JP2002541145A - アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ＮまたはＣＨであり；Ｘは、結合または（非）置換ＣＨ_２であり；Ｒ_１は、低級アルケニルまたは（非）置換低級アルキルであり；Ｒ_３は、低級アルキルであり；Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、本明細書中で定義される可変基である）またはその医薬品として許容され得る非毒性塩を開示する。本化合物は、腎臓病、心不全、高血圧症、メニエール病、膣の炎症および痛み、抹消循環障害、更年期障害、脈絡網膜循環障害、心筋虚血症、心筋梗塞症、心筋梗塞後症候群、狭心症、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、肝炎、肝硬変症、膵臓炎、腸閉塞、糖尿病、糖尿病合併症、男性不妊または緑内障の診断および治療に、または血液脳関門の透過の増大、疼痛、喘息または鼻炎のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本出願は、１９９９年４月２日出願の米国特許仮出願番号６０／１２７，５０
５の恩典を請求するものである。

【０００２】 （産業上の利用分野） 本発明は、適切に置換された時、ブラジキニンＢ_２受容体に対する選択的モジ
ュレーターである、アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキルイミダゾ
ール誘導体に関する。本発明は、こうした化合物を含む医薬品組成物にも関する
。本発明は、さらに、多様な中枢性および末梢性障害の治療におけるこうした化
合物の使用に関する。さらに、本発明の化合物は、ＢＫ−２受容体活性について
の分析における陽性対照として有用であり、また適切に標識された時には、組織
切片中のＢＫ−２受容体の位置を確認するためのプローブとして有用である。

【０００３】 （背景） ブラジキニン（ＢＫ）、ノナペプチド、および密接に関連したデカペプチドカ
リジン（Ｌｙｓ−ＢＫ）は、血漿カリクレインによる高分子量キニノゲンのタン
パク質分解性開裂によって生成される（Ｂｈｏｏｌａ ら Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｒｅｖ．１９９２，１−８０；Ｒｅｇｏｌｉ ら Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅ
ｖ．１９８０ １−４６；Ｂａｔｈｏｎ ＆ Ｐｒｏｕｄ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐ
ｈａｒｍａｃ．Ｔｏｘｉｃ．１９９１，１２９−１６２）。ブラジキニンおよび
カリジンの作用は、特定の７つの膜内外Ｇ−タンパク質結合受容体によって媒介
される。

【０００４】 二つのブラジキニン受容体亜型の存在は、ＲｅｇｏｌｉおよびＢａｒａｂｅ（
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９８０，１−４６）によって最初に提唱され
、この仮説は、過去６年間無条件に承認されてきた。現在、ＢＫ−２受容体であ
ることが知られているラットのブラジキニン受容体の発現およびクローニングは
、ＭｃＥａｃｈｅｒｎらによって（ＰＮＡＳ １９９１，８８（１７）：７７２
４−７７２８）最初に報告された。Ｈｅｓｓら（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２６０−２６８）は、ヒトＢＫ−２受容
体のクローニングおよび薬理学特性を報告した。Ｍｅｎｋｅら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．１９９４，２１５８３−２１５８６）は、ヒトブラジキニン（Ｂ_１）
受容体の発現およびクローニングを説明している。

【０００５】 ＢＫおよびカリジンの両方がＢ_２受容体を活性化する一方で、Ｂ_１受容体にお
いてはカリジンのみが活性である。しかし、両方の化合物が迅速に開裂して、Ｂ _１ 受容体アゴニストを生成し、その後、キナーゼによってさらに分解して、不活
性ペプチドを生成する。ＢＫおよびカリジンの不安定性は、これらのペプチドが
局所的に作用することを示唆している。両方の受容体は、多数の抹消組織中およ
びＣＮＳ中で発現する。

【０００６】 Ｂ_２受容体は、多様な組織中で構成的に発現し（Ｒｅｇｏｌｉ らＥｕｒ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８１，１０５−１１５）、ブラジキニンの急性薬
理学作用の大多数の主因である。Ｂ_１受容体は、誘導可能に発現され（Ｒｅｇｏ
ｌｉ ら Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８１，１０５−１１５；Ｄ
ｅｂｌｏｉｓ ら Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９，１８７
−９８；Ｍａｒｃｅａｕ，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，
１−２６）、異常生理学的状態において優勢に作用するようである（Ｄｒａｙ
ａｎｄ Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９３，２５６
−２７２）。ＢＫ−１受容体は、特に、持続性痛覚過敏および慢性炎症に関係し
ている。

【０００７】 ブラジキニンは、気管支収縮、血漿滲出、プロスタグラジン／ロイコトリエン
の放出、平滑筋収縮／弛緩、および痛覚を含む多数の炎症性反応の作用因子であ
る（Ｂｕｒｃｈ ら Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９９０．２３７−２６９）。
ブラジキニンおよび関連ペプチドカリジンは、疼痛（Ｗｈａｌｌｅｙ ら Ｎａ
ｕｎｙｎ．Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍｃ．，１９８
７，６５２−６５５）、鼻炎、過敏症、炎症性腸疾患、血管透過性（Ｓｃｈａｃ
ｈｔｅｒ ら Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，１９８７，８５１−８５５；Ｗｈ
ａｌｌｅｙ ら Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍｃ．，１９８７，４３０−４３３）、痛覚過敏、血管拡張、炎症性反応
（Ｂｕｒｃｈ ＆ Ｄｅ Ｈａｓｓ，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ
’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍｃ．１９９０，１８９−１９３）、敗血症に関連す
る低血圧（Ｓｈａｒｍａ ら Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，１９９２，２５
８−２６９）、喘息を含む気管支肺疾患（Ｊｉｎ ら Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃ．，１９８９，５８９−６０２）、および細胞増殖亢進を含むが、それらに限
定されない多数の病状に関係している。ＢＫ−２受容体のアンタゴニストは、こ
れらの病状の治療に有用である。さらに、ブラジキニンは、糖摂取増大および血
糖濃度低下に関係している（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ら Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９
９６，Ｓ１２５−Ｓ１２８；Ｙａｎｇ ら Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．，１９９７，１２４７−１２５２）。従って、ＢＫ−２受容体のアゴ
ニストは、ＩＩ型糖尿病の治療に有用であり得る。Ｕｎｔｅｒｂｅｒｇら（Ｊ
Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，１９８４，５７４−５８５
）は、ブラジキニンに起因する血液脳関門の透過性増大を報告している。従って
、ＢＫ−２受容体のアゴニストは、これらの化合物を投与した時、中枢神経系疾
患を治療するために用いられる医薬品化合物の脳内レベルを増大させるために用
いることもできる。従って、アゴニストまたはアンタゴニストとしてのブラジキ
ニンＢ_２（ＢＫ−２）受容体を変調する化合物は、治療上、相当な利点を有する
だろう。

【０００８】 放射線標識したブラジキニンまたは放射線標識したブラジキニン類似体をプロ
ーブとして用いて、多数の組織および培養細胞株におけるブラジキニンの存在に
ついて評価した（こうした研究をまとめには、Ｈａｌｌ，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａ
．，１９９７、２８：１−６参照のこと）。ブラジキニンおよびその類似体は、
ブラジキニン受容体に対して高い親和性を示すが、これらの配位子を受容体位置
確認用プローブとして用いることには多少困難である。ブラジキニンは、ＢＫ−
１およびＢＫ−２受容体の両方に結合するため、受容体亜型を識別するために用
いることはできない。ブラジキニンおよび多数のそのペプチド類似体も、キニナ
ーゼによる急速な分解の影響を受けやすく、このことが実験を難しくする。非ペ
プチド配位子は、キニナーゼの活性の影響を受けにくい。従って、ＢＫ−２受容
体に対して高い親和性および高い選択性をもって結合する小分子は、ＢＫ−２位
置確認研究のために特に望ましいツールである。

【０００９】 （発明の要約） 本発明は、式Ｉ（下に示す）の化合物および式Ｉの化合物を含む医薬品組成物
を提供する。本発明の好ましい化合物は、Ｇ−結合タンパク質受容体、特にブラ
ジキニＢ_２受容体に対して高い選択性を示す。好ましい式Ｉの化合物は、これら
の受容体に高い親和性をもって結合もする。

【００１０】 本発明は、さらに、特定の炎症性疾患およびブラジキニンによって媒介される
その他の病状に苦しむ患者を治療する方法を提供する。本発明は、ＢＫ−２受容
体のアゴニズムが有益であると証明することができる病状に苦しむ患者（ヒトお
よびヒト以外）を治療する方法も提供する。こうした病状に苦しむヒト、飼い慣
らされたコンパニオン動物（ペット）または家畜に対する、有効量の本発明の化
合物を用いる治療を本発明は考察する。

【００１１】 別の側面において、本発明は、本発明の化合物をＢＫ−２受容体活性について
の分析における陽性対照として用いる方法、および本発明の化合物を組織切片中
のＢＫ−２受容体の位置を確認するためのプローブとして用いる方法を提供する
。

【００１２】 従って、一つの側面において、本発明は、式Ｉ：

【化５】 （式中： Ｒ_１は、３−フルオロベンジルではなく、 （ｉ）（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルを表わすか；または （ｉｉ）Ｒ_１は、それぞれの環部分が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒ
ドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または （ｉｉｉ）ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８ 、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８また
はＣＯ_２Ｒ_７（この場合、 ｎは、１、２、３または４であり、および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環を
形成し、この環中の２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選
択さるヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換
されている） から独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換されているアリール
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わし
； Ｒ_２は、 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミ
ノ（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルコキシ；または ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２ Ｒ_７（この場合、 ｎは、１、２、３または４であり；および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環
を形成し、この２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選択さ
れるヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換さ
れている） を表わし； Ｒ_３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わし； Ｒ_４は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし； Ｒ_５およびＲ_６は、同じであるかまたは異なり、水素、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを表わすか；または Ｒ_５およびＲ_６は、それらを連結する炭素原子と共に、 ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ _６ ）アルキル、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ；
または ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２ Ｒ_７（この場合、 ｎは、１、２、３または４であり；および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環
を形成し、この２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選択さ
れるヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換さ
れている） から独立して選択される１個または２個の基で任意に置換されている５または６
員芳香族環を形成し； Ｘは、結合またはＣＨ_２を表わし、このＣＨ_２は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで一または二置換されており；および Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、同じであるかまたは異なり、ＣＨまたはＮを表わすが
、但し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの２つ以下がＮを表わすことを条件とする）
の化合物に関する。

【００１３】 本発明の好ましい化合物は、Ｇ−結合タンパク質受容体、特にＢＫ−２受容体
のモジュレータである。従って、これらの化合物は、腎臓病、心不全、高血圧症
、メニエール病、膣の炎症および痛み、抹消循環障害、更年期障害、脈絡網膜循
環障害、心筋虚血症、心筋梗塞症、心筋梗塞後症候群、狭心症、経皮的冠動脈形
成術後の再狭窄、肝炎、肝硬変症、膵臓炎、腸閉塞、糖尿病、糖尿病合併症、男
性不妊または緑内障の診断および治療に、または血液脳関門の透過の増大、疼痛
、喘息または鼻炎のために有用である。

【００１４】 もう一つの側面において、本発明は、上に挙げた障害を治療および／または予
防するための方法を提供し、この方法は、それらの必要な患者に、有効量の式Ｉ
の化合物を投与することを含む。

【００１５】 さらにもう一つの側面において、本発明は、式Ｉの化合物の調製に有用な中間
体を提供する。

【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明に包含される化合物は、前記一般式Ｉに代表されるものであり、医薬品
として許容され得るそれらの非毒性塩を包含する。

【００１７】 さらに、本発明は、式ＩＩ：

【化６】 （式中、Ｒ_１は、式Ｉのために上で定義したとおりであり；および Ｒ_３は、Ｃ_３−Ｃ_６アルキル、好ましくは、ｎ−ブチル、イソアミルまたはペン
チルであり； Ｒ_４は、クロロまたはフルオロであり；および Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表わす） の化合物も包含する。

【００１８】 式ＩＩのさらに好ましい化合物は、式中のＲ_１が、 その環部分において、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミ
ノメチル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、またはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
コキシ；または ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（ＣＨ _２ ）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２Ｒ _７ （式中、 ｎは、１、２、３または４であり；および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環を形
成し、この２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選択さるヘ
テロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されてい
る） で一または二置換されているベンジルであるが、Ｒ_１が、３−フルオロベンジル
ではない化合物である。

【００１９】 さらになお好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ_４がクロロであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂ が、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、最も好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで
ある化合物である。特に好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ_３がブチルまたはイソア
ミル、例えば、３−メチルブチルであり、Ｒ_４がクロロであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂ が、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、最も好ましくはメトキシである化合物で
ある。

【００２０】 さらに、本発明は、式ＩＩＩ：

【化７】 （式中、Ｒ_１は、式Ｉのために上で定義したとおりであり； Ｒ_３は、Ｃ_３またはＣ_６アルキル、好ましくはｎ−ブチル、イソアミルまたは
ｎ−ペンチルであり； Ｒ_４は、クロロまたはフルオロであり； Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表わす） の化合物を包含する。

【００２１】 さらに好ましい式ＩＩの化合物は、式中のＲ_１が、その環部分において、（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ _６ ）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ
メチル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
シ；または ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（ＣＨ _２ ）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２Ｒ _７ （式中、 ｎは、１、２、３または４であり；および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環を形
成し、この２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選択さるヘ
テロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されてい
る） で一または二置換されているベンジルであるが、Ｒ_１が、３−フルオロベンジル
ではない化合物である。

【００２２】 さらになお好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ_４がクロロであり、Ｒ_ａおよびＲ _ｂ が、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、最も好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ
である化合物である。特に好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ_３がブチルまたはイソ
アミル、すなわし、３−メチルブチルであり、Ｒ_４がクロロであり、Ｒ_ａおよび
Ｒ_ｂが、メトキシである化合物である。

【００２３】 式ＩＩおよびＩＩＩにおいて特に好ましいＲ_１基は、そのフェニル環の２−ま
たは３位において、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、
ω−［４−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ピペラジニル］（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、メチルスルホネート、３−ハロプロポキシ、カルボキシメトキシ、２−、３
−または４−ピリジル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、好ましくは、２−、３−または
４−ピリジル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、３−ピロリジニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコ
キシ、テトラゾリル、ハロゲン、好ましくはブロモ、フルオロまたはクロロ、ア
ルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、好ましくは３−（メチルアミノ）プロ
ポキシ、または２−（エチルアミノ）エトキシ、モルホリニル（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルコキシ、好ましくは３−モルホリン−４−イルプロポキシまたは２−（モルホ
リン−４−イル）エトキシ、ω−ピペリジル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１ −Ｃ_３）アルコキシカルボニルメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｎ−（メチル
スルホニル）カルバモイル）メトキシ、およびニトロで置換されているベンジル
である。

【００２４】 これらの２−または３−置換ベンジル基の中で最も好ましいものは、フェニル
環の２位において置換されているものである。

【００２５】 その他の特に好ましい本発明のＲ_１基は、２−フルオロ−、２−ブロモ−また
は２−クロロ−５−ニトロベンジル、３、５−ジハロベンジル（この場合、ハロ
ゲンは、クロロまたはフルオロである）、５−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ル−２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシベンジル、５−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルカノイル
−２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシベンジル、および３−アミノ−５−または６−
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシベンジルである。

【００２６】 さらにその他の好ましいＲ_１基には、アリルまたは１−ブテンー２−または３
−イルなどのアリル基が挙げられる。

【００２７】 その他の特に好ましいＲ_１基には、２−または３−ピリジルが挙げられる。

【００２８】 本明細書において用いる「ω−置換」とは、例えばアルキル鎖上の末端位を意
味する。こうした基の例には、３−ヒドロキシプロピル、５−モルホリン−４−
イルペンチル、３−ピペラジニルプロポキシ、および４−メトキシブチルがある
。

【００２９】 本発明における「アルキル」、「低級アルキル」、および「（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルなどの１から６
個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル基を意味する。

【００３０】 本発明における「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、および「（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ
、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソ
キシおよび３−メチルペントキシなどの１−６個の炭素原子を有する直鎖または
枝分れ鎖アルコキシ基を意味する。

【００３１】 本発明における用語「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意
味する。

【００３２】 用語「患者」とは、ヒトの患者はもちろん、飼い慣らされたコンパニオン動物
（ペット）および家畜を意味する。

【００３３】 「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を
少なくとも１個、且つ、４個以下含む、５−、６−または７−員環の一つ以上の
芳香族環系を意味する。こうしたヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フ
ラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
キサゾリルが挙げられる。好ましいヘテロアリールは、チアゾリルおよびピリジ
ルである。

【００３４】 「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多重環（例えば、ビフェニル
）、または少なくとも一つが芳香族環である多重縮合環（例えば、１、２、３、
４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）を有
し、任意に、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリールおよび
ヒドロキシで一、二または三置換されている芳香族環状炭素基を意味する。

【００３５】 好ましい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ基は、メチルアミノおよびエチルアミ
ノであり、好ましいジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ基は、ジエチルアミノおよ
びジメチルアミノであり、好ましいアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、アミノ
メチルおよび２−アミノエチルであり、好ましいモノ−およびジ（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、メチルアミノメチル、ジメチルア
ミノメチル、エチルアミノメチルおよび２−（エチルアミノ）エチルである。

【００３６】 本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。

【００３７】

【表１】 一定の状況において、式Ｉの化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むため、本
化合物は、異なる立体異性体で存在することができる。これらの化合物は、例え
ば、ラセミ体または光学活性体であり得る。これらの状況において、単一のエナ
ンチオマー、すなわち、光学活性体は、不斉合成またはラセミ体の分割によって
得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化
、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーなどの通常の
方法によって達成することができる。

【００３８】 式Ｉに包含される本発明の代表的な化合物には、実施例に記載する化合物およ
びそれらの医薬品として許容され得る酸付加塩が挙げられるが、それらに限定さ
れない。さらに、本発明の化合物を酸付加塩として得る場合には、酸塩の溶液を
塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に言えば、生成物
が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬品として許容され得る付加塩は、塩基
化合物から酸付加塩を製造するための一般的な手順に従って、遊離塩基を適する
有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって生成することができる
。

【００３９】 非毒性医薬品塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸
、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中
、ｎは、０から４である）などのアルカン酸などが挙げられる。当業者には、多
種多様な非毒性の医薬品として許容可能な付加塩がおわかりであろう。

【００４０】 本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者には、式
Ｉに包含される化合物の非毒性の医薬品として許容され得る付加塩およびアシル
化プロドラッグを製造するために用いることができる多様な合成方法がおわかり
であろう。

【００４１】 ブラジキニンＢ_２受容体に対する選択的アゴニストまたはアンタゴニストは、
腎臓病、心不全、高血圧症、メニエール病、膣の炎症および痛み、抹消循環障害
、更年期障害、脈絡網膜循環障害、心筋虚血症、心筋梗塞症、心筋梗塞後症候群
、狭心症、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、肝炎、肝硬変症、膵臓炎、腸閉塞、
糖尿病、糖尿病合併症、男性不妊または緑内障の治療に、または血液脳関門の透
過の増大、疼痛、喘息または鼻炎のために有用な化合物をもたらす。本発明は、
障害の症状を軽減するために十分な量の本発明の化合物を用いて、こうした障害
に苦しむ患者を治療する方法を提供する。

【００４２】 ブラジキニンは、血液脳関門および血液脳腫瘍関門の透過性を増大させること
がわかった。本発明は、ＣＮＳ活性化合物の脳内濃度を増大させる方法を提供し
、この方法は、そうした治療が必要な患者に、ＢＫ−２受容体に対する選択的ア
ゴニストである本発明の化合物をＣＮＳ活性化合物と共に投与することによって
、ＣＮＳ活性化合物の脳内濃度を増大させることを含む。特に好ましい実施態様
において、本発明は、抗癌剤および抗腫瘍剤の脳内濃度を増大させる方法を提供
し、この方法は、脳癌または脳腫瘍に苦しむ患者に、ＢＫ−２受容体に対する選
択的アゴニストである本発明の化合物を抗癌剤および抗腫瘍剤と共に投与するこ
とによって、抗癌剤または抗腫瘍剤の脳内濃度を増大させることを含む。

【００４３】 一般式Ｉの化合物は、一般的な非毒性の製薬上許容され得る担体、アジュバン
トおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤の形態で、経口投与、局所投与、非経
口投与、吸入もしくは噴霧による投与、または直腸内投与することができる。本
明細書中で用いる用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射ま
たは注入技術を包含する。さらに、一般式Ｉの化合物および製剤上許容され得る
担体を含む医薬品を提供する。一つ以上の一般式Ｉの化合物は、一つ以上の非毒
性の製薬上許容され得る担体および／または希釈剤および／またはアジュバント
、および所望とあらば、その他の有効成分と共に存在することができる。一般式
Ｉの化合物を含有する医薬品組成物は、経口使用に適する形状、例えば、タブレ
ット、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒
、乳液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして
存在することができる。

【００４４】 経口使用を目的とする組成物は、医薬品組成物を製造するための当該技術分野
において知られているいずれかの方法に従って製造することができ、こうした組
成物は、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される一つ以
上の薬剤を含有して、医薬品として上質で口に合う製剤を提供することができる
。タブレットは、タブレットの製造に適する非毒性の製薬上許容され得る賦形剤
との混合物の状態で有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムな
どの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまた
はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；およ
び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであ
ってもよい。タブレットは、コーティングしなくともよいし、または既知技術に
よってコーティングして、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させることによっ
て、長期間にわたる持続作用を提供することもできる。例えば、モノステアリン
酸グリセリルまたはジステアリン酸グレセリルなどの時間遅延材料を用いること
ができる。

【００４５】 経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとし
て、または有効成分が水または油性媒質、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィ
ンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することもで
きる。

【００４６】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性物質
を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムで
あり、分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアル
キレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート
、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタ
デカエチレンオキシデタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レエートなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導され
る部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビ
タンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液は、一つ以上の保存剤、例えば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以
上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つ以上の甘味剤を含有
することができる。

【００４７】 油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ごま油
もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによっ
て処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィ
ンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記のものなどの甘味剤、
および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を提供することができる。これらの
組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができ
る。

【００４８】 水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性粉末および顆粒は、分散また
は湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存剤との混合物の状態で有効成分を提供
する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に上で述べたものであ
る。追加の賦形剤、例えば、甘味、着香および着色剤が存在してもよい。

【００４９】 本発明の医薬品組成物は、水中油乳液の形態であってもよい。この油性相は、
植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液
体パラフィン、またはこれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天
然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例え
ばダイズ油、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステ
ルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エス
テルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートであることができる。乳化剤は、甘味剤および着香剤を含有し
てもよい。

【００５０】 シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方することができる。こう
した製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤を含有することもできる。医
薬品組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることができる。こ
の懸濁液は、既知技術に従って、上述したような適する分散または湿潤剤および
懸濁化剤を用いて処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１、３−ブ
タンジオール中の溶液のような非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶
媒中の滅菌注射溶液であってもよい。用いることができる許容され得るビヒクル
および溶媒の中には、水、リンガー溶液および生理食塩水がある。さらに、滅菌
固定油は、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。このために、合成モノ
−またはジグリセリドを含むあらゆる無菌性固定油を用いることができる。さら
に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の製造に用いられる。

【００５１】 一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸内適用ために坐薬の形態で投与することもで
きる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸内温度では液体であるため
、直腸内で溶解して、薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と薬剤を混合するこ
とによって、製造することができる。こうした材料には、カカオ脂およびポリエ
チレングリコールがある。

【００５２】 滅菌媒質中の一般式Ｉの化合物は、非経口投与することができる。薬剤は、用
いるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができ
る。有利なことに、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒ
クルに溶解することができる。

【００５３】 １日につき体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇ程度の投薬量レベ
ルが、上に示した病状の治療に有用である（１日につき患者１人あたり約０．５
ｍｇから約７ｇ）。単一剤形を製造するために担体材料と混合することができる
有効成分の量は、治療を受ける宿主と個々の投与方法に依存して変化するであろ
う。投薬単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する
。

【００５４】 投薬の頻度も、用いる化合物および治療する個々の疾病に依存して変化し得る
。しかし、大多数の障害の治療には、１日４回以下の用法−用量が好ましい。慢
性的な病状の治療には、１日１回または２回の用法−用量が特に好ましい。急性
疾患の治療には、急速に有効濃度に達する１回量が望ましい。

【００５５】 しかし、個々の患者いずれに対する特定の投薬量レベルも、用いる特定の化合
物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投薬時間、投薬経路、排
出率、薬の組合わせ、および治療を受ける個々の疾病の重さに依存するであろう
。

【００５６】 本発明の好ましい化合物は、一定の薬理特性を有するであろう。こうした特性
には、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清蛋白結合、およびインヴィ
トロおよびインヴィヴォでの望ましい半減期が挙げられるが、それらに限定され
ない。ＣＮＳ障害を治療するために用いる化合物が血液脳関門を透過することは
必要であるが、末梢疾患を治療するためには化合物を低い脳内レベルで用いるこ
とが多くの場合好ましい。

【００５７】 分析を利用して、これらの望ましい薬理特性を予測することができる。バイオ
アベイラビリティを予測するために用いる分析には、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含
むヒト腸管細胞単層を横断する輸送が挙げられる。培養肝細胞に対する毒性を利
用して、化合物の毒性を予測することができる。ヒトに関する血液脳関門の浸透
は、化合物を静脈内投与した実験動物における化合物の脳内レベルから予測する
ことができる。

【００５８】 血清蛋白結合は、アルブミン結合の分析によって予測することができる。こう
した分析は、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる評論誌（Ｊｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ⁻（１９９６）６７７巻、１から２７頁）に記載され
ている。

【００５９】 化合物半減期は、化合物の投薬頻度に逆比例する。インヴィトロでの化合物の
半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）２６巻、１１２０から１１
２７頁）によって説明されているようなミクロソーム半減期の分析によって予測
することができる。

【００６０】 本発明は、ＢＫ−２受容体変調に反応する障害を治療する、例えば、ＢＫ−２
受容体変調による喘息、疼痛または鼻炎を治療するためのパッケージ型医薬品組
成物にも関する。パッケージ型医薬品組成物には、治療に有効な量の上に記載し
たようなＢＫ−２受容体モジュレータを少なくとも一つと、患者におけるＢＫ−
２受容体変調に反応する障害の治療に用いるためのインストラクション（instru
ctions）とが入った容器が含まれる。

【００６１】 本発明は、クローン化ヒトブラジキニン受容体をインヴィトロで発現する細胞
にブラジキニンが結合することを抑制するために十分な濃度で存在する本発明の
化合物を、ＢＫ−２受容体を発現する細胞と接触させることを含む、ＢＫ−２受
容体へのブラジキニンの結合を抑制する方法、ならびにこうした受容体を発現す
る細胞を有効量の本発明の化合物にさらすことを含むＢＫ−２受容体の信号変換
活性を変えるための方法にも関する。

【００６２】 本発明は、さらに、受容体活性についての分析における陽性対照として本発明
の化合物を用いる方法、および組織切片中の受容体、特にＢＫ−２受容体の位置
を確認するためのプローブとして適切に標識した本発明の化合物を用いる方法を
提供する。こうしたプローブは、組織切片の結合分析およびオートラジオグラフ
ィーなどのインヴィトロでの研究、およびＰＥＴおよびＳＰＥＣＴスキャンなど
のインヴィヴォでの技術に有用である。

【００６３】 本発明の化合物は、スキームＩからＶＩＩに示す反応を利用して製造すること
ができる。スキームＩからＶＩＩにおいて、基Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｒ_８およびＸ
は、一般式Ｉにおいて定義したとおりである。これらのスキームにおける化学構
造の下または付近にある数字は、中間体を指すものであり、実施例で見られる化
合物番号と混同しないようにしていただきたい。

【００６４】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】 出発原料を変化させることができ、以下の実施例によって示されるような本発
明に包含される化合物を生成するために追加の段階を用いることができることは
、当業者にはご理解いただけよう。

【００６５】 特許を含む本出願中で言及するすべての論文および参考文献の開示は、本願中
に引例として包含する。

【００６６】 以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの実施例が本発明の
範囲よび精神をこれらの実施例に記載する特定の手順に限定するとは解釈しない
でいただきたい。

【００６７】 出発原料および多様な中間体は、市販のものを入手してもよいし、市販の有機
化合物から調製してもよいし、よく知られている合成法を用いて調製してもよい
。

【００６８】 本発明の中間体を製造するための方法に関する代表例を以下に記載する。

【００６９】 （実施例１） スキームＩに略図を示したようなクロロメチルベンズイミダゾールを調製する
ための一般手順 １．塩酸イミデート： １２００ｍＬの乾燥ベンゼン中、１５０ｍＬ（２．３７ｍｏｌ）のクロロアセ
トニトリルおよび１３９ｍＬ（２．３７ｍｏｌ）のエタノールの溶液を、氷／エ
タノール浴中で０℃に冷却する。激しく撹拌した溶液に乾燥ＨＣｌガスを通して
約３０分間バブリングし、その間、内部温度を１０℃未満に維持する。溶液を室
温で一晩放置する。得られた固体を濾過して、２Ｌの乾燥エーテルで洗浄し、放
置して空気乾燥して、３２８ｇ（８８％）の塩酸イミデートを生じる。

【００７０】 ２．１−｛［２−（クロロメチル）ベンズイミダゾリル］メチル｝−２−メト
キシベンゼン：

【化１５】 ２００ｍＬの無水ＣＨＣｌ_３中、３１ｇ（０．１４ｍｏｌ）の（２−アミノフ
ェニル）［（２−メトキシフェニル）メチル］アミンの溶液を、室温で、４４ｇ
（０．２８ｍｏｌ）のイミデートを用いて処理する。不均質な反応混合物を１時
間撹拌させておくが、この時、ＴＬＣによって出発原料は検出されない。１００
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、３×１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。
抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で除去して、残留物を
、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）に付し
て、２０ｇ（５０％）の１−｛［２−（クロロメチル）ベンズイミダゾリル］メ
チル｝−２−メトキシベンゼンを生じる。質量スペクトル Ｍ^＋ ２８７。

【００７１】 （実施例２） スキームＩＩに示したようなベンズイミダゾールを調製するための一般手順 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メ
チルブチル）カルボキサミド

【化１６】 ２０ｍＬの乾燥アセトニトリル中、５．４ｍｍｏｌの１−｛［２−（クロロメ
チル）−ベンズイミダゾリル］メチル｝−２−メトキシベンゼンの溶液を、１０
ｍＬのイソアミルアミンを用いて、１６時間、室温で処理する。溶媒を真空下で
除去し、残留物を、３０ｍＬの酢酸と１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨの間で分配する
。酢酸エチル相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で除去して、
１．７ｇ（９７％）の（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ベンズイミ
ダゾール−２−イル｝メチル）（３−メチルブチル）アミンを生じる。塩化２−
クロロ−３、４−ジメトキシベンゾイル（１．５当量）を、ジクロロメタン中、
１．０当量の（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール
−２−イル｝メチル）（３−メチルブチル）アミンを用いて、室温で１時間処理
する。１ＮのＮａＯＨを用いて反応を停止させ、ジクロロメタンと水の間で分配
する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残留物
を、酢酸エチル用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）に付して、９５％の（２
−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブ
チル）カルボキサミド（化合物１）を生じる。質量スペクトル Ｍ^＋ ５３７。

【００７２】 （実施例３） スキーム３に示したようなベンズイミダゾールを調製するための一般手順 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−
Ｎ−｛［１−（｛２［３−（４−メチルピペラジニル）プロポキシ］フェニル｝
メチル）−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボキサミド

【化１７】 ２５ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中、５．０ｇ（３０．０ｍｍｏ
ｌ）の２−（クロロメチル）ベンズイミダゾールの溶液を、０℃で、１７．４ｍ
Ｌ（１５０ｍｍｏｌ）のイソアミルアミンを用いて処理する。反応混合物を放置
して室温に温め、１６時間撹拌する。反応混合物を８００ｍＬの氷／水に注入し
て、淡褐色固体を濾過し、乾燥して、６．０８ｇ（９３％）の（ベンズイミダゾ
ール−２−イルメチル）（３−メチルブチル）アミンを生じる。

【００７３】 １５０ｍＬの１：１：１の酢酸エチル、アセトン、水中、３．０ｇ（１３．８
ｍｍｏｌ）の（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）（３−メチルブチル）ア
ミンの溶液を、３．６６ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）のＮａ_２ＣＯ_３、および５０ｍ
Ｌのアセトン中、３．２２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の塩化２−クロロ−３、４−
ジメトキシベンゾイルの溶液を用いて、０℃で処理する。得られた混合物を１時
間放置して、室温に温める。反応溶液を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その
後、２×６０ｍＬの水、１×６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、および１×６０ｍＬ
のブラインで洗浄する。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶
媒を真空下で除去する。残留物を１５０ｍＬのメタノールおよび１．１ｇのＮａ
ＯＨを用いて、還流下で２時間処理し、その後、２時間放置して、室温に冷却す
る。得られた溶液を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル２００ｍＬと水１００ｍＬ
の間で分配する。酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を
真空下で除去する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１の
酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２．８２ｇ（４９％）のＮ−（ベンズイミダ
ゾール−２−イルメチル）（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
（３−メチルブチル）カルボキサミドを生じる。 ５ｍＬの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）
のＮ−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）（２−クロロ−３、４−ジメト
キシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドおよび１．５６ｇ（
４．８ｍｍｏｌ）のＣｓ_２ＣＯ_３の溶液を、０．６４ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）の
２−（クロロメチル）フェニルメチルスルホネートを用いて、室温で処理して、
１時間、５０℃に加熱する。反応を室温に冷却し、６０ｍＬの酢酸エチルで希釈
して、３×２０ｍＬの水および１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４を用いて乾燥して、溶媒を真空下で除去する。得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／０．５％ＮＨ_４ＯＨ）に付
して、１．２６ｇ（８８％）の２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメト
キシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズ
イミダゾリル）メチル］フェニルメチルスルホネートを生じる。

【００７４】 メタノール中、１．２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−［（２−｛［（２−クロロ
−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ
］メチル｝ベンズイミダゾリル）メチル］フェニルメチルスルホネートおよび０
．３２１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの溶液を、３．５時間、５０℃に温め
る。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、１００ｍＬの酢酸エ
チルで希釈し、１×３０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび１×３０ｍＬのブラインで
洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で除去する。得られ
た残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／０．
５％ＮＨ_４ＯＨ）に付して、０．８６４ｇ（８３％）の（２−クロロ−３、４−
ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサ
ミドを生じる。

【００７５】 ２ｍＬの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、３５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏ
ｌ）の（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−ヒ
ドロキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（
３−メチルブチル）カルボキサミドおよび２７８ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のＫ _２ ＣＯ_３の溶液を、７９．１μＬ（０．７３７ｍｍｏｌ）の１−クロロ−３−ヨ
ードプロパンを用いて、室温で１９時間処理する。得られた溶液を６０ｍＬの酢
酸エチルで処理し、３×２０ｍＬの水および１×２０ｍＬのブラインで洗浄して
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で除去して、４００ｍｇ（９
９％）の（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１−｛［２−
（３−クロロプロポキシ）フェニル］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）
メチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドを生じる。

【００７６】 ６ｍＬのアセトン中、３９５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−３、
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１−｛［２−（３−クロロプロポキシ）フ
ェニル］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（３−メチル
ブチル）カルボキサミドの溶液を、９９ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）のＮａＩを用
いて、還流下で１６時間処理し、この時点で、さらに３．３０ｍｍｏｌのＮａＩ
を添加して、さらに２４時間加熱する。溶液を減圧下で蒸発させて、残留物を３
０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×１０ｍＬの水および１×１０ｍＬのブライン
で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残留
物を１００ｍｇ／ｍＬで無水１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、その溶液
の１ｍＬを過剰のＮ−メチルピペラジンを用いて、５０℃で１６時間処理する。
得られた溶液を室温に冷却し、３×１ｍＬの水および１×１ｍＬのブラインで洗
浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残留物を
ｐｒｅｐ−ｐｌａｔｅクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／０．
５％ＮＨ_４ＯＨ）に付して、６５ｍｇ（７０％）の（２−クロロ−３、４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−｛［１−（｛２−［３−（
４−メチルピペラジニル）プロポキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール
−２−イル］メチル｝カルボキサミドを生じる。質量スペクトル Ｍ^＋ ６６３
。

【００７７】 上記手順に従って、２−（クロロメチル）イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン
および２−（クロロメチル）イミダゾロ［５、４−ｃ］ピリジンからそれぞれ出
発して、化合物１１、１２、１５および１６を調製する。Ｃｌｅｖｅ ら Ｊｕ
ｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７１、７４７、１５８−１
７１も参照のこと。

【００７８】 （実施例４） 本質的に、実施例１から３に記載した手順に従って、スキームＩからＶＩＩに
示したように、以下の化合物を調製する： （ａ） ２−｛２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル
）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイミダゾリル
）メチル］フェノキシ｝酢酸； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５８１ ａｍｕ．；
（化合物３）。

【００７９】 （ｂ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブ
チル）−Ｎ−｛［３−（２−ピリジルメチル）イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジ
ン−２−イル］メチル｝カルボキサミドである； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５０
９ ａｍｕ．； （化合物４）。

【００８０】 （ｃ） ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（｛３−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（
３−メチルブチル）アセトアミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ４９２ ａｍｕ．
； （化合物５）。

【００８１】 （ｄ） ［２−クロロ−４−（メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（｛３−［
（２−メトキシフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イ
ル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル
Ｍ^＋ ５３６ ａｍｕ．； （化合物６）。

【００８２】 （ｅ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２
−メトキシフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｃ］ピリジン−２−イル｝
メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５３８ ａｍｕ．； （化合物７）。

【００８３】 （ｆ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブ
チル）−Ｎ−［（１−｛［３−（３−ピロリジニルプロポキシ）フェニル］メチ
ル｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミド； 質量スペクト
ル Ｍ^＋ ６３４ ａｍｕ．； （化合物８）。

【００８４】 （ｇ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブ
チル）−Ｎ−［（１−プロプ−２−エニルベンズイミダゾール−２−イル）メチ
ル］カロボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ４５７ ａｍｕ．； （化合物
９）。

【００８５】 （ｈ） ２−（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝−１−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イルオキシ）酢酸； （化合物１０）
。

【００８６】 （ｉ） ２−｛２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル
）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイミダゾリル
）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド； （化合物
１１）。

【００８７】 （ｊ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブ
チル）−Ｎ−（｛１−［（２−（２Ｈ−１、２、３、４−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチルカルボキサミド
； （化合物１２）。

【００８８】 （ｋ） ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル
）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミ
ド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ４９５ ａｍｕ．； （化合物１３）。

【００８９】 （ｌ） ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル
）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル
）アセトアミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ４９５ ａｍｕ．； （化合物１４
）。

【００９０】 （ｍ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２
−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メ
チル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋
５８３ ａｍｕ．； （化合物１５）。

【００９１】 （ｎ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２
−メトキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−
ペンチルカルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５３７ ａｍｕ．； （化
合物１６）。

【００９２】 （ｏ） Ｎ−（｛３−［（３、５−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾロ［
５、４−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（２−クロロ−３、４−ジメトキシ
フェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ ^＋ ５７７ ａｍｕ．； （化合物１７）。

【００９３】 （ｐ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２
−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ
−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５２３ ａ
ｍｕ．； （化合物１８）。

【００９４】 （ｑ） ２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイミダゾリル）メチ
ル］フェニルメチルスルホネート； 質量スペクトル Ｍ^＋ ６０１ ａｍｕ．
； （化合物１９）。

【００９５】 （ｒ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１−［５−
（ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］メチル｝ベンズイミダゾール−
２−イル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペク
トル Ｍ^＋ ５８１ ａｍｕ．； （化合物２０）。

【００９６】 （ｓ） Ｎ−（｛１−［（５−アセチル−２−メトキシフェニル）メチル］ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝メチル）（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋
５７９ ａｍｕ．； （化合物２１）。

【００９７】 （ｔ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２
−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（
３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５４１ ａｍｕ
．； （化合物２２）。

【００９８】 （ｕ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［１−（｛３
−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール
−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペ
クトル Ｍ^＋ ５９４ ａｍｕ．； （化合物２３）。

【００９９】 （ｖ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブ
チル）−Ｎ−｛［１−（｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロポキシ］
フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ６６３ ａｍｕ．； （化合物２４）。

【０１００】 （ｗ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブ
チル）−Ｎ−｛［１−（２−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］
メチル｝カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５０８ ａｍｕ．； （化
合物２５）。

【０１０１】 （ｘ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［１−（｛３
−［２−（エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−
２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペク
トル Ｍ^＋ ５９４ ａｍｕ．； （化合物２６）。

【０１０２】 （ｙ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２
−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−
（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５２５ ａｍ
ｕ．； （化合物２７）。

【０１０３】 （ｚ） Ｎ−ブチル（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチ
ル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５２３ ａｍｕ．； （化合物
２８）。

【０１０４】 （ａａ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−［（
３−クロロフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イル｝
メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５４２ ａｍｕ．； （化合物２９）。

【０１０５】 （ｂｂ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−（｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾール
−２−イル｝メチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５２１ ａｍ
ｕ．； （化合物３０）。

【０１０６】 （ｃｃ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−［（１−｛［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェ
ニル］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミド； 質
量スペクトル Ｍ^＋ ６５０ ａｍｕ．； （化合物３１）。

【０１０７】 （ｄｄ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−｛［１−（｛３−［２−（４−メチルピペラジニル）エトキシ］
フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ６４９ ａｍｕ．； （化合物３２）。

【０１０８】 （ｅｅ） ３−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベメンズイミダゾリル）
メチル］フェニルメチルスルホネート； 質量スペクトル Ｍ^＋ ６０１ ａｍ
ｕ．； （化合物３３）。

【０１０９】 （ｆｆ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−［（１−｛［３−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル
｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ６３４ ａｍｕ．； （化合物３４）。

【０１１０】 （ｇｇ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（
３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−
Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５２３
ａｍｕ．； （化合物３５）。

【０１１１】 （ｈｈ） ２−｛２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイミダゾリ
ル）メチル］フェノキシ）アセテート； 質量スペクトル Ｍ^＋ ６０９ ａｍ
ｕ．； （化合物３６）。

【０１１２】 （ｉｉ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−［２
−メトキシフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イル｝
メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５３８ ａｍｕ．； （化合物３７）。

【０１１３】 （ｊｊ） Ｎ−（｛１−［（３−アミノ−６−メトキシフェニル）メチル］ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝メチル）（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋
５５２ ａｍｕ．； （化合物３８）。

【０１１４】 （ｋｋ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−｛［１−（｛２−［２−（４−メチルピペラジニル）エトキシ］
フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ６４９ ａｍｕ．； （化合物３９）。

【０１１５】 （ｌｌ） Ｎ−ブチル（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（
｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メ
チル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５１１ ａｍｕ．； （化合
物４０）。

【０１１６】 （ｍｍ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル
ブチル）−Ｎ−［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベ
ンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ ^＋ ５７５ ａｍｕ．； （化合物４１）。

【０１１７】 （ｎｎ） ［２−クロロ−４−（メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メ
チルブチル）−Ｎ−（｛１−［（２−ニトロフェニル）メチル］ベンズイミダゾ
ール−２−イル）メチルカルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ５５０ ａ
ｍｕ．； （化合物４２）。

【０１１８】 （ｏｏ） （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−メチ
オキシ−１−プロプ−２−エニルベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ
−（３−メチルブチル）カルボキサミド； 質量スペクトル Ｍ^＋ ４８７ ａ
ｍｕ．； （化合物４３）。

【０１１９】 （実施例５） ＢＫ−２受容体を発現するＳｆ９細胞膜の配位子結合分析 この分析は、ＢＫ−２受容体結合の標準分析であり、これを用いて、ＢＫ−２
（ブラジキニンＢ_２）受容体に対する本発明の化合物の高い親和性を決定する。

【０１２０】 結合緩衝液： バシトラシン（約５０，０００の活性単位／リットル、Ａｍｅ
ｒｓｈａｍからのロット番号１０３７４６）１リットルあたり５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ、ｐＨ７．０（４℃）、０．１４ｇ、および１０^−６Ｍのカプトプリル。カプ
トプリルは、ＳｉｇｍａからＣ−４０４２を購入し、１０ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ
水中、２．１７ｍｇによって１０^−３Ｍの貯蔵品を調製した。貯蔵品は、３週間
、冷蔵庫で保管することができる。１リットルの緩衝液に対して１．０ｍＬ＝１
０^−６Ｍの最終濃度。

【０１２１】 配位子調製： ０．２５ｎＭの^３Ｈ−ブラジキニンを用いる。１０μＬの貯蔵
品 ＋ １００ｍＬの結合緩衝液によって、約６００ｃｐｍ／５ｕＬのアリコー
トを得る。

【０１２２】 非特異的調製： １μＭの最終濃度の無標識ブラジキニンによって、ＮＳ結合
を規定する。アリコートを−２０℃、０．５％ＢＳＡ中、１０^−３Ｍの最終濃度
で保管する。その後、アリコートを１：１００に希釈して、１０^−５Ｍの中間濃
度にする。

【０１２３】 ヒトブラジキンＢ_２受容体を発現するバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞を、感
染４８時間後に、３０００×ｇ．での遠心分離によって回収する。細胞を氷冷Ｐ
ＢＳで洗浄し、必要になるまで−７０℃で保管する。冷凍細胞ペレットを氷冷洗
浄用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０）に再懸濁させて、ＰＯＬＹＴＲ
ＯＮによって、３０秒間、セッティング５で均質化する。膜を４０，０００×ｇ
．で、１０分間、遠心分離する。ＰＯＬＹＴＲＯＮを利用して、ペレットを洗浄
用緩衝液に再懸濁させて、再び遠心分離する。１３３μｇ／ｍＬの濃度の結合緩
衝液に膜を再懸濁させる。これは、１５０μＬあたり２０μｇのタンパク質に相
当する。

【０１２４】 非特異的結合を測定する時、インキュベーション物質は、１５０μＬの上に記
載したように調製したＳｆ９細胞膜、５０μＬの^３Ｈ−ブラジキニン（０．２５
ｎＭ）、２５μＬの最終濃度１μＭ無標識ブラジキニン、および２μＬのＤＭＳ
Ｏを含む。試験化合物の結合性を決定するためのインキュベーション物質は、１
７５μＬのＳｆ９細胞膜、５０μＬの^３Ｈ−ブラジキニン（０．２５ｎＭ）、お
よび２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を含む。置換研究のための試験化合物の濃
度は、一般に、１μＭである。結合反応成分を２時間、４℃、Ｆａｌｃｏｎ Ｕ
の下部取付け板内でインキュベートする。取付け板を、０．５％ＰＥＩで前処理
したユニフィルター上のミクロベータハーベスター上に回収する。回収した後、
フィルターを一晩乾燥する。ユニフィルターをミクロベータカウンターでカウン
トする前に、１７μＬのβ−シント（ｂｅｔａ−ｓｃｉｎｔ）を各ウエルに添加
する。２回の測定でデータを取り、全特異性結合の平均値および抑制％を計算す
る。全特異的結合 ＝ 全非特異的結合。一部のケースでは、無標識薬剤の量を
変化させて、結合の全置換曲線を達成する。データは、ＩＣ_５０およびヒル係数
（ｎＨ）を計算するための形に変換する。その後、ＫｉをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓ
ｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．；Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｃ． Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７２，２２，３０９９−３１０８）によって決
定する。説明した分析において、本発明の化合物は、１ｕＭ未満のＫｉを有し、
本発明の好ましい化合物は、５００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、そして本発明のよ
り好ましい化合物は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を示す。

【０１２５】 （実施例６） ＢＫ−２受容体媒介カルシウム可動化 本発明の化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト特性は、以下の分析によっ
て評価することができる。

【０１２６】 ２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリン、７μｇ／ｍ
Ｌのピューロマイシン、１０％のウシ胎仔血清および２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐ
Ｈ＝７．４を追加したＨａｍ’ｓ Ｆ−１２媒質中で、ＢＫ−２受容体を安定的
に発現するＣＨＯ細胞を増殖させる。分析の４８時間前、細胞増殖媒質を、テト
ラサイクリンを含有しない別の媒質に置換する。実験の２４時間前、酪酸ナトリ
ウムを添加して、最終濃度１０ｍＭにする。分析当日、９６ウエルのプレート内
で７０から９０％の群集に増殖した細胞をクレブス−リンガー緩衝液（２５ｍＭ
のＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１ｍＭのＭｇ
ＳＯ_４、２ｍＭのＣａＣｌ_２、５ｍＭのグルコース、および１ｍＭのプロベネシ
ッド、ｐＨ７．４）で洗浄し、その後、１から２時間、Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（２．
５ ｎ １０（ｇ／ｍＬ； Ｔｅｆｌａｂｓ）を追加した上記緩衝液中で、ＣＯ _２ を５％含有する環境下、３７℃でインキュベートする。その後、ウエルをクレ
ブス−リンガー緩衝液で２回洗浄する。Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（
Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）またはＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｄｅ
ｓ）いずれかの機器を用いて、アゴニスト誘導（ブラジキニン）カルシウム可動
化をモニターする。ブラジキニンまたは薬剤候補のいずれかのアゴニストを細胞
に添加し、蛍光応答を５分以下の間、継続的に記録する。アンタゴニスト薬剤候
補の試験については、ブラジキニンアゴニストの投与前に３０分間、ＤＭＳＯ中
１ｕＭの濃度の化合物を細胞と共に予備インキュベートする。ブラジキニンアゴ
ニストは、一般に、５０％の最大活性を誘導するために十分な濃度で適用する。
応答を５分以下の間記録する。Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ ｓｏｆｔｗａｒｅ（
ペンシルバニア州、レディングのＳｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて
、データを方程式ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））に合わせて、応答に対
するＥＣ_５０値またはＩＣ_５０値を決定する。この方程式において、ｙは、最大
蛍光信号であり、ｘは、アゴニストまたはアンタゴニストの濃度であり、ａは、
Ｅｍａｘであり、ｂは、ＥＣ_５０またはＩＣ_５０値に相当し、そして最後に、ｃ
は、ヒル係数である。

【０１２７】 （実施例７） 本発明の放射線標識プローブ化合物の調製 放射性同位元素である原子を少なくとも１つ含む前駆物質を用いて合成を行う
ことによって、本発明の化合物を放射線標識プローブとして調製する。放射線同
位元素は、好ましくは、少なくとも１つの炭素（好ましくは^１４Ｃ）、水素（好
ましくは^３Ｈ）、硫黄（好ましくは^３５Ｓ）、またはヨウ素（好ましくは^１２５ Ｉ）の中から選択される。こうした放射線標識プローブは、放射線標識プローブ
化合物の注文合成を専門に取り扱う放射線同位体元素供給業者によって好適に製
造される。こうした供給業者には、イリノイ州、アーリントンハイツのＡｍｅｒ
ｓｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；マサチューセッツ州、アンドーバーのＣａ
ｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；カルフォルニア
州、メンロパークのＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；カルフォルニア州、
ウエストサクラメントのＷｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；カンザス州
、レクセナのＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ミズーリ州、セント
ルイスのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，
Ｉｎｃ．；およびカルフォルニア州、ブレアのＭｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．が挙げられる。

【０１２８】 トリチウム標識プローブ化合物は、また、トリチウム化酢酸における白金触媒
交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸における酸触媒交換、またはトリチウムガ
スを用いる不均質触媒交換によって、好適に触媒作用で調製される。こうした調
製は、本発明の化合物を基体として用いて、前段落に列挙した供給業者のいずれ
かによる注文放射線標識として好適に行うこともできる。さらに、一定の前駆物
質は、適切な場合、トリチウムガスを用いるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和
結合のトリチウムガス還元、またはナトリウムボロトリチドを用いる還元に付す
ことができる。

【０１２９】 （実施例８） 培養細胞または組織サンプル中のＢＫ−２受容体に対するプローブとしての本
発明の化合物の使用 培養細胞および組織サンプル中のＢＫ−２受容体の存在は、Ｓ．Ｃ．Ｆａｒｍ
ｅｒ編集のＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ − Ｔｈｅ Ｋｉｎｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９７），Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓの「Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ
Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」と題する章に、ＨａｌｌおよびＭｏ
ｒｔｏｎによって記載されている手順により、前記実施例７に記載したように調
製した本発明の放射線標識化合物を用いて確認することができる。

【０１３０】 本発明および本発明を製造および使用する方法およびプロセスを、関係する一
切の当業者が本発明を製造および使用することができるよう、十分、明確、簡潔
、且つ正確な言葉で、今、記載している。前述のものが、本発明の好ましい実施
形態を説明すること、請求の範囲に記載する本発明の精神または範囲を逸脱する
ことなく、本発明を変更することができることは、ご理解いただけよう。本発明
と考えられる主題を特に指摘し、直接請求するために、以下の請求範囲でこの明
細書を締めくくる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 1/18 1/18 3/04 3/04 3/10 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 15/02 15/02 15/12 15/12 25/00 25/00 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 27/06 27/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/10 403/10 471/04 １０２ 471/04 １０２ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/566 33/566 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ショウ、 ケネス アメリカ合衆国 06883 コネティカット 州 ウエストン シープヒル ロード 83 (72)発明者 メイナード、 ジョージ ディー． アメリカ合衆国 06413 コネティカット 州 クリントン グレンウッド ロード 27 (72)発明者 ピータースン、 ジョン エム． アメリカ合衆国 06443 コネティカット 州 マディソン ハイランド テラス 28 (72)発明者 ルー、 リチャード アメリカ合衆国 06518 コネティカット 州 ハムデン タウン ウォーク ドライ ブ 21223 (72)発明者 ブリールマン、 ハリー エル． アメリカ合衆国 06437 コネティカット 州 ギルフォード エルム ストリート 14 Ｆターム(参考） 2G045 AA25 BB20 DA36 DA80 FB03 FB08 JA20 4C063 AA01 BB03 BB08 CC26 CC34 CC47 CC54 DD03 DD10 DD12 DD26 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK05 KK09 LL01 PP08 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC50 BC62 BC73 CB05 GA07 GA08 GA09 GA12 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA59 ZA66 ZA70 ZA75 ZA81 ZC35

Claims (76)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中： Ｒ_１は、３−フルオロベンジルではなく、 （ｉ）（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルを表わすか；または （ｉｉ）Ｒ_１は、それぞれの環部分が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒ
   ドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−
   またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または （ｉｉｉ）ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８ 、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８また
   はＣＯ_２Ｒ_７（この場合、 ｎは、１、２、３または４であり、および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは（
   Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環を
   形成し、この環中の２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選
   択さるヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換
   されている） から独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換されているアリール
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わし
   ； Ｒ_２は、 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
   、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミ
   ノ（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルコキシ；または ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（Ｃ
   Ｈ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２ Ｒ_７（この場合、 ｎは、１、２、３または４であり；および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは（
   Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環を
   形成し、この２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選択され
   るヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換され
   ている） を表わし； Ｒ_３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わし； Ｒ_４は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし； Ｒ_５およびＲ_６は、同じであるかまたは異なり、水素、トリフルオロメチル、
   トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）
   アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
   アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを表わすか；または Ｒ_４およびＲ_５は、それらを連結する炭素原子と共に、 ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ _６ ）アルキル、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ；
   または ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（Ｃ
   Ｈ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２ Ｒ_７（この場合、 ｎは、１、２、３または４であり；および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６、７員炭素環を形
   成し、この２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選択される
   ヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されて
   いる） から独立して選択される１個または２個の基で任意に置換されている５または６
   員芳香族環を形成し； Ｘは、結合またはＣＨ_２を表わし、このＣＨ_２は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで一または二置換されていおり；および Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、同じであるかまたは異なり、ＣＲ_ｐまたはＮを表わし
   、この場合、Ｒ_ｐは、水素、またはそれぞれのアルキル部分が、任意に、カルボ
   キシ、ハロゲン、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミ
   ノで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表わすが
   、但し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの２つ以下は、Ｎを表わすことを条件とする
   ） の化合物、またはその医薬品として許容され得る塩。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 （式中： Ｒ_１は、３−フルオロベンジルではなく、 （ｉ）（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルを表わすか；または （ｉｉ）Ｒ_１は、それぞれの環部分が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒ
   ドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
   アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または （ｉｉｉ）ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８ 、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８また
   はＣＯ_２Ｒ_７（この場合、 ｎは、１、２、３または４であり、および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは（
   Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環を
   形成し、この環中の２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および窒素から選
   択さるヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換
   されている） から独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換されているアリール
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わし
   ； Ｒ_３は、Ｃ_３−Ｃ_６アルキルであり； Ｒ_４は、クロロまたはフルオロであり；および Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して水素またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシを表わす） の化合物、またはその医薬品として許容され得る非毒性塩。
3. 【請求項３】 Ｒ_１が、 （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
   オロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、
   アミノメチル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキル、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルコキシ；または ＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（ＣＨ _２ ）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２Ｒ _７ （式中、 ｎは、１、２、３または４であり；および Ｒ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅまたは（
   Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか；または Ｒ_７およびＲ_８は、それらを連結する窒素と共に５、６または７員炭素環を
   形成し、この場合、この環中の２つ以下の構成員は、任意に、酸素、硫黄および
   窒素から選択さるヘテロ原子であり、各構成員は、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルで置換されている） でその環部分を一または二置換されているベンジルであるが、Ｒ_１が、３−フル
   オロベンジルではない、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_４がクロロであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂそれぞれがＣ_１−Ｃ_６ アルコキシである、請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_３がイソアミルであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがメトキシである
   、請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_４がクロロであり、Ｒ_３がイソアミルであり、Ｒ_ａおよび
   Ｒ_ｂがメトキシである、請求項２に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_１が、そのフェニル環の２−または３位において、ヒドロ
   キシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、ω−［４−（（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル）ピペラジニル］（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、メチルスルホネート、
   ３−ハロプロポキシ、カルボキシメトキシ、２−、３−または４−ピリジルメチ
   ル、３−ピロリジニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、テトラゾリル、ハロゲン、好
   ましくはブロモ、フルオロまたはクロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１ −Ｃ_４）アルコキシ、３−モルホリン−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ω
   −ピペリジル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシカルボニル
   メトキシ、［Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル］メトキシ、トリフルオロ
   メチル、およびニトロで、置換されているベンジルである、請求項２に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_１が、そのフェニル環の２位において置換されているベン
   ジル基である、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_１が、２−フルオロ−、２−ブロモ−または２−クロロ−
   ５−ニトロベンジル、３、５−ジハロベンジル（この場合、ハロゲンは、クロロ
   またはフルオロである）、５−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−２−（Ｃ_１ −Ｃ_３）アルコキシベンジル、５−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルカノイル−２−（Ｃ_１−
   Ｃ_３）アルコキシベンジル、および３−アミノ−５−または６−（Ｃ_１−Ｃ_２）
   アルコキシベンジルである、請求項２に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_１が、アリルまたは１−ブテン−２−または３−イルな
    どのアルケニル基である、請求項２に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 【化３】 （式中： Ｒ_１は、それぞれの環部分が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミ
    ノ、アミノメチル、メチルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキルアミノメチル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミ
    ノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、またはＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ
    （ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ _７ 、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２Ｒ_７（この場合、ｎは、１、２、３または４で
    あり、およびＲ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅ
    または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか、またはＲ_７およびＲ_８は、それらを
    連結する窒素と共に、構成員の２つ以下が、任意に、酸素、硫黄および窒素から
    選択さるヘテロ原子であり、各構成員が、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置
    換されている５、６、７員炭素環を形成する）から独立して選択される１、２ま
    たは３個の基で任意に置換されているアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヘ
    テロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるが、但しＲ_１は、３−フルオロベン
    ジルではない） である、請求項１に記載の化合物
12. 【請求項１２】 【化４】 （式中： Ｒ_１は、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルを表わすか；または Ｒ_１は、それぞれの環部分が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミ
    ノ、アミノメチル、メチルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキルアミノメチル、モノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミ
    ノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、またはＯＲ_７、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_７、Ｏ
    （ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７ＣＯＲ_８、ＣＯＲ _７ 、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣＯ_２Ｒ_７（この場合、ｎは、１、２、３または４で
    あり、およびＲ_７およびＲ_８は、同じであるかまたは異なり、水素、ＳＯ_２Ｍｅ
    または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表わすか、またはＲ_７およびＲ_８は、それらを
    連結する窒素と共に、構成員の２つ以下が、任意に、酸素、硫黄および窒素から
    選択さるヘテロ原子であり、各構成員が、任意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置
    換されている５、６、７員炭素環を形成する）から独立して選択される１、２ま
    たは３個の基で任意に置換されているアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヘ
    テロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるが、但しＲ_１は、３−フルオロベン
    ジルではない） である請求項１に記載の化合物またはその医薬品として許容され得る非毒性塩。
13. 【請求項１３】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    １−［（２−メトキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチ
    ル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−｛［１−（｛２−［３−（４−メチルピペラジニル）プ
    ロポキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボ
    キサミドである、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ２−｛２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキ
    シフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイ
    ミダゾリル）メチル］フェノキシ｝酢酸である、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−｛［３−（２−ピリジルメチル）イミダゾロ［５、４−
    ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝カルボキサミドである、請求項１に記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】 ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（｛３−［（２−メト
    キシフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル
    ）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ［２−クロロ−４−（メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ−
    （｛３−［（２−メトキシフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジ
    ン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請
    求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    １−［（２−メトキシフェニル）メチル］イミダゾロ［４、５−ｃ］ピリジン−
    ２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項
    １に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−［（１−｛［３−（３−ピロリジニルプロポキシ）フェ
    ニル］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミドである
    、請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−［（１−プロプ−２−エニルベンズイミダゾール−２−
    イル）メチル］カロボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 ２−（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニ
    ル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝−１−［（２−メ
    トキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イルオキシ）酢酸である、
    請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 ２−｛２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキ
    シフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイ
    ミダゾリル）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドで
    ある、請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−（｛１−［（２−（２Ｈ−１、２、３、４−テトラゾー
    ル−５−イル）フェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチルカル
    ボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−クロ
    ロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−ペンチル
    アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−クロ
    ロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メ
    チルブチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    １−［（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２
    −イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１
    に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 ２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１
    −［（２−メトキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル
    ）−Ｎ−ペンチルカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｎ−（｛３−［（３、５−ジクロロフェニル）メチル］イ
    ミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（２−クロロ−３、４−
    ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求
    項１に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    １−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メ
    チル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化
    合物。
31. 【請求項３１】 ２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェ
    ニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイミダゾ
    リル）メチル］フェニルメチルスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（
    １−｛［５−（ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェニル］メチル｝ベンズイ
    ミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドで
    ある、請求項１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｎ−（｛１−［（５−アセチル−２−メトキシフェニル）
    メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）（２−クロロ−３、４−ジメ
    トキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１
    に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    １−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル
    ）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物
    。
35. 【請求項３５】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［
    １−（｛３−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メチル）ベンズイ
    ミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドで
    ある、請求項１に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−｛［１−（｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）プ
    ロポキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボ
    キサミドである、請求項１に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−｛［１−（２−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−
    ２−イル］メチル｝カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［
    １−（｛３−［２−（エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミ
    ダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドであ
    る、請求項１に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    １−［（２−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチ
    ル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化合
    物。
40. 【請求項４０】 Ｎ−ブチル（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）
    −Ｎ−（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−
    イル｝メチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    ３−［（３−クロロフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２
    −イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１
    に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−（｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミ
    ダゾール−２−イル｝メチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物
    。
43. 【請求項４３】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−［（１−｛［３−（３−モルホリン−４−イルプロポキ
    シ）フェニル］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミ
    ドである、請求項１に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−｛［１−（｛３−［２−（４−メチルピペラジニル）エ
    トキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボキ
    サミドである、請求項１に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 ３−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェ
    ニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイミダゾ
    リル）メチル］フェニルメチルスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−［（１−｛［３−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル
    ］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミドである、請
    求項１に記載の化合物。
47. 【請求項４７】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    １−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メ
    チル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化
    合物。
48. 【請求項４８】 ２−｛２−［（２−｛［（２−クロロ−３、４−ジメトキ
    シフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］メチル｝ベンズイ
    ミダゾリル）メチル］フェノキシ）アセテートである、請求項１に記載の化合物
    。
49. 【請求項４９】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛
    ３−［２−メトキシフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２
    −イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１
    に記載の化合物。
50. 【請求項５０】 Ｎ−（｛１−［（３−アミノ−６−メトキシフェニル）メ
    チル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）（２−クロロ−３、４−ジメト
    キシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１に
    記載の化合物。
51. 【請求項５１】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−｛［１−（｛２−［２−（４−メチルピペラジニル）エ
    トキシ］フェニル｝メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルボキ
    サミドである、請求項１に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 Ｎ−ブチル（２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）
    −Ｎ−（｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−
    イル｝メチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３
    −メチルブチル）−Ｎ−［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メ
    チル｝ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキサミドである、請求項
    １に記載の化合物。
54. 【請求項５４】 ［２−クロロ−４−（メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ−
    （３−メチルブチル）−Ｎ−（｛１−［（２−ニトロフェニル）メチル］ベンズ
    イミダゾール−２−イル）メチルカルボキサミドである、請求項１に記載の化合
    物。
55. 【請求項５５】 （２−クロロ−３、４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（
    ４−メチオキシ−１−プロプ−２−エニルベンズイミダゾール−２−イル）メチ
    ル］−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミドである、請求項１に記載の化合
    物。
56. 【請求項５６】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容され得る担体ま
    たは賦形剤を含む医薬品組成物。
57. 【請求項５７】 過剰のブラジキニンの影響を軽減するために十分な量の請
    求項１による化合物を患者に投与することを含む、過剰量のブラジキニンに関係
    する生理障害に苦しむ患者の治療または診断方法。
58. 【請求項５８】 ブラジキニン不足の影響を軽減するために十分な量の請求
    項１による化合物を患者に投与することを含む、ブラジキニン量の不足に関係す
    る生理障害に苦しむ患者の治療または診断方法。
59. 【請求項５９】 生理障害が、腎臓病、心不全、高血圧症、メニエール病、
    膣炎、抹消循環障害、更年期障害、脈絡網膜循環障害、心筋虚血症、心筋梗塞症
    、心筋梗塞後症候群、狭心症、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、肝炎、肝硬変症
    、膵臓炎、腸閉塞、糖尿病、糖尿病合併症、男性不妊、緑内障、血液脳関門の透
    過の増大、疼痛、喘息または鼻炎である、請求項５７に記載の方法。
60. 【請求項６０】 生理障害が、腎臓病、心不全、高血圧症、メニエール病、
    膣炎、抹消循環障害、更年期障害、脈絡網膜循環障害、心筋虚血症、心筋梗塞症
    、心筋梗塞後症候群、狭心症、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、肝炎、肝硬変症
    、膵臓炎、腸閉塞、糖尿病、糖尿病合併症、男性不妊、緑内障、血液脳関門の透
    過の増大、疼痛、喘息または鼻炎である、請求項５８に記載の方法。
61. 【請求項６１】 腎臓病、心不全、高血圧症、メニエール病、膣炎、抹消循
    環障害、更年期障害、脈絡網膜循環障害、心筋虚血症、心筋梗塞症、心筋梗塞後
    症候群、狭心症、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、肝炎、肝硬変症、膵臓炎、腸
    閉塞、糖尿病、糖尿病合併症、男性不妊または緑内障、血液脳関門の透過の増大
    、疼痛、喘息または鼻炎の治療のための医薬品の製造における、請求項１に記載
    の化合物の使用。
62. 【請求項６２】 請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
63. 【請求項６３】 病原性ＢＫ−２受容体活性化に関係する疾病または障害の
    治療または予防のための方法であって、こうした治療または予防が必要な患者に
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
64. 【請求項６４】 病原性ブラジキニン−２受容体活性化に関係する疾病また
    は障害の治療または予防のための医薬品の製造に関する請求項１に記載の化合物
    の使用。
65. 【請求項６５】 疼痛、喘息、または鼻炎の治療または予防のための医薬品
    の製造に関する請求項１に記載の化合物の使用。
66. 【請求項６６】 病原性ブラジキニン受容体活性化に関係する障害が疼痛、
    喘息または鼻炎である、請求項６３に記載の方法。
67. 【請求項６７】 化合物をニューロキニン３受容体に結合し、サンプルを洗
    浄して未結合化合物を除去し、結合した化合物を検出することができる条件のも
    とで、検出できるように標識した請求項１に記載の化合物とサンプルとを接触さ
    せることを含む、組織サンプル中のＢＫ−２受容体の位置を確認するための方法
    。
68. 【請求項６８】 ブラジキニンがクローン化ヒトＢＫ−２受容体をインヴィ
    トロで発現する細胞に結合することを抑制するために十分な濃度で存在する請求
    項１に記載の化合物を、ブラジキンの存在のもとで、ＢＫ−２受容体を発現する
    細胞と接触させることを含む、ブラジキニンのＢＫ−２受容体への結合を抑制す
    る方法。
69. 【請求項６９】 ブラジキニンがクローン化ヒトＢＫ−２受容体をインヴィ
    トロで発現する細胞に結合することを抑制するために十分な濃度の請求項１に記
    載の化合物に、ＢＫ−２受容体を発現する細胞を曝すことを含む、ＢＫ−２受容
    体の信号変換活性を変えるための方法。
70. 【請求項７０】 容器に入った請求項５６に記載の医薬品組成物、およびそ
    の組成物を用いて、ＢＫ−２受容体の変調に反応する障害に苦しむ患者を治療す
    るためのインストラクション（instructions）を含むパッケージ型医薬品組成物
    。
71. 【請求項７１】 前記患者が、不安、うつ病、精神分裂病、肥満症、慢性閉
    塞性肺疾患、または疼痛に苦しむ、請求項７０に記載のパッケージ型医薬品組成
    物。
72. 【請求項７２】 化合物が、ＢＫ−２受容体結合が１ミクロモル以下のＩＣ _５０ を示す、請求項１に記載の化合物。
73. 【請求項７３】 化合物が、ＢＫ−２受容体結合が１００ナノモル以下のＩ
    Ｃ_５０を示す、請求項１に記載の化合物。
74. 【請求項７４】 化合物が、ＢＫ−２受容体結合が１０ナノモル以下のＩＣ _５０ を示す、請求項１に記載の化合物。
75. 【請求項７５】 請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、血
    液脳関門の透過性を増大する方法。
76. 【請求項７６】 請求項１に記載の化合物およびＣＮＳ活性化合物を患者に
    投与することを含む、ＣＮＳ活性化合物の脳内濃度を増大させる方法。