JP6585158B2 - ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、薬学的に活性のあるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物および類似体を提供する。このような化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するのに有用である。本発明はまた、このような化合物を含む組成物、このような化合物の製造方法、ならびにＪＡＫが介在する状態の治療および予防方法を対象とする。

タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素群であり、チロシンキナーゼとセリン／トレオニンキナーゼとに大まかに分類される。突然変異、過剰発現、または不適切な調節、調節不全、もしくは調節解除、ならびに成長因子またはサイトカインの産生過剰または不足から生じる不適切なキナーゼ活性は、限定はしないが、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性障害、ならびにアルツハイマー病などの神経学的および神経変性障害を始めとする多くの疾患との関連が示唆されている。不適切なキナーゼ活性によって、前述および同類の疾患との関連が示唆される細胞成長、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御、および細胞運動性に関連する様々な生体細胞応答が誘発される。

したがって、タンパク質キナーゼは、治療介入のためのターゲットとしての重要なクラスの酵素として浮上している。特に、ＪＡＫファミリーの細胞タンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１；Ｙａｍａｏｋａら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４、５、２５３）。サイトカインは、その受容体に結合すると、ＪＡＫを活性化し、次いでＪＡＫは、サイトカイン受容体をリン酸化し、それによって、シグナル伝達分子、特に、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位が生み出され、最終的に遺伝子発現につながる。ＪＡＫファミリーを活性化する多数のサイトカインが知られている。そうしたサイトカインには、ＩＦＮファミリー（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω、リミチン、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ−１／ＢＳＦ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＴ−１、レプチン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３）、γＣファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＴＳＬＰ、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−４、ＩＬ−１３）、ＩＬ−３ファミリー（ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ）、単鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ−１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）が含まれる。

特定のＪＡＫ酵素、特に、ＪＡＫ２に対してＪＡＫ１を、有効かつ選択的に阻害する新しい化合物が依然として求められている。ＪＡＫ１は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２で構成されるヤヌスファミリーのタンパク質キナーゼのメンバーである。ＪＡＫ１は、すべての組織において種々のレベルで発現される。多くのサイトカイン受容体は、ＪＡＫキナーゼの次の組合せ：ＪＡＫ１／ＪＡＫ２、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２、またはＪＡＫ２／ＪＡＫ２の対を介してシグナルを送る。ＪＡＫ１は、これに関して最も広範に対を形成するＪＡＫキナーゼであり、γ共通（ＩＬ−２Ｒγ）サイトカイン受容体、ＩＬ−６受容体ファミリー、Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型受容体ファミリー、ならびにＩＬ−１０受容体ファミリーによるシグナル伝達に必要である。動物研究では、ＪＡＫ１が、免疫系の発達、機能、および恒常性に必要であることが示されている。ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害による免疫活性の変調は、種々の免疫系障害の治療において有用であることが証明でき（Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８、２６２３−２６２９（２００７）；Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．ら、Ｇｅｎｅ、２８５、１−２４（２００２）；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１０９（増刊）Ｓ１２１−Ｓ１３１（２００２））、ＪＡＫ２依存的なエリスロポエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）シグナル伝達は回避される（Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３９７−４０９（１９９８）；Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３８５−９５（１９９８））。

本発明は、構造：

を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Ｒは、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状ペルフルオロアルキル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
Ｘは、−ＮＨ−および−ＣＲ_ａＲ_ｂ−から選択され、（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、または（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり、
Ｙは、−Ａ−Ｒ_１であり、Ａは、結合、−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｋ−、または−（ＣＤ_２）_ｋ−であり、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、または−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、上で規定したとおりの合計で４個〜１１個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＲ_ｅ、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル_）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ｊは、２、３、４、または５であり、ｋは、０、１、２、３、または４である。

他の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体と式Ｉの化合物とを含む医薬組成物、
必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、狼瘡、腎炎、乾癬、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、移植片拒絶、がん、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、または悪液質を含めた状態または障害の治療方法、
必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、狼瘡、そう痒症、他のそう痒性状態、アレルギー性皮膚炎を始めとするアレルギー反応、咬傷過敏症を始めとするウマアレルギー疾患、夏癬、ウマのスウィートイッチ（ｓｗｅｅｔ ｉｔｃｈ）、ウマ肺胞性肺気腫（ｈｅａｖｅｓ）、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道反応性亢進、および慢性閉塞性肺疾患を含めた状態または障害の治療方法、ならびに
本発明の化合物の調製方法
を提供する。

化学および医学文献の総説で、多数のＪＡＫ阻害薬が明らかにされている。そうした化合物は、数々の炎症性状態において活性を示しているものの、文献では、中枢神経系の疾患における同じ活性は示されていない。この活性の欠如は、ＪＡＫ阻害薬を血液脳関門の向こうに行き渡らせることの難しさと直接関係している。選択された式Ｉの化合物は、血液脳関門を越えていき、したがって、てんかんや認知症などのいくつかの神経学的疾患および状態の治療において使用することができる。

本発明は、単なる例として示す、以下の記述からさらに理解される。本発明は、一クラスのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を対象とする。詳細には、本発明は、ＪＡＫ、特にＪＡＫ１の阻害薬として有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を対象とする。本発明をそのように限定はしないが、本発明の種々の態様は、以下の論述および例を通して理解される。

用語「アルキル」とは、単独または複合語で、直鎖状でも分枝状でもよい、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、およびヘキシルが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキルおよび他の種々の含炭化水素部分の炭素原子含量は、その部分中の炭素原子の少ない方と多い方の数を意味する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個（ｉとｊを含める）の炭素原子の部分を示す。したがって、たとえば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルとは、１個〜６個（１と６を含める）の炭素原子のアルキルを指す。用語「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子が（以下で定義する）ハロゲン原子で置き換えられている、上述のとおりのアルキル部分を指す。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」とは、親分子部分に酸素原子を介して結合している、上で定義したとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。用語「ハロアルコキシ」とは、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、直前で述べたとおりのアルコキシ部分を指す。

本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」とは、ＯＨラジカルを意味する。用語「複素環式」とは、１個または複数、好ましくは、１個、２個、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素である５個〜１０個の環原子を含んでおり、環窒素原子または環炭素原子を介して結合していてよい、飽和または部分飽和（すなわち、非芳香族）ヘテロ環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上（置換基が炭素原子を介して接続される場合）、または環炭素原子上（すべての場合）に配置されていてよい。詳細な例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが挙げられる。

用語「アリール」とは、環炭素原子の１つを介して結合していてよい、６個〜１０個の炭素原子を含んでいる、単環式または二環式の芳香族炭化水素を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に配置されていてよい。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に配置されていてよい。詳細な例としては、フェニル、トルイル、キシリル、トリメチルフェニル、およびナフチルが挙げられる。アリール置換基の例としては、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）、ＳＯ_２Ｍｅ、ベンジル、および置換ベンジルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」とは、１個または複数、好ましくは、１個、２個、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素である５個〜１０個の環原子からなり、適切な原子価を有する環窒素原子または環炭素原子を介して結合していてよい一価の単環式または二環式芳香族ヘテロ環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上（すべての場合）または適切な原子価を有する環窒素原子上（置換基が炭素原子を介して接続される場合）に配置されていてよい。詳細な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」とは、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。

用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ化物（Ｆ）、塩化物（Ｃｌ）、臭化物（Ｂｒ）、またはヨウ化物（Ｉ）を指す。

用語「哺乳動物」とは、ヒト、家畜、または伴侶動物を指す。

用語「伴侶動物」とは、ペットまたは家庭用動物として養われる動物を指す。伴侶動物の例としては、イヌ、ネコ、ならびにハムスター、モルモット、アレチネズミなどを含めたげっ歯動物、ウサギ、フェレット、および鳥が挙げられる。

用語「家畜」とは、食物や繊維などの製品を作るため、または労力として、農業の場で飼養または飼育される動物を指す。一部の実施形態では、家畜は、哺乳動物、たとえばヒトによる消費に適する。家畜動物の例としては、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含めたヒツジ、およびウサギ、ならびにニワトリ、アヒル、シチメンチョウなどの鳥が挙げられる。

用語「治療する」または「治療」とは、疾患、障害、もしくは状態と関連する症状の緩和、またはそうした症状のさらなる進行もしくは悪化の阻止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用する用語「治療」は、治癒的、対症的、および予防的治療のうちの１つまたは複数を包含しうる。治療は、本発明の医薬製剤を他の療法と組み合わせて投与することも含みうる。

用語「治療（上）有効」とは、薬剤が、通常は代替療法に付きものの有害な副作用を回避しながら、障害を予防し、またはその重症度を改善できることを指す。語句「治療（上）有効」は、「治療、予防、または回復に有効」という語句と同等であると理解され、両方とも、通常は代替療法に付きものの有害な副作用を回避しながら、がん、心血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発生頻度を各薬剤単独での治療よりも改善するという目標を達成する、併用療法で使用される各薬剤の量を形容する意図がある。

「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物、伴侶動物、または家畜動物における使用に適することを意味する。

用語「神経学的」は、中枢神経系に関する。神経学的状態の治療とは、中枢神経系（「ＣＮＳ」）に影響を及ぼす状態、疾患、病気などの治療を指す。そうした疾患は、中枢神経系だけでなく末梢の組織にも影響を及ぼしうる。

置換基について、群「から独立に選択」されると記載する場合、各置換基は、他の置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一または異なる場合がある。

本発明は、ＪＡＫ１の調節不全と関連する疾患および状態の治療に有用な選択的ＪＡＫ１モジュレーターである新規化合物に関する。本発明はさらに、そのようなＪＡＫ１モジュレーターを含む医薬組成物、ならびにそのような疾患および状態を治療および／または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、構造：

を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Ｒは、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状ペルフルオロアルキル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
Ｘは、−ＮＨ−および−ＣＲ_ａＲ_ｂ−から選択され、（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、または（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり、
Ｙは、−Ａ−Ｒ_１であり、Ａは、結合、−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｋ−、または−（ＣＤ_２）_ｋ−であり、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、または−ＮＲ_ａＲ_ｂであるり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、上で規定したとおりの合計で４個〜１１個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＲ_ｅ、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル_）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｋは、０、１、２、３、または４である。

一実施形態では、本発明は、構造：

を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Ｙは、−Ａ−Ｒ_１であり、Ａは、結合、−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｋ−、または−（ＣＤ_２）_ｋ−であり、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、上で規定したとおりの合計で４個〜１１個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＲ_ｅ、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｋは、０、１、２、３、または４である。

別の実施形態では、本発明は、Ａが、結合であり、Ｒ_１が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、上で規定したとおりの合計で４個〜１１個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＲ_ｅ、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、または（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または、（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル_）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊが、２、３、４、または５である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、構造：

を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル_）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５である。

別の実施形態では、本発明は、構造：

を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、上で規定したとおりの合計で４個〜１１個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＲ_ｅ、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル_）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５である。

一実施形態では、本発明は、構造：

を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、上で規定したとおりの合計で４個〜１１個の原子を含んでいる不飽和、飽和、または部分飽和の単環式または二環式環構造、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＲ_ｅ、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル_）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｋは、０または１である。

別の実施形態では、本発明は、構造：

を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式中、
（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｅであり、任意のアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシ部分が、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
（ｄ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、５〜１０員ビシクロアルキル環を形成し、前記環の任意の原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、もしくはシクロアルキル部分はいずれも、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状ハロアルキル、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５である。

他のある特定の実施形態では、本発明は、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、合わさって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４個〜６個の原子を含む鎖を形成し、任意の炭素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、複素環、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル部分はいずれも、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、化学的に許容されるなら、任意の窒素原子が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｅで置換されていてもよく、前記アルキルまたはシクロアルキル部分はいずれも、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、およびＣＯＮＨ_２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊが、２、３、４、または５である、上記のとおりの化合物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
４−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝プロパン−１−スルホンアミド；
ｃｉｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
１−［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−オキセタン−３−イルメタン−スルホンアミド；
ｃｉｓ−３−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピリジン−２−スルホンアミド；
３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝プロパン−１−スルホンアミド；
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタン−スルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタン−スルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝スルファミド；
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝スルファミド；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
（３Ｒ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（（プロピルスルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝−メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（１Ｒ，３Ｒ）−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロペンタン−カルボニトリル；
（１Ｓ，３Ｓ）−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロペンタン−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド；
１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロプロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−ｔｒａｎｓ−２−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロプロパンスルホンアミド；
３−シアノ−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド；
ｃｉｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロペンタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロペンタン−スルホンアミド；
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
ｃｉｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタン−スルホンアミド；
ｃｉｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル；
ｃｉｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタン−スルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−１−（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−１−（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタン−スルホンアミド；
３−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−アゼチジン−１−スルホンアミド；
ｃｉｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（１−（３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ベンジルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−メチル−３−｛［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］メチル｝シクロブタンカルボニトリル；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメチル）シクロブチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−１−｛３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−１−イル｝プロパン−１−オン；
シクロプロピル｛３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−１−イル｝メタノン；
１−｛３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−１−イル｝エタノン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
シクロプロピル｛４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−オール；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ペンタン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（オキセタン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メチルブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エチルブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロペンチルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチルブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛３−［（ジフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ペンタン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタン−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−ｅｘｏ）−３−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−３−｛メチル［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アミノ｝−Ｌ−トレオ−ペンチトール；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エチルモルホリン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからなる群から選択される化合物、または上で列挙した化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩を提供する。

他の実施形態では、本発明は、
１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
１−（ｃｉｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
１−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；および
３−シアノ−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物または獣医学的組成物を提供する。

本発明はまた、対象において、ＪＡＫ、特にＪＡＫ１の調節不全に関連した障害または状態を治療する方法であって、式Ｉの構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に治療有効量投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法によって治療される障害または状態は、リウマチ様関節炎、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異物移植、Ｉ型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、白血病、成人Ｔ細胞白血病 活性化Ｂ細胞様、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍；星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫、外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性ＣＮＳ外傷、てんかん、発作；アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉認知症を含めた神経変性、および統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害と関連する、慢性神経炎症、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択され、式Ｉの化合物を含む組成物を対象に有効量投与するステップを含む。

上記の式Ｉの化合物は、血液脳関門を越える能力を有するので、したがって、いくつもの神経学的状態の治療において有用となる。そうした状態として、限定はしないが、大脳マラリア、脳膿瘍、脳血管炎、巨細胞性動脈炎／側頭動脈炎、クモ膜炎 髄膜炎などの血管性または感染性脳炎症；ピック病、てんかん、卒中などの神経変性疾患；ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、加齢黄斑変性などの血液眼関門疾患；免疫媒介性脳脊髄炎、神経学的徴候（たとえば、脳脊髄炎、辺縁系脳炎、脳幹脳炎）を伴う傍腫瘍性症候群、ラスムッセン脳炎、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、横断性脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）（ＡＫＡ、ギラン−バレー症候群） 急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）を始めとする、免疫媒介性、感染性（またはワクチン誘発性）、または傍腫瘍性脳炎状態；およびＨＩＶ関連認知症、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）ＨＩＶ抑制を始めとする、単独、またはＨＡＡＲＴのような抗ウイルス治療と組み合わせてのＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連（ウイルス拡散および炎症抑制）が挙げられる。

方法を実施する際、式Ｉの化合物は、
１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
１−（ｃｉｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
１−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；および
３−シアノ−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド；またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択されることが好ましい。

本発明はさらに、哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症、他のそう痒性状態、アレルギー性皮膚炎を始めとするアレルギー反応、咬傷過敏症を始めとするウマアレルギー疾患、夏癬、ウマのスウィートイッチ、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、および気道反応性亢進から選択される障害または状態を、必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することにより治療または予防する方法を提供する。

方法を実施する際、式Ｉの化合物は、
１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
１−（ｃｉｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
１−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド；
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；および
３−シアノ−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド；またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択されることが好ましい。

本発明はまた、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍；星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫；外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性ＣＮＳ外傷；てんかん、発作、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉認知症；統合失調症、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択される障害または状態を治療または予防する方法であって、構造：

を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物を対象に有効量投与するステップを含む方法を提供する。式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシル）カルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アミノ−カルボニルアミノ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アミノカルボニルであり、
Ｒ^４は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状ペルフルオロアルキル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
Ｘは、−ＮＨ−および−ＣＲ_ａＲ_ｂ−から選択され、（ａ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、または（ｂ）Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ_２、もしくはＳＯ_２ＣＨ_３であり、
Ｙは、−Ａ−Ｒ^５であり、Ａは、結合、−（ＣＨ_２）_ｋ−、または−（ＣＤ_２）_ｋ−であり、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ＮＲ_ａＲ_ｂであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅ、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃ’で置換されていてもよく、または（ｂ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、合わさって、−（ＣＲ_ｃ’Ｒ_ｄ’）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃ’およびＲ_ｄ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅであり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、およびＣＯＮＨ_２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｋは、１、２、３、または４であり、ｐは、０、１、または２であり、ｎは、１または２である。この方法において使用する化合物は、その内容全体が参照により本明細書に援用される、優先出願Ｕ．Ｓ．第６１／７６７，９４７号において、その調製方法と共に開示されている。

ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造：

を有する式ＩＡの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、Ｙは、−Ａ−Ｒ^５であり、Ａは、結合、−（ＣＨ_２）_ｋ−、または−（ＣＤ_２）_ｋ−であり、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ＮＲ_ａ’Ｒ_ｂ’であり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅ、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃ’で置換されていてもよく、または（ｂ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、合わさって、−（ＣＲ_ｃ’Ｒ_ｄ’）ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃ’およびＲ_ｄ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅであり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、およびＣＯＮＨ_２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｋは、１、２、３、または４であり、ｐは、０、１、または２である。特定の実施形態では、本発明は、Ａが結合であり、Ｒ^５が、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはアリールである化合物を使用する上記方法を提供する。他の特定の実施形態では、本発明は、Ａが、結合または−（ＣＨ_２）_ｋ−であり、Ｒ^５が、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、およびＣＮからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｋは、１、２、または３である、化合物を使用する上記方法を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造：

を有する式ＩＢの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、（ａ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、（ｂ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、合わさって、−（ＣＲ_ｃ’Ｒ_ｄ’）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃ’およびＲ_ｄ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅであり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、もしくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、およびＣＯＮＨ_２からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、または（ｃ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、合わさって、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で５個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造を形成し、前記の単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＲ_ａ’Ｒ_ｂ’、−ＯＲ_ｅ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅ、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｐは、０、１、または２である。

ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造：

を有する式ＩＣの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、（ａ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃで置換されていてもよく、（ｂ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、合わさって、−（ＣＲ_ｃ’Ｒ_ｄ’）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃ’およびＲ_ｄ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅであり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、もしくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、およびＣＯＮＨ_２からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、または（ｃ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、合わさって、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で５個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造を形成し、前記の単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＲ_ａ’Ｒ_ｂ’、−ＯＲ_ｅ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅ、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｐは、０、１、または２である。

他のある特定の実施形態では、本発明は、化合物が、構造：

を有する式ＩＤの化合物または薬学的に許容できるその塩である、上述の方法を提供する。式中、Ｙは、−ＡＲ^５であり、Ａは、結合または−（ＣＨ_２）_ｋ−であり、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールであり、または酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、合計で４個〜１１個の原子を含む不飽和、飽和、もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環構造であり、前記アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、ジュウテリウム、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、−ＮＲ_ａ’Ｒ_ｂ’、−ＯＲ_ｅ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅ、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ_２、およびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ_ｃ’で置換されていてもよく、または（ｂ）Ｒ_ａ’およびＲ_ｂ’は、合わさって、−（ＣＲ_ｃ’Ｒ_ｄ’）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃ’およびＲ_ｄ’は、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ_ｅ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくは−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｅであり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＦ_３、およびＣＯＮＨ_２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｊは、２、３、４、または５であり、ｋは、１、２、または３であり、ｐは、０、１、または２である。

本発明は、特に、化合物が、２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド、Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド、ｔｒａｎｓ−３−（シアノ−メチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド、１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド、Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−（オキセタン−３−イル）メタンスルホンアミド、（３Ｒ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル ３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタン−スルホンアミド、（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド、ｃｉｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド、ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピラミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド、ｃｉｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド、ｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタン−スルホンアミド、１−（ｃｉｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド、１−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタン−スルホンアミド、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド、ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロ−ブタンスルホンアミド、１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル、３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル、および３−シアノ−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド；またはこれらの薬学的に許容できる塩である、後者の方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、以下に示す式ＩＥに包含される下位部類の化合物

または薬学的に許容できるその塩を対象とする。式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または−ＮＲ_ａＲ_ｂで表され、アルキルまたはシクロアルキル部分は、１つまたは複数のハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、合わさって、−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｊ−を含む鎖を形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立に、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルコキシ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖状または分枝状アルキル）−、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルで表され、任意のアルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ部分が、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、ｋは、整数０または１で表され、ｊは、整数３、４、または５で表される。別の実施形態では、式ＩＥにおいて記載したハロゲン原子は、１つまたは複数のフッ素原子でよい。

式ＩＥの化合物は、血液脳関門を越える能力を有し、したがって、いくつもの神経学的状態の治療において使用できることが分かった。そのような状態としては、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、多発性硬化症、およびピック病が挙げられる。

本発明の別の実施形態は、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
からなる群から選択される、式ＩＥに包含される下位部類の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を対象とする

本発明はまた、
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２，７，７−トリメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，３−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛［ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ブタン−２−オール；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ブタン−１−オール；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｓ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｓ）−２−メチルブチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（１−メチルシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ）−２−メチルブチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−メチル−５−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１，６−ジメチル−５−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，４−ジメチル−５−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピペラジン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メトキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−フルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛４−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛４−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１５Ｓ，２０ａＳ）−９−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−フルオロベンジル）−１１−メチル−１５−（３−フェニルプロポキシ）テトラデカヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，４，７，１０，１３］ペンタアザシクロオクタデシン−１，４，７，１０，１６（１１Ｈ）−ペンタオン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エトキシピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−エトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−エトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１−メトキシエチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（イソキノリン−５−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（キノリン−５−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピリジン−４−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（キノリン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシピリミジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−エトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（キノリン−８−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（メトキシメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する。本発明はさらに、こうした化合物のいずれかまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に有効量投与することを含む、神経学的状態の治療方法を提供する。前記の神経学的状態は、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、およびピック病からなる群から選択されるものでよい。

分子式が同じであるが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間における配置が異なっている化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間における配置が異なっている異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。当業者には、式Ｉの化合物が、アキラルなｃｉｓおよびｔｒａｎｓジアステレオ異性体として存在しうることは理解されよう。

記載の化合物の範囲には、本明細書に記載の化合物の単独でのすべての異性体（たとえば、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、またはジアステレオ異性体）ならびに任意の混合物が含まれる。鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、溶媒和物（水和物を含める）、互変異性体、およびその混合物を含めて、こうした形態のすべてが、記載の化合物に含まれる。立体異性体混合物、たとえば、ジアステレオ異性体の混合物は、適切な分離方法によって、知られている要領で、その対応する異性体に分離することができる。たとえば、ジアステレオ異性体混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手順によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。この分離は、ある出発化合物のレベルで行っても、または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、もしくはＩＥの化合物それ自体で行ってもよい。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体塩の生成を経て、たとえば、鏡像異性体について純粋なキラルな酸との塩生成によって、またはキラル配位子を含むクロマトグラフィー基材を使用してのクロマトグラフィー、たとえばＨＰＬＣによって、分離することができる。

哺乳動物において障害を治療するための治療用途では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、または腸管投与することができる。非経口投与には、全身効果を引き起こすための間接的な注射、または患部への直接の注射が含まれる。局所投与には、皮膚、または局所適用によって容易に接触可能な臓器、たとえば、眼または耳の治療が含まれる。局所投与には、全身効果を引き起こすための経皮的な送達も含まれる。直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。好ましい投与経路は、経口および非経口である。

式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。

適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。

酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法：（ｉ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ ＩＤ、もしくはＩＥの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させる方法、（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、もしくは所望の酸もしくは塩基を使用して適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、もしくは適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法の１つまたは複数によって、それぞれ調製することができる。３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿する場合もあり、濾過によって収集してもよく、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。

本発明の医薬組成物は、当業者によく知られている方法によって、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣丸生成、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥法、または噴霧乾燥によって製造することができる。

本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物の、医薬として使用できる調製物への加工を容易にする、医薬添加剤および補助剤を含む薬学的に許容できる１種または複数の担体を使用して、従来のようにして製剤化することができる。適正な製剤は、選択された投与経路に応じて決まる。薬学的に許容できる医薬添加剤および担体は、一般に、当業者に知られており、したがって、本発明に含まれる。そのような医薬添加剤および担体は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ニュージャージー州（１９９１）に記載されている。本発明の製剤は、短時間作用型、急速放出型、長時間作用型、および持続放出型に設計することができる。したがって、医薬製剤は、制御放出または緩効性放出用に製剤化することもできる。

本発明における使用に適する医薬組成物としては、意図された目的、すなわち、障害または疾患のコントロールまたは治療を実現するのに十分な量で活性成分が含まれている組成物が挙げられる。より詳細には、治療有効量とは、疾患の症状／徴候を予防し、緩和し、もしくは回復させ、または治療を受ける対象の生存を長引かせるのに有効な、化合物の量を意味する。

医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量は、幅広く、投与の形式、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、様々でよく、または調整することができる。治療有効量の決定は、なお当業者の技量の範囲内である。一般に、活性成分の量は、組成物の０．０１重量％〜９９重量％の間の範囲となる。

一般に、活性成分の投与量の治療有効量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは約０．３〜３ｍｇ／体重ｋｇ／日、さらにより好ましくは約０．３〜１．５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲になる。投与量は、各対象の要件および治療する障害または疾患の重症度に応じて様々となりうることを理解されたい。

所望の用量は、一用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、たとえば、１日２回、３回、４回、またはそれ以上の部分用量として好都合に提供してよい。部分用量それ自体は、たとえば、注入器から何回も吸入して、または眼に複数の液滴を適用することによって、大ざっぱに区切られたいくつかの別個の投与にさらに分けられる場合もある。

また、所望の血漿濃度を速やかに実現するために、投与される初回投与量を、上記の上限レベルを越えて増やしてもよいことは理解されたい。一方、初回投与量を最適より少なくしてもよく、特定の状況に応じて、１日投与量を治療の過程で累進的に増やしてもよい。必要なら、日用量は、複数回、たとえば、１日２〜４回に分けて投与してもよい。

本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ−ｉ）として有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を対象とする。こうした化合物は、リウマチ様関節炎、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異物移植、Ｉ型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病 活性型Ｂ細胞様、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、および免疫抑制／免疫調節が望ましいであろう他の適応症から選択される障害または状態の、本発明の化合物を対象に有効量投与するステップを含む治療または予防に関連して、治療薬として有用である。

アトピー性皮膚炎などの、ＪＡＫに関連した障害をコントロールするための安全で効果的な薬剤が、ヒトおよび動物の両方において、実質的に求められている。動物におけるアトピー性皮膚炎治療の市場は、現在、動物、詳細にはイヌなどの伴侶動物に、痛ましく望ましくない副作用を引き起こす副腎皮質ステロイド剤で占められている。抗ヒスタミン薬も使用されるが、有効性は不十分である。シクロスポリン（ＡＴＯＰＩＣＡ（商標））のイヌ用製剤が、現在、アトピー性皮膚炎用に市場に出ているが、高価であり、効き目が出るのが遅い。加えて、ＡＴＯＰＩＣＡ（商標）には、胃腸管耐性の問題もある。本発明の化合物は、ＪＡＫ１に対して選択的な有効性を有するＪＡＫ阻害薬である。こうした化合物は、ステロイド使用の代用品となり、またアトピー性皮膚炎において消えずに残るか、ノミアレルギー性皮膚炎におけるノミなどのアレルゲンもしくは原因物質を除去した後にゆっくりと退行することになる、慢性そう痒症および炎症の解決策となる。

本発明の化合物は、単独で、または哺乳動物の免疫系を変調する１種または複数の追加薬剤もしくは抗炎症薬と組み合わせて、薬学的に許容できる形態で投与することができる。そうした薬剤としては、限定はしないが、シクロスポリンＡ（たとえば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）またはＮｅｏｒａｌ（商標）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスパガリン、ミコフェノレート（たとえば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）、アザチオプリン（たとえば、Ｉｍｕｒａｎ（商標））、ダクリズマブ（たとえば、Ｚｅｎａｐａｘ（商標））、ＯＫＴ３（たとえば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（商標））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症性ステロイド（たとえば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）を挙げることができる。こうした薬剤は、当業者に知られている標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、同じまたは異なる投与スケジュールで投与される場合がある。

本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、薬学的に許容できる他の活性化合物、特に、機能が明確なクラスのものまたは以下で列挙する特定の化合物と組み合わせて使用される、上で定義したとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。こうした薬剤は、当業者に知られている標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、同じまたは異なる投与スケジュールで投与される場合がある。

式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物との、特に呼吸器疾患の治療における併用療法において使用するのに適する薬剤としては、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；ロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、たとえば、ＬＴＢ_４、ＬＴＣ_４、ＬＴＤ_４、ＬＴＥ_４、ＣｙｓＬＴ_１、ＣｙｓＬＴ_２の拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト；ヒスタミン１型受容体拮抗薬やヒスタミン２型受容体拮抗薬などのヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、レボセチリジン、メタピリレン、セチリジン；α１−アドレナリン受容体作動薬またはα２−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリン、メチルノレフリン（ｍｅｔｈｙｌｎｏｒｅｐｈｒｉｎｅ）；ムスカリンＭ３受容体拮抗薬、たとえば、チオトロピウムやイプラトロピウム；二重ムスカリンＭ３受容体拮抗薬／β２作動薬；ＰＤＥ３阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬などのＰＤＥ阻害薬、たとえば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラスト、ロフルミラスト；クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム；シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、たとえば、非選択的阻害薬（たとえば、アスピリンやイブプロフェン）または選択的阻害薬（たとえば、セレコキシブやバルデコキシブ）；糖質コルチコステロイド、たとえば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、ベクラメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）；抗炎症性モノクローナル抗体、たとえば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ、メポリズマブ；β２作動薬、たとえば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、特に、長時間作用性β２作動薬；インテグリン拮抗薬、たとえば、ナタリズマブ；ＶＬＡ−４拮抗薬などの接着分子阻害薬；キニンＢ_１またはＢ_２受容体拮抗薬；ＩｇＥ経路の阻害薬（たとえば、オマリズマブ）やシクロスポリンなどの免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬、たとえば、ＭＭＰ−９やＭＭＰ−１２の阻害薬；タキキニンＮＫ_１、ＮＫ_２、またはＮＫ_３受容体拮抗薬；プロテアーゼ阻害薬、たとえば、エラスターゼ、キマーゼ、カテプシンＧの阻害薬；アデノシンＡ_２ａ受容体作動薬；アデノシンＡ_２ｂ受容体拮抗薬；ウロキナーゼ阻害薬；ドーパミン受容体作動薬（たとえば、ロピニロール）、特に、ドーパミンＤ２受容体作動薬（たとえば、ブロモクリプチン）；ＮＦκＢ経路のモジュレーター、たとえば、ＩＫＫ阻害薬；これ以外のサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、たとえば、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ−１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ−Ｒ、ＭＫ−２の阻害薬；粘液溶解薬、粘液動化薬（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）、または鎮咳薬；抗生物質；抗ウイルス薬；ワクチン；ケモカイン；上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬；Ｐ２Ｙ２作動薬などのヌクレオチド受容体作動薬；トロンボキサン阻害薬；ナイアシン；５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬、たとえば、ジロートン；ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、ＥＬＡＭなどの接着因子；ＣＲＴＨ２受容体（ＤＰ_２）拮抗薬；プロスタグランジンＤ_２受容体（ＤＰ_１）拮抗薬；造血性プロスタグランジンＤ２シンターゼ（ＨＰＧＤＳ）阻害薬；インターフェロンβ；可溶性ヒトＴＮＦ受容体、たとえば、エタネルセプト；ＨＤＡＣ阻害薬；ホスホイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）阻害薬；ホスホイノシチド３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）阻害薬；ＣＸＣＲ−１またはＣＸＣＲ−２受容体拮抗薬；ＩＲＡＫ−４阻害薬；およびＴＬＲ−４またはＴＬＲ−９阻害薬が挙げられ、詳細に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記の詳細に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含める。

上記のとおり、式Ｉの化合物は、いくつもの神経学的状態の治療において有用である。式Ｉの化合物は、こうした状態の治療に単独療法として使用することもでき、または神経学的状態に決まって使用される、薬学的に活性のある他の薬剤と組み合わせることもできる。そのような薬剤の例として、限定はせず、次のものが挙げられる。
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、またはアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬、たとえば、プレラデナント（Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ）（ＳＣＨ４２０８１４）やＳＣＨ４１２３４８、
（ｉｉ）アミロイドβ（またはその断片）、たとえばＡβ_１−１５をｐａｎ ＨＬＡ ＤＲ−結合性エピトープ（ＰＡＤＲＥ）に結合させたもの、およびＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、
（ｉｉｉ）アミロイドβ（またはその断片）に対する抗体、たとえば、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られる）やＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、
（ｉｖ）アミロイド低下または阻害薬（アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含める）、たとえば、コロストリニン（ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）や（ＢＮＣとしても知られる）ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、
（ｖ）α−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、
（ｖｉ）β−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）、たとえば、カルテオロール、
（ｖｉｉ）抗コリン薬、たとえば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、
（ｖｉｉｉ）抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、
（ｉｘ）抗精神病薬、たとえば、ルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても知られる、大日本住友）、
（ｘ）カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、
（ｘｉ）カテコールＯ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬、たとえば、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激薬、たとえば、カフェイン、
（ｘｉｉｉ）副腎皮質ステロイド、たとえば、プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、
（ｘｉｖ）ドーパミン受容体作動薬、たとえば、アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、
（ｘｖ）ドーパミン受容体拮抗薬、たとえば、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ、ドーパミンＤ２拮抗薬、たとえば、クエチアピン）、
（ｘｖｉ）ドーパミン再取込み阻害薬、たとえば、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、
（ｘｖｉｉ）γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、たとえば、バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ_３）拮抗薬、たとえば、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、
（ｘｉｘ）免疫調節薬、たとえば、グラチラマー酢酸塩（コポリマー１としても知られる、ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、
（ｘｘ）免疫抑制薬、たとえば、メトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を始めとするインターフェロン、
（ｘｘｉｉ）レボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）単独、またはＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害薬（たとえば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ））と組み合わせたもの、
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、
（ｘｘｉｖ）モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、たとえば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、
（ｘｘｖ）ムスカリン受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）作動薬、たとえば、ベタネコール塩化物（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、たとえば、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン受容体作動薬、たとえば、エピバチジン、
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害薬、たとえば、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、たとえば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）などのＰＤＥ９阻害薬、パパベリンなどのＰＤＥ１０（たとえばＰＤＥ１０Ａ）阻害薬、
（ｘｘｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（たとえば、ビンポセチン）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（たとえば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ））、（ｃ）ＰＤＥ４阻害薬（たとえば、ロリプラム）、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害薬（たとえば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ））を始めとする他のＰＤＥ阻害薬、
（ｘｘｘｉ）キノリン、たとえば、キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、およびグルコン酸塩を含める）、
（ｘｘｘｉｉ）β−セクレターゼ阻害薬、たとえば、ＷＹ−２５１０５、
（ｘｘｘｉｉｉ）γ−セクレターゼ阻害薬、たとえば、ＬＹ−４１１５７５（Ｌｉｌｌｙ）、
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）受容体拮抗薬、たとえば、スピペロン、
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ_４）受容体作動薬、たとえば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）、
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ_６）受容体拮抗薬、たとえば、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害薬、たとえば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、たとえば、神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ、ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、および栄養因子の産生を刺激する薬剤、たとえば、プロペントフィリン、
など。

したがって、本発明は、ヒトや非ヒト哺乳動物などの対象において、ＪＡＫと関連する疾患、状態、または障害を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の１種または複数の化合物を対象に有効量投与することを含む方法を提供する。治療することのできる適切な対象には、飼育または野生動物、イヌ、ネコ、ウマなどの伴侶動物；雌ウシおよび他の反芻動物、ブタ、家禽、ウサギなどを含めた家畜；霊長類、たとえば、アカゲザルや（蟹食い猿または長尾猿としても知られる）カニクイ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）ザルなどのサル、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなど；ならびにラット、マウス、アレチネズミ、モルモットなどのげっ歯動物が含まれる。一実施形態では、化合物は、場合により薬学的に許容できる担体に納められた、薬学的に許容できる形態で投与される。

ＪＡＫ経路の選択的な標的化、またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１の変調が治療上有用となることが予期される状態としては、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんまたは腫瘍、糖尿病、ある特定の眼の疾患、障害、または状態、炎症、腸の炎症、アレルギー、または状態、神経変性疾患、乾癬、および移植拒絶反応が挙げられる。ＪＡＫ１の選択的な阻害の恩恵を受けうる状態について、以下でより詳細に論述する。

したがって、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、もしくはＩＥの化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびその医薬組成物は、以下のものなどの様々な状態または疾患の治療に使用することができる。
関節炎（リウマチ様関節炎、若年性関節炎、および乾癬性関節炎を含める）、
自己免疫疾患または障害（単一臓器または単一細胞型の自己免疫障害と示されるもの、たとえば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性大腸炎、および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと示されるもの、たとえば、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、および水疱性類天疱瘡、ならびにコーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型もしくは若年発症型糖尿病、または甲状腺炎を含めたＯ細胞（液性）主体またはＴ細胞主体となりうる追加の自己免疫疾患を含める）、
がんまたは腫瘍（食事性／消化管がん、結腸がん、肝臓がん、肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含めた皮膚がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含めた白血病、腎臓がん、肺がん、筋肉のがん、骨がん、膀胱がん、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含めた黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫を含めた骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または固形腫瘍を始めとする血管形成を伴う障害を含める）、
糖尿病（Ｉ型糖尿病または糖尿病の合併症を含める）、
眼の疾患、障害、または状態（眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体起因性ブドウ膜炎を含めたブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、または眼血管新生を含める）、
腸の炎症、アレルギー、または状態（クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症を含める）、
神経変性疾患（運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血；または外傷性傷害、卒中、グルタミン酸神経毒性、もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；卒中、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症、および動脈硬化における虚血／再潅流傷害；臓器低酸素症、または血小板凝集を含める）、
皮膚疾患、状態、または障害（アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症、または他のそう痒性状態を含める）、
アレルギー反応（哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎（咬傷過敏症などのウマアレルギー疾患を含める）、夏癬、ウマのスウィートイッチ、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道反応性亢進、または慢性閉塞性肺疾患を含める）、
喘息および他の閉塞性気道疾患（慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または粉塵喘息を含める）、
移植拒絶反応（膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、気管などの臓器および細胞移植拒絶反応、または異物移植を含める）。

別の実施形態は、ＪＡＫ１酵素を選択的に阻害する方法であって、ＪＡＫ酵素を、ここに教示する化合物の１種または複数と、非治療量または治療有効量のいずれかで接触させることを含む方法を提供する。このような方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで行うことができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの接触は、種々の量または濃度の選択された酵素に対する１種または複数の化合物の有効性を明らかにするスクリーニング検定を含むものでよい。治療有効量の１種または複数の化合物とのｉｎ ｖｉｖｏでの接触は、接触を行う動物における、記載した疾患、障害、もしくは状態の治療または臓器移植拒絶反応の予防を含むものでよい。ＪＡＫ酵素および／または宿主動物に対する１種または複数の化合物の効果を、決定または測定することもできる。ＪＡＫ活性を求める方法としては、実施例に記載の方法、ならびにＷＯ９９／６５９０８、ＷＯ９９／６５９０９、ＷＯ０１／４２２４６、ＷＯ０２／００６６１、ＷＯ０２／０９６９０９、ＷＯ２００４／０４６１１２、およびＷＯ２００７／０１２９５３に記載の方法が挙げられる。

化学合成
以下のスキームおよび記述は、本発明の化合物の調製に関する全般的な詳細を示すものである。

ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。

本発明の化合物を合成する際、敏感な官能基（ＰＧ）の保護および脱保護の必要がある場合もあることは、当業者に明白であろう。保護および脱保護は、たとえば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９）ならびにその中の参考文献に記載されているような従来の方法によって実現することができる。すなわち、スキーム１ステップ１において、Ｑ^１がハロゲンである式ＩＩの化合物を、保護剤で処理して、ＰＧ^１が、ベンゼンスルホニルや、好ましくはｐ−トルエンスルホニル（「トシル」）などのアリールスルホニル保護基である式ＩＩＩの化合物を得る。保護基は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基、およびアセトンなどの有機溶媒の存在下、式ＩＩの化合物を塩化アリールスルホニル、好ましくは塩化トシルと反応させることにより加えることができる。反応は通常、０℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃（室温）で進める。別法として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの適切な溶媒を用いながら、水素化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を使用してもよい。いくつかの式ＩＩの化合物が文献で知られており、上の方法によって調製されている。たとえば、Ｑ^１がＣｌであり、Ｒ^２およびＲ^３が水素である式ＩＩの化合物の合成は、たとえばＷＯ２００７０１２９５３において以前に報告されている。

スキーム１ステップ２において、保護された式ＩＩＩの化合物を、１〜３当量の塩基およびプロトン性溶媒の存在下で１〜２当量の式ＩＶのアミンと合わせて、式Ｖの化合物を得る。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および炭酸カリウムが挙げられ、適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、ジイソプロピルアルコール、および水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応は通常、約２３℃〜約１５０℃、好ましくは約７５℃で進める。式ＩＶのアミンが、ＰＧ^１を失うことのない条件下で除去することのできる保護基ＰＧ^２で保護されている第二のアミノ基を含んでいることに留意する。適切な保護基ＰＧ^２としては、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）および（「Ｃｂｚ」）、好ましくはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。

スキーム１ステップ３において、ＰＧ^１を失うことのない条件下で式Ｖの化合物から保護基ＰＧ^２を除去して、式ＶＩの第一級アミン（またはその塩）を得る。ＰＧ^２がベンジルオキシカルボニルであるとき、ベンジルオキシカルボニル保護基は、メタノール、酢酸、または好ましくはエタノールなどの溶媒を使用して、水酸化パラジウムなどの水素化触媒の存在下、式Ｖの化合物を、水素、またはシクロヘキセンなどの水素移動試薬にさらす水素化分解によって、除去することができる。別法として、ＰＧ^２がベンジルオキシカルボニルであるとき、ベンジルオキシカルボニル保護基は、場合により酢酸エチルなどの適切な溶媒の存在下、−２０℃〜約４０℃、好ましくは２５℃未満の温度で、式Ｖの化合物を、臭化水素（約６当量）の酢酸溶液で処理して除去することができる。この後者の脱保護方法は、ｎが１であり、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素であり、Ｒ^１がメチルであり、ＰＧ^１がトシルであり、ＰＧ^２がベンジルオキシカルボニルであるとき、好ましく、式ＶＩのアミンが二臭化水素酸塩として得られる。ＰＧ^２がｔ−ブトキシカルボニルであるとき、ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジクロロメタンや１，４−ジオキサンなどの溶媒中にて、塩酸やトリフルオロ酢酸などの過剰の酸で処理して除去することができる。

スキーム１ステップ４において、式ＶＩの第一級アミン（またはその塩）を、塩基の存在下、式ＶＩＩＩの活性化型スルホン酸誘導体［式中、Ｑ^２は、ハロゲン、Ｏ−アルキル、またはＯ−アリールである］で処理することにより、式ＶＩＩのスルホンアミド誘導体に変換する。最も一般的には、ＶＩＩＩは、Ｑ^２がＣｌである塩化スルホニル誘導体である。多くの塩化スルホニルは、市販品供給元から入手することができる。また、当業者によく知られている、塩化スルホニルの調製方法もいくつか存在し、Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８５）などの教本に記載されている。通常、式ＶＩのアミンは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの少なくとも１当量の塩基の存在下、Ｑ^２がＣｌである式ＶＩＩＩの塩化スルホニル誘導体で処理する。塩形態のアミンを使用するとき、塩を形成する酸の各当量について、追加の当量の塩基を使用する。たとえば、二臭化水素酸塩を使用し、２当量余分に塩基を使用する。反応は、−２０℃〜約５０℃で進めることができ、約０℃で反応を開始し、次いで約２３℃（室温）に温めることが好ましい。

最後に、スキーム１ステップ５において、式ＶＩＩのスルホンアミド誘導体を脱保護して、ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式１の化合物を得る。通常は２つの方法が用いられ、その選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。第一の方法は、式ＶＩＩの化合物を過剰（約４当量）の水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどの塩基にさらすものである。反応は、水とメタノールやエタノールなどのアルコールとを含有する溶媒混合物中で進める。水と、テトラヒドロフランと、場合によりメタノールやエタノールなどのアルコールとの混合物中で進めてもよい。反応は、約２３℃〜約１００℃の温度、通常は約６０℃で進めることができる。ニトリルなどの、水酸化物に敏感な官能基が分子中に存在する場合において好ましい第二の方法は、１，２−ジメトキシエタンや、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、式ＶＩＩの化合物を過剰のフッ化テトラブチルアンモニウム（４〜２５当量）と反応させるものである。脱保護は、約０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約２３℃で行う。

Ｑ^１がハロゲンである式ＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または化学文献で知られている。たとえば、Ｑ^１がＣｌであり、Ｒ^２およびＲ^３が両方とも水素である４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、容易に入手可能な市販化合物である。

式ＩＶの化合物は、化学文献で知られており、または当業者によく知られている標準化学反応によって調製することができる。

ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である本発明の化合物の代替調製法をスキーム２に示す。

スキーム２ステップ１において、式ＩＸの化合物を塩基（１〜５当量）の存在下で式Ｘのベンジルオキシカルバメート誘導体と合わせて、式ＸＩのベンジルオキシカルバメート誘導体を得る。反応は、場合によりテトラヒドロフランなどの混和性共溶媒を加えた、水やアルコール、たとえばエタノールなどの溶媒中で実施する。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応は、約２３℃〜約１００℃で進める。ｎが１であり、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素であり、Ｒ^１がメチルであるとき、好ましい条件は、炭酸カリウム（３当量）を塩基として使用し、約２３℃で反応を開始し、次いで約９５℃に加熱しながら、水中で反応を進めることである。

スキーム２ステップ２において、式ＸＩのベンジルオキシカルバメート誘導体を、水酸化パラジウムなどの水素化触媒の存在下で、水素、またはシクロヘキセンなどの水素移動試薬にさらすことにより脱保護する。同時に、脱保護条件下で、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環の２位にある塩素原子を水素で置き換えて、式ＸＩＩのアミン塩酸塩を得る。反応は、メタノールやエタノールなどの溶媒中にて約５０℃〜約８０℃の温度で進める。Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素であり、Ｒ^１がメチルであるとき、好ましい条件は、触媒として水酸化パラジウム、水素移動試薬としてシクロヘキセン（約２０当量）を使用しながら、エタノール中にて約７８℃で反応を進めることである。

最後に、スキーム２ステップ３において、式ＸＩＩのアミン塩酸塩を、少なくとも２当量の塩基の存在下で式ＶＩＩＩの活性化型スルホン酸誘導体［式中、Ｑ^２は、ハロゲン、Ｏ−アルキル、またはＯ−アリールである］と反応させることにより、ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉのスルホンアミドに変換する。最も一般的には、ＶＩＩＩは、Ｑ^２がＣｌである塩化スルホニル誘導体である。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および炭酸カリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランと水の混合物が挙げられる。反応は、約−２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２３℃で進めることができる。別法としては、テトラヒドロフランなどの適切な非プロトン性溶媒中にて、リチウムビス（ジメチルシリル）アミドやナトリウムビス（ジメチルシリル）アミドなどの約２〜３当量の塩基の存在下、式ＸＩＩのアミン塩酸塩をまず約２当量のトリメチルクロロシランで処理する。次いで、約１時間後、Ｑ^２がＣｌである式ＶＩＩＩの塩化スルホニル約１．２当量を加えて、後処理後に、ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉのスルホンアミドを得る。反応は、約−２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２３℃で進めることができる。

式ＩＸの化合物は、市販品として入手可能であり、または化学文献で知られている。たとえば、Ｒ^２およびＲ^３が両方とも水素である２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、市販されている。その合成は、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／０１２９５３号に記載されている。

ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＮＲ_ａＲ_ｂである式Ｉの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。

スキーム３ステップ１において、式ＶＩのアミン（またはその塩）［式中、ＰＧ^１は、ベンゼンスルホニルや、好ましくはトシルなどのアリールスルホニル保護基である］を、式ＸＩＩＩのオキサゾリジノン誘導体に変換する。まず、２−ブロモエタノール（１当量）の溶液に、約−４０℃〜約１０℃の温度、好ましくは約０℃で、Ｎ−クロロスルホニルイソシアネート（１当量）の溶液をゆっくりと加える。引き続いて、０．５〜２時間後、式ＶＩのアミン（１当量）の溶液、およびトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基（約３当量に加えて、塩を形成する酸の各モルにつき１当量）をゆっくりと加え、反応液を約１０〜２４時間かけて約２３℃に温める。反応に適する溶媒としては、クロロホルム、または好ましくはジクロロメタンが挙げられる。

スキーム３ステップ２において、式ＸＩＩＩのオキサゾリジノン誘導体を、塩基（２〜５当量）の存在下で１〜３当量の式ＨＮＲ_ａＲ_ｂのアミンと反応させて、式ＸＩＶのスルファミド誘導体を得る。適切な塩基としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなどの適切な溶媒を使用しながら、圧力容器において約９０℃〜約１５０℃に加熱することにより実施することが好ましい。

スキーム３ステップ３において、式ＸＩＶの化合物を脱保護してアリールスルホニル保護基ＰＧ^１を除去すると、ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＮＲ_ａＲ_ｂである式１のスルファミド誘導体が得られる。反応は、スキーム１ステップ５について記載した２つの一般法の一方によって実施することができる。ここでも、脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。別法として、式ＸＩＶのスルファミドを、式ＶＩのアミン（またはその塩）から直接取得することもできる。すなわち、スキーム３ステップ４において、式ＶＩのアミン（またはその塩）を、式Ｃｌ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂの塩化スルファモイル、およびトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で、スキーム１ステップ４について記載したとおりに処理する。式Ｃｌ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂの塩化スルファモイルについては、式ＨＮＲ_ａＲ_ｂのアミンから、Ｗ．Ｒ．ＢｏｗｍａｎおよびＲ．Ｊ．Ｍａｒｍｏｎ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ２」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９９５）で概説されている手順に従って調製することができる。

ｐが２であり、ＸがＮＨであり、ＹがＮＲ_ａＲ_ｂである式Ｉの化合物は、式ＸＩＩのアミン（またはその塩）から直接取得することもできる。すなわち、スキーム３ステップ５において、式ＸＩＩのアミン（またはその塩）を、式Ｃｌ−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂの塩化スルファモイル、およびトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で、スキーム１ステップ４について記載したとおりに処理する。式ＸＩＩのアミンは、スキーム２について記載したとおりに取得する。式ＸＩＩのアミン（またはその塩）は、式ＶＩの化合物（スキーム１を参照されたい）からアリールスルホニル保護基ＰＧ^１を除去して取得することができる。脱保護は、スキーム１ステップ５について記載した２つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。

ｐが２であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＮＲ_ａＲ_ｂである式Ｉの化合物は、スキーム４、スキーム４ａ、およびスキーム４ｂに従って調製することができる。

スキーム４ステップ１において、式ＩＩＩの化合物（スキーム１を参照されたい）を、塩基および極性溶媒の存在下で式ＸＶのアミノアルコールと合わせて、式ＸＶＩの化合物を得る。適切な塩基としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、適切な溶媒としては、メタノール、ジイソプロピルアルコール、およびアセトンが挙げられる。反応は通常、約２３℃〜約７０℃で進める。触媒量（約１モル％）のヨウ化カリウムを反応に加えることが好ましい。

スキーム４ステップ２において、式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物［式中、ＬＧは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、または好ましくはｐ−トルエンスルホネートなどの脱離基である］に変換する。このような脱離基を加える方法は、当業者によく知られており、Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８５）などの教本に記載されている。ＬＧがｐ−トルエンスルホネートである場合では、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、式ＸＶＩの化合物を塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理する。反応は、約−１０℃〜約４０℃の温度で進めるが、０℃前後で開始し、反応液を約２３℃に温めることが好ましい。

スキーム４ステップ３において、式ＸＶＩＩの化合物をチオ酢酸の塩、好ましくはチオ酢酸カリウムと合わせて、式ＸＶＩＩＩのチオエステル誘導体を得る。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリジンなどの極性溶媒中にて、約２３℃〜約８０℃の温度、好ましくは約５５℃で実施する。

スキーム４ステップ４において、式ＸＶＩＩＩのチオエステル誘導体を、通常は３０重量％の過酸化水素水溶液と反応させることにより、式ＸＩＸのスルホン酸誘導体に変換する。反応は、ギ酸や酢酸などの酸性溶媒中にて、約０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約２３℃で実施する。

スキーム４ステップ５において、式ＸＩＸのスルホン酸誘導体を式ＸＸの塩化スルホニル誘導体に変換する。この官能基変換を実施するいくつかの方法が文献で知られている。好ましい方法は、ジクロロメタンやクロロホルムなどの非プロトン性溶媒中にて、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、式ＸＩＸの化合物を過剰（３〜１５当量）の塩化チオニルで処理することである。反応は、約−２０℃〜約１００℃で進めることができ、約０℃で反応を開始し、次いで約７５℃に温めることが好ましい。

別法としては、スキーム４ステップ６において、式ＸＶＩＩＩのチオエステル誘導体を塩素化剤で処理することにより、式ＸＸの塩化スルホニル誘導体に直接変換してもよい。この官能基変換を実施するいくつかの方法が文献で知られている。塩素化剤としては、塩素ガスおよびＮ−クロロスクシンイミドが挙げられ、反応は、一般に、塩酸や酢酸などの酸の存在下で進められる。水とジクロロメタンや水とアセトニトリルなどの混合水性溶媒系が使用されることが多い。

スキーム４ステップ７において、式ＸＸの塩化スルホニル誘導体を１〜３当量の式ＨＮＲ_ａＲ_ｂのアミンと合わせて、式ＸＸＩのスルホンアミド誘導体を生成する。反応は、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの少なくとも１当量の塩基の存在下、約−２０℃〜約５０℃の温度で、好ましくは、約０℃で反応を開始し、反応液を約２３℃に温めながら進める。反応は、テトラヒドロフランやジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で進める。

最後に、スキーム４ステップ８において、アリールスルホニル保護基ＰＧ^１を除去して、ｐが２であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＮＲ_ａＲ_ｂである式Ｉの化合物を得る。反応は、スキーム１ステップ５について記載した２つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。式ＸＶのアミノアルコールは、化学文献で知られており、または当業者によく知られている方法によって調製することができる。

スキーム４ａステップ１において、式ＸＸの化合物を１〜２当量の亜鉛末と反応させて、スルフィン酸亜鉛中間体Ｉｖａ（Ｍ＝Ｚｎ）を得る。反応は、エタノールなどの適切な溶媒中にて、約３０℃〜還流の温度、好ましくは７０℃で実施する。別法としては、式ＸＸの化合物を２当量以上の亜硫酸水素ナトリウムと反応させて、スルフィン酸ナトリウム中間体ＩＶａ（Ｍ＝Ｎａ）を得る。反応は、水、または水とアセトンやジオキサンなどの溶媒の混合物を溶媒として使用し、炭酸水素ナトリウムなどの１〜２当量の適切な塩基の存在下、約１０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約２５℃で実施する。

スキーム４ａステップ２において、式ＩＶａのスルフィン酸塩を２当量のハロゲン化アルキルで処理して、式ＩＶｂのスルホンを得る。適切なハロゲン化物としては、クロロ、ブロモ、およびヨード誘導体が挙げられ、反応は、ＤＭＳＯなどの溶媒中にて、ハロゲン化物に応じて約２０℃〜１１０℃の温度で実施する。別法として、中間体ＩＶａを２〜５当量の適切な置換アリールまたはヘテロアリール誘導体で処理することもできる。そのような誘導体の例としては、ヨード、ボロン酸エステル、ボロン酸、およびＢＦ_３Ｋ塩が挙げられる。反応は、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンを始めとする適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ^１ジメチルエチレンジアミンなどの適切なジアミンを用いまたは用いずに、銅（Ｉ）トリフレートや酢酸銅（ＩＩ）などの銅供給源の存在下で実施する。反応は、単独またはジオキサンとの混合物としてのジメチルスルホキシドなどの溶媒中にて、約２５℃〜７５℃の温度、好ましくは６０℃で実施する。

ｐが０であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉの化合物が、スキーム４ａステップ３において、式ＸＸＶの化合物からアリールスルホニル保護基ＰＧ^１を除去することにより調製される。反応は、スキーム１ステップ５の記載した２つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。

上でスキーム４ｂステップ１に示したとおり、スキーム４における反応の順序を変更することができる。ステップ２の生成物で出発して、ＬＧがトシレートなどの適切な脱離基となりうる式ＸＶＩＩａの化合物を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基、およびＭｅＯＨなどの極性溶媒の存在下、通常は６０〜６５℃に加熱しながら、適切に置換されているチオ酢酸誘導体と反応させると、式ＸＸＩＶｂのチオエーテルを得ることができる。

スキーム４ｂステップ２において、式ＸＸＩＶａのスルフィドを酸化して、ｐが２であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉのスルホンを得る。いくつかの方法が文献で知られており、すべて、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））などの酸化体の使用を伴う。好ましい方法は、テトラヒドロフラン、エタノール、および水からなる溶媒混合物中にて、式ＸＸＩＶの化合物を、温度約２３℃で２当量のペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））で処理することである。式ＸＸＩＶｂのスルフィドを、より穏やかな条件下、たとえば、ジクロロメタンなどの溶媒中にて約０℃で１当量のｍ−クロロ過安息香酸を使用して酸化して、ｐが１であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉのスルホキシドを生成することもできる。

一部の場合では、スルフィドＸＸＩＶｂは、場合によりステップ１の後にＰＧ^１を保持することがあり、式Ｉの化合物を得るのに脱保護ステップが必要となることに留意する。反応は、スキーム１ステップ５の記載した２つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。

ｐが０、１、または２であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉの化合物は、スキーム５に従って調製することができる。

スキーム５ステップ１において、式ＸＶＩＩの化合物（スキーム４を参照されたい）を、１〜２当量の塩基の存在下、１〜２当量の式Ｒ^５ＳＨのチオールで処理して、式ＸＸＩＩＩのスルフィドを得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、および好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中にて、約０°Ｃ〜約５０°Ｃの温度、好ましくは約２３°Ｃで実施する。

スキーム５ステップ２において、式ＸＸＩＩＩの化合物を脱保護して、アリールスルホニル保護基ＰＧ^１を除去すると、式ＸＸＩＶの化合物が得られる。反応は、スキーム１ステップ５について記載した２つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。

スキーム５ステップ３において、式ＸＸＩＶのスルフィドを酸化して、ｐが２であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉのスルホンを得る。いくつかの方法が文献で知られており、すべて、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））などの酸化体の使用を伴う。好ましい方法は、テトラヒドロフラン、エタノール、および水からなる溶媒混合物中にて、式ＸＸＩＶの化合物を、温度約２３°Ｃで２当量のペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））で処理することである。式ＸＸＩＶのスルフィドを、より穏やかな条件下、たとえば、ジクロロメタンなどの溶媒中にて約０°Ｃで１当量のｍ−クロロ過安息香酸を使用して酸化して、ｐが１であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉのスルホキシドを生成することもできる。

スキーム５のステップ２と３の順序を、場合により逆にして、酸化ステップを脱保護ステップより前に実施してもよいことに留意する。

ｐが０であり、ＸがＣＨ_２であり、ＹがＡＲ^５であり、Ａが結合である式Ｉの化合物が、スキーム５ステップ４において、式ＸＸＩＩＩの化合物からアリールスルホニル保護基ＰＧ^１を除去することにより調製される。反応は、スキーム１ステップ５について記載した２つの一般脱保護法の一方によって実施することができる。ここでも、脱保護方法の選択は、分子上の他の官能基との条件の適合性によって決まる。

スキーム５ステップ５において、式ＸＸＩＩＩの化合物は、別法として、式ＸＶＩＩＩのチオ酢酸誘導体からも調製される。まず、式ＸＶＩＩＩのチオ酢酸エステルを、エタノール、メタノール、水（またはこれらの混合物）などの溶媒に溶解させる。炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの適切な塩基（約２当量）を加え、溶液に窒素を通気して酸素を除去する。次いで、式Ｒ^５−ＬＧのアルキル化剤［式中、ＬＧは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどの脱離基である］を加える。反応は、約−２０℃〜約３０℃の温度で実施する。反応は、約０℃で開始し、次いで約２３℃に温めることが好ましい。

式Ｒ^５ＳＨのチオールおよび式Ｒ^５−ＬＧのアルキル化剤は、多くが市販品供給元から入手できる。また、このような化合物の、当業者によく知られている調製方法もいくつか存在し、Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８５）などの教本に記載されている。

ある特定の本発明の化合物は、合成の後期に官能基変換によって、たとえば、スキーム１のステップ４または５、スキーム２のステップ３、スキーム３のステップ２、３、または４、スキーム４のステップ７または８、およびスキーム５のステップ２、３、４、または５を実施した後に、基Ｒ^４またはＲ^５を化学修飾して取得できることに留意する。このような官能基変換は、１つのステップまたはいくつものステップ、たとえば、エステルのアルコールへの還元、アルデヒドへの再酸化、第二級アルコール生成のための有機マグネシウム試薬の添加、ケトンへの再酸化、および最後に、第三級アルコールを得るための有機マグネシウム試薬の添加を含む場合がある。

スキーム６ステップ１において、Ｒ^５が、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルとなりうる式ＸＶＩＩＩａの化合物を、トリフェニルホスフィンなどの１〜２当量の活性化試薬の存在下で１当量の２，２’−ジベンゾチアゾリルジスルフィドと反応させる。反応は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中にて０℃〜６０℃、好ましくは室温で実施する。

スキーム６ステップ２において、式ＸＶＩＩＩｂのチオエーテルをｍ−クロロ過安息香酸などの２〜３当量の酸化剤と反応させる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて室温で実施する。

スキーム６ステップ３において、式ＸＶＩＩＩｃの化合物を、ナトリウムメトキシドなどの適切な塩基または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤１〜２当量と反応させる。反応は、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中にて、好ましくは室温で実施する。

スキーム６ステップ４において、１〜２当量の式ＸＶＩＩＩｄの粗スルフィン酸エステルを、炭酸カリウムなどの２〜３当量の塩基の存在下でＸＶＩＩなどのハロゲン化アルキルと反応させる。適切なハロゲン化物としては、クロロ、ブロモ、およびヨード誘導体が挙げられ、反応は、ＤＭＳＯなどの溶媒中にて、１０℃〜１００℃の温度、好ましくは５０℃で実施する。ＸＶＩＩなどのハロゲン化アルキルについては、スルホニル化反応の完了後に、保護基、たとえばトシレートを引き続いてその場で除去して、最終化合物を得ることができる。

本発明の化合物の合成を実施する際、当業者には、反応の進行をモニターし、反応について、続行すべきか、または後処理にかけて所望の生成物を得る準備ができているかどうかを判断するため、後処理の前に反応混合物のサンプル採取および検定を行う必要が認識されることとなる。反応混合物を検定する一般的な方法としては、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）が挙げられる。

当業者には、本発明の化合物が、ジアステレオ異性体または幾何異性体（たとえば、シクロアルカン環上でのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ置換）の混合物として調製される場合があることも認識されることとなる。こうした異性体は、シリカゲルでの順相クロマトグラフィー、逆相分取高圧液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィーなどの標準のクロマトグラフィー技術によって分離することができる。当業者には、一部の本発明の化合物が、キラルであり、したがって、鏡像異性体のラセミまたはスカレミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物として調製される場合があることも認識されることとなる。鏡像異性体の分離については、いくつかの方法が利用可能であり、当業者によく知られている。鏡像異性体を日常操作として分離する好ましい方法は、キラルな固定相を用いる超臨界流体クロマトグラフィーである。

実験の部
特に指摘する場合を除き、反応は、窒素雰囲気中で進めた。シリカゲルでのクロマトグラフィーは、加圧窒素（約１０〜１５ｐｓｉ）を使用して溶媒をカラムに押し通しながら、２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用して実施した（「フラッシュクロマトグラフィー」）。指摘する場合では、溶液および反応混合物を減圧下での回転蒸発によって濃縮した。

（実施例１）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝エタンスルホンアミド
ステップ１：ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメートおよびベンジル［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート
エタノール（１０００ｍＬ）中にて０℃で撹拌した状態のベンジル（３−オキソシクロブチル）カルバメート（ＷＯ２０１２／７５３８１Ａ１およびＷＯ２０１２／０９６７８Ａ１）（２００ｇ、０．９１３ｍｏｌ）と酢酸（８８ｍＬ）の混合物に、３３％のメチルアミン（１０００ｍＬ、９．１３ｍｏｌ）無水エタノール溶液を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物に、−７０℃で水素化ホウ素リチウム（４１ｇ、２．０５ｍｏｌ）を数回で加えた。加え終えた後、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで１２時間かけて室温に温めた。反応混合物を水（４００ｍＬ）で失活させ、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ９〜１０に塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡褐色の液体として得た。これをジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。得られる溶液に、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残存する固体を、メタノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から再結晶させて、ｃｉｓ異性体を白色の固体（１１１．０９ｇ、５２％）として得た。¹H NMR: (400 MHz, D₂O): δ 7.33-7.38 (m, 5H); 5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m,
1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C₁₃H₁₈N₂O₂の計算値; 234.137, 実測値(M + H⁺); 235.1.

超臨界流体クロマトグラフィーを使用して、母液からｔｒａｎｓ異性体を単離した。

ステップ２：ベンジル｛ｃｉｓ−３−［（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−シクロブチル｝カルバメート
炭酸カリウム（２０．４７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液に、ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート（１３．５７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）に続いて２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン（９．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。加え終えた後、反応混合物を９５℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して固体を集めた。濾過ケークを水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（１６．５ｇ、８９．７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.81 (sm 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67
(d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m,
2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₀ClN₅O₂の計算値; 385.131, 実測値(M + H⁺); 386.1.

ステップ３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩
｛ｃｉｓ−３−［（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）−アミノ］シクロブチル｝カルバメート（１３．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（４０．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキセン（７２．５ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に混ぜた混合物を、還流下で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、６６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.68 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d,
1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (正確な質量) C₁₁H₁₅N₅の計算値; 217.133, 実測値(M + H⁺); 218.1.

ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝エタンスルホンアミド
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液に、室温で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、黄褐色の固体として粗生成物を得た。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノール（９３：７）の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（９３ｍｇ、６５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.61 (br. s., 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H),
6.60 (d, 1 H), 4.80-4.94 (m, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.58-3.71 (m, 1 H),
3.23 (s, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.17-2.30 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₃H₁₆F₃N₅O₂Sの計算値; 363.098, 実測値(M + H⁺); 363.9.

次の化合物、実施例２〜７は、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（実施例１ステップ３）から、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりに塩化スルホニルを用いて、実施例１ステップ４に記載したのと同様にして調製した。

（実施例２）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−プロパン−１−スルホンアミド
この化合物は、１−プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗製化合物を、ジクロロメタンとメタノール（９３：７）の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（収率７８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.60 (br s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H),
6.61 (d, 1 H), 4.81-4.94 (m, 1 H), 3.47-3.62 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.87-2.96
(m, 2 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 2.14-2.27 (m, 2 H) 1.60-1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, 3
H). LC/MS (正確な質量) C₁₄H₂₁N₅O₂Sの計算値; 323.142, 実測値(M + H⁺); 324.1.

（実施例３）
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝プロパン−１−スルホンアミド
この化合物は、２−メチル−１−プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗製化合物を、ジクロロメタンとメタノール（９３：７）の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.64 (br s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.03-7.26 (m, 1
H), 6.65 (d, 1 H), 4.82-5.02 (m, 1 H), 3.52-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.87
(d, 2 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.11 (dt, 1 H), 1.04 (d, 6
H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₃N₅O₂Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H⁺); 338.0.

（実施例４Ａおよび実施例４Ｂ）
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）シクロ−ブタンスルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜１０：１）によって溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物（４２０ｍｇ）を白色の固体として得た（６７％）。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。

ｃｉｓ異性体４Ａ：１６０ｍｇ（２１％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12
(d, 1H), 6.69-6.69 (d, 1 H), 4.92-4.89 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.76-3.67
(m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.79-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.64 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 2
H), 2.32-2.19 (m, 4 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H⁺); 375.3.

ｔｒａｎｓ異性体４Ｂ：１５５ｍｇ（２０％）¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H),
3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 7H),
2.31-2.23 (m, 4H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H⁺); 374.9.

ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）シクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］アセトニトリル
水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に懸濁させた０℃の冷懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１．２１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で失活させた。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜８５：１５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（４５０ｍｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。

ステップ２：［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］アセトニトリル
［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］アセトニトリル（１０．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を無水テトラヒドロフランに混ぜた混合物を水素で５０ｐｓｉに加圧し、室温で３日間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜８０：２０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（７ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.28 (m, 5 H), 4.44-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 1H),
3.98-3.95 (m, 1 H), 2.64-2.45 (m, 4 H), 1.81-1.759 (m, 2 H).

ステップ３：（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル
［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］アセトニトリル（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（１．５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をトリエチルアミンで失活させ、濃縮し、次いで、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１：０〜１：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、６２％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.55-4.15 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.14-2.08
(m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H).

ステップ４：３−（シアノメチル）シクロブチル−４−メチルベンゼンスルホネート
（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（３３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（８５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１０：０〜７：３）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率６５％）を無色の油状物として得た。

ステップ５：Ｓ−［３−（シアノメチル）シクロブチル］エタンチオエート
３−（シアノメチル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１．２９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（３：１）を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、７８％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.12-3.92 (m, 1 H), 2.86-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.47 (m, 2 H),
2.42-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.29 (m,3 H), 1.97-1.90 (m, 1 H).

ステップ６：３−（シアノメチル）シクロブタンスルホニルクロリド
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１０分間撹拌した。アセトニトリル（３ｍＬ）に入ったＳ−［３−（シアノメチル）シクロブチル］エタンチオエート（５０７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた乾燥有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（１００：０〜５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６９％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.45-4.40 (m, 1H), 3.06-2.71 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 4H).

（実施例５）
１−［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
この化合物は、［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メタンスルホニルクロリドから調製した。粗化合物を、酢酸エチルを溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３２％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14-7.13
(m, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 5.06-5.05 (m, 1 H), 4.85-4.81 (m, 2 H), 4.52-4.50
(m, 2 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.29-3.26 (m, 2 H),
2.85-2.78 (m, 2 H), 2.38-2.30 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₃Sの計算値; 390.147, 実測値(M + H⁺); 391.0.

［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メタンスルホニルクロリド
ステップ１：［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリルの代わりに［３−（ヒドロキシメチル）−３−オキセタニル］アセトニトリルを用い、実施例４ステップ４の手順に従って調製した。粗製化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（１：０〜１：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 4.54-4.35 (m, 4 H), 4.31
(s, 2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.45 (s, 3H).

ステップ２：［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチルチオシアネート
［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（１０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した。反応液を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物を白色の固体として得た。

ステップ３：［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メタンスルホニルクロリド
［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチルチオシアネート（０．５３ｍｍｏｌ、粗製）の水（１０ｍＬ）溶液に、０℃で３０分間塩素ガスを通気した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物（２０ｍｇ、１８％）を得た。

（実施例６）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１−オキセタン−３−イルメタンスルホンアミド
この化合物は、オキセタン−３−イルメタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノール（８５：１５）の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２３％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (m, 1 H), 7.13 (d, J
= 4Hz, 1 H), 6.70-6.69 (m, J = 4Hz, 1 H), 4.93-4.91 (m,1 H), 4.84-4.83 (m, 2
H), 4.63-4.59 (m, 2 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.58-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.45 (m, 2
H), 3.37 (s, 3 H), 2.79-2.77 (m, 2 H), 2.32-2.29 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₁N5O₃Sの計算値; 351.136, 実測値(M + H⁺); 352.1.

オキセタン−３−イルメタンスルホニルクロリド
ステップ１：オキセタン−３−イルメチルチオシアネート
この化合物は、［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにオキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２０１２／１１７０００Ａ１）を用い、実施例５ステップ２の手順に従って調製して、粗表題化合物を白色の固体として得た（１００％）。

ステップ２：オキセタン−３−イルメタンスルホニルクロリド
この化合物は、［３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル］メチルチオシアネートの代わりにオキセタン−３−イルメチルチオシアネートを用い、実施例５ステップ３の手順に従って、粗製形態（収率２５％）で調製した。

（実施例７Ａおよび７Ｂ）ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、石油エーテル：酢酸エチルの勾配（１０：１〜１：１５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物（７０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た（２８％）。次いで、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。
ｃｉｓ異性体（７Ａ）：２６ｍｇ（１０％）、ＳＦＣ保持時間＝７．１１分、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13-7.13 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1
H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2
H), 2.68 (s, 2 H), 2.41-2.36 (m, 2 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H). LC/MS
(正確な質量) C₁₈H₂₄N₆O₂Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H⁺); 389.1.
ｔｒａｎｓ異性体（７Ｂ）：２４ｍｇ（１０％）、ＳＦＣ保持時間＝１１．３５分、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H),
3.96-3.86 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H),
2.71 (s, 2 H), 2.34-2.26 (m, 6 H), 1.33 (m, 3 H). LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₄N₆O₂Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H⁺); 389.0.

ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（３５．０ｇ、３７３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５０ｍＬ、１Ｍ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、反応液にヨードメタン（３０ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（３８０ｍＬ）で失活させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を減圧下での蒸留によって精製して、表題の化合物（２０ｇ、５０％）を透明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.90-4.89 (m, 2 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50
(s, 3H).

ステップ２：１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸
１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（２５．６ｇ、４６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。減圧下でエタノールを除去し、溶液を１０℃未満に冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物（９ｇ、７７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ
11.90 (s, 1 H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H),
2.53-2.41 (m, 2 H), 1.45 (s, 3 H).

ステップ３：エチル１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキシレート
０℃の１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸（６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１１．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液に３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）およびエタノール（１２５ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水（２０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（２０：１〜１０：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５ｇ、６８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.85-4.83 (m, 2 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H),
2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H), 1.27-1.23 (m, 3 H).

ステップ４：（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メタノール
エチル１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキシレート（４．５５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ） 水素化アルミニウムリチウム（２．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物にＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、７９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.36-2.27
(m, 2 H), 1.16 (s, 3 H).

ステップ５：（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリルの代わりに（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メタノールを用い、実施例４ステップ４に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（２０：１〜４：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（７０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.79 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H),
2.51-2.47 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.35-2.31 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H).

ステップ６：（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）アセトニトリル
（１−メチル−３−メチレンシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）からなる混合物を、７０℃で終夜撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１０：１〜５：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．１ｇ、９７％）を淡褐色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.88-4.87 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 1.33 (s, 3
H).

ステップ７：（１−メチル−３−オキソシクロブチル）アセトニトリル
（１−メチル−３−メチレンシクロ−ブチル）アセトニトリル（１．０８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で１０分間オゾンガスを通気した。溶液を窒素ガスパージした後、溶液に−７８℃でジメチルスルフィド（１０ｍＬ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（２０：１〜８：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９２０ｍｇ、８４％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.11-3.06 (m, 2 H), 2.96-2.91 (m, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.53 (s, 3
H).

ステップ８：（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アセトニトリル
（１−メチル−３−オキソシクロブチル）アセトニトリル（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。アセトン（２ｍＬ）を加え、次いで溶媒を蒸発させた。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１０：１〜１：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７４％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.38-4.34 (m, 2 H), 2.46-2.27 (m, 4 H), 1.94-1.86 (m, 2 H),
1.33-1.12 (m, 3 H).

ステップ９：３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、（１−メチル−３−メチレンシクロ−ブチル）メタノールの代わりに（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アセトニトリルを用い、実施例７ステップ５に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（２０：１〜４：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.77 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 4.89-4.81 (m, 1 H), 2.45 (s, 3
H), 2.43-2.34 (m, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H).

ステップ１０：Ｓ−［３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル］エタンチオエート
この化合物は、３−（シアノメチル）シクロブチル４−メチルベンゼン−スルホネートの代わりに３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例４ステップ５の手順に従って、収率８９％（粗製）で調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.12 (s, 1 H), 2.46-2.30 (m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H)
1.26-1.24 (m, 1 H), 1.18-1.14 (m, 1 H), 1.13 (s, 3H).

ステップ１１：３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブタンスルホニルクロリド
この化合物は、Ｓ−［３−（シアノメチル）シクロブチル］エタンチオエートの代わりにＳ−［３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル］エタンチオエートを用い、実施例４ステップ６に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（９０：１０〜３０：７０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色の液体として得た（６６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.45-4.38 (m, 1 H), 2.67-2.55 (m, 4 H), 2.46-2.40 (m, 2 H),
1.42-1.40 (m, 3 H).

（実施例８）
４−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝ピリジン−２−スルホンアミド
ステップ１：２−（ベンジルチオ）イソニコチノニトリル
６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（８．３６ｇ、２１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁させた。次いで、ベンジルメルカプタン（２１．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。加えている間に濃厚なスラリーが生成した。４−シアノ−２−クロロピリジン（１２．５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で３時間撹拌した。水で慎重に失活させた後、混合物を水とジエチルエーテルとに分配した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣にヘプタンを加えると、固体が速やかに生成した。濾過によって固体を集め、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、（３３．０２ｇ、８４％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (d, 1 H), 7.25-7.46 (m, 6 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 4.47 (s, 2
H). LC/MS (正確な質量) C₁₃H₁₀N₂Sの計算値; 226.056, 実測値(M + H⁺); 227.1.

ステップ２：４−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド
２−（ベンジルチオ）イソニコチノニトリル（８．９２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３９ｍＬ）および水（３１ｍＬ）に混ぜた、機械的に撹拌した混合物に、混合物の温度を３℃未満に保ちながら、塩化スルフリル（２２．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を滴下した。加え終えた後、氷浴での冷却を続けながら、混合物を３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）と氷（２０ｇ）からなるスラリーを加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。

ステップ３：４−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピリジン−２−スルホンアミド
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（８．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）溶液に、室温で４−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド（９．７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した固体を溶解させるために水を加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣に、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物を加えた。濾過して固体を集め、次いでジクロロメタンおよび最小量のメタノールに溶解させた。得られる溶液を、５％のメタノールジクロロメタン溶液を溶離液としながらシリカゲル栓に通した。溶媒を蒸発させて固体を得、これに１０％のメタノールジクロロメタン溶液を加えた。混合物を短時間撹拌し、次いで終夜静置した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５．５８ｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.62 (br. s., 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H),
8.17 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 6.59 (dd, 3.41 Hz, 1 H), 4.80-4.91
(m, 1 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H).
LC/MS (正確な質量) C₁₇H₁₇N₇O₂Sの計算値; 383.116, 実測値(M + H⁺); 384.1.

（実施例９）
３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
ステップ１：メチル３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝アミノ）−スルホニル］ベンゾエート
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃でトリエチルアミン（６．７ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を数回で加えた。０℃でメチル３−（クロロスルホニル）ベンゾエート（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（３％〜１０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．６ｇ、４７％）を黄色の固体として得た。

ステップ２：３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
メチル３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アミノ）スルホニル］ベンゾエート（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃に温め、３時間撹拌した。水（２ｍＬ）で反応を失活させ、１５分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケークをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で撹拌し、再び濾過した。合わせた濾液を濃縮乾燥して、表題化合物（４３０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。

ステップ３：３−ホルミル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、二酸化マンガン（０．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルム（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（２％〜８％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２４０ｍｇ、６０％）を油状物として得た。

ステップ４：３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
窒素中にて、３−ホルミル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で終夜撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で失活させた。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.6 (s, 1
H), 8.08 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H),
7.15 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.18
(s, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₃N₅O₃Sの計算値; 401.152, 実測値(M + H⁺); 402.2.

ステップ５：３−アセチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、二酸化マンガン（１９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケークをクロロホルム（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.58 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 8.16 (m, 2 H), 7.76
(m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.14 (s,
3 H), 2.81 (m, 3 H), 2.26 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₁N₅O₃Sの計算値; 399.136, 実測値(M + H⁺); 400.1.

ステップ６：３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド
窒素中にて、３−アセチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で失活させた。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.6 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.52
(m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.53 (m,
1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.24 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H). LC/MS (正確な質量) C₂₀H₂₅N₅O₃Sの計算値; 415.168, 実測値(M + H⁺); 416.0.

（実施例１０）
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
この化合物は、ベンジル［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）−シクロブチル］カルバメート（実施例１ステップ１）から出発し、実施例１ステップ２および３について記載したのと同様の手順に従って合成して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩を得た。得られる塩酸塩（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含んだＴＨＦ（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、およびシクロプロピルメタンスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（７ｍｇ、８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.14 (s, 1 H), 7.16 (d, 1
H,), 6.72 (d, 1 H), 5.44-5.40 (m, 1 H), 4.07-4.06 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H),
3.01-2.99 (m, 2 H), 2.81-2.74 (m, 2 H), 2.54-2.49 (m, 2 H), 1.15-1.13 (m, 1 H),
0.720-0.69 (m, 2 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₁N₅O₂Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H⁺); 336.1.

（実施例１１）
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝プロパン−１−スルホンアミド
この化合物は、ベンジル［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）−シクロブチル］カルバメートの代わりに（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩の代わりに（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドの代わりにプロパン−１−スルホニルクロリドを用い、実施例１０に従って調製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１％）。粗化合物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.08 (s, 1 H), 7.08 (s, 1
H,), 6.65 (s, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H),
2.33-2.29 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.92 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 4 H),
1.06 (t, 3 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₃N₅O₂Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H⁺); 337.8.

（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミンは、次のとおりに調製した。
ステップ１：ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］カルバメート
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイルビスカルバメート（ＷＯ２０１１／０８６０５３Ａ１に記載のとおりに調製したもの）（５．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物（６．７０ｇ、粗製）として得た。

ステップ２：ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）シクロペンチル］カルバメート
ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］カルバメート（５．２３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１．７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２１時間撹拌し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加えて溶液を塩基性にした。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１００：０〜８８：１２）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物（３．４７ｇ、７１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.31 (m, 5 H), 7.30-7.26 (m, 5 H), 5.07 (s, 2 H), 4.17-4.07
(m, 1 H) 3.76-3.68 (m, 2 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 2.02-1.51 (m, 6 H).

ステップ３：（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン
ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）シクロペンチル］カルバメート（３．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム（１．０２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を数回で加えた。反応液を３．５時間加熱還流した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、引き続いて水（１．０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、および水（３．０ｍＬ）で失活させた。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を０．５Ｍ塩酸水溶液に溶かした。混合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水溶液を水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ約１１）にした。得られる混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノール（９０：１０）の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物（２０４ｍｇ、９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.20 (m, 5 H), 3.74 (s, 2 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 3.08-3.02
(m, 1 H) 2.39 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 1 H),1.87-1.81 (m, 2 H), 1.67-1.54 (m, 2
H), 1.46-1.39 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C₁₃H₂₀N₂の計算値; 204.163, 実測値(M + H⁺); 205.1.

（実施例１２）
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
ステップ１：ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］カルバメート
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート（１７．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１８０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）と混合した。得られるスラリーを７５℃で６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃でオーブン乾燥させて、表題化合物（２３．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.38 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38-7.28 (m, 4 H),
7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.77
(m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (m,
2 H).

ステップ２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩
ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］カルバメート（１５．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４５ｍＬ）および酢酸（４５ｍＬ）に懸濁させた。温度を２５℃未満に保ちながら、スラリーに４Ｍ ＨＢｒ酢酸溶液（４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られるスラリーを室温で２時間撹拌した。濾過によって固体を集め、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて、表題化合物（１６ｇ、１００％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.31 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.44
(d, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (m,
4 H), 2.35 (s, 3 H). LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₁N₅O₂Sの計算値; 371.142, 実測値(M + H⁺); 372.1.

ステップ３：（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］チオ｝メチル）ベンゼン
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２０１０／０３２２００Ａ１を参照されたい）（４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、イミドチオカルバミン酸ベンジル（３．５３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１．４５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１６ｍＬの水に溶解させたもの）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）からなる混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜９５：５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の油状物（３．２ｇ、８１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.34-7.24 (m, 5 H), 5.71 (s, 2 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.57-2.55
(m, 2 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).

ステップ４：（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンスルホニルクロリド
この化合物は、２−（ベンジルチオ）イソニコチノニトリルの代わりにＳ−［３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル］エタンチオエートを用い、実施例８ステップ２の手順に従って調製して、表題化合物を無色の油状物として得た（９３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,): δ 3.88-3.86 (m, 2 H), 3.03-2.94 (m, 3 H), 2.61-2.49 (m, 2 H).

ステップ５：１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホンアミド
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩（３．２５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンスルホニルクロリド（２．５ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を０℃で１５分かけて滴下した。反応液を室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜９０：１０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体（２．０ｇ、６１％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₃H₂₇F₂N₅O₄S₂の計算値: 539.147, 実測値(M + H⁺): 540.1.

ステップ６：１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホンアミド（２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７８０ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残存する水層を塩酸で中和してｐＨ７とし、引き続いてジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1
H), 7.16-7.15 (m, 1 H), 6.73-6.62 (m, 1 H), 4.95-4.88 (m, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1
H), 3.38 (s, 3 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 2.87-2.78 (m, 4 H), 2.63-2.61 (m, 1 H),
2.56-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.28 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁F₂N₅O₂Sの計算値; 385.138, 実測値(M + H⁺); 386.1.

次の化合物、実施例１３〜１４は、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩（実施例１２ステップ２）から、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンスルホニルクロリドの代わりに、指定の塩化スルホニルを用い、実施例１２ステップ６で示した脱保護法を使用して、実施例１２ステップ５に記載したのと同様にして調製した。

（実施例１３）
３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
この化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０６８８８１号にある手順を使用し、３，３−ジフルオロシクロブタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（８０：２０〜１０：９０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２ステップで２２％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1
H), 6.70 (d, 1 H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H),
3.01-2.93 (m, 4 H), 2.78-2.76 (m, 2 H), 2.32-2.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₁₉F₂N₅O₂Sの計算値; 371.123, 実測値(M + H⁺); 372.1.

（実施例１４）
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
この化合物は、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを使用して、白色の固体として調製した（２ステップで７３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.64 (br. s., 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1
H), 6.64 (m, 1 H), 4.84-4.97 (m, 1 H), 3.54-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.93
(d, 2 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.29-2.22 (m, 2 H), 0.96-1.09 (m, 1 H), 0.53-0.64
(m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₁₉F₂N₅O₂Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H⁺); 336.0.

（実施例１５）
１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−３−スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アミノ｝スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩（７．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中で３分間撹拌し、次いでジクロロメタンに抽出することにより遊離塩基化した（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残存する遊離塩基をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレートで処理した。反応液を室温で１０分間撹拌した。粗製混合物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体として得た。ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物を使用して固体を結晶化して、表題化合物を白色の固体（９．６１ｇ、９０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.19 (s, 1 H), 7.92-8.01
(m, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 4.76-4.65 (m, 1 H), 4.18
(br. s., 2 H), 3.99-4.10 (m, 3 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.64-2.78
(m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.10-2.25 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H). LC/MS (正確な質量) C₂₆H₃₄N₆O₆S₂の計算値; 590.198, 実測値(M + H⁺); 591.45.

ステップ２：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アミノ｝スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で塩化アセチル（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。白色の沈殿を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶かした。得られる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物（８１０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₁H₂₆N₆O₄S₂の計算値: 490.146, 実測値(M + H⁺): 491.0.

ステップ３：１−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド
密閉性反応容器において、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド（８１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、分子ふるい、および［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（０．５３ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を合わせた。容器を窒素パージし、酢酸（１．２８ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、次いで８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７３ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し直し、１．５時間かけてゆっくりと４０℃に加熱した。粗製混合物をＣｅｌｉｔｅ床で濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。得られる溶液をジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物（５７６ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.23 (s, 1 H), 7.95-8.05
(m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 4.69-4.83 (m, 1 H),
3.94-4.09 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 3 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H),
2.67-2.79 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.02-2.15 (m, 1 H),
0.43-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₂₄H₃₀N₆O₄S₂の計算値; 530.177, 実測値(M + H⁺); 531.0.

ステップ４：１−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−３−スルホンアミド
１−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］アゼチジン−３−スルホンアミド（５３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残存する材料を水に溶かし、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９６：４、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製固体をメタノールから結晶化して、表題化合物（２２５ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.10 (s, 1 H), 7.09 (d, 1
H), 6.66 (d, 1 H), 4.88-4.80 (m, 1 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.73-3.65 (m, 3 H),
3.61-3.57 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.28-2.19 (m, 2 H),
2.08-2.03 (m, 1 H), 0.46-0.41 (m, 2 H), 0.34-0.31 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₄N₆O₂Sの計算値; 376.168, 実測値(M + H⁺); 377.0.

（実施例１６）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝スルファミド
ステップ１：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド
イソシアン酸クロロスルホニル（１．７６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で２−ブロモエタノール（１．４３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３０分経過後、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩（１１．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４２ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応溶液をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、１Ｍ塩酸水溶液（２×８００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（８．５ｇ、７９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.22 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 6.91
(d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H),
3.29 (s, 3 H), 2.72-2.69 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); 2.30-3.27 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₂₁H₂₄N₆O₆S₂の計算値; 520.120, 実測値(M + H⁺); 521.4.

ステップ２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］スルファミド
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波加熱を使用しながら１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗表題化合物（１４６ｍｇ、粗収率１００％）を黄色の油状物として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₂H₂₈N₆O₄S₂の計算値: 504.161, 実測値(M + H⁺): 505.2.

ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝スルファミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］スルファミド（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶かした溶液を、１００°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 1
H), 6.90 (d, 1 H), 4.90-4.86 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H),
2.85-2.83 (m, 2 H), 2.78-2.71 (m, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 1.05-1.03 (m, 1 H),
0.57-0.52 (m, 2 H); 0.30-0.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₂N₆O₂Sの計算値; 350.152, 実測値(M + H⁺); 351.2.

次の化合物、実施例１７〜１８は、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（実施例１６ステップ１）から、シクロプロパンメチルアミンの代わりに指定のアミンを用い、実施例１６ステップ３で示した脱保護法を使用して、実施例１６ステップ２に記載したのと同様にして調製した。

（実施例１７Ａおよび１７Ｂ）
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミのピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩を使用して調製した。粗製ラセミ混合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た（６０ｍｇ、２ステップで５２％）。鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体Ａ（１７Ａ）：２４ｍｇ（２１％）：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.13
(s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84
(m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44
(m, 2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁N₇O₂Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H⁺);376.1.キラルＨＰＬＣ保持時間＝５．９７分。
鏡像異性体Ｂ（１７Ｂ）：２５ｍｇ（２１％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz,
1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m,
2 H), 3.48-3.44 (m, 2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4
H). LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁N₇O₂Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H⁺); 376.1.キラルＨＰＬＣ保持時間＝５．１６分。

（実施例１８）
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド
この化合物は、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール塩酸塩を使用して調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２ステップで２４％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.08 (s, 1 H), 7.38 (s, 1
H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.87-4.86 (m, 1 H), 4.42-4.41 (m, 4 H), 3.87
(s, 3 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.68-2.61 (m, 2 H), 2.27-2.22 (m,
3H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₈O₂Sの計算値; 402.159, 実測値(M + H⁺); 403.2および(M + Na); 425.1.

（実施例１９）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド
ステップ１：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（２０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を、２０ｍＬのマイクロ波対応バイアルに入れて、マイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。余分な溶媒を蒸発させ、得られる油状物をジクロロメタンに溶かした。溶液を塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。粗製材料を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物を得た。これを、勾配をかけたジクロロメタン中メタノール（０：１００〜５：１００）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を泡沫（８２ｍｇ、３０％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.38 (s, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.63
(d, 1 H), 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H),
3.58 (d, 3 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.83-.275 (m, 2 H), 2.37 (s,
3 H), 2.18-2.11 (m, 2 H), 2.04 (d, 1 H), 1.18 (t, 1 H). LC/MS (正確な質量) C₂₃H₂₈N₆O₅S₂の計算値; 532.156, 実測値(M + H⁺); 533.

ステップ２：Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド
１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（６．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド（２２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存する材料を、メタノールの酢酸エチル混合物（１：９）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。黄色の油状物を単離し、それを酢酸エチルとヘプタンの混合物で摩砕して、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。これをジエチルエーテル、次いでイソプロピルアルコールで摩砕して、表題化合物を白色の固体（１４ｍｇ、９％）として得た。¹H NMR (CD₃OD) δ 8.08 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.90-4.81 (m, 1H),
4.62 (d, 2 H), 3.86-8.84 (m , 1 H), 3.66 (t, 1 H), 3.56-3.49 (m, 3 H), 3.33 (s,
3 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 2.75-2.70 (m, 2 H), 2.32-2.24 (m, 2 H), 2.05-2.03 (d,
1 H). LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₂N₆O₃Sの計算値; 378.147, 実測値(M + H⁺); 379.5.

次の化合物、実施例２０〜２４は、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（実施例１６ステップ１）から、シクロプロパンメチルアミンの代わりに指定のアミンを用い、実施例１９ステップ２で示した脱保護法を使用して、実施例１６ステップ２に記載したのと同様にして調製した。

（実施例２０）
３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド
この化合物は、アゼチジン−３−カルボニトリルを使用して調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２ステップで２３％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.10 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.02 (m,
2 H), 3.90 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.25 (m, 2
H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₁₉N₇O₂Sの計算値; 361.132, 実測値(M + H⁺); 362.1.

（実施例２１）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
この化合物は、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジンを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノール（９：１）の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。単離された材料をジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を白色の固体として得た（２ステップで１０％）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.09 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.71-6.60 (m, 1
H), 6.22-6.08 (m, 1 H), 4.92-4.73 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.41 (s, 3H),
2.90-2.65 (m, 5 H), 2.38-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.90 (m, 2 H)および1.83-1.65 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₆N₈O₂Sの計算値; 430.190, 実測値(M + H⁺); 431.1.

（実施例２２）
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝スルファミド
この化合物は、３−メチルアミノプロピオニトリルを使用して調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２ステップで７％）。LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₁N₇O₂Sの計算値: 363.148, 実測値(M + H⁺): 364.0.

（実施例２３および２７）
（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミドおよび（１Ｒ，５Ｒ）−１−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミの３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリルを使用して調製した。ジクロロメタンとメタノールの勾配（３０：１〜５：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗ラセミ化合物が白色の固体（９２ｍｇ、２ステップで２１％）として精製された。表題鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体２３：４１ｍｇ（９％）、ＳＦＣ保持時間＝４．２８分、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 -
3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24
- 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₁N₇O₂Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H⁺); 388.1.
鏡像異性体２７：４０ｍｇ（９％）、ＳＦＣ保持時間＝４．８４分、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 -
3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24
- 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₁N₇O₂Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H⁺); 388.1.

ラセミの３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリルは、次のとおりに調製した。

ステップ１：ラセミのｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−１−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００９、９２１）（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（６．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物（１．７ｇ、６８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.01 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.59 (dd, 1 H),
3.50-3.36 (m, 1 H), 2.25-2.09 (m, 1 H), 1.63 (t, 1 H) , 1.43 (s, 9 H),
1.19-1.06 (m, 1 H).

ステップ２：ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１．７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６７１ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０：１００〜８３：１７）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物（１．６ｇ、８８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (s, 1 H), 3.74-3.55 (m, 3 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 1.74-1.72
(m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (t, 1 H), 0.86-0.83 (m, 1 H).

ステップ３：ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（９２５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（２．９２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、石油エーテルと酢酸エチル（５：１）の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の油状物（５７０ｍｇ、６７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).

ステップ４：ラセミの３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物（２０５ｍｇ、１００％）を褐色の油状物として得た。

（実施例２４）
ラセミの３−シアノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝ピロリジン−１−スルホンアミド
この化合物は、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドの代わりに３−シアノピロリジン−１−スルホニルクロリドを用い、実施例１０の手順に従って合成した。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H),
4.00-3.64 (m, 1 H), 3.62-3.52 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.45-3.39 (m, 2 H),
3.369 (s, 3 H), 2.78-2.70 (m, 2 H), 2.53-2.47 (m, 2 H); 2.39-2.36 (m, 1 H);
2.27-2.24 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁N₇O₂Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H⁺); 375.9.

ラセミの３−シアノピロリジン−１−スルホニルクロリド
撹拌した塩化スルフリル（６４．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ラセミのピロリジン−３−カルボニトリル（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１時間かけて室温に温めた。反応溶液を１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物（６８ｍｇ、粗製）として得た。

（実施例２５）
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩の混合物（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１０：１）（ＷＯ２００９／６０２７８）（１０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．４ｍＬ、１３９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３７０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。加え終えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１０：１〜３：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題混合物を白色の固体（１９ｇ、９２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.77 (s, 1 H), 4.13 (q, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H),
1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H).

ステップ２：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（９．１４ｇ、２４０．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓエチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１０：１）（１１．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液を滴下した。加え終えた後、得られる混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却した後、反応液をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）で希釈し、次いで０〜５℃に冷却した。気体発生が止むまで、少量ずつのＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を濾過して固体を除去し、さらなるテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾燥して、表題混合物（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１０：１）を油状物（１０ｇ、＞１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.58 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 2.34-2.43 (m, 3 H),
2.32 (s, 3 H), 1.48- 1.57 (m, 2 H).

ステップ３：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタノール
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］メタノール（６．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１７３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４．４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を終夜加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３００ｍＬ）、２％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶液を濾過し、濃縮して、表題混合物を淡色の固体（１５．３ｇ、８５％）として得た。ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−シクロブチル］メタノール混合物の一部（５．０ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
ｃｉｓ異性体、４．６ｇ：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.20 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.83
(d, 2 H), 4.99-4.95 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.36
(s, 3 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₂N₄O₃Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H⁺): 387.3
ｔｒａｎｓ異性体、０．４ｇ：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.84 (d,
2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.39 (s,
3H), 2.19-2.14 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₂N₄O₃Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H⁺): 387.3

ステップ４：ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタノール（２０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２．６ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４．８ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗液をジクロロメタン（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜９５：５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２３ｇ、８２％）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₆H₂₈N₄O₅S₂の計算値: 540.150, 実測値(M + H⁺): 541.3.

ステップ５：Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート
チオ酢酸カリウム（６７８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を室温で５分かけて滴下した。次いで混合物を５０〜５５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）中に注いで失活させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜８０：２０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．２ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.63 (d,
1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02-3.00 (m, 2 H) 2.45-2.44 (m, 2 H),
2.47 (m, 3 H) 2.22 (m, 3 H) 2.21-2.24 (m, 1 H) 1.92-1.87 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₂₁H₂₄N₄O₃S₂の計算値: 444.129, 実測値(M + H⁺): 445.1.

ステップ６：［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホン酸
室温のＳ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート（５８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水素水溶液（０．７ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を３３％硫酸水素ナトリウム水溶液（１．１２ｍＬ）中に注ぎ、次いで１０分間撹拌した。次いで、３３％水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加えてｐＨを５に調整した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。濾過によって固体を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、約６０℃で真空乾燥させて、表題化合物（６３４ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₂N₄O₅S₂の計算値: 450.103, 実測値(M + H⁺); 451.3.

ステップ７：ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド
ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホン酸（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（０．３ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。溶液に２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、次いでそれを７５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を無水ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄して、粗表題化合物（１７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₁ClN₄O₄S₂の計算値: 468.069, 実測値(M + H⁺); 469.2.

ステップ８：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４，４−ジフルオロピペリジン（７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に混ぜた０℃の混合物に、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を一晩かけて室温に温めた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶かした。溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（１３４ｍｇ）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₄H₂₉F₂N₅O₄S₂の計算値: 553.651, 実測値(M + H⁺); 554.3.

ステップ９：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４ｍＬ）と水（７ｍＬ）の混合物中で合わせ、次いで５０℃で終夜加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られる溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルとメタノール（２０：１）の混合物を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（３１ｍｇ、３２．３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J
= 3.6, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.46 (m,
3H), 3.33 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H).
LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₃F₂N₅O₂Sの計算値; 399.154, 実測値(M + H⁺); 400.3.

（実施例２６〜２９）
次の化合物は、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド（実施例２５ステップ７）から出発して、実施例２５ステップ８（スルホニル化）およびステップ９（脱保護）の手順に従い、ステップ８において４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに適切なアミンを用いて生成した。

（実施例２６）
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
表題化合物（３１ｍｇ）は、スルホニル化ステップにおいて４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールを使用して調製し、実施例２５ステップ９の方法を使用して脱保護した。化合物は、酢酸エチルとメタノール（２０：１）の混合物を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J
= 3.6, 1 H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.10-5.08 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H),
3.36 (m, 3 H), 3.32-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 3 H),
2.25-2.21 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 4 H). LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₄F₃N₅O₃Sの計算値; 447.155, 実測値(M + H⁺); 448.3.

（実施例２８および２９）
（３Ｒ）および（３Ｓ）−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル
表題化合物（合計３３０ｍｇ）は、スルホニル化ステップにおいて、（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルと（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリル鏡像異性体の８０：２０スカレミ混合物として富化されているピロリジン−３−カルボニトリルを使用して調製し、実施例１９ステップ２の方法を使用して脱保護した。化合物は、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１０：１〜１：１０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。LC/MS m/z=375.2 (M+1). 鏡像異性体を分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
３Ｒ−鏡像異性体（２８）：１７８ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.31 (s, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H),
3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H),
2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H⁺); 375.2.キラルＨＰＬＣ保持時間＝２．６５分
３Ｓ−鏡像異性体（２９）：３１ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.31 (s, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H),
3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H),
2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H⁺); 375.2 キラルＨＰＬＣ保持時間＝２．５３分

（実施例３０）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルチオ）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２５ステップ４からのｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルピロリジン（１００ｍＬ）中で撹拌した。次いで、反応混合物に１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１２．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）および１−ブタンチオール（７．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜９０：１０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１１．８ｇ、９１％）を得た。LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₄N₄Sの計算値: 304.172, 実測値(M + H⁺); 305.3.

ステップ２：Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ブチルチオ）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、エタノール（２００ｍＬ）、および水（２００ｍＬ）からなる混合物に溶解させた。ペルオキシ一硫酸カリウム（４８．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）からなる混合物で洗浄した。濾液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調整した。混合物をジクロロメタン（３×８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜９５：５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１１．４ｇ、８６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13-7.12
(m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.13-5.10 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.33 (m, 2 H),
3.11-3.07 (m, 2 H), 2.65-2.63 (m, 3 H), 2.29-2.25 (m, 2 H),1.86-1.78 (m, 2 H),
1.55-1.50 (m, 2 H), 1.03-0.99 (m, 3 H). LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₄N₄O₂Sの計算値; 336.162, 実測値(M + H⁺); 337.3

（実施例３１）
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（（プロピルスルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１０：１）（実施例２５ステップ４）から出発して、実施例３０ステップ１および２と同様の手順に従い、ステップ２においてブタン−１−チオールに代えてプロパン−１−チオールを使用して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物（５０ｍｇ）として生成した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を、水とアセトニトリルの勾配（９５：５〜５：９５）によって溶離させる逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₂N₄O₂Sの計算値: 322.15, 実測値(M + H⁺): 323.2.

次いで、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
ｔｒａｎｓ異性体（３１）、１２ｍｇ：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.69-6.66 (m, 1 H), 5.45-5.41
(m, 1 H), 3.46-3.44 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.11-3.09 (m, 2 H), 2.88-2.86 (m,
1 H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.40-2.38 (m, 2 H), 1.91-1.86 (m, 2 H), 1.12-1.10 (m,
3 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₂N₄O₂Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H⁺); 323.2
ｃｉｓ異性体、３６ｍｇ：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.10-5.20
(m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.33-3.32 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m,
3 H), 2.24-2.22 (m, 2 H), 1.90-1.84 (m, 2 H), 1.13-1.09 (m, 3 H). LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₂N₄O₂Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H⁺); 323.2

（実施例３２）
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルファニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート実施例２５ステップ５（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、０℃で２分間窒素を通気した。次いで、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテル（１：２）を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（６２ｍｇ、３１％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₄H₃₀N₄O₂S₂の計算値470.18, 実測値(M + H⁺); 471.1

ステップ２：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルファニル］−メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（４９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、およびエタノール（１．２ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で２０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製材料をそのまま次のステップで使用した。LC/MS (正確な質量) C₂₄H₃₀N₄O₄S₂の計算値: 502.17, 実測値(M + H⁺); 503.3

ステップ３：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水とアセトニトリル勾配の勾配（９５：５〜５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 2
H), 6.70 (d, 2 H), 5.12-5.09 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.34-3.33 (m, 2 H),
3.20-3.17 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3 H), 2.26-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H),
0.89-0.86 (m, 2 H), 0.56-0.52 (m, 2 H), 0.18-0.17 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₄N₄O₂Sの計算値; 348.16, 実測値(M + H⁺); 349.1

（実施例３３）
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝−メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２５ステップ５であるＳ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に混ぜた混合物に、０℃で２分間窒素を通気した後、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２００４／０３２８３４に記載のとおりに調製したもの）（３１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂F₂N₄Sの計算値: 352.15, 実測値(M + H⁺); 353.2

ステップ２：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびエタノール（２０ｍＬ）からなる混合物に混ぜた混合物を、室温で２０分間撹拌した。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水−アセトニトリルの勾配（９５：５〜５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（３４ｍｇ、３９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.29 (s, 1 H), 7.42 (d, 1
H), 7.03 (d, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.39-3.33 (m, 4 H), 2.84 (m, 1
H), 2.76-2.71 (m, 4 H), 2.53 (m, 2 H), 2.37-2.34 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂F₂N₄O₂Sの計算値; 384.14, 実測値(M + H⁺); 385.1.

（実施例３４Ａおよび３４Ｂ）
（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｓ）−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロペンタンカルボニトリル
（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メチル）スルホニル］シクロペンタン−カルボニトリルである表題化合物混合物は、Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート実施例２５ステップ５から、実施例３０ステップ１および２の手順に従って調製した。

表題の化合物（１８０ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラムを使用する分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
（１Ｒ，３Ｒ）鏡像異性体３４Ａ：６０ｍｇ、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (d, 1 H), 6.70-6.69 (d, 1 H),
5.17-5.11 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 5 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.63-2.53
(m, 4 H), 2.37-2.13 (m, 6 H), 2.03-1.91 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂F₂N₄O₂Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H⁺); 374.1
(1S, 3S) 鏡像異性体34B:
27 mg, LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂F₂N₄O₂Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H⁺); 374.1

ステップ１で使用した中間体３−シアノシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートは、以下に示すとおりに調製した。
３−シアノシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ）を、化合物３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボニトリル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、７４２３）（２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて混合物を失活させた。混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル（１：１）の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物（０．５ｇ、収率１１％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₃H₁₅NO₃Sの計算値: 265.08, 実測値(M + 23): 287.9.

（実施例３５）
ラセミのＮ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例２５ステップ４からのｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルピロリジン（４０ｍＬ）中で撹拌した。次いで、反応混合物に１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．１３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および３−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（２．６ｇ、１１８％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₈H₃₇N₅O₄S₂の計算値: 571.23, 実測値(M + H⁺): 572.1.

ステップ２：Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピロリジン−３−イルスルファニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、３Ｍ塩酸メタノール溶液（４０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して粗生成物を得、これを、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜８５：１５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油状物（１．７ｇ、５２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.21 (s, 1 H), 7.99 (d, 2
H), 7.56 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.29 (s, 1
H), 3.27 (s, 3 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.04-3.96 (m, 1 H), 2.92-29 (m, 1 H),
2.72-2.01 (m, 3 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.29-2.15 (m, 2 H),
2.03-2.01 (m, 2 H), 1.98-1.65 (m, 1 H). LC/MS (正確な質量) C₂₃H₂₉N₅O₂S₂の計算値; 471.18, 実測値(M + 23): 494.

ステップ３：Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピロリジン−３−イルスルファニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、アセトン（１７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４Å分子ふるい（４０ｍｇ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、次いでジクロロメタン（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９７％）を無色の油状物として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₆H₃₅N₅O₂S₂の計算値: 513.22, 実測値(M + H⁺); 514.1.

ステップ４：Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（１．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびエタノール（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物（４２０ｍｇ、９０％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₆H₃₅N₅O₄S₂の計算値: 545.21, 実測値(M + H⁺): 546.3.

ステップ５：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物に混ぜた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水とアセトニトリルの勾配（９５：５〜５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８９ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.32 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (m, 1H), 3.57 (m,
1H), 3.33 (s, 3 H) 3.05-3.22 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.87 (m, 1H),
2.58-2.77 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.12 (d,
6H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₉N₅O₂Sの計算値; 391.20, 実測値(M + H⁺); 392.3

（実施例３６）
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−クロロ−４−フルオロチオフェノール（９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、実施例２５ステップ４からのｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加えた。合わせた混合物を４０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮し、ヘプタンと酢酸エチルの勾配（９０：１０〜０：１００）によって溶離させながらシリカカラムで精製して、表題の化合物（６９ｍｇ、４９．６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H),
7.00 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.97-5.07 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H),
2.89 (s, 1 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H).

ステップ２：Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１０７ｍｇ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンと２Ｍアンモニアメタノール溶液（８０：２０）の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（４８ｍｇ、５９．２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (m,
1H), 7.81-7.83 (m, 1H) 7.37-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.18-5.10
(m, 1 H), 4.15-4.09 (m, 1 H), 3.32 (m, 5 H), 2.59-2.54 (m, 2 H), 2.44-2.42 (m,
2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₈H₁₈ClFN₄O₂Sの計算値; 408.08, 実測値(M + H⁺); 409

（実施例３７）
２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−４−カルボニトリル
ステップ１：２−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピリジン−４−カルボニトリル
［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチルメタンスルホネート（５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２５０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２４．６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および２−メルカプト−イソニコチノニトリル（１６．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。追加の２−メルカプトイソニコチノニトリル（８．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を完了させた。混合物を約０℃に冷却し、次いで、水を滴下して反応を失活させた。濾過によって固体を集め、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、表題化合物を鮮やかな黄色の固体（４５．８ｇ、８２．８％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₅H₂₄N₆O₂S₂の計算値: 504.14, 実測値(M + H⁺); 505.1

ステップ２：２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルファニル］ピリジン−４−カルボニトリル
２−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルファニル）ピリジン−４−カルボニトリル（４５．３ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（２６９ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。４５分かけて水を滴下した。濾過して固体を集め、２０％テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）と水（９７ｍＬ）の混合物で洗浄した。湿ったケークを５０℃で真空乾燥して、表題化合物を黄褐色の固体（２５ｇ、７９％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₈H₁₈N₆S₂の計算値: 350.13, 実測値(M + H⁺); 351.1

ステップ３：２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−４−カルボニトリル
２−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルファニル］ピリジン−４−カルボニトリル（２２．５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３３７ｍＬ）および水（５６ｍＬ）に混ぜた混合物に、０℃でペルオキシ一硫酸カリウム（２３６．８ｇ、３８５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を３℃で２０時間撹拌した。１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を使用して反応を失活させ、得られるスラリーを室温で２時間撹拌した。ｐＨが４〜５になるまで１０％炭酸カリウム水溶液を加えた。材料を濾過し、水ですすいだ。湿った濾過ケークを４０℃で真空乾燥して、オフホワイト色の固体を得た。この材料をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を集め、これを４０℃で真空乾燥して、表題化合物を淡い黄褐色の粉末（１７．３ｇ、７０．４６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 11.97 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 8.33-8.28 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H) 7.1
(d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H),
2.54-2.48 (m, 3 H), 2.09-2.07 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₈H₁₈N₆O₂S₂の計算値; 382.12, 実測値(M + H⁺); 383.1.

（実施例３８）
２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
ステップ１：２−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２．２ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６２．０ｇ、０．６１３ｍｏｌ）を加える。反応混合物に、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入った２−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（２８．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を室温で３０分かけて加える。１．５時間後、減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を４：１の酢酸エチル：ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させる。溶液を４０ｇのシリカ栓で濾過し、酢酸エチル（８００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）ですすぐ。減圧下で濾液から溶媒を除去して、固体（５９ｇ）を得た。固体を、１：１のジクロロメタン：酢酸エチルから無希釈の酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４４．４ｇ、８１％）を得る。m/z (CI) 533 [M+H]⁺.

ステップ２：２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
イソプロピルアルコール（４３５ｍＬ）に入った２−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド（４３．８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）に、水（２９０ｍＬ）に入った水酸化リチウム（１２．１ｇ、０．５０５ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜６０℃に加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、水（１４５ｍＬ）ですすぐ。６Ｍ塩酸水溶液を使用して濾液のｐＨを６〜７に調整する。反応スラリーを減圧下で濃縮する。水（３７０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却する。濾過によって固体を集め、冷水（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで６０℃で終夜真空乾燥して、表題化合物（２５．０ｇ、８０％）を得る。¹H NMR (DMSO-d6): δ 11.66-11.71 (1 H), 8.44-8.47 (1 H), 8.11-8.08 (2 H), 7.16-7.17 (1
H),6.63-6.65 (1 H), 4.86-4.94 (1 H), 3.58-3.68 (1 H), 3.22 (3 H), 2.74 (3 H),
2.40-2.46 (2 H), 2.10-2.18 (2H). m/z (CI) 379 [M+H]⁺.

（実施例３９）
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド
ステップ１：ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメートおよびベンジル［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）−シクロブチル］カルバメート
エタノール（１０００ｍＬ）中にて０℃で撹拌した状態のベンジル（３−オキソシクロブチル）カルバメート（ＷＯ２０１２／７５３８１およびＷＯ２０１２／０９６７８）（２００ｇ、０．９１３ｍｏｌ）と酢酸（８８ｍＬ）の混合物に、３３％のメチルアミン（１０００ｍＬ、９．１３ｍｏｌ）無水エタノール溶液を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物に、−７０℃で水素化ホウ素リチウム（４１ｇ、２．０５ｍｏｌ）を数回で加えた。加え終えた後、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで１２時間かけて室温に温めた。反応混合物を水（４００ｍＬ）で失活させ、減圧下で濃縮してエタノールを除去した。水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ９〜１０に塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡褐色の液体として得た。これをジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。得られる溶液に、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残存する固体を、メタノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から再結晶させて、ｃｉｓ異性体を白色の固体（１１１．０９ｇ、５２％）として得た。¹H NMR: (400 MHz, D₂O): δ 7.33-7.38 (m, 5H); 5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m,
1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C₁₃H₁₈N₂O₂の計算値; 234.137, 実測値(M + H⁺); 235.1.

超臨界流体クロマトグラフィーを使用して、母液からｔｒａｎｓ異性体を単離した。

ステップ２：ベンジル｛ｃｉｓ−３−［（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−シクロブチル｝カルバメート
炭酸カリウム（２０．４７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液に、ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート（１３．５７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）に続いて２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン（９．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。加え終えた後、反応混合物を９５℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して固体を集めた。濾過ケークを水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（１６．５ｇ、８９．７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.81 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67
(d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m,
2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₀ClN₅O₂の計算値; 385.131, 実測値(M + H⁺); 386.1.

ステップ３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩
｛ｃｉｓ−３−［（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）−アミノ］シクロブチル｝カルバメート（１３．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（４０．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキセン（７２．５ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に混ぜた混合物を、還流下で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、６６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.68 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d,
1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (正確な質量) C₁₁H₁₅N₅の計算値; 217.133, 実測値(M + H⁺); 218.1.

ステップ４：Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホン−アミド
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．４ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリド（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を黄褐色の固体として得た。粗製材料を、ジクロロメタンとメタノール（９５：５）の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色の固体（１３０ｍｇ、６５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.15 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H),
7.10-7.09 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.26 (s, 4 H), 2.55-2.47 (m, 2
H), 2.17-2.30 (m, 2 H); LC/MS (正確な質量) C₁₇H₁₇N₇O₃Sの計算値; 399.43, 実測値(M + H⁺); 400.9

次の化合物、実施例４０〜４５は、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（実施例３９ステップ３）から、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリドの代わりに、指定の塩化スルホニルを用いて、実施例３９ステップ４に記載したのと同様にして調製した。

（実施例４０）
１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド
この化合物は、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンとメタノール（９０：１０）の混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.65 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.07 - 7.28 (m,
1 H), 6.66 (dd, 1 H), 4.82 - 5.05 (m, 1 H), 4.59 (d, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 3.55
- 3.71 (m, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.56 - 2.70 (m, 2 H), 2.15 -
2.34 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₃N₅O₃Sの計算値; 365.46, 実測値(M + H⁺); 366.2

（実施例４１Ａ（１Ｓ，２Ｓ）および４１Ｂ（１Ｒ，２Ｒ））
ラセミのｔｒａｎｓ−２−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロプロパンスルホンアミド（ｃｉｓ）、（ｔｒａｎｓ）
これらの化合物は、ラセミのｔｒａｎｓ−２−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル）アミノ］シクロブチル｝シクロプロパンスルホンアミドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ラセミのｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、酢酸エチルとメタノール（９０：１０）の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物（２１５ｍｇ）を白色の固体として得た（５８％）。次いで、（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＣ、２１×２５０ｍｍカラム、６５／３５のＣＯ_２／メタノール ０．２％イソプロピルアミン含有、６５ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ｔｒａｎｓ異性体をキラル分離した。ｔｒａｎｓ異性体の絶対立体化学は、自由裁量によって割り当てた。

（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シアノメチル）−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｔｒａｎｓ異性体：３５ｍｇ（９．５％）、ＳＦＣ保持時間＝４．９９分、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.6 (br, s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H),
6.62 (dd, 1 H), 4.93-4.89 (m, 1 H), 3.63-3.60 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.51 -
2.72 (m, 4 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 1.55 - 1.72 (m, 1 H), 1.10 - 1.21 (m, 2
H), 1.02 (dt, 1 H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₀N₆O₂Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H); 361.1

（１Ｒ，２Ｒ）−２−（シアノメチル）−Ｎ−（（１ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２、ｔｒａｎｓ異性体：３２ｍｇ（８．７％）、ＳＦＣ保持時間＝５．３８分、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.6 (br, s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H),
6.62 (dd, 1 H), 4.93-4.89 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.51 -
2.72 (m, 4 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 1.55 - 1.72 (m, 1 H), 1.10 - 1.21 (m, 2
H), 1.02 (dt, 1 H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₀N₆O₂Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H); 361.1

ラセミのｔｒａｎｓ−２−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝シクロプロパンスルホンアミドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロ−ブチル］カルバメート
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびベンジル［ｃｉｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］カルバメート（１７．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１８０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）と混合した。得られるスラリーを７５℃で６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃でオーブン乾燥させて、表題化合物（２３．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.38 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38-7.28 (m, 4 H),
7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.77
(m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (m,
2 H).

ステップ２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩
ベンジル［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］カルバメート（１５２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４５ｍＬ）および酢酸（４５ｍＬ）に懸濁させた。温度を２５℃未満に保ちながら、スラリーに４Ｍ臭化水素酸酢酸溶液（４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られるスラリーを室温で２時間撹拌した。濾過によって固体を集め、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて、表題化合物（１６ｇ、１００％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.31 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.44
(d, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (m,
4 H), 2.35 (s, 3 H); LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₁N₅O₂Sの計算値; 371.142, 実測値(M + H⁺); 372.1

ステップ３：ナトリウムブタ−３−エン−１−スルホネート
４−ブロモブタ−１−エン（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）懸濁液に、亜硫酸ナトリウム（１１．２ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、所望の化合物を定量的収率で得た。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 5.80-5.87 (m, 1H), 4.94 - 5.13 (m, 2 H), 2.78 - 3.03 (m, 2 H), 2.32
- 2.48 (m, 2 H)

ステップ４：ブタ−３−エン−１−スルホニルクロリド
０℃のナトリウムブタ−３−エン−１−スルホネート（３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、塩化オキサリル（１８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、濾過し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．４５ｇ、１３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80-5.85 (m, 1H), 5.0-5.2 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 2.42 -
2.58 (m, 2 H)

ステップ５：エチルブタ−３−エン−１−スルホネート
ブタ−３−エン−１−スルホニルクロリド（６．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５．６９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（６．５８ｇ、７１％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.82 (m, 1 H), 5.01 - 5.21 (m, 2 H), 4.19 - 4.41 (q, 2 H), 3.08 -
3.24 (m, 2 H), 2.46 - 2.70 (m, 2 H), 1.34 - 1.46 (t, 3 H)

ステップ６：エチル２−（オキシラン−２−イル）エタン−１−スルホネート
エチルブタ−３−エン−１−スルホネート（４．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４６ｍＬ）溶液に、室温でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６．７６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を週末の間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で失活させた。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配（０〜５０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．１ｇ、６３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.32 (q, 2 H), 3.24 (t, 2 H), 2.99 - 3.13 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m,
1 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.20 - 2.39 (m, 1 H), 1.79 - 2.03 (m, 1 H), 1.42 (t, 3 H)

ステップ７：エチル２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホネート
−３０℃〜−４０℃の間のエチル２−（オキシラン−２−イル）エタン−１−スルホネート（２．３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザントルエン溶液（１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃および−４０℃で２時間撹拌し、次いで３０分かけて−１０℃に温めた。ｐＨ＝２〜３になるまで１Ｍ希塩酸水溶液（２５ｍＬ）で反応を失活させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配（０〜７０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．４５ｇ、６３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 4.33 (q, 2 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.58 (dd, 1 H), 2.39 -
2.53 (m, 1 H), 1.84 - 2.00 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 4 H), 1.06 - 1.20 (m, 1 H)

ステップ８：エチル２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−スルホネート
撹拌したトリフェニルホスフィン（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）懸濁液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１５７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、エチル２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホネート（０．１４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を２０分間撹拌した。アセトンシアノヒドリン（０．１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を一晩かけて徐々に室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配（０〜７０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０３５ｇ、２４％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.33 (q, 2 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 2.38 - 2.52 (m, 1
H), 1.81 - 1.97 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 4 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H)

ステップ９：ナトリウム２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−スルホネート
エチル２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−スルホネート（０．６５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．５２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。残渣をジクロロメタンに続いてペンタンおよびエーテルで摩砕した。固体を高真空乾燥して、表題化合物（０．６ｇ、１００％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (dd, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 2.38 - 2.52 (m, 1 H), 1.81 - 1.97
(m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 1 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H)

ステップ１０：２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド
０℃のナトリウム２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−スルホネート（０．６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）に続いて２滴のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．５６ｇ、９８．３％）を油状物として得、次のステップにおいてそのまま使用した。

ステップ１１：２−（シアノメチル）−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］シクロプロパンスルホンアミド
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン（０．５１７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮ’Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．２７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を、０℃で１５分かけて滴下した。反応液を室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配（０〜１００％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体（０．７１６ｇ、７４％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₃H₂₆N₆O₄S₂の計算値: 514.15, 実測値(M + H⁺); 515.1

ステップ１２：ラセミのｔｒａｎｓ−２−（シアノメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロプロパンスルホンアミド
２−（シアノメチル）−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］シクロプロパンスルホンアミド（０．５２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、酢酸エチルとメタノールの勾配（０〜２０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体（０．２１６ｇ、５８％）として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₀N₆O₂Sの計算値: 360.44, 実測値(M + H⁺); 361.1

（実施例４２）
３−シアノ−３−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド
ステップ１：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド
イソシアン酸クロロスルホニル（１．７６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で２−ブロモエタノール（１．４３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３０分経過後、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝シクロブタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩（１１．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４２ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応溶液をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、１Ｍ塩酸水溶液（２×８００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（８．５ｇ、７９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.22 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 6.91
(d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H),
3.29 (s, 3 H), 2.72-2.69 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); 2.30-3.27 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₂₁H₂₄N₆O₆S₂の計算値; 520.120, 実測値(M + H⁺); 521.4.

ステップ２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］スルファミド
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（２．８７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１．０９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６７４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波加熱を使用しながら１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル（４５：５５）の勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６６ｇ、５６％）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₃H₂₇N₇O₄S₂の計算値: 529.63, 実測値530.3

ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−スルファミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］スルファミド（１．６６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（２．４５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られる溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、水とアセトニトリルの勾配（９０：１０〜１０：９０）を使用する分取逆相高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（０．５ｇ、４３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.12 (s, 1H), 7.14-7.13
(d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.78-3.74 (m,
2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H) 1.68
(s, 3H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁N₇O₂Sの計算値; 375.45, 実測値(M + H⁺); 376.1

（実施例４３Ａ、４３Ｂ、４３Ｃ、および４３Ｄ）
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロペンタンスルホンアミド
ｃｉｓジアステレオ異性体
ｔｒａｎｓジアステレオ異性体
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−シアノシクロペンタン−１−スルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１０：１〜１：１５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物（１９２０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た（２５．５％）。次いで、（ＯＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラム、３０％のプロパノール、６０ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体をキラル分離した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の絶対立体化学は、自由裁量によって割り当てた。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）シクロペンタン−１−スルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｔｒａｎｓ異性体：３２６ｍｇ（１７％）、ＳＦＣ保持時間＝７．７９分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
4.91-4.88 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H),
2.79-2.76 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 5H) 2.18-2.05 (m, 1H),
2.03-1.95 (m, 1H); LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H⁺); 375.1

（１Ｒ，３Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）シクロペンタン−１−スルホンアミド
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２（ＰＦ−０６６５２７３４）、ｃｉｓ異性体：３００ｍｇ（１５．６％）、ＳＦＣ保持時間＝８．１２分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.10 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1H), 4.83-4.87
(m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 1H),
2.69-2.80 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.11-2.33 (m, 5H), 2.01-2.09 (m, 2H);
LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H⁺); 375.2

（１Ｓ，３Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）シクロペンタン−１−スルホンアミド
３番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク３（ＰＦ−０６６５２７３５）、ｃｉｓ異性体：２２２ｍｇ（１１．５％）、ＳＦＣ保持時間＝８．３３分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.10 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1H), 4.83-4.87
(m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 1H),
2.69-2.80 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.11-2.33 (m, 5H), 2.01-2.09 (m, 2H);
LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H⁺); 375.2

（１Ｒ，３Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）シクロペンタン−１−スルホンアミド
４番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク４（ＰＦ−０６６０９７１０）、ｔｒａｎｓ異性体：２３０ｍｇ（１２％）、ＳＦＣ保持時間＝９．１９分、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.127 (s, 1H), 7.13-7.12
(d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)
3.17-3.13 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 5H)
2.29-2.11 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H); LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.46, 実測値(M + H⁺); 375.2

ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−シアノシクロペンタン−１−スルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：３−オキソシクロペンタン−１−カルボニトリル
トリエチルアミン塩酸塩（１１７．４ｇ、８５４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３５．９ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）とメタノール（１５０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、シクロペンタ−２−エン−１−オン（５０ｇ、６１０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を濃縮し、残存する水相をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチル（１：１）の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油状物（３５ｇ、５３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.25-3.15 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20
(m, 2H).

ステップ２：３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボニトリル
３−オキソシクロペンタン−１−カルボニトリル（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ、１８３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を室温に温め、反応液を数時間撹拌し、２当量の酢酸を使用して失活させた。有機溶媒を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して水相を希釈した。酢酸エチルを使用して混合物を抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチル（１：１）の勾配によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油状物（１８ｇ、８８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.48-4.35 (m, 1H), 3.10-2.72 (m, 1H), 2.65-2.45 (br, 1H), 2.30-1.65
(m, 6H).

ステップ３：３−シアノシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボニトリル（１８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（４６．３ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（９：１〜２：３）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油状物（２０ｇ、４６．５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.78-7.76 (d, 2H), 7.35-7.33 (d, 2H), 4.98 (m, 1H), 2.81-2.73 (m,
1H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 1H).

ステップ４：Ｓ−（３−シアノシクロペンチル）エタンチオエート
３−シアノシクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）に混ぜた混合物を、６０℃で５時間加熱した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×４００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の油状物（１８ｇ、＞１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.93-3.86 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.37-2.22
(m, 4H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H).

ステップ５：３−シアノシクロペンタン−１−スルホニルクロリド
Ｎ−クロロスクシンイミド（４０．３ｇ、３００．２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（８２ｍＬ）およびアセトニトリル（４０９ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１５分間撹拌した。Ｓ−（３−シアノシクロペンチル）エタンチオエート（１２ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８２ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、１時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（１００：０〜８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物（８．２ｇ、６０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.38-4.25 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.58-2.00
(m, 5H).

（実施例４４）
１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル
ステップ１：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩の混合物（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１０：１）（ＷＯ２００９ ６０２７８Ａ１）（１０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．４ｍＬ、１３９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３７０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。加え終えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１０：１〜３：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色の固体（１９ｇ、９２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.77 (s, 1 H), 4.13 (q, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H),
1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H).

ステップ２：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（９．１４ｇ、２４０．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓエチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１０：１）（１１．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液を滴下した。加え終えた後、得られる混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却した後、反応液をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）で希釈し、次いで０〜５℃に冷却した。気体発生が止むまで、少量ずつのＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を濾過して固体を除去し、さらなるテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾燥して、表題混合物（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１０：１）を油状物（１０ｇ、＞１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d
3.52 (d, 2 H) 3.15 (t, 1 H) 2.29 - 2.44 (m, 5 H) 2.06 - 2.29 (m, 1 H) 1.43 -
1.69 (m, 2 H).

ステップ３：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メタノール
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチルアミノ）シクロブチル］メタノール（６．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１７３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４．４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を終夜加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３００ｍＬ）、２％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶液を濾過し、濃縮して、表題混合物を淡色の固体（１５．３ｇ、８５％）として得た。ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタノール混合物の一部（５．０ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
ｃｉｓ異性体、４．６ｇ：¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄): δ 8.20 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.83
(d, 2 H), 4.99-4.95 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H),
2.34-2.28 (m, 2 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 2 H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₂N₄O₃Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H⁺): 387.3
ｔｒａｎｓ異性体、０．４ｇ：¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄): δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.84 (d,
2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.39 (s,
3H), 2.19-2.14 (m, 2H). LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₂N₄O₃Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H⁺): 387.3

ステップ４：ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロ−ブチル］メタノール（２０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２．６ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４．８ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗液をジクロロメタン（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜９５：５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２３ｇ、８２％）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₆H₂₈N₄O₅S₂の計算値: 540.150, 実測値(M + H⁺): 541.3.

ステップ５：Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチル｝エタンチオエート
チオ酢酸カリウム（６７８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を室温で５分かけて滴下した。次いで混合物を５０〜５５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）中に注いで失活させた。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜８０：２０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．２ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.63 (d,
1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02-3.00 (m, 2 H) 2.45-2.44 (m, 2 H),
2.47 (m, 3 H) 2.22 (m, 3 H) 2.21-2.24 (m, 1 H) 1.92-1.87 (m, 2 H); LC/MS (正確な質量) C₂₁H₂₄N₄O₃S₂の計算値: 444.129, 実測値(M + H⁺): 445.1.

ステップ６：［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホン酸
室温のＳ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート（５８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液に、３０％過酸化水素水溶液（０．７ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を３３％硫酸水素ナトリウム水溶液（１．１２ｍＬ）中に注ぎ、次いで１０分間撹拌した。次いで、３３％水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加えてｐＨを５に調整した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。濾過によって固体を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、約６０℃で真空乾燥させて、表題化合物（６３４ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₂N₄O₅S₂の計算値: 450.103, 実測値(M + H⁺): 451.3.

ステップ７：ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メタンスルホニルクロリド
ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホン酸（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．３ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。溶液に２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、次いでそれを７５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を無水ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄して、粗表題化合物（１７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₁₉H₂₁ClN₄O₄S₂の計算値: 468.069, 実測値(M + H⁺): 469.2.

ステップ８：１−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチル｝スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
アゼチジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に混ぜた０℃の混合物に、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−シクロブチル］メタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（１０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₃H₂₆N₆O₄S₂の計算値: 514.62, 実測値(M + H⁺); 515.1

ステップ９：１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に入った１−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチル｝スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られる溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルとメタノール（２０：１）の混合物を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用するクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１１ｍｇ、５２．６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.13-5.08 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H),
3.74 -3.68 (m, 1H), 3.36-3.32 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.25-2.17 (m, 2H);
LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₀N₆O₂Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H⁺); 361.1

（実施例４５（ｃｉｓ）および４６（ｔｒａｎｓ））
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブタン−１−スルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１０：０〜１０：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物（１．１ｇ）を白色の固体として得た（６１％）。次いで、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってキラル分離した。

ｃｉｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｃｉｓ異性体：３３７ｍｇ（３３％）、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H),
6.62 (dd, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.84 (t, 1 H), 3.57 (d, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 2
H), 3.22 (s, 3 H), 2.41 - 2.70 (m, 6 H), 2.09 - 2.23 (m, 1 H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₀N₆O₂Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H⁺); 361.2

ｔｒａｎｓ−３−シアノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２、ｔｒａｎｓ異性体：３６１ｍｇ（３６％）、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H),
6.61 (dd, 1 H), 4.70 - 4.99 (m, 1 H), 3.81 - 3.95 (m, 1 H), 3.51 - 3.63
(m, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.77 (m, 2 H), 2.50 -
2.59 (m, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 2 H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₀N₆O₂Sの計算値; 360.44, 実測値(M + H⁺); 361.2

ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブタン−１−スルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリル
３−メチレンシクロブタン１−カルボニトリル（５ｇ、５３．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）溶液に、溶液が青色になるまで、−７８℃で１０分間オゾンガスを通気した。次いで、青色が見えなくなるまで、溶液を窒素ガスパージし、−７８℃でジメチルスルフィド（１．５ｍＬ）を滴下して失活させた。得られる溶液をそのまま次のステップで使用した。

ステップ２：３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリル
３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリルのメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４．４４ｇ、１１６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を使用して失活させた。ロータリーエバポレーターを使用して有機層を除去し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（６．５ｇ、１００％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.25-4.17 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.24-2.38
(m, 2H).

ステップ４：３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリル（６．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．５０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９．６２ｇ、１０２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜５０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９．５ｇ、６５．７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.71 (d, 2H), 7.296 (d, 2H), 4.56-4.77 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 3H),
2.43-2.52 (m, 2H), 2.4 (s, 3H).

ステップ５：Ｓ−（３−シアノシクロブチル）エタンチオエート
３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（９．３９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（８．６０ｇ、７５．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で２時間加熱し、次いで水（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３．５２ｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.22 (m, 1H), 2.99 - 3.34 (m, 1H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.49
(m, 2H), 2.26 - 2.32 (s, 3H).

ステップ５：３−シアノシクロブタン−１−スルホニルクロリド
Ｎ−クロロスクシンイミド（７．９８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で３０分間撹拌した。Ｓ−（３−シアノシクロブチル）エタンチオエート（２．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（１：０〜１：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．２２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.53-4.47 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.03-2.95
(m, 2H).

（実施例４７（ｃｉｓ）および５０（ｔｒａｎｓ））
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］シクロブタンカルボニトリル
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロブタンカルボニトリルの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、水とアセトニトリルの勾配（９５：５〜５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（８０ｍｇ、４５．５％）を淡褐色の固体として得た。次いで、（ＡＤ−３ ４．６×５０ｍｍカラム、６０％のエタノール、３ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体をキラル分析した。

ｃｉｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロブタン−カルボニトリル
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｃｉｓ異性体：１７．３ｍｇ（２１％）、ＳＦＣ保持時間＝０．９９２分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d4):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.12 (m,
1H), 4.02 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.58
(m, 3H) , 2.21 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₁N₅O₂Sの計算値; 359.452, 実測値(M + H⁺); 360.1

ｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロブタン−カルボニトリル
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２、ｔｒａｎｓ異性体：１７．３ｍｇ（２１％）、ＳＦＣ保持時間＝２．００７分、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.6 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.13 (m,
1H), 4.07 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.75
(m, 4H) , 2.40 (m, 3H), 2.12 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₁N₅O₂Sの計算値; 359.452, 実測値(M + H⁺); 360.1

ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］シクロブタンカルボニトリルの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：３−メルカプトシクロブタン−１−カルボニトリル
実施例４２ステップ５からのＳ−（３−シアノシクロブチル）エタンチオエート（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）メタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで反応液を室温に冷却し、ｐＨが４未満になるまで２Ｎ塩酸水溶液を加えた。得られる溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜９０：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、４４．６％）を無色の油状物として得た。

ステップ２：３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチル｝スルファニル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４７ステップ４からのｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロ−ブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルピロリジン（５ｍＬ）中で撹拌した。次いで、反応混合物に１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２２５ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）および３−メルカプトシクロブタン−１−カルボニトリル（１６７ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜５０：５０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（３４０ｍｇ、９５％）を得た。LC/MS (正確な質量) C₂₄H₂₇N₅O₂S₂の計算値: 481.63, 実測値(M + H⁺); 482.3

ステップ３：３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−メチル｝スルホニル）シクロブタンカルボニトリル
３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝−スルファニル）シクロブタンカルボニトリル（３４０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）、および水（４ｍＬ）からなる混合物に溶解させた。反応液に、０℃でペルオキシ一硫酸カリウム（３．０４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を１時間かけて数回で加えた。反応液を室温に温め、次いで混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）、および水（４ｍＬ）からなる混合物で洗浄し、濾液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調整した。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜１０：９０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２５０ｍｇ、６９％）を固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₄H₂₇N₅O₄S₂の計算値: 513.63, 実測値(M + H⁺); 514.0

ステップ４：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］シクロブタンカルボニトリル
３−（｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝スルホニル）シクロブタンカルボニトリル（２５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（６３６ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、水とアセトニトリルの勾配（９０：１０〜１０：９０）を使用する分取逆相高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（８０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.11 (m,
1H), 4.07 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.82
(m, 2H), 2.62 (m, 3H), 2.26 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₁N₅O₂Sの計算値; 359.452, 実測値(M + H⁺); 360.2

（実施例４８）
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート（実施例４７ステップ５；５３９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、０℃で２分間窒素を通気した後、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に温め、室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₄H₃₀N₄O₃S₂の計算値: 486.65, 実測値(M + H⁺); 487.1

ステップ２：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルファニル｝メチル）シクロブチル］−７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でペルオキシ一硫酸カリウム（６４５ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を１時間かけて数回で加えた。混合物を３０分間室温に温めた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（１５２ｍｇ、粗製）として得た。LC/MS (正確な質量) C₂₄H₃₀N₄O₅S₂の計算値: 518.65, 実測値(M + H⁺); 519.2

ステップ３：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物に混ぜた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水とアセトニトリルの勾配（９５：５〜５：９５）を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７．６ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.13 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.16-5.13 (m, 1H), 4.77-4.76 (m, 2H), 4.40-4.39 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.36 (m,
3H), 3.31 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H), 1.67 (s, 3H); LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₄N₄O₃Sの計算値; 364.48, 実測値(M + H⁺); 365.1

（実施例４９、５１、および５５）
次の化合物は、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリドから出発して、実施例４４ステップ８（スルホニル化）およびステップ９（脱保護）の手順に従い、ステップ８においてアゼチジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートの代わりに適切なアミンを用いて生成した。

（実施例４９）
３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル
表題化合物（６８ｍｇ）は、スルホニル化ステップにおいて３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩を使用して調製し、実施例４４ステップ９の方法を使用して脱保護した。化合物は、酢酸エチル（１００％）を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製した。¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.13 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.06-5.17 (m, 1H), 4.27-4.25 (d, 2H), 3.92-3.90 (d, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (s,
2H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.695 (s, 3H). LC/MS (正確な質量) C₁₇H₂₂N₆O₂Sの計算値; 374.467, 実測値(M + H⁺); 375.1

（実施例５１）
（１Ｒ，５Ｒ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル
表題化合物（１２０ｍｇ）は、スルホニル化ステップにおいて（１Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートを使用し、実施例４４ステップ９の方法を使用して脱保護した。残渣は、ジクロロメタンと酢酸エチルの勾配（１００：０〜９５：５）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.107 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.14 (m,
1H), 3.69-3.67 (d, 1H), 3.58-3.56 (d, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.45 (m, 1H) 3.33 (m,
1H) 3.26 (s, 3H) 2.44 (m, 2H) 2.42-2.38 (m, 3H) 2.11-2.09 (m, 1H) 1.51-1.48 (m,
1H) 1.11-1.09 (m, 1H); LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₂N₆O₂Sの計算値; 386.47, 実測値(M + H⁺); 387.0

（１Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートは、次のとおりに調製した。
ステップ１：ラセミのｔｅｒｔ−ブチル ｒａｃ−１−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００９、９２１）（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（６．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物（１．７ｇ、６８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.01 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.59 (dd, 1 H),
3.50-3.36 (m, 1 H), 2.25-2.09 (m, 1 H), 1.63 (t, 1 H) , 1.43 (s, 9 H),
1.19-1.06 (m, 1 H).

ステップ２：ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルラセミの１−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１．７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６７１ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０：１００〜８３：１７）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色の油状物（１．６ｇ、８８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (s, 1 H), 3.74-3.55 (m, 3 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 1.74-1.72
(m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (t, 1 H), 0.86-0.83 (m, 1 H).

ステップ３：ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（９２５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（２．９２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、石油エーテルと酢酸エチル（５：１）の混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の油状物（５７０ｍｇ、６７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).

（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、２０％のエタノール（０．０５％ギ酸）、２０ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ラセミ混合物（１ｇ）をキラル分離した。

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｒ）−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１（ＰＦ−０６６８９４７５）、４５０ｍｇ（４５％）、ＳＦＣ保持時間＝３．６７４分、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H)

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｓ）−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２（ＰＦ−０６６８９４７３）、４２０ｍｇ（４２％）、ＳＦＣ保持時間＝５．１１８分、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).

ステップ４：（１Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｒ）−１−シアノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の１：１混合物を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（１２０ｍｇ、＞１００％）を黄色の油状物として得た。

（実施例５２（ｃｉｓ）および５３（ｔｒａｎｓ））
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）シクロブタン−１−スルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（０．２６ｇ、１５．８２％）を白色の固体として得た。次いで、（ＯＤ−Ｈ ３０×２５０ｍｍカラム、５μｍ、３２％のエタノール、６０ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体をキラル分離した。

ｔｒａｎｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタン−スルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｔｒａｎｓ異性体：１６０．５ｍｇ（４６．４％）、ＳＦＣ保持時間＝８．２８分、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.72 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H),
6.64 (dd, 1 H), 6.4-6.04 (d, 1 H), 4.81 - 4.94 (m, 1 H), 3.77 (t, 1 H), 3.51 -
3.64 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.15 -
2.45 (m, 6 H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁F₂N₅O₂Sの計算値; 385.44, 実測値(M + H⁺); 386.1

ｃｉｓ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタン−スルホンアミド
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２、ｃｉｓ異性体：１５７．８ｍｇ（４５．６％）、ＳＦＣ保持時間＝８．６８分、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.62 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H),
6.64 (dd, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.81 - 4.94 (m, 1 H), 3.77 (t, 1 H), 3.51 - 3.64
(m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.15 - 2.33
(m, 6 H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁F₂N₅O₂Sの計算値; 385.44, 実測値(M + H⁺); 386.1

ステップ１：エチル３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート
オキソシクロブタン−１−カルボン酸（９９．５２ｇ、０．９０ｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（２８５ｇ、１．７６ｍｏｌ）をトルエン（２Ｌ）に混ぜた混合物を、終夜還流させた。減圧下でトルエンを除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水相を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、褐色の油状物として濃縮した。次のステップの前に精製は行わなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 4.21 (q, 2 H), 3.34 - 3.47 (m, 2 H), 3.15 - 3.34 (m,
3 H), 1.12 - 1.36 (t, 3 H)

ステップ２：エチル３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレート
エチル３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート（１０１０ｇ、７２３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２Ｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｇ、５７８９ｍｍｏｌ）を１時間かけて数回で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を再び０℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２Ｌ）を使用して失活させると、白色の沈殿が生じた。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル（１０Ｌ）と水（５Ｌ）とに分配し、有機層を除去し、水相を再び酢酸エチル（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７１０ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 3.98 - 4.23 (q, 3 H), 2.46 - 2.64 (m, 3 H), 2.05 -
2.23 (m, 2 H), 1.14 - 1.30 (t, 3 H)

ステップ３：エチル３−（トシルオキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート
この化合物は、エチル３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレートの代わりに３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリルを用い、実施例４２ステップ４に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜２０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８８．３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 4.73 (m,1 H), 3.98 - 4.23 (q, 2 H),
2.54 - 2.68 (m, 1 H), 2.28 - 2.54 (m, 7 H), 1.14 - 1.33 (m, 3 H)

ステップ４：３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
０℃のエチル３−（トシルオキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート（３．０３ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７８３．３ｍｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を数回で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。固体硫酸ナトリウム十水和物を加え、反応液を濾過し、濃縮して、表題化合物（１．９４ｇ、７４．６２％）を無色の油状物として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 4.69 (t, 1 H), 3.46 - 3.63 (m, 2 H),
2.43 (s, 3 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 1.77 - 2.07 (m, 3 H)

ステップ５：３−ホルミルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２００ｍＬ）混合物に、０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４．３１ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜５０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．７６ｇ、９２％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.55 (d, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 2.63 -
2.90 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H)

ステップ６：３−（ジフルオロメチル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
３−ホルミルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（８８３．４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、−３０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．１２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８２０．２ｍｇ、８５．７６％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 - 7.86 (m, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 5.56-5.85 (dd, 1H), 4.70 -
4.91 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.14 - 2.41 (m, 5 H).

ステップ７：Ｓ−（３−（ジフルオロメチル）シクロブチル）エタンチオエート
この化合物は、３−（ジフルオロメチル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例４２ステップ５に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜２５％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９２％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.73 (d, 1 H), 4.12 (q, 1 H), 2.49 - 2.82 (m, 3 H), 2.27 - 2.31 (m,
3 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H).

ステップ８：３−（ジフルオロメチル）シクロブタン−１−スルホニルクロリド
この化合物は、Ｓ−（３−（ジフルオロメチル）シクロブチル）エタンチオエートの代わりにＳ−（３−シアノシクロブチル）エタンチオエートを用い、実施例４２ステップ６に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜５０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１００％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.59 - 6.16 (m, 1 H), 4.21 - 4.55 (m, 1 H), 2.73 - 3.06 (m, 3 H),
2.55 - 2.72 (m, 2 H).

（実施例５４Ａ（ｔｒａｎｓ）および５４Ｂ（ｃｉｓ））
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）メタンスルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（０〜７％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物（０．１３ｇ）を白色の固体として得た（１６．７％）。次いで、（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ、３０×２５０ｍｍカラム、５μｍ、５５％のエタノール、５０ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体をキラル分離した。

１−（ｔｒａｎｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｔｒａｎｓ異性体：７．０ｍｇ（５．３％）、ＳＦＣ保持時間＝３．７５分、¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.12 (s, 1H), 7.14-7.13
(m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.85-4.84 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.36 (m, 4H),
3.25 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.54(s,
3H); LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₄N₆O₂Sの計算値; 388.49, 実測値(M + H⁺); 389.0

１−（ｃｉｓ−３−シアノ−１−メチルシクロブチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−メタンスルホンアミド
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２、ｃｉｓ異性体：１８．８ｍｇ（１４．５％）、ＳＦＣ保持時間＝４．８４分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄)
δ 8.12 (s, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H),
4.84 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H),
2.56-2.53 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.46 (s, 3H); LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₄N₆O₂Sの計算値; 388.49, 実測値(M + H⁺); 389.1

ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）メタンスルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（３５．０ｇ、３７３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５０ｍＬ、１Ｍ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、反応液にヨードメタン（３０ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（３８０ｍＬ）で失活させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を減圧下での蒸留によって精製して、表題化合物（２０ｇ、５０％）を透明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.90-4.89 (m, 2 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50
(s, 3H).

ステップ２：１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸
１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（２５．６ｇ、４６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。減圧下でエタノールを除去し、溶液を１０℃未満に冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物（９ｇ、７７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 11.90 (s, 1 H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.53-2.41
(m, 2 H), 1.45 (s, 3H)

ステップ３：エチル１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキシレート
０℃の１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸（６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１１．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液に３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）およびエタノール（１２５ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水（２０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（２０：１〜１０：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５ｇ、６８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.85-4.83 (m, 2 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H),
2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H), 1.27-1.23 (t, 3 H).

ステップ４：エチル１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート
エチル１−メチル−３−メチレンシクロブタン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、溶液が青色になるまで、−７８℃で１０分間オゾンガスを通気した。溶液を窒素ガスパージした後、溶液に−７８℃でジメチルスルフィド（１０ｍＬ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（７：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５．４ｇ、６９％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.24-4.20 (q, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.57 (s,
3H), 1.29-1.27 (t, 3H)

ステップ５：エチル３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタン−１−カルボキシレート
−２０℃に冷却したエチル１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．６５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を数回で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を室温に温め、次いでアセトン（２ｍＬ）で失活させた。溶媒を蒸発させた。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（６：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６．２ｇ、６０％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.41-4.37 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.34-2.23
(m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.40-1.35 (s, 3H), 1.25-1.23 (m, 3H).

ステップ６：エチル１−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート
０℃のエチル３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタン−１−カルボキシレート（０．５３ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．５９ｇ、８３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.12-5.04 (m, 1H), 4.2-4.15 (q, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.99-2.91 (m,
1H), 2.75-2.75 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.157 (s, 3H),
1.30 (t, 3H)

ステップ７：エチル３−シアノ−１−メチルシクロブタン−１−カルボキシレート
エチル１−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６４ｇ、６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（０．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で２日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、２７％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.21-4.17 (q, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.28-2.22
(m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.24 (t, 3H).

ステップ８：３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル
エチル３−シアノ−１−メチルシクロブタン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．９ｇ、７２％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.46-3.46 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.37-2.356
(m, 2H), 1.16-1.07 (s, 3H).

ステップ９：（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロブタン−１−カルボニトリルの代わりに３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリルを用い、実施例４２ステップ４に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜２０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８８．３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.11-3.00 (m,
1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)

ステップ１０：Ｓ−（（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）メチル）エタンチオエート
この化合物は、（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）メチル４−メチルベンゼン−スルホネートの代わりに３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例４２ステップ５に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜２５％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９２％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.73 (d, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 2.49 - 2.82 (m, 3 H), 2.27 - 2.31 (m,
3 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H).

ステップ８：（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）メタンスルホニルクロリド
この化合物は、Ｓ−（（３−シアノ−１−メチルシクロブチル）メチル）エタンチオエートの代わりにＳ−（３−シアノシクロブチル）エタンチオエートを用い、実施例４２ステップ６に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（６：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４６％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.98 (s, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.42-2.37 (m,
2H), 1.540 (s, 3H)

（実施例５５）
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物（１０１ｍｇ）は、スルホニル化ステップにおいて３−（ジフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩を使用して調製し、実施例４７ステップ９の方法を使用して脱保護した。残渣は、水とアセトニトリルの勾配（９０：１０〜７０：３０）によって溶離させる逆相分取クロマトグラフィーにかけた。¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.15 (s, 1H), 7.18-7.17 (d, 1H), 6.75-6.74 (d, 1H),
6.27-5.98 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H),
3.38 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.27-2.22 (m,
2H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₁F₂N₅O₂Sの計算値; 385.437, 実測値(M + H⁺); 386.9

（実施例５６（ｔｒａｎｓ）および５７（ｃｉｓ））
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロ−ブチル｝シクロブタンスルホンアミド（ｔｒａｎｓ）、（ｃｉｓ）
これらの化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−１−スルホニルクロリドの混合物（約１：１）を使用して調製した。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の粗製混合物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０〜９０：１０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物（４５ｍｇ）を白色の固体として得た（２５％）。次いで、（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ、３０×２５０ｍｍカラム、２０μｍ、２５％のエタノール（０．０５％濃アンモニア）、８０ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体をキラル分離した。

ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｔｒａｎｓ異性体：５．９ｍｇ（１６．９％）、ＳＦＣ保持時間＝４．０１分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄)
δ 8.12 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.43-5.21
(m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.52-3.3 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.79-2.90 (m, 7H),
2.32-2.29 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₀FN₅O₂Sの計算値; 353.42, 実測値(M + H); 354.1

ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝シクロブタンスルホンアミド
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２、ｃｉｓ異性体：４．３ｍｇ（１２．３％）、ＳＦＣ保持時間＝４．３分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄)
δ 8.22 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.54-5.05
(m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.42-2.62 (m, 2H),
2.52-2.72 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₅H₂₀FN₅O₂Sの計算値; 353.42, 実測値(M + H); 354.1

ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−１−スルホニルクロリドの混合物は、次のとおりに調製した。
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール
この化合物は、３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オンの代わりに３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリルを用い、実施例４２ステップ３に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜６０：４０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．７５ｇ、７４％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.38
(m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H),
1.98-1.75 (m, 2H), 1.62 (d, 1H)

ステップ２：（（３−フルオロシクロブトキシ）メチル）ベンゼン
この化合物は、３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オールの代わりに３−ホルミルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例４３ステップ６に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜８０：２０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．８７ｇ、２３％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.35 (m, 5H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34-4.25 (m,
1H), 2.55-2.25 (m, 4H)

ステップ３：３−フルオロシクロブタン−１−オール
（（３−フルオロシクロブトキシ）メチル）ベンゼン（０．８７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に混ぜた混合物を水素で５０ｐｓｉに加圧し、室温で２日間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、減圧下で濃縮して、出発材料と表題化合物の１：１の比の混合物（０．３ｇ、２３％）を黄色の油状物として得た。粗製反応混合物をそのまま次のステップで使用した。

ステップ４：３−フルオロシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、３−フルオロシクロブタン−１−オールの代わりに３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボニトリルを用い、実施例４２ステップ４に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（０〜２０％）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８８．３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72-7.65 (d, 2H), 7.38-7.36 (d, 2H), 5.35-5.25 (m, 0.5H), 5.2-5.1
(m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 1H), 2.63-2.42(m, 4H), 2.36 (s, 3H)

ステップ５：Ｓ−（３−フルオロシクロブチル）エタンチオエート
この化合物は、３−フルオロシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに３−（シアノメチル）−３−メチルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートを用い、実施例４２ステップ５に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（８：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１００％）を黄色の油状物として得た。

ステップ８：３−フルオロシクロブタン−１−スルホニルクロリド
この化合物は、Ｓ−（３−フルオロシクロブチル）エタンチオエートの代わりにＳ−（３−シアノシクロブチル）エタンチオエートを用い、実施例４２ステップ６に従って調製した。粗化合物を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配（１００：０〜８０：２０）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１００％）を無色の油状物として得た。

（実施例５８）
３−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−アゼチジン−１−スルホンアミド
次の化合物、実施例５２は、Ｎ−［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（実施例５１ステップ１）から、３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを用い、実施例５１ステップ３で示した脱保護法を使用して、実施例５１ステップ２に記載したのと同様にして調製した。粗化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（３２ｍｇ、２６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.11 (s, 1 H), 7.28 (s, 1
H), 6.42 (d, 1 H), 5.75-6.25 (dd, 1 H), 4.87-4.86 (m, 1 H), 3.87-4.0 (m, 2 H),
3.62-3.75 (m, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 2.45-2.74 (m, 3 H), 2.23-2.31 (m, 2H),
2.02-2.21 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₆H₂₂F₂N₆O₂Sの計算値; 400.452, 実測値(M + H⁺); 401.1

（実施例５９Ａ（ｔｒａｎｓ）および５９Ｂ（ｃｉｓ））
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］シクロブタンカルボニトリル
表題化合物（４０ｍｇ）は、Ｓ−｛［ｃｉｓ−３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル｝エタンチオエート実施例４７ステップ５から出発して、実施例５３ステップ１および２の手順に従い、ステップ１において（３−シアノシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに適切な３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタンを用いて調製した。化合物を、ジクロロメタンとメタノール（１０：１）を溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色の固体として得た。次いで、（ＡＤ−３、２０×２５０ｍｍカラム、５５％のエタノール、８０ｍＬ／分）カラム条件を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体をキラル分離した。

ｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル
最初の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク１、ｔｒａｎｓ異性体：５．７ｍｇ（１４．３％）、ＳＦＣ保持時間＝１．７２８分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H),
5.14-5.10 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 6H), 2.64-2.55 (m, 4H),
2.48-2.41 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₃N₅O₂Sの計算値; 373.479, 実測値(M + H⁺); 374.1

ｃｉｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロブタン−カルボニトリル
２番目の溶出異性体を単離すると、表題化合物が得られた。ピーク２、ｃｉｓ異性体：１４．４ｍｇ（３６％）、ＳＦＣ保持時間＝２．２４８分、¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄):
δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.70-6.68 (d, 1H),
5.16-5.07 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 5H), 3.00-2.91 (m, 1H),
2.70-2.57 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H); LC/MS (正確な質量) C₁₈H₂₃N₅O₂Sの計算値; 373.479, 実測値(M + H⁺); 374.1

（実施例１２０）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５℃に冷却した（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メタンスルホニルクロリド、実施例２５ステップ７（１ｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、４−（メトキシメチル）ピペリジン（４１３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４７ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる白色の懸濁液を５℃で３時間撹拌し、この時点までに、ＬＣＭＳによって、出発材料が消費されたことが確認され、所望の生成物ピークが観察された。黄色の懸濁液をＨ_２Ｏ（８０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲル（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、表題材料（６００ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 562.0 [M+H]⁺

ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２８℃のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４４３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。白色の懸濁液を５０℃で３時間撹拌し、この時点までに、ＴＬＣによって、反応が完了したと判断された。白色の懸濁液を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出し、ブライン（１００ｍｌ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中で２時間撹拌し、この時点までに、溶液から生成物が結晶した。結晶を濾別し、乾燥させて、表題化合物（３８０ｍｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.61 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 8.62 (m, 1H),
5.07-5.15 (m, 1H), 3.60 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 10H), 2.73-2.78 (m,
2H), 2.33-2.40 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 3H), 1.12-1.23 (m,
2H); LCMS m/z 408 [M+H]⁺

（実施例１４０）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（１−（３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル３−（（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ_２雰囲気中で、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート、実施例２５ステップ４（８．５ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．５２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル３−（アセチルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．３６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ_２雰囲気中で混合物を６０℃で１６時間還流させ、この時点までに、ＬＣＭＳによって、出発材料が消費されたことが示された。反応液を濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を赤色の固体（２６００ｍｇ、４１％）として得た。粗製材料をこれ以上精製せずに次のステップで使用した。粗反応LCMS m/z 404 [M+H]⁺

ステップ２：ｔ−ブチル３−（（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル３−（（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６００ｍｇ、６．４４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ Ｈ_２Ｏの３：１混合物（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でオキソン（５９４０ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を１０分かけて数回で加えた。得られる混合物を１５℃で３時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を０℃の飽和Ｎａ_２ＳＯ_３で失活させ、次いで濾過し、濃縮した。溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×１）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（２８００ｍｇ、粗製）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 436.0 [M+H]⁺

ステップ３：ｔ−ブチル３−（（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル３−（（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８００ｍｇ、粗製）およびＤＭＡＰ（１８４０ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＴｓＣｌ（１８４０ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を数回で加えた。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳによって、出発材料が消費されたことが示された。Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で反応を失活させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を０〜７０％の勾配の酢酸エチルと石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色の固体（３ｇ、２ステップで７８．９％）を得た。粗反応LCMS m/z 612 [M+Na]⁺

ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（アゼチジン−３−イルスルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
化合物ｔ−ブチル３−（（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８００ｍｇ、４．７４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られる反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、その後、ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。次いで混合物を濃縮して生成物を得、これを追加回分と合わせ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色の固体（２９００ｍｇ、１００％）として得た。粗製材料を精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 490.0 [M+H]⁺

ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（１−（３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（アゼチジン−３−イルスルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および３−メトキシシクロブタン−１−オン（１６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を３０℃で１０分間撹拌し、それに続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌し、この時点までに混合物が無色になった。ＬＣ−ＭＳによって、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物（ＭＨ＋ ５７４）が主要なピークとして検出された。溶液を追加回分と合わせ、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の油状物（３５０ｍｇ）として得た。粗製材料をこれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 574.0 [M+H]⁺

ステップ６：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（１−（３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（１−（３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ＮａＯＨ（１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌し、この時点までに、ＬＣ−ＭＳによって、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物（ＭＨ＋ ４２０）が主要なピークとして検出された。黄色の溶液を２５℃のＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、２Ｎ）で希釈し、濃縮して粗生成物を得、これを分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、生成物（５０ｍｇ）を固体として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＡＤ（３００ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ） 移動相：ＥｔＯＨ中４５％の（０．１％ ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ））によってｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を分離して、表題化合物（５．７３ｍｇ、２ステップで３．３％）を、２番目のピークとして溶出された黄色の固体として得た。ＮＯＥによってｔｒａｎｓ立体化学を確認しており、分光データは、次のとおりである。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.35 (b, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.14 (五重線, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (五重線, J=6.5 Hz, 1H),
3.86 (五重線, J=7.53 Hz, 1H), 3.61 (t, J=8.03 Hz, 2H),
3.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.11 (d, J=7.0 Hz,
2H), 2.53-2.74 (m, 3H), 1.95-2.16 (m, 6H); LCMS m/z 420.6 [M+H]⁺

（実施例１５２）
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：亜鉛（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メタンスルフィネート
３つの等回分において、（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メタンスルホニルクロリド、実施例２５ステップ７（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（２０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を、７５℃で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。３つの回分を合わせ、濾過し、濃縮した。粗生成物を１８℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させた。得られる濾過ケークをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、溶離液を蒸発にかけて、有機溶媒を除去した。残った水溶液を凍結乾燥して、表題化合物（２．５ｇ、８９．９％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 2H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.28
(m, 4H), 6.63 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.92 (五重線, J=7.53 Hz, 2H),
3.23 (s, 6H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.35-2.45 (m, 16H), 2.18-2.27 (m, 2H),
1.89 (q, J= 9.5 Hz, 4H) ; LCMS m/z 434.0 [M+H]⁺

ステップ２：Ｎ−メチル−７−トシル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
亜鉛（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−メタンスルフィネート（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１２９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９５．４ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌し、この時点までに、ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、３７％）を無色の油状物として得た。LCMS m/z 531.1 [M+H]⁺

ステップ３：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−７−トシル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ＮａＯＨ（４５．１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を２５℃のＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、２Ｎ）で失活させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ 移動相：水（アンモニア（ｐＨ１０））中２７％のＭｅＣＮから水アンモニア（ｐＨ１０））中４７％のＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１５．７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.73 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.0
Hz, 1H), 5.16 (五重線, J=8.53 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24
(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 5H), 2.16 (q, J=9.0 Hz,
2H); LCMS m/z 377.0 [M+H]⁺

以下の表に、本明細書に記載の方法、出発材料または中間体、および調製を使用して生成された、本発明の化合物のいくつかの追加実施例（実施例６０〜１５３）を載せる。

表１にある以下の化合物は、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド（実施例２５ステップ７）から出発して、実施例２５ステップ８（スルホンアミド生成）および実施例２５ステップ９（脱保護）の手順に従い、ステップ８において適切なアミンを代わりに用いて生成した。

表２にある以下の化合物は、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例２５ステップ４）から出発して、実施例１４０ステップ１（チオアセテート試薬を用いたトシレート置換）および実施例３３ステップ２（酸化）の手順に従い、ステップ１において適切なチオアセテートを代わりに用いて生成した。

ある特定の場合では、適切な求電子剤を使用して、実施例１４０ステップ５にあるように、化合物をさらに合成する。

表３にある以下の化合物は、ｃｉｓ−［３−（メチル｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］メタンスルホニルクロリド（実施例２５ステップ７）から出発して、実施例１５２ステップ１（スルフィン酸ナトリウム生成）およびステップ２（アルキル化）の手順に従い、ステップ２において適切な求電子剤を代わりに用いて生成した。

（実施例２３９）
ｃｉｓ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
２，２’−ジベンズチアゾリルジスルフィド（６７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタノール（２２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、２０℃でトリフェニルホスフィン（７４７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。３０分で、得られる黄色の溶液のＬＣＭＳ分析によって、反応が完了したことが示された。反応液をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（１×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をオフホワイト色の固体として得、これを、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ヘプタン ５〜３０％の勾配）によって精製して、所望の材料を白色の固体（４２１ｍｇ、収率８０％、純度６０％）として得、これを次のステップでそのまま使用した。
粗製物の¹H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
7.85-7.94 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.45 (ddd, J=1.37, 7.24, 8.22 Hz, 1H),
7.29-7.38 (m, 1H), 4.16-4.32 (m, 1H), 3.19-3.38 (m, 2H), 2.69-2.87 (m,
2H)

ステップ２：２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４２１ｍｇ、純度６０％に準拠して０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（５５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を１回で加えた。得られる反応液を、ＬＣＭＳによって確認して出発材料が消費されるまで、１２時間撹拌した。混合物を１０ｍｌのＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いでセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＳｉＯ_２、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、粗製の白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製すると、２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１８６ｍｇ、６５％）が白色の固体として得られた。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (dd,
J=1.37, 7.61 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.40, 7.60 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 4.13-4.23
(m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H)

ステップ３：スルフィン酸ナトリウムの調製
２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１８６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ溶液、１．５４ｍｌ、０．７７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られる溶液を室温で２０分間撹拌し、この時点までに、ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応液を濃縮し、次いでヘプタン（４０ｍｌ）でスラリー化した。白色の固体を濾過し、真空乾燥して、所望の化合物を粗製固体として得、これを次のステップでそのまま使用した。
粗製物の¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.52-2.66 (m, 2H),
2.32-2.44 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 2H)

ステップ４：ｃｉｓ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヨードメチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）、粗スルフィン酸塩（７５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５当量）を含有する２ドラムバイアルに、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を加えた。得られる混合物を５０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによって、反応が完了したと判断された。ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、反応液を５０℃でさらに３０分間撹拌し、この時点までに、ＬＣＭＳによって、主要なピークが、脱保護された生成物に対応することが示された。反応液を濃縮し、水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（２５ｍｌ）とに分配した。水相をＤＣＭ（１×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油状物とした。得られる粗製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 13.83 (br. s., 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.17
(dd, J=3.51, 2.34 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=3.51, 1.95 Hz, 1 H) 5.12 - 5.30 (m, 1 H)
3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H) 3.14 (d, J=11.71 Hz, 2
H) 2.87 - 3.00 (m, 2 H) 2.60 - 2.84 (m, 3 H) 2.15 - 2.26 (m, 2 H). LCMS
m/z 371 [M+H]⁺

生物学的評価
１ｍＭ ＡＴＰでのＪＡＫ Ｃａｌｉｐｅｒ酵素検定
試験物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化して、保存濃度を３０ｍＭとした。先頭濃度を６００μＭとして、ＤＭＳＯ中に１１段階の半対数連続希釈物を作製した。試験化合物プレートには、１００％阻害を規定するための既知の阻害薬を含有する陽性対照ウェル、および阻害無しを規定するためのＤＭＳＯを含有する陰性対照ウェルも含めた。化合物プレートを１対６０希釈した結果、先頭の最終検定化合物濃度は１０μＭとなり、ＤＭＳＯ濃度は２％となった。

試験物および検定対照を３８４ウェルプレートに加えた。反応混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０００５％のＴｗｅｅｎ ２０、１ｍＭのＡＴＰ、および１μＭのペプチド基質を含有した。ＪＡＫ１およびＴＹＫ２検定には、１μＭのＩＲＳｔｉｄｅペプチド（５ＦＡＭ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＤ）を含め、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３検定には、１μＭのＪＡＫｔｉｄｅペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含めた。２０ｎＭのＪＡＫ１、１ｎＭのＪＡＫ２、１ｎＭのＪＡＫ３、または１ｎＭのＴＹＫ２酵素を加えて検定を開始し、室温で、ＪＡＫ１については３時間、ＪＡＫ２については６０分間、ＪＡＫ３については７５分間、またはＴＹＫ２については１３５分間インキュベートした。酵素濃度およびインキュベート時間は、新たな各酵素調製物に合わせて最適化し、時間と共に多少加減して、リン酸化が確実に２０％〜３０％になるようにした。最終濃度１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のコーティング試薬、および１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４を用い、検定を停止させた。検定プレートをＣａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂ Ｃｈｉｐ ３０００（ＬＣ３０００）機器に載せ、適切な分離条件を使用して各ウェルからサンプル採取して、リン酸化されていないペプチドおよびリン酸化されたペプチドを測定した。

ＨＷＢ ＩＮＦαが誘発するＳＴＡＴ３リン酸化検定
試験物を１００％ＤＭＳＯ中に３０ｍＭの保存液として調製し、次いで５ｍＭに希釈した。先頭濃度を５ｍＭとして、ＤＭＳＯ中に１０段階の連続２．５希釈物を作製した。４μＬの上記試験物溶液を９６μＬのＰＢＳに加え、先頭濃度を２００μＭとして、別の希釈を行った。

９６ウェルポリプロピレンプレート（ＶＷＲ ８２００７−２９２）に、ウェルあたり９０μｌのＨＷＢを加えた後、上で調製した試験物溶液５μｌを加えて、先頭の濃度を１０μＭとした。プレートを混合し、３７℃で４５分間インキュベートした。各ウェルに、５μｌのヒトＩＦＮα（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｔｙｐｅ Ｉ ＩＦＮ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃１１２００−２、最終濃度５０００Ｕ／ｍｌ）またはＤ−ＰＢＳ（非刺激対照）を加え、混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。すべてのウェルにＬｙｓｅ／Ｆｉｘ Ｂｕｆｆｅｒ［ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ５ｘ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ ＃５５８０４９）］を１０００μｌ／ウェルで加えることにより反応を失活させ、３７℃で２０分間インキュベートし、ＦＡＣＳ緩衝液［０．１％のＢＳＡおよび０．１％のアジ化ナトリウムを含有するＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１４１９０）］で洗浄した後、各ウェルに４００μｌの氷冷９０％メタノール／水を加え、氷上で３０分間インキュベートした。冷ＦＡＣＳ緩衝液でもう１回洗浄し、最後に、すべてのサンプルを、ＦＡＣＳ緩衝液に１：１２５希釈された２５０μｌ／ウェルの所望のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７結合抗ホスホＳＴＡＴ３（ｐＹ７０５）抗体（ＢＤ ＃５５７８１５）に再懸濁した。４度で終夜インキュベートした後、すべてのサンプルを９６ウェルポリプロピレンＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ ＃３５３０７７）に移し、フローサイトメトリー機器で調べた。次の実施例：１〜３、４Ｂ、５、６、７Ｂ、８、１２〜１５、１７Ａ、１７Ｂ、１９〜２３、２５、２６、２８〜３０、３２、３３、３４Ｂ、３７〜４０、４１Ｂ、４２、４３Ｂ、４３Ｃ、４３Ｄ、４４〜４６、４８〜５３、５４Ａ、５４Ｂ、５５〜５８、５９Ａ、および５９Ｂは、ＨＷＢ ＩＦＮａ検定において、ＩＣ_５０が１９ｎＭ〜２９７ｎＭの間であった。

イヌでのｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｔ細胞増殖検定
Ｔ細胞活性化は、様々な炎症性および自己免疫性障害、ならびに喘息、アレルギー、およびそう痒症において、重要な役割を果たす。Ｔ細胞活性化は、一部、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達するサイトカインによって誘発される場合があるので、ＪＡＫ阻害薬は、異常なＴ細胞活性化が関与するこのような疾患に対して有効となりうることになる。

方法：イヌ全血は、２９匹のビーグル犬および２３匹の雑種犬から、ヘパリンナトリウム管に採取した。媒体対照または試験化合物（０．００１〜１０μＭ）、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ；１μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃ５２７５）、およびイヌインターロイキン２（ＩＬ−２；５０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ １８１５−ＣＬ／ＣＦ）を含有する１８０μＬの培地（ＲＰＭＩ１６４０、Ｇｉｂｃｏ ＃２１８７０−０７６、１％の熱不活化ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ ＃１００８２−３９、２９２μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン、Ｇｉｂｃｏ ＃２５００３０−０８１、１００ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１ｍｌあたり１００μｇのストレプトマイシン、Ｇｉｂｃｏ ＃１５１４０−１２２）を含んだ９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９８）に、全血（２０μＬ）をプレーティングした。全血と、媒体対照を含有し、ＣｏｎＡまたはＩＬ−２を含有しない培地とを含んだウェルを、バックグラウンド対照として使用した。プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。トリチウム標識チミジン、０．４μＣｉ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｎｅｔ０２７Ａ−００５ＭＣ）を加えて、さらに２０時間置いた。プレートを凍結、次いで解凍、洗浄し、Ｂｒａｎｄｅｌ ＭＬＲ−９６細胞ハーベスターおよび予め湿らせたフィルターマット（Ｗａｌｌａｃ １２０５−４０１、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して濾過した。フィルターを６０℃で１時間乾燥させ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ １６ＥＧ熱対流炉）、１０ｍＬのシンチラント（Ｗａｌｌａｃ １２０５−４４０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）と共に、フィルターサンプル袋（Ｗａｌｌａｃ １２０５−４１１、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に入れた。密閉されたフィルターについて、ＬＫＢ Ｗａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで計数した。Ｇｔｅｒｍ Ｂｅｔａｐｌａｔｅプログラムｖ１．１によってデータを収集し、次式を使用して、阻害パーセントに変換し、計算した。

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０を使用して、データを阻害パーセントとしてグラフ表示し、点から点への分析を使用して、ＩＣ_５０曲線を当てはめた。

実施例３８は、この検定においてＩＣ_５０が４８．５ｎＭであった。このデータは、本発明の化合物が、ＪＡＫ調節不全の結果として起こる疾患の重要な特色であるＴ細胞増殖の阻害において有効であることを示唆している。

マウスにおける神経薬動学的研究
Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、下背領域への皮下投与によって試験物質を投与した。マウスは、体重が０．０２０ｋｇ〜０．０３５ｋｇの間であった。用量投与後の１時点または４時点のいずれかで、血液、脳、および脳脊髄液（ＣＳＦ）を採取した。動物は、サンプル採取の前に、イソフルランで麻酔した。血液は、心臓穿刺によって採取し、ＣＳＦは、大槽から採取し、脳は、断頭後に採取した。血液は、遠心分離して血漿を分離し、血漿を清浄なバイアルに移した。脳は、食塩水ですすぎ、吸い取って乾かしてから、収集バイアルに移した。１時点のサンプルだけを採取するように研究を進めたとき、サンプルは、投与から１時間後に採取した。４時点のサンプルを採取するように研究を進めたとき、サンプルは、投与から０．５、１、２、および４時間後に採取した。

ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ析を使用して、薬物についてサンプルを分析した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、半減期（Ｔ_１／２）、曲線下面積０−Ｔｌａｓｔ）（ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ）、および外挿による曲線下面積（ＡＵＣ Ｅｘｔｒａｐ）の測定については、４時点での研究においてのみ薬動学（ＰＫ）分析を行った。脳ＡＵＣ Ｅｘｔｒａｐを血漿ＡＵＣ Ｅｘｔｒａｐと対照させることにより、データを分析した。脳および血漿における遊離画分を組み込んで、遊離脳の遊離血漿に対する比（Ｃ_ｂ，ｕ／Ｃ_ｐ，ｕ）を求めた。これらの比から、マウスにおける脳障壁性のレベルを評価することが可能になった。１時点だけでの研究については、（ＡＵＣ Ｅｘｔｒａｐ比でなく）１時間の時点での薬物暴露値を用いてＣ_ｂ，ｕ／Ｃ_ｐ，ｕを生成することにより、障壁性を評価した。

Claims (11)

1. １−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
   ｃｉｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
   ｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   ３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
   （１Ｒ，５Ｒ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）−スルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニトリル；
   
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   ｃｉｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
   ｔｒａｎｓ−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ブタンカルボニトリル；
   Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（１−（３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   ３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ベンジルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   １−メチル−３−｛［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］メチル｝シクロブタンカルボニトリル；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメチル）シクロブチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   ２−メチル−１−｛３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−１−イル｝プロパン−１−オン；
   シクロプロピル｛３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−１−イル｝メタノン；
   １−｛３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−１−イル｝エタノン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   １−｛４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
   シクロプロピル｛４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   （１Ｒ，３Ｒ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   ３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−オール；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   （１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］シクロ−ペンタンカルボニトリル；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ペンタン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（オキセタン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メチルブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エチルブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−シクロペンチルエチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチルブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛３−［（ジフルオロメトキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ペンタン−２−イル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタン−スルホンアミド；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３−ｅｘｏ）−３−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
   ２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−３−｛メチル［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アミノ｝−Ｌ−トレオ−ペンチトール；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エチルモルホリン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−１−｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［１−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
   からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
2. リウマチ様関節炎、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異物移植、Ｉ型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、白血病、成人Ｔ細胞白血病 活性型Ｂ細胞様、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍；星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫；外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性ＣＮＳ外傷；てんかん、発作；アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉認知症を含めた神経変性、および統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害と関連する、慢性神経炎症、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択される障害または状態の治療または予防のための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
3. アトピー性皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症、他のそう痒性状態、アレルギー性皮膚炎を始めとするアレルギー反応、咬傷過敏症を始めとするウマアレルギー疾患、夏癬、ウマのスウィートイッチ、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、および気道反応性亢進から選択される障害または状態の治療または予防のための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
4. 急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、膵臓がん、脳腫瘍；星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽腫を含めた神経膠腫；外傷性脳損傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷を含めた急性ＣＮＳ外傷；てんかん、発作、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、前頭側頭葉認知症；統合失調症、双極性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、外傷後ストレス障害、不安を含めた神経精神医学的障害、ならびに自己抗体が媒介となる脳症から選択される障害または状態を治療または予防のための、
   １−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；および
   ３−メチル−１−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
5. 神経学的状態の治療のための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
6. 前記状態が、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、およびピック病からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
7. Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
   Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）メチル）シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
   からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
8. 神経学的疾患の治療のための、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
9. Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２，７，７−トリメチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，３−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛［ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   ４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ブタン−２−オール；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   ４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ブタン−１−オール；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｓ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｓ）−２−メチルブチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（１−メチルシクロブチル）メチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，４−ジフルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（２Ｒ）−２−メチルブチル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   １−メチル−５−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   １，６−ジメチル−５−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
   １，４−ジメチル−５−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
   １−メチル−４−［（｛ｃｉｓ−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝メチル）スルホニル］ピペラジン−２−オン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メトキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−フルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［（３Ｒ）−３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛４−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛４−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（｛４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロプロピル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，３−ジフルオロブチル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−エトキシピリジン−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−エトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−クロロ−４−エトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［４−（１−メトキシエチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（イソキノリン−５−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（キノリン−５−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−エトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピリジン−４−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（キノリン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−メトキシピリミジン−５−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（６−エトキシピリジン−３−イル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［（キノリン−８−イルスルホニル）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［３−（メトキシメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロブチル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；および
   Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝シクロブチル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
10. 神経学的状態の治療のための、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
11. 前記状態が、卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、およびピック病からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物