CN1331682A - 取代的2－苯基苯并咪唑类,其制备和用途 - Google Patents

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M·考克
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Abstract

本发明涉及新的通式Ⅰ或Ⅱ的2－苯基苯并咪唑,其中基团如说明书中定义,和其互变异构形式,可能的对映体和非对映体形式,其前药,和可能的生理耐受盐,其制备和用途。

Description

取代的2-苯基苯并咪唑类，其制备和用途
本发明涉及新的2-苯基苯并咪唑类，用新中间体制备其的方法，及其作为酶聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)抑制剂用于生产药物的用途。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或者，也被称为聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)，是在细胞核内发现的调节酶(K.Ikai等，组织化学与细胞化学杂志.1983，31，1261-1264)。假设PARP与DNA断裂的修复有关(M.S.Satoh等，自然1992，356，356-358)。DNA链的损伤或断裂会激活酶PARP，当该酶被激活时，会催化NAD中的ADP-核糖转移(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.，1984，11，1-69)。在此期间，从NAD释放烟酰胺。在消耗能量载体ATP的情况下，烟酰胺通过其它酶又转回NAD。PARP的过度激活将会相应地导致ATP的非生理性大量消耗，并在极端情况下引起细胞损伤和细胞死亡。
已知自由基如超氧化物阴离子，NO和过氧化氢将导致细胞内的DNA损伤并因而激活PARP。大量自由基的形成在许多生理状态下被观察到，假设自由基的积聚会导致或引起被观察的细胞或器官损伤。这包括，例如，在中风，心肌梗塞中器官的局部缺血状态(C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，679-683)或肾的局部缺血，但也包括例如在心肌梗塞之后发生的再灌注损伤(参见上述：C.Thiemermann等)。因此，酶PARP的抑制可能是至少部分地预防或调节此损伤的一种手段。PARP抑制剂可能代表一种用于治疗许多疾病的新颖的治疗原理。
酶PARP影响DNA损伤的修复，因而也可能在癌症的治疗中扮演角色，因为在与具有细胞抑制活性的物质联合时在肿瘤组织上观察到更大的效力(G.Chen等，Cancer Chemo.Pharmacol.1988，22，303)。
肿瘤的非限制性例子有白血病，成胶质细胞瘤，淋巴瘤，黑素瘤，乳腺癌和宫颈瘤。
另外，已经发现，PARP抑制剂会显示免疫抑制作用(D.Weltin等.国际免疫药学杂志.1995，17，265-271)。
类似地已经发现，PARP与其中免疫系统扮演重要角色的免疫障碍或疾病，例如，风湿性关节炎和脓毒性休克有关，PARP抑制剂也会对疾病的过程显示有利的作用(H.Krger等，炎症1996，20，203-215；W.Ehrlich等.Rheumatol.Int.1995，15，171-172；C.Szabo等，Proc.Natl.Aca d.Sci.USA 1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等.欧洲药学杂志.1998，342，67-76)。
用于本发明目的的PARP被理解为包括上述PARP酶的同工酶。这类同工酶有，例如，PARP II和PARP III。
另外，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺在循环衰竭模型中显示保护作用(S.Cuzzocrea等，英国药学杂志.1997，121，1065-1074)。
2-苯基苯并咪唑已经被描述过许多次。DE 3830060公开了作为红细胞聚集抑制剂的烷基化衍生物。DE 3522230提到了作为血小板聚集抑制剂的2-苯基苯并咪唑的酯衍生物。在苯环上具有取代的氨基的卤代2-苯基苯并咪唑已经在WO 98/06703中作为MCP-1-拮抗剂描述。
类似已知的有其中苯并咪唑基被酰胺基取代的2-苯基苯并咪唑。在苯环上具有烷氧基的2-苯基苯并咪唑的5-酰胺基衍生物已经在WO94/12461中作为cAMP磷酸二酯酶抑制剂描述。在DE 3546575(例如实施例15)中发现类似的衍生物，这些化合物诱导增强收缩力的作用。在3位具有吡啶基的4-酰胺基衍生物类似地在WO 97/48697中作为cAMP磷酸二酯酶抑制剂提到。
2-苯基苯并咪唑基-4-酰胺的合成已经在J.Chem.Soc.PerkinTrans 1，1979，2303-2307中描述。在酰胺残基上还具有取代的烷基链，并且应具有细胞毒性作用的类似化合物在J.Med.Chem.1990，33，814-819中提到。WO 97/04771提到了抑制PARS的苯并咪唑-4-酰胺。特别是，这里作为活性成分描述的衍生物在2位具有苯环，而苯环又被诸如硝基，甲氧基和CF3之类的简单取代基所取代。虽然这些物质中的有一些显示良好的酶PARP抑制性，但这里所述的衍生物的缺点是它们在水溶液中溶解性很小或者没有溶解性，因而不能以水溶液的形式给药。
在许多治疗中，例如在中风的治疗中，活性物质作为灌注溶液被静脉内给药。为此，需要该物质，在此情况下是PARP抑制剂，在生理pH值或相近的pH值(例如5-8的pH值)具有足够的水溶解性，从而使灌注溶液能够制备。许多所述的PARP抑制剂，尤其是更有效的PARP抑制剂的缺点是在这些pH值仅有很低的水溶解性或者没有溶解性，因而它们不适合于静脉内给药。这类活性物质只能与促进其水溶解性的辅助物质一起给药(参见WO 97/04771)。这些辅助物质，例如聚乙二醇和二甲亚砜常常引起副作用或者不能耐受。在水中具有足够溶解性的非常有效的PARP抑制剂至今未被描述过。
已经令人惊奇地发现，在苯环上被烷氧基取代，并且在烷氧基侧链上有胺残基的2-苯基苯并咪唑是非常有效的抑制剂，但是，由于掺有脂族胺残基，它们可以与酸形成盐，因而在水中显示出明显改善的溶解性。
本发明描述了与前述化合物相比具有优点，并且是有效的PARP抑制剂，同时在水中显示适当的溶解性使其能够以灌注溶液给药的新颖的通式I的2-苯基苯并咪唑衍生物。
本发明涉及通式I或II的2-苯基苯并咪唑
Figure A9981479600161
其中R1是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，烷基的一个C原子也可以带有OR11或基团R5，其中R11是氢或C1-C4-烷基，和R2是氢，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NHCOR21，NR22R23OH，O-C1-C4-烷基，O-C1-C4-烷基苯基，NH2，苯基，其中苯环也可以被最多两个基团R24取代，而R21和R22互相独立地是氢，或C1-C4-烷基和R23是氢、C1-C4-烷基或苯基，而R24是OH，C1-C6-烷基，O-C1-C4-烷基，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NH2，和x可以是0，1或2和R3是-D-(F1)p-(E)q-(F2)r-G，其中p，q和r不能同时为0，或者是-E-(D)u-(F2)s-(G)v，其中基团E可以被一个或两个基团A取代，或R3是B，而R4是氢，氯，氟，溴，碘，支链或非支链C1-C6-烷基，OH，硝基，CF3，CN，NR41R42，NH-CO-R43，O-C1-C4-烷基，其中R41和R42互相独立地是氢或C1-C4-烷基而R43是氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基苯基或苯基，和D是S或O，E是苯基，咪唑，吡咯，噻吩，吡啶，嘧啶，哌嗪，吡嗪，呋喃，噻唑，异恶唑，吡咯烷，哌啶，三氢吖庚因和F1是1至8个碳原子的链，该链的一个碳原子也可以带有一个OH或O-C1-C4-烷基，和F2是1至8个碳原子的链，该链的一个碳原子也可以带有一个OH或O-C1-C4-烷基，和p可以是0或1和q可以是0或1，和r可以是0或1和s可以是0或1和u可以是0或1和v可以是0或1G可以是NR51R52或
Figure A9981479600181
和R51是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，(CH2)t-K和R52是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，苯基，
Figure A9981479600182
，-SO2R53，-(C=N)-R53，-CO-NHR53，-(C=N)-NHR53，其中R53可以是支链或非支链的O-C1-C6-烷基，苯基，支链或非支链的C1-C4-烷基苯基，其中在R52和R53互相独立的情况下，C1-C6-烷基的一个氢原子可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基，环己基，环戊基，四氢萘基，环丙基，环丁基，环庚基，萘基和苯基，其中基团R52和R53互相独立地带有一个或两个下列基团：支链或非支链的C1-C6-烷基，支链或非支链的O-C1-C4烷基，OH，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，NH2，CN，COOH，COOC1-C4-烷基，C1-C4-烷基氨基，CCl3，C1-C4-二烷基氨基，SO2-C1-C4烷基，SO2苯基，CONH2，CONH-C1-C4烷基，CONH苯基，CONH-C1-C4-烷基苯基，NHSO2-C1-C4-烷基，NHSO2苯基，S-C1-C4-烷基，-O-C(O)-C1-C4-烷基，-O-C(O)-C0-C4-烷基苯基，CHO，CH2-O-C1-C4-烷基，-CH2-O-C1-C4-烷基苯基，-CH2OH，-SO-C1-C4-烷基，-SO-C1-C4-烷基苯基，-SO2NH2，SO2NH-C1-C4-烷基和两个基团形成桥-O-(CH2)1，2-O-，B可以是
Figure A9981479600191
和A可以是氢，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，OH，O-C1-C4-烷基，O-C1-C4-烷基苯基，NH2，支链或非支链的C1-C6-烷基，CN，NH-CO-R33，其中R33是氢，C1-C4-烷基或苯基和R31是氢，C1-C6-烷基，(CH2)t-K和R32是氢，C1-C6-烷基，-CO-R8，SO2-R8，-(C＝N)-R8，-CO-OR8，-CO-NHR8和-(C＝N)-NHR8和R33是氢，C1-C4-烷基和t是0，1，2，3，4和K是可以带有最多两个基团R的苯基，是NRk1Rk2(其中Rk1和Rk2分别如R41和R42定义)，NH-C1-C4-烷基苯基，吡咯烷，哌啶，1，2，5，6-四氢吡啶，吗啉，三氢吖庚因，哌嗪，它也可以被烷基基团C1-C6-烷基取代，和高哌嗪，它也可以被烷基基团C1-C6-烷基取代，和R5可以是氢，C1-C6-烷基，NR7R9和
Figure A9981479600192
和R7是氢，C1-C6-烷基，C1-C4-烷基苯基，苯基，其中环可以被最多两个基团R71取代，和R71是OH，C1-C6-烷基，O-C1-C4-烷基，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NH2，和R8是氢，C1-C6-烷基，苯基C1-C4-烷基苯基，其中环可以被最多两个基团R81取代，和R81是OH，C1-C6-烷基，O-C1-C4-烷基，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NH2，和R9是氢，COCH3，CO-O-C1-C4-烷基，COCF3，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个或两个氢可以在各种情况下被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：碘，氯，溴，氟，支链或非支链C1-C6-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，CF3，SO2-C1-C4-烷基，和其互变异构形式，可能的对映异构和非对映异构形式，其前药和其药用盐。
优选的化合物中基团的定义如下：R1是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，其中烷基的一个C原子也可以带有OR11或基团R5，其中R11是氢或C1-C4-烷基，和R2是氢，氯，氟，溴，碘，支链或非支链的C1-C6-烷基，硝基，CF3，CN，NR21R22，NH-CO-R23，OR21，其中R21和R22互相独立地是氢或C1-C4-烷基R23是氢，C1-C4-烷基或苯基，和R3是-O-(CH2)。-(CHR31)m-(CH2)n-R5，其中R31是氢，C1-C4-烷基，OH和O-C1-C4-烷基，m，o互相独立地是0，1或2，和n是1，2，3或4，和R4是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，氯，溴，氟，硝基，氰基，NR41R42，NH-CO-R43，O-R41，其中R41和R42互相独立地是氢或C1-C4-烷基而R43是C1-C4-烷基或苯基，和R5是NR51R52或下列基团之一
Figure A9981479600211
和R51是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，和R52是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，苯基，-C(O)R53，-SO2R53，其中R53是支链或非支链的O-C1-C6-烷基，苯基，支链或非支链的C1-C4-烷基苯基，其中在R52和R53互相独立的情况下，C1-C6-烷基的一个氢原子可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基，环己基，环戊基，四氢萘基，环丙基，环丁基，环庚基，萘基和苯基，其中基团R52和R53的碳环互相独立地带有一个或两个下列基团：支链或非支链的C1-C6-烷基，支链或非支链的O-C1-C4-烷基，OH，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，NH2，CN，COOH，COOC1-C4-烷基，C1-C4-烷基氨基，CCl3，C1-C4-二烷基氨基，SO2-C1-C4-烷基，SO2苯基，CONH2，CONH-C1-C4-烷基，CONH苯基，CONH-C1-C4-烷基苯基，NHSO2-C1-C4-烷基，NHSO2苯基，S-C1-C4-烷基，-O-C(O)-C1-C4-烷基，-O-C(O)-C0-C4-烷基苯基，CHO，CH2-O-C1-C4-烷基，-CH2-O-C1-C4-烷基苯基，-CH2OH，-SO-C1-C4-烷基，-SO-C1-C4-烷基苯基，-SO2NH2，SO2NH-C1-C4-烷基和两个基团形成桥-O-(CH2)1，2-O-。
在通式I或II中，R2基团特别优选的位置是相对于苯并咪唑环的3位和4位。相对于苯并咪唑环的3位和4位对于R3基团同样是优选的。
R1特别优选的意义是氢。
R2特别优选的意义是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，硝基，CN，NH2，O-C1-C4-烷基。
R3特别优选的意义是-O-(CH2)p-R5，其中p等于2，3或4。
R5优选地是6-元环，尤其是哌嗪，
R52优选地是取代或未取代的苯环，尤其是如果R5是6-元环。
R4特别优选的意义是氢。
上述优选意义的联合是非常优选的。
也优选其中取代基如下定义的化合物：R1是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，其中烷基的一个C原子也可以带有OR11或基团R5，其中R11是氢或C1-C4-烷基，和R2是氢，氯，氟，溴，碘，支链或非支链的C1-C6-烷基，硝基，CF3，CN，NR21R22，NH-CO-R23，OR21，其中R21和R22互相独立地是氢，C1-C4-烷基R23是氢，C1-C4-烷基或苯基，和R3是和R31是氢，CHO和-O-(CH2)。-(CHR32)m-(CH2)n-R5，
其中R32是氢，C1-C4-烷基，OH和O-C1-C4-烷基，m，o互相独立地是0，1或2，和n是1，2，3或4，和R4是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，氯，溴，氟，硝基，氰基，NR41R42，NH-CO-R43，O-R41，其中R41和R42互相独立地是氢或C1-C4-烷基而R43是C1-C4-烷基或苯基，和R5是NR51R52或下列基团之一
Figure A9981479600231
其中R51是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，和R52是氢，COCH3，CO-O-C1-C4-烷基，COCF3，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基。
在通式I或II中，R2基团特别优选的位置是相对于苯并咪唑环的3位和4位。相对于苯并咪唑环的3位和4位对于R3基团同样是优选的。
R1特别优选的意义是氢。
R2特别优选的意义是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，硝基，CN，NH2，O-C1-C4-烷基。R2特别优选为氢。
如果R3是
Figure A9981479600232
则R31特别优选的意义是氢或-(CH2)p-R5，其中p是1或2和R52可以是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基。如果R3是
Figure A9981479600241
则R31特别优选的意义是氢或-(CH2)p-R5，其中p是1或2和R52可以是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基。如果R3是则特别优选的意义是R52可以是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基。
R4特别优选的意义是氢。
非常优选的是各个上述优选意义的联合。
式I化合物可以外消旋体，对映异构纯的化合物或非对映体应用。如果需要对映异构纯的化合物，这些可以例如通过用合适的光学活性的碱或酸进行式I化合物或其中间体的经典外消旋体拆分而获得。
本发明也涉及式I化合物的内消旋体或互变异构体。
本发明还涉及可以通过化合物I与合适的酸或碱反应所得的化合物I的生理耐受盐。合适的酸和碱在例如Fortschritte derArzneimittelforschung，1966，Birkhauser Verlag，Vol.10，pp.224-285中列出。这些包括，例如，盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸等等，或氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾和tris。
前药指在体内代谢为通式I或II化合物的化合物。典型的前药有磷酸酯，氨基酸的氨基甲酸酯，酯和其它。
根据本发明的式I或II的2-苯基苯并咪唑可以以在下列合成途径中概括的各种途径制备。合成途径1
苯甲醛V与亚苯基二胺VI缩合产生苯并咪唑VII，其中优选地用极性溶剂如乙醇或二甲基甲酰胺，并在升高的温度下，通常为80至120℃加入诸如乙酸的酸。对于反应有利的是加入诸如铜(II)盐的弱氧化剂，以水溶液形式加入。合成途径2
Figure A9981479600261
当在亚苯基二胺VI中R＝NH2时，缩合直接产生本发明的化合物I。另外，如果R是O-烷基，也可以使该酯与氨在非强制性升高的温度和升高的压力下反应，给出酰胺I。另外，酯XII可以与肼在极性溶剂如丁醇和乙醇，或者二甲基甲酰胺中，在升高的温度下，优选80至130℃反应，产生酰肼XII(R＝NHNH2)，然后在还原条件下使其还原，如用Raney镍在醇中回流，还原为酰胺I。
在I(R1＝H)的苯并咪唑残基上引入R1基团在如J.Het.Chem.1995，32，707f和Tetrahedron 1994，50，5535中的常规烷基化条件进行，其中但需要应用反应物R1-L(L＝离去基Cl，Br和I)。合成途径3
对于在途径1中所示的苯甲醛V，也可以使用苯甲酸如XI(见途径2)或苄腈如XIII(见途径3)代替苯甲醛。这些衍生物的制备类似于取代的苯甲醛V的制备。从XI开始，以两步缩合为VII。首先，苯甲酸XI与苯胺VI以肽类偶合反应给出酰胺XII。所用的一般条件在例如，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，4th edition，E5，Chapter V，或C.R..Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，p.972 et seq。闭环为苯并咪唑，然后在升高的温度，例如60至180℃下，有或没有诸如二甲基甲酰胺溶剂，加入酸如乙酸，或直接在乙酸中进行。
亚苯基二胺VI与苄腈XIII的反应同样在普通条件下进行。可以在加入酸的情况下在升高的温度如60至200℃，在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中进行。但是，也可以使用从苄腈制备脒的普通方法，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，E5，p.1304 f.，J.Amer.Chem.Soc.1957，427和J.Org.Chem.1987，1017所述。
本发明也涉及式XX，XXI的2，3-二氨基苯甲酰胺，和其合成和作为中间体的用途。
在酰胺基上带有取代的烷基链的二氨基苯甲酰胺在WO 9631462中公开用于治疗神经变性疾病。在酰胺基上带有取代的芳基的二氨基苯甲酰胺在JP 09059236中公开用于治疗炎症和变态反应。苯基异羟肟酸在DNA合成方面的作用在Bull.Soc.Chim.Belg.1997，106，767中公开。
氨基二苯并二氮杂酮在P.V.Khadikar等，J.Heterocycl.Chem.1998，35，675中制备。2-苯基苯并咪唑基-4-酰胺的合成已经在J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1979，2302-2307中描述。在酰胺基上带有取代的烷基链，并应具有细胞毒性作用的类似化合物在J.Med.Chem.1990，33，814-819中列出。WO 97/04771列出了抑制酶PARP的苯并咪唑-4-酰胺。具体地，在2-位带有苯环的衍生物，其中苯环还可以被简单的取代基，如硝基，甲氧基和三氟甲基取代，被作为活性剂描述。
为了证实WO 97/04771中的合成战略，途径4以举例的方式显示了2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺(NU 1070)的合成。途径4
二氨基苯甲酸甲酯IV与苯甲酸V在多聚磷酸中反应，以20％的产率给出苯并咪唑-4-羧酸酯VI。酯VI随后经形成酰氯而转化为酰胺VII。对于这一步，作者报道产率为62％。合成的结果是得到总产率为62％。所有在WO 97/04771中提到的其它实施例的合成总产率都在5至19％的范围内。该合成战略的一个大缺点是与VI类似的各化合物需要随后转化为酰胺，只有酰胺是活性的PARP抑制剂。
本发明提供式XX和XXI的2，3-二氨基苯甲酰胺：
Figure A9981479600292
其中R4和R1如前定义，和其盐。
化合物XX和XXI根据途径5，通过用水合肼在醇如正丁醇在100℃肼解适当取代的酯VIII，并随后用Raney镍在极性溶剂，如二甲基甲酰胺中，于100℃还原酰肼而合成。途径5
出人意料地，从化合物XX或XXI合成苯并咪唑-4-酰胺产生了比WO 97/04771中所述的合成更高的总产率。
从式XX和XXI的化合物合成苯并咪唑-4-酰胺分别在途径6和途径7中描述。途径6
合适的醛OHC-B与化合物XX或XXI缩合给出苯并咪唑I，其中反应优选地在极性溶剂，如乙醇或二甲基甲酰胺中，加入酸如乙酸，在升高的温度，一般为80至120℃进行。加入弱氧化剂，如以水溶液的形式加入铜(II)盐对反应有好处。途径7
用合适的酸HOOC-B，与化合物XX或XXI最初进行类似于肽的偶合。使用例如在Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，4th edition，E5，Chapter V，或C.R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，p.972f中列出的常用条件。然后在升高的温度，例如60至180℃，在有或没有溶剂如二甲基甲酰胺存在下，加入酸如乙酸，或直接在乙酸中进行闭环反应。
为了比较新合成战略和WO 97/04771的总产率，2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺的合成示于途径11中。酯XIV给出酰胺XV的反应以70％的产率进行。通过XV与苯甲醛XVI缩合，接着氧化，苯并咪唑VII的合成以85％的产率进行。其总产率60％比WO 97/04771中12％的相应总产率超出。途径8
在本发明中包括的取代的2-苯基苯并咪唑I或II是酶聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制剂。
使用文献中公开的酶检测法测定取代的2-苯基苯并咪唑I或II的抑制作用，ki被测定为作用的范围。通过此方法测定2-苯基苯并咪唑I对酶聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制作用。
PARP抑制剂必须具有强抑制能力(ki＜50nm)和良好的生物可利用性。鉴定此类化合物并使其最优化的前提条件是快速而有效的检测系统，所述系统能定量测定聚(ADP-核糖)聚合酶的活性。迄今为止，所有可以利用的检测系统都基于使用放射性NAD作为PARP的底物，并定量测定掺入聚(ADP-核糖)聚合物中的放射性。因此，使用[14C]NAD的PARP检测法描述于JBC 254：9，3647-3651，1979；生化药学，44：5，947-953，1992；分析生物化学195，227，1-13，1995；JBC 267：3，1569-1575，或者，使用[α32p]NAD的PARP检测法描述于分析生物化学，195，226-231，1991；JBC 264：8，4312-4317，1989；抗癌药物设计，10，507-514，1995，或者，使用[3H]NAD的PARP检测法描述于JBC253：18，6459，6466，1978；欧洲生物化学杂志，102，43-57，1979；临床研究杂志，77，1312-1320，1986。
这些方法都很复杂，且流通量有限，由于使用了放射性，在环境和操作安全性方面也存在问题。因此，迫切需要快速，无放射性的检测系统。
本发明进一步涉及PARP抑制剂的体外检测方法，所述方法可以均相或非均相地进行，所述方法包括：a)将未支持或支持的可以聚ADP-核糖化的靶与反应混合物保温，所述混合物含有a1)PARP；a2)PARP激活剂；和a3)PARP抑制剂或怀疑含有至少一种PARP抑制剂的分析物；b)进行聚ADP-核糖化反应；和c)使用抗-聚(ADP-核糖)抗体定性或定量测定靶的聚ADP-核糖化。
优选地，在进行聚ADP-核糖化反应之前，使PARP同系物与PARP激活剂，和PARP抑制剂或怀疑含有至少一种PARP抑制剂的分析物预保温例如约1至30分钟，以进行检测方法。
被具有单链断裂的DNA(本发明中称之为“激活DNA”)激活之后，PARP在NAD的存在下，使大量核蛋白质聚ADP-核糖化。这些蛋白质一方面包括PARP自身，但也包括组蛋白等。
优选用于检测方法中的可以聚ADP-核糖化的靶是天然形式的组蛋白，或由其衍生的可以聚ADP-核糖化的等同物，例如，可以使用Sigma提供的组蛋白制品(SIGMA，目录号为H-7755；II型组蛋白(如得自小牛胸腺)，Luck JM等，生物化学杂志，233，1407(1958)，Satake K等，生物化学杂志，235，2801(1960))。原则上可以使用能够被PARP聚ADP-核糖化的所有类型的蛋白质或其部分。优选使用核蛋白质，例如组蛋白，DNA-聚合酶，端粒酶或PARP自身。衍生自相应蛋白质的合成肽也可以用作靶。
在ELISA试验中，可以使用剂量范围为0.1μg/孔至100μg/孔的组蛋白，优选剂量范围为1μg/孔至10μg/孔。PARP酶的剂量范围为0.2pmol/孔至2nmol/孔，优选为2pmol/孔至200pmol/孔；每种情况下的反应混合物含有100μl/孔。较小的孔中的剂量可以相应减少，反应体积也可相应减少。在HTRF试验中，使用相同量的PARP，组蛋白或经修饰的组蛋白的剂量范围为2ng/孔至25μg/孔，优选为25ng/孔至2.5μg/孔，每种情况下的反应混合物含有50μl/孔。较小的孔中的剂量可以相应减少，反应体积也可相应减少。
本发明中使用的PARP激活剂优选为激活的DNA。
多种类型的受损DNA可以作为激活剂起作用。通过用DNA酶或其它DNA-修饰酶(如限制性内切核酸酶)消化，通过照射或其它物理方法或化学处理DNA即可产生DNA损伤。通过使用合成的寡核苷酸可以以靶向的方式模拟DNA损伤的位置。在举例说明的试验中，使用了得自小牛胸腺的激活DNA(SIGMA，产品号D4522，CAS：91080-16-9，通过Aposhian和Kornberg的方法，使用小牛胸腺DNA(SIGMA D-1501)和I型脱氧核糖核酸酶(D-4263)制备，Aposhian HV和Kornberg A.，生物化学杂志，237，519(1962))。反应步骤中所用激活DNA的浓度范围为0.1-1000μg/ml，优选为1至100μg/ml。
在本发明的方法中，通过加入NAD+开始聚ADP核糖化反应。
NAD的浓度范围为0.1μM至10mM，优选为10μM至1mM。
在上述方法可非均相进行的变体中，使用抗-聚(ADP-核糖)抗体测定支持靶的聚ADP核糖化。为此，将反应混合物与支持靶分开，洗涤并与抗体保温。此抗体自身可被标记。然而，优选使用经标记的第二抗体或相应的经标记的抗体片断来检测结合的抗-聚(ADP-核糖)抗体。适当的标记是例如放射性标记，生色团-或荧光团-标记，生物素化，化学发光标记，用顺磁金属或尤其是酶标记，如用辣根过氧化物酶进行标记。适当的检测技术通常是本领域技术人员已知的。
在上述方法可均相进行的变体中，用受体荧光团标记未支持的靶。在这种情况下，优选使用的靶是生物素化的组蛋白，受体荧光团经由亲和素或链霉亲和素与组蛋白的生物素基团偶联。特别适于用作受体荧光团的是藻胆色素蛋白(如藻蓝蛋白，藻红蛋白)，如R-藻蓝蛋白(R-PC)，别藻蓝蛋白(APC)，R-藻红蛋白(R-PE)，C-藻蓝蛋白(C-PC)，B-藻红蛋白(B-PE)或它们之间的组合，或其与诸如Cy5，Cy7或德克萨斯红的荧光染料的组合(串联系统)。(Thammapalerd N等，东南亚热带医学&公共健康杂志，27(2)：297-303，1996；Kronick M.N等，临床化学，29(9)：1582-6，1983；Hicks J.M.，人类病理学，15(2)：112-6，1984)。此处所用的染料XL665是交联的别藻蓝蛋白(Glazer AN，微生物学评论，36：173-198(1982)；Kronick M.N.，免疫学方法杂志，92：1-13(1986)；MacColl R等，藻胆色素蛋白，CRC出版公司，Boca Raton，Florida，(1987)；MacColl R等，Arch.Biochem.Biophys.208：1：42-48(1981))。
另外，在均相方法中，还优选使用被供体荧光团标记的抗-聚(ADP-核糖)抗体来测定未支持靶的聚ADP核糖化，其中，当供体和受体由于经标记的抗体与聚ADP核糖化的组蛋白的结合而在空间上靠近时，所述供体荧光团能将能量转移给受体荧光团。优选将铕穴状化合物用作抗-聚(ADP-核糖)抗体的供体荧光团。
除了可以使用铕穴状化合物外，其它化合物也可以用作潜在的供体分子。这一方面需要修饰穴状化合物的笼。也可以用其它稀土金属(如忒)取代铕。关键是荧光的持续时间必须较长以保证时间的延迟(Lopez E等，临床化学，39/2，196-201，1993；美国专利5,534,622)。
上述检测方法的理论基础是：PARP活性与组蛋白上形成的ADP-核糖聚合物的量之间有关联。本文所述的试验使得在ELISA和HTRF(均一时间-分辨的荧光)试验形式中，使用特异性抗体定量测定ADP-核糖聚合物成为可能。下文实施例中详细描述了这两种试验的具体实施方案。
先进的HTRF(均一时间-分辨的荧光)试验系统使用特异性抗体测定组蛋白上聚(ADP-核糖)的形成。与ELISA形成对照的是，该试验在均相中进行，无需分离和洗涤步骤。这使得样品流通量较高，出现错误的可能性较小。HTRF基于两种荧光团之间的荧光共振能量转移(FRET)。在FRET试验中，当激发的供体荧光团与受体荧光团在空间上靠近时，前者可以将其能量转移给后者。在HTRF技术中，供体荧光团是铕穴状化合物[(Eu)K]，受体是XL665，稳定化的别藻蓝蛋白。铕穴状化合物基于Jean Marie Lehn(Strasbourg)的研究(Lopez E等，临床化学39/2，196-201，1993；美国专利5,534,622)。
在均相检测法中，测量过程中也存在所有组分，而这对进行检测有好处(快速性，复杂性)，必须排除由试验组分所致的干扰(固有的荧光，被染料淬灭等)。HTRF通过在两个波长(665nm，620nm)进行时间-延迟测定来排除上述干扰。HTRF荧光具有很长的衰变时间，因此可以进行时间-延迟测定。短期存活的背景荧光不再产生任何干扰(例如试验组分或物质库抑制剂所致的干扰)。另外，通常在两个波长下进行测量以补偿生色物质的淬灭效应。HTRF试验可以在例如96孔或384孔微滴板中进行，可使用Discovery HTRF微滴板分析仪(PackardInstruments)评价该试验。
本发明还提供了以下体外筛选PARP结合配对物的方法。
第一种变体方法按下述步骤进行：a1)将PARP固定在支持物上；b1)使固定化的PARP同系物与怀疑含有至少一种结合配对物的分析物接触；和c1)测定(适当时在保温一段时间之后测定)与固定化PARP结合的分析物成分。
第二种变体方法必须：a2)将含有至少一种可能是PARP的结合配对物的分析物固定在支持物上；b2)使固定化的分析物与结合配对物所对应的至少一种PARP接触；和c2)检查(适当时在保温一段时间之后检查)固定化分析物与PARP结合的情况。测定酶和PARP-样酶的活性和效应物对PARP和PARP-样酶的抑制作用的检测系统a)产生抗聚(ADP-核糖)抗体
可以使用聚(ADP-核糖)作为抗原来生产抗聚(ADP-核糖)抗体。文献中描述了抗聚(ADP-核糖)抗体的产生(Kanai Y等，(1974)BiochemBiophys Res Comm 59：1，300-306；Kawamaitsu H等，(1984)生物化学23，3771-3777；Kanai Y等，(1978)，免疫学34，501-508)。
特别使用了下列抗体：抗聚(ADP-核糖)抗体(多克隆抗血清，兔)，BIOMOL；序号SA-276。抗聚(ADP-核糖)抗体(单克隆，小鼠；克隆10H；杂交瘤上清液，经亲和纯化的)。
按本领域技术人员熟知的方法，通过蛋白A亲和层析纯化得自杂交瘤培养物上清液的抗血清或单克隆抗体。b)ELISA试验材料：ELISA生色试剂：TMB混合物，SIGMA T-8540
用组蛋白(SIGMA，H-7755)包被96孔微滴板(FALCON Micro-TestIIIanFlexible Assay P1ate，#3912)。为此，将组蛋白溶解于碳酸氢钠缓冲液(0.05M Na2HCO3；pH9.4)，使浓度为50μg/ml。室温下，使微滴板的各个孔各与150μl上述组蛋白溶液保温至少2小时，或4℃保温过夜。然后于室温下加入150μl含1％强度BSA溶液(SIGMA，A-7888)的碳酸氢钠缓冲液以封闭孔2小时。接着，用洗涤缓冲液(含0.05％Tween 10的1×PBS；PBS(磷酸缓冲盐水；Gibco，序号10010)：0.21g/lKH2HPO4；9g/l NaCl，0.726g/l Na2HPO4.7H2O，pH7.4)进行3次洗涤步骤。洗涤步骤都在微滴板洗涤仪(“Columbus”’微滴板洗涤仪，SLT-Labinstruments，Austria)中进行。
酶反应需要酶反应溶液和底物溶液(在每种情况下都是预混合物)。这些溶液的绝对量取决于想要的试验孔数目。
每孔中酶反应溶液的组成成分：-4μl PARP反应混合物(1M Tris-HCl pH8.0，100mM MgCl2，10mM DTT)-20ng PARP(人或牛的)-4μl激活的DNA(1mg/ml；SIGMA，D-4522)-加水40μl
每孔中底物溶液的组成成分：-5μl PARP反应缓冲液(10×)-0.8μl NAD溶液(10mM；SIGMA，N-1511)-加水44μl
将抑制剂溶解于1×PARP反应缓冲液。DMSO偶尔可用于以较高浓度溶解抑制剂，DASO可以毫不困难地达到终浓度为2％。为了进行酶反应，将40μl酶反应溶液加至每孔中，与10μl抑制剂溶液保温10分钟。然后在每孔中加入50μl底物溶液以开始酶反应。反应在室温下进行30分钟，然后通过用洗涤缓冲液洗涤3次以终止反应。
所用的第一抗体是稀释度为1∶5000的特异性抗聚(ADP-核糖)抗体。在抗体缓冲液(含1％BSA的PBS；0.05％吐温20)中进行稀释。第一抗体的保温时间是室温1小时。随后，用洗涤缓冲液洗涤3次，室温下与用抗体缓冲液以1∶10000稀释的第二抗体(抗-小鼠IgG，Fab片断，过氧化物酶-偶联的，Boehringer Mannheim，序号1500.686；抗-兔IgG，过氧化物酶-偶联的，SIGMA，序号A-6154)保温1小时。用洗涤缓冲液洗涤3次，然后于室温下，每孔使用100μl生色试剂(TMB混合物，SIGMA)进行生色反应约15分钟。通过加入100μl 2M H2SO4终止生色反应。接着立即在ELISA微滴板读数仪(EAR340AT‘EasyReader”，SLT-Labinstruments，Austria)中进行测定(450nm对620nm)。
使用多个浓度组建剂量-效果图以测定抑制剂的ki。得到每个特定抑制剂浓度的三个值。使用MicrosoftExcel测定算术平均值。使用MicrocalOrigin Software(5.0版)(“S形符合”)测定IC50。使用“校准抑制剂”将以此方法计算出的IC50值转变为ki值。在每次分析中，也测定“校准抑制剂”。通过用本领域技术人员熟知的方法分析Dixon图，在相同的检测系统中测定“校准抑制剂”的ki值。b)HTRF(均一时间-分辨的荧光)试验
在本发明的HTRF PARP试验中，间接地用XL665荧光团标记作为PARP修饰之靶蛋白质的组蛋白。直接用铕穴状化合物标记抗体。如果XL665-荧光团就位于附近的空间内(通过与组蛋白上的聚(ADP-核糖)结合可以确保这一点)，那么能量就可以转移。因此，665nm处的发射与结合抗体的量直接成比例，而结合抗体的量反过来相当于聚(ADP-核糖)的量。因此，测定的信号与PARP活性相对应。除非另有说明，所用材料与ELISA试验(见上文)中所用的相同。
以3mg/ml的浓度将组蛋白溶解于Hepes缓冲液(50mM，pH＝7.5)。用硫代-NHS-LC-生物素(Pierce，#21335T)进行生物素化。所用摩尔比为4生物素：1组蛋白。保温时间为90分钟(RT)。然后在浸于Hepes缓冲液(50mM，pH＝7.0)的G25 SF HRi0/10柱(Pharmacia，17-0591-01)上纯化生物素化的组蛋白，以除去过量的生物素化试剂。使用双功能偶联试剂，用铕穴状化合物标记抗-聚(ADP-核糖)抗体(Lopez E等，临床化学，39/2，196-201，1993，US P 5，534，662)。在G25 SF HR10/30柱上进行纯化。摩尔比为3.1穴状化合物∶1抗体。得率为25％。将缀合物置于含0.1％BSA的磷酸盐缓冲液(0.1M，pH＝7)，于-80℃保存。
为了进行酶反应，在每孔中滴入下列试剂：-10μl含PARP溶液的PARP HTRF反应缓冲液(50mM Tris-HCl pH8.0，10mM MgCl2，1mM DTT)，其中含有20ng PARP(人或牛的)-10μl含激活的DNA的PARP HTRF反应缓冲液(50μg/ml)-10μl含生物素化组蛋白的PARP HTRF反应缓冲液(1.25μM)-10μl含抑制剂的PARP HTRF反应缓冲液
将这些试剂预保温2分钟，然后通过加入下列试剂开始反应：-10μl含NAD溶液的PARP HTRF反应缓冲液(41μM/ml)。反应时间为室温30分钟。
然后通过加入下列试剂终止反应：-10μl含PARP抑制剂(25μM，ki＝10nM)的“展示”缓冲液(100mMTris-HCl，pH7.2，0.2M KF，0.05％BSA)。
然后，加入下列试剂：-10μl EDTA-溶液(SIGMA，E-7889，0.5M水溶液)-100μl含Sa-XL665(Packard Instruments)的“展示”缓冲液(15-31.25nM)-50μl含抗-PARP穴状化合物的展示”缓冲液(1.6-3.3nM)。
30分钟(最高达4小时)之后可以进行测定。在“Discovery HTRF微滴板分析仪”(Packard Instruments)中进行测定。按ELISA试验中所述计算ki值。测定在水中的溶解性
将待检测的化合物直接溶解于固定体积的水中，用醋酸钠溶液将所得溶液的pH调节至5至6，以达到检测所需的活性成分浓度。如果待测物质不是水溶性盐的形式，可将其溶解于最少量的二甲基亚砜中，然后用水稀释(最终的二甲基亚砜浓度≤1％)，然后再调节pH。强有力的PARP抑制剂NU 1076(WO97/04771)显示出溶解性＜0.01％，而本发明实施例2的溶解性＞0.5％。
通式I的取代的2-苯基苯并咪唑是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，由于PARP也称为聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)，所以，2-苯基苯并咪唑也是PARS的抑制剂，因此，可用于治疗和预防与这些酶活性的增加相关的疾病。
可使用式I化合物生产药物以治疗局部缺血后的损害，并预防多种器官中预期的局部缺血症。
因此，本发明通式I的2-苯基苯并咪唑可用于治疗和预防局部缺血，创伤(颅脑创伤)，大量出血，蛛网膜下出血和中风之后的神经变性疾病，和诸如多梗塞性痴呆Alzheimer’s病，Huntington’s病的神经变性疾病，和癫痫，尤其是全身性癫痫发作，如小发作和强直阵挛性癫痫和部分癫痫发作如暂时性lope，和复合部分癫痫发作，并进一步用于治疗和预防心肌局部缺血后的心脏损伤和肾脏局部缺血后的肾脏损伤，例如急性肾机能不全，急性肾衰竭或肾移植期间和之后发生的损伤。通式I的化合物还可以用于治疗急性心肌梗塞和其医学松解术(例如用TPA，Reteplase，链激酶松解或用激光或Rotablator机械松解)期间和之后发生的损伤，和心阀置换，动脉瘤切除和心脏移植期间和之后的微梗塞。也可以使用本发明的2-苯基苯并咪唑I治疗临界狭窄冠状动脉的再血管化，例如在PCTA和旁通管手术中，和临界狭窄的外周动脉，例如腿动脉。另外，2-苯基苯并咪唑I可以用于肿瘤和其转移的化疗，并可用于治疗炎症和风湿病，例如风湿性关节炎。
新的PARP抑制剂在相关药理模型中检验它的治疗效果。一些合适模型的例子列于表1中。表1
疾病 模型 文献
神经变性疾病(中风，帕金森氏病) 小鼠或大鼠中的NMDA兴奋毒性
中风 永久MCAO(“中脑动脉闭塞”) Tokime T.等，J.Cereb Blood FlowKetab，18(9)：991-7，1998 Guegan C.Brain Research Molecular BrainResearch 55(1)133-40，1998
大鼠或小鼠中的瞬时灶性MCA0 Eliasson MJL et al.，Nat Med 1997，3：1089-1095.Endres M.等，J.Cereb Blood Flow Metab 1997，17：1143-1151.Takahashi K.等，J.Cereb Blood Flow Metab 1997.，17：1137-1142.
帕金森氏病 大鼠/小鼠中的MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)毒性 Cosi C.等，BrainRes.，1998 809(1)：58-67.Cosi C.等，Brain Res.，1996729(2)：364-9.
心肌梗塞 大鼠，猪或家兔中的冠状动脉阻塞 Richard V.等，Br.J.Pharmacol 1994，113，869-876.Thiemermann C.等，Proc Natl Acad Sci USA.1997，94(2)：679-83.zingarelli B.等，Cardiovasc Res.1997.36(2)：205-15.
大鼠或家兔的朗根多氏离体心脏模型 见下面所述
脓毒性休克 大鼠内毒性休克 Szabo C.等，J.Clin Invest，1997，100(3)：723-35.
大鼠或小鼠内由酶母聚糖或角叉菜聚糖诱导的多器官衰竭 Szabo C.等，J.Exp Med.1997，186(7)：1041-9.Cuzzocrea S.et al.EurJ.Pharmacol.1998，342(1)：67-76.
风湿性关节炎 大鼠或小鼠中由佐剂或胶原诱导的关节炎 Szabo C.等，Proc Natl Acad SciUSA.1998，95(7)：3867-72.
糖尿病 链脲菌素和阿脲诱导的或与肥胖有关的 Uchigata Y.等，Diabetes 1983，32：316-318.Masiello P.et al..Dia-betologia 1985.28：683-686.Shimabukuro M.等，J.Clin Invest1997，100：290-295.
癌症 Schlicker等1999 75：1，91-100
本发明的药物制剂包括治疗有效量的化合物I和常规药用辅助物质。
对于局部外用，例如粉剂，软膏或喷雾剂，活性成分可以以常用浓度存在。活性物质一般以0.001至1％重量，优选0.001至0.1％重量存在。
内用时，制剂以单剂量给药。在单剂量中每kg体重0.1至100mg。根据病情，制剂可以以一个或多个剂量给药。
根据所需的给药模型，本发明药物制剂除活性物质外还包括普通赋形剂和稀释剂。对于局部外用，可以使用药用辅助物质如乙醇，异丙醇，乙氧基化的蓖麻油，乙氧基化氢化的蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧基化的脂肪醇，液体石蜡，矿脂和羊毛脂。适于外用的例子有乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石和聚乙烯基吡咯烷酮。
也可以有抗氧化剂如生育酚和丁基化的羟基茴香醚，和丁基化的羟基甲苯，调味剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂存在。
除活性物质外，存在于制剂中，并用于药物制剂生产的物质是毒理学上可接受的，并与具体活性物质共容。该药物制剂以常规方式生产，例如通过活性物质与常规赋形剂和稀释剂混合制备。
药物制剂可以以各种途径给药，例如口服，肠胃外如静脉灌注，皮下，腹膜内和局部给药。这样，可以存在的有片剂，乳液，灌注和注射溶液，糊剂，软膏，凝胶，乳剂，洗剂，粉剂和喷雾剂。
实施例12-(4-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600421
a)4-(2-(N，N-二乙基氨基乙-1-基氧基)苯甲醛
15g(122mmol)4-羟基苯甲醛，16.7g(122mmol)N-(2-氯乙基)-N，N-二乙胺和33.9g(246mmol)碳酸钾与一刮勺尖的18-冠-6在300ML乙基甲基酮中一起回流6小时。过滤后，将滤液真空浓缩。残余物分配在乙醚和2M氢氧化钠溶液之间，分出醚相，干燥并真空浓缩。得到24.8g中间体。b)2-(4-(2-(N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-羧酸乙酯
将2g(11mmol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯和1.4ML浓醋酸溶于25ML甲醇。然后在30分钟内滴加溶于50ML甲醇中的3.2g(14.4mmol)中间体1a。随后快速滴加溶于37.5ML温水中的2.9g(14.4mmol)醋酸铜(II)，然后将混合物回流20分钟。使反应溶液冷却至50℃，加入4.5ML32％盐酸。然后小心地滴加4.3g硫化钠水合物在25ML水中的溶液，混合物被搅拌15分钟。将反应溶液倒入冰水中，抽滤产生的沉淀。用碳酸氢钠水溶液使滤液成碱性，并用乙酸乙酯萃取几次。分出乙酸乙酯相，干燥并真空浓缩。得到4.4g中间体。c)2-(4-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰肼
将2.7g(54mmol)水合肼加入4.1g(10.7mmol)中间体1b在30ML乙醇中的溶液，并将混合物回流10小时。真空除去有机溶剂，并将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。分出乙酸乙酯相，干燥并真空浓缩。然后将以此方式所得的残余物用乙醚处理，再次抽滤，从而得到1.7g中间体。d)2-(4-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将约1.6g Raney镍加入1.6g(4.5mmol)中间体1c在45ML二甲基甲酰胺/水(2/1)的溶液中，混合物在100℃加热6小时。然后过滤反应混合物，滤液用大量水稀释，沉淀出产物。得到1.2g产物。1H-NMR(D6-DMSo).δ＝0，95(6H)，2，6(4H)，2，8(2H)，4，1(2H)，7，1(2H)，7，3(1H)，7，7(1H＋NH)，7，85(1H)，8，2(2H)和9，4(NH)ppm.
实施例22-(4-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2盐酸盐
Figure A9981479600431
将0.2g实施例1的产物溶于乙酸乙酯和少量四氢呋喃的混合物中，通入氯化氢乙醚溶液，形成沉淀。抽滤该沉淀，悬浮于丙酮中，再抽滤，产生约200mg产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，2(6H)，3，2(4H)，3，3(2H)，4，5(2H)，7，25(1H)，7，4(1H)，7，8-7，9(2H)，8，3(2H)，9，0(NH)和10，5(NH)ppm.
实施例32-(3-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600441
a)3-(2-(N，N-二乙基氨基乙-1-基氧基)苯甲醛
6.1g(50mmol)3-羟基苯甲醛溶于100ML乙醇，加入3.5g(50mmol)乙醇钠。混合物被搅拌15分钟。然后加入7.5g(55mg)N-(2-氯乙基)-N，N-二乙胺，混合物被回流12小时。然后将反应混合物真空浓缩。残余物被分配在乙醚和1M氢氧化钠溶液之间，分出醚相，干燥并真空浓缩。得到7.6g中间体。b)2-(3-(2-(N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-羧酸乙酯
将1g(5.5mmol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯和0.68ML浓醋酸溶于20ML甲醇。然后在30分钟内滴加溶于30ML甲醇中的1.6g(7.2mmol)中间体3a。随后快速滴加溶于19ML温水中的1.1g(5.5mmol)醋酸铜(II)，然后将混合物回流20分钟。使反应溶液冷却至50℃，加入2.25ML32％盐酸。然后小心地滴加2.13g硫化钠水合物在15ML水中的溶液，，混合物被搅拌15分钟。将反应溶液倒入冰水中，抽滤产生的沉淀。用碳酸氢钠水溶液使滤液成碱性，并用乙酸乙酯萃取几次。分出乙酸乙酯相，干燥并真空浓缩。得到2.4g中间体。c)2-(3-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰肼
将1.5g(30mmol)水合肼加入2.3g(6.0mmol)中间体3b在30ML丁醇中的溶液，并将混合物在120℃加热10小时。反应混合物用大量水稀释，并用乙酸乙酯萃取。分出乙酸乙酯相，干燥并真空浓缩。得到1.7g中间体。d)2-(3-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将约1.5g Raney镍加入1g中间体3c在30ML二甲基甲酰胺/水(2/1)的溶液中，混合物在100℃加热6小时。然后过滤反应混合物，滤液用大量水稀释，沉淀出产物。得到0.74g产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，0(6H)，2，6(4H)，2，9(2H)，4，15(2H)，7，1(1H)，7，4(1H)，7，5(1H)，7，7-7，9(5H)和9，3(NH)ppm。
实施例42-(3-(2-N，N-二乙基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2盐酸盐
将0.2g实施例3的产物溶于乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中，与氯化氢乙醚溶液混合，形成沉淀。抽滤该沉淀，悬浮于丙酮中，再抽滤，产生约200mg产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，3(6H)，3，2(4H)，3，6(2H)，4，6(2H)，7，2-8，1(8H)，9，0(1H)，和10，8(NH)ppm.类似于实施例1制备如下化合物：
实施例52-(3-(2-N，N-二甲基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600452
1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，2(6H)，2，7(2H)，4，2(2H)，7，0-8，0(9H)和9，3(1H)ppm.实施例62-(3-(2-N，N-二甲基氨基)乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600461
1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，25(6H)，2，75(2H)，3，8(3H)，4，1(2H)，7，0-8，1(8H)和9，4(1H)ppm.
实施例72-(3-(2-N，N-二甲基氨基)乙-1-基氧基)-4-甲氧基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl
Figure A9981479600462
1H-NHR(D2O)：δ＝3，0(6H)，3，7(2H)，3，8(3N)，4，3(2H)，6，9(1H)，7，3(1H)，7，3-7，5(3H)和7，7(3H)ppm.
实施例82-(2-(2-N，N-二甲基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2盐酸盐
Figure A9981479600463
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2，9(6H)，3，7(2H)，4，7(2H)，7，2-8，3(8H)，8，9(宽)和ca 11(宽)ppm.实施例92-(3-(2-N，N-二甲基氨基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2盐酸盐 1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2，9(6H)，3，5(2H)，4，5(2H)，7，2-8，1(8H)，9，0(宽)和ca 10，8(宽)ppm.
实施例102-(3-(3-(叔丁氧羰基氨基)丙-1-基氧基)-4-甲氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600472
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，3(9H)，1，9(2H)，3，1(2H)，4，1(2H)，6，9-8，0(9H)和ca 9，3(宽)ppm.
实施例112-(3-(3-(叔丁氧羰基氨基)乙-1-基氧基)-4-甲氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺 1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，3(9H)，3，3(2H)，4，1(2H)，7，0-8，0(9H)和ca 9，3(宽)ppm.实施例122-(3-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪)丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺 1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2，3(2H)，3，3-3，5(6H)，3，7(2M)，3，7-4，3(6H)，6，9-8，0(11H)，9，1(宽)和ca 10，9(宽)ppm.
实施例132-(3-(3-(N，N-二乙基氨基)丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl
Figure A9981479600482
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，2(6H)，2，2(2H)，3，2(4H)，3，8(2H)，4，3(2H)，7，1-8，0(7H)，9，1(宽)和ca 10，5(宽)ppm.
实施例142-(3-(3-氨基丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HCl 1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2，1(2H)，3，0(2H)，4，2(2H)，7，2(1H)，7，5(2H)，7，8-8，1(6H)，8，2(宽)和ca 8，9(宽)ppm.
实施例152-(3-(2-氨基乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HCl
Figure A9981479600492
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝3，2(2H)，4，2(2H)，7，1-8，0(9H)，8，2(宽)和9，0(宽)ppm.
以类似于上述方法可以制备下列实施例化合物：
实施例162-(4-(3-(N，N-二乙基氨基)丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2盐酸盐1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，3(6H)，2，2(2H)，3，2(6H)，4，2(2H)，7，2(2H)，7，5(1H)，7，8-8，0(3H)，8，35(2H)，8，9(1H)和10，7(宽)ppm.
实施例171-(3-(N，N-二乙基氨基)丙-1-基)-2-(4-(3-(N，N-二乙基氨基)丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 盐酸盐1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，1-1，3(12H)，2，2(4H)，2，9-3，3(12H)，4，2(2H)，4，5(2H)，7，2(2H)，7，6(1H)，7，8-8，1(3H)，8，3(1H)，8，4(1h)，8，9(1H)和11，0(宽)ppm.
实施例182-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2盐酸盐1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，3(1H)，1，7-2，0(5H)，3，0(2H)，3，5(4H)，4，5(2H)，7，2(2H)，7，3(1H)，7，7-8，0(3H)，8，2(2H)，8，9(宽)和10，7(宽)ppm.
实施例191-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-基氧基)-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 盐酸盐1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，3(2H)，1，7-1，9(10H)，3，0(4H)，3，3-3，6(8H)，4，5(2H)，4，9(2H)，7，1(2H)，7，5(1H)，7，7-8，0(3H)，8，1(2H)，9，0(宽)，10，8(宽)和11，2(宽)ppm.
实施例202-(4-(3-(N，N-苄基甲基氨基)丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 Hcl实施例211-(3-(N，N-苄基甲基氨基)丙-1-基氧基)-2-(4-(3-(N，N-苄基甲基氨基)丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HclMS：m/e＝575(M+)。
实施例222-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氧基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×3 HClMS：m/e＝393(M+)。
实施例232-(3-(2-(N，N-苄基甲基氨基)乙-1-基氧基)-4-硝基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1，0(6H)，2，5-2，8(4H)，2，9(2H)，4，3(2H)，7，3(1H)，7，8-8，2(6H)和9，1(1H)ppm.
实施例242-(4-(3-三氟乙酰胺基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺a)2-(4-硝基苯基)苯并咪唑-4-羧酸乙酯
将1.5g(8.3mmol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯和1.1ML浓醋酸溶于50ML甲醇中。在30分钟内滴加溶于150ML甲醇中的1.6g(10.8mmol)4-硝基苯甲醛。迅速滴加溶于100ML温水中的2.2g(10.8mmol)醋酸铜(II)，整个混合物被回流20分钟。反应溶液被冷却至50℃，加入3ML32％的盐酸。接着小心地滴加3.1g硫化钠水合物在50ML水中的溶液，整个混合物被搅拌15分钟。反应溶液被倒入冰水中，抽滤产生的沉淀。滤液用碳酸氢钠水溶液使其成碱性，用乙酸乙酯萃取多次。分出乙酸乙酯相，干燥并减压浓缩。给出2.2g中间体。b)2-(4-(4-硝基苯基)苯并咪唑-4-酰肼
将1.7ML(34MMOL)水合肼加入2.1g(6.7mmol)中间体24a在25ML乙醇中的溶液，整个混合物被回流4小时。随后减压除去有机溶剂，残余物被分配在水和乙酸乙酯之间。分出乙酸乙酯相，干燥并减压浓缩。产生的残余物用乙醚处理，再抽滤，给出1.7g中间体。c)2-(4-(4-氨基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将大约1g Pd/C(10％)加入1.7g(5.7mmol)中间体24b在120ML乙醇/乙酸(5/1)的溶液中，整个混合物用氢气氢化。反应混合物然后被过滤，滤液在减压下浓缩。残余物溶于70ML二甲基甲酰胺和水(7/3)的混合物中。然后加入2g Raney镍，整个混合物在100℃加热4小时。然后将反应混合物过滤，减压浓缩滤液。产生的残余物被分散于乙醚，抽滤，给出1.5g产物。d)2-(4-(3-三氟乙酰胺基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将1.4g(5.6mmol)中间体24c和1.8g(6.9mmol)2，5-二甲氧基-3-(三氟乙酰胺基甲基)四氢呋喃加入50ML浓醋酸中，混合物被回流10分钟。整个混合物被减压浓缩，产生的残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯作流动相。给出1.9g产物。1H-NMR (D6-DMSO).δ＝4，3(2H)，6，3(1H)，7，35(1H)，7，5(1H)，7，7-7，9(5H)，8，3(2H)，9，4(1H)和9，9(1H)ppm.
实施例252-(4-(3-氨基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将1.7g(4mmol)实施例24的化合物溶于70ML四氢呋喃，并与0.38g(15.9mmol)氢氧化锂在25ML水中的溶液混合。整个混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用稀盐酸中和，减压除去有机溶剂。抽滤产生的沉淀并干燥。给出0.87g产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝4，4(2H)，7，0(NH)和7，8-8，4(11H)ppm.
实施例262-(4-(3-氨基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 甲磺酸
将0.1g实施例25的产物溶于2ML四氢呋喃并与20.5μl用5ML水稀释过的甲磺酸混合。混合物随后用水稀释，产生的溶液被冻干，给出117mg产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，45(6H)，4，0(2H)，6，4(1H)，7，2-8，4(11H)和9，1(NH)ppm.
实施例272-(4-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺a)2-(4-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑-4-羧酸乙酯
将1g(5.5mmol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯和0.7ML浓醋酸溶于13ML甲醇中。在30分钟内滴加溶于25ML甲醇中的1.24g(7.2mmol)4-咪唑-1-基苯甲醛。迅速滴加溶于19ML温水中的1.4g(7.2mmol)醋酸铜(II)，整个混合物被回流20分钟。反应溶液被冷却至50℃，加入2.25ML 32％的盐酸。接着小心地滴加2.13g硫化钠水合物在15ML水中的溶液，整个混合物被搅拌15分钟。反应溶液被倒入冰水中，抽滤产生的沉淀。滤液用碳酸氢钠水溶液使其成碱性，用乙酸乙酯萃取多次。分出乙酸乙酯相，干燥并减压浓缩。给出1.7g中间体。b)2-(4-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑-4-酰肼
将5ML水合肼加入1.6g(5.0mmol)中间体27a在30ML丁醇中的溶液，整个混合物被回流8小时。反应混合物被减压浓缩，残余物分配在水和乙酸乙酯之间。分出乙酸乙酯，干燥并减压浓缩。给出0.55g中间体。c)2-(4-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将大约1.5g Raney镍加入0.53g(1.7mmol)中间体27b在35ML二甲基甲酰胺/水(2/1)中，整个混合物在100℃加热8小时。然后将反应混合物过滤，滤液用大量水稀释，沉淀出产物。给出0.19g产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝7，2(1H)，7，4(1H)，7，7-8，0(6H)8，4(3H)和9，4(1H)ppm.
实施例282-(4-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 甲磺酸
Figure A9981479600541
类似于26a，将50mg实施例4的化合物转化为二甲磺酸盐并冻干。给出60mg产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，3(6H)，7，4(2H)，7，8-8，2(7H)，8，4(1H)，8，5(2H)，9，1(1H)和9，8(2H)ppm.实施例292-(3-(3-三氟乙酰胺基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺a)2-(3-硝基苯基)苯并咪唑-4-羧酸乙酯
将4.2g(23mmol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯和3.1ML浓醋酸溶于100ML甲醇中。在30分钟内滴加溶于150ML甲醇中的4.5g(30mmol)4-硝基苯甲醛。迅速滴加溶于150ML温水中的6g(30mmol)醋酸铜，整个混合物被回流20分钟。反应溶液被冷却至50℃，加入8.3ML浓盐酸。接着小心地滴加8.6g硫化钠水合物在100ML水中的溶液，整个混合物被搅拌15分钟。反应溶液被倒入冰水中，抽滤产生的沉淀。滤液用碳酸氢钠水溶液使其成碱性，用乙酸乙酯萃取多次。分出乙酸乙酯相，干燥并减压浓缩。给出6.1g中间体。b)2-(3-硝基苯基)苯并咪唑-4-酰肼
将4.8g(96MMOL)水合肼加入6g(19.3mmol)中间体29a在70ML乙醇中的溶液，整个混合物被回流3小时。反应混合物随后被倒入水中，抽滤产生的沉淀。给出4.8g中间体。c)2-(3-氨基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将0.5g Pd/C(10％)加入4.7g(15.8mmol)中间体29b在400ML乙醇的溶液中，整个反应混合物用氢气氢化。反应混合物然后被过滤并减压浓缩。残余物溶于100ML二甲基甲酰胺中，然后用70ML水稀释。然后加入10g Raney镍，整个混合物在90℃加热2小时。然后将反应混合物过滤，减压浓缩滤液。产生的残余物用乙酸乙酯结晶，给出3.1g产物。d)2-(3-(3-三氟乙酰胺基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将2.2g(8.7mmol)中间体29c和2.8g(10.9mmol)2，5-二甲氧基-3-(三氟乙酰胺基甲基)四氢呋喃加入75ML浓醋酸中，混合物被回流15分钟。整个混合物被减压浓缩，产生的残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇作流动相。给出2.5g产物。MS：m/e＝427(M+)
实施例302-(3-(3-氨基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600561
将2.3g(5.4mmol)实施例29的化合物溶于100ML四氢呋喃，并与0.26g(10.8mmol)氢氧化锂在50ML水中的溶液混合。整个混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用稀盐酸中和，减压除去有机溶剂。慢慢结晶出沉淀，抽滤。给出0.61g产物。1H-NMR(CF3COOD).δ＝4，4(2H)，7，0(NH)和7，8-8，4(11H)ppm.
实施例312-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600562
a)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛
将20g(161mmol)4-氟苯甲醛，48.4g(483mmol)1-甲基哌嗪和22.3g(161mmol)碳酸钾加入50ML二甲基甲酰胺中，混合物在130℃加热36小时。将混合物随后减压浓缩。残余物被分配在乙酸乙酯和2M盐酸之间。分出水相，用碳酸氢钠水溶液使其成碱性。水相用乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥并减压浓缩。给出48.7g中间体。b)2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-羧酸乙酯
将1.5g(8.3mmol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯和2.2g(10.8MMOL)中间体8a通过6a的方法反应，硅胶层析纯化后，给出2.8g产物。c)2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-酰肼
通过6b的方法，1.35g(3.7MMOL)中间体21b与水合肼反应，给出1.1g产物。d)2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
通过29c的方法，将中间体用Raney镍处理，给出产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，25(3H)，2，6(4H)，3，2(4H)，7，0-8，1(9H)和9，5(1H)ppm.
实施例322-(3-(2-三氟乙酰胺基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600571
类似于实施例29，从2，3-二氨基苯甲酸乙酯，3-硝基苯甲醛和2，5-二甲氧基-2-(三氟乙酰胺基甲基)四氢呋喃制备上述化合物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝4，5(2H)，6，3(2H)，7，3-8，0(6H)，9，25(1H)和9，8(1H)ppm.实施例332-(3-(3-甲酰基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
Figure A9981479600581
类似于实施例29，从2，3-二氨基苯甲酸乙酯，3-硝基苯甲醛和2，5-二甲氧基四氢呋喃-3-甲醛制备上述化合物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝6，8(2H)，7，3-8，0(6H)，8，3(1H)，8，4(1H)，8，6(1H)，9，2(1H)和9，8(1H)ppm.
实施例342-(3-(3-(N，N-苄基甲基氨基甲基)吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HCl
Figure A9981479600582
将2.0g(6.0mmol)实施例33的化合物，0.74g(6.0mmol)N-甲基苄基胺和0.4ml(6.0mmol)冰醋酸溶于100ML乙醇。然后在室温下分批加入0.38g(6.0mmol)氰基硼氢化钠，整个化合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。分出有机相，干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(流动相∶乙酸乙酯/甲醇10/1)。在此方法中所得的产物被溶于丙酮，并与氯化氢的异丙醇溶液混合，沉淀出产物，抽滤。给出0.98g产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，6(3H)，4，1-4，5(4H)，6，6(1H)，7，3-8，0(13H)，8，2(1H)，8，6(1H)，9，1(1H)和10，8(1H)ppm.实施例352-(3-(2-氨基甲基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
将1.0g(2.3mmol)实施例32的化合物溶于100ML水，并与0.56g(23.4mmol)氢氧化锂在20ML水中的溶液混合。整个混合物在室温下搅拌90分钟。减压除去有机溶剂，产生的水相用稀盐酸小心地中和。抽滤产生的沉淀。给出0.55g产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝3，8(2H)，6，2(2H)，7，0(1H)，7，35(1H)，7，6-8，1(5H)，8，3(1H)，9，35(1H)和9，5(1H)ppm.
实施例362-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×3 HCl
Figure A9981479600592
将0.25g实施例31的产物溶于25ML 乙酸乙酯/四氢呋喃(4/1)，并通过滴加与氯化氢乙醚溶液混合。产生的沉淀用丙酮处理并抽滤。给出0.25g产物。1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，75(3H)，3，1-3，4(4H)，4，0-4，4(4H)，7，25(2H)，7，5(1H)，7，9-8，1(4H)，8，3(2H)，9，0(宽)和11，5(宽)ppm.实施例372-(4-(4-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，4(9H)，3，3(4H)，3，5(4H)，7，2(1H)，7，3(1H)，7，7(1H)，7，75(1H)，7，8(1H)，8，2(2H)，9，4(1H)和12，5ppm.
实施例382-(4-(哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HCl1H-NMR(D6-DMSO).δ＝3，3(4H)，ca.3，7(4H)，7，3(2H)，7，6(1H)，7，9-8，0(3H)，8，3(2H)，8，7(1H)和9，5(宽)ppm.
实施例392-(3-(2-(氨基甲基)吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HCl1H-NMR(D2O).δ＝4，25(2H)，6，4(1H)，6，6(1H)，7，1(1H)，7，4(1H)，7，6(1H)，7，7-7，8(3H)，7，9(1H)和8，0(1H)ppm.
实施例402-(4-(3-甲酰基吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HCl1H-NMR(D6-DMSO).δ＝6，7(1H)，7，3(1H)，7，7-8，0(7H)，8，4(2H)，9，4(1H)，9，8(1H)和13，5(宽)ppm.
实施例412-(4-(3-(N，N-苄基甲基氨基甲基)吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HClMS：m/e＝435(M+)。
实施例422-(4-(3-(N，N-二乙基氨基甲基)吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2 HCl1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，3(6H)，3，1(4H)，4，2(2H)，6，6(1H)，7，5(1H)，7，75(1H)，7，8-8，0(6H)，8，5(2H)，9，1(1H)和10，4(1H)ppm.
实施例432-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，1(3H)，2，2-2，5(8H)，3，35(2H)，6，2(1H)，7，3-8，0(7H)，8，3(2H)和9，4(宽)ppm.
实施例442-(4-(3-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，2-2，6(8H)，3，4(2H)，3，5(2H)，6，2(1H)，7，2-8，0(13N)，8，3(2H)，9，4(1H)和13，4(宽)ppm.
实施例452-(4-(3-(哌啶-1-基甲基)吡咯-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，3-1，6(6H)，2，3(4N)，3，3(2H)，6，2(1H)，7，3-8，0(8H)，8，3(2H)和9，4(宽)ppm.
实施例462-(4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺3×HCl1H-NMR(D6-DMSO).δ＝3，2(4H)，4，2(4H)，4，5(2H)，7，2(2H)，7，4-8，0(9H)，8，2(2H)，9，0(1H)和11，8(宽)ppm.
实施例472-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，1-1，9(10H)，2，7(4H)，3，2(4H)，4，1(1H)，7，1(2H)，7，25(1H)，7，7(2H)，7，8(1H)，8，0(2N)，9，4(1H)和ca.13(宽)ppm.
实施例482-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，0(3H)，2，4(2H)，2，5(4H)，3，2(4H)，7，0-7，3(3H)，7，6-7，9(2H)，8，0(2H)，9，4(1H)和ca.13(宽)ppm.
实施例492-(4-(4-正丁基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝0，9(3H)，1，2-1，6(4H)，2，3(2H)，3，2-3，5(8H)，7，1(2H)，7，3(1H)，7，6-7，9(3H)，8，1(2H)，9，5(1H)和13(宽)ppm.
实施例502-(4-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，5(4H)，3，2(4H)，4，3(1H)，7，0-7，9(16H)，8，1(2H)，9，4(1H)和ca.13(宽)ppm.
实施例512-(2-甲基-4-哌嗪-1-基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺3×HClMS：m/e＝335(M+).
实施例522-(3-哌嗪-1-基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺3×HCl1H-NMR(D6-DMSO).δ＝3，2(4H)，3，6(2H)，7，2-7，6(3H)，7，7-8，0(4H)，8，9(宽)和9，5(宽)ppm.
实施例532-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，0(6H)，2，7(4H)，2，8(1H)，3，3(4H)，7，1(2H)，7，2(1H)，7，5-7，9(3H)，8，05(2H)，9，4(1H)和13(宽)ppm.
实施例542-(4-(4-叔丁氧羰基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，1-1，3(9H)，1，9(2H)，3，1-3，9(8H)，6，9(2H)，7，2(1H)，7，7-7，9(3H)，8，0(2H)，9，5(1H)和ca.13(宽)ppm.
实施例552-(4-(高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝2，1(2H)，3，1(2H)，3，2(2H)，3，7(2H)，3，9(2H)，7，0(2H)，7，5(1H)，7，8-8，0(3H)，8，2(2H)，8，7(宽)和9，3(宽)ppm.
实施例562-(4-(4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO).δ＝1，7-1，9(8H)，2，2(2H)，2，8-2，9(3H)，3，3(4H)，4，1(2H)，7，1(2H)，7，3(1H)，7，7(1H)，7，75(1H)，7，8(1H)，8，1(2H)，9，4(1H)和13，2(宽)ppm.
实施例572-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HClMS：m/e＝321(M+)。
实施例582-(4-(4-苄基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例592-(4-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例602-(4-(4-乙基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例612-(4-(4-异丙基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例622-(4-(4-丁基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例63合成2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺a)2，3-二氨基苯甲酰胺×2 盐酸盐
室温下，将200g(1.11mol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯在1500ML 1-丁醇中的溶液小心地与400ML水合肼混合。混合物在100℃加热15小时。该批物质随后被浓缩至其体积的三分之一。该溶液慢慢地被滴加到约200g Raney镍在500ML水和1000ML二甲基甲酰胺中的悬浮液。混合物在100℃加热2小时。冷却至10℃后，除去催化剂，滤液被减压浓缩。产生的油状物被溶于500ML甲醇，并与乙醚混合。分出沉淀，滤液再被浓缩。产生的油状物在甲醇中的溶液在回流下与氯化氢/异丙醇混合。通过抽滤分出冷却下形成的沉淀，悬浮于乙醚中，并再抽滤。给出172.2g产物。b)2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺
室温下，将1.68g(7.5mmol)1b的产物加入0.84g(15mmol)氢氧化钾粉末在100ML乙醇中的溶液。5分钟后，加入1.35g(22.5mmol)冰醋酸，在30分钟内滴加1g(9.38mmol)苯甲醛在20ML乙醇中的溶液。然后迅速滴加2.59g(12.97mmol)醋酸铜(II)在20ML蒸馏水中的溶液。混合物被回流2小时。该批混合物被倒入水中，用浓氨溶液使其成碱性，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，并在加入活性炭情况下用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用乙醚研制，分出晶体，并用乙醚洗涤，减压干燥。给出1.5g产物。

Claims (38)

1.下式I或II的化合物
Figure A9981479600021
其中
R1是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，其中烷基的一个C原子也可以带有OR11或基团R5，其中
R11是氢或C1-C4-烷基，和
R2是氢，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NHCOR21，NR22R23OH，O-C1-C4-烷基，O-C1-C4-烷基苯基，NH2，苯基，其中苯环也可以被最多两个基团R24取代，而R21和R22互相独立地是氢或C1-C4烷基和R23是氢，C1-C4-烷基或苯基，而R24是OH，C1-C6-烷基，O-C1-C4-烷基，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NH2，和
x可以是0，1或2和
R3是-D-(F1)p-(E)q-(F2)r-G，其中p，q和r不能同时为0，或者是-E-(D)u-(F2)s-(G)v，其中基团E可以被一个或两个基团A取代，或R3是B，而
R4是氢，氯，氟，溴，碘，支链或非支链C1-C6-烷基，OH，硝基，CF3，CN，NR41R42，NH-CO-R43，O-C1-C4-烷基，其中
R41和R42互相独立地是氢或C1-C4-烷基而
R43是氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基苯基或苯基，和D是S或O，
E是苯基，咪唑，吡咯，噻吩，吡啶，嘧啶，哌嗪，吡嗪，呋喃，噻唑，异恶唑，吡咯烷，哌啶，三氢吖庚因和
F1是1至8个碳原子的链，该链的一个碳原子也可以带有一个OH或O-C1-C4-烷基，和
F2是1至8个碳原子的链，该链的一个碳原子也可以带有一个OH或O-C1-C4-烷基，和
p可以是0或1和
q可以是0或1，和
r可以是0或1和
s可以是0或1和
u可以是0或1和
v可以是0或1
G可以是NR51R52或
Figure A9981479600031
Figure A9981479600032
和R51是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，(CH2)t-K和R52是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，苯基，
Figure A9981479600033
，-SO2R53，-(C＝N)-R53，-CO-NHR53，-(C＝N)-NHR53，
其中
R53可以是支链或非支链的O-C1-C6-烷基，苯基，支链或非支链的C1-C4-烷基苯基，其中在R52和R53互相独立的情况下，C1-C6烷基的一个氢原子可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基，环己基，环戊基，四氢萘基，环丙基，环丁基，环庚基，萘基和苯基，其中基团R52和R53的碳环互相独立地带有一个或两个下列基团：支链或非支链的C1-C6-烷基，支链或非支链的O-C1-C4烷基，OH，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，NH2，CN，COOH，COOC1-C4-烷基，C1-C4-烷基氨基，CCl3，C1-C4-二烷基氨基，SO2-C1-C4烷基，SO2苯基，CONH2，CONH-C1-C4烷基，CONH苯基，CONH-C1-C4-烷基苯基，NHSO2-C1-C4-烷基，NHSO2苯基，S-C1-C4-烷基，-O-C(O)-C1-C4-烷基，-O-C(O)-C0-C4-烷基苯基，CHO，CH2-O-C1-C4-烷基，-CH2-O-C1-C4-烷基苯基，-CH2OH，-SO-C1-C4-烷基，-SO-C1-C4-烷基苯基，-SO2NH2，SO2NH-C1-C4-烷基
和两个基团形成桥-O-(CH2)1，2-O-，
B可以是
Figure A9981479600041
和
A可以是氢，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，OH，O-C1-C4-烷基，O-C1-C4-烷基苯基，NH2，支链或非支链的C1-C6-烷基，CN，NH-CO-R33，其中R33是氢，C1-C4-烷基或苯基和
R31是氢，C1-C6-烷基，(CH2)t-K和
R32是氢，C1-C6-烷基，-CO-R8，SO2-R8，-(C＝N)-R8，-CO-OR8，-CO：-NHR8和-(C＝N)-NHR8和
R33是氢，C1-C4-烷基和
t是0，1，2，3，4和
K是可以带有最多两个基团R的苯基，是NRk1Rk2(其中Rk1和Rk2分别如R41和422定义)，NH-C1-C4-烷基苯基，吡咯烷，哌啶，1，2，5，6-四氢吡啶，吗啉，三氢吖庚因，哌嗪，它也可以被烷基基团C1-C6-烷基取代，和高哌嗪，它也可以被烷基基团C1-C6-烷基取代，和R5可以是氢，C1-C6-烷基，NR7R9和
和
R7是氢，C1-C6-烷基，C1-C4-烷基苯基，苯基，其环可以被最多两个基团R71取代，和
R71是OH，C1-C6-烷基，O-C1-C4-烷基，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NH2，和
R8是氢，C1-C6-烷基，苯基，C1-C4-烷基苯基，其环可以被最多两个基团R81取代，和
R81是OH，C1-C6-烷基，O-C1-C4-烷基，氯，溴，碘，氟，CF3，硝基，NH2，和
R9是氢，COCH3，CO-O-C1-C4-烷基，COCF3，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个或两个氢可以在各种情况下被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：碘，氯，溴，氟，支链或非支链C1-C6-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，CF3，SO2-C1-C4-烷基，和
其互变异构形式，可能的对映异构和非对映异构形式，其前药和其药用盐。
2.如权利要求1中的式I或II的化合物，其中
R1是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，其中烷基的一个C原子也可以带有OR11或基团R5，其中
R11是氢或C1-C4-烷基，和
R2是氢，氯，氟，溴，碘，支链或非支链的C1-C6-烷基，硝基，CF3，CN，NR21R22，NH-CO-R23，OR21，其中
R21和R22互相独立地是氢，C1-C4-烷基
R23是氢，C1-C4-烷基或苯基，和
R3是-O-(CH2)。-(CHR31)m-(CH2)n-R5，其中
R31是氢，C1-C4-烷基，OH和O-C1-C4-烷基，
m，o互相独立地是0，1或2，和
n是1，2，3或4，和
R4是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，氯，溴，氟，硝基，氰基，NR41R42，NH-CO-R43，O-R41，其中
R41和R42互相独立地是氢或C1-C4-烷基而
R43是C1-C4-烷基或苯基，和
R5是NR51R52或下列基团之一
Figure A9981479600061
和
R51是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，和
R52是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，苯基，-C(O)R53，-SO2R53，其中
R53是支链或非支链的O-C1-C6-烷基，苯基，支链或非支链的C1-C4-烷基苯基，其中在R52和R53互相独立的情况下，C1-C6-烷基的一个氢原子可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基，环己基，环戊基，四氢萘基，环丙基，环丁基，环庚基，萘基和苯基，其中基团R52和R53的碳环互相独立地带有一个或两个下列基团：支链或非支链的C1-C6-烷基，支链或非支链的O-C1-C4-烷基，OH，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，NH2，CN，COOH，COOC1-C4-烷基，C1-C4-烷基氨基，CCl3，C1-C4-二烷基氨基，SO2-C1-C4-烷基，SO2苯基，CONH2，CONH-C1-C4-烷基，CONH苯基，CONH-C1-C4-烷基苯基，NHSO2-C1-C4-烷基，NHSO2苯基，S-C1-C4-烷基，
-O-C(O)-C1-C4-烷基，-O-C(O)-C0-C4-烷基苯基，CHO，CH2-O-C1-C4-烷基，-CH2-O-C1-C4-烷基苯基，-CH2OH，-SO-C1-C4-烷基，-SO-C1-C4-烷基苯基，-SO2NH2，SO2NH-C1-C4-烷基
和两个基团形成桥-O-(CH2)1，2-O-，
其互变异构形式，可能的对映异构和非对映异构形式，其前药和其药用盐。
3.如权利要求1中的式I或II的化合物，其中
R1是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，其中烷基的一个C原子也可以带有OR11或基团R5，其中
R11是氢或C1-C4-烷基，和
R2是氢，氯，氟，溴，碘，支链或非支链的C1-C6-烷基，硝基，CF3，CN，NR21R22，NH-CO-R23，OR21，其中
R21和R22互相独立地是氢，C1-C4-烷基
R23是氢，C1-C4-烷基或苯基，和R3是
Figure A9981479600071
而
R31是氢，CHO和-(CH2)o-(CHR32)m-(CH2)n-R5，其中
R32是氢，C1-C4-烷基，OH和O-C1-C4-烷基，
m，o互相独立地是0，1或2，和
n是1，2，3或4，和
R4是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，氯，溴，氟，硝基，氰基，NR41R42，NH-CO-R43，O-R41，其中
R41和R42互相独立地是氢或C1-C4-烷基而
R43是C1-C4-烷基或苯基，和
R5是NR51R52或下列基团之一
Figure A9981479600081
和
R51是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，和
R52是氢，COCH3，CO-O-C1-C4-烷基，COCF3，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基，
其互变异构形式，可能的对映异构体和非对映异构形式，其前药和其药用盐。
4.如权利要求1至3任一项的化合物，其中R2的位置是相对于苯并咪唑环的3位和R3在4位，或R2处于相对于苯并咪唑环的4位和R3在3位。
5.如权利要求1至4任一项的化合物，其中R1和R4是氢。
6.如权利要求1至5任一项的化合物，其中
R2是氢，支链或非支链的C1-C6-烷基，硝基，CN，NH2，O-C1-C4-烷基。
7.如权利要求1或3至6任一项的化合物，其中
(i)R3是
R31是氢或-(CH2)p-R5，其中
p是1或2和
R52可以是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基；
(ii)R3是
Figure A9981479600091
R31是氢或-(CH2)p-R5，其中
p是1或2和
R52可以是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基；
和(iii)R3是
Figure A9981479600092
R52是氢，支链或非支链C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基的一个氢可以被下列基团之一取代：OH，O-C1-C4-烷基和苯基，苯环也可以带有一个或两个下列基团：氯，溴，氟，支链或非支链C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，OH，O-C1-C4-烷基，CN，SO2-C1-C4-烷基。
8.权利要求1，2或4至6任一项的化合物，其中R3是-O-(CH2)p-R5，其中p等于2，3或4。
9.如权利要求1，2或4至7任一项的化合物，其中R5是6-元环，而R52是取代或未取代的苯环。
10.药物，所述药物包含如权利要求1至9任一项的化合物以及常规载体和辅助物质。
11.如权利要求1至10任一项的式I化合物在生产用于治疗发生病理性PARP活性升高的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11的式I化合物的用途，用于生产治疗神经变性和神经损伤的药物。
13.如权利要求11的用途，用于治疗由局部缺血，创伤或大量出血引起的神经变性疾病和神经损伤。
14.如权利要求11的用途，用于治疗中风和脑创伤。
15.如权利要求11的用途，用于治疗Alzheimer’s病、帕金森病和Huntington’s病。
16.如权利要求11的式I化合物的用途，用于生产用于治疗或预防由局部缺血引起的损伤的药物。
17.如权利要求11的式I化合物的用途，用于生产治疗癫痫，尤其是全身性癫痫发作，如小发作和强直阵挛性癫痫和部分癫痫发作如暂时性lope，和复合部分癫痫发作的药物。
18.如权利要求11的式I化合物的用途，用于生产治疗肾脏局部缺血后的肾脏损伤，由药物治疗，例如环孢菌素治疗期间引起的损伤，和肾移植期间和之后的治疗的药物。
19.如权利要求11的式I化合物的用途，用于生产治疗心脏局部缺血后的心脏损伤的药物。
20.如权利要求11的式I化合物的用途，用于生产治疗微梗塞，例如心阀置换，动脉瘤切除和心脏移植期间和之后的微梗塞的药物。
21.如权利要求11的式I化合物的用途，用于生产治疗临界狭窄冠状动脉的再血管化，例如在PTCA和旁通管手术中，和临界狭窄的外周动脉，尤其是腿动脉的药物。
22.如权利要求11中式I化合物的用途，用于生产治疗急性心肌梗塞和其医学松解术期间和之后发生的损伤的药物。
23.如权利要求11中式I化合物的用途，用于生产治疗肿瘤和其转移的药物。
24.如权利要求11中式I化合物的用途，用于生产治疗多-器官衰竭的脓毒症，例如在脓毒性休克和“急性呼吸窘迫综合征”期间和之后的脓毒症的药物。
25.如权利要求11中式I化合物的用途，用于生产治疗免疫学疾病，如炎症和风湿性疾病如风湿性关节炎的药物。
26.如权利要求11中式I化合物的用途，用于生产治疗糖尿病的药物。
27.式XX或XXI的化合物和其盐
Figure A9981479600121
其中
R，R1和R2如前面权利要求中定义。
28.生产式XX或XXI化合物和其盐的方法，该方法包括2-卤-3-硝基苯甲酸酯与合适的二胺在极性溶剂中，在碱存在下反应，接着用氢气在合适的催化剂存在下氢化。
29.式XX或XXI化合物在合成PARP抑制剂中的用途。
30.体外检测PARP抑制剂的方法，该方法包括
a)将未支持或支持的可以聚ADP-核糖化的靶与反应混合物保温，所述混合物含有
a1)PARP；
a2)PARP激活剂；和
a3)PARP抑制剂或怀疑含有至少一种PARP抑制剂的分析物；
b)进行聚ADP-核糖化反应；和
c)使用抗-聚(ADP-核糖)抗体定性或定量测定靶的聚ADP-核糖化。
31.如权利要求23的方法，其中在进行聚ADP-核糖化反应之前，使PARP与PARP激活剂，和PARP抑制剂或怀疑含有至少一种PARP抑制剂的分析物预保温。
32.如权利要求23或24任一项的方法，其中聚ADP-可核糖化的靶是组蛋白。
33.如权利要求23至25任一项的方法，其中PARP激活剂是激活的DNA。
34.如权利要求23至26任一项的方法，其中通过加入NAD+而启动聚ADP-核糖化反应。
35.如权利要求23至27任一项的方法，其中用受体荧光团标记未支持的靶。
36.如权利要求28的方法，其中使用被供体荧光团标记的抗-聚(ADP-核糖)抗体测定未支持的靶的聚ADP核糖化，所述供体荧光团能将能量转移给受体荧光团。
37.如权利要求28和29任一项的方法，其中靶是生物素化的组蛋白，受体荧光团经由亲和素或链霉亲和素与其结合。
38.如权利要求29和30任一项的方法，其中抗-聚(ADP-核糖)抗体携有铕穴状化合物作为供体荧光团。
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