとの混合物中で進めてもよい。反応は、約23℃〜約100℃の温度、通常は約60℃で進めることができる。ニトリルなどの、水酸化物に敏感な官能基が分子中に存在する場合において好ましい第二の方法は、1,2−ジメトキシエタンや、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、式VIIの化合物を過剰のフッ化テトラブチルアンモニウム(4〜25当量)と反応させるものである。脱保護は、約0℃〜約60℃の温度、好ましくは約23℃で行う。
がハロゲンである式IIの化合物は、市販品として入手可能であり、または化学文献で知られている。たとえば、QがClであり、RおよびRが両方とも水素である4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、容易に入手可能な市販化合物である。
式IVの化合物は、化学文献で知られており、または当業者によく知られている標準化学反応によって調製することができる。
pが2であり、XがNHであり、YがARであり、Aが結合である本発明の化合物の代替調製法をスキーム2に示す。
Figure 0006585158
スキーム2ステップ1において、式IXの化合物を塩基(1〜5当量)の存在下で式Xのベンジルオキシカルバメート誘導体と合わせて、式XIのベンジルオキシカルバメート誘導体を得る。反応は、場合によりテトラヒドロフランなどの混和性共溶媒を加えた、水やアルコール、たとえばエタノールなどの溶媒中で実施する。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応は、約23℃〜約100℃で進める。nが1であり、R、R、およびRが水素であり、Rがメチルであるとき、好ましい条件は、炭酸カリウム(3当量)を塩基として使用し、約23℃で反応を開始し、次いで約95℃に加熱しながら、水中で反応を進めることである。
スキーム2ステップ2において、式XIのベンジルオキシカルバメート誘導体を、水酸化パラジウムなどの水素化触媒の存在下で、水素、またはシクロヘキセンなどの水素移動試薬にさらすことにより脱保護する。同時に、脱保護条件下で、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン環の2位にある塩素原子を水素で置き換えて、式XIIのアミン塩酸塩を得る。反応は、メタノールやエタノールなどの溶媒中にて約50℃〜約80℃の温度で進める。R、R、およびRが水素であり、Rがメチルであるとき、好ましい条件は、触媒として水酸化パラジウム、水素移動試薬としてシクロヘキセン(約20当量)を使用しながら、エタノール中にて約78℃で反応を進めることである。
最後に、スキーム2ステップ3において、式XIIのアミン塩酸塩を、少なくとも2当量の塩基の存在下で式VIIIの活性化型スルホン酸誘導体[式中、Qは、ハロゲン、O−アルキル、またはO−アリールである]と反応させることにより、pが2であり、XがNHであり、YがARであり、Aが結合である式Iのスルホンアミドに変換する。最も一般的には、VIIIは、QがClである塩化スルホニル誘導体である。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および炭酸カリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランと水の混合物が挙げられる。反応は、約−20℃〜約50℃の温度、好ましくは約23℃で進めることができる。別法としては、テトラヒドロフランなどの適切な非プロトン性溶媒中にて、リチウムビス(ジメチルシリル)アミドやナトリウムビス(ジメチルシリル)アミドなどの約2〜3当量の塩基の存在下、式XIIのアミン塩酸塩をまず約2当量のトリメチルクロロシランで処理する。次いで、約1時間後、QがClである式VIIIの塩化スルホニル約1.2当量を加えて、後処理後に、pが2であり、XがNHであり、YがARであり、Aが結合である式Iのスルホンアミドを得る。反応は、約−20℃〜約50℃の温度、好ましくは約23℃で進めることができる。
式IXの化合物は、市販品として入手可能であり、または化学文献で知られている。たとえば、RおよびRが両方とも水素である2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、市販されている。その合成は、PCT国際出願第WO2007/012953号に記載されている。
pが2であり、XがNHであり、YがNRである式Iの化合物は、スキーム3に従って調製することができる。
Figure 0006585158
スキーム3ステップ1において、式VIのアミン(またはその塩)[式中、PGは、ベンゼンスルホニルや、好ましくはトシルなどのアリールスルホニル保護基である]を、式XIIIのオキサゾリジノン誘導体に変換する。まず、2−ブロモエタノール(1当量)の溶液に、約−40℃〜約10℃の温度、好ましくは約0℃で、N−クロロスルホニルイソシアネート(1当量)の溶液をゆっくりと加える。引き続いて、0.5〜2時間後、式VIのアミン(1当量)の溶液、およびトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基(約3当量に加えて、塩を形成する酸の各モルにつき1当量)をゆっくりと加え、反応液を約10〜24時間かけて約23℃に温める。反応に適する溶媒としては、クロロホルム、または好ましくはジクロロメタンが挙げられる。
スキーム3ステップ2において、式XIIIのオキサゾリジノン誘導体を、塩基(2〜5当量)の存在下で1〜3当量の式HNRのアミンと反応させて、式XIVのスルファミド誘導体を得る。適切な塩基としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応は、N,N−ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなどの適切な溶媒を使用しながら、圧力容器において約90℃〜約150℃に加熱することにより実施することが好ましい。
スキーム3ステップ3において、式XIVの化合物を脱保護してアリールスルホニル保護基PGを除去すると、pが2であり、XがNHであり、YがNRである式1のスルファミド誘導体が得られる。反応は、スキーム1ステップ5について記載した2つの一般法の一方によって実施することができる。ここでも、脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。別法として、式XIVのスルファミドを、式VIのアミン(またはその塩)から直接取得することもできる。すなわち、スキーム3ステップ4において、式VIのアミン(またはその塩)を、式Cl−SONRの塩化スルファモイル、およびトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で、スキーム1ステップ4について記載したとおりに処理する。式Cl−SONRの塩化スルファモイルについては、式HNRのアミンから、W.R.BowmanおよびR.J.Marmon、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations,Volume 2」、Pergamon(1995)で概説されている手順に従って調製することができる。
pが2であり、XがNHであり、YがNRである式Iの化合物は、式XIIのアミン(またはその塩)から直接取得することもできる。すなわち、スキーム3ステップ5において、式XIIのアミン(またはその塩)を、式Cl−SONRの塩化スルファモイル、およびトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で、スキーム1ステップ4について記載したとおりに処理する。式XIIのアミンは、スキーム2について記載したとおりに取得する。式XIIのアミン(またはその塩)は、式VIの化合物(スキーム1を参照されたい)からアリールスルホニル保護基PGを除去して取得することができる。脱保護は、スキーム1ステップ5について記載した2つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。
pが2であり、XがCHであり、YがNRである式Iの化合物は、スキーム4、スキーム4a、およびスキーム4bに従って調製することができる。
Figure 0006585158
スキーム4ステップ1において、式IIIの化合物(スキーム1を参照されたい)を、塩基および極性溶媒の存在下で式XVのアミノアルコールと合わせて、式XVIの化合物を得る。適切な塩基としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、適切な溶媒としては、メタノール、ジイソプロピルアルコール、およびアセトンが挙げられる。反応は通常、約23℃〜約70℃で進める。触媒量(約1モル%)のヨウ化カリウムを反応に加えることが好ましい。
スキーム4ステップ2において、式XVIの化合物を式XVIIの化合物[式中、LGは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、または好ましくはp−トルエンスルホネートなどの脱離基である]に変換する。このような脱離基を加える方法は、当業者によく知られており、J.Marchによる「Advanced Organic Chemistry」、John Wiley&Sons(1985)などの教本に記載されている。LGがp−トルエンスルホネートである場合では、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、式XVIの化合物を塩化p−トルエンスルホニルで処理する。反応は、約−10℃〜約40℃の温度で進めるが、0℃前後で開始し、反応液を約23℃に温めることが好ましい。
スキーム4ステップ3において、式XVIIの化合物をチオ酢酸の塩、好ましくはチオ酢酸カリウムと合わせて、式XVIIIのチオエステル誘導体を得る。反応は、N,N−ジメチルホルムアミドやN−メチルピロリジンなどの極性溶媒中にて、約23℃〜約80℃の温度、好ましくは約55℃で実施する。
スキーム4ステップ4において、式XVIIIのチオエステル誘導体を、通常は30重量%の過酸化水素水溶液と反応させることにより、式XIXのスルホン酸誘導体に変換する。反応は、ギ酸や酢酸などの酸性溶媒中にて、約0℃〜約40℃の温度、好ましくは約23℃で実施する。
スキーム4ステップ5において、式XIXのスルホン酸誘導体を式XXの塩化スルホニル誘導体に変換する。この官能基変換を実施するいくつかの方法が文献で知られている。好ましい方法は、ジクロロメタンやクロロホルムなどの非プロトン性溶媒中にて、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドの存在下、式XIXの化合物を過剰(3〜15当量)の塩化チオニルで処理することである。反応は、約−20℃〜約100℃で進めることができ、約0℃で反応を開始し、次いで約75℃に温めることが好ましい。
別法としては、スキーム4ステップ6において、式XVIIIのチオエステル誘導体を塩素化剤で処理することにより、式XXの塩化スルホニル誘導体に直接変換してもよい。この官能基変換を実施するいくつかの方法が文献で知られている。塩素化剤としては、塩素ガスおよびN−クロロスクシンイミドが挙げられ、反応は、一般に、塩酸や酢酸などの酸の存在下で進められる。水とジクロロメタンや水とアセトニトリルなどの混合水性溶媒系が使用されることが多い。
スキーム4ステップ7において、式XXの塩化スルホニル誘導体を1〜3当量の式HNRのアミンと合わせて、式XXIのスルホンアミド誘導体を生成する。反応は、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの少なくとも1当量の塩基の存在下、約−20℃〜約50℃の温度で、好ましくは、約0℃で反応を開始し、反応液を約23℃に温めながら進める。反応は、テトラヒドロフランやジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で進める。
最後に、スキーム4ステップ8において、アリールスルホニル保護基PGを除去して、pが2であり、XがCHであり、YがNRである式Iの化合物を得る。反応は、スキーム1ステップ5について記載した2つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。式XVのアミノアルコールは、化学文献で知られており、または当業者によく知られている方法によって調製することができる。
Figure 0006585158
スキーム4aステップ1において、式XXの化合物を1〜2当量の亜鉛末と反応させて、スルフィン酸亜鉛中間体Iva(M=Zn)を得る。反応は、エタノールなどの適切な溶媒中にて、約30℃〜還流の温度、好ましくは70℃で実施する。別法としては、式XXの化合物を2当量以上の亜硫酸水素ナトリウムと反応させて、スルフィン酸ナトリウム中間体IVa(M=Na)を得る。反応は、水、または水とアセトンやジオキサンなどの溶媒の混合物を溶媒として使用し、炭酸水素ナトリウムなどの1〜2当量の適切な塩基の存在下、約10℃〜約60℃の温度、好ましくは約25℃で実施する。
スキーム4aステップ2において、式IVaのスルフィン酸塩を2当量のハロゲン化アルキルで処理して、式IVbのスルホンを得る。適切なハロゲン化物としては、クロロ、ブロモ、およびヨード誘導体が挙げられ、反応は、DMSOなどの溶媒中にて、ハロゲン化物に応じて約20℃〜110℃の温度で実施する。別法として、中間体IVaを2〜5当量の適切な置換アリールまたはヘテロアリール誘導体で処理することもできる。そのような誘導体の例としては、ヨード、ボロン酸エステル、ボロン酸、およびBFK塩が挙げられる。反応は、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンを始めとする適切な塩基の存在下、N,Nジメチルエチレンジアミンなどの適切なジアミンを用いまたは用いずに、銅(I)トリフレートや酢酸銅(II)などの銅供給源の存在下で実施する。反応は、単独またはジオキサンとの混合物としてのジメチルスルホキシドなどの溶媒中にて、約25℃〜75℃の温度、好ましくは60℃で実施する。
pが0であり、XがCHであり、YがARであり、Aが結合である式Iの化合物が、スキーム4aステップ3において、式XXVの化合物からアリールスルホニル保護基PGを除去することにより調製される。反応は、スキーム1ステップ5の記載した2つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。
Figure 0006585158
上でスキーム4bステップ1に示したとおり、スキーム4における反応の順序を変更することができる。ステップ2の生成物で出発して、LGがトシレートなどの適切な脱離基となりうる式XVIIaの化合物を、K2CO3などの塩基、およびMeOHなどの極性溶媒の存在下、通常は60〜65℃に加熱しながら、適切に置換されているチオ酢酸誘導体と反応させると、式XXIVbのチオエーテルを得ることができる。
スキーム4bステップ2において、式XXIVaのスルフィドを酸化して、pが2であり、XがCHであり、YがARであり、Aが結合である式Iのスルホンを得る。いくつかの方法が文献で知られており、すべて、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))などの酸化体の使用を伴う。好ましい方法は、テトラヒドロフラン、エタノール、および水からなる溶媒混合物中にて、式XXIVの化合物を、温度約23℃で2当量のペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))で処理することである。式XXIVbのスルフィドを、より穏やかな条件下、たとえば、ジクロロメタンなどの溶媒中にて約0℃で1当量のm−クロロ過安息香酸を使用して酸化して、pが1であり、XがCHであり、YがARであり、Aが結合である式Iのスルホキシドを生成することもできる。
一部の場合では、スルフィドXXIVbは、場合によりステップ1の後にPGを保持することがあり、式Iの化合物を得るのに脱保護ステップが必要となることに留意する。反応は、スキーム1ステップ5の記載した2つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。
pが0、1、または2であり、XがCHであり、YがARであり、Aが結合である式Iの化合物は、スキーム5に従って調製することができる。
Figure 0006585158
スキーム5ステップ1において、式XVIIの化合物(スキーム4を参照されたい)を、1〜2当量の塩基の存在下、1〜2当量の式RSHのチオールで処理して、式XXIIIのスルフィドを得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、および好ましくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)が挙げられる。反応は、N,N−ジメチルホルムアミドやN−メチルピロリジノンなどの溶媒中にて、約0°C〜約50°Cの温度、好ましくは約23°Cで実施する。
スキーム5ステップ2において、式XXIIIの化合物を脱保護して、アリールスルホニル保護基PGを除去すると、式XXIVの化合物が得られる。反応は、スキーム1ステップ5について記載した2つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。
スキーム5ステップ3において、式XXIVのスルフィドを酸化して、pが2であり、XがCHであり、YがARであり、Aが結合である式Iのスルホンを得る。いくつかの方法が文献で知られており、すべて、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))などの酸化体の使用を伴う。好ましい方法は、テトラヒドロフラン、エタノール、および水からなる溶媒混合物中にて、式XXIVの化合物を、温度約23°Cで2当量のペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))で処理することである。式XXIVのスルフィドを、より穏やかな条件下、たとえば、ジクロロメタンなどの溶媒中にて約0°Cで1当量のm−クロロ過安息香酸を使用して酸化して、pが1であり、XがCHであり、YがARであり、Aが結合である式Iのスルホキシドを生成することもできる。
スキーム5のステップ2と3の順序を、場合により逆にして、酸化ステップを脱保護ステップより前に実施してもよいことに留意する。
pが0であり、XがCHであり、YがARであり、Aが結合である式Iの化合物が、スキーム5ステップ4において、式XXIIIの化合物からアリールスルホニル保護基PGを除去することにより調製される。反応は、スキーム1ステップ5について記載した2つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。ここでも、脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。
スキーム5ステップ5において、式XXIIIの化合物は、別法として、式XVIIIのチオ酢酸誘導体からも調製される。まず、式XVIIIのチオ酢酸エステルを、エタノール、メタノール、水(またはこれらの混合物)などの溶媒に溶解させる。炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの適切な塩基(約2当量)を加え、溶液に窒素を通気して酸素を除去する。次いで、式R−LGのアルキル化剤[式中、LGは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートなどの脱離基である]を加える。反応は、約−20℃〜約30℃の温度で実施する。反応は、約0℃で開始し、次いで約23℃に温めることが好ましい。
式RSHのチオールおよび式R−LGのアルキル化剤は、多くが市販品供給元から入手できる。また、このような化合物の、当業者によく知られている調製方法もいくつか存在し、J.Marchによる「Advanced Organic Chemistry」、John Wiley&Sons(1985)などの教本に記載されている。
ある特定の本発明の化合物は、合成の後期に官能基変換によって、たとえば、スキーム1のステップ4または5、スキーム2のステップ3、スキーム3のステップ2、3、または4、スキーム4のステップ7または8、およびスキーム5のステップ2、3、4、または5を実施した後に、基RまたはRを化学修飾して取得できることに留意する。このような官能基変換は、1つのステップまたはいくつものステップ、たとえば、エステルのアルコールへの還元、アルデヒドへの再酸化、第二級アルコール生成のための有機マグネシウム試薬の添加、ケトンへの再酸化、および最後に、第三級アルコールを得るための有機マグネシウム試薬の添加を含む場合がある。
Figure 0006585158
スキーム6ステップ1において、Rが、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルとなりうる式XVIIIaの化合物を、トリフェニルホスフィンなどの1〜2当量の活性化試薬の存在下で1当量の2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィドと反応させる。反応は、THFなどの適切な溶媒中にて0℃〜60℃、好ましくは室温で実施する。
スキーム6ステップ2において、式XVIIIbのチオエーテルをm−クロロ過安息香酸などの2〜3当量の酸化剤と反応させる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて室温で実施する。
スキーム6ステップ3において、式XVIIIcの化合物を、ナトリウムメトキシドなどの適切な塩基または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤1〜2当量と反応させる。反応は、MeOHなどの適切な溶媒中にて、好ましくは室温で実施する。
スキーム6ステップ4において、1〜2当量の式XVIIIdの粗スルフィン酸エステルを、炭酸カリウムなどの2〜3当量の塩基の存在下でXVIIなどのハロゲン化アルキルと反応させる。適切なハロゲン化物としては、クロロ、ブロモ、およびヨード誘導体が挙げられ、反応は、DMSOなどの溶媒中にて、10℃〜100℃の温度、好ましくは50℃で実施する。XVIIなどのハロゲン化アルキルについては、スルホニル化反応の完了後に、保護基、たとえばトシレートを引き続いてその場で除去して、最終化合物を得ることができる。
本発明の化合物の合成を実施する際、当業者には、反応の進行をモニターし、反応について、続行すべきか、または後処理にかけて所望の生成物を得る準備ができているかどうかを判断するため、後処理の前に反応混合物のサンプル採取および検定を行う必要が認識されることとなる。反応混合物を検定する一般的な方法としては、薄層クロマトグラフィー(TLC)、液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)、および核磁気共鳴(NMR)が挙げられる。
当業者には、本発明の化合物が、ジアステレオ異性体または幾何異性体(たとえば、シクロアルカン環上でのcisおよびtrans置換)の混合物として調製される場合があることも認識されることとなる。こうした異性体は、シリカゲルでの順相クロマトグラフィー、逆相分取高圧液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィーなどの標準のクロマトグラフィー技術によって分離することができる。当業者には、一部の本発明の化合物が、キラルであり、したがって、鏡像異性体のラセミまたはスカレミ(scalemic)混合物として調製される場合があることも認識されることとなる。鏡像異性体の分離については、いくつかの方法が利用可能であり、当業者によく知られている。鏡像異性体を日常操作として分離する好ましい方法は、キラルな固定相を用いる超臨界流体クロマトグラフィーである。
実験の部
特に指摘する場合を除き、反応は、窒素雰囲気中で進めた。シリカゲルでのクロマトグラフィーは、加圧窒素(約10〜15psi)を使用して溶媒をカラムに押し通しながら、250〜400メッシュのシリカゲルを使用して実施した(「フラッシュクロマトグラフィー」)。指摘する場合では、溶液および反応混合物を減圧下での回転蒸発によって濃縮した。
(実施例1)
2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}エタンスルホンアミド
ステップ1:ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメートおよびベンジル[trans−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート
エタノール(1000mL)中にて0℃で撹拌した状態のベンジル(3−オキソシクロブチル)カルバメート(WO2012/75381A1およびWO2012/09678A1)(200g、0.913mol)と酢酸(88mL)の混合物に、33%のメチルアミン(1000mL、9.13mol)無水エタノール溶液を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物に、−70℃で水素化ホウ素リチウム(41g、2.05mol)を数回で加えた。加え終えた後、反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで12時間かけて室温に温めた。反応混合物を水(400mL)で失活させ、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水層を濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(2×1000mL)で洗浄し、10%水酸化ナトリウムでpH9〜10に塩基性化し、次いでジクロロメタン(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡褐色の液体として得た。これをジクロロメタン(400mL)に溶解させ、0℃に冷却した。得られる溶液に、4M HClジオキサン溶液(300mL)を加えた。混合物を0℃で30分間、次いで室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残存する固体を、メタノールとメチルtert−ブチルエーテルの混合物から再結晶させて、cis異性体を白色の固体(111.09g、52%)として得た。1H NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.33-7.38 (m, 5H); 5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m,
1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C13H18N2O2の計算値; 234.137, 実測値(M + H+); 235.1.
超臨界流体クロマトグラフィーを使用して、母液からtrans異性体を単離した。
ステップ2:ベンジル{cis−3−[(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−シクロブチル}カルバメート
炭酸カリウム(20.47g、148mmol)の水(180mL)溶液に、ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート(13.57g、50.2mmol)に続いて2,4−ジクロロ−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン(9.0g、47.9mmol)を室温で加えた。加え終えた後、反応混合物を95℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して固体を集めた。濾過ケークを水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(16.5g、89.7%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (sm 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67
(d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m,
2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C19H20ClN5O2の計算値; 385.131, 実測値(M + H+); 386.1.
ステップ3:cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩
{cis−3−[(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)−アミノ]シクロブチル}カルバメート(13.0g、34.0mmol)、Pd(OH)(40.3g、40.8mmol)、およびシクロヘキセン(72.5mL、0.71mol)をエタノール(300mL)に混ぜた混合物を、還流下で3時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(4.8g、66%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d,
1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (正確な質量) C11H15N5の計算値; 217.133, 実測値(M + H+); 218.1.
ステップ4:2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}エタンスルホンアミド
cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(100mg、0.39mmol)のテトラヒドロフラン(0.8mL)溶液に、室温で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1Mテトラヒドロフラン溶液)(0.9mL、0.9mmol)およびクロロトリメチルシラン(94mg、0.88mmol)を加えた。反応混合物を45分間撹拌し、次いで2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(86mg、0.47mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、黄褐色の固体として粗生成物を得た。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノール(93:7)の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(93mg、65%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (br. s., 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H),
6.60 (d, 1 H), 4.80-4.94 (m, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.58-3.71 (m, 1 H),
3.23 (s, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.17-2.30 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C13H16F3N5O2Sの計算値; 363.098, 実測値(M + H+); 363.9.
次の化合物、実施例2〜7は、cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(実施例1ステップ3)から、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりに塩化スルホニルを用いて、実施例1ステップ4に記載したのと同様にして調製した。
(実施例2)
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、1−プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗製化合物を、ジクロロメタンとメタノール(93:7)の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(収率78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (br s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H),
6.61 (d, 1 H), 4.81-4.94 (m, 1 H), 3.47-3.62 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.87-2.96
(m, 2 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 2.14-2.27 (m, 2 H) 1.60-1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, 3
H). LC/MS (正確な質量) C14H21N5O2Sの計算値; 323.142, 実測値(M + H+); 324.1.
(実施例3)
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、2−メチル−1−プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗製化合物を、ジクロロメタンとメタノール(93:7)の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (br s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.03-7.26 (m, 1
H), 6.65 (d, 1 H), 4.82-5.02 (m, 1 H), 3.52-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.87
(d, 2 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.11 (dt, 1 H), 1.04 (d, 6
H). LC/MS (正確な質量) C15H23N5O2Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H+); 338.0.
(実施例4Aおよび実施例4B)
cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−(シアノメチル)シクロ−ブタンスルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜10:1)によって溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(420mg)を白色の固体として得た(67%)。cisおよびtrans異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
cis異性体4A:160mg(21%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12
(d, 1H), 6.69-6.69 (d, 1 H), 4.92-4.89 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.76-3.67
(m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.79-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.64 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 2
H), 2.32-2.19 (m, 4 H). LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H+); 375.3.
trans異性体4B:155mg(20%)1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H),
3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 7H),
2.31-2.23 (m, 4H). LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H+); 374.9.
cis−およびtrans−3−(シアノメチル)シクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル
水素化ナトリウム(125mg、3.12mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)に懸濁させた0℃の冷懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル(1.21g、3.40mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(500mg、2.84mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で失活させた。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜85:15)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(450mg、80%)を黄色の油状物として得た。
ステップ2:[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]アセトニトリル
[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル(10.2g、51mmol)および10%Pd/C(2.0g)を無水テトラヒドロフランに混ぜた混合物を水素で50psiに加圧し、室温で3日間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜80:20)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(7g、70%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 5 H), 4.44-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 1H),
3.98-3.95 (m, 1 H), 2.64-2.45 (m, 4 H), 1.81-1.759 (m, 2 H).
ステップ3:(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリル
[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]アセトニトリル(1g、5.00mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、0℃でヨードトリメチルシラン(1.5g、7.50mmol)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をトリエチルアミンで失活させ、濃縮し、次いで、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(1:0〜1:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(340mg、62%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.55-4.15 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.14-2.08
(m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H).
ステップ4:3−(シアノメチル)シクロブチル−4−メチルベンゼンスルホネート
(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリル(333mg、3.0mmol)の無水ジクロロメタン(25mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(732mg、6.0mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで塩化p−トルエンスルホニル(859mg、4.5mmol)を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水(2×15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(10:0〜7:3)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(520mg、収率65%)を無色の油状物として得た。
ステップ5:S−[3−(シアノメチル)シクロブチル]エタンチオエート
3−(シアノメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.5g、5.7mmol)およびチオ酢酸カリウム(1.29g、3.00mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に混ぜた混合物を、80℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(3:1)を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(750mg、78%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.12-3.92 (m, 1 H), 2.86-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.47 (m, 2 H),
2.42-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.29 (m,3 H), 1.97-1.90 (m, 1 H).
ステップ6:3−(シアノメチル)シクロブタンスルホニルクロリド
N−クロロスクシンイミド(1.6g、12.0mmol)を濃HCl(3mL)およびアセトニトリル(12mL)に混ぜた混合物を、室温で10分間撹拌した。アセトニトリル(3mL)に入ったS−[3−(シアノメチル)シクロブチル]エタンチオエート(507mg、3.0mmol)を0℃で加え、10分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた乾燥有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(100:0〜50:50)を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(400mg、69%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.45-4.40 (m, 1H), 3.06-2.71 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 4H).
(実施例5)
1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
この化合物は、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メタンスルホニルクロリドから調製した。粗化合物を、酢酸エチルを溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の固体として得た(32%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14-7.13
(m, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 5.06-5.05 (m, 1 H), 4.85-4.81 (m, 2 H), 4.52-4.50
(m, 2 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.29-3.26 (m, 2 H),
2.85-2.78 (m, 2 H), 2.38-2.30 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C17H22N6O3Sの計算値; 390.147, 実測値(M + H+); 391.0.
[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メタンスルホニルクロリド
ステップ1:[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリルの代わりに[3−(ヒドロキシメチル)−3−オキセタニル]アセトニトリルを用い、実施例4ステップ4の手順に従って調製した。粗製化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(1:0〜1:1)を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(10%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 4.54-4.35 (m, 4 H), 4.31
(s, 2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.45 (s, 3H).
ステップ2:[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネート
[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(150mg、0.53mmol)およびチオシアン酸カリウム(104mg、1.07mmol)の溶液をエタノール(10mL)中で撹拌した。反応液を85℃に加熱し、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ3:[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メタンスルホニルクロリド
[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネート(0.53mmol、粗製)の水(10mL)溶液に、0℃で30分間塩素ガスを通気した。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(20mg、18%)を得た。
(実施例6)
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−オキセタン−3−イルメタンスルホンアミド
この化合物は、オキセタン−3−イルメタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノール(85:15)の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(23%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (m, 1 H), 7.13 (d, J
= 4Hz, 1 H), 6.70-6.69 (m, J = 4Hz, 1 H), 4.93-4.91 (m,1 H), 4.84-4.83 (m, 2
H), 4.63-4.59 (m, 2 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.58-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.45 (m, 2
H), 3.37 (s, 3 H), 2.79-2.77 (m, 2 H), 2.32-2.29 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C15H21N5O3Sの計算値; 351.136, 実測値(M + H+); 352.1.
オキセタン−3−イルメタンスルホニルクロリド
ステップ1:オキセタン−3−イルメチルチオシアネート
この化合物は、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりにオキセタン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート(WO2012/117000A1)を用い、実施例5ステップ2の手順に従って調製して、粗表題化合物を白色の固体として得た(100%)。
ステップ2:オキセタン−3−イルメタンスルホニルクロリド
この化合物は、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネートの代わりにオキセタン−3−イルメチルチオシアネートを用い、実施例5ステップ3の手順に従って、粗製形態(収率25%)で調製した。
(実施例7Aおよび7B)cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を、石油エーテル:酢酸エチルの勾配(10:1〜1:15)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(70mg)を淡褐色の固体として得た(28%)。次いで、cisおよびtrans異性体を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離した。
cis異性体(7A):26mg(10%)、SFC保持時間=7.11分、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13-7.13 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1
H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2
H), 2.68 (s, 2 H), 2.41-2.36 (m, 2 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H). LC/MS
(正確な質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H+); 389.1.
trans異性体(7B):24mg(10%)、SFC保持時間=11.35分、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H),
3.96-3.86 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H),
2.71 (s, 2 H), 2.34-2.26 (m, 6 H), 1.33 (m, 3 H). LC/MS (正確な質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H+); 389.0.
cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(35.0g、373.0mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(450mL、1M)を滴下した。溶液を−78℃で1時間撹拌し、反応液にヨードメタン(30mL、448mmol)を加えた。1時間後、混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(380mL)で失活させ、メチルtert−ブチルエーテル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を減圧下での蒸留によって精製して、表題の化合物(20g、50%)を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90-4.89 (m, 2 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50
(s, 3H).
ステップ2:1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボン酸
1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(10.0g、93.3mmol)を水(50mL)およびエタノール(50mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(25.6g、466.6mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。減圧下でエタノールを除去し、溶液を10℃未満に冷却し、濃塩酸でpH1に酸性化した。水相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(9g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
11.90 (s, 1 H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H),
2.53-2.41 (m, 2 H), 1.45 (s, 3 H).
ステップ3:エチル1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキシレート
0℃の1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボン酸(6g、47.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、塩化チオニル(11.0mL、143mmol)を滴下した。溶液を0℃で1時間撹拌した。溶液に3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。溶液を0℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン(20mL)およびエタノール(125mL)を加えた。得られる溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水(20mL)を加えた。水層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(20:1〜10:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(5g、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85-4.83 (m, 2 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H),
2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H), 1.27-1.23 (m, 3 H).
ステップ4:(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メタノール
エチル1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキシレート(4.55g、29.5mmol) 水素化アルミニウムリチウム(2.8g、72mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物にNaSO・10HO(3.7g、11.5mmol)を加え、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(2.6g、79%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.36-2.27
(m, 2 H), 1.16 (s, 3 H).
ステップ5:(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリルの代わりに(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メタノールを用い、実施例4ステップ4に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(20:1〜4:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H),
2.51-2.47 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.35-2.31 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H).
ステップ6:(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)アセトニトリル
(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(2.5g、9.4mmol)、シアン化カリウム(1.3g、19mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)からなる混合物を、70℃で終夜撹拌した。混合物に水(10mL)およびメチルtert−ブチルエーテル(20mL)を加え、有機層を分離した。水相をメチルtert−ブチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(10:1〜5:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.1g、97%)を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88-4.87 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 1.33 (s, 3
H).
ステップ7:(1−メチル−3−オキソシクロブチル)アセトニトリル
(1−メチル−3−メチレンシクロ−ブチル)アセトニトリル(1.08g、8.91mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、−78℃で10分間オゾンガスを通気した。溶液を窒素ガスパージした後、溶液に−78℃でジメチルスルフィド(10mL)を滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(20:1〜8:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(920mg、84%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.11-3.06 (m, 2 H), 2.96-2.91 (m, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.53 (s, 3
H).
ステップ8:(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブチル)アセトニトリル
(1−メチル−3−オキソシクロブチル)アセトニトリル(400mg、3.25mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(246mg、6.5mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。アセトン(2mL)を加え、次いで溶媒を蒸発させた。残渣に水(10mL)を加え、水相をジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(10:1〜1:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(300mg、74%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.38-4.34 (m, 2 H), 2.46-2.27 (m, 4 H), 1.94-1.86 (m, 2 H),
1.33-1.12 (m, 3 H).
ステップ9:3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、(1−メチル−3−メチレンシクロ−ブチル)メタノールの代わりに(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブチル)アセトニトリルを用い、実施例7ステップ5に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(20:1〜4:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 4.89-4.81 (m, 1 H), 2.45 (s, 3
H), 2.43-2.34 (m, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
ステップ10:S−[3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル]エタンチオエート
この化合物は、3−(シアノメチル)シクロブチル4−メチルベンゼン−スルホネートの代わりに3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例4ステップ5の手順に従って、収率89%(粗製)で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.12 (s, 1 H), 2.46-2.30 (m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H)
1.26-1.24 (m, 1 H), 1.18-1.14 (m, 1 H), 1.13 (s, 3H).
ステップ11:3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブタンスルホニルクロリド
この化合物は、S−[3−(シアノメチル)シクロブチル]エタンチオエートの代わりにS−[3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル]エタンチオエートを用い、実施例4ステップ6に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(90:10〜30:70)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色の液体として得た(66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.45-4.38 (m, 1 H), 2.67-2.55 (m, 4 H), 2.46-2.40 (m, 2 H),
1.42-1.40 (m, 3 H).
(実施例8)
4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド
ステップ1:2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリル
60%の水素化ナトリウム鉱油懸濁液(8.36g、210.0mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁させた。次いで、ベンジルメルカプタン(21.5g、173mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下した。加えている間に濃厚なスラリーが生成した。4−シアノ−2−クロロピリジン(12.5g、90.2mmol)を加え、得られる混合物を室温で3時間撹拌した。水で慎重に失活させた後、混合物を水とジエチルエーテルとに分配した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣にヘプタンを加えると、固体が速やかに生成した。濾過によって固体を集め、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、(33.02g、84%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, 1 H), 7.25-7.46 (m, 6 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 4.47 (s, 2
H). LC/MS (正確な質量) C13H10N2Sの計算値; 226.056, 実測値(M + H+); 227.1.
ステップ2:4−シアノピリジン−2−スルホニルクロリド
2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリル(8.92g、39.4mmol)をジクロロメタン(139mL)および水(31mL)に混ぜた、機械的に撹拌した混合物に、混合物の温度を3℃未満に保ちながら、塩化スルフリル(22.5mL、278mmol)を滴下した。加え終えた後、氷浴での冷却を続けながら、混合物を30分間撹拌した。水(50mL)と氷(20g)からなるスラリーを加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。
ステップ3:4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド
cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(8.0g、36.8mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(150mg、0.03mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(90mL)溶液に、室温で4−シアノピリジン−2−スルホニルクロリド(9.7g、47.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加えた。ジイソプロピルエチルアミン(13mL、77mmol)を加え、得られる混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した固体を溶解させるために水を加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣に、酢酸エチルとヘキサンの1:1混合物を加えた。濾過して固体を集め、次いでジクロロメタンおよび最小量のメタノールに溶解させた。得られる溶液を、5%のメタノールジクロロメタン溶液を溶離液としながらシリカゲル栓に通した。溶媒を蒸発させて固体を得、これに10%のメタノールジクロロメタン溶液を加えた。混合物を短時間撹拌し、次いで終夜静置した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(5.58g、39%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (br. s., 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H),
8.17 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 6.59 (dd, 3.41 Hz, 1 H), 4.80-4.91
(m, 1 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H).
LC/MS (正確な質量) C17H17N7O2Sの計算値; 383.116, 実測値(M + H+); 384.1.
(実施例9)
3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
ステップ1:メチル3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}アミノ)−スルホニル]ベンゾエート
cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.8g、8.29mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(6.7mL、49mmol)を数回で加えた。0℃でメチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(2.3g、9.9mmol)を加えた。得られる混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配(3%〜10%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.6g、47%)を黄色の固体として得た。
ステップ2:3−(ヒドロキシメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
メチル3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(800mg、1.92mmol)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(0.25g、6.7mmol)を加えた。反応液を25℃に温め、3時間撹拌した。水(2mL)で反応を失活させ、15分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケークをテトラヒドロフラン(50mL)中で撹拌し、再び濾過した。合わせた濾液を濃縮乾燥して、表題化合物(430mg、58%)を黄色の固体として得た。
ステップ3:3−ホルミル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
3−(ヒドロキシメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(400mg、1.03mmol)をクロロホルム(50mL)およびメタノール(5mL)に溶かした溶液に、二酸化マンガン(0.89g、10.0mmol)を加えた。反応混合物を25℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルム(3×25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配(2%〜8%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(240mg、60%)を油状物として得た。
ステップ4:3−(1−ヒドロキシエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
窒素中にて、3−ホルミル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(260mg、0.68mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、0℃で臭化メチルマグネシウム(1.8mL、5.4mmol)を加えた。反応液を25℃で終夜撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液(10mL)で失活させた。反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(60mg、22%)を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1
H), 8.08 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H),
7.15 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.18
(s, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H). LC/MS (正確な質量) C19H23N5O3Sの計算値; 401.152, 実測値(M + H+); 402.2.
ステップ5:3−アセチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
3−(1−ヒドロキシエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(60mg、0.15mmol)をクロロホルム(30mL)およびメタノール(5mL)に溶かした溶液に、二酸化マンガン(190mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルム(3×25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 8.16 (m, 2 H), 7.76
(m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.14 (s,
3 H), 2.81 (m, 3 H), 2.26 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C19H21N5O3Sの計算値; 399.136, 実測値(M + H+); 400.1.
ステップ6:3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
窒素中にて、3−アセチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(240mg、0.58mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、0℃で臭化メチルマグネシウム(2.4mL、7.2mmol)を加えた。反応液を25℃で2時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)で失活させた。反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(101mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.52
(m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.53 (m,
1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.24 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H). LC/MS (正確な質量) C20H25N5O3Sの計算値; 415.168, 実測値(M + H+); 416.0.
(実施例10)
1−シクロプロピル−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
この化合物は、ベンジル[trans−3−(メチルアミノ)−シクロブチル]カルバメート(実施例1ステップ1)から出発し、実施例1ステップ2および3について記載したのと同様の手順に従って合成して、trans−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩を得た。得られる塩酸塩(60mg、0.28mmol)を含んだTHF(10mL)に、炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)、H2O(5mL)、およびシクロプロピルメタンスルホニルクロリド(52mg、0.33mmol)を加えた。2時間撹拌した混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(7mg、8%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.14 (s, 1 H), 7.16 (d, 1
H,), 6.72 (d, 1 H), 5.44-5.40 (m, 1 H), 4.07-4.06 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H),
3.01-2.99 (m, 2 H), 2.81-2.74 (m, 2 H), 2.54-2.49 (m, 2 H), 1.15-1.13 (m, 1 H),
0.720-0.69 (m, 2 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C15H21N5O2Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H+); 336.1.
(実施例11)
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、ベンジル[trans−3−(メチルアミノ)−シクロブチル]カルバメートの代わりに(1S,3R)−N−ベンジル−N’−メチルシクロペンタン−1,3−ジアミン、trans−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩の代わりに(1R,3S)−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロペンタン−1,3−ジアミン塩酸塩、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドの代わりにプロパン−1−スルホニルクロリドを用い、実施例10に従って調製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(11%)。粗化合物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.08 (s, 1 H), 7.08 (s, 1
H,), 6.65 (s, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H),
2.33-2.29 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.92 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 4 H),
1.06 (t, 3 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C15H23N5O2Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H+); 337.8.
(1S,3R)−N−ベンジル−N’−メチルシクロペンタン−1,3−ジアミンは、次のとおりに調製した。
ステップ1:ベンジル[(1R,3S)−3−アミノシクロペンチル]カルバメート
ベンジルtert−ブチル(1R,3S)−シクロペンタン−1,3−ジイルビスカルバメート(WO2011/086053A1に記載のとおりに調製したもの)(5.02g、15.0mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(15mL、190mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物(6.70g、粗製)として得た。
ステップ2:ベンジル[(1R,3S)−3−(ベンジルアミノ)シクロペンチル]カルバメート
ベンジル[(1R,3S)−3−アミノシクロペンチル]カルバメート(5.23g、15.0mmol)およびベンズアルデヒド(1.7mL、16.0mmol)をジクロロメタン(75mL)に溶かした溶液に、室温でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(4.38g、20.0mmol)を加えた。混合物を21時間撹拌し、次いで1M水酸化ナトリウム水溶液(75mL)を加えて溶液を塩基性にした。水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(100:0〜88:12)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物(3.47g、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.31 (m, 5 H), 7.30-7.26 (m, 5 H), 5.07 (s, 2 H), 4.17-4.07
(m, 1 H) 3.76-3.68 (m, 2 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 2.02-1.51 (m, 6 H).
ステップ3:(1S,3R)−N−ベンジル−N’−メチルシクロペンタン−1,3−ジアミン
ベンジル[(1R,3S)−3−(ベンジルアミノ)シクロペンチル]カルバメート(3.47g、10.7mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム(1.02g、26.9mmol)を数回で加えた。反応液を3.5時間加熱還流した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、引き続いて水(1.0mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)、および水(3.0mL)で失活させた。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、Celiteで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を0.5M塩酸水溶液に溶かした。混合物をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、水溶液を水酸化ナトリウムで塩基性(pH約11)にした。得られる混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノール(90:10)の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物(204mg、9%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.20 (m, 5 H), 3.74 (s, 2 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 3.08-3.02
(m, 1 H) 2.39 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 1 H),1.87-1.81 (m, 2 H), 1.67-1.54 (m, 2
H), 1.46-1.39 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C13H20N2の計算値; 204.163, 実測値(M + H+); 205.1.
(実施例12)
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
ステップ1:ベンジル[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]カルバメート
4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(15g、48.7mmol)およびベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート(17.2g、63.5mmol)を、イソプロピルアルコール(180mL)およびジイソプロピルエチルアミン(28mL、161mmol)と混合した。得られるスラリーを75℃で6時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール(150mL)で洗浄し、50℃でオーブン乾燥させて、表題化合物(23.5g、95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38-7.28 (m, 4 H),
7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.77
(m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (m,
2 H).
ステップ2:cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン二臭化水素酸塩
ベンジル[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]カルバメート(15.2g、30.1mmol)を、酢酸エチル(45mL)および酢酸(45mL)に懸濁させた。温度を25℃未満に保ちながら、スラリーに4M HBr酢酸溶液(45mL、180mmol)をゆっくりと加えた。得られるスラリーを室温で2時間撹拌した。濾過によって固体を集め、酢酸エチル(450mL)で洗浄し、40℃で乾燥させて、表題化合物(16g、100%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.44
(d, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (m,
4 H), 2.35 (s, 3 H). LC/MS (正確な質量) C18H21N5O2Sの計算値; 371.142, 実測値(M + H+); 372.1.
ステップ3:({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]チオ}メチル)ベンゼン
(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(WO2010/032200A1を参照されたい)(4g、14.5mmol)、イミドチオカルバミン酸ベンジル(3.53g、17.4mmol)、水酸化ナトリウム溶液(1.45g、36.2mmol、16mLの水に溶解させたもの)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(16mL)からなる混合物を、60℃で16時間撹拌した。水(40mL)および酢酸エチル(150mL)を加えた。有機層を水(40mL)で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜95:5)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の油状物(3.2g、81%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.24 (m, 5 H), 5.71 (s, 2 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.57-2.55
(m, 2 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
ステップ4:(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンスルホニルクロリド
この化合物は、2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリルの代わりにS−[3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル]エタンチオエートを用い、実施例8ステップ2の手順に従って調製して、表題化合物を無色の油状物として得た(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 3.88-3.86 (m, 2 H), 3.03-2.94 (m, 3 H), 2.61-2.49 (m, 2 H).
ステップ5:1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホンアミド
cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン二臭化水素酸塩(3.25g、6.10mmol)およびトリエチルアミン(3.08g、30.49mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶かした溶液に、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンスルホニルクロリド(2.5g、12.19mmol)を10mLのジクロロメタンに溶かした溶液を0℃で15分かけて滴下した。反応液を室温で4時間撹拌した。水(50mL)を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜90:10)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体(2.0g、61%)として得た。LC/MS (正確な質量) C23H27F2N5O4S2の計算値: 539.147, 実測値(M + H+): 540.1.
ステップ6:1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホンアミド(2g、3.71mmol)および水酸化リチウム一水和物(780mg、18.6mmol)をエタノール(40mL)および水(20mL)に溶かした溶液を、60℃で4時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残存する水層を塩酸で中和してpH7とし、引き続いてジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(800mg、56%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1
H), 7.16-7.15 (m, 1 H), 6.73-6.62 (m, 1 H), 4.95-4.88 (m, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1
H), 3.38 (s, 3 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 2.87-2.78 (m, 4 H), 2.63-2.61 (m, 1 H),
2.56-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.28 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C16H21F2N5O2Sの計算値; 385.138, 実測値(M + H+); 386.1.
次の化合物、実施例13〜14は、cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン二臭化水素酸塩(実施例12ステップ2)から、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンスルホニルクロリドの代わりに、指定の塩化スルホニルを用い、実施例12ステップ6で示した脱保護法を使用して、実施例12ステップ5に記載したのと同様にして調製した。
(実施例13)
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
この化合物は、PCT公開第WO2011/068881号にある手順を使用し、3,3−ジフルオロシクロブタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(80:20〜10:90)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(2ステップで22%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1
H), 6.70 (d, 1 H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H),
3.01-2.93 (m, 4 H), 2.78-2.76 (m, 2 H), 2.32-2.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C15H19F2N5O2Sの計算値; 371.123, 実測値(M + H+); 372.1.
(実施例14)
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
この化合物は、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを使用して、白色の固体として調製した(2ステップで73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (br. s., 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1
H), 6.64 (m, 1 H), 4.84-4.97 (m, 1 H), 3.54-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.93
(d, 2 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.29-2.22 (m, 2 H), 0.96-1.09 (m, 1 H), 0.53-0.64
(m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C15H19F2N5O2Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H+); 336.0.
(実施例15)
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−3−スルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アミノ}スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン二臭化水素酸塩(7.0g、18.8mmol)を、過剰の1N水酸化ナトリウム水溶液中で3分間撹拌し、次いでジクロロメタンに抽出することにより遊離塩基化した(free−based)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残存する遊離塩基をジクロロメタン(200mL)に溶かし、0℃に冷却し、トリエチルアミン(13mL、94mmol)およびtert−ブチル3−(クロロスルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレートで処理した。反応液を室温で10分間撹拌した。粗製混合物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た。ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物を使用して固体を結晶化して、表題化合物を白色の固体(9.61g、90%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.19 (s, 1 H), 7.92-8.01
(m, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 4.76-4.65 (m, 1 H), 4.18
(br. s., 2 H), 3.99-4.10 (m, 3 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.64-2.78
(m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.10-2.25 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H). LC/MS (正確な質量) C26H34N6O6S2の計算値; 590.198, 実測値(M + H+); 591.45.
ステップ2:N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アゼチジン−3−スルホンアミド
tert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アミノ}スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.64g、2.78mmol)を無水ジクロロメタン(18mL)およびメタノール(7mL)に溶かした溶液に、0℃で塩化アセチル(0.20mL、2.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。白色の沈殿を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に溶かした。得られる溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(810mg、60%)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C21H26N6O4S2の計算値: 490.146, 実測値(M + H+): 491.0.
ステップ3:1−シクロプロピル−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アゼチジン−3−スルホンアミド
密閉性反応容器において、N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アゼチジン−3−スルホンアミド(810mg、1.65mmol)、メタノール(10mL)、分子ふるい、および[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(0.53mL、2.64mmol)を合わせた。容器を窒素パージし、酢酸(1.28mL、8.26mmol)を加えた。容器を密閉し、次いで80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(273mg、4.13mmol)を加えた。容器を密閉し直し、1.5時間かけてゆっくりと40℃に加熱した。粗製混合物をCelite床で濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。得られる溶液をジクロロメタン(5×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(576mg、74%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.23 (s, 1 H), 7.95-8.05
(m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 4.69-4.83 (m, 1 H),
3.94-4.09 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 3 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H),
2.67-2.79 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.02-2.15 (m, 1 H),
0.43-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C24H30N6O4S2の計算値; 530.177, 実測値(M + H+); 531.0.
ステップ4:1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−3−スルホンアミド
1−シクロプロピル−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アゼチジン−3−スルホンアミド(530mg、1.0mmol)のエタノール(10mL)溶液に、炭酸セシウム(976mg、3.0mmol)の水(5mL)溶液を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残存する材料を水に溶かし、ジクロロメタンとメタノールの混合物(96:4、3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(225mg、59%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.10 (s, 1 H), 7.09 (d, 1
H), 6.66 (d, 1 H), 4.88-4.80 (m, 1 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.73-3.65 (m, 3 H),
3.61-3.57 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.28-2.19 (m, 2 H),
2.08-2.03 (m, 1 H), 0.46-0.41 (m, 2 H), 0.34-0.31 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C17H24N6O2Sの計算値; 376.168, 実測値(M + H+); 377.0.
(実施例16)
N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}スルファミド
ステップ1:N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド
イソシアン酸クロロスルホニル(1.76mL、20.6mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、0℃で2−ブロモエタノール(1.43mL、20.6mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を滴下した。0℃で30分経過後、cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン二臭化水素酸塩(11.0g、20.6mmol)およびトリエチルアミン(10.42g、103.2mmol)を無水ジクロロメタン(80mL)に溶かした溶液を滴下し、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応溶液をジクロロメタン(1L)に溶解させ、1M塩酸水溶液(2×800mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体(8.5g、79%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.22 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 6.91
(d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H),
3.29 (s, 3 H), 2.72-2.69 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); 2.30-3.27 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C21H24N6O6S2の計算値; 520.120, 実測値(M + H+); 521.4.
ステップ2:N−(シクロプロピルメチル)−N’−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]スルファミド
N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(150mg、0.29mmol)、シクロプロパンメチルアミン(51mg、0.72mmol)、およびトリエチルアミン(116mg、1.15mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かした溶液を、マイクロ波加熱を使用しながら100℃で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗表題化合物(146mg、粗収率100%)を黄色の油状物として得た。LC/MS (正確な質量) C22H28N6O4S2の計算値: 504.161, 実測値(M + H+): 505.2.
ステップ3:N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}スルファミド
N−(シクロプロピルメチル)−N’−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]スルファミド(146mg、0.29mmol)および水酸化リチウム一水和物(48mg、1.15mmol)をエタノール(5mL)および水(2.5mL)に溶かした溶液を、100°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(14mg、14%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 1
H), 6.90 (d, 1 H), 4.90-4.86 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H),
2.85-2.83 (m, 2 H), 2.78-2.71 (m, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 1.05-1.03 (m, 1 H),
0.57-0.52 (m, 2 H); 0.30-0.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C15H22N6O2Sの計算値; 350.152, 実測値(M + H+); 351.2.
次の化合物、実施例17〜18は、N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(実施例16ステップ1)から、シクロプロパンメチルアミンの代わりに指定のアミンを用い、実施例16ステップ3で示した脱保護法を使用して、実施例16ステップ2に記載したのと同様にして調製した。
(実施例17Aおよび17B)
(R)−および(S)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミのピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩を使用して調製した。粗製ラセミ混合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た(60mg、2ステップで52%)。鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体A(17A):24mg(21%):1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13
(s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84
(m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44
(m, 2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (正確な質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+);376.1.キラルHPLC保持時間=5.97分。
鏡像異性体B(17B):25mg(21%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz,
1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m,
2 H), 3.48-3.44 (m, 2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4
H). LC/MS (正確な質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+); 376.1.キラルHPLC保持時間=5.16分。
(実施例18)
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド
この化合物は、2−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール塩酸塩を使用して調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(2ステップで24%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.08 (s, 1 H), 7.38 (s, 1
H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.87-4.86 (m, 1 H), 4.42-4.41 (m, 4 H), 3.87
(s, 3 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.68-2.61 (m, 2 H), 2.27-2.22 (m,
3H). LC/MS (正確な質量) C17H22N8O2Sの計算値; 402.159, 実測値(M + H+); 403.2および(M + Na); 425.1.
(実施例19)
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド
ステップ1:N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド
N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(208mg、0.40mmol)、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(50mg、0.50mmol)、トリエチルアミン(220μL、1.58mmol)をアセトニトリル(15mL)に混ぜた混合物を、20mLのマイクロ波対応バイアルに入れて、マイクロ波反応器において120℃で1時間加熱した。余分な溶媒を蒸発させ、得られる油状物をジクロロメタンに溶かした。溶液を塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。粗製材料を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物を得た。これを、勾配をかけたジクロロメタン中メタノール(0:100〜5:100)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を泡沫(82mg、30%)として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.63
(d, 1 H), 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H),
3.58 (d, 3 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.83-.275 (m, 2 H), 2.37 (s,
3 H), 2.18-2.11 (m, 2 H), 2.04 (d, 1 H), 1.18 (t, 1 H). LC/MS (正確な質量) C23H28N6O5S2の計算値; 532.156, 実測値(M + H+); 533.
ステップ2:N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド
1Mフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(6.5mL、6.4mmol)に、N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド(229mg、0.43mmol)を加えた。反応液を室温で10時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存する材料を、メタノールの酢酸エチル混合物(1:9)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。黄色の油状物を単離し、それを酢酸エチルとヘプタンの混合物で摩砕して、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。これをジエチルエーテル、次いでイソプロピルアルコールで摩砕して、表題化合物を白色の固体(14mg、9%)として得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.08 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.90-4.81 (m, 1H),
4.62 (d, 2 H), 3.86-8.84 (m , 1 H), 3.66 (t, 1 H), 3.56-3.49 (m, 3 H), 3.33 (s,
3 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 2.75-2.70 (m, 2 H), 2.32-2.24 (m, 2 H), 2.05-2.03 (d,
1 H). LC/MS (正確な質量) C16H22N6O3Sの計算値; 378.147, 実測値(M + H+); 379.5.
次の化合物、実施例20〜24は、N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(実施例16ステップ1)から、シクロプロパンメチルアミンの代わりに指定のアミンを用い、実施例19ステップ2で示した脱保護法を使用して、実施例16ステップ2に記載したのと同様にして調製した。
(実施例20)
3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
この化合物は、アゼチジン−3−カルボニトリルを使用して調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(2ステップで23%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.02 (m,
2 H), 3.90 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.25 (m, 2
H). LC/MS (正確な質量) C15H19N7O2Sの計算値; 361.132, 実測値(M + H+); 362.1.
(実施例21)
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド
この化合物は、4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジンを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノール(9:1)の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。単離された材料をジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を白色の固体として得た(2ステップで10%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.09 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.71-6.60 (m, 1
H), 6.22-6.08 (m, 1 H), 4.92-4.73 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.41 (s, 3H),
2.90-2.65 (m, 5 H), 2.38-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.90 (m, 2 H)および1.83-1.65 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C19H26N8O2Sの計算値; 430.190, 実測値(M + H+); 431.1.
(実施例22)
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}スルファミド
この化合物は、3−メチルアミノプロピオニトリルを使用して調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(2ステップで7%)。LC/MS (正確な質量) C15H21N7O2Sの計算値: 363.148, 実測値(M + H+): 364.0.
(実施例23および27)
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミドおよび(1R,5R)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミの3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリルを使用して調製した。ジクロロメタンとメタノールの勾配(30:1〜5:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗ラセミ化合物が白色の固体(92mg、2ステップで21%)として精製された。表題鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体23:41mg(9%)、SFC保持時間=4.28分、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 -
3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24
- 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (正確な質量) C17H21N7O2Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H+); 388.1.
鏡像異性体27:40mg(9%)、SFC保持時間=4.84分、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 -
3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24
- 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (正確な質量) C17H21N7O2Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H+); 388.1.
ラセミの3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリルは、次のとおりに調製した。
ステップ1:ラセミのtert−ブチルrac−1−ホルミル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
ラセミのtert−ブチル−1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(Synlett 2009、921)(2.5g、11.7mmol)の無水ジクロロメタン(60mL)溶液に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(6.5g、15.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物(1.7g、68%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.59 (dd, 1 H),
3.50-3.36 (m, 1 H), 2.25-2.09 (m, 1 H), 1.63 (t, 1 H) , 1.43 (s, 9 H),
1.19-1.06 (m, 1 H).
ステップ2:ラセミのtert−ブチル−1−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
ラセミのtert−ブチル−1−ホルミル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(1.7g、8.05mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(3.89g、28.2mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(671mg、9.7mmol)を加え、次いで16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0:100〜83:17)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物(1.6g、88%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1 H), 3.74-3.55 (m, 3 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 1.74-1.72
(m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (t, 1 H), 0.86-0.83 (m, 1 H).
ステップ3:ラセミのtert−ブチル−1−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
ラセミのtert−ブチル−1−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(925mg、4.09mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に、メチルN−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カルバメート(2.92g、12.3mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、石油エーテルと酢酸エチル(5:1)の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の油状物(570mg、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).
ステップ4:ラセミの3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリル
ラセミのtert−ブチル−1−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸(1mL)およびジクロロメタン(10mL)に溶かした溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物(205mg、100%)を褐色の油状物として得た。
(実施例24)
ラセミの3−シアノ−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド
この化合物は、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドの代わりに3−シアノピロリジン−1−スルホニルクロリドを用い、実施例10の手順に従って合成した。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(5%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H),
4.00-3.64 (m, 1 H), 3.62-3.52 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.45-3.39 (m, 2 H),
3.369 (s, 3 H), 2.78-2.70 (m, 2 H), 2.53-2.47 (m, 2 H); 2.39-2.36 (m, 1 H);
2.27-2.24 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+); 375.9.
ラセミの3−シアノピロリジン−1−スルホニルクロリド
撹拌した塩化スルフリル(64.8mg、0.48mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、−78℃で、ラセミのピロリジン−3−カルボニトリル(53mg、0.4mmol)およびトリエチルアミン(101g、1mmol)を無水ジクロロメタン(1.0mL)に溶かした溶液を滴下した。反応液を−78℃で30分間撹拌し、次いで1時間かけて室温に温めた。反応溶液を1M塩酸水溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物(68mg、粗製)として得た。
(実施例25)
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:cis/trans−エチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシレート
cis−およびtrans−エチル3−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩の混合物(cis/trans=10:1)(WO2009/60278)(10g、55.7mmol)およびトリエチルアミン(19.4mL、139.1mmol)をジクロロメタン(370mL)に溶かした0℃の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(15.8g、72.3mmol)を滴下した。加え終えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(10:1〜3:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題混合物を白色の固体(19g、92%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.77 (s, 1 H), 4.13 (q, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H),
1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H).
ステップ2:cis/trans−[3−(メチルアミノ)シクロブチル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム(9.14g、240.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(350mL)に懸濁させた。混合物を0℃に冷却し、cis/transエチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシレート(cis/trans=10:1)(11.7g、48.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(170mL)溶液を滴下した。加え終えた後、得られる混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却した後、反応液をテトラヒドロフラン(1.5L)で希釈し、次いで0〜5℃に冷却した。気体発生が止むまで、少量ずつのNaSO.10HOを加えた。混合物を濾過して固体を除去し、さらなるテトラヒドロフラン(500mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾燥して、表題混合物(cis/trans=10:1)を油状物(10g、>100%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.58 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 2.34-2.43 (m, 3 H),
2.32 (s, 3 H), 1.48- 1.57 (m, 2 H).
ステップ3:cis/trans−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタノール
cis/trans−[3−(メチルアミノ)シクロブチル]メタノール(6.0g、52.1mmol)のアセトン(250mL)溶液に、ヨウ化カリウム(173mg)およびトリエチルアミン(13mL、93.8mmol)を加えた。次いで、4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(14.4g、46.9mmol)を加え、得られる混合物を終夜加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン(500mL)で希釈した。溶液を水(300mL)、2%クエン酸水溶液(300mL)、およびブライン(300mL)で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶液を濾過し、濃縮して、表題混合物を淡色の固体(15.3g、85%)として得た。cis/trans−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−シクロブチル]メタノール混合物の一部(5.0g)を、Chiralpak−ADカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
cis異性体、4.6g:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.20 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.83
(d, 2 H), 4.99-4.95 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.36
(s, 3 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+): 387.3
trans異性体、0.4g:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.84 (d,
2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.39 (s,
3H), 2.19-2.14 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+): 387.3
ステップ4:cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート
cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタノール(20g、51.8mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(12.6g、103.6mmol)をジクロロメタン(500mL)に溶かした0℃の溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(14.8g、77.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(500mL)で洗浄した。合わせた水性洗液をジクロロメタン(2×800mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜95:5)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(23g、82%)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C26H28N4O5S2の計算値: 540.150, 実測値(M + H+): 541.3.
ステップ5:S−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート
チオ酢酸カリウム(678mg、5.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(2.0g、3.70mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液を室温で5分かけて滴下した。次いで混合物を50〜55℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)中に注いで失活させた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄した。NaSOで乾燥させた後、溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜80:20)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.2g、73%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.63 (d,
1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02-3.00 (m, 2 H) 2.45-2.44 (m, 2 H),
2.47 (m, 3 H) 2.22 (m, 3 H) 2.21-2.24 (m, 1 H) 1.92-1.87 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C21H24N4O3S2の計算値: 444.129, 実測値(M + H+): 445.1.
ステップ6:[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホン酸
室温のS−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート(580mg、1.31mmol)のギ酸(10mL)溶液に、30%過酸化水素水溶液(0.7mL、6.92mmol)を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を33%硫酸水素ナトリウム水溶液(1.12mL)中に注ぎ、次いで10分間撹拌した。次いで、33%水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL)を加えてpHを5に調整した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。濾過によって固体を集め、水(10mL)で洗浄し、約60℃で真空乾燥させて、表題化合物(634mg、粗製)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C19H22N4O5S2の計算値: 450.103, 実測値(M + H+); 451.3.
ステップ7:cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホニルクロリド
cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホン酸(150mg、0.33mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.3ml、3.33mmol)を5分かけて滴下した。溶液に2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、次いでそれを75℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を無水ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄して、粗表題化合物(170mg)を黄色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C19H21ClN4O4S2の計算値: 468.069, 実測値(M + H+); 469.2.
ステップ8:N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
4,4−ジフルオロピペリジン(77mg、0.64mmol)およびトリエチルアミン(97mg、0.96mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に混ぜた0℃の混合物に、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホニルクロリド(150mg、0.320mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下した。混合物を一晩かけて室温に温めた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(80mL)に溶かした。溶液をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物(134mg)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C24H29F2N5O4S2の計算値: 553.651, 実測値(M + H+); 554.3.
ステップ9:N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(134mg、0.24mmol)と水酸化リチウム一水和物(51mg、1.21mmol)を、エタノール(14mL)と水(7mL)の混合物中で合わせ、次いで50℃で終夜加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られる溶液をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルとメタノール(20:1)の混合物を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(31mg、32.3%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J
= 3.6, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.46 (m,
3H), 3.33 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H).
LC/MS (正確な質量) C17H23F2N5O2Sの計算値; 399.154, 実測値(M + H+); 400.3.
(実施例26〜29)
次の化合物は、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホニルクロリド(実施例25ステップ7)から出発して、実施例25ステップ8(スルホニル化)およびステップ9(脱保護)の手順に従い、ステップ8において4,4−ジフルオロピペリジンの代わりに適切なアミンを用いて生成した。
(実施例26)
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール
表題化合物(31mg)は、スルホニル化ステップにおいて4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オールを使用して調製し、実施例25ステップ9の方法を使用して脱保護した。化合物は、酢酸エチルとメタノール(20:1)の混合物を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J
= 3.6, 1 H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.10-5.08 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H),
3.36 (m, 3 H), 3.32-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 3 H),
2.25-2.21 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 4 H). LC/MS (正確な質量) C18H24F3N5O3Sの計算値; 447.155, 実測値(M + H+); 448.3.
(実施例28および29)
(3R)および(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル
表題化合物(合計330mg)は、スルホニル化ステップにおいて、(3R)−ピロリジン−3−カルボニトリルと(3S)−ピロリジン−3−カルボニトリル鏡像異性体の80:20スカレミ混合物として富化されているピロリジン−3−カルボニトリルを使用して調製し、実施例19ステップ2の方法を使用して脱保護した。化合物は、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(10:1〜1:10)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。LC/MS m/z=375.2 (M+1). 鏡像異性体を分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
3R−鏡像異性体(28):178mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H),
3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H),
2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H+); 375.2.キラルHPLC保持時間=2.65分
3S−鏡像異性体(29):31mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H),
3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H),
2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H+); 375.2 キラルHPLC保持時間=2.53分
(実施例30)
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−{cis−3−[(ブチルチオ)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
実施例25ステップ4からのcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(23g、42.6mmol)の溶液を、N−メチルピロリジン(100mL)中で撹拌した。次いで、反応混合物に1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(12.8g、85.2mmol)および1−ブタンチオール(7.8g、85.2mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。水(200mL)および酢酸エチル(500mL)を加えた。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜90:10)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(11.8g、91%)を得た。LC/MS (正確な質量) C16H24N4Sの計算値: 304.172, 実測値(M + H+); 305.3.
ステップ2:N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−{cis−3−[(ブチルチオ)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(12g、39.5mmol)を、テトラヒドロフラン(200mL)、エタノール(200mL)、および水(200mL)からなる混合物に溶解させた。ペルオキシ一硫酸カリウム(48.6g、79.0mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン(40mL)、エタノール(40mL)、および水(20mL)からなる混合物で洗浄した。濾液を10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で処理し、室温で20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを約7に調整した。混合物をジクロロメタン(3×800mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜95:5)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(11.4g、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13-7.12
(m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.13-5.10 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.33 (m, 2 H),
3.11-3.07 (m, 2 H), 2.65-2.63 (m, 3 H), 2.29-2.25 (m, 2 H),1.86-1.78 (m, 2 H),
1.55-1.50 (m, 2 H), 1.03-0.99 (m, 3 H). LC/MS (正確な質量) C16H24N4O2Sの計算値; 336.162, 実測値(M + H+); 337.3
(実施例31)
N−メチル−N−(trans−3−((プロピルスルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物は、cisおよびtrans−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(cis/trans=10:1)(実施例25ステップ4)から出発して、実施例30ステップ1および2と同様の手順に従い、ステップ2においてブタン−1−チオールに代えてプロパン−1−チオールを使用して、cisおよびtrans異性体の混合物(50mg)として生成した。cisおよびtrans異性体の混合物を、水とアセトニトリルの勾配(95:5〜5:95)によって溶離させる逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。LC/MS (正確な質量) C15H22N4O2Sの計算値: 322.15, 実測値(M + H+): 323.2.
次いで、cisおよびtrans異性体を分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
trans異性体(31)、12mg:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.69-6.66 (m, 1 H), 5.45-5.41
(m, 1 H), 3.46-3.44 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.11-3.09 (m, 2 H), 2.88-2.86 (m,
1 H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.40-2.38 (m, 2 H), 1.91-1.86 (m, 2 H), 1.12-1.10 (m,
3 H). LC/MS (正確な質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+); 323.2
cis異性体、36mg:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.10-5.20
(m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.33-3.32 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m,
3 H), 2.24-2.22 (m, 2 H), 1.90-1.84 (m, 2 H), 1.13-1.09 (m, 3 H). LC/MS (正確な質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+); 323.2
(実施例32)
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルファニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
S−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート実施例25ステップ5(190mg、0.43mmol)および炭酸カリウム(129mg、0.94mmol)をメタノール(10mL)に混ぜた混合物に、0℃で2分間窒素を通気した。次いで、2−シクロプロピルエチル4−メチルベンゼンスルホネート(159mg、1.53mmol)を加え、溶液を室温で6時間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)および水(20mL)を加え、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテル(1:2)を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(62mg、31%)として得た。LC/MS (正確な質量) C24H30N4O2S2の計算値470.18, 実測値(M + H+); 471.1
ステップ2:N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルファニル]−メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(24mg、0.051mmol)およびペルオキシ一硫酸カリウム(49mg、0.079mmol)をテトラヒドロフラン(1.2mL)、水(0.6mL)、およびエタノール(1.2mL)に混ぜた混合物を、室温で20分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン(20mL)を加えた。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製材料をそのまま次のステップで使用した。LC/MS (正確な質量) C24H30N4O4S2の計算値: 502.17, 実測値(M + H+); 503.3
ステップ3:N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(49mg、0.097mmol)および水酸化リチウム(30mg、1.3mmol)を水(5mL)およびエタノール(10mL)に混ぜた混合物を、50℃で2時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(20mL)を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水とアセトニトリル勾配の勾配(95:5〜5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(14mg、40%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 2
H), 6.70 (d, 2 H), 5.12-5.09 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.34-3.33 (m, 2 H),
3.20-3.17 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3 H), 2.26-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H),
0.89-0.86 (m, 2 H), 0.56-0.52 (m, 2 H), 0.18-0.17 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C17H24N4O2Sの計算値; 348.16, 実測値(M + H+); 349.1
(実施例33)
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}−メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
実施例25ステップ5であるS−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート(250mg、0.56mmol)および炭酸カリウム(194mg、1.41mmol)をメタノール(100mL)に混ぜた混合物に、0℃で2分間窒素を通気した後、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(WO2004/032834に記載のとおりに調製したもの)(310mg、1.12mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物(270mg、粗製)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C17H22F2N4Sの計算値: 352.15, 実測値(M + H+); 353.2
ステップ2:N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(45mg、0.13mmol)およびペルオキシ一硫酸カリウム(157mg、0.26mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)、水(10mL)、およびエタノール(20mL)からなる混合物に混ぜた混合物を、室温で20分間撹拌した。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン(20mL)を加えた。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水−アセトニトリルの勾配(95:5〜5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(34mg、39%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.29 (s, 1 H), 7.42 (d, 1
H), 7.03 (d, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.39-3.33 (m, 4 H), 2.84 (m, 1
H), 2.76-2.71 (m, 4 H), 2.53 (m, 2 H), 2.37-2.34 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 384.14, 実測値(M + H+); 385.1.
(実施例34Aおよび34B)
(1R,3R)および(1S,3S)−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル
(1R,3R)および(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]シクロペンタン−カルボニトリルである表題化合物混合物は、S−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート実施例25ステップ5から、実施例30ステップ1および2の手順に従って調製した。
表題の化合物(180mg)を、Chiralpak ASカラムを使用する分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
(1R,3R)鏡像異性体34A:60mg、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (d, 1 H), 6.70-6.69 (d, 1 H),
5.17-5.11 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 5 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.63-2.53
(m, 4 H), 2.37-2.13 (m, 6 H), 2.03-1.91 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H+); 374.1
(1S, 3S) 鏡像異性体34B:
27 mg, LC/MS (正確な質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H+); 374.1
ステップ1で使用した中間体3−シアノシクロペンチル4−メチルベンゼンスルホネートは、以下に示すとおりに調製した。
3−シアノシクロペンチル4−メチルベンゼンスルホネート
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(6.9g、36mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(100mg)を、化合物3−ヒドロキシシクロペンタン−カルボニトリル(J.Org.Chem.2007、72、7423)(2g、18mmol)およびトリエチルアミン(5.5g、54mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶かした溶液に加えた。反応液を室温で15時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加えて混合物を失活させた。混合物をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル(1:1)の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物(0.5g、収率11%)として得た。LC/MS (正確な質量) C13H15NO3Sの計算値: 265.08, 実測値(M + 23): 287.9.
(実施例35)
ラセミのN−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:tert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例25ステップ4からのcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(2g、3.7mmol)の溶液を、N−メチルピロリジン(40mL)中で撹拌した。次いで、反応混合物に1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(1.13g、7.4mmol)および3−メルカプト−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.13g、5.6mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。水(200mL)および酢酸エチル(500mL)を加えた。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体(2.6g、118%)として得た。LC/MS (正確な質量) C28H37N5O4S2の計算値: 571.23, 実測値(M + H+): 572.1.
ステップ2:N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−{cis−3−[(ピロリジン−3−イルスルファニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
tert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.6g、4.5mmol)のメタノール(15mL)溶液に、3M塩酸メタノール溶液(40mL)を加えた。得られる溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮して粗生成物を得、これを、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜85:15)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油状物(1.7g、52%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.21 (s, 1 H), 7.99 (d, 2
H), 7.56 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.29 (s, 1
H), 3.27 (s, 3 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.04-3.96 (m, 1 H), 2.92-29 (m, 1 H),
2.72-2.01 (m, 3 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.29-2.15 (m, 2 H),
2.03-2.01 (m, 2 H), 1.98-1.65 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C23H29N5O2S2の計算値; 471.18, 実測値(M + 23): 494.
ステップ3:N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−{cis−3−[(ピロリジン−3−イルスルファニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(472mg、1mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、アセトン(174mg、3mmol)、4Å分子ふるい(40mg)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(189mg、3mmol)を加えた。得られる溶液を室温で1時間撹拌し、次いでジクロロメタン(70mL)および水(70mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(500mg、収率97%)を無色の油状物として得た。LC/MS (正確な質量) C26H35N5O2S2の計算値: 513.22, 実測値(M + H+); 514.1.
ステップ4:N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(500mg、1.0mmol)およびペルオキシ一硫酸カリウム(1.23g、2.0mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)、水(10mL)、およびエタノール(20mL)に混ぜた混合物を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(100mL)および水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物(420mg、90%)として得た。LC/MS (正確な質量) C26H35N5O4S2の計算値: 545.21, 実測値(M + H+): 546.3.
ステップ5:N−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)−シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(330mg、0.6mmol)および水酸化リチウム(126mg、3mmol)を水(5mL)とエタノール(10mL)の混合物に混ぜた混合物を、50℃で2時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水とアセトニトリルの勾配(95:5〜5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(89mg、38%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (m, 1H), 3.57 (m,
1H), 3.33 (s, 3 H) 3.05-3.22 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.87 (m, 1H),
2.58-2.77 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.12 (d,
6H). LC/MS (正確な質量) C19H29N5O2Sの計算値; 391.20, 実測値(M + H+); 392.3
(実施例36)
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
3−クロロ−4−フルオロチオフェノール(93mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、50%水酸化ナトリウム水溶液(44mg、0.55mmol)およびエタノール(1.5mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、実施例25ステップ4からのcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(200mg、0.37mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を加えた。合わせた混合物を40℃で終夜加熱した。反応液を濃縮し、ヘプタンと酢酸エチルの勾配(90:10〜0:100)によって溶離させながらシリカカラムで精製して、表題の化合物(69mg、49.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H),
7.00 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.97-5.07 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H),
2.89 (s, 1 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H).
ステップ2:N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(75mg、0.2mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、3−クロロベンゾペルオキソ酸(107mg)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンと2Mアンモニアメタノール溶液(80:20)の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(48mg、59.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (m,
1H), 7.81-7.83 (m, 1H) 7.37-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.18-5.10
(m, 1 H), 4.15-4.09 (m, 1 H), 3.32 (m, 5 H), 2.59-2.54 (m, 2 H), 2.44-2.42 (m,
2 H). LC/MS (正確な質量) C18H18ClFN4O2Sの計算値; 408.08, 実測値(M + H+); 409
(実施例37)
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル
ステップ1:2−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピリジン−4−カルボニトリル
[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチルメタンスルホネート(50g、110mmol)のN−メチルピロリジン(250mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(24.6g、161mmol)および2−メルカプト−イソニコチノニトリル(16.1g、118mmol)を加えた。反応液を50℃で終夜加熱した。追加の2−メルカプトイソニコチノニトリル(8.1g、59mmol)を加えて、反応を完了させた。混合物を約0℃に冷却し、次いで、水を滴下して反応を失活させた。濾過によって固体を集め、水で洗浄し、50℃で真空乾燥して、表題化合物を鮮やかな黄色の固体(45.8g、82.8%)として得た。LC/MS (正確な質量) C25H24N6O2S2の計算値: 504.14, 実測値(M + H+); 505.1
ステップ2:2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルファニル]ピリジン−4−カルボニトリル
2−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピリジン−4−カルボニトリル(45.3g、89.8mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(269mL)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。45分かけて水を滴下した。濾過して固体を集め、20%テトラヒドロフラン(33mL)と水(97mL)の混合物で洗浄した。湿ったケークを50℃で真空乾燥して、表題化合物を黄褐色の固体(25g、79%)として得た。LC/MS (正確な質量) C18H18N6S2の計算値: 350.13, 実測値(M + H+); 351.1
ステップ3:2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルファニル]ピリジン−4−カルボニトリル(22.5g、64.2mmol)をメタノール(337mL)および水(56mL)に混ぜた混合物に、0℃でペルオキシ一硫酸カリウム(236.8g、385.2mmol)をゆっくりと加えた。反応液を3℃で20時間撹拌した。10%硫酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を使用して反応を失活させ、得られるスラリーを室温で2時間撹拌した。pHが4〜5になるまで10%炭酸カリウム水溶液を加えた。材料を濾過し、水ですすいだ。湿った濾過ケークを40℃で真空乾燥して、オフホワイト色の固体を得た。この材料をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かし、3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を集め、これを40℃で真空乾燥して、表題化合物を淡い黄褐色の粉末(17.3g、70.46%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.97 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 8.33-8.28 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H) 7.1
(d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H),
2.54-2.48 (m, 3 H), 2.09-2.07 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C18H18N6O2S2の計算値; 382.12, 実測値(M + H+); 383.1.
(実施例38)
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
ステップ1:2−メチル−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(22.2g、0.102mol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、トリエチルアミン(62.0g、0.613mol)を加える。反応混合物に、ジクロロメタン(250mL)に入った2−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリド(28.0g、0.142mol)を室温で30分かけて加える。1.5時間後、減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を4:1の酢酸エチル:ジクロロメタン(400mL)に溶解させる。溶液を40gのシリカ栓で濾過し、酢酸エチル(800mL)およびジクロロメタン(100mL)ですすぐ。減圧下で濾液から溶媒を除去して、固体(59g)を得た。固体を、1:1のジクロロメタン:酢酸エチルから無希釈の酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(44.4g、81%)を得る。m/z (CI) 533 [M+H]+.
ステップ2:2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
イソプロピルアルコール(435mL)に入った2−メチル−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド(43.8g、82.2mmol)に、水(290mL)に入った水酸化リチウム(12.1g、0.505mol)を加え、混合物を終夜60℃に加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、水(145mL)ですすぐ。6M塩酸水溶液を使用して濾液のpHを6〜7に調整する。反応スラリーを減圧下で濃縮する。水(370mL)を加え、混合物を0℃に冷却する。濾過によって固体を集め、冷水(150ml)で洗浄し、次いで60℃で終夜真空乾燥して、表題化合物(25.0g、80%)を得る。1H NMR (DMSO-d6): δ 11.66-11.71 (1 H), 8.44-8.47 (1 H), 8.11-8.08 (2 H), 7.16-7.17 (1
H),6.63-6.65 (1 H), 4.86-4.94 (1 H), 3.58-3.68 (1 H), 3.22 (3 H), 2.74 (3 H),
2.40-2.46 (2 H), 2.10-2.18 (2H). m/z (CI) 379 [M+H]+.
(実施例39)
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミド
ステップ1:ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメートおよびベンジル[trans−3−(メチルアミノ)−シクロブチル]カルバメート
エタノール(1000mL)中にて0℃で撹拌した状態のベンジル(3−オキソシクロブチル)カルバメート(WO2012/75381およびWO2012/09678)(200g、0.913mol)と酢酸(88mL)の混合物に、33%のメチルアミン(1000mL、9.13mol)無水エタノール溶液を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物に、−70℃で水素化ホウ素リチウム(41g、2.05mol)を数回で加えた。加え終えた後、反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで12時間かけて室温に温めた。反応混合物を水(400mL)で失活させ、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水層を濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(2×1000mL)で洗浄し、10%水酸化ナトリウムでpH9〜10に塩基性化し、次いでジクロロメタン(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡褐色の液体として得た。これをジクロロメタン(400mL)に溶解させ、0℃に冷却した。得られる溶液に、4M塩酸ジオキサン溶液(300mL)を加えた。混合物を0℃で30分間、次いで室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残存する固体を、メタノールとメチルtert−ブチルエーテルの混合物から再結晶させて、cis異性体を白色の固体(111.09g、52%)として得た。1H NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.33-7.38 (m, 5H); 5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m,
1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C13H18N2O2の計算値; 234.137, 実測値(M + H+); 235.1.
超臨界流体クロマトグラフィーを使用して、母液からtrans異性体を単離した。
ステップ2:ベンジル{cis−3−[(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−シクロブチル}カルバメート
炭酸カリウム(20.47g、148mmol)の水(180mL)溶液に、ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート(13.57g、50.2mmol)に続いて2,4−ジクロロ−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン(9.0g、47.9mmol)を室温で加えた。加え終えた後、反応混合物を95℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して固体を集めた。濾過ケークを水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(16.5g、89.7%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67
(d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m,
2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C19H20ClN5O2の計算値; 385.131, 実測値(M + H+); 386.1.
ステップ3:cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩
{cis−3−[(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)−アミノ]シクロブチル}カルバメート(13.0g、34.0mmol)、Pd(OH)(40.3g、40.8mmol)、およびシクロヘキセン(72.5mL、0.71mol)をエタノール(300mL)に混ぜた混合物を、還流下で3時間撹拌した。反応混合物をCelite(商標)パッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(4.8g、66%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d,
1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (正確な質量) C11H15N5の計算値; 217.133, 実測値(M + H+); 218.1.
ステップ4:N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホン−アミド
cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(141mg、0.5mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、室温で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1Mテトラヒドロフラン溶液)(1.4mL、1.375mmol)およびクロロトリメチルシラン(108mg、1.01mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホニルクロリド(109mg、0.5mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いでジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を黄褐色の固体として得た。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノール(95:5)の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色の固体(130mg、65%)として得た。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.15 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H),
7.10-7.09 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.26 (s, 4 H), 2.55-2.47 (m, 2
H), 2.17-2.30 (m, 2 H); LC/MS (正確な質量) C17H17N7O3Sの計算値; 399.43, 実測値(M + H+); 400.9
次の化合物、実施例40〜45は、cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(実施例39ステップ3)から、2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホニルクロリドの代わりに、指定の塩化スルホニルを用いて、実施例39ステップ4に記載したのと同様にして調製した。
(実施例40)
1−(3−メチルオキセタン−3−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド
この化合物は、(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノール(90:10)の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.07 - 7.28 (m,
1 H), 6.66 (dd, 1 H), 4.82 - 5.05 (m, 1 H), 4.59 (d, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 3.55
- 3.71 (m, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.56 - 2.70 (m, 2 H), 2.15 -
2.34 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H); LC/MS (正確な質量) C16H23N5O3Sの計算値; 365.46, 実測値(M + H+); 366.2
(実施例41A(1S,2S)および41B(1R,2R))
ラセミのtrans−2−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロプロパンスルホンアミド(cis)、(trans)
これらの化合物は、ラセミのtrans−2−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4イル)アミノ]シクロブチル}シクロプロパンスルホンアミドの混合物(約1:1)を使用して調製した。ラセミのtrans異性体の粗製混合物を、酢酸エチルとメタノール(90:10)の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(215mg)を白色の固体として得た(58%)。次いで、(Chiral Pak IC、21×250mmカラム、65/35のCO/メタノール 0.2%イソプロピルアミン含有、65mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、trans異性体をキラル分離した。trans異性体の絶対立体化学は、自由裁量によって割り当てた。
(1S,2S)−2−(シアノメチル)−N−((1s,3R)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、trans異性体:35mg(9.5%)、SFC保持時間=4.99分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (br, s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H),
6.62 (dd, 1 H), 4.93-4.89 (m, 1 H), 3.63-3.60 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.51 -
2.72 (m, 4 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 1.55 - 1.72 (m, 1 H), 1.10 - 1.21 (m, 2
H), 1.02 (dt, 1 H); LC/MS (正確な質量) C16H20N6O2Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H); 361.1
(1R,2R)−2−(シアノメチル)−N−((1s,3S)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2、trans異性体:32mg(8.7%)、SFC保持時間=5.38分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (br, s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H),
6.62 (dd, 1 H), 4.93-4.89 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.51 -
2.72 (m, 4 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 1.55 - 1.72 (m, 1 H), 1.10 - 1.21 (m, 2
H), 1.02 (dt, 1 H); LC/MS (正確な質量) C16H20N6O2Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H); 361.1
ラセミのtrans−2−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロプロパンスルホンアミドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:ベンジル[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロ−ブチル]カルバメート
4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(15g、48.7mmol)およびベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート(17.2g、63.5mmol)を、イソプロピルアルコール(180mL)およびジイソプロピルエチルアミン(28mL、161mmol)と混合した。得られるスラリーを75℃で6時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール(150mL)で洗浄し、50℃でオーブン乾燥させて、表題化合物(23.5g、95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38-7.28 (m, 4 H),
7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.77
(m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (m,
2 H).
ステップ2:cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン二臭化水素酸塩
ベンジル[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]カルバメート(152g、30.1mmol)を、酢酸エチル(45mL)および酢酸(45mL)に懸濁させた。温度を25℃未満に保ちながら、スラリーに4M臭化水素酸酢酸溶液(45mL、180mmol)をゆっくりと加えた。得られるスラリーを室温で2時間撹拌した。濾過によって固体を集め、酢酸エチル(450mL)で洗浄し、40℃で乾燥させて、表題化合物(16g、100%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.44
(d, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (m,
4 H), 2.35 (s, 3 H); LC/MS (正確な質量) C18H21N5O2Sの計算値; 371.142, 実測値(M + H+); 372.1
ステップ3:ナトリウムブタ−3−エン−1−スルホネート
4−ブロモブタ−1−エン(10g、74mmol)の水(70mL)懸濁液に、亜硫酸ナトリウム(11.2g、89mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、所望の化合物を定量的収率で得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.80-5.87 (m, 1H), 4.94 - 5.13 (m, 2 H), 2.78 - 3.03 (m, 2 H), 2.32
- 2.48 (m, 2 H)
ステップ4:ブタ−3−エン−1−スルホニルクロリド
0℃のナトリウムブタ−3−エン−1−スルホネート(3g、22.2mmol)を含有するフラスコに、塩化オキサリル(18mL、200mmol)に続いてN,N−ジメチルホルムアミド(150μL)を滴下した。反応液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、濾過し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(0.45g、13%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80-5.85 (m, 1H), 5.0-5.2 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 2.42 -
2.58 (m, 2 H)
ステップ5:エチルブタ−3−エン−1−スルホネート
ブタ−3−エン−1−スルホニルクロリド(6.2g、40mmol)のエタノール(70mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(5.69mL、40mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(6.58g、71%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82 (m, 1 H), 5.01 - 5.21 (m, 2 H), 4.19 - 4.41 (q, 2 H), 3.08 -
3.24 (m, 2 H), 2.46 - 2.70 (m, 2 H), 1.34 - 1.46 (t, 3 H)
ステップ6:エチル2−(オキシラン−2−イル)エタン−1−スルホネート
エチルブタ−3−エン−1−スルホネート(4.5g、27.4mmol)のジクロロメタン(46mL)溶液に、室温でm−クロロペルオキシ安息香酸(6.76g、30.1mmol)を加えた。反応液を週末の間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で失活させた。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配(0〜50%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.1g、63%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (q, 2 H), 3.24 (t, 2 H), 2.99 - 3.13 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m,
1 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.20 - 2.39 (m, 1 H), 1.79 - 2.03 (m, 1 H), 1.42 (t, 3 H)
ステップ7:エチル2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−スルホネート
−30℃〜−40℃の間のエチル2−(オキシラン−2−イル)エタン−1−スルホネート(2.3g、12.76mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、1Mリチウムヘキサメチルジシラザントルエン溶液(15.3mL、15.3mmol)を加えた。反応混合物を−30℃および−40℃で2時間撹拌し、次いで30分かけて−10℃に温めた。pH=2〜3になるまで1M希塩酸水溶液(25mL)で反応を失活させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配(0〜70%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.45g、63%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 4.33 (q, 2 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.58 (dd, 1 H), 2.39 -
2.53 (m, 1 H), 1.84 - 2.00 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 4 H), 1.06 - 1.20 (m, 1 H)
ステップ8:エチル2−(シアノメチル)シクロプロパン−1−スルホネート
撹拌したトリフェニルホスフィン(0.3g、1.16mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)懸濁液に、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.157g、0.77mmol)を加えた。15分間撹拌した後、エチル2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−スルホネート(0.14g、0.77mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、反応液を20分間撹拌した。アセトンシアノヒドリン(0.1g、1.16mmol)を滴下し、反応液を一晩かけて徐々に室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配(0〜70%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.035g、24%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (q, 2 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 2.38 - 2.52 (m, 1
H), 1.81 - 1.97 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 4 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H)
ステップ9:ナトリウム2−(シアノメチル)シクロプロパン−1−スルホネート
エチル2−(シアノメチル)シクロプロパン−1−スルホネート(0.65g、3.44mmol)のアセトン(5mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.52g、3.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。残渣をジクロロメタンに続いてペンタンおよびエーテルで摩砕した。固体を高真空乾燥して、表題化合物(0.6g、100%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (dd, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 2.38 - 2.52 (m, 1 H), 1.81 - 1.97
(m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 1 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H)
ステップ10:2−(シアノメチル)シクロプロパン−1−スルホニルクロリド
0℃のナトリウム2−(シアノメチル)シクロプロパン−1−スルホネート(0.6g、3.17mmol)の混合物に、塩化オキサリル(6.5g、50mmol)に続いて2滴のN,N’−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(0.56g、98.3%)を油状物として得、次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ11:2−(シアノメチル)−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]シクロプロパンスルホンアミド
cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン(0.517g、1.39mmol)およびN’N−ジエチルイソプロピルアミン(0.27g、2.09mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶かした溶液に、2−(シアノメチル)シクロプロパン−1−スルホニルクロリド(0.25g、1.39mmol)を2mLのジクロロメタンに溶かした溶液を、0℃で15分かけて滴下した。反応液を室温で4時間撹拌した。水(50mL)を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配(0〜100%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体(0.716g、74%)として得た。LC/MS (正確な質量) C23H26N6O4S2の計算値: 514.15, 実測値(M + H+); 515.1
ステップ12:ラセミのtrans−2−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロプロパンスルホンアミド
2−(シアノメチル)−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]シクロプロパンスルホンアミド(0.525g、1.02mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(5.1mL、5.1mmol)を加えた。反応液を50℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、酢酸エチルとメタノールの勾配(0〜20%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体(0.216g、58%)として得た。LC/MS (正確な質量) C16H20N6O2Sの計算値: 360.44, 実測値(M + H+); 361.1
(実施例42)
3−シアノ−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
ステップ1:N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド
イソシアン酸クロロスルホニル(1.76mL、20.6mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、0℃で2−ブロモエタノール(1.43mL、20.6mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を滴下した。0℃で30分経過後、cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミン二臭化水素酸塩(11.0g、20.6mmol)およびトリエチルアミン(10.42g、103.2mmol)を無水ジクロロメタン(80mL)に溶かした溶液を滴下し、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応溶液をジクロロメタン(1L)に溶解させ、1M塩酸水溶液(2×800mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体(8.5g、79%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.22 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 6.91
(d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H),
3.29 (s, 3 H), 2.72-2.69 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); 2.30-3.27 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C21H24N6O6S2の計算値; 520.120, 実測値(M + H+); 521.4.
ステップ2:N−(シクロプロピルメチル)−N’−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]スルファミド
N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(2.87g、5.53mmol)、3−メチルアゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩(1.09g、8.27mmol)、およびトリエチルアミン(1.674g、16.6mmol)をアセトニトリル(35mL)に溶かした溶液を、マイクロ波加熱を使用しながら120℃で60分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル(45:55)の勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.66g、56%)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C23H27N7O4S2の計算値: 529.63, 実測値530.3
ステップ3:N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−スルファミド
N−(シクロプロピルメチル)−N’−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]スルファミド(1.66g、3.14mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(2.45g、9.42mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られる溶液をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、水とアセトニトリルの勾配(90:10〜10:90)を使用する分取逆相高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(0.5g、43%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.12 (s, 1H), 7.14-7.13
(d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.78-3.74 (m,
2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H) 1.68
(s, 3H); LC/MS (正確な質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.45, 実測値(M + H+); 376.1
(実施例43A、43B、43C、および43D)
cis−およびtrans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロペンタンスルホンアミド
cisジアステレオ異性体
transジアステレオ異性体
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−シアノシクロペンタン−1−スルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(10:1〜1:15)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(1920mg)を淡褐色の固体として得た(25.5%)。次いで、(OD−H 20×250mmカラム、30%のプロパノール、60mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、cisおよびtrans異性体をキラル分離した。cisおよびtrans異性体の絶対立体化学は、自由裁量によって割り当てた。
(1S,3S)−3−シアノ−N−((1s,3R)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)シクロペンタン−1−スルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、trans異性体:326mg(17%)、SFC保持時間=7.79分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
4.91-4.88 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H),
2.79-2.76 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 5H) 2.18-2.05 (m, 1H),
2.03-1.95 (m, 1H); LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H+); 375.1
(1R,3S)−3−シアノ−N−((1s,3S)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)シクロペンタン−1−スルホンアミド
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2(PF−06652734)、cis異性体:300mg(15.6%)、SFC保持時間=8.12分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.10 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1H), 4.83-4.87
(m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 1H),
2.69-2.80 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.11-2.33 (m, 5H), 2.01-2.09 (m, 2H);
LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H+); 375.2
(1S,3R)−3−シアノ−N−((1s,3R)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)シクロペンタン−1−スルホンアミド
3番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク3(PF−06652735)、cis異性体:222mg(11.5%)、SFC保持時間=8.33分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.10 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1H), 4.83-4.87
(m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 1H),
2.69-2.80 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.11-2.33 (m, 5H), 2.01-2.09 (m, 2H);
LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H+); 375.2
(1R,3R)−3−シアノ−N−((1S,3S)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)シクロペンタン−1−スルホンアミド
4番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク4(PF−06609710)、trans異性体:230mg(12%)、SFC保持時間=9.19分、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.127 (s, 1H), 7.13-7.12
(d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)
3.17-3.13 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 5H)
2.29-2.11 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H); LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H+); 375.2
cis−およびtrans−3−シアノシクロペンタン−1−スルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:3−オキソシクロペンタン−1−カルボニトリル
トリエチルアミン塩酸塩(117.4g、854mmol)、シアン化カリウム(35.9g、630mmol)を水(150mL)とメタノール(150mL)の混合物に溶かした溶液に、シクロペンタ−2−エン−1−オン(50g、610mmol)のメタノール(60mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を濃縮し、残存する水相をジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチル(1:1)の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油状物(35g、53%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.25-3.15 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20
(m, 2H).
ステップ2:3−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボニトリル
3−オキソシクロペンタン−1−カルボニトリル(20g、183mmol)のメタノール(150mL)溶液を0℃に冷却し、少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(7g、183mmol)で処理した。次いで混合物を室温に温め、反応液を数時間撹拌し、2当量の酢酸を使用して失活させた。有機溶媒を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して水相を希釈した。酢酸エチルを使用して混合物を抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチル(1:1)の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油状物(18g、88%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.48-4.35 (m, 1H), 3.10-2.72 (m, 1H), 2.65-2.45 (br, 1H), 2.30-1.65
(m, 6H).
ステップ3:3−シアノシクロペンチル4−メチルベンゼンスルホネート
3−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボニトリル(18g、162mmol)の無水ジクロロメタン(200mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(500mg、4.1mmol)およびトリエチルアミン(34mL、243mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで塩化p−トルエンスルホニル(46.3g、243mmol)を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(9:1〜2:3)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油状物(20g、46.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78-7.76 (d, 2H), 7.35-7.33 (d, 2H), 4.98 (m, 1H), 2.81-2.73 (m,
1H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 1H).
ステップ4:S−(3−シアノシクロペンチル)エタンチオエート
3−シアノシクロペンチル4−メチルベンゼンスルホネート(20g、75mmol)およびチオ酢酸カリウム(12.9g、113mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)に混ぜた混合物を、60℃で5時間加熱した。混合物をメチルtert−ブチルエーテル(3×400mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の油状物(18g、>100%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93-3.86 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.37-2.22
(m, 4H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H).
ステップ5:3−シアノシクロペンタン−1−スルホニルクロリド
N−クロロスクシンイミド(40.3g、300.2mmol)を濃塩酸(82mL)およびアセトニトリル(409mL)に混ぜた混合物を、室温で15分間撹拌した。S−(3−シアノシクロペンチル)エタンチオエート(12g、75.5mmol)のアセトニトリル(82mL)溶液を0℃で滴下し、1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(100:0〜80:20)を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物(8.2g、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.38-4.25 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.58-2.00
(m, 5H).
(実施例44)
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル
ステップ1:cis/trans−エチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシレート
cis−およびtrans−エチル3−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩の混合物(cis/trans=10:1)(WO2009 60278A1)(10g、55.7mmol)およびトリエチルアミン(19.4mL、139.1mmol)をジクロロメタン(370mL)に溶かした0℃の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(15.8g、72.3mmol)を滴下した。加え終えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(10:1〜3:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色の固体(19g、92%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.77 (s, 1 H), 4.13 (q, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H),
1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H).
ステップ2:cis/trans−[3−(メチルアミノ)シクロブチル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム(9.14g、240.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(350mL)に懸濁させた。混合物を0℃に冷却し、cis/transエチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシレート(cis/trans=10:1)(11.7g、48.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(170mL)溶液を滴下した。加え終えた後、得られる混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却した後、反応液をテトラヒドロフラン(1.5L)で希釈し、次いで0〜5℃に冷却した。気体発生が止むまで、少量ずつのNaSO.10HOを加えた。混合物を濾過して固体を除去し、さらなるテトラヒドロフラン(500mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾燥して、表題混合物(cis/trans=10:1)を油状物(10g、>100%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d
3.52 (d, 2 H) 3.15 (t, 1 H) 2.29 - 2.44 (m, 5 H) 2.06 - 2.29 (m, 1 H) 1.43 -
1.69 (m, 2 H).
ステップ3:cis/trans−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メタノール
cis/trans−[3−(メチルアミノ)シクロブチル]メタノール(6.0g、52.1mmol)のアセトン(250mL)溶液に、ヨウ化カリウム(173mg)およびトリエチルアミン(13mL、93.8mmol)を加えた。次いで、4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(14.4g、46.9mmol)を加え、得られる混合物を終夜加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン(500mL)で希釈した。溶液を水(300mL)、2%クエン酸水溶液(300mL)、およびブライン(300mL)で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶液を濾過し、濃縮して、表題混合物を淡色の固体(15.3g、85%)として得た。cis/trans−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタノール混合物の一部(5.0g)を、Chiralpak−ADカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
cis異性体、4.6g:1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 8.20 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.83
(d, 2 H), 4.99-4.95 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H),
2.34-2.28 (m, 2 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+): 387.3
trans異性体、0.4g:1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.84 (d,
2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.39 (s,
3H), 2.19-2.14 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+): 387.3
ステップ4:cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチル4−メチルベンゼンスルホネート
cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロ−ブチル]メタノール(20g、51.8mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(12.6g、103.6mmol)をジクロロメタン(500mL)に溶かした0℃の溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(14.8g、77.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(500mL)で洗浄した。合わせた水性洗液をジクロロメタン(2×800mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜95:5)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(23g、82%)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C26H28N4O5S2の計算値: 540.150, 実測値(M + H+): 541.3.
ステップ5:S−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチル}エタンチオエート
チオ酢酸カリウム(678mg、5.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(2.0g、3.70mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液を室温で5分かけて滴下した。次いで混合物を50〜55℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)中に注いで失活させた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄した。NaSOで乾燥させた後、溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜80:20)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.2g、73%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.63 (d,
1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02-3.00 (m, 2 H) 2.45-2.44 (m, 2 H),
2.47 (m, 3 H) 2.22 (m, 3 H) 2.21-2.24 (m, 1 H) 1.92-1.87 (m, 2 H); LC/MS (正確な質量) C21H24N4O3S2の計算値: 444.129, 実測値(M + H+): 445.1.
ステップ6:[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホン酸
室温のS−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート(580mg、1.31mmol)のギ酸(10mL)溶液に、30%過酸化水素水溶液(0.7mL、6.92mmol)を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を33%硫酸水素ナトリウム水溶液(1.12mL)中に注ぎ、次いで10分間撹拌した。次いで、33%水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL)を加えてpHを5に調整した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。濾過によって固体を集め、水(10mL)で洗浄し、約60℃で真空乾燥させて、表題化合物(634mg、粗製)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C19H22N4O5S2の計算値: 450.103, 実測値(M + H+): 451.3.
ステップ7:cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メタンスルホニルクロリド
cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホン酸(150mg、0.33mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、塩化チオニル(0.3ml、3.33mmol)を0℃で5分かけて滴下した。溶液に2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、次いでそれを75℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を無水ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄して、粗表題化合物(170mg)を黄色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C19H21ClN4O4S2の計算値: 468.069, 実測値(M + H+): 469.2.
ステップ8:1−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチル}スルホニル)アゼチジン−3−カルボニトリル
アゼチジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテート(20mg、0.246mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(79mg、0.528mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に混ぜた0℃の混合物に、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−シクロブチル]メタンスルホニルクロリド(20mg、0.164mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下した。混合物を室温に温め、4時間撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物(10mg、11%)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C23H26N6O4S2の計算値: 514.62, 実測値(M + H+); 515.1
ステップ9:1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(5mL)に入った1−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチル}スルホニル)アゼチジン−3−カルボニトリル(30mg、0.58mmol)に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(78mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られる溶液をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルとメタノール(20:1)の混合物を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(11mg、52.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.13-5.08 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H),
3.74 -3.68 (m, 1H), 3.36-3.32 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.25-2.17 (m, 2H);
LC/MS (正確な質量) C16H20N6O2Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H+); 361.1
(実施例45(cis)および46(trans))
cis−およびtrans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−シアノシクロブタン−1−スルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(10:0〜10:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(1.1g)を白色の固体として得た(61%)。次いで、cisおよびtrans異性体を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によってキラル分離した。
cis−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、cis異性体:337mg(33%)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H),
6.62 (dd, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.84 (t, 1 H), 3.57 (d, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 2
H), 3.22 (s, 3 H), 2.41 - 2.70 (m, 6 H), 2.09 - 2.23 (m, 1 H); LC/MS (正確な質量) C16H20N6O2Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H+); 361.2
trans−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2、trans異性体:361mg(36%)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H),
6.61 (dd, 1 H), 4.70 - 4.99 (m, 1 H), 3.81 - 3.95 (m, 1 H), 3.51 - 3.63
(m, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.77 (m, 2 H), 2.50 -
2.59 (m, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 2 H); LC/MS (正確な質量) C16H20N6O2Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H+); 361.2
cis−およびtrans−3−シアノシクロブタン−1−スルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:3−オキソシクロブタン−1−カルボニトリル
3−メチレンシクロブタン1−カルボニトリル(5g、53.73mmol)のジクロロメタン(225mL)溶液に、溶液が青色になるまで、−78℃で10分間オゾンガスを通気した。次いで、青色が見えなくなるまで、溶液を窒素ガスパージし、−78℃でジメチルスルフィド(1.5mL)を滴下して失活させた。得られる溶液をそのまま次のステップで使用した。
ステップ2:3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボニトリル
3−オキソシクロブタン−1−カルボニトリルのメタノール(150mL)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(4.44g、116.84mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を使用して失活させた。ロータリーエバポレーターを使用して有機層を除去し、水相をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(6.5g、100%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.25-4.17 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.24-2.38
(m, 2H).
ステップ4:3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート
3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボニトリル(6.5g、67mmol)の無水ジクロロメタン(125mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(1.50g、12.22mmol)およびトリエチルアミン(20mL、140mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで塩化p−トルエンスルホニル(19.62g、102.91mmol)を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜50%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(9.5g、65.7%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 2H), 7.296 (d, 2H), 4.56-4.77 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 3H),
2.43-2.52 (m, 2H), 2.4 (s, 3H).
ステップ5:S−(3−シアノシクロブチル)エタンチオエート
3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート(9.39g、37.4mmol)およびチオ酢酸カリウム(8.60g、75.49mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)に混ぜた混合物を、80℃で2時間加熱し、次いで水(200mL)中に注いだ。混合物をメチルtert−ブチルエーテル(2×150mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(3.52g、61%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.22 (m, 1H), 2.99 - 3.34 (m, 1H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.49
(m, 2H), 2.26 - 2.32 (s, 3H).
ステップ5:3−シアノシクロブタン−1−スルホニルクロリド
N−クロロスクシンイミド(7.98g、60mmol)を濃塩酸(15mL)およびアセトニトリル(60mL)に混ぜた混合物を、室温で30分間撹拌した。S−(3−シアノシクロブチル)エタンチオエート(2.33g、15mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液を0℃で滴下し、30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(1:0〜1:1)を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.22g、83%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.53-4.47 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.03-2.95
(m, 2H).
(実施例47(cis)および50(trans))
cis−およびtrans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロブタンカルボニトリル
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロブタンカルボニトリルの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を、水とアセトニトリルの勾配(95:5〜5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(80mg、45.5%)を淡褐色の固体として得た。次いで、(AD−3 4.6×50mmカラム、60%のエタノール、3mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、cisおよびtrans異性体をキラル分析した。
cis−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロブタン−カルボニトリル
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、cis異性体:17.3mg(21%)、SFC保持時間=0.992分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.12 (m,
1H), 4.02 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.58
(m, 3H) , 2.21 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C17H21N5O2Sの計算値; 359.452, 実測値(M + H+); 360.1
trans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロブタン−カルボニトリル
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2、trans異性体:17.3mg(21%)、SFC保持時間=2.007分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.13 (m,
1H), 4.07 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.75
(m, 4H) , 2.40 (m, 3H), 2.12 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C17H21N5O2Sの計算値; 359.452, 実測値(M + H+); 360.1
cis−およびtrans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロブタンカルボニトリルの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:3−メルカプトシクロブタン−1−カルボニトリル
実施例42ステップ5からのS−(3−シアノシクロブチル)エタンチオエート(2.0g、12.9mmol)メタノール(40mL)溶液に、炭酸カリウム(4.45g、32.3mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで反応液を室温に冷却し、pHが4未満になるまで2N塩酸水溶液を加えた。得られる溶液をtert−ブチルメチルエーテル(3×25mL)で抽出し、次いで、合わせた有機層を水(2×20mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜90:10)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(650mg、44.6%)を無色の油状物として得た。
ステップ2:3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチル}スルファニル)シクロブタンカルボニトリル
実施例47ステップ4からのcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロ−ブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(400mg、0.741mmol)の溶液を、N−メチルピロリジン(5mL)中で撹拌した。次いで、反応混合物に1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(225mg、1.482mmol)および3−メルカプトシクロブタン−1−カルボニトリル(167mg、1.482mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。水(200mL)および酢酸エチル(500mL)を加えた。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜50:50)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(340mg、95%)を得た。LC/MS (正確な質量) C24H27N5O2S2の計算値: 481.63, 実測値(M + H+); 482.3
ステップ3:3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチル}スルホニル)シクロブタンカルボニトリル
3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}−スルファニル)シクロブタンカルボニトリル(340mg、0.706mmol)を、0℃で、テトラヒドロフラン(8mL)、エタノール(8mL)、および水(4mL)からなる混合物に溶解させた。反応液に、0℃でペルオキシ一硫酸カリウム(3.04g、4.94mmol)を1時間かけて数回で加えた。反応液を室温に温め、次いで混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン(8mL)、エタノール(8mL)、および水(4mL)からなる混合物で洗浄し、濾液を10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で処理し、室温で20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを約7に調整した。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜10:90)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(250mg、69%)を固体として得た。LC/MS (正確な質量) C24H27N5O4S2の計算値: 513.63, 実測値(M + H+); 514.0
ステップ4:cisおよびtrans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロブタンカルボニトリル
3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルホニル)シクロブタンカルボニトリル(250mg、2.76mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(636mg、13.8mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られる溶液をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、水とアセトニトリルの勾配(90:10〜10:90)を使用する分取逆相高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(80mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.11 (m,
1H), 4.07 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.82
(m, 2H), 2.62 (m, 3H), 2.26 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C17H21N5O2Sの計算値; 359.452, 実測値(M + H+); 360.2
(実施例48)
N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
S−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート(実施例47ステップ5;539mg、1.21mmol)および炭酸カリウム(209mg、1.51mmol)をメタノール(30mL)に混ぜた混合物に、0℃で2分間窒素を通気した後、3−(ブロモメチル)−3−メチルオキセタン(100mg、0.60mmol)を加えた。混合物を徐々に温め、室温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(170mg、粗製)を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C24H30N4O3S2の計算値: 486.65, 実測値(M + H+); 487.1
ステップ2:N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(170mg、0.35mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)、水(10mL)、およびエタノール(20mL)に溶かした溶液に、0℃でペルオキシ一硫酸カリウム(645mg、1.049mmol)を1時間かけて数回で加えた。混合物を30分間室温に温めた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン(20mL)を加えた。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体(152mg、粗製)として得た。LC/MS (正確な質量) C24H30N4O5S2の計算値: 518.65, 実測値(M + H+); 519.2
ステップ3:N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(152mg、0.293mmol)および水酸化リチウム(62mg、1.47mmol)を水(10mL)とエタノール(20mL)の混合物に混ぜた混合物を、50℃で2時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水とアセトニトリルの勾配(95:5〜5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(17.6mg、16%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.13 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.16-5.13 (m, 1H), 4.77-4.76 (m, 2H), 4.40-4.39 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.36 (m,
3H), 3.31 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H), 1.67 (s, 3H); LC/MS (正確な質量) C17H24N4O3Sの計算値; 364.48, 実測値(M + H+); 365.1
(実施例49、51、および55)
次の化合物は、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホニルクロリドから出発して、実施例44ステップ8(スルホニル化)およびステップ9(脱保護)の手順に従い、ステップ8においてアゼチジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテートの代わりに適切なアミンを用いて生成した。
(実施例49)
3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル
表題化合物(68mg)は、スルホニル化ステップにおいて3−メチルアゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩を使用して調製し、実施例44ステップ9の方法を使用して脱保護した。化合物は、酢酸エチル(100%)を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.13 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.06-5.17 (m, 1H), 4.27-4.25 (d, 2H), 3.92-3.90 (d, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (s,
2H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.695 (s, 3H). LC/MS (正確な質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.467, 実測値(M + H+); 375.1
(実施例51)
(1R,5R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリル
表題化合物(120mg)は、スルホニル化ステップにおいて(1R,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテートを使用し、実施例44ステップ9の方法を使用して脱保護した。残渣は、ジクロロメタンと酢酸エチルの勾配(100:0〜95:5)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.107 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.14 (m,
1H), 3.69-3.67 (d, 1H), 3.58-3.56 (d, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.45 (m, 1H) 3.33 (m,
1H) 3.26 (s, 3H) 2.44 (m, 2H) 2.42-2.38 (m, 3H) 2.11-2.09 (m, 1H) 1.51-1.48 (m,
1H) 1.11-1.09 (m, 1H); LC/MS (正確な質量) C18H22N6O2Sの計算値; 386.47, 実測値(M + H+); 387.0
(1R,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテートは、次のとおりに調製した。
ステップ1:ラセミのtert−ブチル rac−1−ホルミル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
ラセミのtert−ブチル−1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(Synlett 2009、921)(2.5g、11.7mmol)の無水ジクロロメタン(60mL)溶液に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(6.5g、15.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物(1.7g、68%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.59 (dd, 1 H),
3.50-3.36 (m, 1 H), 2.25-2.09 (m, 1 H), 1.63 (t, 1 H) , 1.43 (s, 9 H),
1.19-1.06 (m, 1 H).
ステップ2:ラセミのtert−ブチル−1−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
tert−ブチルラセミの1−ホルミル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(1.7g、8.05mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(3.89g、28.2mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(671mg、9.7mmol)を加え、次いで16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0:100〜83:17)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物(1.6g、88%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1 H), 3.74-3.55 (m, 3 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 1.74-1.72
(m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (t, 1 H), 0.86-0.83 (m, 1 H).
ステップ3:ラセミのtert−ブチル−1−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
ラセミのtert−ブチル−1−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(925mg、4.09mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に、メチルN−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カルバメート(2.92g、12.3mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、石油エーテルと酢酸エチル(5:1)の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の油状物(570mg、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).
(Chiral Pak AD−H、21×250mmカラム、20%のエタノール(0.05%ギ酸)、20mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、ラセミ混合物(1g)をキラル分離した。
tert−ブチル(1R,5R)−1−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1(PF−06689475)、450mg(45%)、SFC保持時間=3.674分、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H)
tert−ブチル(1S,5S)−1−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2(PF−06689473)、420mg(42%)、SFC保持時間=5.118分、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).
ステップ4:(1R,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテート
tert−ブチル(1R,5R)−1−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(150mg、0.725mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃でジクロロメタン(1mL)とトリフルオロ酢酸(1mL)の1:1混合物を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(2×10ml)で洗浄して、表題化合物(120mg、>100%)を黄色の油状物として得た。
(実施例52(cis)および53(trans))
cis−およびtrans−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−(ジフルオロメチル)シクロブタン−1−スルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(0.26g、15.82%)を白色の固体として得た。次いで、(OD−H 30×250mmカラム、5μm、32%のエタノール、60mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、cisおよびtrans異性体をキラル分離した。
trans−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、trans異性体:160.5mg(46.4%)、SFC保持時間=8.28分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H),
6.64 (dd, 1 H), 6.4-6.04 (d, 1 H), 4.81 - 4.94 (m, 1 H), 3.77 (t, 1 H), 3.51 -
3.64 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.15 -
2.45 (m, 6 H); LC/MS (正確な質量) C16H21F2N5O2Sの計算値; 385.44, 実測値(M + H+); 386.1
cis−3−(ジフルオロメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2、cis異性体:157.8mg(45.6%)、SFC保持時間=8.68分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H),
6.64 (dd, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.81 - 4.94 (m, 1 H), 3.77 (t, 1 H), 3.51 - 3.64
(m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.15 - 2.33
(m, 6 H); LC/MS (正確な質量) C16H21F2N5O2Sの計算値; 385.44, 実測値(M + H+); 386.1
ステップ1:エチル3−オキソシクロブタン−1−カルボキシレート
オキソシクロブタン−1−カルボン酸(99.52g、0.90mol)およびオルト酢酸トリエチル(285g、1.76mol)をトルエン(2L)に混ぜた混合物を、終夜還流させた。減圧下でトルエンを除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水相を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、褐色の油状物として濃縮した。次のステップの前に精製は行わなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 4.21 (q, 2 H), 3.34 - 3.47 (m, 2 H), 3.15 - 3.34 (m,
3 H), 1.12 - 1.36 (t, 3 H)
ステップ2:エチル3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキシレート
エチル3−オキソシクロブタン−1−カルボキシレート(1010g、7235mmol)のエタノール(12L)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(220g、5789mmol)を1時間かけて数回で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を再び0℃に冷却し、1N塩酸水溶液(2L)を使用して失活させると、白色の沈殿が生じた。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル(10L)と水(5L)とに分配し、有機層を除去し、水相を再び酢酸エチル(2×5L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(710g、70%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 3.98 - 4.23 (q, 3 H), 2.46 - 2.64 (m, 3 H), 2.05 -
2.23 (m, 2 H), 1.14 - 1.30 (t, 3 H)
ステップ3:エチル3−(トシルオキシ)シクロブタン−1−カルボキシレート
この化合物は、エチル3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキシレートの代わりに3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボニトリルを用い、実施例42ステップ4に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜20%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(88.3%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 4.73 (m,1 H), 3.98 - 4.23 (q, 2 H),
2.54 - 2.68 (m, 1 H), 2.28 - 2.54 (m, 7 H), 1.14 - 1.33 (m, 3 H)
ステップ4:3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート
0℃のエチル3−(トシルオキシ)シクロブタン−1−カルボキシレート(3.03g、10.31mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(783.3mg、20.61mmol)を数回で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。固体硫酸ナトリウム十水和物を加え、反応液を濾過し、濃縮して、表題化合物(1.94g、74.62%)を無色の油状物として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 4.69 (t, 1 H), 3.46 - 3.63 (m, 2 H),
2.43 (s, 3 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 1.77 - 2.07 (m, 3 H)
ステップ5:3−ホルミルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート
3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.94g、7.76mmol)ジクロロメタン(200mL)混合物に、0℃でDess−Martinペルヨージネート(4.31g、10.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜50%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.76g、92%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (d, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 2.63 -
2.90 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H)
ステップ6:3−(ジフルオロメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート
3−ホルミルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート(883.4mg、3.48mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、−30℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.12g、6.96mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(50mL)と飽和炭酸水素アンモニウム水溶液(50mL)の混合物中に注いだ。水層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(820.2mg、85.76%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.86 (m, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 5.56-5.85 (dd, 1H), 4.70 -
4.91 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.14 - 2.41 (m, 5 H).
ステップ7:S−(3−(ジフルオロメチル)シクロブチル)エタンチオエート
この化合物は、3−(ジフルオロメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例42ステップ5に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜25%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(92%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (d, 1 H), 4.12 (q, 1 H), 2.49 - 2.82 (m, 3 H), 2.27 - 2.31 (m,
3 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H).
ステップ8:3−(ジフルオロメチル)シクロブタン−1−スルホニルクロリド
この化合物は、S−(3−(ジフルオロメチル)シクロブチル)エタンチオエートの代わりにS−(3−シアノシクロブチル)エタンチオエートを用い、実施例42ステップ6に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜50%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(100%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 - 6.16 (m, 1 H), 4.21 - 4.55 (m, 1 H), 2.73 - 3.06 (m, 3 H),
2.55 - 2.72 (m, 2 H).
(実施例54A(trans)および54B(cis))
cis−およびtrans−1−(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)メタンスルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(0〜7%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(0.13g)を白色の固体として得た(16.7%)。次いで、(Chiral Pak AD、30×250mmカラム、5μm、55%のエタノール、50mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、cisおよびtrans異性体をキラル分離した。
1−(trans−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、trans異性体:7.0mg(5.3%)、SFC保持時間=3.75分、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.14-7.13
(m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.85-4.84 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.36 (m, 4H),
3.25 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.54(s,
3H); LC/MS (正確な質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.49, 実測値(M + H+); 389.0
1−(cis−3−シアノ−1−メチルシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2、cis異性体:18.8mg(14.5%)、SFC保持時間=4.84分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4)
δ 8.12 (s, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H),
4.84 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H),
2.56-2.53 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.46 (s, 3H); LC/MS (正確な質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.49, 実測値(M + H+); 389.1
cis−およびtrans−(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)メタンスルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(35.0g、373.0mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(450mL、1M)を滴下した。溶液を−78℃で1時間撹拌し、反応液にヨードメタン(30mL、448mmol)を加えた。1時間後、混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(380mL)で失活させ、メチルtert−ブチルエーテル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を減圧下での蒸留によって精製して、表題化合物(20g、50%)を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90-4.89 (m, 2 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50
(s, 3H).
ステップ2:1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボン酸
1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(10.0g、93.3mmol)を水(50mL)およびエタノール(50mL)に溶かした溶液に、水酸化カリウム(25.6g、466.6mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。減圧下でエタノールを除去し、溶液を10℃未満に冷却し、濃塩酸でpH1に酸性化した。水相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(9g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.90 (s, 1 H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.53-2.41
(m, 2 H), 1.45 (s, 3H)
ステップ3:エチル1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキシレート
0℃の1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボン酸(6g、47.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、塩化チオニル(11.0mL、143mmol)を滴下した。溶液を0℃で1時間撹拌した。溶液に3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。溶液を0℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン(20mL)およびエタノール(125mL)を加えた。得られる溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水(20mL)を加えた。水層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(20:1〜10:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(5g、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85-4.83 (m, 2 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H),
2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H), 1.27-1.23 (t, 3 H).
ステップ4:エチル1−メチル−3−オキソシクロブタン−1−カルボキシレート
エチル1−メチル−3−メチレンシクロブタン−1−カルボキシレート(7.7g、50mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、溶液が青色になるまで、−78℃で10分間オゾンガスを通気した。溶液を窒素ガスパージした後、溶液に−78℃でジメチルスルフィド(10mL)を滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(7:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(5.4g、69%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.24-4.20 (q, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.57 (s,
3H), 1.29-1.27 (t, 3H)
ステップ5:エチル3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブタン−1−カルボキシレート
−20℃に冷却したエチル1−メチル−3−オキソシクロブタン−1−カルボキシレート(10g、64mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.65g、96mmol)を数回で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応液を室温に温め、次いでアセトン(2mL)で失活させた。溶媒を蒸発させた。残渣に水(10mL)を加え、水相をジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(6:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(6.2g、60%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.41-4.37 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.34-2.23
(m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.40-1.35 (s, 3H), 1.25-1.23 (m, 3H).
ステップ6:エチル1−メチル−3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロブタン−1−カルボキシレート
0℃のエチル3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブタン−1−カルボキシレート(0.53g、3mmol)の無水ジクロロメタン(100mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.6g、6mmol)を加えた。塩化メタンスルホニル(0.5g、4.5mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴下した。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(0.59g、83%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.12-5.04 (m, 1H), 4.2-4.15 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.99-2.91 (m,
1H), 2.75-2.75 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.157 (s, 3H),
1.30 (t, 3H)
ステップ7:エチル3−シアノ−1−メチルシクロブタン−1−カルボキシレート
エチル1−メチル−3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロブタン−1−カルボキシレート(1.56g、5mmol)の無水N’N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.64g、6mmol)およびシアン化カリウム(0.58g、10mmol)を加えた。溶液を120℃で2日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(0.3g、27%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.21-4.17 (q, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.28-2.22
(m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.24 (t, 3H).
ステップ8:3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロブタン−1−カルボニトリル
エチル3−シアノ−1−メチルシクロブタン−1−カルボキシレート(1.67g、10mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.44g、20mmol)を加えた。混合物を40℃で加熱し、2日間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、水相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(1:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.9g、72%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.46-3.46 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.37-2.356
(m, 2H), 1.16-1.07 (s, 3H).
ステップ9:(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロブタン−1−カルボニトリルの代わりに3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボニトリルを用い、実施例42ステップ4に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜20%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(88.3%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.11-3.00 (m,
1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)
ステップ10:S−((3−シアノ−1−メチルシクロブチル)メチル)エタンチオエート
この化合物は、(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)メチル4−メチルベンゼン−スルホネートの代わりに3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例42ステップ5に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜25%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(92%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (d, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 2.49 - 2.82 (m, 3 H), 2.27 - 2.31 (m,
3 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H).
ステップ8:(3−シアノ−1−メチルシクロブチル)メタンスルホニルクロリド
この化合物は、S−((3−シアノ−1−メチルシクロブチル)メチル)エタンチオエートの代わりにS−(3−シアノシクロブチル)エタンチオエートを用い、実施例42ステップ6に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(6:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(46%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.42-2.37 (m,
2H), 1.540 (s, 3H)
(実施例55)
N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物(101mg)は、スルホニル化ステップにおいて3−(ジフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩を使用して調製し、実施例47ステップ9の方法を使用して脱保護した。残渣は、水とアセトニトリルの勾配(90:10〜70:30)によって溶離させる逆相分取クロマトグラフィーにかけた。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.15 (s, 1H), 7.18-7.17 (d, 1H), 6.75-6.74 (d, 1H),
6.27-5.98 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H),
3.38 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.27-2.22 (m,
2H); LC/MS (正確な質量) C16H21F2N5O2Sの計算値; 385.437, 実測値(M + H+); 386.9
(実施例56(trans)および57(cis))
cis−およびtrans−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}シクロブタンスルホンアミド(trans)、(cis)
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−フルオロシクロブタン−1−スルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。cisおよびtrans異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配(100:0〜90:10)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(45mg)を白色の固体として得た(25%)。次いで、(Chiral Pak AS、30×250mmカラム、20μm、25%のエタノール(0.05%濃アンモニア)、80mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、cisおよびtrans異性体をキラル分離した。
trans−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、trans異性体:5.9mg(16.9%)、SFC保持時間=4.01分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4)
δ 8.12 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.43-5.21
(m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.52-3.3 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.79-2.90 (m, 7H),
2.32-2.29 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C15H20FN5O2Sの計算値; 353.42, 実測値(M + H); 354.1
cis−3−フルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2、cis異性体:4.3mg(12.3%)、SFC保持時間=4.3分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4)
δ 8.22 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.54-5.05
(m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.42-2.62 (m, 2H),
2.52-2.72 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C15H20FN5O2Sの計算値; 353.42, 実測値(M + H); 354.1
cis−およびtrans−3−フルオロシクロブタン−1−スルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ1:3−(ベンジルオキシ)シクロブタン−1−オール
この化合物は、3−(ベンジルオキシ)シクロブタン−1−オンの代わりに3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボニトリルを用い、実施例42ステップ3に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜60:40)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.75g、74%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.38
(m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H),
1.98-1.75 (m, 2H), 1.62 (d, 1H)
ステップ2:((3−フルオロシクロブトキシ)メチル)ベンゼン
この化合物は、3−(ベンジルオキシ)シクロブタン−1−オールの代わりに3−ホルミルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例43ステップ6に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜80:20)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.87g、23%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35 (m, 5H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34-4.25 (m,
1H), 2.55-2.25 (m, 4H)
ステップ3:3−フルオロシクロブタン−1−オール
((3−フルオロシクロブトキシ)メチル)ベンゼン(0.87g、4.83mmol)および10%Pd/C(0.4g)をメタノール(40mL)に混ぜた混合物を水素で50psiに加圧し、室温で2日間撹拌した。次いで、混合物をCelite(商標)で濾過し、減圧下で濃縮して、出発材料と表題化合物の1:1の比の混合物(0.3g、23%)を黄色の油状物として得た。粗製反応混合物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ4:3−フルオロシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、3−フルオロシクロブタン−1−オールの代わりに3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボニトリルを用い、実施例42ステップ4に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(0〜20%)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(88.3%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.65 (d, 2H), 7.38-7.36 (d, 2H), 5.35-5.25 (m, 0.5H), 5.2-5.1
(m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 1H), 2.63-2.42(m, 4H), 2.36 (s, 3H)
ステップ5:S−(3−フルオロシクロブチル)エタンチオエート
この化合物は、3−フルオロシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例42ステップ5に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(8:1)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(100%)を黄色の油状物として得た。
ステップ8:3−フルオロシクロブタン−1−スルホニルクロリド
この化合物は、S−(3−フルオロシクロブチル)エタンチオエートの代わりにS−(3−シアノシクロブチル)エタンチオエートを用い、実施例42ステップ6に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配(100:0〜80:20)によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(100%)を無色の油状物として得た。
(実施例58)
3−(2,2−ジフルオロエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−1−スルホンアミド
次の化合物、実施例52は、N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(実施例51ステップ1)から、3−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを用い、実施例51ステップ3で示した脱保護法を使用して、実施例51ステップ2に記載したのと同様にして調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(32mg、26%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.11 (s, 1 H), 7.28 (s, 1
H), 6.42 (d, 1 H), 5.75-6.25 (dd, 1 H), 4.87-4.86 (m, 1 H), 3.87-4.0 (m, 2 H),
3.62-3.75 (m, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 2.45-2.74 (m, 3 H), 2.23-2.31 (m, 2H),
2.02-2.21 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C16H22F2N6O2Sの計算値; 400.452, 実測値(M + H+); 401.1
(実施例59A(trans)および59B(cis))
cis−およびtrans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロブタンカルボニトリル
表題化合物(40mg)は、S−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート実施例47ステップ5から出発して、実施例53ステップ1および2の手順に従い、ステップ1において(3−シアノシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに適切な3−(ブロモメチル)−3−メチルオキセタンを用いて調製した。化合物を、ジクロロメタンとメタノール(10:1)を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の固体として得た。次いで、(AD−3、20×250mmカラム、55%のエタノール、80mL/分)カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、cisおよびtrans異性体をキラル分離した。
trans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク1、trans異性体:5.7mg(14.3%)、SFC保持時間=1.728分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.14-5.10 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 6H), 2.64-2.55 (m, 4H),
2.48-2.41 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C18H23N5O2Sの計算値; 373.479, 実測値(M + H+); 374.1
cis−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロブタン−カルボニトリル
2番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク2、cis異性体:14.4mg(36%)、SFC保持時間=2.248分、1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.68 (d, 1H),
5.16-5.07 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 5H), 3.00-2.91 (m, 1H),
2.70-2.57 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C18H23N5O2Sの計算値; 373.479, 実測値(M + H+); 374.1
(実施例120)
N−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
5℃に冷却した((1S,3S)−3−(メチル(7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メタンスルホニルクロリド、実施例25ステップ7(1g、2.132mmol)のジクロロメタン溶液に、4−(メトキシメチル)ピペリジン(413mg、3.2mmol)およびトリエチルアミン(647mg、6.40mmol)を加えた。得られる白色の懸濁液を5℃で3時間撹拌し、この時点までに、LCMSによって、出発材料が消費されたことが確認され、所望の生成物ピークが観察された。黄色の懸濁液をHO(80ml)で希釈し、ジクロロメタン(80ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml×1)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲル(0〜70%のEtOAc/石油エーテル)で精製して、表題材料(600mg、収率50%)を白色の固体として得た。LCMS m/z 562.0 [M+H]+
ステップ2:N−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
28℃のN−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(600mg、1.07mmol)のMeOH(60ml)溶液に、KCO(443mg、3.20mmol)を加えた。白色の懸濁液を50℃で3時間撹拌し、この時点までに、TLCによって、反応が完了したと判断された。白色の懸濁液を濃縮し、HO(100ml)で希釈した。混合物をジクロロメタン(200ml×2)で抽出し、ブライン(100ml×1)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc(15ml)中で2時間撹拌し、この時点までに、溶液から生成物が結晶した。結晶を濾別し、乾燥させて、表題化合物(380mg、収率87%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.61 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 8.62 (m, 1H),
5.07-5.15 (m, 1H), 3.60 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 10H), 2.73-2.78 (m,
2H), 2.33-2.40 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 3H), 1.12-1.23 (m,
2H); LCMS m/z 408 [M+H]+
(実施例140)
N−((1S,3S)−3−(((1−(3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:t−ブチル3−((((1S,3S)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)チオ)アゼチジン−1−カルボキシレート
雰囲気中で、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート、実施例25ステップ4(8.5g、15.72mmol)のMeOH(100mL)溶液に、KCO(6.52g、47.2mmol)、t−ブチル3−(アセチルチオ)アゼチジン−1−カルボキシレート(4.36g、18.9mmol)を0℃で30分かけて加えた。混合物を15℃で1時間撹拌した。次いで、N雰囲気中で混合物を60℃で16時間還流させ、この時点までに、LCMSによって、出発材料が消費されたことが示された。反応液を濃縮し、DCM(60ml)で希釈し、次いで水(10mL×3)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を得、これをEtOAc(20mL)で洗浄して、表題化合物を赤色の固体(2600mg、41%)として得た。粗製材料をこれ以上精製せずに次のステップで使用した。粗反応LCMS m/z 404 [M+H]+
ステップ2:t−ブチル3−((((1S,3S)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
t−ブチル3−((((1S,3S)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)チオ)アゼチジン−1−カルボキシレート(2600mg、6.443mmol)をEtOH HOの3:1混合物(120mL)に溶かした溶液に、0℃でオキソン(5940mg、9.66mmol)を10分かけて数回で加えた。得られる混合物を15℃で3時間撹拌し、その後、LCMSによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を0℃の飽和NaSOで失活させ、次いで濾過し、濃縮した。溶液をDCM(30mL×1)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体(2800mg、粗製)として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 436.0 [M+H]+
ステップ3:t−ブチル3−((((1S,3S)−3−(メチル(7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
t−ブチル3−((((1S,3S)−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート(2800mg、粗製)およびDMAP(1840mg、9.64mmol)をDCM(200mL)に溶かした溶液に、0℃でTsCl(1840mg、9.64mmol)を数回で加えた。反応混合物を20℃で24時間撹拌し、その後、LC−MSによって、出発材料が消費されたことが示された。HO(60mL)で反応を失活させ、DCM(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン(100mL×1)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を0〜70%の勾配の酢酸エチルと石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色の固体(3g、2ステップで78.9%)を得た。粗反応LCMS m/z 612 [M+Na]+
ステップ4:N−((1S,3S)−3−((アゼチジン−3−イルスルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
化合物t−ブチル3−((((1S,3S)−3−(メチル(7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート(2800mg、4.748mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、HCl/ジオキサン(10mL)を加えた。得られる反応混合物を15℃で2時間撹拌し、その後、TLCによって、反応が完了したことが示された。次いで混合物を濃縮して生成物を得、これを追加回分と合わせ、DCM(50mL)で洗浄して、表題化合物を白色の固体(2900mg、100%)として得た。粗製材料を精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 490.0 [M+H]+
ステップ5:N−((1S,3S)−3−(((1−(3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−((1S,3S)−3−((アゼチジン−3−イルスルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(200mg、0.408mmol)のMeOH(20mL)溶液に、酢酸(2mL)および3−メトキシシクロブタン−1−オン(164mg、1.63mmol)を加えた。得られる溶液を30℃で10分間撹拌し、それに続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(154mg、2.45mmol)を加えた。混合物を30℃で16時間撹拌し、この時点までに混合物が無色になった。LC−MSによって、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物(MH+ 574)が主要なピークとして検出された。溶液を追加回分と合わせ、KCO水溶液(20mL)で塩基性化し、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml×1)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の油状物(350mg)として得た。粗製材料をこれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 574.0 [M+H]+
ステップ6:N−((1S,3S)−3−(((1−(3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−((1S,3S)−3−(((1−(3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(350mg、0.610mmol)をTHF(4mL)およびEtOH(4mL)に混ぜた混合物に、NaOH(122mg、3.05mmol)のHO(2mL)溶液を加えた。反応液を60℃で2時間撹拌し、この時点までに、LC−MSによって、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物(MH+ 420)が主要なピークとして検出された。黄色の溶液を25℃のHCl水溶液(2mL、2N)で希釈し、濃縮して粗生成物を得、これを分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、生成物(50mg)を固体として得た。超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:AD(300mm×30mm、10μm) 移動相:EtOH中45%の(0.1% NH/HO))によってcisおよびtrans異性体を分離して、表題化合物(5.73mg、2ステップで3.3%)を、2番目のピークとして溶出された黄色の固体として得た。NOEによってtrans立体化学を確認しており、分光データは、次のとおりである。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.35 (b, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.14 (五重線, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (五重線, J=6.5 Hz, 1H),
3.86 (五重線, J=7.53 Hz, 1H), 3.61 (t, J=8.03 Hz, 2H),
3.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.11 (d, J=7.0 Hz,
2H), 2.53-2.74 (m, 3H), 1.95-2.16 (m, 6H); LCMS m/z 420.6 [M+H]+
(実施例152)
N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:亜鉛((1S,3S)−3−(メチル(7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メタンスルフィネート
3つの等回分において、((1S,3S)−3−(メチル(7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メタンスルホニルクロリド、実施例25ステップ7(1g、2.13mmol)およびZn粉末(209mg、3.2mmol)を無水エタノール(15mL)に混ぜた混合物を、75℃で1時間撹拌し、この時点で、LCMSによって、反応が完了したことが示された。3つの回分を合わせ、濾過し、濃縮した。粗生成物を18℃のEtOAc(30mL)中で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させた。得られる濾過ケークをMeCN(10mL)およびHO(20mL)に溶解させ、溶離液を蒸発にかけて、有機溶媒を除去した。残った水溶液を凍結乾燥して、表題化合物(2.5g、89.9%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 2H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.28
(m, 4H), 6.63 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.92 (五重線, J=7.53 Hz, 2H),
3.23 (s, 6H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.35-2.45 (m, 16H), 2.18-2.27 (m, 2H),
1.89 (q, J= 9.5 Hz, 4H) ; LCMS m/z 434.0 [M+H]+
ステップ2:N−メチル−7−トシル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
亜鉛((1S,3S)−3−(メチル(7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)−メタンスルフィネート(100mg、0.230mmol)のDMSO(8mL)溶液に、1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(129mg、0.575mmol)およびKCO(95.4mg、0.690mmol)を加えた。溶液を50℃で2時間撹拌し、この時点までに、LCMSによって、反応が完了したことが示された。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:PE=2:1)によって精製して、表題化合物(45mg、37%)を無色の油状物として得た。LCMS m/z 531.1 [M+H]+
ステップ3:N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−メチル−7−トシル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(45mg、0.085mmol)をTHF(4mL)およびEtOH(4mL)に混ぜた混合物に、NaOH(45.1mg、1.13mmol)のHO(2mL)溶液を加えた。反応液を60℃で2時間撹拌し、この時点で、LCMSによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を25℃のHCl水溶液(1mL、2N)で失活させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8μm 移動相:水(アンモニア(pH10))中27%のMeCNから水アンモニア(pH10))中47%のMeCN)によって精製して、表題化合物(5mg、15.7%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.73 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.0
Hz, 1H), 5.16 (五重線, J=8.53 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24
(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 5H), 2.16 (q, J=9.0 Hz,
2H); LCMS m/z 377.0 [M+H]+
以下の表に、本明細書に記載の方法、出発材料または中間体、および調製を使用して生成された、本発明の化合物のいくつかの追加実施例(実施例60〜153)を載せる。
表1にある以下の化合物は、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホニルクロリド(実施例25ステップ7)から出発して、実施例25ステップ8(スルホンアミド生成)および実施例25ステップ9(脱保護)の手順に従い、ステップ8において適切なアミンを代わりに用いて生成した。
Figure 0006585158
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表2にある以下の化合物は、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(実施例25ステップ4)から出発して、実施例140ステップ1(チオアセテート試薬を用いたトシレート置換)および実施例33ステップ2(酸化)の手順に従い、ステップ1において適切なチオアセテートを代わりに用いて生成した。
ある特定の場合では、適切な求電子剤を使用して、実施例140ステップ5にあるように、化合物をさらに合成する。
Figure 0006585158
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表3にある以下の化合物は、cis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホニルクロリド(実施例25ステップ7)から出発して、実施例152ステップ1(スルフィン酸ナトリウム生成)およびステップ2(アルキル化)の手順に従い、ステップ2において適切な求電子剤を代わりに用いて生成した。
Figure 0006585158
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(実施例239)
cis−N−((1S,3S)−3−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール
2,2’−ジベンズチアゾリルジスルフィド(677mg、2.04mmol)および3,3−ジフルオロシクロブタノール(220mg、2.04mmol、1当量)のTHF(5ml)懸濁液に、20℃でトリフェニルホスフィン(747mg、2.85mmol、1.4当量)を加えた。30分で、得られる黄色の溶液のLCMS分析によって、反応が完了したことが示された。反応液をDCM(25ml)で希釈し、1N NaOH(水溶液)(2×10ml)で洗浄した。合わせた水相をDCM(1×15ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をオフホワイト色の固体として得、これを、SiOクロマトグラフィー(EtOAc、ヘプタン 5〜30%の勾配)によって精製して、所望の材料を白色の固体(421mg、収率80%、純度60%)として得、これを次のステップでそのまま使用した。
粗製物の1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
7.85-7.94 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.45 (ddd, J=1.37, 7.24, 8.22 Hz, 1H),
7.29-7.38 (m, 1H), 4.16-4.32 (m, 1H), 3.19-3.38 (m, 2H), 2.69-2.87 (m,
2H)
ステップ2:2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)スルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(421mg、純度60%に準拠して0.98mmol)のDCM(20mL)溶液に、mCPBA(550mg、2.45mmol、2.5当量)を1回で加えた。得られる反応液を、LCMSによって確認して出発材料が消費されるまで、12時間撹拌した。混合物を10mlのDCMで希釈し、飽和NaCO(3×10ml)で洗浄した。有機層を分離し、水相をDCM(1×10ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いでセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ISCO SiO、10〜30%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、粗製の白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(10〜25%のEtOAc/ヘキサン)によってさらに精製すると、2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール(186mg、65%)が白色の固体として得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (dd,
J=1.37, 7.61 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.40, 7.60 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 4.13-4.23
(m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H)
ステップ3:スルフィン酸ナトリウムの調製
2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)チオ)ベンゾ[d]チアゾール(186mg、0.643mmol)のMeOH溶液に、NaOMe(0.5M溶液、1.54ml、0.771mmol、1.2当量)を加え、得られる溶液を室温で20分間撹拌し、この時点までに、TLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応液を濃縮し、次いでヘプタン(40ml)でスラリー化した。白色の固体を濾過し、真空乾燥して、所望の化合物を粗製固体として得、これを次のステップでそのまま使用した。
粗製物の1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.66 (m, 2H),
2.32-2.44 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 2H)
ステップ4:cis−N−((1S,3S)−3−(((3,3−ジフルオロシクロブチル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−((1S,3S)−3−(ヨードメチル)シクロブチル)−N−メチル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(111mg、0.212mmol、1当量)、粗スルフィン酸塩(75mg、0.423mmol、2.0当量)、およびKCO(146mg、1.06mmol、5当量)を含有する2ドラムバイアルに、DMSO(1ml)を加えた。得られる混合物を50℃で2時間撹拌し、LCMSによって、反応が完了したと判断された。MeOH(0.5ml)を加え、反応液を50℃でさらに30分間撹拌し、この時点までに、LCMSによって、主要なピークが、脱保護された生成物に対応することが示された。反応液を濃縮し、水(10ml)とDCM(25ml)とに分配した。水相をDCM(1×25mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油状物とした。得られる粗製材料を逆相HPLCによって精製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 13.83 (br. s., 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.17
(dd, J=3.51, 2.34 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=3.51, 1.95 Hz, 1 H) 5.12 - 5.30 (m, 1 H)
3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H) 3.14 (d, J=11.71 Hz, 2
H) 2.87 - 3.00 (m, 2 H) 2.60 - 2.84 (m, 3 H) 2.15 - 2.26 (m, 2 H). LCMS
m/z 371 [M+H]+
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生物学的評価
1mM ATPでのJAK Caliper酵素検定
試験物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化して、保存濃度を30mMとした。先頭濃度を600μMとして、DMSO中に11段階の半対数連続希釈物を作製した。試験化合物プレートには、100%阻害を規定するための既知の阻害薬を含有する陽性対照ウェル、および阻害無しを規定するためのDMSOを含有する陰性対照ウェルも含めた。化合物プレートを1対60希釈した結果、先頭の最終検定化合物濃度は10μMとなり、DMSO濃度は2%となった。
試験物および検定対照を384ウェルプレートに加えた。反応混合物は、20mMのHEPES、pH7.4、10mMの塩化マグネシウム、0.01%のウシ血清アルブミン(BSA)、0.0005%のTween 20、1mMのATP、および1μMのペプチド基質を含有した。JAK1およびTYK2検定には、1μMのIRStideペプチド(5FAM−KKSRGDYMTMQID)を含め、JAK2およびJAK3検定には、1μMのJAKtideペプチド(FITC−KGGEEEEYFELVKK)を含めた。20nMのJAK1、1nMのJAK2、1nMのJAK3、または1nMのTYK2酵素を加えて検定を開始し、室温で、JAK1については3時間、JAK2については60分間、JAK3については75分間、またはTYK2については135分間インキュベートした。酵素濃度およびインキュベート時間は、新たな各酵素調製物に合わせて最適化し、時間と共に多少加減して、リン酸化が確実に20%〜30%になるようにした。最終濃度10mMのEDTA、0.1%のコーティング試薬、および100mMのHEPES、pH=7.4を用い、検定を停止させた。検定プレートをCaliper Life Science Lab Chip 3000(LC3000)機器に載せ、適切な分離条件を使用して各ウェルからサンプル採取して、リン酸化されていないペプチドおよびリン酸化されたペプチドを測定した。
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HWB INFαが誘発するSTAT3リン酸化検定
試験物を100%DMSO中に30mMの保存液として調製し、次いで5mMに希釈した。先頭濃度を5mMとして、DMSO中に10段階の連続2.5希釈物を作製した。4μLの上記試験物溶液を96μLのPBSに加え、先頭濃度を200μMとして、別の希釈を行った。
96ウェルポリプロピレンプレート(VWR 82007−292)に、ウェルあたり90μlのHWBを加えた後、上で調製した試験物溶液5μlを加えて、先頭の濃度を10μMとした。プレートを混合し、37℃で45分間インキュベートした。各ウェルに、5μlのヒトIFNα(Universal Type I IFN、R&D Systems #11200−2、最終濃度5000U/ml)またはD−PBS(非刺激対照)を加え、混合し、37℃で15分間インキュベートした。すべてのウェルにLyse/Fix Buffer[BD Phosflow 5x Lyse/Fix Buffer(BD #558049)]を1000μl/ウェルで加えることにより反応を失活させ、37℃で20分間インキュベートし、FACS緩衝液[0.1%のBSAおよび0.1%のアジ化ナトリウムを含有するD−PBS(Invitrogenカタログ番号14190)]で洗浄した後、各ウェルに400μlの氷冷90%メタノール/水を加え、氷上で30分間インキュベートした。冷FACS緩衝液でもう1回洗浄し、最後に、すべてのサンプルを、FACS緩衝液に1:125希釈された250μl/ウェルの所望のAlexa Fluor 647結合抗ホスホSTAT3(pY705)抗体(BD #557815)に再懸濁した。4度で終夜インキュベートした後、すべてのサンプルを96ウェルポリプロピレンU底プレート(Falcon #353077)に移し、フローサイトメトリー機器で調べた。次の実施例:1〜3、4B、5、6、7B、8、12〜15、17A、17B、19〜23、25、26、28〜30、32、33、34B、37〜40、41B、42、43B、43C、43D、44〜46、48〜53、54A、54B、55〜58、59A、および59Bは、HWB IFNa検定において、IC50が19nM〜297nMの間であった。
イヌでのin vitro T細胞増殖検定
T細胞活性化は、様々な炎症性および自己免疫性障害、ならびに喘息、アレルギー、およびそう痒症において、重要な役割を果たす。T細胞活性化は、一部、JAK−STAT経路を介してシグナル伝達するサイトカインによって誘発される場合があるので、JAK阻害薬は、異常なT細胞活性化が関与するこのような疾患に対して有効となりうることになる。
方法:イヌ全血は、29匹のビーグル犬および23匹の雑種犬から、ヘパリンナトリウム管に採取した。媒体対照または試験化合物(0.001〜10μM)、コンカナバリンA(ConA;1μg/ml、Sigma C5275)、およびイヌインターロイキン2(IL−2;50ng/ml、R&D Systems 1815−CL/CF)を含有する180μLの培地(RPMI1640、Gibco #21870−076、1%の熱不活化ウシ胎児血清、Gibco #10082−39、292μg/mlのL−グルタミン、Gibco #250030−081、100u/mlのペニシリンおよび1mlあたり100μgのストレプトマイシン、Gibco #15140−122)を含んだ96ウェルプレート(Costar 3598)に、全血(20μL)をプレーティングした。全血と、媒体対照を含有し、ConAまたはIL−2を含有しない培地とを含んだウェルを、バックグラウンド対照として使用した。プレートを37℃で48時間インキュベートした。トリチウム標識チミジン、0.4μCi/ウェル(Perkin Elmer、Net027A−005MC)を加えて、さらに20時間置いた。プレートを凍結、次いで解凍、洗浄し、Brandel MLR−96細胞ハーベスターおよび予め湿らせたフィルターマット(Wallac 1205−401、Perkin Elmer)を使用して濾過した。フィルターを60℃で1時間乾燥させ(Precision 16EG熱対流炉)、10mLのシンチラント(Wallac 1205−440、Perkin Elmer)と共に、フィルターサンプル袋(Wallac 1205−411、Perkin Elmer)に入れた。密閉されたフィルターについて、LKB Wallac 1205 Betaplate液体シンチレーションカウンターで計数した。Gterm Betaplateプログラムv1.1によってデータを収集し、次式を使用して、阻害パーセントに変換し、計算した。
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GraphPad Prism 4.0を使用して、データを阻害パーセントとしてグラフ表示し、点から点への分析を使用して、IC50曲線を当てはめた。
実施例38は、この検定においてIC50が48.5nMであった。このデータは、本発明の化合物が、JAK調節不全の結果として起こる疾患の重要な特色であるT細胞増殖の阻害において有効であることを示唆している。
マウスにおける神経薬動学的研究
C57/BL6マウスに、下背領域への皮下投与によって試験物質を投与した。マウスは、体重が0.020kg〜0.035kgの間であった。用量投与後の1時点または4時点のいずれかで、血液、脳、および脳脊髄液(CSF)を採取した。動物は、サンプル採取の前に、イソフルランで麻酔した。血液は、心臓穿刺によって採取し、CSFは、大槽から採取し、脳は、断頭後に採取した。血液は、遠心分離して血漿を分離し、血漿を清浄なバイアルに移した。脳は、食塩水ですすぎ、吸い取って乾かしてから、収集バイアルに移した。1時点のサンプルだけを採取するように研究を進めたとき、サンプルは、投与から1時間後に採取した。4時点のサンプルを採取するように研究を進めたとき、サンプルは、投与から0.5、1、2、および4時間後に採取した。
LC−MS−MS析を使用して、薬物についてサンプルを分析した。Cmax、Tmax、半減期(T1/2)、曲線下面積0−Tlast)(AUC0−Tlast)、および外挿による曲線下面積(AUC Extrap)の測定については、4時点での研究においてのみ薬動学(PK)分析を行った。脳AUC Extrapを血漿AUC Extrapと対照させることにより、データを分析した。脳および血漿における遊離画分を組み込んで、遊離脳の遊離血漿に対する比(Cb,u/Cp,u)を求めた。これらの比から、マウスにおける脳障壁性のレベルを評価することが可能になった。1時点だけでの研究については、(AUC Extrap比でなく)1時間の時点での薬物暴露値を用いてCb,u/Cp,uを生成することにより、障壁性を評価した。
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Claims (11)

  1. 1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
    cis−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
    trans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;
    (1R,5R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリル;

    N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    cis−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
    trans−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ブタンカルボニトリル;
    N−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−((1S,3S)−3−(((1−(3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
    N−{cis−3−[(ベンジルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−クロロアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    1−メチル−3−{[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]メチル}シクロブタンカルボニトリル;
    N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメチル)シクロブチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    2−メチル−1−{3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−1−イル}プロパン−1−オン;
    シクロプロピル{3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−1−イル}メタノン;
    1−{3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−1−イル}エタノン;
    N−[cis−3−({[1−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    1−{4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
    シクロプロピル{4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
    N−[cis−3−({[1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(1−シクロプロピルアゼチジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    (1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
    N−メチル−N−{cis−3−[(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(3−メチルアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−オール;
    N−(cis−3−{[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    (1R,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
    N−(cis−3−{[(1−シクロブチルアゼチジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(ペンタン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−メトキシプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(シクロヘキシルメチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−フルオロプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(オキセタン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(3−メチルブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−エチルブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−シクロペンチルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチルブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[1−(cis−3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[({3−[(ジフルオロメトキシ)メチル]アゼチジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
    N−[cis−3−({[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[6−(トリフルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)メタンスルホンアミド;
    N−[cis−3−({[(3R,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(3R)−3−メトキシピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(2R,5R)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)メタンスルホンアミド;
    N−メチル−N−{cis−3−[(モルホリン−4−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(6−オキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ピラジン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ペンタン−2−イル)メタンスルホンアミド;
    N−ブチル−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;
    N−メチル−N−{cis−3−[(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)メタンスルホンアミド;
    N−[cis−3−({[4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
    N−[cis−3−({[4−(エトキシメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(3−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−エチル−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
    N−[cis−3−({[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(3−exo)−3−メトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(ピペリジン−1−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−シクロブチル−N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
    2,5−アンヒドロ−1,3,4−トリデオキシ−3−{メチル[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アミノ}−L−トレオ−ペンチトール;
    N−[cis−3−({[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−エチルモルホリン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタンスルホンアミド;
    N−[cis−3−({[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−1−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド;
    N−[cis−3−({[4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロ−1−メチルシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[1−(trans−3−メトキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[3−(ジフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(4,4,4−トリフルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[3−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
    N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
    からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  2. リウマチ様関節炎、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異物移植、I型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、白血病、成人T細胞白血病 活性型B細胞様、びまん性大B細胞性リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、急性骨髄性白血病、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍;星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫;外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性CNS外傷;てんかん、発作;アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉認知症を含めた神経変性、および統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害と関連する、慢性神経炎症、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択される障害または状態の治療または予防のための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
  3. アトピー性皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症、他のそう痒性状態、アレルギー性皮膚炎を始めとするアレルギー反応、咬傷過敏症を始めとするウマアレルギー疾患、夏癬、ウマのスウィートイッチ、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、および気道反応性亢進から選択される障害または状態の治療または予防のための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
  4. 急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍;星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫;外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性CNS外傷;てんかん、発作、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、前頭側頭葉認知症;統合失調症、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択される障害または状態を治療または予防のための、
    1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;および
    3−メチル−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]アゼチジン−3−カルボニトリル;からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物
  5. 神経学的状態の治療のための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
  6. 前記状態が、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、およびピック病からなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
  7. N−((1S,3S)−3−(((4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−((1S,3S)−3−((((3,3−ジフルオロ−1−メチルシクロブチル)メチル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−((1S,3S)−3−(((3−(ジフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−((1S,3S)−3−(((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
    N−メチル−N−((1S,3S)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
  8. 神経学的疾患の治療のための、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
  9. N−(cis−3−{[(2−メトキシ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(2,7,7−トリメチル−2,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(1,3−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[(3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロシクロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[({[cis−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[({[trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ブタン−2−オール;
    N−[cis−3−({[6−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[trans−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−メトキシ−5−メチルピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2,3−ジメチルピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ブタン−1−オール;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(3S)−3−(メチルスルホニル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[4−(ジフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−メトキシ−4−メチルピリミジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(2S)−2−メチルブチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(1−メチルシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[(2R)−2−メチルブチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4,6−ジメチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    1−メチル−5−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−2(1H)−オン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    1,6−ジメチル−5−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−2(1H)−オン;
    1,4−ジメチル−5−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−2(1H)−オン;
    1−メチル−4−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピペラジン−2−オン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(1−メトキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−フルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[(3R)−3−(ジフルオロメトキシ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[({4−[(1R)−1−メトキシエチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[({4−[(1S)−1−メトキシエチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[({4−[(ジフルオロメトキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[4−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[4−(1−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロプロピル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(1,1−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3,3−ジフルオロブチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−メトキシピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−エトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−エトキシピリジン−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−エトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−エトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(フェニルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[4−(1−メトキシエチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(2−メチルフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[(イソキノリン−5−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(キノリン−5−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−エトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(ピリジン−4−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(キノリン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−[cis−3−({[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−メトキシピリミジン−5−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−(cis−3−{[(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(6−エトキシピリジン−3−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(ピリジン−3−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2,5−ジメチルフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−{cis−3−[(フロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−メチル−N−{cis−3−[(キノリン−8−イルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−[cis−3−({[3−(メトキシメチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
    N−(cis−3−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
    N−(cis−3−{[(3−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. 神経学的状態の治療のための、請求項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
  11. 前記状態が、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、およびピック病からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物
JP2017507009A 2014-08-12 2015-07-31 ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 Expired - Fee Related JP6585158B2 (ja)

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