CN100398519C - 四环苯甲酰胺衍生物及其用法 - Google Patents

四环苯甲酰胺衍生物及其用法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及四环苯甲酰胺衍生物；包括四环苯甲酰胺衍生物的组合物；和治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病、缺血性状况、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管病、或癌症的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的四环苯甲酰胺衍生物。

Description

四环苯甲酰胺衍生物及其用法
本申请要求2003年2约28日提交的美国临时申请60/450,925的优先权，其全部公开被并入本文作为参考。
本发明得到由the National Institutes of Health资助的授权号为R44DK54099-03和1R43 CA90016-01A1的政府支持。政府在本发明中有某些特权利。
1.技术领域
本发明涉及四环苯甲酰胺衍生物；包括有效量的四环苯甲酰胺衍生物的组合物；和治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病、缺血性状况、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管病、或癌症的方法，包括对有需要的主体给药有效量的四环苯甲酰胺衍生物。
2.背景技术
炎性疾病如关节炎、结肠炎和自身免疫糖尿病，典型地表现为与再灌注疾病如中风和心脏病发作有关的病症不同的病症，并且可临床上表现为不同实体。然而，在这两种类型的病症之间可能有共同的基础机理。具体地，炎性疾病和再灌注疾病可诱导前炎症细胞因子和趋化因子合成，它们又可引起细胞毒性自由基如一氧化氮和超氧化物的产生。NO和超氧化物可反应形成过氧亚硝酸基阴离子(ONOO-)(Szaboet al.Shock 6：79-88，1996)。
在炎性疾病和再灌注疾病中观察到的ONOO-诱导的细胞坏死涉及核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARP)的活化，所述核酶聚(ADP-核糖)合成酶也称为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。PARP的活化被认为是炎症和再灌注疾病中细胞介导死亡中的重要步骤(Szabo et al.TrendsPharmacol.Sci.19：287-98，1998)。
在现有技术中已经描述了多种PARP抑制剂。参见例如Banasik etal.J.Biol.Chem.267：1569-75，1992；和Banasik et al.Mol.Cell.Biochem.138：185-97，1994；WO 00/39104；WO 00/39070；WO 99/59975；WO99/59973；WO 99/11649；WO 99/11645；WO 99/11644；WO 99/11628；WO 99/11623；WO 99/11311；WO 00/42040；Zhang et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.278：590-98，2000；White et al.J.Med.Chem.43：4084-4097，2000；Griffin et al.J.Med.Chem.41：5247-5256，1998；Shinkwin et al.Bioorg.Med.Chem.7：297-308，1999；和Soriano et at.Nature Medicine，7：108-113，2001。与PARP抑制剂的给药有关的副作用已经在Milan et al.Science，223：589-591，1984中讨论。
S.P.Hiremath et al.或iental Journal of Chemistry 13(2)：173-176(1997)公开了据说可用作抗真菌、抗菌或驱虫药物的异喹啉化合物。
S.P.Hiremath et al.Journal of the Indian Chemical Society 72(10)：735-738(1995)公开了异喹啉酮化合物。
S.P.Hiremath et al.Indian Journal of Heterocyclic Chemistr)3(1)：37-42(1993)公开了据说可用作抗真菌、抗菌、催产或驱虫药物的异喹啉硫酮化合物。
S.P.Hiremath et al.Indian Journal of Chernistry，Sectio2 B 24B(12)：1235-1238(1985)公开了吲哚并异喹啉化合物。
Ishizumi et al.的美国专利4,623,304公开了据说具有抗肿瘤活性的吲哚并异喹啉化合物。
Sumitomo Chemical Co.的英国专利GB 2025932B2公开了据说具有杀细菌或杀真菌活性的吲哚并异喹啉化合物。
G.Winters et al.Farmaco.Ed.Sci.34(6)：507-517(1979)公开了据说具有杀细菌或杀真菌活性的吲哚并异喹啉酮
G.Winters et al.的美国专利4,113,731公开吲哚并异喹啉。
Okazaki et al.的美国专利5,733,918、5,710,162和6,028,079公开了据说可用作抗肿瘤剂的茚并喹啉。
S.Srivastava et al.Journal of the Indian Chemical Society 66(4)：276-81(1989)公开了茚并异香豆素和茚并异喹诺酮的合成。
G.Jha et al.Indian Journal of Chemistry，Section B 24B(4)：440-444(1985)公开了茚并异香豆素和茚并异喹诺酮的合成。
J.N.Chatterjea et al.J.Indian Chem.Soc.44(11)：911-919(1967)公开了二氢异香豆素的合成。
然而，本领域中仍然需要可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病、缺血性状况、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管病、或癌症的化合物。
第2节中对任何参考文献的引用不是对该参考文献作为现有技术的认可。
3.发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800071
其中：
R5为-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元单环杂环)、-C(O)-(7到10元双环杂环)或-苷；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和n为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元单环杂环)、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(C(O)NH2)-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)。
本发明还包括式(Ia)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800081
其中：
R5为-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元单环杂环)、-C(O)-(7到10元双环杂环)或-苷；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4)烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元单环杂环)、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或取代被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)。
本发明还包括式(Ib)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800101
其中：
R5为-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元单环杂环)、-C(O)-(7到10元双环杂环)或-苷；
R11为-H、-C1-C5烷基、-芳基、-C(O)-C1-C5烷基、或-SO2Y，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元单环杂环))、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)。
本发明还包括式(II)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800111
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C4烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和n为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或a-(含氮的7到10元双环杂环)；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、--(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元单环杂环))、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)。
本发明还包括式(IIa)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800131
其中：
R6为-H或C1-C4烷基；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元单环杂环))、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)。
本发明还包括式(III)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800141
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或-C1-C4烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和n为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
G1-G4之一为C-R7，其余的G1-G4独立地为N或C-R7；
R1、R2、R3和R4独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元单环杂环))、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被取代一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或取代被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
每个R7独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)。
本发明另外涉及式(IV)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800161
其中：
R5为O、NH或S；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和m为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基、或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
G1-G4之一为C-R7和其余的G1-G4独立地为N或C-R7；
R1、R2、R3和R4独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基n)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元单环杂环))、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
每个R7独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)；
Z5为-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元双环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元单环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-(3到7元单环杂环)2、-C(O)N((CH2)n-7到10元双环杂环)2、或-SO2NH2；
每个n为0到10的整数；和
q为0到10的整数。
本发明另外涉及式(V)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800181
其中：
R5为O、S、或NH；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9独立地为-氢、-卤代、-羟基、-NH2NO2、或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元单环杂环))、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被取代一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或取代被一个或多个取代-卤代、-羟基或-NH2；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
R10为-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元双环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(3到7元单环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-(3到7元单环杂环)2、-C(O)N((CH2)n-(7到10元双环杂环)2、或-SO2NH2；
每个n为0到10的整数；
p为0到5的整数，当R10为-H时，p不为0；和
q为0到10的整数。
本发明另外涉及式(VI)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800201
其中：
R5为O、S、或NH；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9独立地为-氢、-卤代、-羟基、-NH2NO2、或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元单环杂环)、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)0-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
R10为-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、(-CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元双环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(3到7元单环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-(3到7元单环杂环)2、-C(O)N((CH2)n-(7到10元双环杂环)2、或-SO2NH2；
每个n为0到10的整数；和
q为0到10的整数。
本发明另外涉及式(VII)的化合物及其可药用盐和水合物：
其中：
R5为O、NH或S；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和m为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
G1-G4之一为C-R7和其余的G1-G4独立地为N或C-R7；
R1、R2、R3和R4独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)--C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元单环杂环)、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
每个R7独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)；
Z5为-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2小)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元双环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元单环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-(3到7元单环杂环)2、-C(O)N((CH2)n-7到10元双环杂环)2、或-SO2NH2；
每个n为0到10的整数；和
q为0到10的整数。
本发明另外涉及式(VIIa)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800241
其中：
R5为O、NH或S；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)m(CH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和m为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
R1、R2、R3和R4独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元单环杂环)、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
每个R7独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)；
Z5为-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元双环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元单环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-(3到7元单环杂环)2、-C(O)N((CH2)n-7到10元双环杂环)2、或-SO2NH2；
每个n为0到10的整数；和
q为0到10的整数。
本发明另外涉及式(VIIb)的化合物及其可药用盐和水合物：
其中：
R5为O、NH或S；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和m为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
R1、R2、R3和R4独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元单环杂环)、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
每个R7独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)；
Z5为-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)-q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元双环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元单环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-(3到7元单环杂环)2、-C(O)N((CH2)n-7到10元双环杂环)2、或-SO2NH2；
每个n为0到10的整数；和
q为0到10的整数。
本发明另外涉及式(VIIc)的化合物及其可药用盐和水合物：
Figure C20048001142800291
其中：
R5为O、NH或S；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)和m为0-5的整数；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
R1、R2、R3和R4独立地为-氢、-卤代、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、卤-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-环烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元单环杂环)、-(含氮的7到10元双环杂环)、-(3到7元单环杂环)、-(7到10元双环杂环)、-C3-C8环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元单环杂环)、或-(C1-C5烷基)-(7到10元双环杂环)、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一个或多个-O-(C1-C5烷基)、-卤代、卤-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元单环杂环)、7到10元双环杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被一个或多个-卤代、-羟基或-NH2取代；或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)或-(含氮的7到10元双环杂环)；或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元单环杂环)、或-(含氮的7到10元双环杂环)；
每个R7独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)；
Z5为-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-(CH2)nCOO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)-CONH-(CH2)q-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元双环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元单环杂环)、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元单环杂环)、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元双环杂环)、-C(O)N((CH2)n-(3到7元单环杂环)2、-C(O)N((CH2)n-7到10元双环杂环)2、或-SO2NH2；
每个n为0到10的整数；和
q为0到10的整数。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物或其可药用盐或水合物(“四环苯甲酰胺衍生物”)可用于治疗或预防主体的炎性疾病、再灌注疾病、缺血性状况、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管病、或癌症(各自都称为“状况”)。
本发明还涉及包括有效治疗或预防状况的量的四环苯甲酰胺衍生物和可药用载体或介质的组合物。组合物可用于治疗或预防主体的状况。
本发明另外涉及治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的主体给药有效治疗或预防状况的量的四环苯甲酰胺衍生物。
可通过以下详细说明和示例性实施例更完全地理解本发明，其只是用于示例性地说明本发明的非限制性实施方案。
4.发明详述
4.1式(I)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(I)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800321
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和X同以上式(I)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，R1-R4、R7和R10为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
在一个实施方案中，R5为-C2-C10烷基。
在另一个实施方案中，R5为-C4-C10烷基。
在另一个实施方案中，R5为-C6-C10烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(I′)的结构：
Figure C20048001142800331
其中X、R5、R8和R9同以上式(I)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
4.2式(Ia)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(I)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800332
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10同以上式(Ia)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4、R7和R10为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中的至少一个不为氢。
在一个实施方案中，R5为-C2-C10烷基。
在另一个实施方案中，R5为-C4-C10烷基。
在另一个实施方案中，R5为-C6-C10烷基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的化合物具有式(Ia′)的结构：
Figure C20048001142800341
其中R5、R8和R9同以上式(Ia)的化合物的定义。
示例性的式(Ia′)的化合物如下：
Figure C20048001142800351
  化合物编号   R<sub>5</sub>   R<sub>8</sub>   R<sub>9</sub>
  16a   -CH<sub>2</sub>COOH   -OCH<sub>2</sub>COOH   -H
  16b   -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH   -O(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH   -H
  16c   -(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>OH   -O(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>OH   -H
  16d   -(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>OH   -O(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>OH   -H
  16e   -(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>COOH   -O(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>COOH   -H
  16f   -CH<sub>3</sub>   -H   -H
  16g   -C(O)CH<sub>3</sub>   -H   -H
  16h   -葡糖苷酸   -H   -H
  16i   -CH<sub>3</sub>   -H   -OCH<sub>3</sub>
  16j   -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH   -H   -O(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH
  16k   -(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>OH   -H   -O(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>OH
及其可药用盐和水合物。
4.3式(Ib)的四环苯甲酰胺衍生物
本发明还涉及式(Ib)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800361
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11同以上式(Ib)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R-R4、R7和R10为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
在一个实施方案中，R5为-C2-C10烷基。
在另一个实施方案中，R5为-C4-C10烷基。
在另一个实施方案中，R5为-C6-C10烷基。
在另一个实施方案中，R5为-C(O)(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中，R11为-C(O)(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中，式(Ib)的化合物具有式(Ib′)的结构：
Figure C20048001142800371
其中R5和R11同以上式(Ib)的定义。
示例性的式(Ib′)的化合物为如下所示的化合物21a
Figure C20048001142800372
及其可药用盐和水合物。
4.4式(II)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(II)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800381
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X同以上式(II)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4、R7和R10为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中，R7-R10为氢。
在另一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，R1-R4和R7-R10不为-O-(C1-C5烷基)，并且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物具有式(II′)的结构：
其中X和R5同以上式(II)的定义。
在其它示例性实施方案中，式(II′)的R5和X如下所述：
  R<sub>5</sub>   X
  NH   -C(O)-
  NH   -S-
  NH   -NH-
  NH   -CH<sub>2</sub>-
  NH   -N(SO<sub>2</sub>Y)-
  R<sub>5</sub>   X
  S   -C(O)-
  S   -S-
  S   -NH-
  S   -CH<sub>2</sub>-
  S   -N(SO<sub>2</sub>Y)-
  R<sub>5</sub>   X
  O   -C(O)-
  O   -S-
  O   -NH-
  O   -CH<sub>2</sub>-
  O   -N(SO<sub>2</sub>Y)-
及其可药用盐和水合物。
4.5式(IIa)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(IIa)的化合物及其可药用盐和水合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10同以上式(IIa)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。
在一个实施方案中，R1-R4、R7、R9和R10为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，R1-R4和R7-R10不为-O-(C1-C5烷基)，并且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，式(IIa)的化合物具有式(IIa′)的结构：
Figure C20048001142800411
其中R8同以上式(IIa)的定义。
在一个实施方案中，R8为-A-B，其中-A-为-SO2-和-B为-NZ1Z2或-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
示例性的式(IIa′)的化合物如下所述：
Figure C20048001142800412
  化合物编号   R<sub>8</sub>
  9a   -H
  11a   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)
及其可药用盐和水合物。
4.6式(III)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(III)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800421
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、G1、G2、G3、G4和X同以上式(III)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4和R7中的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中，R5为氧。
在另一个实施方案中，G1-G4之一为N。
在另一个实施方案中，G1为N；和G2-G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G2为N；和G1、G3和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G3为N；和G1、G2和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G4为N；和G1、G2和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G2为N和G3和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G3为N和G2和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G4为N和G2和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G2和G3为N和G1和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G2和G4为N和G1和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G3和G4为N和G1和G2为C-R7。
在另一个实施方案中，式(III)的化合物具有式(III′)的结构：
Figure C20048001142800431
其中X和R9同以上式(III)的定义。
式(III′)的化合物的示例性例子如下所述：
Figure C20048001142800441
及其可药用盐和水合物。
4.7式(IV)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(IV)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800442
其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4和X同以上式(IV)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4或R7中的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中，R5为氧。
在另一个实施方案中，R6为氢。
在另一个实施方案中，G1-G4之一为N。
在另一个实施方案中，G1为N；和G2-G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G2为N，G1、G3、G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G3为N，G1、G2、G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G4为N，G1、G2和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G和G2为N和G3和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G3为N和G2和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G4为N和G2和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G2和G3为N和G1和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G2和G4为N和G1和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G3和G4为N和G1和G2为C-R7。
在另一个实施方案中，式(IV)的化合物具有式(IV′)的结构：
Figure C20048001142800461
其中X、R9和R10同以上式(IV)的定义。
4.8式(V)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(V)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800462
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和p同以上式(V)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1-R4和R6-R9不为-O-(C1-C5烷基)，且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。在一个实施方案中，R5为O。在另一个实施方案中，R5为NH。在另一个实施方案中，R5为S。
在另一个实施方案中，式(V)的化合物具有式(V′)的结构：
Figure C20048001142800471
其中R8和R10同以上式(V)的定义。
示例性的式(V′)的化合物如下所述：
Figure C20048001142800472
  化合物   R<sub>8</sub>   R<sub>10</sub>
  V’1   -H   -CH<sub>3</sub>
  V’2   -H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  V’3   -H   -CH<sub>2</sub>Ph
  V’4   -H   -COOCH<sub>3</sub>
  V’5   -H   -COCH<sub>2</sub>COOMe
  V’6   -H   -COCH<sub>2</sub>COOH
  V’7   -H   -COCH<sub>3</sub>
  V’8   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
  V’9   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(N-吗啉基)
  V’10   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)
  V’11   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  V’12   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOH
  V’13   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>
  V’14   -H   -CONH-哌啶-1-基
  V’15   -H   -CONH-(N-吗啉基)
  V’16   -H   -CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-四唑-5-基
  V’17   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  V’18   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  V’19   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -COOH
  V’20   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -COOH
  V’21   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -CONHCH<sub>3</sub>
  V’22   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -CONHCH<sub>3</sub>
  V’23   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(N-吗啉基)
  V’24   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
  V’25   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(N-吗啉基)
  V’26   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
及其可药用盐和水合物。
4.9式(VI)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(VI)的化合物及其可药用盐和水合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10同以上式(VI)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。在另一个实施方案中，R6、R7和R9为氢。在另一个实施方案中，R6-R9为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9中的至少一个不为氢。
在一个实施方案中，R1-R4和R6-R9不为-O-(C1-C5烷基)，并且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，式(VI)的化合物具有式(VI′)的结构：
Figure C20048001142800491
其中R4、R7、R9和R10同以上式(VI)的定义。
示例性的式(VI′)的化合物如下所述：
Figure C20048001142800501
  化合物   R<sub>4</sub>   R<sub>7</sub>   R<sub>9</sub>   R<sub>10</sub>
  VI’-1   -H   -H   -H   -H
  VI’-2   -H   -H   -H   -CH<sub>3</sub>
  VI’-3   -H   -H   -H   -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  VI’-4   -H   -H   -H   -CH<sub>2</sub>COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  VI’-5   -H   -H   -H   -CH<sub>2</sub>COOH
  VI’-6   -H   -H   -H   -CH<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-7   -H   -H   -H   -CH<sub>2</sub>Ph
  VI’-8   -H   -H   -H   -COOCH<sub>3</sub>
  VI’-9   -H   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>
  VI’-10   -H   -H   -H   -COOtBu
  VI’-11   -H   -H   -H   -COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  VI’-12   -H   -H   -H   -COCH<sub>3</sub>
  VI’-13   -H   -H   -H   -CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-14   -H   -H   -H   -CONHCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  VI’-15   -H   -H   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
  VI’-16   -H   -H   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(N-吗啉基)
  VI’-17   -H   -H   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)
  VI’-18   -H   -H   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
  VI’-19   -H   -H   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOH
  VI’-20   -H   -H   -H   -CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-21   -H   -H   -H   -CONH-哌啶-1-基
  VI’-22   -H   -H   -H   -CONH-(N-吗啉基)
  VI’-23   -H   -H   -H   -CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-四唑-5-基
  VI’-24   -H   -H   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -H
  VI’-25   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -H
  VI’-26   -H   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -H   -COOCH<sub>3</sub>
  VI’-27   -H   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -H   -COOCH<sub>3</sub>
  VI’-28   -H   -H   -NHCOCH<sub>2</sub>NMe<sub>2</sub>   -CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-29   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-30   -NH<sub>2</sub>   -H   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-31   -OH   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -H   -CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-32   -F   -NHCOCH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -H   -CONHCH<sub>3</sub>
  VI’-33   -OMe   -H   -SO<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-(N-吗啉基)   -CONHCH<sub>3</sub>
及其可药用盐和水合物。
4.10式(VII)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(VII)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800511
其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4和X同以上式(VII)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。
在另一个实施方案中，R5为O。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢。
在一个实施方案中，R1-R4不为-O-(C1-C5烷基)，并且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，X为NH。在另一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，X为S。在另一个实施方案中，R4为NH2、OCH3、或NO2。
在另一个实施方案中，G1-G4之一为N。
在另一个实施方案中，G1为N；和G2-G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G2为N；和G1、G3和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G3为N；和G1、G2和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G4为N；和G1、G2和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G2为N和G3和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G3为N和G2和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G1和G4为N和G2和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G2和G3为N和G1和G4为C-R7。
在另一个实施方案中，G2和G4为N和G1和G3为C-R7。
在另一个实施方案中，G3和G4为N和G1和G2为C-R7。
在另一个实施方案中，式(VII)的化合物具有式(VII′)的结构：
Figure C20048001142800531
其中X、G1、G3和G4同以上式(VII)的定义。
示例性的式(VII′)的化合物如下所述：
Figure C20048001142800532
  化合物   R<sub>4</sub>   G<sub>1</sub>   G<sub>3</sub>   X
  VII’-1   -H   -CH   -N   -NH-
  VII’-2   -H   -N   -CH   -NH-
  VII’-3   -H   -CH   -N   -N(CH<sub>3</sub>)-
  VII’-4   -H   -N   -CH   -N(CH<sub>3</sub>)-
  VII’-5   -H   -CH   -N   -C(H)(CH<sub>2</sub>COOH)-
  VII’-6   -H   -N   -CH   -C(H)(CH<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>)-
  VII’-7   -H   -CH   -N   -O-
  VII’-8   -H   -N   -CH   -O-
  VII’-9   -H   -CH   -N   -S-
  VII’-10   -H   -N   -CH   -S-
  VII’-11   -H   -CH   -N   -N(CONHCH<sub>3</sub>)-
  VII’-12   -H   -N   -CH   -N(CONHCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)-
  VII’-13   -H   -CH   -N   -N(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)-
  VII’-14   -H   -N   -CH   -N(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(N-吗啉基))-
  VII’-15   -H   -CH   -N   -C(H)(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)-
  VII’-16   -H   -N   -CH   -C(H)CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOH)-
  VII’-17   -H   -CH   -N   -C(H)(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>)-
  VII’-18   -H   -N   -CH   -C(H)CONH-哌啶-1-基)-
  VII’-19   -H   -CH   -N   -C(H)(CONH-(N-吗啉基))-
  VII’-20   -H   -N   -CH   -C(H)(CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-四唑-5-基)-
  VII’-21   -NH<sub>2</sub>   -CH   -N   -NH-
  VII’-22   -OCH<sub>3</sub>   -N   -CH   -NH-
及其可药用盐和水合物。
4.11式(VIIa)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(VIIa)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800541
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X同以上式(VIIa)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6和R7中的至少一个不为氢。在一个实施方案中，R1-R4和R7不为-O-(C1-C5烷基)，并且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。在另一个实施方案中，X为NH。在另一个实施方案中，X为O。在另一个实施方案中，X为S。在另一个实施方案中，R4为-NH2、-OCH3、或-NO2。
在另一个实施方案中，式(VIIa)的化合物具有式(VIIa′)的结构：
Figure C20048001142800551
其中R4和X同以上式(VIIa)的定义。
示例性的式(VIIa′)的化合物如下所述：
Figure C20048001142800552
  化合物   R<sub>4</sub>   X
  VIIa’-1   -H   -NH-
  VIIa’-2   -H   -NCH<sub>3</sub>-
  VIIa’-3   -H   -C(H)(CH<sub>2</sub>COOH)-
  VIIa’-4   -H   -O-
  VIIa’-5   -H   -S-
  VIIa’-6   -H   -N(CONHCH<sub>3</sub>)-
  VIIa’-7   -H   -N(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)-
  VIIa’-8   -H   -C(H)(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)-
  VIIa’-9   -H   -C(H)(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>)-
  VIIa’-10   -H   -C(H)(CONH-(N-吗啉基))-
  VIIa’-11   -NH<sub>2</sub>   -NH-
及其可药用盐和水合物。
4.12式(VIIb)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(VIIb)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800561
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X同以上式(VIIb)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、或R7中的至少一个不为氢。
在一个实施方案中，R1-R4和R7不为-O-(C1-C5烷基)，并且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，X为NH。在另一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，X为S。在另一个实施方案中，R4为NH2、OCH3、或NO2。
在另一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有式(VIIb′)的结构：
Figure C20048001142800571
其中X和R4同以上式(VIIb)的定义。
示例性的式(VIIb′)的化合物如下所述：
  化合物   R<sub>4</sub>   X
  VIIb’-1   -H   -NH-
  VIIb’-2   -H   -NCH<sub>3</sub>-
  VIIb’-3   -H   -C(H)(CH<sub>2</sub>COOH)-
  VIIb’-4   -H   -O-
  VIIb’-5   -H   -S-
  VIIb’-6   -H   -N(CONHCH<sub>3</sub>)-
  VIIb’-7   -H   -N(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(N-吗啉基))-
  VIIb’-8   -H   -C(H)(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOH)-
  VIIb’-9   -H   -C(H)(CONH-哌啶-1-基)-
  VIIb’-10   -H   -C(H)(CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-四唑-5-基)-
  VIIb’-11   -OCH<sub>3</sub>   -NH-
及其可药用盐和水合物。
4.13式(VIIc)的四环苯甲酰胺衍生物
如上所述，本发明包括式(VIIc)的化合物及其可药用盐和水合物，
Figure C20048001142800581
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X同以上式(VIIc)的四环苯甲酰胺衍生物的定义。
在一个实施方案中，R1-R4为氢。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、或R7中的至少一个不为氢。在一个实施方案中，R1-R4和R7不为-O-(C1-C5烷基)，并且-A-B不为-O-(C1-C10烷基)。在另一个实施方案中，X为NH。在另一个实施方案中，X为O。在另一个实施方案中，X为S。在另一个实施方案中，R4为-NH2、-OCH3、或-NO2。
在另一个实施方案中，式(VIIc)的化合物具有式(VIIc′)的结构：
Figure C20048001142800591
其中X和R4同以上式(VIIc)的定义。
示例性的式(VIIc′)的化合物如下所述：
  化合物   R<sub>4</sub>   X
  VIIc’-1   -H   -NH-
  VIIc’-2   -H   -NH-
  VIIc’-3   -H   -N(CH<sub>3</sub>)-
  VIIc’-4   -H   -N(CH<sub>3</sub>)-
  VIIc’-5   -H   -C(H)(CH<sub>2</sub>COOH)-
  VIIc’-6   -H   -C(H)(CH<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>)-
  VIIc’-7   -H   -O-
  VIIc’-8   -H   -O-
  VIIc’-9   -H   -S-
  VIIc’-10   -H   -S-
  VIIc’-11   -H   -N(CONHCH<sub>3</sub>)-
  VIIc’-12   -H   -N(CONHCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)-
  VIIc’-13   -H   -N(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)-
  VIIc’-14   -H   -N(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(N-吗啉基))-
  VIIc’-15   -H   -C(H)(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)-
  VIIc’-16   -H   -C(H)CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>COOH)-
  VIIc’-17   -H   -C(H)(CONH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CONHCH<sub>3</sub>)-
  VIIc’-18   -H   -C(H)CONH-哌啶-1-基)-
  VIIc’-19   -H   -C(H)(CONH-(N-吗啉基))-
  VIIc’-20   -H   -C(H)(CO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-四唑-5-基)-
  VIIc’-21   -NH<sub>2</sub>   -NH-
  VIIc’-22   -OCH<sub>3</sub>   -NH-
及其可药用盐和水合物。
4.14式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)的四环苯甲酰胺衍生物
四环苯甲酰胺衍生物可作为酮或烯醇的互变异构形式存在。本发明包括四环苯甲酰胺衍生物的酮和烯醇形式。因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)虽然表示为四环苯甲酰胺衍生物的酮式，但其同时包括酮和烯醇形式。
本发明还包括其中一个和多个氢、碳或其它原子被其同位素代替的四环苯甲酰胺衍生物。这种化合物用于代谢药代动力学研究和结合试验中的研究或诊断工具。
4.15定义
如本文中使用的，术语“-(C1-C10)烷基”是指包含1-10个碳原子的直链或支链非环烃。代表性的直链-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基。代表性的支链-(C1-C10)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基、-异丙基、-仲丁基、-异丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
如本文中使用的术语“-(C1-C9)烷基”是指具有1到9个碳原子的直链或支链的非环烃。代表性的直链-(C1-C9)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基和-正壬基。代表性的支链-(C1-C9)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基、-异丙基、-仲丁基、-异丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
如本文中使用的，术语“-(C1-C5)烷基”是指具有1到5个碳原子的直链或支链的非环烃。代表性的直链-(C1-C5)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基和-正戊基。代表性的支链-(C1-C5)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基和1，2-二甲基丙基。
如本文中使用的，术语“-(C2-C10)烯基”是指具有2到10个碳原子并包括至少一个碳碳双键的直链或支链的非环烃。代表性的直链和支链的-(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
如本文中使用的，术语“-(C3-C8)环烷基”是指具有3到8个碳原子的饱和环烃。代表性的(C3-C8)环烷基包括-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基和-环辛基。
如本文中使用的，术语“-(C8-C14)双环烷基”是指具有8到14个碳原子和至少一个饱和环烷基环的双环烃环系统。代表性的-(C8-C14)双环烷基包括-2，3-二氢茚基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基等。
“3到7元单环杂环”是指其中1-4个环碳原子独立地被N、O或S原子代替的单环的3到7元芳香或非芳香单环环烷基。3到7元单环杂环可通过氮、硫、或碳原子连接。代表性的3到7元单环杂环基团的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。
“7到10元双环杂环”是指其中1-4个环碳原子独立地被N、O或S原子代替的双环的7到10元芳香或非芳香双环环烷基。7到10元双环杂环可通过氮、硫、或碳原子连接。代表性的7到10元双环杂环基团的例子包括但不限于苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、异氮茚基和吲唑基。
“含氮的3到7元单环杂环”是指上述定义的3到7元单环杂环，其包含至少一个环氮原子。含氮的3到7元单环杂环可通过氮、硫、或碳原子连接。代表性的含氮的3到7元单环杂环的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异噁唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基和吗啉基。
“含氮的7到10元双环杂环”是指上述定义的7到10元双环杂环，其包含至少一个环氮原子。含氮的7到10元双环杂环可通过氮、硫、或碳原子连接。代表性的含氮的7到10元双环杂环的例子包括但不限于-喹啉基、-异喹啉基、-色酮基、-吲哚基、-异氮茚基、-中氮茚基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-异喹啉基、-喹啉基、-2，3-二氮杂萘基、-1，5-二氮杂萘基、-咔唑基、-β-咔啉基等。
如本文中使用的，术语“-芳基”是指苯基或萘基。
“卤-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个或多个氢原子被-F、-Cl、-Br或-I代替。代表性的烷基卤代基团的例子包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“氨基-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个或多个氢原子被-NH2代替。代表性的烷基氨基的例子包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3、-C(CH3)2(CH2NH2)、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH2CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3和-CH2C(CH3)2(CH2NH2)。
“-(NH(C1-C5烷基)”是指-NH基团，所述基团的氮原子连接于如上定义的C1-C5烷基。代表性的氨基烷基的例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2(CH3)CH2CH3、-NH-CH2CH2C(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CH2CH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)CH2CH3和-NH-CH2C(CH3)3。
“-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)”是指连接于两个如上定义的C1-C5烷基的氮原子。代表性的氨基二烷基的例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2和-N(C(CH3)3)(CH3)。
“-(H2NC(O))-取代的芳基”是指如上定义的芳基，其中芳基的氢原子被一个或多个-C(O)NH2基团代替。代表性的芳基酰胺基的例子包括2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基。
“-(H2NC(O))-取代的吡啶基”是指吡啶基，其中吡啶基的氢原子被一个或多个-C(O)NH2基团代替。代表性的吡啶基酰胺基包括2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。
“-(H2NC(O))-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被-C(O)NH2基团代替。代表性的烷基酰胺基的例子包括但不限于-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3和-C(CH3)2CH2C(O)NH2。
“HO-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被羟基代替。代表性的链烷醇基的例子包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。
“羧基-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被羧基代替。代表性的烷基羧基的例子包括但不限于-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CHCOOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH。
如本文中使用的，术语“苷”是指形成α-或β-苷键的己糖或戊糖。代表性的苷的例子包括但不限于核糖、脱氧核糖、果糖、半乳糖、葡糖醛酸和葡萄糖。
“主体”为哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人类灵长类动物如猴子、黑猩猩、或狒狒。
如本文中使用的短语“可药用盐”为由酸和四环苯甲酰胺衍生物之一的碱性氮基团形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1-亚甲基-双-(2-OH-3-萘甲酸盐)。术语“可药用盐”还指从具有酸性官能团如羧酸官能团或磺酸官能团的四环苯甲酰胺衍生物与可药用无机碱或有机碱制备的盐。适当的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨、和有机胺如未被取代的或羟基-取代的单、二、或三烷基胺，二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、二、或三(2-OH-低级烷基胺)，如单、二、或三(2-OH乙基)胺、2-OH叔丁基胺或三(羟基甲基)甲胺、N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三(2-OH乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
当用于四环苯甲酰胺衍生物时，“有效量”为有效用于(a)治疗或预防状况或(b)在体内或体外细胞中抑制PARP的量。
在本文中使用以下缩写，其具有以下所示的定义：AcOH为乙酸，CEP为盲肠结扎和穿刺，DMEM为Dulbecco’s Modified Eagle Medium，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，Et为乙基，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，HPLC为高效液相色谱法，LPS为脂多糖，MeCN为乙腈，MeOH为甲醇，MS为质谱学，Ms为甲磺酰基(甲烷磺酰基)，NaBH4为硼氢化钠，NEt3为三乙胺，NMR为核磁共振，PBS为磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)，PARP为聚(ADP-核糖)合成酶，PPA为多磷酸，Py为吡啶，SDS为十二烷基硫酸盐(钠盐)，STZ为链脲菌素，TCA为三氯乙酸，Tf为三氟甲磺酰基(三氟甲烷磺酰基)，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，TLC为薄层色谱法，TNF为肿瘤坏死因子，TRIS为三(羟基甲基)氨基甲烷，和Ts为甲苯磺酰(对甲苯磺酰基)。
4.16制备四环苯甲酰胺衍生物的方法
以下阐述可用于制备四环苯甲酰胺衍生物的合成路线的例子，并概括在图解1-6中。
图解1说明可用于制备式(IIa)的四环苯甲酰胺衍生物的方法，其中R1-R4和R6-R10同式(IIa)的定义。
图解1
Figure C20048001142800671
其中
R1-R4和R6-R10同以上式(IIa)的化合物的定义；
每个Ra独立地为C1-C3烷基；和X为-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs。
式(II)和式(IIa)的四环苯甲酰胺衍生物可通过包括本文中上述图解1的步骤的方法制备。
式3化合物可通过包括使式1的化合物与式2的化合物在碱的存在下、在足以制备式3化合物的时间和温度条件下接触的方法制备。
在一个实施方案中，Ra为甲基和X为-Br。
在一个实施方案中，约每一当量式1的化合物使用约0.1到约10当量的式2的化合物。
在另一个实施方案中，约每一当量式1的化合物使用约0.5到约5当量的式2的化合物。
在另一个实施方案中，约每一当量式1的化合物使用约1到约2当量的式2的化合物。
在一个实施方案中，约每一当量式1的化合物使用约1到约5当量的碱。
在另一个实施方案中，约每一当量式1的化合物使用约2到约3当量的碱。
可用于该方法中的适当的碱为有机碱如三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和无机碱如碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在另一个实施方案中，碱为碳酸钾。
该方法可在溶剂的存在下进行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。
在另一个实施方案中，溶剂为DMF。
在另一个实施方案中，溶剂基本上为无水的，即，包括少于约1％的水。
在另一个实施方案中，该方法进行约2小时到36小时的时间。
在另一个实施方案中，图解1的方法进行约8小时到约24小时的时间。
在另一个实施方案中，图解1的方法进行约12小时到约18小时的时间。
在另一个实施方案中，图解1的方法在0℃到约100℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，图解1的方法在约35℃到约70℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，图解1的方法在约25℃的温度下进行。
式4化合物可通过包括(a)将式3化合物与氨的甲醇溶液接触；和(b)将步骤(a)的产物与稀酸在足以制备式4化合物的时间和温度条件下接触的方法制备。
在一个实施方案中，约每1当量的式3化合物使用约1到约1000当量的氨的甲醇溶液。
在另一个实施方案中，约每1当量的式3化合物使用约5到约500当量的氨的甲醇溶液。
在另一个实施方案中，约每1当量的式3化合物使用约10到约100当量的氨的甲醇溶液。
在另一个实施方案中，约每1当量的式3化合物使用约20到约50当量的氨的甲醇溶液。
在一个实施方案中，氨的甲醇溶液为约1N到约10N。
在另一个实施方案中，氨的甲醇溶液为约3N到约7N。
在一个实施方案中，稀酸为约0.01N到约3N。
在另一个实施方案中，稀酸为约0.1N到约1N。
在另一个实施方案中，酸为HCl。
在一个实施方案中，该方法进行约1小时到约48小时的时间。
在另一个实施方案中，该方法进行约8小时到约36小时的时间。
在另一个实施方案中，该方法进行约12小时到约24小时的时间。
在一个实施方案中，该方法在0℃到约100℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，该方法在约25℃到约75℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，该方法在约40℃到约60℃的温度下进行。
式5化合物可通过包括将式4化合物与脱水剂在足以生成式5化合物的时间和温度条件下接触的方法制备。
在一个实施方案中，约每1当量的式4化合物使用约0.1到约10当量的脱水剂。
在另一个实施方案中，约每1当量的式4化合物使用约0.5到约5当量的脱水剂。
在另一个实施方案中，约每1当量的式4化合物使用约1到约2当量的脱水剂。
适当的脱水剂包括但不限于PPA、硫酸、氯磺酸、磺酰氯和亚硫酰氯。
在另一个实施方案中，脱水剂为PPA。
该方法可在溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于二甲苯。
在一个实施方案中，溶剂为二甲苯。
在另一个实施方案中，溶剂基本上为无水的，即，包括少于约1％的水。
在一个实施方案中，该方法进行1小时到约24小时的时间。
在另一个实施方案中，该方法进行约4小时到约18小时的时间。
在另一个实施方案中，该方法进行约6小时到约12小时的时间。
在一个实施方案中，该方法在约25℃到约200℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，该方法在约100的到约160℃的温度下进行。
式(IIa)的化合物可通过包括使式5化合物与还原剂(如Wolff-Kishner试剂)在足以制备式(IIa)的化合物的时间和温度条件下接触的方法制备。
在一个实施方案中，约每1当量的式5化合物使用约0.1到约10当量的还原剂。
在另一个实施方案中，约每1当量的式5化合物使用约0.5到约5当量的还原剂。
在另一个实施方案中，约每1当量的式5化合物使用约1到约2当量的还原剂。
用于这种羰基的适当还原剂包括但不限于硼氢化钠、二异丁基氢化铝、alpineborane和TFA/三乙基硅烷。
在一个实施方案中，还原剂为氢化物还原剂。
在另一个实施方案中，还原剂为硼氢化钠。
在另一个实施方案中，还原剂为TFA/三乙基硅烷。
该方法可在溶剂的存在下进行，所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、THF和苯。或者，该方法可在没有溶剂存在的条件下进行。
在一个实施方案中，溶剂为甲醇。
在另一个实施方案中，溶剂基本上为无水的，即，包括少于约1％的水。
在一个实施方案中，该方法进行约1分钟到约12小时的时间。
在另一个实施方案中，该方法进行约5分钟到约6小时的时间。
在另一个实施方案中，该方法进行约15分钟到约2小时的时间。
在一个实施方案中，该方法在约-20℃到约40℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，该方法在约10℃到约30℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，该方法在约25℃的温度下进行。
可使用有机合成领域技术人员熟知的方法将式9的四环苯甲酰胺衍生物进一步衍生化，以制备在R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的一个或多个处具有多种取代基的式(II)和式(IIa)的多种类似物。可使用的方法包括但不限于芳香亲核取代反应和芳香亲电取代反应，如硝化、碘化、溴化、氯化、磺酰化、磺酰氯环、烷基化和酰基化。参见M.B.Smith and J.March，Advanced organic Cltemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure 675-758和850-893(第5版，2001)。
在一个实施方案中，使用氯磺酸将式9的四环苯甲酰胺衍生物转化为式10的氯磺酰基化合物。然后通过在三乙胺的存在下将式10的氯磺酰基化合物与3-(N-吗啉基)-丙胺反应将式10的氯磺酰基化合物衍生为相应的式11的3-(N-吗啉基)-丙基磺酰胺衍生物。
以下图解2说明可用于制备式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的方法，其中R1-R4和R7-R11同以上式(I)、式(Ia)和式(Ib)的定义；X′为-OH、-NHR11、或-SH；X为-O-、-N(H)-、或-S-；每个Ra独立地为C1-C3烷基；和Rb为-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs或-OTf。
图解2
Figure C20048001142800741
Figure C20048001142800751
式15的四环异喹啉化合物可通过使式13的高邻苯二酸酯与式14的氰基酚在碱如三乙胺、碳酸钠、或碳酸钾的存在下，在溶剂如乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺(DMF)中反应制备。
可通过用烷化剂、酰化剂、或葡糖苷酸化剂(glucuronidating agent)处理式15的化合物并如果需要进一步衍生化而将式15的化合物转化为式(I)的四环苯甲酰胺衍生物。
适当的烷化剂和酰化剂包括但不限于卤代烷如碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷和2-溴丙烷、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴戊烷和1-溴己烷，烷基基团可选择性地被OH或-C(O)OH取代；酰卤如乙酰氯和丙酰氯；和酸酐如乙酸酐和丙酸酐。
在一个实施方案中，烷化剂为碘甲烷。
在另一个实施方案中，烷化剂为羟基-取代的卤代烷。
在另一个实施方案中，烷化剂为羧基-取代的卤代烷。
在一个实施方案中，酰化剂为乙酰氯。
在另一个实施方案中，酰化剂为乙酸酐。
在另一个实施方案中，R5为葡糖苷酸基(glucuronidyl)，葡糖苷酸化剂为乙酰溴-α-D-葡糖醛酸甲酯。
以下图解3说明可用于制备式III的四环苯甲酰胺衍生物的方法，其中R1-R4和G1-G4同以上式III的化合物的定义；Rb为-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs或OTf；和Rc为-C1-C3烷基。
图解3
Figure C20048001142800771
式22、24、26和28的四环苯甲酰胺衍生物衍生物可通过使下式17的高邻苯二酸酐
分别与式21、23、25或27的化合物在碱的存在下反应制备。
在选择性的实施方案中，式22、24、26和28四环苯甲酰胺衍生物衍生物可通过使式13的高邻苯二酸酯分别与式21、23、25或27的化合物在碱的存在下反应制备。
用于图解5的方法的适当的碱为有机碱如三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、丁醇钠、甲醇钠和咪唑；和无机碱如碱金属的碳酸盐，包括氢化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在一个实施方案中，碱为三乙胺。
在另一个实施方案中，碱为碳酸钾。
该方法可在溶剂的存在下进行，所述溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。
在一个实施方案中，溶剂为乙腈。
在另一个实施方案中，溶剂为DMF。
以下图解4说明可用于制备式(V)的化合物的方法，其中R1-R4和R7-R10同以上式(V)的化合物的定义。
图解4
Figure C20048001142800791
可在碳酸钾的存在下使用溴代丙二酸二乙酯将式A的酮环化为式B的二环中间体。然后在氨的甲醇溶液的存在下将式B的中间体转化为式C的内酰胺中间体。C的弗瑞德-克来福特介导的闭环产生式D的四环酮中间体，其在与膦酸酯或磷叶立德通过Wittig-Horner方法反应时得到式E的四环苯甲酰胺衍生物，可随后使用催化氢化将其环外双键还原，得到其中p≥2的式(V)的化合物。
在选择性的实施方案中，其中p＝0的式(V)的化合物可通过式D的中间体合成。式D的酮中间体可还原为相应的式D′的醇中间体，随后的醇到式D″的三氟甲酸酯中间体的转化产生良好的离去基团。三氟甲酸酯中间体然后与式R10 -M+的亲核体反应生成其中p＝0的式(V)的四环苯甲酰胺衍生物，在式R10 -M+中M+为碱金属如Na+、或K+。式A的化合物可使用有机合成领域技术人员已知的技术从市售的起始材料制备。
以下图解5说明制备式(II)、式(VI)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)和式(VIIc)的化合物的方法，其中R1-R4、R7-R10、G1-G4和X同以上式(II)、式(VI)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)和式(VIIc)的化合物的定义：
图解5
Figure C20048001142800801
式N的化合物的羧基可与DPPA偶联得到相应的式O的氨基甲酸酯中间体，其然后热环合得到式(II)的四环苯甲酰胺衍生物。使用相同的合成方法，可将式Q的二环羧酸(参见Wackeretal.et al，Tet.Lett.43：5189-5191，2002；和Bourdais，et al.J.Het.Chem.12：1111-1115，1975的用于制备式Q化合物的方法)经由式R的氨基甲酸酯中间体转化为式(VI)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)、和式(VIIc)的四环苯甲酰胺衍生物。
以下图解6说明可用于制备式(IV)的化合物的方法，其中R1-R4、R7-R10和G1-G4同以上式(IV)的化合物的定义：
图解6
式(IV)的四环苯甲酰胺衍生物可使式W的中间体在氢化钠的存在下与式Y的芳腈反应通过一锅烩偶联/环合方法制备。
或者式Z化合物的羧基(参见Wackeretal.et al，Tet.Lett.43：5189-5191，2002；和Bourdais，etal.J.Het.Chem.12：1111-1115，1975的用于制备式Z化合物的方法)可与DPPA偶联得到相应的式AA的氨基甲酸酯中间体，其然后热环合得到式(IV)的四环苯甲酰胺衍生物。
4.17四环苯甲酰胺衍生物的治疗应用
本发明还包括药学组合物，其包括有效量的四环苯甲酰胺衍生物以及可药用载体或介质。本发明包括作为可药用前药、水合盐如可药用盐、或其混合物形式提供的四环苯甲酰胺衍生物。
根据本发明，对有需要的主体给药四环苯甲酰胺衍生物用于治疗或预防状况。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防炎性疾病。炎性疾病可出现于身体组织有炎症的部位。这些包括局部炎性反应和全身炎症。可使用四环苯甲酰胺衍生物治疗或预防的炎性疾病的例子包括：器官移植排斥；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨再吸收增加有关的骨疾病；炎性肠疾病如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合症、和克罗恩病(Crohn′s disease)；炎性肺病如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、和慢性阻塞性气道疾病；眼的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感性眼炎和内眼炎；齿龈慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；肺结核；麻风病；肾炎性疾病，包括尿毒症并发症、血管球性肾炎和肾病。皮肤炎性疾病，包括皮炎、硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关神经退行性病变和阿尔茨海默病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和病毒或自身免疫脑炎；免疫复合体型血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)；心脏炎性疾病，如心肌病、缺血性心脏病、高胆甾醇血症、和动脉粥样硬化；以及多种可具有显著炎性组分的其它疾病，包括子痫前症，慢性肝衰、脑和脊髓外伤、和癌症。炎性疾病也可为身体的全身炎症，例如格兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、或癌症化疗诱导的响应前炎性细胞因子的休克如与前炎性细胞因子有关的休克。这种休克可通过例如癌症治疗时给药的化疗剂诱导。
在一个实施方案中，炎性疾病为关节炎。在另一个实施方案中，炎性疾病为结肠炎。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防再灌注疾病。再灌注是指在(如血管收缩或阻塞之后发生的)局部缺血之后血管中血流恢复的过程。再灌注疾病可在自然发生的急性发作如心肌梗死、中风之后产生，或在其中有意或无意地阻断血管中血流的手术过程中产生。可使用四环苯甲酰胺衍生物治疗或预防的再灌注损伤的例子包括但不限于肠的再灌注疾病，心肌的再灌注疾病，和由心肺分流手术、胸腹(thoracoabrominal)动脉瘤修复手术、颈动脉内膜切除手术、或出血性休克引起的再灌注疾病。
在一个实施方案中，再灌注疾病由心肺分流手术、胸腹动脉瘤修复手术、颈动脉内膜切除手术、或出血性休克引起。
在一个实施方案中，再灌注疾病为由手术产生的、特别是与器官移植有关的复氧损伤。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防由手术引起的复氧损伤，特别是与器官移植有关的复氧损伤。使用四环苯甲酰胺衍生物可治疗或预防的复氧损伤的例子包括但不限于以下器官的移植：心、肺、肝和肾。
在一个实施方案中，复氧损伤由器官移植过程中发生的器官移植引起。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防缺血性状况。使用四环苯甲酰胺衍生物可治疗或预防的缺血性状况的例子包括但不限于稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉局部缺血、肠局部缺血、重症肢体缺血、慢性重症肢体缺血、脑缺血(erebralischemia)、急性心脏缺血和中枢神经系统的缺血性疾病如中风或脑缺血。
在一个实施方案中，缺血性状况为心肌缺血、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、中风、缺血性心脏病或脑缺血。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防慢性肾衰竭。在一个实施方案中，肾衰竭为慢性肾衰竭。在另一个实施方案中，肾衰竭为急性肾衰竭。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防血管疾病。使用四环苯甲酰胺衍生物可治疗或预防的血管疾病的例子包括但不限于周围动脉阻塞、血栓闭塞性脉管炎、雷诺氏疾病和现象、手足发绀、红斑性肢痛病、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿和脂肪水肿。
在一个实施方案中，血管病为心血管疾病。四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防心血管疾病。使用四环苯甲酰胺衍生物可治疗或预防的心血管疾病的例子包括但不限于可通过给药有效量的四环苯甲酰胺衍生物治疗或预防的心血管疾病，其包括但不限于慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、循环性休克、心肌病、心脏移植、心肌梗死和心脏心律失常如心房纤颤、室上性心动过速、心房扑动和突发性房性心动过速。
在一个实施方案中，心血管疾病为慢性心脏衰竭。
在另一个实施方案中，心血管疾病为心脏心律失常。
在另一个实施方案中，心脏心律失常为心房纤颤、室上性心动过速、心房扑动或突发性房性心动过速。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防糖尿病。使用四环苯甲酰胺衍生物可治疗或预防的糖尿病的例子包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠糖尿病、insulinopathies、胰腺疾病引起的糖尿病、与其它内分泌疾病(如库兴氏综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰升血糖素瘤、原发性醛甾酮增多症或生长激素释放抑制因子瘤)有关的糖尿病、A型抗胰岛素综合症、B型抗胰岛素综合症、lipatrophic糖尿病和β-细胞毒素诱导的糖尿病。
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防糖尿病并发症。使用四环苯甲酰胺衍生物可治疗或预防的糖尿病并发症的例子包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病、(如微白蛋白尿和进行性糖尿病肾病)、多发性神经病、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、周围动脉疾病、非酮高血糖高渗性昏迷、单神经病、自律神经障碍、足溃疡、关节病、和皮肤或粘膜并发症(如感染、胫骨色斑、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死)、血脂质过多、高血压、抗胰岛素综合症、冠状动脉病、视网膜病、糖尿病性神经病变、多发性神经病、单神经病、自律神经障碍、足溃疡、关节病、真菌感染和细菌感染。
4.17.1治疗或预防癌症
四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防癌症。使用四环苯甲酰胺衍生物可治疗或预防的癌症的例子包括但不限于以下表1中公开的癌症及其转移性病灶。
表1
实体瘤，其包括但不限于：
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肉瘤
软骨肉瘤
成骨肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
尤因氏肉瘤(Ewing’s tumor)
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
结肠直肠癌
肾癌
胰腺癌
骨癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
咽喉癌
鳞状细胞癌
基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳头癌
乳头腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管癌
肾细胞癌
肝细胞癌
胆管癌
绒毛膜癌
精原细胞瘤
胚胎性癌
维耳姆斯瘤
宫颈癌
子宫癌
睾丸癌
小细胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
神经胶质瘤
多形性胶质母细胞瘤
星形细胞瘤
成神经管细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
寡枝神经胶质细胞瘤
脑膜瘤
皮肤癌
黑素瘤
成神经细胞瘤
成视网膜细胞瘤
血液携带的癌症，其包括但不限于：
急性淋巴性白血病(“ALL”)
急性淋巴性B细胞白血病
急性淋巴性T细胞白血病
急性成髓细胞性白血病(“AML”)
急性早幼粒细胞性白血病(“APL”)
急性单核细胞性白血病
急性红白血病
急性巨核细胞性白血病
急性髓单核细胞性白血病
急性非淋巴细胞性(nonlyinphoeyctic)白血病
急性未分化性白血病
慢性脊髓性白血病(“CML”)
慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)
毛细胞白血病
多发性骨髓瘤
急性和慢性自血病：
淋巴细胞性
骨髓性(myelogenous)
淋巴细胞性
骨髓性(myelocytic)白血症
淋巴瘤：
何杰金氏病
非何杰金氏淋巴瘤
多发性骨髓瘤
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症
重链病
真性红细胞增多症
在一个实施方案中，癌症为胰腺癌、结肠直肠癌、间皮瘤、恶性胸膜积液、腹膜癌、腹膜肉瘤病、肾细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、或卵巢癌、
在另一个实施方案中，需要治疗的主体预先经历了癌症的治疗。这种先前治疗包括但不限于先前的化疗、放疗、手术或免疫治疗如癌症疫苗。
四环苯甲酰胺衍生物还可用于治疗或预防由病毒引起的癌症。例如，人乳头瘤病毒可引起宫颈癌(参见例如Hernandez-Avila et al.Archives of Medical Research(1997)28：265-271)，埃-巴二氏病毒(EBV)可以引起淋巴癌(参见例如Herrmann et al.J Pathol(2003)199(2)：140-5)，乙型肝炎或丙型肝炎病毒可引起肝癌(参见例如El-Serag，J ClinGastroenterol′(2002)35(5 Suppl 2)：S72-8)，人T细胞白血病毒(HTLV)-I可以引起T细胞白血病(参见例如Mortreux et al.Leukemia(2003)17(1)：26-38)，人疱疹病毒-8感染可以引起卡波西肉瘤(参见例如Kadow et al.Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)：1574-9)，和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有助于由免疫缺陷引起的癌症发展(参见例如Dal Maso etal.Lancet Oncol(2003)4(2)：110-9)。
4.17.1.1预防方法
本发明的四环苯甲酰胺衍生物也可给药用于预防癌症的进展，包括但不限于表1中列举的癌症。这种预防性应用在已知或怀疑肿瘤形成或癌症发展之前的条件下使用，特别是其中已经发生非赘生性细胞生长，包括增生、组织变形、或最特别地发育异常(对于这种异常生长状况的综述，参见Robbins and Angell，1976，Basic Pathology，2d Ed.W.B.Saunders Co.Philadelphia，pp.68-79)。增生为涉及组织或器官中细胞数目增加而结构或功能没有显著变化的受控细胞增殖形式。例如，子宫内膜增生经常在子宫内膜癌之前发生而癌症前期的结肠息肉经常转变成癌性病灶。组织变形为其中一类成年或完全不同的细胞被另一类成年细胞顶替的受控细胞生长形式。组织变形可发生在上皮或结缔组织细胞中。典型的组织变形涉及稍微无序化生的上皮。发育异常经常为癌症的前兆，其主要在上皮细胞中发现；其为非赘生性细胞生长的最无序形式，涉及个体细胞一致性和细胞结构定向的丧失。发育不良的细胞经常具有异常大的、深染色的细胞核，并表现出多形性。发育异常特征性地在其中有慢性刺激或炎症的部位发生，并经常在颈、呼吸道、口腔和胆囊中发现。
选择性地或除了表征为增生、组织变形、或发育异常的异常细胞生长存在之外，在体内表现出的和在得自患者的细胞样品体外表现出的转化表型、或恶性表型的一种或多种特征的存在可以表明期望预防性/治疗性给药本发明的组合物。这种转化表型的特征包括形态改变、底层连接变松、接触抑制丧失、锚定依赖性丧失、蛋白酶释放、糖转运增加、血清需求降低、胎抗原表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白消失等(与变形或恶性表型有关的特征也参见同上文献第84-90页)。
在具体的实施方案中，粘膜白斑病、良性上皮增生性或发育不良病变、或博文氏病、原位癌为预示期望预防性介入的癌前病变。
在另一个实施方案中，纤维囊性疾病(囊性增生、乳腺发育不良，特别是腺病(良性上皮细胞增生))预示期望预防性介入。
在其它实施方案中，可通过给药有效治疗或预防癌症的量的四环苯甲酰胺衍生物治疗表现出一种或多种易感染以下恶性肿瘤的因素的患者：与恶性肿瘤有关的染色体易位(如慢性粒细胞性白血病的费城染色体、滤泡性淋巴瘤t(14；18)等)、家族性息肉病或加特纳综合征(结肠癌的可能前兆)、良性单克隆丙种球蛋白病(多发性骨髓瘤的可能前兆)、与具有表现为孟德尔氏(遗传)遗传图案的癌症或癌前期疾病的人(如，家族性结肠息肉病、加特纳综合征、遗传性外生骨瘤、多内分泌腺腺瘤病、具有淀粉状蛋白产生的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤、波杰综合症、冯雷克林豪森氏神经纤维瘤、成视网膜细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑素癌、眼内黑素癌着色性干皮病、运动失调性毛细血管扩张症、谢-希综合征、白化病、范康尼氏再生障碍性贫血和布卢姆综合症；参见Robbins and Angell，1976，Basic Pathology，2d Ed.W.B.SaundersCo.Philadelphia，pp.112-113)等)和暴露于致癌物质(如烟雾和吸入或接触某些化学品)。
在另一个具体的实施方案中，对需要预防乳房、结肠、卵巢或宫颈癌症发展的人患者给药四环苯甲酰胺衍生物。
4.17.2治疗/预防性给药和本发明的组合物
由于四环苯甲酰胺衍生物的活性，它们可有利地用于兽医和人类医药中。如上所述，四环苯甲酰胺衍生物可用于治疗或预防有需要的主体的状态。
当对主体给药时，四环苯甲酰胺衍生物可作为包括可药用载体或介质的组合物的组分给药。包括四环苯甲酰胺衍生物的本发明的组合物可口服给药。本发明的四环苯甲酰胺衍生物也可通过任何其它方便的途径给药，例如通过输注或弹丸注射、通过上皮或粘膜皮肤里层(如口腔、直肠和肠内粘膜等)吸收并可以与另一种生物活性剂一起给药。给药可以是系统的或局部的。已知多种递送系统，如包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等形式，可用于给药。
给药的方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、通过吸入、或局部给药，特别是对耳、鼻、眼或皮肤给药。在有些情况下，给药引起四环苯甲酰胺衍生物释放到血流中。给药方式由医师判断。
在一个实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物经口服给药。
在其它实施方案中，期望局部给药四环苯甲酰胺衍生物。这可以通过例如但不限于在手术过程中的局部输注、例如在手术之后与创伤敷料一起通过局部施用、通过注射、使用导管、使用栓剂或灌肠剂、使用植入管，所述植入管为多孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜如硅橡胶膜(sialastic membranes)、或纤维。
在某些实施方案中，期望通过任何适当的途径将四环苯甲酰胺衍生物引入到中枢神经系统或胃肠道中，包括心室内、鞘内和硬膜外注射和灌肠。心室内注射可通过心室内导管例如连接于储存器如Ommaya储存器的导管变得更为方便。
也可使用肺给药，例如通过使用喷雾器的吸入器和，与具有雾化剂的制剂一起、或通过在合成肺表面活性物质碳氟化合物桨中灌注。在某些实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物可与常规的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制为栓剂。
在另一个实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物以小囊形式递送，特别是脂质体形式(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)and Treat orprevent et al.Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer317-327 and 353-365(1989))。
在另一个实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物可以控制释放系统或持续释放系统形式递送(参见例如Goodson，in Medical Applications ofControlled Release，同前，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论的其它控制或持续释放系统。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.Surgery 88：507(1980)；和Saudek et al.N.Engl.J Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wiseeds.1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen和Ball eds.1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：61(1983)；Levy et al.Science228：190(1935)；During et al.A7ln.Neurals 25：351(1989)；和Howard etal.J.Netlrosu，g 71：105(1989))。
在另一个实施方案中，可将控制释放或持续释放系统置于四环苯甲酰胺衍生物的目标附近，如脊柱、脑、皮肤、肺脏、或胃肠道，从而只需要系统剂量的一小部分。
本发明的组合物可选择性地包括适当量的可药用赋形剂，以提供对动物适当给药的形式。
这种药学赋形剂可为液体如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药学赋形剂可为盐水、阿拉伯树胶；凝胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、脲等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当对主体给药时，可药用赋形剂为无菌的。当四环苯甲酰胺衍生物静脉内给药时，水是特别有用的赋形剂。也可使用盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为液体赋形剂，特别是用于可注射溶液。适当的药学赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果期望，本发明的组合物也可包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本发明的组合物可为溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂；小球剂、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液的形式，或任何其它适用的形式。在一个实施方案中，组合物为胶囊形式(参见例如美国专利5,698,155)。适当的药学赋形剂的其它例子在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.19th ed.1995)中有所描述，其被并入本文作为参考。
在一个实施方案中，根据常用方法将四环苯甲酰胺衍生物配制为适合于对人口服给药的组合物。用于口服递送的组合物可为例如片剂、锭剂、含水悬浮液或油性悬浮液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆、或酏剂的形式。口服给药的组合物可包含一种或多种试剂，例如甜味剂如果糖、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartam)或糖精；调味剂如薄荷油、冬青油、或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供可药用制剂。此外，在片剂或丸剂中，组合物可被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供延长时间的持续作用。选择性的周围渗透膜，其作为驱动四环苯甲酰胺衍生物的渗透活性，也适合于口服给药组合物。在这些后平台中，来自环境胶囊周围的流体被驱动化合物吸取，其膨胀以使药物或药物组合物移动通过孔。这些递送平台可提供基本上为零级的递送曲线，与立即释放制剂的峰形曲线相反。也可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的赋形剂如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药用级的。
在另一个实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物可配制用于静脉内给药。典型地，用于静脉内给药的组合物包括无菌等渗的缓冲液水溶液。必要时，组合物也可包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可选择性地包括局部麻醉剂如利格鲁卡因以减少注射位置的疼痛。通常，组分在例如标明活性剂量的密闭容器如安瓿或小袋(sachette)中单独提供或与单位剂型混合在一起提供，作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物。
四环苯甲酰胺衍生物可通过控制释放或持续释放方式或通过本领域技术人员熟知的递送装置给药。其例子包括但不限于在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,556中描述的那些，每个专利都被并入本文作为参考。这种剂型可使用例如羟丙甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球、或其组合用于提供一种或多种活性成分的控制或持续释放，以提供不同比例的期望的释放曲线。可容易地选择本领域技术人员已知的适当的控制或持续释放制剂与本发明的活性成分使用，包括本文描述的那些制剂。因此，本发明包括适合于口服的单个单位剂型例如但不限于适合于控制或持续释放的片剂、胶囊、胶帽(gelcaps)和锭剂。
控制或持续释放药学组合物比它们对应的非控制或非持续形式实现的药物治疗可具有改善的结果。在一个实施方案中，控制或持续释放组合物包括最少量的四环苯甲酰胺衍生物，以在较少的时间内治疗或控制状况。控制或持续释放组合物的优点包括药物活性延长、剂量给药频率降低和患者顺从性增加。另外，控制或持续释放组合物可有利地影响起效时间或其它特征如四环苯甲酰胺衍生物的血液水平，并从而可减少不良副作用的发生。
控制或持续释放组合物可最初释放迅速产生期望的治疗或预防性作用的量的四环苯甲酰胺衍生物并逐渐和连续地释放其它量的四环苯甲酰胺衍生物以长时间保持这种治疗或预防性作用水平。为了保持体内的四环苯甲酰胺衍生物的恒定水平，可以以代替从体内代谢和排泄的四环苯甲酰胺衍生物的量释放四环苯甲酰胺衍生物。活性成分的控制或持续释放可以由多种条件刺激，其包括但不限于pH变化、温度变化、酶的浓度或可利用性、水的浓度或可利用性、或其它生理条件或化合物。
有效治疗或预防状况的四环苯甲酰胺衍生物的量可根据标准临床技术测定。另外，可选择性地使用体外或体内试验以帮助确定最佳的剂量给药范围。使用的精确剂量也取决于给药途径和要治疗状况的严重程度，并根据医师的判断和每个患者的情况并考虑出版的临床研究而决定。当用于所述作用时，本发明的有效剂量为每天约0.05到约1000mg四环苯甲酰胺衍生物。体内或体外使用的组合物可包含约0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0mg的四环苯甲酰胺衍生物。在一个实施方案中，组合物为可以刻痕的片剂。四环苯甲酰胺衍生物的有效血浆浓度为每天每公斤体重为约0.002mg到约50mg。
四环苯甲酰胺衍生物可以单个日剂量给药，或全部日剂量分为每天两、三或四次的剂量给药。此外，四环苯甲酰胺衍生物可以通过局部使用适当的鼻内载体以鼻内形式给药，或使用本领域技术人员公知的经皮皮肤贴片形式经由经皮途径给药。对于以经皮给药系统给药时，在整个给药方案中，剂量给药为持续的而不是间歇性的。其它示例性的局部制剂包括霜剂、膏剂、洗剂、气溶胶喷雾剂和凝胶，其中四环苯甲酰胺衍生物的浓度以w/w或w/v计为约0.1％到约15％。
在用于人类之前，可体外或体内试验四环苯甲酰胺衍生物的期望的治疗或预防性活性。可使用动物模型系统证明安全性和有效性。
本发明的治疗或预防主体的状况的方法可另外包括对给药了四环苯甲酰胺衍生物的主体给药另一种治疗剂。在一个实施方案中，另一种治疗剂以有效量给药。
另一种治疗剂的有效量为本领域技术人员公知的。然而，测定另一种治疗剂的最佳有效量范围在本领域技术人员的领域之内。在本发明的一个实施方案中，其中将另一种治疗剂对主体给药时，四环苯甲酰胺衍生物的有效量小于没有给药另一种治疗剂时的有效量。在这种情况下，不束缚于理论，认为四环苯甲酰胺衍生物和另一种治疗剂协同地起作用以治疗或预防状况。
在一个实施方案中，另一种治疗剂为抗炎药。抗炎药包括但不限于肾上腺类固醇，如氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、氢化泼尼松、6a-甲基泼尼松、去炎松、倍他米松和地塞米松；和非载体抗炎药(NSAIDs)，如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、扶他林、酮洛酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲灭酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来昔布、伊托多雷和尼美舒利。
在一个实施方案中，另一种治疗剂为抗肾衰竭药物。抗肾衰竭药物包括但不限于ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂，如卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、群多普利、奎纳普利和雷米普利；利尿药，如甘露糖醇、甘油、呋喃苯胺酸、toresemide、曲帕胺氯噻嗪、甲氯噻嗪、吲哒帕胺、阿米洛利和螺内酯；和纤维酸药物，如氯贝酸酯、吉非罗齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特。
在一个实施方案中，另一种治疗剂为抗糖尿病的药物。抗糖尿病的药物包括但不限于胰高血糖激素(glucagons)；索莫他汀；二氮嗪；磺酰脲类，如甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、优降糖、格列吡嗪、格列齐特和格列美脲；胰岛素促泌剂，如瑞格列奈和那格列奈；双胍，如二甲双胍和苯乙双胍；噻唑烷二酮类，如吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮；和α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和米格列醇。
在一个实施方案中，另一种治疗剂为抗心血管疾病药。抗心血管疾病药包括但不限于卡尼丁；硫胺素；和毒蕈碱性受体拮抗剂，如阿托品、莨菪胺、后马托品、托吡卡胺、pirenzipine、异丙托溴胺、噻托溴铵和托特罗定。
另一种治疗剂也可为用于降低四环苯甲酰胺衍生物的任何可能的副作用的药物。例如另一种治疗剂可为止吐药。可使用的止吐药的例子包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯哌嗪、普鲁米近、氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、bietanautine、溴必利、布可利嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、二苯哌啶丁醇、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、那密浓、oxyperndyl、吡哌吗嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、曲匹司琼、及其混合物。
本发明的用于治疗或预防癌症的方法可另外包括给药另一种抗癌剂。在一个实施方案中，该方法包括顺序地给药四环苯甲酰胺衍生物和另一种抗癌剂。在另一个实施方案中，该方法包括给药包括可药用载体、四环苯甲酰胺衍生物和另一种抗癌剂的组合物。
四环苯甲酰胺衍生物和另一种抗癌剂可相加或协同地起作用。四环苯甲酰胺衍生物和另一种抗癌剂的协同使用使这些药物以更低剂量和/或以更小的给药频率对患有癌症的患者给药所述药物。能使用更低剂量的四环苯甲酰胺衍生物和/或另外的抗癌剂和/或以更小频率给药所述药物可降低与对主体给药所述药物有关的毒性，而不降低所述药物治疗癌症的效果。另外，协同作用可引起这些药物治疗癌症的效果改善和/或降低与单独使用每种药物有关的不期望的副作用。
在一个实施方案中，当以使用这种药物用作治疗癌症的单一治疗时典型使用的剂量给药时，四环苯甲酰胺衍生物和抗癌剂可以协同地起作用。在另一个实施方案中，当以小于使用这种药物用作治疗癌症的单一治疗时典型使用的剂量给药时，四环苯甲酰胺衍生物和抗癌剂可以协同地起作用。
可用于本发明的方法和组合物中的适当的另外的抗癌剂包括但不限于扎西它宾、截瘤达、氨甲喋呤、紫杉酚、taxotere、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺氯氨铂、卡铂、丝裂霉素、氮烯唑胺、procarbizine、依托泊苷、替尼泊苷、campathecins、博来霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、L-门冬酰胺酶、阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷如多烯紫衫醇和太平洋紫杉醇、亚叶酸、左旋四咪唑、伊立替康、雌氮芥、依托泊苷、氮芥、BCNU、亚硝基脲如卡氮芥和环己亚硝脲。长春花生物碱如长春花碱、长春新碱和长春花、铂络合物如顺氯氨铂、卡铂和奥沙利铂、甲磺酸伊马替尼、六甲蜜胺、拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins除莠霉素A、染料木素、erbstatin和薰草菌素A。
在一个实施方案中，另外的抗癌剂可为但不限于表2中所列据的药物。
表2
烷化剂
氮芥：
环磷酰胺
异环磷酰胺
曲洛磷胺
苯丁酸氮芥
亚硝基脲：
卡氮芥(BCNU)
洛莫司汀(CCNU)
烷基磺酸酯：
白消安
曲奥舒凡
三氮烯(triazenes)：
氮烯咪胺
含铂络合物：
顺铂
卡铂
aroplatin
奥沙利铂
植物生物碱
长春花生物碱：
长春新碱
长春碱
长春地辛
长春花
紫杉醇类(taxoids)：
太平洋紫杉醇
多烯紫衫醇
DNA拓扑异构酶抑制剂
epipodophyllins：
依托泊苷
替尼泊苷
拓扑替康
9-氨基喜树碱
喜树碱
crisnatol
丝裂霉素：
丝裂霉素C
抗代谢药物
抗叶酸：
DHFR抑制剂：
甲氨喋呤
三甲曲沙
IMP脱氢酶抑制剂：
霉酚酸
噻唑呋啉
利巴韦林
EICAR
羟基脲
核苷酸还原酶抑制剂：
去铁敏
嘧啶类似物：
尿嘧啶类似物：
5-氟尿嘧啶
氟氧尿苷
去氧氟氧尿苷
ralitrexed
胞嘧啶类似物：
阿糖胞苷(ara C)
胞嘧啶阿拉伯糖苷
氟达拉滨
扎西它宾
截瘤达
嘌呤类似物：
巯嘌呤
硫鸟嘌吟
DNA抗代谢药物：
3-HP
2′-脱氧-5-氟尿嘧啶
5-HP
α-TGDR
甘氨酸蚜肠霉素
ara-C
5-氮杂-2′-脱氧胞嘧啶
β-TGDR
环胞嘧啶
胍唑
次黄苷葡糖二醛
macebecin II
吡唑并咪唑
激素治疗剂：
受体拮抗剂：
抗雌激素：
他莫昔芬
雷洛昔芬e
甲地孕酮
LHRH激动剂：
goscrclin
醋酸亮丙瑞林
抗雄激素：
氟他胺
比卡鲁胺
维甲酸/deltoids
顺式视黄酸
维生素A衍生物：
全反式视黄酸(ATRA-IV)
维生素D3类似物：
EB 1089
CB 1093
KH 1060
光动力学治疗剂：
vertoporfin(bpd-ma)
酞花青
光敏剂Pc4
去甲氧基-竹红菌甲素A
(2BA-2-DMHA)
细胞因子：
干扰素-α
干扰素-β
干扰素-γ
肿瘤坏死因子
血管生成抑制剂：
血管抑素(血纤维蛋白溶酶原片段)
抗血管生成抗凝血素III
angiozyme
ABT-627
Bay 12-9566
倍尼芬
bevacizumab
BMS-275291
软骨由来的抑制剂(CDI)
CAI
CD59互补片段
CEP-7055
Col 3
combretastatin A-4
内皮抑素(胶原蛋白XVIII片段)
粘连蛋白片段
Gro-β
常山酮
hepalinases
肝素多聚己糖片段
HMV833
人绒膜促性腺激素(hCG)
IM-862
干扰素α/β/γ
干扰素诱导性蛋白(IP-10)
白细胞介素-12
kringle 5(血纤维蛋白溶酶原片段)
马立马司它
金属蛋白抑制剂(TIMPs)
2-甲氧基雌二醇
MMI 270(CGS 27023A)
MoAb IMC-1C11
neovastat
NM-3
2-甲氧基雌二醇
PI-88
胎盘核糖核酸酶抑制剂
血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂
血小板因子-4(PF4)
prinomastat
催乳激素16kD片段
多育曲霉素-相关蛋白(PRP)
PTK 787/ZK 222594
维甲酸
solimastat
squalamine
SS 3304
SU 5416
SU6668
SU11248
四氢氢化可的松-S
硫代钼酸盐
反应停
血栓粘合素-1(TSP-1)
TNP-470
转化生长因子-β(TGF-b)
血管抑素
vasostatin(calreticulin片段)
ZD6126
ZD 6474
法尼基转移酶抑制剂(FTI)
二膦酸盐
抗有丝分裂药：
allocolchicine
halichondlin B
秋水仙碱
秋水仙碱衍生物
dolstatin 10
美登素
利索新
硫秋水仙碱
三苯甲级半胱氨酸
其它：
异戊二烯化抑制剂：
多巴胺能神经毒素：
1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子
细胞周期抑制剂：
星形孢菌素
更新霉素：
更新霉素D
放线菌素
博莱霉素：
博莱霉素A2
博莱霉素B2
派莱霉素
蒽环类：
柔红霉素
多柔比星(阿霉素)
依达比星
表柔霉素
吡柔比星
佐柔比星
米托蒽醌
MDR抑制剂：
维拉帕米
CA2+ATP酶制剂：
thapsigargin
可用于本发明的组合物和方法中的其它另外的抗癌剂包括但不限于阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考连唑；阿克罗宁；阿多来新；白细胞间介素-2；六甲蜜胺；安波毒素；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；胺苯吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；曲林菌素；阿扎胞苷；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹纳钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；二甲睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；亚硝脲氮芥；盐酸卡米诺霉素；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；crisnatol mesylate；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多烯紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；酒石酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔吡星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；etoprine；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；5-氟尿嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II、或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2β；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1α；干扰素γ-Iβ；异丙铂；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽；来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲素钠；洛莫司汀；洛索蒽醌hydrochloride；马索罗酚；美登素；盐酸二氯甲基二乙酸；乙酸甲地孕酮；乙酸甲烯雌醇；威克瘤；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨喋呤钠；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；mitocromin；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；mitotane；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；太平洋紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；光辉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲苄肼；嘌呤霉素盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；sparfosate sodium；稀疏霉素；盐酸螺锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉素；tecogalan sodium；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；thiamiprine；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；酒石酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶芳芥；乌瑞替派；伐普肽；维速达尔；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春花；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏罗唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔吡星。
可用于本发明的方法和组合物中的另外的抗癌药包括但不限于：20-表-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；拮抗剂；阿多来新；白细胞间介素-2；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；胺苯吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；anti-dorsalizing形态形成蛋白-1；抗雄性素，前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；aphidicolinglycinate；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂5；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；azatoxin；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；基硫堇亚胺；钙泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；鸟痘IL-2；甲酰胺-氨基三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；castanospennine；cecropinB；cetrorelix；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin类似物；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；隐藻素8；隐藻素A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞分化因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢didemnin B；德舍瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；didemnin B；didox；二乙基norspermine；二氢-5-acytidine；二氢泰素；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多烯紫杉醇；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；ebselen；依考莫司汀；依地福新；edrecolomab；盐酸依氟鸟氨酸；榄香烯乳；乙嘧替氟；表柔吡星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；filgrastim；finasteride；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin盐酸盐；福酚美克；福美司坦；fostriecin；福莫司汀；gadolinium texaphylin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；idoxifene；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫兴奋肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；依多柔比星；ipomeanol，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；层状素-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；lenograstim；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线型多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂铂复合物；lissoclinamide7；乐铂；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；lytic肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质裂解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美特瑞林；methioninase；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；美服培酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米多恩醌；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-saporin；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆看体，人单克隆绒膜激素；单磷酰脂A+myobacterium细胞壁sk；莫哌达醇；耐多药性基因抑制剂；多发性肿瘤抑制剂1-基治疗；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；mycobacterial细胞壁提取物；myriaporone；N-a乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺类；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；顺糖氨铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内酞酶；里奴内酰胺；nisamycin；一氧化氮调节剂5；氧化氮抗氧化剂；nitrullyn；06-苄基胍；奥曲肽；okicenone；低聚糖；onapristone；昂丹司琼；昂丹司琼；或acin；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙司琼；奥沙利铂；oxaunomycin；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇类似物；太平洋紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoyl根瘤菌素；帕米膦酸；panaxytriol；帕诺米芬；副菌铁素；帕折普；培门冬酶；peldesine；多硫酸纳多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟碳；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；苯基乙酸；磷酸酯酶抑制剂；picibanil；盐酸毛果芸香碱；吡喃阿霉素；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂；铂复合物；铂复合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；莫泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白解体抑制剂；蛋白A-基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，microalgal；蛋白色氨酸磷酸酯抑制剂；嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；pyridoxylated血色素聚氧乙烯共轭无；raf拮抗剂；raltitrexed；雷莫司琼；ras法尼西蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；retelliptine去甲基化；铼Re186依替膦酸盐；根瘤菌素；ribozymes；RII维胺脂；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；roquinimex；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；sargramostim；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；sense低聚糖；信号转导抑制剂；信号转导调节剂5；信号链抗原结合蛋白；西佐糖；sobuzoxane；硼[10B]卡钠；苯基乙酸钠；solverol；somatomedin结合蛋白；sonennin；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；spongistatin 1；squalamine；干细胞抑制剂；干细胞分化抑制剂；stipiamide；stromelysin抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性内皮肽拮抗剂；suradista；suramin；swainsonine；合成糖原氨基聚醣类；他莫司汀；他莫西芬碘甲烷；牛磺莫司汀；tazarotene；tecogalansodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；thrombopoietin；thrombopoietin模拟物；thymalfasin；胸腺五肽受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激激素；乙基初卟啉锌；替拉扎明；titanocene bichloride；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基脲嘧啶；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；曲匹西龙；妥罗雄脲；色氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；百士欣；urogenital sinus-衍生的生长抑制剂y因子；表达系统受体拮抗剂；伐普肽；vqnolin B；表达系统，红细胞基因治疗；vclaresol；verdins；维速达尔；长春花；vinxaltine；vitaxin；伏罗唑；扎诺特隆；折尼铂；zilascorb；和净司他丁苯马聚合物。
4.17.1.3癌症的多模式治疗
可对已经经历或正在经历包括但不限于手术、放疗、或免疫治疗如癌症疫苗的一种或更多另外的抗癌治疗放模式的主体给药四环苯甲酰胺衍生物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括(a)对有需要的主体给药有效治疗或预防癌症的量的四环苯甲酰胺衍生物；和(b)对所述主体给用一种或多种另外的抗癌治疗模式，其包括但不限于手术、放疗、或免疫治疗如癌症疫苗。
在一个实施方案中，另外的抗癌治疗模式为放疗。
在另一个实施方案中，另外的抗癌治疗模式为手术。
在另一个实施方案中，另外的抗癌治疗模式为免疫治疗。
在具体的实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物与放疗同时给药。在另一个具体的实施方案中，另外的抗癌治疗模式在给药四环苯甲酰胺衍生物之前或之后给药，优选给药四环苯甲酰胺衍生物之前或之后至少一小时、五小时、12小时、一天、一周、一个月，更优选几个月(如最多三个月)。
当另外的抗癌治疗模式为放疗时，可取决于要治疗的癌症类型使用任何放疗方案。例如但不限于可施加X射线辐射；特别是，对于深部肿瘤，使用高能的兆伏(超过1MeV能量的辐射)；对于皮肤癌，可使用电子束和中电压X射线辐射。也可给用发射γ-射线的放射性同位素如镭、钴和其它元素的放射性同位素。
另外，本发明提供其中在治疗主体中化疗或放疗引起消极副作用时使用四环苯甲酰胺衍生物代替化疗或放疗的治疗癌症的方法。治疗主体可选择性地用另一种抗癌治疗模式治疗，如手术、放疗、或免疫治疗，取决于那种治疗为可接受的或可承受的。
也可以体外或回体(ex vivo)方式使用四环苯甲酰胺衍生物，例如用于治疗某种癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤，这种治疗涉及自体干细胞移植。这可涉及多步骤过程：收获动物的自体造血干细胞并清洗所有的癌细胞，然后通过给药高剂量的四环苯甲酰胺衍生物和/或高剂量的放疗根除患者其余骨骼的骨髓细胞群，和将干细胞移植物注入回到动物中。然后提供支援性护理同时骨髓功能恢复和主体康复。
四环苯甲酰胺衍生物和另一种治疗剂可相加地起作用或在一个实施方案中协同地起作用。在一个实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物与另一种治疗剂同时给药。在一个实施方案中，可给药包括有效量的四环苯甲酰胺衍生物和有效量的另一种治疗剂的组合物。或者，可同时给药包括有效量的四环苯甲酰胺衍生物的组合物和包括有效量的另一种治疗剂的不同的组合物。在另一个实施方案中，在给药有效量的另一种治疗剂之前或之后给药有效量的四环苯甲酰胺衍生物。在这种实施方案中，在另一种治疗剂发挥其治疗作用的同时给药四环苯甲酰胺衍生物，或者在四环苯甲酰胺衍生物发挥其治疗或预防状况的预防或治疗作用的同时给药另一种治疗剂。
本发明的组合物通过包括将四环苯甲酰胺衍生物或可药用盐和可药用载体或介质混合的方法制备。可以使用公知的混合化合物(或盐)与可药用载体或介质的方法完成混合。在一个实施方案中，四环苯甲酰胺衍生物或化合物的可药用盐以有效量存在于组合物中。
4.17.3药包(kits)
本发明包括可以简化对主体给药四环苯甲酰胺衍生物的药包。
本发明的典型的药包包括四环苯甲酰胺衍生物的单位剂型。在一个实施方案中，单位剂型为容器，其可以为无菌的，包含有效量的四环苯甲酰胺衍生物和可药用载体或介质。药包可另外包括标签或打印的说明，用于指示使用四环苯甲酰胺衍生物以治疗或预防状况。药包也可另外包括另一种治疗剂的单位剂型，例如包含有效量的另一种治疗剂的容器。在一个实施方案中，药包包括含有效量的四环苯甲酰胺衍生物和有效量的另一种治疗剂的容器。其它治疗剂的例子包括但不限于上述列举的那些。
本发明的药包可另外包括可用于单位剂型给药的装置。这种装置的例子包括但不限于注射器、输液袋、贴片、吸入器和灌肠袋。
阐述以下实施例以助于理解本发明，其当然不应该被认为是对本文中所描述并要求保护的本发明构成限制。认为本发明的这种变化，包括本领域技术人员已知的或随后开发的所有等价物，和制剂的改变或试验设计中的小变化都落入本文所述的本发明范围内。
5.实施例
5.1.1实施例1：示例性的四环苯甲酰胺衍生物的制备
5.1.2通用方法
使用Varian 300MHz光谱仪得到质子核磁共振谱，化学位移值(δ)单位为百万分率(ppm)。TLC使用预涂硅胶60F-254的薄层色谱板进行，制备TLC使用预涂的Whatman 60A TLC板进行。所有的中间体和最终化合物根据1H NMR和MS数据表征。
a)4-苯基-3-异香豆素羧酸(3a)的制备：
根据Natsugary et al.J Med.Chem.38，3106-3120(1995)中所述的方法，合成化合物3a(图解1)。将1a(33.9g，0.15mol)(图解1)、碳酸钾(41.4g，0.3mol)和溴代丙二酸二乙酯(28.17mL，0.165mol)在DMF(250mL)中的悬浮液在室温下搅拌15小时。然后用冷水稀释反应混合物并萃取到乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物，向其中加入冰醋酸(1.0L)和浓HCl(800mL)。得到的溶液加热回流6小时。将反应混合物冷却到室温并倾倒在冰水上。过滤固体沉淀物，水洗并真空干燥，得到化合物3a，为白色固体。收率＝32.6g(84％)。
b)4-苯基-3-异喹啉酮羧酸(4a)的制备(图解1)：
将搅拌下的3a(1.4g，0.0052mol)在氨-甲醇(7N，125mL)中的悬浮液加热回流23小时，然后冷却到室温。真空浓缩反应混合物并用10％HCl水溶液酸化得到的残余物。过滤得到的固体，用水洗并真空干燥，得到化合物4a。收率＝1.225g(89％)。
c)6H，7-氧代茚并[2，1-c]异喹啉酮(5a)的制备(图解1)：
使用PPA：
向搅拌的化合物4a(0.225g，0.85mmol)在二甲苯(20mL)中的悬浮液中加入多磷酸(0.600g)。得到的反应混合物加热回流6小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩，得到粗的残余物，将其倾倒在冰上。过滤得到的固体，用水洗，并真空干燥，得到化合物5a。收率＝155mg(74％)。
使用氯磺酸：
类似地，在0℃下将化合物4a(500mg，0.0019mol)悬浮在氯磺酸(2.5mL)中5分钟，并在室温下搅拌反应混合物5分钟。在反应混合物变得均匀之后，将其慢慢地倾倒在冰上。过滤生成的红色固体沉淀，用水洗，并干燥，得到化合物5a。收率＝395mg(85％)。
d)(5a)还原为6H，7H-羟基茚并[2，1-c]异喹啉-5-酮(6a)(式IIa的化合物)(图解1)：
在室温下向搅拌的5a(1.0g，4.0mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中缓慢加入固体硼氢化钠(385mg)。搅拌得到的反应混合物15分钟。然后将反应混合物倾倒在冰冷的1N HCl溶液上并过滤产生的固体，用水洗并真空干燥，得到化合物6a(式IIa)。收率＝0.940g(93％)。
e)5-氧代-5，7-二氢-6H-茚并[2，1-c]异喹啉-9-磺酰氯(10a)的制备(图解1)：
在0℃下将化合物9a(210mg，0.9mmol)缓慢加入到氯横酸(2.0mL)溶液中并保持5分钟，和在室温下保持5分钟。在反应混合物变得均匀之后，将其慢慢地倾倒在冰上。过滤沉淀的固体，用水洗并干燥，得到化合物10a(180mg，60％)。
f)5-氧代-5，7-二氢-6H-茚并[2，1-c]异喹啉-9-磺酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺(11a)(图解1)：
用4-(3-吗啉基)-1-丙胺(240mg，1.66mmol)和三乙胺(1eq)处理10a(110mg，0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液，并在室温下搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释产生的混合物并过滤沉淀的固体，用乙醚洗并干燥，得到化合物11a。收率＝65mg(45％)。
g)2-(溴代甲氧羰基-甲基)-苯甲酸甲酯(α-溴代高邻苯二酸二甲酯)(13a)的制备(图解2)：
将高邻苯二酸二甲酯(83.1g，Aldrich Chemical Co.)溶解于二氯甲烷(2L)中并加入N-溴代琥珀酰亚胺(121g，1.7eq)。产生的悬浮液用500瓦特石英-卤素灯照射18小时，使反应混合物回流。然后顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液(4L)、饱和亚硫酸氢钠水溶液(2L)和饱和氯化钠水溶液(2L)洗涤反应混合物。硫酸钠干燥有机相，并加入少量二氧化硅以除去极性杂质。过滤有机相并真空浓缩，得到化合物13a(图解2)，为深橙色油状物。收率＝120.3g(100％)。
h)8-甲氧基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(15a)的制备(图解2)：
通过在乙腈(6mL)中加热溶解α-溴代高邻苯二酸二甲酯(13a)(1.16g)与2-羟基-5-甲氧基-苄腈(14b)(0.6g，4mmol，1.0eq)的混合物。然后加入三乙胺(5.6mL，10eq)。在惰性气氛下加热回流反应混合物48小时，然后冷却到室温。用饱和碳酸氢钠(40mL)稀释反应混合物并使得到悬浮液搅拌2小时，然后过滤。顺序地用1N HCl(2×50mL)、乙腈(2×50mL)和二氯甲烷(50mL)洗涤得到的滤饼，然后在真空烘箱中干燥三天，得到化合物15a，为白色固体，收率＝0.81mg(76％)。
i)8-羟基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(15b)(图解2)的制备：
使用冰浴冷却8-甲氧基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(15a)(5.0g)，并在稳定的氮气流下加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，95mL，95mmol，5eq)，在惰性气氛下反应加热回流2小时，然后冷却到室温并倾入到水(150mL)中，搅拌得到的悬浮液1小时，过滤，并用水洗固体(2×200mL)。然后将固体悬浮在5N氢氧化钠(600mL)中，然后加热。使用冰浴将得到的溶液冷却到0℃并用浓HCl将溶液酸化到pH1。真空过滤产生的沉淀，并顺序地用水(3×300mL)和乙醚(300mL)洗涤固体，然后使用50℃的真空烘箱干燥过夜，得到化合物15b，为灰色固体。收率＝4.74g(100％)。
j)6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(15c)的制备：
使用实施例h的方法并用2-羟基-苄腈(14a)代替14b制备化合物15c。
k)9-甲氧基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(15d)的制备：
使用实施例h的方法并用2-羟基-4-甲氧基苄腈(14a)代替14b制备化合物15d。
l)9-羟基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(15e)的制备：
使用实施例i的方法并用15d代替15a制备化合物15e。
m)化合物16a的制备(图解2)：
向化合物15b(0.755mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入2-溴乙酸(2.1eq)和碳酸钾(1.04g，10eq)。在氮保护气氛下加热生成的混合物回流15小时。将反应混合物倾入到20mL的1N氢氧化钠水溶液中，搅拌0.5h并过滤。用10mL水洗固体两次，然后在20mL的1N的盐酸水溶液中搅拌1小时。将固体真空过滤，用10mL水洗涤两次、10mL乙醚洗涤两次并真空干燥，得到化合物16a，收率75％。
n)化合物16b的制备：
使用实施例m的方法并用3-溴代-1-丙醇代替2-溴乙酸从化合物15b制备化合物16b。
o)化合物16c的制备：
使用实施例m的方法并用5-溴代-1-戊醇代替2-溴乙酸从化合物15b制备化合物16c。
p)化合物16d的制备：
使用实施例m的方法并用6-溴代-1-己醇代替2-溴乙酸从化合物15b制备化合物16d。
q)化合物16e的制备：
使用实施例m的方法并用5-溴代-1-戊酸代替2-溴乙酸从化合物15b制备化合物16e。
r)化合物16f的制备：
向化合物15c(0.755mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入碘甲烷(52μL，1.1eq)和碳酸钾(1.04g，10eq)。在氮保护气氛下加热生成的混合物回流15小时。将反应混合物倾入到20mL的1N氢氧化钠水溶液中，搅拌0.5小时，并过滤。用10mL水洗涤生成的固体两次，然后在20mL的1N盐酸水溶液中搅拌1小时。真空过滤生成的固体，用10mL水洗涤两次、10mL乙醚洗涤两次，并真空干燥，得到165mg(78％)的化合物16f。
s)11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-基乙酸酯(16g)的制备：
向化合物15c(500mg，2.13mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(4mL)。得到的混合物在100℃加热9h，然后缓慢冷却到室温并过夜。在旋转蒸发器上除去溶剂，并将残留的油状物萃取到50mL乙酸乙酯中。用50mL的1N盐酸水溶液洗有机层，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂，得到308mg(52％收率)的化合物16g，为白色粉末。
t)1-(11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-基氧基)-β-D-葡糖醛酸(16h)的制备：
Figure C20048001142801191
甲酯中间体的制备：
将6H-11-氧杂-6-氮杂苯并[a]芴-5-酮(15c)(500mg，2.13mmol)(图解2)、碳酸银(2.35g，4eq)、4埃分子筛(1.8g)和100mL甲苯合并在装备有迪安-斯达克分水器、冷凝器和加料漏斗的500mL 3-颈烧瓶中。在氮保护气氛下使混合物回流，并在1小时内收集30mL的馏出物。向加料漏斗中加入溶解于25mL甲苯中的乙酰溴-α-D-葡糖醛酸甲酯(930mg，1.1eq)并将该溶液在0.5小时内滴加到上述回流的反应混合物中。再加热回流反应混合物6小时，然后慢慢地冷却到室温并过夜。真空过滤得到的悬浮液除去固体并用100mL乙酸乙酯洗涤滤饼三次。在旋转蒸发器上将滤液浓缩为油状物。将油状物直接装载在30g二氧化硅柱上并通过急骤层析纯化，用19∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到中间体化合物1-(11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-基氧基)2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸甲酯，为白色粉末。
酯水解得到化合物16h：
将1-(11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-基氧基)2，3，4-三-O-乙酰基-(-D-葡糖醛酸甲酯(779mg，1.81mmol)溶解于30mL丙酮中，并滴加8mL的1N氢氧化钠水溶液，随后滴加12mL水。将生成的混合物搅拌0.5小时，其后形成沉淀物。用1N盐酸水溶液滴定反应混合物到pH5并真空过滤。得到的固体用30mL丙酮洗并真空干燥，得到288mg(50％)的化合物16h，为白色粉末。
u)5，9-二甲氧基-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴(16i)：
将9-甲氧基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(200mg，0.755mmol)悬浮在4mL丙酮中并向悬浮液中加入碘甲烷(52μL，1.1eq)和碳酸钾(1.04g，10eq)。在氮保护气氛下回流混合物过夜。加入另外的碘甲烷(25μL，0.5eq)和丙酮(4mL)并在氮气下回流反应过夜。将反应混合物倾入到20mL的1N氢氧化钠水溶液中，搅拌0.5小时并过滤。得到的固体用10mL水洗涤两次然后在20mL的1N盐酸水溶液中搅拌1小时。真空过滤固体，用10mL水洗涤两次，然后用10mL乙醚洗涤两次。固体真空干燥，得到165mg(78％)的化合物16i，为白色粉末。
v)化合物16j的制备：
使用实施例m的方法并用1)3-溴-1-丙醇代替2-溴乙酸，和2)用化合物15c代替化合物15b，制备化合物16j。
w)化合物16k的制备：
使用实施例m的方法并用1)6-溴-1-己醇代替2-溴乙酸，和2)用化合物15c代替化合物15b，制备化合物16k。
x)9-甲基-6H-11-氧杂-6，10-二氮杂-苯并[a]芴-5-酮(26a)的制备：
向α-溴代高邻苯二酸二甲酯(2.00g，6.97mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入3-氰基-2-羟基-6-甲基吡啶(1.03g，1.1eq)和碳酸钾(4.82g，5eq)。得到的混合物在惰性气氛下在100℃下搅拌4小时。将反应冷却到室温并真空浓缩。得到的固体残余物用1N HCl水溶液(60mL)稀释并搅拌30分钟。过滤得到的悬浮液并用水洗固体。用EtOAc萃取(2×50mL)含水的滤液。将收集的固体加入到合并的EtOAc萃取液中，并将得到的溶液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的残余物。粗的残余物在18小时内在-20℃从甲苯重结晶，真空过滤并干燥，得到化合物26a，为黄色固体。收率＝500mg(29％)。
5.1.3实施例2.使用全细胞型试验和纯化酶试验分析示例性的四环苯甲酰胺衍生物在培养的巨噬细胞中对PARP活性的效果
使用Virag et al.Br.J.Phartitacol.1999，126(3)：769-77；和Immunology1998，94(3)：345-55中所述方法表明示例性四环苯甲酰胺衍生物抑制PARP和预防过氧亚硝酸基阴离子诱导的细胞毒性的能力。RAW小鼠巨嗜细胞在具有高葡萄糖和补充有10％胎牛血清的DMEM介质中培养。在12孔板中在80％汇合时使用细胞。用不同浓度(100nM-1gM)的四环苯甲酰胺衍生物预处理细胞10分钟。使用诱导DNA单链破坏的原型氧化剂-过氧亚硝酸基阴离子-诱导PARP活化。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH11.0)中稀释过氧亚硝酸基阴离子并以50μl的小份形式加到细胞中。然后培养细胞20分钟。通过在pH7.0培养30分钟分解过氧亚硝酸基阴离子用作对照，其没影响所研究的参数。在培养20分钟之后，将细胞离心，吸出介质并将细胞再悬浮在0.5ml试验缓冲液(56mM HEPES，pH7.5，28mM KCl，28mMNaCl，2mM MgCl2，0.01％w/v洋地黄皂苷和0.125μM NAD+和0.5μCi/ml3H-NAD+)中。在试验缓冲液中培养(10分钟，37℃)之后，如下测量PARP活性：加入200μl冷的50％w/v TCA并在4℃培养样品4小时。然后将样品离心(10分钟@10,000g)并将小粒用冷的5％w/v TCA洗涤两次并在250μl的37℃的2％w/v SDS/0.1N NaOH中增溶过夜。将试管的内容物加到6.5ml的ScintiSafe Plus闪烁液(Fisher Scientific)中并使用液体闪烁计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测定放射性。表1中所示结果证明；在巨噬细胞试验中，示例性四环苯甲酰胺衍生物显著地和剂量依赖性地抑制PARP的活性。
表1.不同的新型取代的四环苯甲酰胺衍生物在培养的鼠科巨噬细胞中对PARP活性的抑制作用
  化合物编号   在1μM的％PARP抑制率   在300nM的％PARP抑制率   在100nM的％PARP抑制率
  9a   70   56   NT
  11   70   9   NT
  16a   56   64   47
  16b   29   26   25
  16c   68   47   39
  16d   NT   38   3
  16e   57   56   33
  16f   56   59   40
  16g   67   66   40
  16h   NT   56   32
  26a   61   54   36
NT-未检测
随后测定所选四环苯甲酰胺衍生物对纯PARP酶的抑制效力，并将该效力与原型基准PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺进行比较。根据市售的PARP抑制试验试剂盒(Trevigen，Gaithersburg，MD)提供的说明书在96孔ELISA板中进行试验。简而言之，在4℃将孔用1mg/mL组蛋白(50μl/孔)涂布孔过夜，然后用PBS洗涤板四次，然后通过加入50μl Strep-Diluent(试剂盒提供)阻断。在培养(1h，室温)之后用PBS洗涤板四次。
将适当稀释的PARP抑制剂与2x PARP混合物(1.95mM NAD+，50mMTRIS pH8.0中的50μM生物素化的NAD+，25mM MgCl2)和高比活性PARP酶(都由试剂盒提供)，体积为50μl。反应在室温下进行30分钟。在PBS中洗涤4次之后，通过过氧化物酶结合的链霉亲和素(1∶500稀释)和TACSSapphire底物检测引入的生物素。试验证实了巨噬细胞基PARP试验结果。例如，PARP抑制剂16a在该试验中在1μM产生56％的PARP活性抑制，因此是参考化合物3-氨基苯甲酰胺效力的约56,000倍。这些结果表明示例性的四环苯甲酰胺衍生物，化合物9a、11、16a-16h和26a，可用于治疗或预防状况。
本发明不限于仅用于说明本发明几个方面的实施例中所公开的具体实施方案的范围，功能等价的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文中表示和描述的那些之外，对于本领域技术人员来说，本发明的多种改进是显而易见的，其都落入附加的权利要求的范围内。
已经引用了许多参考文献，其全部的公开都被全文并入本文作为参考。

Claims (9)

1.下式的化合物或其可药用盐或水合物，
Figure C2004800114280002C1
其中：
R8选自-氢或-SO2NH(CH2)3-(N-吗啉基)。
2.组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物、以及可药用载体或介质。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于治疗有需要的主体的炎性疾病的药物中的应用。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于治疗有需要的主体的再灌注疾病的药物中的应用。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于治疗有需要的主体的糖尿病或糖尿病并发症的药物中的应用。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于治疗有需要的主体的癌症的药物中的应用。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于治疗有需要的主体的肾衰竭的药物中的应用。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于治疗有需要的主体的血管病的药物中的应用。
9.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于治有需要的主体的缺血性状况的药物中的应用。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US6956035B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
WO2005009398A2 (en) * 2003-02-28 2005-02-03 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof
AU2005216530A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Lactam Derivatives and uses thereof
EA200601558A1 (ru) * 2004-02-26 2007-08-31 Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн Производные изохинолинов и способы их использования
US20060019980A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Inotek Pharmaceutical, Corp. Methods for treating or preventing erectile dysfunction or urinary incontinence
CA2597576A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline compounds and methods of use thereof
JP2008531562A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 四環アミノ化合物および四環カルボキサミド化合物およびこれらの使用法
WO2006093677A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic sulfonamide compounds and methods of use thereof
JP2009504602A (ja) * 2005-08-08 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チオトロピウム塩類を投与することを含む心疾患のリスクに対する保護の方法
CN101316592A (zh) * 2005-08-24 2008-12-03 伊诺泰克制药公司 茚并异喹啉酮类似物及其用法
JP5412113B2 (ja) 2005-11-14 2014-02-12 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション Ｎ置換インデノイソキノリン及びその合成
US9399660B2 (en) 2005-11-14 2016-07-26 Purdue Research Foundation N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof
WO2007117289A2 (en) * 2005-12-14 2007-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Methods for treating or preventing erectile dysfunction or urinary incontinence
JP2010520220A (ja) * 2007-02-28 2010-06-10 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション インデノイソキノリノン類似体およびその使用方法
WO2008114114A2 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Pfizer Products Inc. Poly(adp-ribose) polymerases inhibitor for treating ophthalmic condition
WO2009041565A1 (ja) * 2007-09-26 2009-04-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キナゾリノン誘導体又はキノキサリン誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防又は治療剤
JP2009196973A (ja) * 2007-09-26 2009-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd キナゾリノン誘導体又はキノキサリン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤
US20100137976A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Medtronic Vascular, Inc. Systems and Methods for Treating Heart Tissue Via Localized Delivery of Parp Inhibitors
WO2010077663A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Substituted tetracyclic 1h-indeno (1,2-b) pyridine-2 (5h)-one analogs thereof and uses thereof
ITFI20090005A1 (it) * 2009-01-19 2010-07-20 Alberto Chiarugi Formulazioni farmaceutiche per indurre immunosoppressione attraverso l'inibizione del fenomeno dell'epitope spreading e loro uso.
PT2975024T (pt) * 2009-06-10 2018-05-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compostos tetracíclicos
KR101034051B1 (ko) * 2009-07-13 2011-05-11 (재)광주테크노파크 신규한 이소인돌로[2,1-ｂ]이소퀴놀린온 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물
EP2280011A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-02 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of the protein kinase CK2
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
US9206193B2 (en) 2010-01-27 2015-12-08 Purdue Research Foundation Substituted norindenoisoquinolines, syntheses thereof, and methods of use
HUP1000243A2 (en) 2010-05-06 2012-01-30 Avidin Kft 8-hidroxy-quinoline derivatives
CN102250000A (zh) * 2010-05-17 2011-11-23 中国人民解放军第二军医大学 茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途
EP2578587B1 (en) * 2010-05-24 2016-09-07 Hande Starlake Bioscience Co., Ltd. Pyrazole derivatives
WO2012024437A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Purdue Research Foundation Substituted dibenzonaphthyridines, pharmaceutical uses thereof and processes therfor
EP3698788A1 (en) 2010-08-20 2020-08-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition comprising tetracyclic compound
US8569331B2 (en) 2010-11-01 2013-10-29 Arqule, Inc. Substituted benzo[f]lmidazo[1,2-d]pyrido[2,3-b][1,4]diazepine compounds
US9682990B2 (en) 2011-05-25 2017-06-20 Purdue Research Foundation Alcohol-, diol-, and carbohydrate-substituted indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors
WO2012162513A2 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Purdue Research Foundation Alcohol-, diol-, and carbohydrate-substituted indenoisoquinolines as topoisomerase i inhibitors
US8912213B2 (en) 2012-04-13 2014-12-16 Purdue Research Foundation Synthesis and use of dual tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (TDP1)- topoisomerase I (TOP1) inhibitors
US9034870B2 (en) 2012-07-13 2015-05-19 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors
US8686146B2 (en) 2012-07-13 2014-04-01 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors
HUE040055T2 (hu) 2012-09-25 2019-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd RET inhibitor
WO2014063189A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Methods and products for preventing and/or treating a stress induced cardiomyopathy
KR102245875B1 (ko) * 2013-06-11 2021-04-28 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 유기 전계발광소자용 재료, 이것을 이용한 유기 전계발광소자 및 전자 기기
WO2015163447A1 (ja) 2014-04-25 2015-10-29 中外製薬株式会社 ４環性化合物の新規結晶
WO2015163448A1 (ja) 2014-04-25 2015-10-29 中外製薬株式会社 ４環性化合物を高用量含有する製剤
TWI765410B (zh) 2014-08-08 2022-05-21 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體的用途
US11077093B2 (en) 2015-01-16 2021-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination drug
DE102016214092A1 (de) 2016-07-29 2018-02-01 Alligator Ventilfabrik Gmbh Befestigungsvorrichtung zum Befestigen eines Messsensors, insbesondere Reifendrucksensors, und Verfahren zum Montieren eines Messsensors
WO2018197461A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
TWI825163B (zh) 2018-09-04 2023-12-11 日商中外製藥股份有限公司 四環性化合物的製造方法
CN118221674A (zh) * 2024-05-27 2024-06-21 南京市鸿舜医药科技有限公司 一种吡咯并[3,2-b]吡啶类Top/HDAC双靶点抑制剂、制法及其药物组合物和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
US5710162A (en) * 1994-05-20 1998-01-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-indan derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2001090077A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) * 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
IT1054655B (it) * 1975-08-27 1981-11-30 Lepetit Spa Derivati condensati del l isochinolina
GB2025932B (en) 1978-06-13 1982-10-27 Sumitomo Chemical Co Indoloisoquinolines and processes for producing them
US4623304A (en) * 1981-12-08 1986-11-18 Sanyo Electric Co., Ltd. Hermetically sealed rotary compressor
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB8828806D0 (en) * 1988-12-09 1989-01-18 Beecham Group Plc Novel compounds
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5597831A (en) * 1991-08-29 1997-01-28 Vufb A.S 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
CZ281473B6 (cs) * 1991-08-29 1996-10-16 Vúfb, A.S. Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby
US5262564A (en) * 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
JP3643916B2 (ja) * 1995-11-17 2005-04-27 大鵬薬品工業株式会社 新規な縮合インデン誘導体又はその塩
WO1999008680A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6250301B1 (en) 1997-08-28 2001-06-26 Hortal Harm B.V. Vaporizer for inhalation and method for extraction of active ingredients from a crude natural product or other matrix
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
WO1999011644A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6346536B1 (en) * 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
WO1999059975A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
JP2002515488A (ja) 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルボキサミド化合物、組成物、及びｐａｒｐ活性の抑制方法
KR20010072957A (ko) * 1998-08-24 2001-07-31 추후보정 Ｈ2 수용체 작용제 및 기타 ｔ-세포 활성화제를 사용한ｔ-세포(ｃｄ4+ 및 ｃｄ8+) 활성화 및 보호 방법
US6509344B1 (en) * 1998-10-14 2003-01-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Indenoisoquinolines as antineoplastic agents
CZ20011546A3 (cs) 1998-11-03 2001-08-15 Basf Aktiengesellschaft Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití
US6201020B1 (en) 1998-12-31 2001-03-13 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
AP1538A (en) 1999-01-11 2006-01-10 Agouron Pharma Tricyclic inhibitors of poly (adp-ribose) polymerases.
US6346535B1 (en) * 1999-01-29 2002-02-12 American Cyanamid Company Fungicidal mixtures
EP1200074A2 (en) * 1999-07-16 2002-05-02 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Use of diphenyliodonium for the activation and protection of cytotoxic lymphocytes
US6465448B1 (en) 1999-08-13 2002-10-15 Case Western Reserve University Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity
US6277990B1 (en) * 1999-12-07 2001-08-21 Inotek Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
GB0017508D0 (en) 2000-07-17 2000-08-30 Novartis Ag Antimicrobials
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
US6956035B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
JP2003267888A (ja) 2002-03-15 2003-09-25 Seishi Yoneda 心停止液
WO2004014862A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Rutgers, The State University Nitro and amino substituted heterocycles as topoisomerase i targeting agents
CA2505876A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel parp inhibitors
WO2005009398A2 (en) * 2003-02-28 2005-02-03 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
TWI338000B (en) 2003-12-01 2011-03-01 Kudos Pharm Ltd Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
EA200601558A1 (ru) * 2004-02-26 2007-08-31 Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн Производные изохинолинов и способы их использования
AU2005216530A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Lactam Derivatives and uses thereof
US20060019980A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Inotek Pharmaceutical, Corp. Methods for treating or preventing erectile dysfunction or urinary incontinence
US20060079510A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Kristoffer Hellstrand Use of PARP-1 inhibitors for protecting tumorcidal lymphocytes from apoptosis
CA2597576A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline compounds and methods of use thereof
WO2006093677A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic sulfonamide compounds and methods of use thereof
JP2008531562A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 四環アミノ化合物および四環カルボキサミド化合物およびこれらの使用法
CN101316592A (zh) * 2005-08-24 2008-12-03 伊诺泰克制药公司 茚并异喹啉酮类似物及其用法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
US5710162A (en) * 1994-05-20 1998-01-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-indan derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
US5733918A (en) * 1994-05-20 1998-03-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-Indan derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2001090077A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
On 4-Keto-3:4-Dihydroisocoumarin. CHATTERJEA J N et al.Journal of the Indian Chemical Society,Vol.44 No.11. 1967
On 4-Keto-3:4-Dihydroisocoumarin. CHATTERJEA J N et al.Journal of the Indian Chemical Society,Vol.44 No.11. 1967 *
Synthesis of Indeno[2,1-c]isocoumarins ＆Indeno[2,1-c]isoquinolones. JHA G et al.Journal of the Indian Chemical Society,Vol.24B No.4. 1985
Synthesis of Indeno[2,1-c]isocoumarins ＆Indeno[2,1-c]isoquinolones. JHA G et al.Journal of the Indian Chemical Society,Vol.24B No.4. 1985 *
Synthesis ofIndeno[2,1-c]isocoumarinsandIndeno[2,1-c]isoquinolones.Part-II. SRIVASTAVA S et al.Journal of the Indian Chemical Society,Vol.66 No.4. 1989
Synthesis ofIndeno[2,1-c]isocoumarinsandIndeno[2,1-c]isoquinolones.Part-II. SRIVASTAVA S et al.Journal of the Indian Chemical Society,Vol.66 No.4. 1989 *
The Synthesis and Reactions of1-Carbamyl-11-Ketoindeno[1,2-c]isoquinoline. WAWZONEK S et al.J. Org. Chem,Vol.31 . 1966
The Synthesis and Reactions of1-Carbamyl-11-Ketoindeno[1,2-c]isoquinoline. WAWZONEK S et al.J. Org. Chem,Vol.31 . 1966 *

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