JP2002543200A - ９Ｈ−ピリミド［４、５−ｂ］インドール誘導体：ＣＲＦ１特異性リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 ＣＲＦ１受容体における選択的拮抗薬であり、従って、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のようなストレス関連障害ならびに鬱病、頭痛、不安、心血管障害および摂食障害の診断および治療に有効な、式（Ｉ）［Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は明細書に定義される通りである］で示される化合物を開示する。そのような障害の治療法ならびに包装医薬組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９９年４月３０日に出願された仮出願第６０/１３１７１９号
から優先権を主張し、該出願を全体として引用によりここに援用する。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、細胞表面受容体、特にコルチコトロピン放出因子１（ＣＲＦ１）受
容体を調節する９Ｈ−ピリミド［４、５−ｂ］インドール誘導体に関する。本発
明は、ＣＲＦ１受容体に選択的に結合する９Ｈ−ピリミド［４、５−ｂ］インド
ール誘導体にも関する。他の態様において、本発明は、そのような化合物を含ん
で成る医薬組成物、および、重度鬱病（major depression）、不安関連障害、外
傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、核上麻痺および摂食障害を包含する精神医学的
障害および神経学的疾患の治療、ならびに免疫学的疾患、心血管疾患または心臓
関連疾患、および精神病理学的障害およびストレスに関連する結腸過敏症の治療
におけるそのような化合物の使用に関する。さらに、本発明は、細胞および組織
におけるＣＲＦ１受容体の位置決定のためのプローブとしてのそのような化合物
の使用に関する。

【０００３】 （背景技術） コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）、４１アミノ酸ペプチドは、下垂体前葉
からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチド分泌の、主要な生理
学的調節剤である。下垂体における内分泌的役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化
学的位置決定は、該ホルモンが、中枢神経系において広い視床下部外分布（extr
ahypothalmic distribution）を有し、脳における神経伝達物質またはニューロ
モジュレーター的役割と一致する広範囲な自律神経作用、電気生理学的作用およ
び行動作用を生じることを示している。生理学的、心理学的および免疫学的スト
レッサーへの免疫系の反応を調整することにおいて、ＣＲＦが重要な役割を担っ
ていることも示されている。

【０００４】 臨床データは、鬱病、不安関連障害および摂食障害を包含する精神医学的障害
および神経学的疾患において、ＣＲＦが役割を担っていることを示している。ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎
縮性側索硬化症は、中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全に関係して
いるので、それらの病因および病態生理においても、ＣＲＦが役割を担っている
と考えられている。

【０００５】 情緒障害または重度鬱病においては、ＣＲＦの濃度が、薬物を投与していない
人（drug-free individuals）の大脳脊髄液（ＣＳＦ）において有意に増加する
。さらに、自殺者の前頭皮質において、ＣＲＦの分泌過多と一致してＣＲＦ受容
体の密度が有意に減少する。さらに、鬱病患者に観察されるＣＲＦ（静脈投与）
に対する鈍いアドレノコチコトロピン（ＡＣＴＨ）反応も存在する。ラットおよ
び非ヒト霊長類における前臨床試験は、ＣＲＦの分泌過多がヒト鬱病に見られる
症状に関与しているという仮説をさらに裏付けるものである。三環式抗鬱剤が、
ＣＲＦレベルを変化させることができ、従って、脳におけるＣＲＦ受容体の数を
調節しうるという予備証拠も存在する。

【０００６】 ＣＲＦは、不安関連障害の病因にも関与している。ＣＲＦは動物において不安
発生作用（anxiogenic effects）を生じ、ベンゾジアゼピン/非ベンゾジアゼピ
ン不安緩解剤とＣＲＦとの相互作用が、種々の行動不安モデルにおいて示されて
いる。種々の行動範例において、推定ＣＲＦ受容体拮抗薬−ラセンヒツジ（−he
lical ovine）ＣＲＦ（９−４１）を使用する予備試験は、該拮抗薬がベンゾジ
アゼピンと質的に同様の「不安緩解的」作用を生じることが示されている。神経
化学的内分泌および受容体結合試験は全て、ＣＲＦとベンゾジアゼピン不安緩解
剤との相互作用を示し、これらの障害におけるＣＲＦの関与に関して付加的根拠
を与えている。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験および聴覚刺
激試験の両方において、ＣＲＦの「不安発生」作用を減少させる。オペラント葛
藤試験において単独では行動活性を有さないベンゾジアゼピン受容体拮抗薬Ｒｏ
ｌ５−１７８８は用量依存的にＣＲＦの作用を後退させ、一方、ベンゾジアゼピ
ン逆作用薬ＦＧ７１４２はＣＲＦの作用を強化した。

【０００７】 ＣＲＦは、ある種の免疫学的疾患、心血管疾患または心臓関連疾患、例えば、
高血圧症、頻脈およびうっ血性心不全、卒中および骨粗鬆症の病因、ならびに精
神病理学的障害およびストレスに関連する早産、心理社会学的萎縮、ストレス誘
発熱、潰瘍、下痢、術後性腸閉塞および結腸過敏症にも関係している。

【０００８】 従来の不安緩解剤および抗うつ剤がそれらの治療効果を発揮する作用メカニズ
ムおよび部位は未だ完全に解明されていない。しかし、それらは、これらの障害
に観察されるＣＲＦ分泌過多の抑制に関与していると推測されている。特に重要
なのは、種々の行動範例におけるＣＲＦ受容体拮抗薬ペプチド（−ラセンＣＲＦ _９−４１ ）の作用を調査する予備試験が、該ＣＲＦ拮抗薬がベンゾジアゼピンと
質的に同様の「不安緩解剤的」作用を生じることを示していることである。

【０００９】 ある種のピリド［２、３−ｂ］インドールおよびピリミド［４、５−ｂ］イン
ドールが報告されている。例えば、Arzneim.-Forsch. 1978, 28,1056-65）およ
びKhim. Geterotsikl. Soedin. 1991,6,852）参照。

【００１０】 （発明の要約） 本発明は、式Ｉ（下記に示す）の化合物、および式Ｉの化合物を含んで成る医
薬組成物を提供する。そのような化合物は、細胞表面受容体、好ましくはＧ結合
タンパク質受容体、特にＣＲＦ受容体、最も好ましくはＣＲＦ１受容体に結合す
る。本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ１受容体に高親和性を示す。さらに、本
発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ１受容体に高特異性も示す。

【００１１】 本発明の好ましい化合物は、コルチコトロピン放出因子受容体拮抗薬としての
作用を示し、ＣＲＦ分泌過多の不安発生作用を抑制すると考えられる。本発明は
、ＣＲＦ分泌過多の抑制、および不安発生およびストレス関連障害の治療のため
に、式Ｉの化合物を使用する方法も提供する。

【００１２】 本発明はさらに、有効量の本発明化合物を使用して、ＣＲＦ１受容体の調節に
反応性の障害の患者を治療する方法にも関する。これらの障害は、ＣＮＳ障害、
特に情緒障害、不安障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を包含するストレス
関連障害ならびに鬱病、頭痛、摂食障害および物質乱用（substance abuse）を
包含する。他の態様において、本発明は、そのような障害を防止する方法を提供
し、該方法は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る。

【００１３】 本発明は、そのような障害を有するヒト患者ならびに他の動物、例えば愛玩動
物（ペット）または家畜の治療を包含する。

【００１４】 他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるそれの
塩または溶媒化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。本発明は、使用説明書
と共に包装された医薬組成物も包含する。

【００１５】 さらに、本発明は、細胞および組織における受容体の位置決定のためのプロー
ブとしての、および試験化合物の受容体結合特性の測定に使用される標準および
試薬としての、本発明化合物（特に、標識された本発明化合物）の使用にも関す
る。標識された本発明化合物は、組織断片のオートラジオグラフィーのような生
体外試験、または生体内法、例えばＰＥＴまたはＳＰＥＣＴスキャニングに使用
することができる。特に、好ましい本発明化合物は、ＣＲＦ１受容体に結合する
潜在的医薬の能力の測定における標準および試薬として有用である。

【００１６】 本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ受容体への結合を阻害する方法、およびＣＲＦ受容
体の信号変換活性を変化させる方法も提供する。

【００１７】 さらに他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体を提
供する。

【００１８】 従って、本発明の広義の実施態様は、式Ｉ：

【化２】 ［式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は下記に定義される通りであ
る］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩に関する。

【００１９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉ：

【化３】 ［式中、 Ａｒは、フェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル
、２−、４−または５−ピリミジニルであり、それらは各々、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシアミド、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはアミノ（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルキルによって一、二または三置換されており、但し、Ａｒのオルト
位置またはパラ位置の少なくとも１つが置換されていることを条件とし； Ｒ^１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシアミド、カルボキ
シレート、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、または（Ｃ_１−Ｃ _６ アルキル）−Ｇ^１−Ｒ^６であり、Ｇ^１は、窒素、酸素または硫黄であり、Ｒ^６ は、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、−（Ｃ_０−Ｃ_２）−Ｇ^２−（Ｃ_２−Ｃ_４）
−を表し、Ｇ^２は、メチレン、酸素、硫黄またはＮＲ^７であり、Ｒ^７は、水素、
Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；または Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、−ＣＨ＝Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ａは、
ＮまたはＣＲ^８であり、Ｒ^８は、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｚであり、Ｚは、
−ＣＲ^９Ｒ^９’、ＮＲ^９Ｒ^９’、ＯＲ^９またはＳＲ^９であり、Ｒ^９およびＲ^９’
は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し； Ｒ^４およびＲ^５は、同じであるかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか；または、 フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、または２
−、４−または５−ピリミジニルを表し、それらの各々が、任意に、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアル
キルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシによって一または二置換されており；または、 Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、−（Ｃ_２−Ｃ_３）−Ｇ^３−（Ｃ_１−Ｃ_３）
−を表し、Ｇ^３は、メチレン、１、２−フェニレン、酸素、硫黄またはＮＲ^１０ であり、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル
、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、または２−、４−
または５−ピリミジルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩に関する。

【００２０】 好ましい式Ｉの化合物は、Ａｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、カルボキシアミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
コキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルによっ
て一、二または三置換されているフェニルであり、但し、Ａｒのオルト位置の少
なくとも１つが置換されていることを条件とする化合物を包含する。他の好まし
い式Ｉの化合物は、Ｒ^１が低級アルキル、より好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル、
最も好ましくはメチルである化合物である。より好ましい式Ｉの化合物は、Ａｒ
が、２位および４位において、メチル、フルオロまたはクロロによって置換され
ているフェニルであるか、または２位、４位および６位において、Ｃ_１−Ｃ_２ア
ルキル、より好ましくはメチルによって三置換されているフェニルである化合物
である。他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素、Ｃ _１ −Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたは
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表す化合物である。さらに他の好ましい本発明化合物は、
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルカルボキシレートまたはアミノ
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである化合物である。

【００２１】 式Ｉの化合物の好ましい群は、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＲ^８ −ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物である。そのような化合物は、式ＩＩで示される：

【化４】 ［式中、置換基は式Ｉに関して定義した通りである］ 式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ^８が水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである化合
物である。そのような化合物は、以下に式ＩＩ−Ａの化合物と称される。好まし
い式ＩＩ−Ａの化合物は、Ａｒが、２位および４位において、メチル、フルオロ
またはクロロによって置換されているフェニルであるか、またはＡｒが２、４、
６−トリメチルフェニルである化合物である。他の好ましい式ＩＩ−Ａの化合物
は、Ｒ^１が低級アルキル、より好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル、最も好ましくは
メチルである化合物である。より好ましくは、式ＩＩ−Ａの化合物は、Ａｒが２
、４、６−トリメチルフェニルであり、Ｒ^１が、低級アルキル、より好ましくは
Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、最も好ましくはメチルである化合物である。

【００２２】 特に好ましい式ＩＩ−Ａの化合物は、Ｒ^８が水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで
あり、Ａｒが２、４、６−トリメチルフェニルであり、Ｒ^４およびＲ^５が独立し
て、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロア
ルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す化合物である。

【００２３】 他の好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ^８が−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−ＯＲ^９ま
たは−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−ＮＲ^９Ｒ^９’であり、Ｒ^９およびＲ^９’が独立
して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである化合物である。そのような化合物
は、本明細書において式ＩＩ−Ｂの化合物と指称される。Ｒ^８が−ＮＲ^９Ｒ^９’
である式ＩＩ−Ｂの化合物がより好ましい。特に好ましい式ＩＩ−Ｂの化合物は
、Ｒ^９およびＲ^９’の少なくとも１つが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはメチ
ル、エチルまたはプロピルである化合物である。最も好ましい式ＩＩ−Ｂの化合
物は、Ａｒが２、４、６−トリメチルフェニルである化合物である。他の最も好
ましい式ＩＩ−Ｂの化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ アルキルを表す化合物である。

【００２４】 他の好ましい式ＩＩ−Ｂの化合物は、Ｒ_１が、低級アルキル、より好ましくは
Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、最も好ましくはメチルである化合物である。より好ましく
は、式ＩＩ−Ｂの化合物は、Ａｒが２、４、６−トリメチルフェニルであり、Ｒ ^１ が、低級アルキル、より好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル、最も好ましくはメチ
ルである化合物である。

【００２５】 式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって−（Ｃ_０−Ｃ_２ ）ＣＨ_２（Ｃ_２−Ｃ_４）−を表す化合物である。そのような化合物は式ＩＩＩに
よって示される：

【化５】 式ＩＩＩの好ましい化合物は、−（Ｃ_０−Ｃ_２）ＣＨ_２（Ｃ_２−Ｃ_４）−なら
びにピロロ［２、３−ｄ］ピリミジンの５位および６位における炭素原子が、５
または６員環を形成する化合物である。そのような化合物の例は、下記の一般式
で示される：

【化６】 Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４は、分岐鎖アルキレン基を包含し、これらの式の化合物
は、不飽和環（即ち、非窒素含有環）上で、−（Ｃ_０−Ｃ_２）ＣＨ_２（Ｃ_２−Ｃ _４ ）−の定義の範囲内でＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されていてもよい。好
ましい式ＩＩＩの化合物はＡｒが２、４、６−トリメチルフェニルであり、特に
好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ _６ アルキルを表す化合物である。

【００２６】 他の好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ_１が低級アルキル、より好ましくはＣ_１ −Ｃ_３アルキル、最も好ましくはメチルである化合物である。より好ましくは、
式ＩＩＩの化合物は、Ａｒが２、４、６−トリメチルフェニルであり、Ｒ^１が低
級アルキル、より好ましくＣ_１−Ｃ_３アルキル、最も好ましくはメチルである化
合物である。特に好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ａｒが２、４、６−トリメチル
フェニルであり、Ｒ^１が、低級アルキル、より好ましくはメチルであり、Ｒ^４お
よびＲ^５が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す化合物である。

【００２７】 ある場合には、式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する
場合があり、それによって、該化合物は、種々の立体異性体形態で存在すること
ができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または任意に活性形態であ
ることができる。これらの場合に、単一鏡像異性体、即ち、任意活性形態を、不
斉合成によるかまたはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化
合物の分割は、例えば、分解剤の存在下の結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣ
カラムを使用するクロマトグラフィーのような従来法によって行うことができる
。

【００２８】 式Ｉで示される本発明の一般的な化合物は、表１の化合物および医薬的に許容
されるそれらの酸付加塩を包含するが、それらに限定されない。さらに、本発明
の化合物を酸付加塩として得る場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって
遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物
から酸付加塩を製造する従来法によって、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、
該溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩を
生成することができる。

【００２９】 非毒性医薬塩は、塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレ
イン酸、沃化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ
ＯＨ［式中、ｎは０−４である］などのような酸の塩を包含する。当業者は、種
々の非毒性の医薬的に許容される付加塩を理解するであろう。

【００３０】 本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者は、式Ｉ
の化合物である、非毒性の医薬的に許容される付加塩およびアシル化プロドラッ
グを製造するのに使用しうる種々の合成法を理解するであろう。

【００３１】 化合物が種々の互変体形態で存在する場合、本発明は、特定の互変体のいずれ
か１つに限定されない。本発明は、化合物の全ての互変体形態を包含する。

【００３２】 本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「低級アルキル」という用語
は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘ
キシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルを意味する。好ましいＣ１−
Ｃ６アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルである。

【００３３】 本発明における好ましいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基は、シクロプロピルまた
はシクロプロピルメチルである。

【００３４】 本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」または「低級アルコキシ」という
用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えば
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペ
ントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペ
ントキシを意味する。

【００３５】 本発明において、「ハロゲン」という用語は、弗素、臭素、塩素および沃素を
意味する。

【００３６】 本明細書において、Ｃ_０は結合を表す。

【００３７】 Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４という用語が、「Ｃ_０−Ｃ_２」、「Ｃ_１−Ｃ_３」
、「Ｃ_１−Ｃ_３」または「Ｃ_２−Ｃ_４」基に関して使用される場合、それらの用
語は、それぞれ１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルキレン基を
表す。アルキレン基は、直鎖または分岐鎖である。例えば、Ｃ_３は下記式で示さ
れる基を包含する：

【化７】 Ｃ_４基の例は、以下のものである：

【化８】 Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって式−（Ｃ_０−Ｃ_２）−Ｇ^２−（Ｃ_２−Ｃ_４）−
の基を表す本発明の化合物の例は、以下のものである：

【化９】 基−（Ｃ_０−Ｃ_２）−Ｇ^２−（Ｃ_２−Ｃ_４）−におけるアルキレン基、即ち、
「Ｃ_１」、「Ｃ_２」、「Ｃ_３」および「Ｃ_４」基は、充分な数の炭素原子が存在
することを条件として、直鎖または分岐鎖アルキル基である。従って、本発明は
、下記一般式で示される化合物を包含する：

【化１０】 本発明の一般的な化合物を表１に示す。

【００３８】

【表１】 本発明は、ＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合を阻害する方法にも関し、該方法
は、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞に本発明の化合物を接触させることを含んで
成り、該化合物は、生体外においてＣＲＦがＣＲＦ１受容体を発現する細胞に結
合するのを阻害するのに充分な濃度で存在する。これらの方法は、生体外におい
てＣＲＦがＣＲＦ１受容体に結合するのを阻害するのに充分な量の式Ｉの化合物
を使用して、生体内、例えば患者において、ＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合を
阻害することを包含する。生体外においてＣＲＦ１受容体を発現する細胞は、自
然に、ＣＲＦ１受容体、例えばＩＭＲ３２細胞を発現するか、または組換え的に
、クローン化ＣＲＦ１受容体を発現する。ＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合を阻
害するのに充分な化合物の量は、実施例６に記載されているアッセイのようなＣ
ＲＦ１受容体結合アッセイによって簡単に求めることができる。

【００３９】 本発明は、ＣＲＦ１受容体の信号変換活性を変化させる方法にも関し、該方法
は、そのような受容体を発現する細胞を、有効量の本発明化合物に暴露すること
を含んで成る。これらの方法は、生体外においてＣＲＦ１受容体の信号変換活性
を変化させるのに充分な量の式Ｉの化合物を使用して、生体内、例えば患者にお
いて、ＣＲＦ１受容体の信号変換活性を変化させることを包含する。ＣＲＦ１受
容体の信号変換活性を変化させるのに充分な化合物の量は、実施例７に記載され
ているアッセイのようなＣＲＦ１受容体信号変換アッセイによって求めることが
できる。

【００４０】 本発明の化合物、および標識化したその誘導体は、ＣＲＦ１受容体に結合する
潜在的医薬の能力の測定における基準および試薬としても有用である。

【００４１】 本発明によって提供される化合物の標識化した誘導体は、陽電子放出断層撮影
（ＰＥＴ）映像または単一光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の
ラジオトレーサーとしても有用である。

【００４２】 本発明は、種々のストレス関連障害の治療における、一般式Ｉの化合物の使用
にも関する。本発明の化合物とＣＲＦ受容体との相互作用を実施例に示す。

【００４３】 一般式Ｉの化合物は、慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤および
賦形剤を含有する投与単位組成物において、経口的に、局所的に、非経口的に、
吸入または噴霧によって、あるいは直腸に、投与することができる。丸剤、カプ
セル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ローゼンジ剤、トローチ剤等の形態の経口
投与が特に好ましい。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮
下注射、皮内、脈管（例えば、静脈）、筋肉、脊髄、髄腔内注射また同様の注射
または注入法を意味する。さらに、一般式Ｉの化合物および医薬的に許容される
担体を含んで成る医薬組成物も提供する。１つまたはそれ以上の一般式Ｉの化合
物が、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および/または稀
釈剤および/または補助剤および所望であれば他の有効成分と一緒に存在するこ
とができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トロー
チ剤、ローゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤
、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤のような経
口使用に好適な形態にすることができる。

【００４４】 経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の方法に
よって製造することができ、そのような組成物は、医薬的に適切な味のよい製剤
を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択さ
れる１つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に
好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これ
らの賦形剤は、例えば、不活性稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム；粒状化および分解剤、
例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンま
たはアカシア；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクである。錠剤は、コーティングしないか、または既知の方法でコ
ーティングして、胃腸管での分解および吸収を遅らせ、それによって長時間の持
続作用を得ることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステ
アリン酸グリセリンのような遅延物質を使用することができる。

【００４５】 経口使用のための組成物は、有効成分を、不活性固体稀釈剤、例えば、カルボ
ン酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセ
ル剤として、または、有効成分を、水または油媒体、例えば、ピーナツ油、流動
パラフィンまたはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとしても存在する
ことができる。

【００４６】 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合した活性物質を含有す
る。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；
分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレン
オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、ま
たはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシ
トールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレン
ソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシ
トール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレン
ソルビタンモノオレエートである。水性懸濁剤は、１つまたはそれ以上の防腐剤
、例えば、エチル、またはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つま
たはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の香味剤、および１つまたはそれ以
上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有することができる。

【００４７】 油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ
油またはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって
配合することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン
またはセチルアコールを含有することができる。前記のような甘味剤、および香
味剤を添加して、味のよい経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ア
スコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる
。

【００４８】 水を添加することによって水性懸濁剤を製造するのに好適な分散性の散剤およ
び顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の防腐剤
と混合された有効成分を生じる。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、前
記に例示したものである。付加的賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤
も含有することができる。

【００４９】 本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態にすることもできる。油相は、植物
油、例えばオリーブ油またはアラキス油、または鉱油、例えば流動パラフィン、
またはこれらの混合物である。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム
またはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および
脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、
例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシド
との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。
乳剤は、甘味剤および香味剤も含有することができる。

【００５０】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトールまたはスクロースを使用して配合することができる
。そのような組成物は、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤も含有することが
できる。該医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態にすること
ができる。この懸濁剤は、前記の好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用
して、既知の方法で配合することができる。滅菌注射可能組成物は、例えば１、
３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される稀釈剤ま
たは溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤にすることができる。使用しうる許
容される賦形剤および溶媒の例は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウ
ム溶液である。さらに、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒体として一般に使用さ
れる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するどのような
種類の固定油でも使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も
、注射可能組成物の製造に使用することができる。

【００５１】 一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤の直腸投与のために、坐薬の形態で投与する
こともできる。常温において固体であるが、直腸温度において液体であり、従っ
て直腸で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と、薬剤とを混合するこ
とによって、これらの組成物を製造することができる。そのような物質は、カカ
オ脂およびポリエチレングリコールである。

【００５２】 一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体において非経口投与することができる。薬剤は
、使用される賦形剤および濃度に依存して、賦形剤中に懸濁させるかまたは溶解
させることができる。局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のような補助剤を、賦形
剤に溶解させるのが有利な場合もある。

【００５３】 約０.１ｍｇから約１４０ｍｇ/ｋｇ体重/日の程度の投与量が、前記の疾患の
治療に有効である（患者１人につき１日に約０.５ｍｇから約７ｇ）。１つの投
与形態を製造するために担体物質と組み合わされる有効成分の量は、治療される
対象および特定の投与方法に依存して変化する。投与単位形態は一般に約１ｍｇ
から約５００ｍｇの有効成分を含有する。

【００５４】 投与頻度も、使用される化合物および治療される特定の疾患に依存して変化す
る。しかし、ほとんどの障害の治療について、１日に４回またはそれ以下の投与
計画が好ましい。不安、鬱病、またはストレス障害については、１日に１回また
は２回の投与計画が特に好ましい。

【００５５】 しかし、特定の患者についての特定の用量は、使用される特定化合物の活性、
年齢、体重、全身的健康状態、性、食餌、投与時刻、投与経路および排泄速度、
薬剤の組み合わせ、および治療を受けている特定疾患の重度を包含する種々の要
因に依存する。

【００５６】 好ましい本発明化合物は、いくつかの薬理学的特性を有する。そのような特性
は、経口生物学的利用能、低毒性、低血清タンパク質結合、ならびに好ましい生
体外および生体内半減期を包含するが、それらに限定されない。ＣＮＳ障害の治
療には、使用される化合物の血液脳関門の通過が必要であり、一方、末梢障害の
治療には、使用される化合物の低い脳レベルが好ましい場合が多い。

【００５７】 アッセイを使用して、これらの好ましい薬理学的特性を予測することができる
。生物学的利用能を予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単
層を包含するヒト腸細胞単層を横切る輸送を包含する。培養肝細胞に対する毒性
を、化合物毒性の予測に使用することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関
門の通過は、化合物を静脈投与された実験動物における化合物の脳内濃度から予
測することができる。

【００５８】 血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。
そのようなアッセイは、Oravcovaらによる評論誌（Journal of Chromatography
B(1996), 第677巻, p.1−27）に記載されている。

【００５９】 化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物の生体外半減期は
、KuhnzおよびGieschenによって記載されたミクロソーム半減期のアッセイ（Dru
g Metabolism and Dispositon,(1998), 第26巻, p.1120-1127）から予測するこ
とができる。

【００６０】 本発明は、ＣＲＦ１受容体調節に反応性の障害の治療、例えば、ＣＲＦ１受容
体調節による不安、鬱病、ＰＴＳＤ、心血管障害、頭痛および摂食障害の治療用
の包装された医薬組成物にも関する。

【００６１】 包装された医薬組成物は、治療に有効な量の少なくとも１つの前記ＣＲＦ１受
容体調節剤、および患者のＣＲＦ１受容体調節に反応性の障害の治療に使用され
る含有されているＣＲＦ１受容体リガンドを示す説明書（例えば、ラベル）を有
する容器を含む。

【００６２】 本発明化合物を製造する一般的な好適合成経路を、スキームＩおよびＩＩに示
す。当業者は、出発物質、溶媒および反応条件を変え、付加的段階を使用して、
本発明の化合物を製造しうることを理解するであろう。

【００６３】

【化１１】 置換基、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、式Ｉに関して定義した
通りである。

【００６４】

【化１２】 置換基、Ａ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、式Ｉに関して定義
した通りである。

【００６５】 Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって−（Ｃ_０−Ｃ_２）−Ｇ^２−（Ｃ_２−Ｃ_４）−を
表す本発明の化合物は、スキームＩＩに示す合成の芳香族化部分（ＤＤＱ、２、
３−ジクロロ−５、６−ジシアノ−１、４−ベンゾキノンでの処理）を除くこと
によって製造することができる。

【００６６】 本発明の化合物の製造を下記実施例によってさらに説明するが、該実施例は、
本発明を、範囲または思想において、それらに記載されている特定の手順および
化合物に限定するものではないと理解すべきである。

【００６７】 特許を含む全ての論文および参考文献の開示は、引用によりここに援用する。

【００６８】 市販試薬は、さらに精製せずに使用した。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピル
アミドを意味する。室温または周囲温度は、約２０℃から約２５℃を意味する。
濃縮は、例えば回転蒸発器を使用して、溶媒を減圧除去することを意味する。質
量スペクトルデータは、ＣＩまたはＡＰＣＩ法によって得た。

【００６９】 実施例１Ｂの芳香族化手順を行わず、本質的に実施例１の手順によって下記化
合物を製造する。

【００７０】 （実施例１） Ａ．２−アミノ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−イン ドール−３−カルボニトリル

【化１３】 トルエン（２.５Ｌ）中の２、４、６−トリメチルアニリン（５００ｇ）およ
びアジポイン（２−ヒドロキシシクロヘキサノン、４６４ｇ）の混合物を加熱還
流する。理論量の水を共沸混合物として３時間にわたって除去する。その混合物
を周囲温度に冷却し、次に、マロノニトリル（２４４ｇ）および酢酸アンモニウ
ム（５７ｇ）を添加する。水を共沸除去しながら、反応を約１時間にわたってゆ
っくり再加熱還流する。冷却後、一晩で形成した沈殿物を濾過によって採集する
。濃色固形物をエタノールで洗浄し、乾燥して、白色粉末５４０ｇを得る： ＭＳ２８０（Ｍ＋Ｈ）。

【００７１】 Ｂ．２−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル

【化１４】 実施例１Ａの化合物（２０ｇ）を１、４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し
、その溶液にＤＤＱ（３４ｇ）を滴下する。反応を１時間攪拌し、次に、セライ
トで濾過して、不溶副生成物を除去する。濾液を濃縮し、凝固させる。生成物を
濾過によって採集し、エタノールで洗浄して、黄褐色粉末１６ｇを得る： ＭＳ２７６（Ｍ＋Ｈ）。

【００７２】 Ｃ．４−ヒドロキシ−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル） −９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール

【化１５】 実施例１Ｂの化合物（３０ｇ）、無水酢酸（１５ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ
）の混合物を１時間還流し、次に、濃縮して固形物を得る。燐酸（４０ｍＬ、８
５％）をそのアミドに添加する。次に、その混合物を０.５時間還流し、周囲温
度に冷却する。その溶液を氷に注ぎ、形成した沈殿物を濾過によって採集する。
次に、その固形物を水およびエタノールで洗浄する：ＭＳ３１８（Ｍ＋Ｈ）。

【００７３】 Ｄ．４−クロロ−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９ Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール

【化１６】 実施例１Ｂの化合物（２.２ｇ）の試料を塩化ホスホリル（３０ｍＬ）中で３
時間還流する。過剰の塩化ホスホリルを減圧除去し、残渣を炭酸カリウム水溶液
とジクロロメタンとの間に分配する。水性相を、第二部分のジクロロメタンで抽
出する。次に、合わした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、
黄褐色固形物を得る：ＭＳ３３６（Ｍ＋Ｈ）。

【００７４】 Ｅ．４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（２、４、６−ト リメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール（化合物１）

【化１７】 Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中の、実施例１Ｄのように製造した化合物
の試料（１.０ｇ）およびジプロピルアミン（１.０ｍＬ）の混合物を、１００℃
で２時間加熱する。その混合物を酢酸エチルで稀釈し、水、塩化アンモニウム水
溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。次に、その混合物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン中１０％の酢酸エチル
を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標記化
合物を得る：ＭＳ４０１（Ｍ＋Ｈ）。

【００７５】 下記化合物を、本質的に実施例１に記載の手順によって製造する。

【００７６】 （実施例２） ａ） ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ−２−メチル
−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］
インドール：ＭＳ４１３（Ｍ＋Ｈ）。

【００７７】 ｂ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（４−ブロモ−
２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール： ＭＳ４６５（Ｍ＋Ｈ）。

【００７８】 ｃ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（２、６−ジメ
チルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール： ＭＳ３８７（Ｍ＋Ｈ）。

【００７９】 ｄ） ４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−９−（４−ブロ
モ−２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール
：ＭＳ４９７（Ｍ＋Ｈ）。

【００８０】 ｅ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（４−クロロ−
２−メチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール： ＭＳ４０７（Ｍ＋Ｈ）。

【００８１】 ｆ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（４−クロロ−
２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール： ＭＳ４１２（Ｍ＋Ｈ）。

【００８２】 ｇ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（４−アミノメ
チル−２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドー
ル：ＭＳ４１６（Ｍ＋Ｈ）。

【００８３】 ｈ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（２、６−ジメ
チル−４−（メチルアミノメチル）フェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ
］インドール：ＭＳ４３０（Ｍ＋Ｈ）。

【００８４】 ｉ） ４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−９−（２、４、
６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール： ＭＳ４３３（Ｍ＋Ｈ）（化合物３）。

【００８５】 ｊ） ４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロプロピルメチル）ア
ミノ−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジ
ノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４１５（Ｍ＋Ｈ）。

【００８６】 ｋ） ４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロプロピル）アミノ−
２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４
、５−ｂ］インドール：ＭＳ４０１（Ｍ＋Ｈ）。

【００８７】 ｌ） ４−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチル−９−（２、４
、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール： ＭＳ３７１（Ｍ＋Ｈ）。

【００８８】 （実施例３） 実施例１Ｂの芳香族化手順を行わずに、本質的に実施例１に記載の手順よって
、下記化合物を製造する。

【００８９】 ａ） ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ−９−（２、
４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミ
ジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４０３（Ｍ＋Ｈ）。

【００９０】 ｂ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−９−（２、４、６−トリメチルフ
ェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］イ
ンドール：ＭＳ３９１（Ｍ＋Ｈ）（化合物２）。

【００９１】 ｃ） ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ−２−メチル
−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−
９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４１７（Ｍ＋Ｈ）。

【００９２】 ｄ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（２、４、６−
トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４
、５−ｂ］インドール：ＭＳ４０５（Ｍ＋Ｈ）。

【００９３】 ｅ） ４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メチル−９−（２、４
、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジ
ノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ３７７（Ｍ＋Ｈ）。

【００９４】 ｆ） ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノ−９−（２、４、６−トリメチ
ルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ
］インドール：ＭＳ３７７（Ｍ＋Ｈ）。

【００９５】 ｇ） ４−（Ｎ−プロピル）アミノ−８−（２、４、６−トリメチルフェニル
）−５、６、７−トリヒドロシクロペンタ［２、１−ｄ］−８Ｈ−ピリミジノ［
４、５−ｂ］インドール：ＭＳ３３５（Ｍ＋Ｈ）。

【００９６】 ｈ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−８−（２、４、６−
トリメチルフェニル）−５、６、７−トリヒドロシクロペンタ［２、１−ｄ］−
８Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ３９１（Ｍ＋Ｈ）（化合物６
）。

【００９７】 ｉ） ４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−９−（２、４、
６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ
［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４３７（Ｍ＋Ｈ）。

【００９８】 ｊ） エチル４−（ジプロピルアミノ）−９−（２、４、６−トリメチルフェ
ニル）−５、６、７、８−テトラヒドロピリミジノ［４、５−ｂ］インドール−
２−カルボキシレート：ＭＳ４６３（Ｍ＋Ｈ）。

【００９９】 ｋ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−カルボキシアミド−９−（２
、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ
ミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４３４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１００】 ｌ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−アミノメチル−９−（２、４
、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジ
ノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４２０（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０１】 ｍ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−８−（２、４、６−トリメチルフ
ェニル）−５、６、７−トリヒドロシクロペンタ［２、１−ｄ］−８Ｈ−ピリミ
ジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ３７７（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０２】 ｎ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）−２−メチル−９−（２、４、６−ト
リメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、
５−ｂ］インドール：ＭＳ４３３（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０３】 ｏ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）−２−メチル−９−（２、４、６−ト
リメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、
５−ｂ］インドール：ＭＳ４１９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０４】 ｐ） ４−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチ
ル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ
−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４５９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０５】 ｑ） ４−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）−２−メチ
ル−９−（２、４−ジメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ
−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４４５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０６】 ｒ） ４−（Ｎ−（４−クロロフェニル）メチルアミノ）−２−メチル−９−
（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−
ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４４５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０７】 ｓ） ４−（Ｎ−（２−メチルフェニル）メチルアミノ）−２−メチル−９−
（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−
ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４２５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０８】 ｔ） ４−（Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ）−２−
メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４７９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０９】 ｕ） ４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メチル−９−（２、４
、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジ
ノ［４、５−ｂ］インドール。

【０１１０】 （実施例４） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−６−エチルアミノ−２−メチル−９−（ ２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドー ル（化合物５）

【化１８】 実施例１Ｃ（１.０ｇ）で製造した化合物の試料を、酢酸および７０％硝酸の
３：１の混合物（３５ｍＬ）に溶解する。得られる溶液を１.５時間還流し、冷
却し、冷水に注ぎ、次に、固形物を濾過によって採集し、乾燥する。次に、オキ
シ塩化燐およびジプロピルアミンを使用する塩素化および置換反応をそれぞれ実
施例１−Ｄおよび１−Ｅに記載のように行う。次に、炭素上１０％パラジウム（
０.５ｇ）を含有するメタノール（２０ｍＬ）の溶液中で５０psiにおいて水素添
加することによって、ニトロ官能基を還元する。６時間後、溶液を濾過し、濃縮
する。次に、アニリン生成物を、酢酸（１５ｍＬ）中で６時間還流することによ
ってアシル化する。溶液を濃縮し、ジクロロメタンを使用して炭酸ナトリウム水
溶液から抽出する。次に、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する
。得られるアミドをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、ボラン−メチル
スルフィド錯体（０.６ｍＬ）で処理する。その溶液を３時間還流し、大過剰の
メタノール（２０ｍＬ）で鎮静化し、濃縮する。ヘキサン中１０％の酢酸エチル
を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、最終生成物を
精製する： ＭＳ４４４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１１】 （実施例５） 本質的に実施例４に記載の手順によって、下記化合物を製造する。

【０１１２】 ａ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−６−ジエチルアミノ−２−メチル
−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］
インドール：ＭＳ４７２（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１３】 ｂ） ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ−６−エチル
アミノ−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミ
ジノ［４、５−ｂ］インドール：ＭＳ４５６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１４】 ｃ） ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−メチル−６−ジメチルアミノ
−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］
インドール：ＭＳ４４４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１５】 ヒトＣＲＦ１受容体活性についての下記の２つのアッセイは、ＣＲＦ受容体に
対するＣＲＦの親和性を測定するために使用されるＣＲＦ結合の標準アッセイで
ある。実施例７に記載する第二アッセイは、ＣＲＦ１信号変換アッセイでもある
。

【０１１６】 （実施例６） 組み換えヒトＣＲＦ１受容体結合活性についてのアッセイ GrigoriadisおよびDe Souza（Methods in Neurosciences, Vol.5, 1991）によ
って記載されているアッセイの改良版を使用して、ＣＲＦ受容体結合を行う。Ｃ
ＲＦ受容体を含有する膜ペレットを、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２および２ｍＭ ＥＤ
ＴＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ７.７に再懸濁し、４８０００ｇ
において１０分間遠心分離する。膜を再び洗浄し、結合緩衝液（０.１％ ＢＳ
Ａ、１５ｍＭ バシトラシンおよび０.０１ｍｇ/ｍＬ アプロチニンを含有する
前記Ｔｒｉｓ緩衝液）中１５００ｍｇ/ｍＬの最終濃度にする。結合アッセイの
ために、１００ｍＬの^１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ ２２００Ｃｉ/mmol,最終濃度１
００ｐＭ）および５０ｍＬの薬剤を含有する９６穴の微小管プレートに、１００
ｍＬの膜配合物（membrane preparation）を添加する。結合を、室温で２時間に
わたって行う。次に、プレートを、Brandel ９６穴細胞ハーベスターに収集し、
Wallac 1205 Betaplate液体シンチレーション計数計でγ放射についてフィルタ
ーを計数する。非特異的結合は、１ｍＭ低温ＣＲＦによって規定される。ＩＣ_{５ ０} 値は、非線形カーブフィッティングプログラム（curve fitting program）Ｒ
Ｓ/１（BBN Software Products Corp., Cambridge, MA）によって算出される。
ＩＣ_５０値として表される式Ｉの化合物の結合親和性は一般に、約０.５ナノモ
ルから約１０マイクロモルである。

【０１１７】 好ましい本発明化合物は、標準生体外受容体結合アッセイ、特に下記の実施例
７に示すアッセイにおいて、高活性を示す。特に好ましい本発明化合物は、その
ような規定標準生体外ＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて、約１０マイクロモル
またはそれ以下のＩＣ_５０、より好ましくは約１００ナノモルまたはそれ以下の
ＩＣ_５０、さらに好ましくは約１０ナノモルまたはそれ以下、さらには１ナノモ
ルまたはそれ以下のＩＣ_５０を有する。

【０１１８】 （実施例７） ＩＭＲ３２細胞におけるヒトＣＲＦ受容体結合活性についてのアッセイ 代替的に、式Ｉの化合物のヒトＣＲＦ_１受容体への結合活性を下記のように測
定することもできる。

【０１１９】 ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞を、アールの平衡塩（Earle's Balanced S
alts）および２ｍＭの１−グルタミンならびに１０％ ＦＢＳ、２５ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムおよび非必須アミノ酸を含有するＥＭＥ
Ｍにおいて８０％の集密に増殖させる。この際、フラスコに入れた細胞を２.５
ｕＭの５−ブロモ−２'−デオキシウリジン（Ｂｒ−ｄＵ）で１０日間処理する
。培地を１０日間の期間中３から４日毎に交換する。No-Zyme（JRH Biosciences
）を使用して細胞を収集し、ＰＢＳで洗浄する。膜作製のために、洗浄緩衝液（
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ
７.４）中で細胞を均質化し、４８、０００ｘｇにおいて４℃で１０分間遠心分
離する。ペレットを、さらに２回、再懸濁し、均質化し、遠心分離する。アッセ
イ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＥＧ
ＴＡ、ｐＨ７.４、０.１％ ＢＳＡ、０.１ｍＭ バシトラシン（２２.０ｍｇ/
１００ｍＬ））、１５０ｕｇタンパク質/試験管、および［^１２５Ｉ］ソーバジ
ン（Sauvagine）（ＮＥＮ；競合分析用に１００ｐＭ、および飽和分析用に１０
ｐＭ−１ ｎＭ）を使用して、受容体結合アッセイを行って、最終容量２００μ
Ｌを得る。非特異的結合は、２μＭ ｒ/ｈ ＣＲＦまたは９−４１α−ラセン
ＣＲＦを使用して規定される。細胞を、室温で２時間培養する。氷冷５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ ＨＣｌを使用して１％ＰＥＩに予備浸漬したＧＦＣフィルターでの急
速真空濾過（Tomtec： Deepwell 3）によってアッセイを停止し、充分に風乾す
る。特異的結合：７０−８０％；Ｋｄ（ｎＭ）：０.３０ｎＭ；Ｂｍａｘ（ｆmol
e/ｍｇタンパク質）：４０−５０。ＩＣ_５０値は、非線形カーブフィッティング
プログラムＲＳ/１（BBN Software Products Corp., Cambridge, MA）によって
算出される。

【０１２０】 （実施例８） 本発明の放射性標識プローブ化合物の製造 本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含んで成る先
駆物質を使用して合成を行うことによって放射性標識プローブとして製造される
。放射性同位体は、炭素（好ましくは^１４Ｃ）、水素（好ましくは^３Ｈ）、硫黄
（好ましくは^３５Ｓ）、または沃素（好ましくは^１２５Ｉ）の少なくとも１つか
ら選択するのが好ましい。そのような放射性標識ブローブは、放射性標識ブロー
ブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給者によって合成するのが好都
合である。そのような供給者は、Amersham Corporation, Arlington Heights, I
L；Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA；SRI International,
Menlo Park, CA；Wizard Laboratories, West Sacramento, CA；ChemSyn Labora
tories, Lexena, KS；American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO
；およびMoravek Biochemicals Inc., Brea, CAを包含する。

【０１２１】 トリチウム標識ブローブ化合物は、トリチウム化酢酸中の白金触媒交換、トリ
チウム化トリフルオロ酢酸中の酸触媒交換、またはトリチウムガスでの不均質触
媒交換によって、触媒的に製造するのが好都合である。そのような製造は、本発
明の化合物を基質として使用して、前記の供給会社による受注放射性標識として
行うのも好都合である。その他に、適切であれば、ある種の先駆物質を、トリチ
ウムガスを使用するトリチウム−ハロゲン交換、トリチウムガス還元または不飽
和結合、または三重水素化硼素ナトリウムを使用する還元に付すこともできる。

【０１２２】 (実施例９) 受容体オートラジオグラィー 受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を、前記実施例に記載の
ように製造した本発明の放射性標識化合物を使用して、KuharによってCurrent P
rotocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New Yorkのセクション8
.1.1から8.1.9に記載されているように行う。

【０１２３】 本発明ならびその製造法および使用法を、当業者がそれを製造し使用しうるよ
うに、充分に、明瞭に、簡潔におよび正確に説明した。前記の説明は、本発明の
好ましい実施態様を説明するものであり、請求の範囲に記載されている本発明の
意図および範囲を逸脱せずに、それらに変更を加えることができると理解すべき
ものとする。本発明の主旨を特に指摘し、明確に示すために、請求の範囲を記載
する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年５月１１日（２００１．５．１１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【化１】 ［式中、 Ａｒは、フェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、
２−、４−または５−ピリミジニルであり、それらは各々、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシアミド、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはアミノ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルによって一、二または三置換されており、但し、Ａｒのオルト位
置またはパラ位置の少なくとも１つが置換されていることを条件とし； Ｒ^１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシアミド、カルボキシ
レート、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６ アルキル）−Ｇ^１−Ｒ^６であり、Ｇ^１は、ＮＨ、酸素または硫黄であり、Ｒ^６は
、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、−（Ｃ_０−Ｃ_２）−Ｇ^２−（Ｃ_２−Ｃ_４）−
を表し、Ｇ^２は、メチレン、酸素、硫黄またはＮＲ^７であり、Ｒ^７は、水素、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；または Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、−ＣＨ＝Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ａは、Ｎ
またはＣＲ^８であり、Ｒ^８は、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｚまたは水素であり
、Ｚは、−ＣＲ^９Ｒ^９’、ＮＲ^９Ｒ^９’、ＯＲ^９またはＳＲ^９であり、Ｒ^９およ
びＲ^９’は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し； Ｒ^４およびＲ^５は、同じであるかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか；または、 フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、または２
−、４−または５−ピリミジニルを表し、それらの各々が、任意に、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアル
キルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシによって一または二置換されており；または、
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、−（Ｃ_２−Ｃ_３）−Ｇ^３−（Ｃ_１−Ｃ_３）−
を表し、Ｇ^３は、メチレン、１、２−フェニレン、酸素、硫黄またはＮＲ^１０で
あり、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、
２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、または２−、４−ま
たは５−ピリミジルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正１３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正１４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正１５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正１６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１６

【補正方法】変更

【補正の内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG04 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA70 ZC39

Claims (60)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ａｒは、フェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル
   、２−、４−または５−ピリミジニルであり、それらは各々、ハロゲン、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシアミド、Ｃ_１−Ｃ_６ア
   ルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはアミノ（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルキルによって一、二または三置換されており、但し、Ａｒのオルト
   位置またはパラ位置の少なくとも１つが置換されていることを条件とし； Ｒ^１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシアミド、カルボキ
   シレート、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、または（Ｃ_１−Ｃ _６ アルキル）−Ｇ^１−Ｒ^６であり、Ｇ^１は、窒素、酸素または硫黄であり、Ｒ^６ は、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり； Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、−（Ｃ_０−Ｃ_２）−Ｇ^２−（Ｃ_２−Ｃ_４）
   −を表し、Ｇ^２は、メチレン、酸素、硫黄またはＮＲ^７であり、Ｒ^７は、水素、
   Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；または Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、−ＣＨ＝Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ａは、
   ＮまたはＣＲ^８であり、Ｒ^８は、−（Ｃ_０−Ｃ_５アルキル）−Ｚであり、Ｚは、
   −ＣＲ^９Ｒ^９’、ＮＲ^９Ｒ^９’、ＯＲ^９またはＳＲ^９であり、Ｒ^９およびＲ^９’
   は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し； Ｒ^４およびＲ^５は、同じであるかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ
   ６アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ _３ −Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すか；または、 フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、または２
   −、４−または５−ピリミジニルを表し、それらの各々が、任意に、ハロゲン、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアル
   キルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシによって一または二置換されており；または、 Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、−（Ｃ_２−Ｃ_３）−Ｇ^３−（Ｃ_１−Ｃ_３）
   −を表し、Ｇ^３は、メチレン、１、２−フェニレン、酸素、硫黄またはＮＲ^１０ であり、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル
   、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、または２−、４−
   または５−ピリミジルである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＲ^８−ＣＨ＝ＣＨ
   −を表す請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^８が水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである請求項２に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ａｒが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
   ノ、シアノ、カルボキシアミド、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、
   Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルによって一、二
   または三置換されており、但し、Ａｒのオルト位置の少なくとも１つが置換され
   ていることを条件とする請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａｒが、２位および４位において、メチル、フルオロまたは
   クロロによって置換されているフェニルである請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａｒが２、４、６−トリメチルフェニルである請求項３に記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（
   Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを
   表す請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^８が−ＮＲ^９Ｒ^９’である請求項２に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^８が−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＮＲ^９Ｒ^９’である請求
   項２に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル
    を表す請求項８に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａｒが２、４、６−トリメチルフェニルである請求項８に
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって−（Ｃ_０−Ｃ_２）ＣＨ_２（
    Ｃ_２−Ｃ_４）−を表す請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａｒが２、４、６−トリメチルフェニルである請求項１２
    に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル
    を表す請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ
    −２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テ
    トラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載
    の化合物。
16. 【請求項１６】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピ
    リミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 ４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メチル−
    ９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９
    Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ
    −２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［
    ４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドー
    ルである請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−６−エチルアミノ−
    ２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４
    、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−６−ジエチルアミノ
    −２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［
    ４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 ４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−９
    −（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ
    −ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ４−ブロモ−２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］イ
    ンドールである請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 ４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−９
    −（４−ブロモ−２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ
    ］インドールである請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ４−クロロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドー
    ルである請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ４−シアノ−２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］イ
    ンドールである請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 ４−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−２−メチル−９
    −（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］イン
    ドールである請求項１に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ
    −６−エチルアミノ−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−
    ９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 ４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロプロピ
    ルメチル）アミノ−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９
    Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 ４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シクロプロピ
    ル）アミノ−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピ
    リミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−８−（
    ２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７−トリヒドロシクロペンタ［２
    、１−ｄ］−８Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載
    の化合物。
32. 【請求項３２】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールであ
    る請求項１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ４−アミノメチル−２、６−ジメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−
    ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−メチル−９−（
    ２、６−ジメチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル）−９Ｈ−ピリミジノ
    ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ
    −９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−
    ９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−９−（２、４、６−
    トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４
    、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノ−９−（２、４、
    ６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ
    ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 ４−（Ｎ−プロピル）アミノ−８−（２、４、６−トリメ
    チルフェニル）−５、６、７−トリヒドロシクロペンタ［２、１−ｄ］−８Ｈ−
    ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−８−（２、４、６−
    トリメチルフェニル）−５、６、７−トリヒドロシクロペンタ［２、１−ｄ］−
    ８Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 エチル４−（ジプロピルアミノ）−９−（２、４、６−ト
    リメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロピリミジノ［４、５−ｂ］
    インドール−２−カルボキシレートである請求項１に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−カルボキシアミ
    ド−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ
    −９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノ−２−アミノメチル−
    ９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９
    Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
43. 【請求項４３】 ４−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチル−
    ９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］イ
    ンドールである請求項１に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）−２−メチル−９−（２
    、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ
    ミジノ［４、５−ｂ］インドール。
45. 【請求項４５】 ４−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）−２−メチル−９−（２
    、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ
    ミジノ［４、５−ｂ］インドール。
46. 【請求項４６】 ４−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ
    ）−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−
    テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記
    載の化合物。
47. 【請求項４７】 ４−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ
    ）−２−メチル−９−（２、４−ジメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラ
    ヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化
    合物。
48. 【請求項４８】 ４−（Ｎ−（４−クロロフェニル）メチルアミノ）−２−
    メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
    ドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合
    物。
49. 【請求項４９】 ４−（Ｎ−（２−メチルフェニル）メチルアミノ）−２−
    メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
    ドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合
    物。
50. 【請求項５０】 ４−（Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルア
    ミノ）−２−メチル−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−５、６、７、
    ８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ［４、５−ｂ］インドールである請求項１
    に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 （Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）−２−メチル−６−ジメチ
    ルアミノ−９−（２、４、６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−ピリミジノ［４、
    ５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）アミノ−９−（２、４、
    ６−トリメチルフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリミジノ
    ［４、５−ｂ］インドールである請求項１に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に
    許容される担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物。
54. 【請求項５４】 請求項１に記載の化合物を製造する方法。
55. 【請求項５５】 容器内の請求項５３の医薬組成物、およびそれを必要とす
    る患者を治療するための該組成物の使用説明書を含んで成る包装医薬組成物。
56. 【請求項５６】 患者が、ストレス、外傷後ストレス障害、不安、鬱病、心
    血管疾患、頭痛、肥満または摂食障害に苦しんでいる患者である請求項５５に記
    載の包装医薬組成物。
57. 【請求項５７】 組織部分におけるＣＲＦ受容体の位置決定方法であって、 組織試料への化合物の結合を可能にする条件下に、検出可能に標識された請求
    項１の化合物に、組織試料を接触させ； 該組織試料を洗浄して、未結合化合物を除去し；および 結合化合物を検出する； ことを含んで成る方法。
58. 【請求項５８】 過剰のまたは不充分な量のＣＲＦに関連する生理学的障害
    の治療法または予防法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそれを必要
    とする患者に投与することを含んで成る方法。
59. 【請求項５９】 ＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合を阻害する方法であって
    、該方法が、ＣＲＦの存在下に、請求項１の化合物を含んで成る溶液を、ＣＲＦ
    １受容体を発現する細胞に接触させることを含んで成る方法であって、該方法に
    おいて、該化合物が、生体外におけるＩＭＲ３２細胞へのＣＲＦの結合レベルを
    減少させるのに充分な濃度で該溶液に存在する方法。
60. 【請求項６０】 細胞表面ＣＲＦ１受容体の信号変換活性を変化させる方法
    であって、該方法が、そのような受容体を発現する細胞を、請求項１に記載の化
    合物を含んで成る溶液に接触させることが含んで成り、該方法において、該化合
    物が、生体外におけるＩＭＲ３２細胞へのＣＲＦの結合レベルを減少させるのに
    充分な濃度で該溶液に存在する方法。