JP2003528802A - Ｎ−ベンゾイミダゾリルメチル−及びｎ−インドリルメチル−ベンズアミド並びにｃｒｆ調節物質としてのそれらの使用 - Google Patents

Ｎ−ベンゾイミダゾリルメチル−及びｎ−インドリルメチル−ベンズアミド並びにｃｒｆ調節物質としてのそれらの使用

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JP2003528802A JP2000609400A JP2000609400A JP2003528802A JP 2003528802 A JP2003528802 A JP 2003528802A JP 2000609400 A JP2000609400 A JP 2000609400A JP 2000609400 A JP2000609400 A JP 2000609400A JP 2003528802 A JP2003528802 A JP 2003528802A
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ピン ジェ、
テヨン ユーン、
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物；又はそれらの薬学的に許容し得る非毒性塩が開示され、ここで、ＡはＮ又はＣＨであり；Ｒ１及びＲ２は水素又は低級アルキルを表し；Ｇ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はここで定義される変数である。これらの化合物はＣＲＦ受容体の調節物質であり、したがって、ヒト及び他の動物における情動性障害、不安、抑鬱、摂食障害、及びストレス障害の治療において有用である。そのような障害の治療方法に加えて包装済み医薬組成物も提供される。また、本発明の化合物はＣＲＦ受容体の位置決定のための探索子及びＣＦＲ受容体結合のアッセイにおける標準としても有用である。受容体の位置決定研究におけるこれらの化合物の使用方法が提供される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は１９９９年４月２日出願の米国仮出願６０／１２７，６２４号の利益を
主張する。
【０００２】 （発明の領域） 本発明は、Ｎ−フェニルベンズイミダゾールカルボキサミド及びＮ−フェニル
インドールカルボキサミドに関する。適切に置換されたとき、このような化合物
はＣＲＦ１受容体の選択的調節物質として作用する。また、本発明は、そのよう
な化合物を含む医薬組成物、並びに主要な抑鬱、不安関連障害、外傷後ストレス
障害、核上性麻痺、摂食障害を含む精神医学的障害及び神経学的疾患の治療に加
えて、免疫学的、心血管性又は心臓関連疾患及び精神病理学的攪乱及びストレス
に関連する慢性過敏症の治療におけるそのような化合物の使用にも関する。加え
て、本発明は、細胞及び組織におけるＣＲＦ１受容体の位置決定のための探索子
としてのそのような化合物の使用に関する。
【０００３】 （背景） コルチコトロピン関連因子（ＣＲＦ）、４１アミノ酸ペプチドは、脳下垂体前
葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチド分泌の主要生理学
的調節因子である。脳下垂体でのその内分泌の役割に加えて、中枢神経系におけ
る広範な視床下部外分布を有し、かつ脳内での神経伝達物質又は神経調節物質の
役割と両立する広スペクトルの自律神経性、電気生理学的及び行動的な効果を生
じるというＣＲＦの免疫組織化学的な位置付けが示されている。また、ＣＲＦが
、生理学的、心理的、及び免疫学的ストレスに対する免疫系の応答の統合におい
て重要な役割を果たすという証拠もある。
【０００４】 臨床データは、ＣＲＦが抑鬱、不安関連障害及び摂食障害を含む精神医学的障
害及び神経学的障害において特定の役割を有するという証拠を提供する。ＣＲＦ
の役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核
上性麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因論及び病態生理学においても、それらが
中枢神経系のＣＲＦニューロンの機能障害に関するものと想定されている。
【０００５】 情動性障害、すなわち主要抑鬱においては、ＣＲＦの濃度が薬物を使用してい
ない者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で大きく増加する。さらに、ＣＲＦの過剰分泌と
一致して、ＣＲＦ受容体の密度が自殺者の前頭皮質において大きく減少する。加
えて、ＣＲＦに対する鈍い副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）応答が抑鬱患者に
おいて観察される。ラット及び非ヒト霊長類の前臨床研究により、ＣＲＦの過剰
分泌がヒトの抑鬱に見られる症状に関与し得るという仮説のさらなる支持が提供
される。三環式抗うつ剤がＣＲＦレベルを変化させ、したがって、脳内のＣＲＦ
受容体の数を調節できるという予備的な証拠も存在する。
【０００６】 ＣＲＦは不安関連障害の病因にも関連付けられている。ＣＲＦは動物において
不安生成効果を生じ、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦ
との相互作用が様々な行動性不安モデルにおいて示されている。様々な行動性パ
ラダイムにおける推定ＣＲＦ受容体アンタゴニストα−螺旋ヒツジＣＲＦ（９−
４１）を用いる予備研究は、このアンタゴニストが質的にベンゾジアゼピンに類
似する「抗不安薬様」効果を生じることを示す。神経化学的な内分泌及び受容体
結合の研究は全て、これらの障害におけるＣＲＦの関与のさらなる証拠を提供す
る、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との相互作用を示している。クロルジア
ゼポキシドはラットの葛藤試験（conflict test）及び聴覚驚愕試験（acoustic
startle test）の両者においてＣＲＦの「不安生成」効果を減弱する。オペラン
ト葛藤試験において単独で行動性の活性を持たなかったベンゾジアゼピン受容体
アンタゴニストＲｏ１５−１７８８はＣＲＦの効果を用量依存的な様式で逆転さ
せ、これに対してベンゾジアゼピン逆性アゴニストＦＧ７１４２はＣＲＦの作用
を増強した。
【０００７】 また、ＣＲＦは、特定の免疫学的、心血管性又は心臓関連疾患、例えば、高血
圧症、頻脈及びうっ血性心不全、脳卒中及び骨粗鬆症に加えて、早産、心理社会
的萎縮症、ストレス誘発性の発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉塞並びに精神病理学的
攪乱及びストレスに関連する結腸過敏性の病因にも関連付けられている。
【０００８】 従来の抗不安薬及び抗うつ剤がそれらの治療効果を生じる作用機構及び作用部
位は完全に解明されようとするに留まる。しかしながら、それらは、これらの障
害において観察されるＣＲＦ過剰分泌の抑制に関与するものと仮定されている。
特に関心のあることは、様々な行動性パラダイムにおけるＣＲＦ受容体アンタゴ
ニストペプチド（α−螺旋ＣＲＦ９−４１）の効果を試験する予備研究が、この
ＣＲＦアンタゴニストが質的にベンゾジアゼピンに類似する「抗不安剤様」効果
を生じることを示していることである。
【０００９】 （発明の要約） 本発明は（以下に示す）式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物を
提供する。このような化合物は細胞表面受容体、好ましくはＧ結合タンパク質受
容体、特にはＣＲＦ受容体、最も好ましくはＣＲＦ１受容体に結合する。本発明
の好ましい化合物はＣＲＦ１受容体に対する高い親和性を示す。加えて、本発明
の好ましい化合物はＣＲＦ１受容体に対する高い特異性も示す。
【００１０】 本発明の好ましい化合物はコルチコトロピン放出因子受容体アンタゴニストと
しての活性を示し、ＣＲＦ過剰分泌の不安生成効果を抑制するものと思われる。
また、本発明は、ＣＲＦ過剰分泌を抑制し、かつ不安生成障害を治療するための
、式Ｉの化合物の使用方法を提供する。
【００１１】 本発明は、ＣＲＦ１受容体の調節が原因である特定の障害に罹患している患者
を有効量の本発明の化合物で治療する方法をさらに含む。これらの障害には、Ｃ
ＮＳ障害、特には情動性障害、不安障害、ストレス関連障害、摂食障害及び物質
乱用が含まれる。本発明は、このような障害に罹患しているヒト患者に加えて他
の動物（飼い慣らされたコンパニオンアニマル（ペット）又は家畜動物）を包含
する。
【００１２】 別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】 したがって、本発明は、細胞及び組織内で受容体の位置測定するための探索子
としての、並びに試験化合物の受容体結合特性の決定において用いるための標準
及び試薬としての本発明の化合物（特には、本発明の標識化合物）の使用に関す
る。本発明の標識化合物は、組織切片のオートラジオグラフィーのようなイン・
ビトロ研究又はイン・ビボ法、例えば、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ走査法に用い
ることができる。特には、本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ１受容体に結合す
る潜在的医薬の能力の決定において標準及び試薬として有用である。
【００１４】 したがって、本発明の広範な側面は、一般式Ｉの化合物：
【化９】 又はそれらの薬学的に許容し得る非毒性塩を提供し、ここで： ＡはＮ又はＣ−Ｙを表し、Ｙは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり； Ｇは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル
、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（
Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルを表し； Ｒ２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、ＡがＣ−Ｙであると
きＲ２は水素であり； Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
チオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルであり；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ
Ｈ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、チ
オ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルである。
【００１５】 別の側面において、本発明は、上に列挙される障害を治療及び／又は予防する
ための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法を
提供する。
【００１６】 さらに別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物の調製において有用な中間
体を提供する。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 式Ｉの好ましい化合物
【化１０】 は、 ＡはＮ又はＣ−Ｙを表し、Ｙは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり； Ｇはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルを表し； Ｒ２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、ＡがＣ−Ｙであると
きＲ２は水素であり； Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒ
ドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、Ｒ３及びＲ４は両者が同時に水素
であることはできず；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチ
オ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、 化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る非毒性塩を含む。
【００１８】 本発明の化合物は上記一般式Ｉによって表され、それらの薬学的に許容し得る
非毒性塩を含む。
【００１９】 好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４基、より好ましくはＣ２−Ｃ４基
、最も好ましくはイソプロピル基であるものである。他の好ましい式Ｉの化合物
にはＲ２が水素又はＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルであるものが含まれ
る。より好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ１がＣ２−Ｃ４基、最も好ましくはイソ
プロピル基であり、かつＲ２が水素又はＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチル
であるものが含まれる。
【００２０】 特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｇがメチルであり、かつＲ７及びＲ８がそれぞ
れフェニル環の４及び６位にあって、独立に水素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１ −Ｃ６アルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表すものである。
【００２１】 式Ｉにおける好ましい
【化１１】 基には、２−、３−、もしくは４−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニル、４−（
Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、２−、３−、
もしくは４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、２−もしくは４−ハロフェニル
、４−ヒドロキシフェニル、及び４−ヒドロキシ−２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
フェニルが含まれる。
【００２２】 式Ｉにおける特に好ましい
【化１２】 基には、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）、４−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロ−
２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロ
フェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジメチルフ
ェニル、４−エトキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシフェニルが含まれる。
【００２３】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ５及びＲ６はベンズイミダゾール又はイン
ドール環系の５及び６位にあり、かつ水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−
Ｃ６アルコキシ、より好ましくはメトキシもしくはエトキシ、又はＣ１−Ｃ６ア
ルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルを表す。特に好ましいものは、Ｒ５ 及びＲ６の一方が水素であり、他方が水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、エ
トキシ、メチル又はエチルである式Ｉの化合物である。
【００２４】 他の好ましい本発明の化合物は式ＩＩに包含される。
【化１３】 ここで、 Ｒ１は式Ｉについて上で定義される通りであり； Ｑは
【化１４】 であり； Ｇはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、 Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、Ｒ３及びＲ４は両者とも水素であるこ
とはできず；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオール、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００２５】 他の好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ５及びＲ６が独立に水素、ハロゲン、より
好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトリ
ル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチル、又はＣ１−Ｃ３アルコキシ、
より好ましくはメトキシもしくはエトキシを表すものである。
【００２６】 さらに他の好ましい式ＩＩの化合物は、ＧがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ アルコキシ、又はハロゲンであるものである。 さらに他の好ましいＩＩの化合物には、Ｒ５及びＲ６が水素であり、かつＧが
メチル、メトキシ、又はクロロであるものが含まれる。より好ましい式ＩＩの化
合物には、Ｒ５及びＲ６が水素であり；Ｇがメチル、メトキシ、又はクロロであ
り；かつＲ７及びＲ８が独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、ハロゲン、又はトリフルオロメチルであるものが含まれる。
【００２７】 特に好ましい式ＩＩの化合物は、Ｑが
【化１５】 であって、ＧがＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつＲ７及びＲ８が独立に水素、Ｃ１ −Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチル
であるものである。さらに別の特に好ましい式ＩＩの化合物には、Ｒ５及びＲ６ が水素であり；Ｇがメチル、メトキシ、又はクロロであり；かつＲ７及びＲ８が
独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、又はトリ
フルオロメチルであるものが含まれる。非常に好ましい式ＩＩの態様においては
、Ｑはトリメチルフェニルである。
【００２８】 他の好ましい式ＩＩの化合物には、Ｒ１がＣ２−Ｃ４アルキル、より好ましく
はイソプロピルであるものが含まれる。さらに別の好ましい式ＩＩの化合物には
、Ｒ２が水素であるものが含まれる。 他の好ましい式ＩＩの化合物においては、Ｒ５及びＲ６がベンズイミダゾール
又はインドール環系の５及び６位にあり、かつ水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、より好ましくはメトキシもしくはエトキシ、又はＣ１ −Ｃ６アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルを表す。他のより好まし
いものは、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が水素、フルオロ、クロロ、
メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルである式ＩＩの化合物である。
【００２９】 加えて、本発明は式ＩＩＩの化合物を包含し、
【化１６】 ここで、Ｒ１は式Ｉについて定義される通りである。
【化１７】 を表し、 Ｇは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（
Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（
Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−
ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルを表し、ただし、Ｒ３及びＲ４は同時に両者が水素であるこ
とはできず；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００３０】 好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ５及びＲ６が独立に水素、ハロゲン、より好
ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトリル
、Ｃ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチル、又はＣ１−Ｃ３アルコキシ、よ
り好ましくはメトキシもしくはエトキシを表すものである。
【００３１】 他の好ましい式ＩＩＩの化合物は、ＧがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アル
コキシ、又はハロゲンであるものである。 さらに他の好ましいＩＩＩの化合物には、Ｒ５及びＲ６が水素であり、かつＧ
がメチル、メトキシ、又はクロロであるものが含まれる。より好ましい式ＩＩＩ
の化合物には、Ｒ５及びＲ６が水素であり；Ｇがメチル、メトキシ、又はクロロ
であり；かつＲ７及びＲ８が独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチルであるものが含まれる。
【００３２】 特に好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｑが
【化１８】 であって、ＧがＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつＲ７及びＲ８が独立に水素、Ｃ１ −Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチル
であるものである。さらに他の特に好ましい式ＩＩＩの化合物には、Ｒ５及びＲ６ が水素であり；Ｇがメチル、メトキシ、又はクロロであり；かつＲ７及びＲ８ が独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、又はト
リフルオロメチルであるものが含まれる。非常に好ましい式ＩＩＩの態様におい
ては、Ｑはトリメチルフェニルである。
【００３３】 他の好ましい式ＩＩＩの化合物には、Ｒ１がＣ２−Ｃ４アルキル、より好まし
くはイソプロピルであるものが含まれる。 他の好ましい式ＩＩＩの化合物においては、Ｒ５及びＲ６がベンズイミダゾー
ル又はインドール環系の５及び６位にあり、かつ水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、より好ましくはメトキシもしくはエトキシ、又はＣ１ −Ｃ６アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルを表す。他のより好ま
しいものは、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が水素、フルオロ、クロロ
、メトキシ、エトキシ、メチル又はエチルである式ＩＩＩの化合物である。
【００３４】 本発明の化合物は、情動性障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害、及び薬
物乱用を含む様々な状態の治療において有用である。
【００３５】 情動性障害には全ての型の抑鬱、双極性障害、循環基質、及び気分変調が含ま
れる。 不安障害には全般性不安障害、パニック、恐怖症及び強迫性障害が含まれる。 ストレス関連障害には、外傷後ストレス障害、出血性ストレス、ストレス誘発
性の精神病発症、心理社会学的萎縮症、ストレス頭痛、ストレス誘発性の免疫系
障害、例えば、ストレス誘発性の発熱、及びストレス関連睡眠障害が含まれる。 摂食障害には、神経性拒食症、神経性過食症、及び肥満症が含まれる。
【００３６】 ＣＲＦ受容体の調節は、核上性麻痺、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発梗塞性痴呆、神
経変性性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン
舞踏病、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性ニューロン損傷、筋萎縮性側索硬化症、痛
みの知覚障害、例えば、線維筋痛及びてんかんを含む様々な神経学的障害の治療
においても有用である。
【００３７】 加えて、式Ｉの化合物は、多くの消化管、心血管、ホルモン、自己免疫及び炎
症性状態の治療においてＣＲＦ受容体の調節物質として有用である。このような
状態には、過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙縮性結腸、下痢、精神病理学
的攪乱又はストレスに関連する術後腸閉塞及び結腸過敏性、高血圧、頻脈、うっ
血性心不全、不妊症、甲状腺機能正常性病的症候群、関節リューマチ及び骨粗鬆
症によってもたらされる炎症状態、痛み、喘息、乾癬並びにアレルギーが含まれ
る。
【００３８】 式Ｉの化合物は、異常なＣＲＦレベルに関連する動物障害の治療においてＣＲ
Ｆ１受容体の調節物質としても有用である。これらの状態には、ブタのストレス
症候群、ウシの船積み熱、ウマの発作性細動、及びニワトリにおいて梗塞により
、ヒツジにおいてシアリング（sheering）ストレスにより、又はイヌにおいてヒ
ト−動物相互作用関連ストレスにより誘発される機能障害、心理社会的萎縮症並
びに低血糖症が含まれる。
【００３９】 本発明において「アルキル」、「低級アルキル」、及び「（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル」が意味するところは、１−６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル基又はシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及
び３−メチルペンチル、シクロプロピル、及びシクロプロピルメチルである。
【００４０】 本発明において「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、及び「（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシ」が意味するところは、１−６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
岐鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペ
ンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−
ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシである。
【００４１】 本発明によって「ハロゲン」が意味するところは、フッ素、臭素、塩素、及び
ヨウ素である。
【００４２】 本発明の代表的な化合物を下記表１に示す。表１
【００４３】
【表１】
【００４４】 特定の状況において、式Ｉの化合物は１つ以上の非対称性炭素原子を有し、そ
れにより異なる立体異性形態で存在していてもよい。これらの化合物は、例えば
、ラセミ化合物又は光学的に活性の形態であり得る。これらの状況においては、
単一の鏡像異性体、すなわち、光学的に活性の形態は非対称性合成又はラセミ化
合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤
の存在下における結晶化、又は、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いる、クロマ
トグラフィーのような通常の方法によって達成することができる。
【００４５】 式Ｉに包含される本発明の代表的な化合物には、これらに限定されるものでは
ないが、実施例に記載される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩が
含まれる。加えて、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸塩の
溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。反対に、生成物
が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に
従い、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することに
よって付加塩、特には薬学的に許容し得る付加塩を生成することができる。
【００４６】 非毒性の医薬塩には、酸、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフ
ィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエ
ン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯ
Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０−４）等の塩が含まれる。当該技
術分野における熟練者は様々な非毒性の薬学的に許容し得る付加塩を認めるであ
ろう。
【００４７】 本発明は式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグをも包含する。当該技術分野に
おける熟練者は、式Ｉに包含される化合物の非毒性の薬学的に許容し得る付加塩
及びアシル化プロドラッグの調製に用いることができる様々な合成方法論を認め
るであろう。
【００４８】 本発明は式Ｉによって表される化合物の全ての可能な互変異性体及び回転異性
体を包含する。
【００４９】 一般式Ｉの化合物は経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレー
により、又は直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容し得る担体、添加物及びビ
ヒクルを含む投与単位処方で投与することができる。ここで用いられる非経口と
いう用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む。加
えて、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬処方が提供され
る。１種類以上の一般式Ｉの化合物が１種類以上の非毒性の薬学的に許容し得る
担体及び／又は希釈剤及び／又は添加物及び、所望であれば、他の活性成分と共
に存在し得る。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は経口用途に適する形態、例
えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしく
は顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシ
ルであり得る。
【００５０】 経口用途を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当該技術分野に公
知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は薬学的に上
品で口当たりの良い調製品を提供するために甘味料、香味料、着色料及び保存剤
からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤
の製造に適する非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含む
。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤
及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、もしくはアルギン酸塩；結合剤、
例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤はコート
されてなくてもよく、又は、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより
長期間にわたる持続性の作用をもたらすため、公知技術によってコートされてい
てもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル
のような時間遅延物質を用いることができる。
【００５１】 経口用途の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、又は活性
成分が水又は油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ
油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示することができる。
【００５２】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性成分を含む
。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又
は湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸と
の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタ
ノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール
、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エ
ステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得
る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の香味料、及び１種類以上の甘味料、例え
ばショ糖もしくはサッカリンも含み得る。
【００５３】 油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油
もしくはココヤシ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることに
よって処方することができる。油性懸濁液は濃化剤、例えば、蜜蝋、ハードパラ
フィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。上記のもののような甘味料、
及び香味料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これ
らの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存
することができる。
【００５４】 水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分
散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合された活性成分を提
供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は既に上述されるものによって
例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料が存在してい
てもよい。
【００５５】 本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物
油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィ
ン、又はこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム、例えばアラビア
ゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、
並びに脂肪酸及びヘキシトール、無水物から誘導されるエステルもしくは部分エ
ステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタ
ンであり得る。エマルジョンは甘味料及び香味料を含んでいてもよい。
【００５６】 シロップ及びエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトール又はショ糖を用いて処方することができる。このような処方
は粘滑剤、保存剤並びに香味料及び着色料を含んでいてもよい。医薬組成物は無
菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知
技術に従い、上述されている適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて処
方することができる。無菌の注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希
釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の
溶液であってもよい。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒のうちに
あるものは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無
菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合
成モノもしくはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性の不揮発性油を用いること
ができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸の用途が注射液の調製において見
出される。
【００５７】 一般式Ｉの化合物は薬物の直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。
これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、し
たがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合すること
によって調製することができる。このような物質はカカオ脂及びポリエチレング
リコールである。
【００５８】 一般式Ｉの化合物は無菌の媒体中で非経口的に投与することができる。用いら
れるビヒクル及び濃度に依存して、薬物はそのビヒクル中に懸濁又は溶解するこ
とができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤をビヒクル中に溶解する
ことができる。
【００５９】 毎日体重キログラム当たり約０．１ｍｇないし約１４０ｍｇのオーダーの投与
量レベルが上に示される状態の治療において有用である（毎日患者当たり約０．
５ｍｇないし約７ｇ）。担体物質と組み合わせて単一投与形態を生成することが
できる活性成分の量は、治療する宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。
投与単位形態は、一般には、約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００６０】 投与の頻度も用いられる化合物及び治療する疾患に依存して変化し得る。しか
しながら、大部分のＣＮＳ障害については、１日４回以下の投与レジメンが好ま
しい。ストレス及び抑鬱の治療については、１日１もしくは２回の投与レジメン
が特に好ましい。
【００６１】 しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる特定の
化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、
及び排泄速度、薬物の組み合わせ及び治療中の疾患の重篤性を含む様々な因子に
依存することは理解されるであろう。
【００６２】 本発明の好ましい化合物は特定の薬理学的特性を有する。このような特性には
、これらに限定されるものではないが、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、
低血清タンパク質結合並びに望ましいイン・ビトロ及びイン・ビボ半減期が含ま
れる。ＣＮＳ障害の治療に用いられる化合物には血液脳関門の透過が必要であり
、これに対して末梢障害の治療に用いられる化合物は低脳内レベルがしばしば好
ましい。
【００６３】 これらの望ましい薬理学的特性を予測するのにアッセイを用いることができる
。バイオアベイラビリティを予測するのに用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−
２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を透過しての輸送が含まれる。培養肝細胞に対
する毒性を化合物の毒性の予測に用いることができる。ヒトにおける化合物の血
液脳関門の透過は、その化合物を静脈内投与した実験動物における化合物の脳内
レベルから予測することができる。
【００６４】 血清タンパク質結合はアルブミン結合アッセイから予測することができる。こ
のようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる総説（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ （１９９６） ｖｏｌｕｍｅ ６７７，ｐ
ａｇｅｓ １−２７）に記載されている。
【００６５】 化合物の半減期は化合物の投与頻度と逆比例する。化合物のイン・ビトロ半減
期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａ
ｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８） ｖｏｌｕｍｅ ２６，ｐａｇｅ
ｓ １１２０−１１２７）によって記載されるように、ミクロソーム半減期のア
ッセイから予測することができる。
【００６６】 本発明は、Ｃ５ａ受容体の調節に応答する障害、例えば、摂食障害、抑鬱又は
ストレスを治療するための包装済み医薬組成物にも属する。この包装済み医薬組
成物は、治療上有効な量の少なくとも１種類の前記ＣＲＦ１受容体調節物質及び
患者においてＣＲＦ１受容体調節に応答する障害の治療を用いるための指示書を
含む。
【００６７】 本発明の化合物は模式図ＩないしＩＩＩに示される反応を用いて調製すること
ができる。模式図ＩからＩＩＩにおいて、基Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは一般式Ｉにおいて定義される通りである。
【００６８】
【化１９】
【００６９】
【化２０】
【００７０】
【化２１】
【００７１】 当該技術分野における熟練者は、以下の例によって示されるように、出発物質
を変化させ、さらなる工程を本発明に包含される化合物の生成に用いることがで
きることを認めるであろう。
【００７２】 特許を含む、本明細書において言及される全ての論文及び参考文献の開示は、
参照することによりここに組み込まれる。
【００７３】 本発明を以下の例によってさらに説明するが、これらは本発明を、範囲又は精
神において、それらに記載される特定の手順に限定するものと解釈されるもので
はない。
【００７４】 市販の試薬はさらに精製することなく用いた。室温は２０ないし２５℃を指す
。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを指す。質量スペクトルデータはＥＳＩ又は
ＡＰＣＩ法のいずれかによって得た。
【００７５】実施例１ 模式図Ｉに概述される、クロロメチルベンズイミダゾールを調製するための一般 的手順 １． 塩酸イミデート： 乾燥ベンゼン１，２００ｍＬ中、１５０ｍＬ（２．３７モル）のクロロアセト
ニトリル、１３９ｍＬ（２．３７モル）のエタノールの溶液を氷／エタノール欲
において０℃に冷却する。乾燥ＨＣｌガスを、内部温度を１０℃未満に維持しな
がら、激しく攪拌したその溶液を通して約３０分間泡立てる。その溶液を室温で
一晩静置する。生じた固体を濾過して２Ｌの乾燥エーテルで洗浄し、風乾して３
２８ｇ（８８％）の塩酸イミデートを得る。
【００７６】 ２． １−［２−（クロロメチル）ベンズイミダゾリル］−４−メトキシ−２ −メチルベンゼン ：
【化２２】 ジアリールアミンを文献法［Ｊ．Ｊ．Ｋｕｌａｇｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｃ．Ｗ
．Ｒｅｅｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２１５ （１９８０）］に従って調製した。
無水クロロホルム３５０ｍＬ中、６０ｇ（０．２６モル）の（２−アミノフェニ
ル）（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミンの溶液を５９ｇ（０．３７モ
ル）のイミデートを用いて室温で処理した。その不均一反応混合物を室温で１時
間攪拌したところ、その時点でＴＬＣによって検出可能な出発物質は存在しない
。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、４×１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽
出する。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、残滓を
２０％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２）して５０ｇ
（６５％）の１−［２−（クロロメチル）ベンズイミダゾリル］−４−メトキシ
−２−メチルベンゼンを得る：質量スペクトル ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】実施例２ 模式図ＩＩに示される、ベンズイミダゾールカルボキサミドを調製するための一 般的手順 Ｎ−｛［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イ
ル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カル
ボキサミド
【化２３】
【００７８】 乾燥アセトニトリル２０ｍＬ中、３ｇ（１０．５ミリモル）の１−［２−（ク
ロロメチル）ベンズイミダゾリル］−４−メトキシ−２−メチルベンゼンの溶液
を５ｍＬのイソプロピルアミンで１時間、密封反応容器内、５０℃で処理する。
溶媒を真空中で除去し、残滓を３０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの１Ｎ Ｎａ
ＯＨに分配する。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を
除去して３．１ｇ（９８％）の｛［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）
ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝（メチルエチル）アミンを得る。次に、
後者のアミンを、ジクロロエタン及び飽和炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合液
（３０ｍＬ）中、室温で１時間、２．６ｍＬの２，４，６−トリメチルベンゾイ
ルクロライドと共に激しく攪拌する。その混合液を分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させて溶媒を真空中で除去する。結晶化生成物をエチルエーテルと共に
磨砕して濾過し、乾燥させて４．４ｇ（９２％）の白色固体Ｎ−｛［１−（４−
メトキシ−２−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−
（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドを得る：
質量スペクトル ４５６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１）。
【００７９】実施例３ 本質的に、実施例１及び２に記載され、かつ模式図Ｉ及びＩＩに示されるよう
に以下の化合物を調製する。
【００８０】 ａ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボキサ
ミド：ＭＳ ５０２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２）。
【００８１】 ｂ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２−メチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ
４１４（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３）。
【００８２】 ｃ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４−ジメチルフェニル）カルボキサミド：
ＭＳ ４２８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４）。
【００８３】 ｄ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２−メトキシフェニル）カルボキサミド：ＭＳ
４３０（Ｍ＋Ｈ）；（化合物５）。
【００８４】 ｅ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボキ
サミド：ＭＳ ４３２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物６）。
【００８５】 ｆ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２−メトキシフェニル）カルボキ
サミド：ＭＳ ４６４（Ｍ＋Ｈ）；（化合物７）。
【００８６】 ｇ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル）−Ｎ−（メチルエチル）（２，４−ジクロロフェニル）カルボキサミド：
ＭＳ ４６８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物８）。
【００８７】 ｈ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチルフェニル）カルボキサミド：
ＭＳ ４２８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物９）。
【００８８】 ｉ）Ｎ−｛［１−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサ
ミド：ＭＳ ４４２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１０）。
【００８９】 ｊ）Ｎ−｛［１−（３−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチ
ル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミ
ド：ＭＳ ４２６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１１）。
【００９０】 ｋ）Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサ
ミド：ＭＳ ４４２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１２）。
【００９１】 ｌ）Ｎ−｛［１−（２−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチ
ル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミ
ド：ＭＳ ４２６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１３）。
【００９２】 ｍ）Ｎ−｛［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２
−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）
カルボキサミド：ＭＳ ４６１（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１４）。
【００９３】 ｎ）Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチ
ル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミ
ド：ＭＳ ４２６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１５）。
【００９４】 ｏ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサ
ミド：ＭＳ ４４２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１６）。
【００９５】 ｐ）Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチ
ル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミ
ド；ＭＳ ４４６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１７）。
【００９６】 ｑ）Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサ
ミド：ＭＳ ４３０（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１８）。
【００９７】 ｒ）Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチ
ル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミ
ド：ＭＳ ４４６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物１９）。
【００９８】 ｓ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メ
チル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ４８６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２０）。
【００９９】 ｔ）Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］
メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキ
サミド：ＭＳ ４２８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２１）。
【０１００】 ｕ）Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ４６０（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２２）。
【０１０１】 ｖ）Ｎ−｛［６−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ４７２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２３）。
【０１０２】 ｗ）Ｎ−｛［６−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ４８６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２４）。
【０１０３】 ｘ）Ｎ−｛［６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−
２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル
）カルボキサミド：ＭＳ ４７７（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２５）。
【０１０４】 ｙ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾイミダゾル−
２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル
）カルボキサミド：ＭＳ ４５６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２６）。
【０１０５】 ｚ）Ｎ−｛［１−（２，４−ジメチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル
］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボ
キサミド：ＭＳ ４４０（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２７）。
【０１０６】 ａａ）Ｎ−｛［１−（４−エトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］
メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキ
サミド：ＭＳ ４５６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２８）。
【０１０７】 ｂｂ）Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾイミダゾ
ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）カルボキサミド：ＭＳ ４４２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物２９）。
【０１０８】 ｃｃ）Ｎ−｛［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンゾイミダ
ゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４５８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３０）。
【０１０９】 ｄｄ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］
メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル）
カルボキサミド：ＭＳ ４５８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３１）。
【０１１０】 ｅｅ）Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチル−４−メト
キシフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４７６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３２）。
【０１１１】 ｆｆ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチル−４−メトキ
シフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４７２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３３）。
【０１１２】 ｇｇ）Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−（
メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４
１２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３４）。
【０１１３】 ｈｈ）Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−（
メチルエチル）（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４
７２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３５）。
【０１１４】 ｉｉ）Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−（
メチルエチル）（２，４−ジメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ３９８（
Ｍ＋Ｈ）；（化合物３６）。
【０１１５】 ｊｊ）Ｎ−｛［１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ベンゾイミダゾル−
２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル
）カルボキサミド：ＭＳ ４５４（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３７）。
【０１１６】 ｋｋ）Ｎ−｛［１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ベンゾイミダゾル−
２−イル］メチル｝−Ｎ−（シクロプロピル）（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ４５２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３８）。
【０１１７】 ｌｌ）Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−（
シクロプロピル）（２，４−ジメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４１０
（Ｍ＋Ｈ）；（化合物３９）。
【０１１８】 ｍｍ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］
メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−トリフルオロメチルフェニル）カルボキ
サミド：ＭＳ ４６６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４０）。
【０１１９】 ｎｎ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］
メチル｝−Ｎ−（ジメチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボ
キサミド：ＭＳ ４５６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４１）。
【０１２０】 ｏｏ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］
メチル｝（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４００（
Ｍ＋Ｈ）；（化合物４２）。
【０１２１】 ｐｐ）Ｎ−｛［１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ベンゾイミ
ダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチル
フェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４７２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４３）。
【０１２２】 ｑｑ）Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダ
ゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４５８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４４）。
【０１２３】 ｒｒ）Ｎ−｛［６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチル−４−メトキ
シフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４９２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４５）。
【０１２４】 ｓｓ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］
メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）カ
ルボキサミド：ＭＳ ４６２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４６）。
【０１２５】 ｔｔ）Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２，６−ジメチル
フェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４７６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４７）。
【０１２６】 ｕｕ）Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−メトキシ−２−メチルフェ
ニル）カルボキサミド：ＭＳ ４５８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４８）。
【０１２７】 ｖｖ）Ｎ−｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ５２０（Ｍ＋Ｈ）；（化合物４９）。
【０１２８】 ｗｗ）Ｎ−｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ４４４（Ｍ＋Ｈ）；（化合物５０）。
【０１２９】 ｘｘ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−トリフルオ
ロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，
４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５２４（Ｍ＋Ｈ）；（化
合物５１）。
【０１３０】 ｙｙ）Ｎ−｛［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミル−１−（４−メトキシフェ
ニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４
，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５５７（Ｍ＋Ｈ）；（化合
物５２）。
【０１３１】 ｚｚ）Ｎ−｛［５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）カルボキサミド：ＭＳ ４５７（Ｍ＋Ｈ）；（化合物５３）。
【０１３２】 ａａａ）Ｎ−｛［５−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
イミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメ
チルフェニル）カルボキサミド；ＭＳ ４８５（Ｍ＋Ｈ）；（化合物５４）。
【０１３３】 ｂｂｂ）Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
ゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリ
メチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４９４（Ｍ＋Ｈ）；（化合物５５）。
【０１３４】 ｃｃｃ）Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
ゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２，
６−ジメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５１４（Ｍ＋Ｈ）；（化合物５
６）。
【０１３５】 ｄｄｄ）Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−５−トリフ
ルオロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（
２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５１０（Ｍ＋Ｈ）；
（化合物５７）。
【０１３６】 ｅｅｅ）Ｎ−｛［１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニ
ル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（
メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５
５４（Ｍ＋Ｈ）；（化合物５８）。
【０１３７】 ｆｆｆ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−ジメチルア
ミノ−２，６−ジメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５３９（Ｍ＋Ｈ）；
（化合物５９）。
【０１３８】 ｇｇｇ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−ヒドロキシ
−２，６−ジメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５１２（Ｍ＋Ｈ）；（化
合物６０）。
【０１３９】 ｈｈｈ）Ｎ−｛［５−ジエチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
イミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメ
チルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５１３（Ｍ＋Ｈ）；（化合物６１）。
【０１４０】 ｉｉｉ）Ｎ−｛［１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニ
ル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，
６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４８６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物
６２）。
【０１４１】 ｊｊｊ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）エチル
］（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５２６（Ｍ＋Ｈ
）；（化合物６３）。
【０１４２】 ｋｋｋ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）（２，
４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５２６（Ｍ＋Ｈ）；（化
合物６４）。
【０１４３】 ｌｌｌ）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
シメチル）エチル］（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ５４２（Ｍ＋Ｈ）；（化合物６５）。
【０１４４】 ｍｍｍ）Ｎ−｛［５−ヨード−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェ
ニル）カルボキサミド：ＭＳ ５６８（Ｍ＋Ｈ）；（化合物６６）。 ｎｎｎ）Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル
ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−
トリメチルフェニル）カルボキサミド：ＭＳ ４９６（Ｍ＋Ｈ）；（化合物６７
）。
【０１４５】実施例４ 模式図ＩＩＩに示される、インドールカルボキサミドを調製するための一般的な 手順 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）インドル−２−イル］メチル｝−Ｎ−
（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド
【化２４】
【０１４６】 Ｎ−フェニルインドールカルボン酸を文献法［Ｐ．Ｃ．Ｕｎａｎｇｓｔ ら，
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４，８１１（１９８７）］に従
って調製する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のＮ−（４−メト
キシ）フェニルインドール−２−カルボン酸（２ｇ、７．４８ミリモル）の溶液
にトリエチルアミン（１．２５ｍ、９ミリモル）、次いでジエチルシアノホスホ
ネート（ＤＥＣＰ）（１．５２ｍｌ、９ミリモル）を０℃で添加する。得られた
溶液を１０分間攪拌した後、イソプロピルアミン（１．９２ｍｌ、２２．５ミリ
モル）を添加する。室温で１時間攪拌した後、溶液を水で希釈して酢酸エチルで
抽出する。抽出物を合わせて水で洗浄し、食塩水で洗浄した後乾燥させる。溶媒
を真空中で除去して生成物を明黄色固体（２．０７ｇ、９０％）として得る。
【０１４７】 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４ｍＬ）中の後者のアミド（８４０ｍｇ、２．
７２ミリモル）の混合物をＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｎ
、６．８ｍｌ）に添加する。得られた黄色溶液を２４時間還流した後、室温に冷
却してＥｔ２Ｏで希釈し、０℃の水を添加することによりゲルが形成されるまで
急冷する。Ｅｔ２Ｏ層を分離し、ゲルをさらなるＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた
Ｅｔ２Ｏ抽出物を水で洗浄し、食塩水で洗浄して乾燥させる。真空中で溶媒を除
去して黄色油残滓を得、それを１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ
）中で攪拌する。白色沈殿を分離し、水で洗浄してＥｔ２Ｏですすぎ、乾燥させ
て生成物をその塩酸塩として得る（４３０ｍｇ、４８％）。
【０１４８】 ジクロロエタン（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７５ミ
リモル）中の後者のアミン（１６５ｍｇ、０．５ミリモル）に２，４，６−トリ
メチルベンゾイル塩化物（０．１６６ｍｌ、１ミリモル）を添加する。得られた
混合物を室温で４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄して乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、
残滓をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２溶出）によって精製してＮ−｛［１−（
４−メトキシフェニル）インドル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）
（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドの白色固体（１００ｍｇ）
を得る：ＭＳ ４４１（Ｍ＋Ｈ）；（化合物６８）。
【０１４９】実施例５ ＣＲＦ受容体結合活性のアッセイ 以下のヒトＣＲＦ１受容体活性の２つのアッセイは、ＣＲＦ受容体に対するＣ
ＲＦの親和性を決定するのに用いることができるＣＲＦ結合の標準アッセイであ
る。
【０１５０】組換えヒトＣＲＦ １ 受容体結合活性のアッセイ ＣＲＦ受容体結合を、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ及びＤｅ Ｓｏｕｚａによって
記述されるアッセイ（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖ
ｏｌ．５，１９９１）の修正版を用いて行う。ＣＲＦ受容体を含む膜ペレットを
、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリスバッファｐ
Ｈ７．７に再懸濁させ、４８０００ｇで１０分間遠心する。膜を再度洗浄し、結
合バッファ中で１５００ｍｇ／ｍｌの最終濃度とする。（０．１％ ＢＳＡ、１
５ｍＭバシトラシン及び０．０１ｍｇ／ｍＬアプロチニンを含む上記トリスバッ
ファ）。結合アッセイのため、１００ｍＬの１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ２２００Ｃ
ｉ／ミリモル、最終濃度１００ｐＭ）及び５０ｍＬの薬物を収容する９６ウェル
マイクロチューブプレートに１００ｍＬの膜調製品を加える。結合を室温で２時
間行う。次に、プレートをＢｒａｎｄｅｌ９６ウェル細胞ハーベスターで収集し
、フィルターをＷａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーシ
ョンカウンターでガンマ放射についてカウントする。非特異的結合は１ｍＭ冷Ｃ
ＲＦによって定義する。ＩＣ５０値を非線形カーブフィッテングプログラムＲＳ
／１（ＢＢＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．、ケンブリッ
ジ、ＭＡ）で算出する。ＩＣ５０値として表される式Ｉの化合物の結合親和性は
、一般には、約０．５ナノモル濃度ないし約１０マイクロモル濃度である。
【０１５１】 本発明の好ましいアリールピリミジンは標準イン・ビトロ受容体結合アッセイ
、特には実施例４４において指定されるアッセイにおいて良好な活性を示し、こ
れは後に続き、かつ以下で定義される。特に好ましい本発明のアリールピリミジ
ンは、そのような定義されたイン・ビトロＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて約
１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０、より好ましくは約１００ナノモル濃度以
下のＩＣ５０、さらにより好ましくは約１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０、もし
くは１ナノモル濃度以下のＩＣ５０さえも有する。
【０１５２】 その代わりに、ヒトＣＲＦ１受容体に対する式Ｉの化合物の結合親和性は以下
のように測定することができる：ＩＭＲ３２細胞におけるヒトＣＲＦ受容体結合活性のアッセイ ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞は、アール平衡塩及び２ｍＭ １−グルタ
ミンを１０％ＦＢＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び
非必須アミノ酸と共に含むＥＭＥＭにおいて８０％集密まで成長する。この時点
で、細胞のフラスコを２．５μＭの５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（Ｂｒ
−ｄＵ）で１０日間処理する。１０日間にわたって３−４日毎に培地を替える。
Ｎｏ−Ｚｙｍｅ（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて細胞を収集し、Ｐ
ＢＳですすぐ。膜調製のため、細胞を洗浄バッファ（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１
０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、４
８，０００×ｇで１０分間、４℃で遠心する。さらに２回、ペレットを再懸濁さ
せ、ホモジナイズして遠心する。アッセイバッファ（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１
０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ ７．４、０．１％ＢＳＡ、０．
１ｍＭバシトラシン（２２．０ｍｇ／１００ｍＬ））、１５０μｇタンパク質／
チューブ及び［１２５Ｉ］Ｓａｕｖａｇｉｎｅ（ＮＥＮ；競合分析については１
００ｐＭ、飽和分析については１０ｐＭ−１ ｎＭ）を用いて受容体結合アッセ
イを行い、最終容積２００μＬを得る。非特異的結合は２μＭ ｒ／ｈ ＣＲＦ
又は９−４１アルファ−螺旋ＣＲＦを用いて定義する。細胞を室温で２時間イン
キュベートする。氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌを用いて１％ＰＥＩに予め浸漬し、
完全に風乾したＧＦＣフィルターを通して急速真空濾過（Ｔｏｍｔｅｃ：Ｄｅｅ
ｐｗｅｌｌ ３）することによってアッセイを終了させる。特異的結合：７０−
８０％；Ｋｄ（ｎＭ）：０．３０ｎＭ；Ｂｍａｘ（ｆｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質
）：４０−５０。非線形カーブフィッティングプログラムＲＳ／１（ＢＢＮ Ｓ
ｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、ＭＡ）でＩＣ５０ を算出する。ＩＣ５０値として表される式Ｉの化合物の結合親和性は１０マ
イクロモル濃度未満である。
【０１５３】実施例６ 本発明の放射標識プローブ化合物の調製 本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を
用いてそれらの合成を実施することにより、放射標識プローブとして調製する。
放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３ Ｈ）、イオウ（好ましくは３５Ｓ）、又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）のうち
の少なくとも１つのものから選択される。このような放射標識プローブは、放射
標識プローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位体供給業者によって
都合よく合成される。このような供給業者にはＡｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ、アーリントン・ハイツ（Arlington Heights）、ＩＬ；Ｃａｍｂｒ
ｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ． アンドーバ
ー（Andover）、ＭＡ；ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、メンローパーク
（Menlo Park）、ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ウェスト・
サクラメント（West Sacramento）、ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ、レキセナ（Lexena）、ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅ
ｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、セントルイス、ＭＯ；及びＭｏｒａｖ
ｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ブレア（Brea）、ＣＡが含まれる
。
【０１５４】 トリチウム標識プローブ化合物も、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、ト
リチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスを用いる不
均一触媒交換によって触媒的に都合よく調製される。また、このような調製は、
前記段落に列挙される供給業者のいずれかにより、本発明の化合物を基質として
用いて、カスタム放射標識として都合よく行われる。加えて、適切であるならば
、特定の前駆体をトリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合の
トリチウムガス還元、又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いる還元に処する
ことができる。
【０１５５】実施例７ 受容体オートラジオグラフィー 受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を、Ｋｕｈａｒによって
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１
９９８） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの８．１．
１ないし８．１．９項に記載されるように、前記実施例に記載されるように調製
した本発明の放射標識化合物を用いてイン・ビトロで行う。
【０１５６】 今や、本発明並びにその製造及び使用の方法及びプロセスが、それが属する技
術分野におけるあらゆる熟練者がそれを製造して使用することができるようにな
るのに十分で、明瞭で、簡潔で、かつ正確な用語で説明されている。前記は本発
明の好ましい態様を説明するものであり、請求の範囲に記載される本発明の精神
又は範囲から逸脱することなく変形をなし得ることは理解されるであろう。発明
とみなされる主題を特に指摘し、かつ明瞭に主張するため、以下の請求の範囲で
本明細書を締めくくる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 235/14 Ｃ０７Ｄ 235/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェ、 ピン アメリカ合衆国 06405 コネティカット 州 ブランフォード モントヤ ドライブ 74 (72)発明者 ユーン、 テヨン アメリカ合衆国 06512 コネティカット 州 イースト ヘイヴン ナンバー18− 137 ミル ストリート 140 (72)発明者 ハッチソン、 アラン アメリカ合衆国 06443 コネティカット 州 マディスン キンバリー レーン 29 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 MA01 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA11 ZA12 ZA36 ZA70 4C204 AB01 BB01 CB03 DB13 EB02 FB17 GB01

Claims (90)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （ここで、 ＡはＮ又はＣ−Ｙを表し、Ｙは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり； Ｇは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル
    、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルを表し； Ｒ２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、ＡがＣ−Ｙであると
    きＲ２は水素であり； Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    チオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルであり；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン
    、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アル
    キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ
    Ｈ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、チ
    オ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アル
    キルである） の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る非毒性塩。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 （ここで、 ＡはＮ又はＣ−Ｙを表し、Ｙは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり； Ｇはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ
    Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ−、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルを表し； Ｒ２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、ＡがＣ−Ｙであると
    きＲ２は水素であり； Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒ
    ドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、Ｒ３及びＲ４は両者が同時に水素
    であることはできず；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、水素、ハロゲン
    、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アル
    キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アル
    キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチ
    オ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す） の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る非毒性塩。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 （ここで、 Ｑは 【化４】 を表し； Ｇはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ
    Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ２は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
    Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
    Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、ただし、Ｒ３及びＲ４は両者とも水素であるこ
    とはできず；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオール、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す） の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る非毒性塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ５及びＲ６が独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、ニトリル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３アルコキシを
    表す請求項２による化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ５及びＲ６が独立に水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、又はメチルを表す請求項３による化合物。
  6. 【請求項６】 ＧがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又はハ
    ロゲンである請求項４による化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ５及びＲ６が５及び６位にあり、かつ独立に水素、フル
    オロ、クロロ、メチル、エチル、エトキシ又はメトキシを表し、並びにＧがメチ
    ル、メトキシ、又はクロロである請求項４による化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ７及びＲ８が独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１ −Ｃ６アルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチルである請求項５による化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｑが 【化５】 であって、ＧがＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつＲ７及びＲ８が独立に水素、Ｃ１ −Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチル
    である請求項４による化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｑがトリメチルフェニルである請求項２による化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｑがトリメチルフェニルである請求項６による化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１がＣ２−Ｃ４アルキルである請求項４による化合物
    。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１がＣ２−Ｃ３アルキルである請求項６による化合物
    。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１がイソプロピルである請求項２による化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１がイソプロピルである請求項８による化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ２が水素である請求項１２による化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ２が水素である請求項１３による化合物。
  18. 【請求項１８】 式 【化６】 （ここで、 Ｑは 【化７】 を表し、 Ｇは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−
    ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し； Ｒ３及びＲ４は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
    Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（
    Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルを表し、ただし、Ｒ３及びＲ４は同時に両者が水素であるこ
    とはできず；並びに Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じであるか、もしくは異なり、かつ水素、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルチオール、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す）の化合物又はそれらの薬学的に許容
    し得る非毒性塩。
  19. 【請求項１９】 Ｒ５及びＲ６が独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトリル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３アルコキシ
    を表す請求項１８による化合物。
  20. 【請求項２０】 ＧがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又は
    ハロゲンである請求項１９による化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｑが 【化８】 であって、ＧがＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつ７及びＲ８が独立に水素、Ｃ１ −Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチルで
    ある請求項１９による化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｑがトリメチルフェニルである請求項１８による化合物
    。
  23. 【請求項２３】 Ｒ１がＣ２−Ｃ４アルキルである請求項１９による化合
    物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ１がイソプロピルである請求項１９による化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ１がイソプロピルである請求項２１による化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ２が水素である請求項２１による化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−ト
    リメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリクロロフェ
    ニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２−メチルフェニル）カルボ
    キサミドである請求項１による化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４−ジメチルフェニル）
    カルボキサミドである請求項１による化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２−メトキシフェニル）カル
    ボキサミドである請求項１による化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（３−フルオロ−２−メチルフ
    ェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２−メトキシフ
    ェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４−ジクロロフェニル）
    カルボキサミドである請求項１による化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｎ−｛（１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチルフェニル）
    カルボキサミドである請求項１による化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｎ−｛［１−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェ
    ニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｎ−｛［１−（３−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル
    −２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェ
    ニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｎ−｛［１−（２−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル
    −２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｎ−｛［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ベン
    ゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリ
    メチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）ベンゾイミダゾル
    −２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェ
    ニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）ベンゾイミダゾル
    −２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェ
    ニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）ベンゾイミダゾル
    −２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２−フルオロ−４−トリフル
    オロメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイミダ
    ゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフ
    ェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）
    ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−
    トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｎ−｛［６−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）
    ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−
    トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｎ−｛［６−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）
    ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−
    トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｎ−｛［６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）ベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−ト
    リメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−ト
    リメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｎ−｛［１−（２，４−ジメチルフェニル）ベンゾイミ
    ダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチル
    フェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｎ−｛［１−（４−エトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェ
    ニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
    ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−
    トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｎ−｛［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル
    ）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６
    −トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチル−４−メト
    キシフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）
    ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメ
    チル−４−メトキシフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチ
    ル−４−メトキシフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）インドル−２−
    イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カ
    ルボキサミドである請求項１による化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メ
    チル］−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサ
    ミド； Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−（メチル
    エチル）（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボキサミド； Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−（メチル
    エチル）（２，４−ジメチルフェニル）カルボキサミド； Ｎ−｛［１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イ
    ル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カル
    ボキサミド； Ｎ−｛［１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イ
    ル］メチル｝−Ｎ−（シクロプロピル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カ
    ルボキサミド； Ｎ−［（１−フェニルベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−（シクロ
    プロピル）（２，４−ジメチルフェニル）カルボキサミド； Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル
    ｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−トリフルオロメチルフェニル）カルボキサミド
    ； Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル
    ｝−Ｎ−（ジメチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミ
    ド； Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル
    ｝（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミド； Ｎ−｛［１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ベンゾイミダゾル
    −２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）カルボキサミド； Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−
    ２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル
    ）カルボキサミド； Ｎ−｛［６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−
    イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，６−ジメチル−４−メトキシフェ
    ニル）カルボキサミド； Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−
    イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−メトキシ−２−メチルフェニル）
    カルボキサミド； Ｎ−｛［５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−
    イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カ
    ルボキサミド； Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダ
    ゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフ
    ェニル）カルボキサミド； Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダ
    ゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２，６−ジメ
    チルフェニル）カルボキサミド； Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミ
    ダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−ヒドロキシ−２，６
    −ジメチルフェニル）カルボキサミド； Ｎ−｛［１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベン
    ゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリ
    メチルフェニル）カルボキサミド； 及び Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミ
    ダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）（２，４，６−
    トリメチルフェニル）カルボキサミド、 から選択される請求項１による化合物。
  62. 【請求項６２】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾ
    ル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２，６−ジメチ
    ルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  63. 【請求項６３】 Ｎ−｛［５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）ベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４−クロロ−２
    ，６−ジメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  64. 【請求項６４】 Ｎ−｛［５−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）ベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−ト
    リメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  65. 【請求項６５】 Ｎ−｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−ト
    リメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−
    ５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチル
    エチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１に
    よる化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｎ−｛［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミル−１−（４
    −メトキシフェニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエ
    チル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１によ
    る化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｎ−｛［５−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェ
    ニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４
    ，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  69. 【請求項６９】 Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
    −５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチ
    ルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１
    による化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｎ−｛［１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−
    メチルフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチ
    ル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミ
    ドである請求項１による化合物。
  71. 【請求項７１】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフル
    オロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（４
    −ジメチルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１
    による化合物。
  72. 【請求項７２】 Ｎ−｛［５−ジエチルアミノ−１−（４−メトキシフェ
    ニル）ベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４
    ，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  73. 【請求項７３】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフル
    オロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−［１−（ヒドロキシメ
    チル）エチル］（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求
    項１による化合物。
  74. 【請求項７４】 Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフル
    オロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１
    −（ヒドロキシメチル）エチル］（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキ
    サミドである請求項１による化合物。
  75. 【請求項７５】 Ｎ−｛［５−ヨード−１−（４−メトキシフェニル）ベ
    ンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（２，４，６−ト
    リメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物。
  76. 【請求項７６】 Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフ
    ルオロメチルベンゾイミダゾル−２−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルエチル）（
    ２，４，６−トリメチルフェニル）カルボキサミドである請求項１による化合物
    。
  77. 【請求項７７】 請求項１による化合物及び少なくとも１種類の薬学的に
    許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
  78. 【請求項７８】 請求項１による化合物の調製方法。
  79. 【請求項７９】 容器内の請求項７７の医薬組成物及び必要とする患者の
    治療に該組成物を用いるための指示書を含む包装済み医薬組成物。
  80. 【請求項８０】 前記患者がストレス、不安、抑鬱、心血管疾患、肥満又
    は摂食障害を患う請求項７９の包装済み医薬組成物。
  81. 【請求項８１】 組織切片試料においてＣＲＦ受容体の位置決定をするた
    めの方法であって、 組織試料への化合物の結合を許容する条件下で、該組織試料を検出可能に標識
    した請求項１の該化合物と接触させ、 組織試料を洗浄して非結合化合物を除去し；及び 結合化合物を検出する、 ことを含む方法。
  82. 【請求項８２】 過剰又は不十分量のＣＲＦに関連する生理学的障害を治
    療又は予防するための方法であって、必要とする患者に有効量の請求項１による
    化合物を投与することを含む方法。
  83. 【請求項８３】 ＣＲＦ１受容体へのＣＲＦの結合を阻害する方法であっ
    て、ＣＲＦの存在下において請求項１の化合物を含む溶液をＣＲＦ１受容体を発
    現する細胞と接触させることを含み、イン・ビトロでＩＭＲ３２細胞へのＣＲＦ
    結合のレベルを低下させるの十分な濃度で該化合物が溶液中に存在する方法。
  84. 【請求項８４】 細胞表面ＣＲＦ１受容体のシグナル伝達活性を変化させ
    るための方法であって、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞を請求項１による化合物
    を含む溶液と接触させることを含み、イン・ビトロでＩＭＲ３２細胞へのＣＲＦ
    結合のレベルを低下させるの十分な濃度で該化合物が溶液中に存在する方法。
  85. 【請求項８５】 ＣＦＲ結合の標準アッセイにおいて１マイクロモル濃度
    以下のＩＣ５０を示す請求項１による化合物。
  86. 【請求項８６】 ＣＦＲ結合の標準アッセイにおいて１００ナノモル濃度
    以下のＩＣ５０を示す請求項１による化合物。
  87. 【請求項８７】 ＣＦＲ結合の標準アッセイにおいて１０ナノモル濃度以
    下のＩＣ５０を示す請求項１による化合物。
  88. 【請求項８８】 ストレス、不安又は抑鬱を治療するための方法であって
    、必要とする患者に有効量の請求項１による化合物を投与することを含む方法。
  89. 【請求項８９】 肥満又は摂食障害を治療するための方法であって、必要
    とする患者に有効量の請求項１による化合物を投与することを含む方法。
  90. 【請求項９０】 心血管障害を治療するための方法であって、必要とする
    患者に有効量の請求項１による化合物を投与することを含む方法。
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