CN1964716A - 异喹啉衍生物及其使用方法 - Google Patents

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约翰·H·范杜泽
乔鲍·绍博
安德鲁·L·萨尔兹曼
阿洛卡·罗伊
威廉·威廉斯
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Abstract

本发明涉及异喹啉衍生物，包括有效量异喹啉衍生物的组合物以及用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、缺血性病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病以外的血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的复氧损伤、帕金森氏病或癌症的方法，包括将有效量的异喹啉衍生物施用给需要其的动物。

Description

异喹啉衍生物及其使用方法
本申请要求2004年2月26日提交的美国临时申请No.60/547，899为优先权，其在此整体引入作为参考。
发明领域
本发明涉及异喹啉衍生物，含有有效量异喹啉衍生物的组合物以及用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血病症局部缺血病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管疾病以及心血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的复氧损伤、Parkinson’s疾病或癌症的方法，包括将有效量的异喹啉衍生物施用于需要使用的动物。
发明背景
炎性疾病，诸如关节炎、结肠炎和自身免疫性糖尿病，一般表现为失调，它与再灌注损伤如中风和心脏病发作不同，并且在临床上表现为不同的症状。但是，这两类失调之间有共同的潜在机理。尤其是，炎性疾病和再灌注损伤可诱导促炎细胞因子和趋化因子的合成，其反过来可导致产生细胞毒自由基如氧化氮和过氧化物。NO与过氧化物可反应形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)(Szabó等，Shock 6：79-88，1996)。
在炎性疾病和再灌注损伤中可观察到由ONOO-引发的细胞坏死，其包括将核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)活化。PARS的活化被认为是炎性疾病和再灌注损伤中观察到的细胞介导死亡的一个重要步骤(Szabó等，Trends Pharmacol.Sci.19：287-98，1998)。
在现有技术中已经描述了许多PARS抑制剂。参见，例如Banasik等，J.Biol.Chem.，267：1569-75，1992，以及Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，138：185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278：590-98，2000；White等，J.Med.Chem.，43：4084-4097，2000；Griffin等，.Med.Chem.，41：5247-5256，1998；Shinkwin等，Bioorg.Med.Chem.，7：297-308，1999以及Soriano等，Nature Medicine，7：108-113，2001。Milan等在Science，223：589-591，1984中讨论了与施用PARS抑制剂有关的副作用。
现有技术中已经讨论了异喹啉化合物。例如，Cushman等在J.Med.Chem.，43：3688-3698，2300中和Cushman等在J.Med.Chem.42：446-57，1999中报道的细胞毒非喜树碱拓扑异构酶I抑制剂；Cushman等在WO00/21537中报道用茚并[1，2-c]异喹啉作抗肿瘤药剂以及Hrbata等在WO93/05023报道中用茚并[1，2-c]异喹啉作肿瘤抑制剂。
人们已经报道了异喹啉化合物的合成。例如，参见Wawzonek等，Org.Prep.Proc.Int.14：163-8，1982；Wawzonek等，Can，J.Chem.59：2833，1981；Andoi等Bull.Chem.Soc.Japan，47：1014-17，1974；Dusemund等，Arch.Pharm(Weinheim，Ger)，317：381-2，1984以及Lal等，Indian，J.Chem.，Sect.B，38B：33-39，1999。
但是，现在依然存在对用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管疾病以及心血管疾病或癌症的化合物的需求。
在本申请的第2部分中引用的任何参考文献并不是承认该参考文献为现有技术。
发明概述
因此，本发明的一个方面包括如下所述的通式I、通式II、通式III、通式IV的化合物或其药用盐(“异喹啉衍生物”)。异喹啉衍生物可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管疾病以及心血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的复氧损伤、Parkinson’s疾病或癌症(分别为“病症”)。
本发明还提供了包括有效量的异喹啉衍生物和药用载体或介质的组合物。
本发明还提供用于治疗或预防病症的方法，包括施用需要所述治疗或预防的动物有效量的异喹啉衍生物。
下面通过说明书对本发明进行了具体的描述。
尽管现在描述了本发明的示例性方法和材料，但任何与此处所述的相似或等同的方法和材料都可用于实践或检验本发明。从说明书和权利要求书中可明显地看出本发明的其它特征、目的和优点。本说明书引用的所有参考文献都通过引用结合到本文中。
附图简述
图1为显示化合物8l(甲磺酸盐)和替莫唑胺对肿瘤体积作用的图表。图1中，-■-＝对照；-▲-＝化合物8l(甲磺酸盐)；-x-＝替莫唑胺；以及-*-＝化合物8l(甲磺酸盐)和替莫唑胺。
发明详述
本发明以下提供按照通式I、通式II、通式III以及通式IV的异喹啉衍生物：
(I)
和其药用盐，
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或-C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
在一个实施方案中，X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)-(CH2)n、-CH(OH)、-CH(-芳基)-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n为0-5的整数。
在一个实施方案中，R5为O。
在另一个实施方案中，R5为S。
在进一步的实施方案中，R5为NH。
在另一个实施方案中，X为-N(SO2Y)-。
在一个实施方案中，A为-SO2-或-SO2NH-。
在另一个实施方案中，B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-NZ1Z2、-含氮的-3-至-7-员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-OC(O)-C1-C5烷基。
在另一个实施方案中，R1-R4为氢。
在进一步的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一个不是氢。
在一个实施方案中，R7-R10中的一个为-NHC(O)-(CH2)n-OAc或-NHC(O)-(CH2)n-OH。
在另一个示例性的实施方案中，通式(I)的化合物中的R5和X如下：
    R5     X
    NH     -C(O)-
    NH     -CH2-
    NH     -CH(卤素)-
    NH     -CH(OH)CH2)n-
    NH     -CH(OH)-
    NH     -CH(-芳基)-
    NH     -O-
    NH     -NH-
    NH     -S-
    NH     -CH(NR11R12)-
    NH     -N(SO2Y)-
    S     -C(O)-
    S     -CH2-
    S     -CH(卤素)-
    S     -CH(OH)(CH2)n-
    S     -CH(OH)-
    S     -CH(-芳基)-
    S     -O-
    S     -NH-
    S     -S-
    S     -CH(NR11R12)-
    O     -N(SO2Y)-
    O     -C(O)-
    O     -CH2-
    O     -CH(卤素)-
    O     -CH(OH)(CH2)n-
    O     -CH(OH)-
    O     -CH(-芳基)-
    O     -O-
    O     -NH-
    O     -S-
    O     -CH(NR11R12)-
    O     -N(SO2Y)-
在另一个实施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Ia)：
Figure A20058001319200501
其中R8和R9如以上通式(I)所定义的。
在一个实施方案中，通式(Ia)的化合物为那些，其中R8为-H，R9为-A-B，A为-SO2-以及B为-NZ1Z2或-(C1-C5亚烷基)NZ1Z2。
通式(Ia)化合物示例性的实例如下：
    化合物     R8     R9
    43     -H     -NHC(O)CH2N(CH3)2
    44     -H     -SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)
    45     -NHC(O)CH2N(CH3)2     -H
    46     -SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)     -H
    97     -NO2     -H
    98     -H     -NO2
    99     -F     -H
    100     -H     -F
    101     -NH2     -H
    102     -H     -NH2
    103     -H     -NHCOCH2OAc
    104     -H     -NHCOCH2OH
    105     -H     -NHCONH-n-丙基
    106     -H     -SO2NH(CH2)3-苯基
    107     -F     -SO2NH(CH2)3-吗啉
    108     -F     -SO2NH-吗啉
    109     -F     -SO2-咪唑
    110     -H     -SO3Na
    111     -SO3Na     -H
和其药用盐。
在另一个实施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Ib)：
Figure A20058001319200511
其中R7、R8、R9和R10如以上通式(I)所定义的。
通式(Ib)化合物示例性的实例如下：
    化合物     R7     R8     R9     R10
    22a     -H     -H     -H     -H
    22b     -H     -OMe     -H     -H
    22c     -H     -H     -OMe     -H
    22d     -H     -H     -H     -OMe
    22e     -H     -Me     -H     -H
    22f     -H     -COOH     -H     -H
    22g     -H     -H     -COOH     -H
    23a     -H     -OH     -H     -H
    23b     -H     -H     -OH     -H
    23c     -H     -H     -H     -OH
    25a     -H     -H     -(CH2)4OH     -H
    25b     -H     -H     -(CH2)5OH     -H
    25c     -H     -H     -(CH2)6OH     -H
    25d     -H     -H     -(CH2)4COOH     -H
    25e     -H     -H     -(CH2)5COOH     -H
    26a     -H     -C(O)NH(CH2)3-(吗啉-1-基)     -H     -H
    26b     -H     -C(O)NH(CH2)2-COOH     -H     -H
    26c     -H     -C(O)NH(CH2)3-N-(1，3-咪唑)     -H     -H
    26d     -H     -C(O)NH(CH2)2-NMe2     -H     -H
    26e     -H     -H     -SO3Na     -H
    26f     -H     -SO3Na     -H     -H
和其药用盐。
在另一个实施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Ic)：
其中X和R9如以上通式(I)所定义的。
通式(Ic)化合物示例性的实例如下：
    化合物     X     R9
    34     -N(SO3H)-     -SO3H
    35a     -N(SO2NH2)-     -SO2NH2
    35b     -N[SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)]-     -SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)
    40a     -S-     -H
和其药用盐。
在另一个实施方案中，通式(I)的化合物具有通式(Id)：
Figure A20058001319200522
其中B如以上通式(I)化合物所定义的。
在一个实施方案中，B为-NZ1Z2或-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，或由-NH2或-OH取代的-(C1-C5亚烷基)。
本发明还涉及通式II的化合物：
和其药用盐，
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
在一个实施方案中，B为含氮-3-至7-员单环杂环。
在另一个实施方案中，R1为-H、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；以及
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C1-C5烷基-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2。
在进一步的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一个不是氢。
在另一个实施方案中，R2、R4和R10的至少一个不是氢。
在一个实施方案中，A不是-CONH-。
本发明还涉及通式III的化合物：
和其药用盐，
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
在一个实施方案中，X为-CH2-。
在另一个实施方案中，X为-O-。
在一个实施方案中，R8为氢并且R9为-A-B。
在另一个实施方案中，R8为-A-B并且R9为氢。
在一个实施方案中，R8为氢并且R9为-A-B或者R8为-A-B并且R9为氢。
在另一个实施方案中，R2、R3和R8为氢并且R9为-A-B，其中A为-SO2-或-SO2NH-。
在另外的实施方案中，R2、R3、R8和R9的至少一个不是氢。
本发明进一步涉及通式13的化合物：
Figure A20058001319200561
和其药用盐，
其中：
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；并且
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
在一个实施方案中，R9为-A-B，其中A-为-SO2-或-SO2NH-。
在另一个实施方案中，R1-R4均为氢。
在另一个实施方案中，R1-R4均为氢。
在进一步的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一个不是氢。
在一个实施方案中，A不是-CONH-。
本发明还进一步涉及通式22的化合物：
Figure A20058001319200581
和其药用盐，
其中：
R1-R4和R7-R10如以上通式13所定义的。
在一个实施方案中，R9为-A-B，其中A-为-SO2-或-SO2NH-。
在另一个实施方案中，R1-R4均为氢。
在进一步的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一个不是氢。
本发明还进一步涉及通式37的化合物：
和其药用盐，
其中：
R1-R4和R7-R10如以上通式13所定义的。
在一个实施方案中，R1-R4均为氢。
在另一个实施方案中，R9为-A-B，其中A-为-SO2-或-SO2NH-。
在进一步的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一个不是氢。
本发明还涉及通式40化合物：
和其药用盐，
其中：
R1-R4和R7-R10如以上通式13所定义的。
在一个实施方案中，R1-R4均为氢。
在一个实施方案中，R9为-A-B，其中-A-为-SO2-或-SO2NH-。
在进一步的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10的至少一个不是氢。
本发明进一步涉及通式(IV)的化合物：
Figure A20058001319200601
和其药用盐，
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团中的一个为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
在一个实施方案中，R14为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R15和R16均为氢。
在一个实施方案中，R15为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R14和R16均为氢。
在一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为2。
在另一个实施方案中，n为3。
在一个实施方案中，n为4。
在另一个实施方案中，n为5。
通式(IV)化合物的说明性的例子包括通式(IVa)的化合物：
Figure A20058001319200611
和其药用盐。
在一个实施方案中，通式(IVa)的化合物为：
或其药用盐。
通式(IV)化合物的说明性的例子还包括通式(IVb)的化合物：
Figure A20058001319200621
和其药用盐。
在一个实施方案中，通式(IVb)的化合物为：
Figure A20058001319200622
或其药用盐。
通式(IV)的其它示例性化合物包括上述的化合物43、45和97-109，和其药用盐。
定义
下列定义与异喹啉衍生物有关：
“C1-C5烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C5烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
“C1-C8烷基”是指含有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C8烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、仲丁基-叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基和异辛基。
“C1-C10烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C10烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基、异丁基、仲丁基-叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基和异癸基。
“C2-C10烯基”是指含有2-10个碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。C2-C10烯基的例子包括但不限于，乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、异己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基和5-癸烯基。
“C2-C10炔基”是指含有2-10个碳原子和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。C2-C10炔基的例子包括但不限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、异己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、3-壬炔基、4-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、3-癸炔基、4-癸炔基和5-癸炔基。
“C1-C5亚烷基”指C1-C5中的一个氢原子已由键取代的C1-C5烷基。C1-C5亚烷基的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
“卤代C1-C5烷基”指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个或多个氢原子被-F、-Cl、-Br或-I取代。烷基卤的示例性例子包括但不限于，-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“氨基-取代的C1-C5烷基”指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个或多个氢原子被-NH2取代。氨基-取代的C1-C5烷基的示例性例子包括但不限于，-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2NH2)。
“芳基”是指苯基或吡啶基。芳基的例子包括但不限于，苯基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。芳基可为非取代的或被以下一个或多个基团取代：-C1-C5烷基、卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中每个Ra独立为-H或C1-C10烷基。
“NH2C(O)-取代的芳基”指定义如上的芳基，其中芳基的一个氢原子被一个或多个-C(O)NH2基团取代。-NH2C(O)-取代的芳基的代表性例子包括但不限于2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基、2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。
“-(C1-C5烷基)-(3-至7-员单环杂环)”指如上定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被-3-至7-员单环杂环取代。-(C1-C5烷基)-(3-至7-员单环杂环)基团的代表性例子包括但不限于，-CH2CH2-吗啉、-CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-吗啉和-CH2CH2CH2-咪唑。
“羟基-取代的C1-C5烷基”指定义如上的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被羟基取代。烷醇基的代表性例子包括但不限于，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。
“亚芳基”是指苯基，其中所述苯基的氢原子被键取代。亚芳基可为邻位、间位或对位结构并且可为非取代的或被一个或多个下述基团独立取代：-C1-C5烷基、卤素、羟基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-卤代C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中每个Ra独立为-H或C1-C10烷基。
“C3-C8单环环烷”是指包含3-8个碳原子的非芳族的饱和烃环。C3-C8单环环烷的代表性例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C3-C8单环环烷基可为非取代的或被一个或多个以下基团独立取代：-C1-C5烷基、卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中每个Ra独立为-H或C1-C10烷基。
“3-至7-员单环杂环”指单环的3-至7-员芳族的或非芳族的单环环烷基，其中环上的1-4个碳原子独立地被N、O或S原子取代。3-至7-员单环杂环可通过氮、硫或碳原子连接。3-至7-员单环杂环基团的代表性例子包括但不限于，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异噁唑基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯硫基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。
“7-至10-员双环杂环”指双环7-至10-员芳族的或非芳族的双环环烷基，其中环上的1-4个碳原子独立地被N、O或S原子取代。7-至10-员双环杂环可通过氮、硫或碳原子附着。7-至10-员双环杂环基团的代表性例子包括但不限于，苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、异吲哚基和吲唑基。
“含氮3-至7-员单环杂环”指定义如上的3-至7-员单环杂环，其包含至少一个环氮原子。含氮3-至7-员单环杂环可通过氮、硫或碳原子连接。含氮-3-至7-员单环杂环的代表性例子包括但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异噁唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、异吲哚基和吗啉基。
“卤素”为-F、-Cl、-Br或-I。
“动物”为哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类的灵长类，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一个实施方案中，动物为人。
代表性的“药用盐”包括，例如水溶性和非水溶性盐，如醋酸盐、安索酸盐(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、棒酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(saliculate)、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。水合物为药用盐的另一个实例。
异喹啉衍生物使用的“有效量”是指对：(a)治疗或预防病症；或(b)在体内或体外细胞中抑制PARS有效的量。
与其他的抗癌剂一起使用时的“有效量”是指对单独或与异喹啉衍生物联合治疗或预防癌症时有效的量。“一起”包括在相同组合物内和分开的组合物内的给药。在后一情况中，在当异喹啉衍生物发挥其预防或治疗作用期间施用抗癌剂，或反之亦然。
本文使用了以下缩写并且具有指明的定义：AcOH为乙酸，AIBN为偶氮二异丁腈，CCl4为四氯化碳，CEP为盲肠打结和穿孔，DMEM为Dulbecco修饰的Eagle培养基，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，HEPES为4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，HPLC是高压液相色谱，LPS为脂多糖，Me为甲基，MeCN为乙腈，MeOH为甲醇，MS为质谱，Ms为甲磺酰(甲基磺酰基)，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，NEt3为三乙胺，NMR为核磁共振，PBS为磷酸盐-缓冲盐水(pH7.4)，PARS为聚(ADP-核糖)合成酶，Py为吡啶，SDS为十二烷基硫酸盐(钠盐)，STZ为链脲菌素，TCA为三氯乙酸，Tf为三氟甲磺酰基(trifluoromethanesulfonyl)，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，TLC为薄层色谱，TMZ为替莫唑胺，TNF为肿瘤坏死因子，TRIS为三(羟甲基)氨基甲烷以及Ts为甲苯磺酰(p-甲苯磺酰)。
使用异喹啉衍生物的方法
本发明还包括抑制细胞中PARS的方法。PARS，其亦称为聚(ADP-核糖)合成酶，PARP((聚(ADP-核糖)聚合酶，PARP-1，EC2.4.99)和ADP-核糖转移酶(ADPRT，EC2.4.2.30)，为催化NAD+的ADP核糖部分转移至受体蛋白的核酶。
在一个实施方案中，所述方法包括将细胞与抑制细胞中PARS的有效量的异喹啉衍生物接触。通常，可以使用任何具有或能够具有PARS活性或者能够表达PARS的细胞。可提供任何形式的细胞。例如可提供体外、离体或体内的细胞。可用任何本领域熟知的方法来测定PARS的活性，例如Banasik等J.Biol.Chem.267：1569-75(1991)中描述的方法。能够表达PARS的细胞的示例性例子包括但不限于，肌肉、骨骼、齿龈、神经、大脑、肝脏、肾、胰腺、肺、心脏、膀胱、胃、结肠、直肠、小肠、皮肤、食道、眼、喉、子宫、卵巢、前列腺、腱、骨髓、血液、淋巴、睾丸、阴道和肿瘤细胞。
根据本发明，异喹啉衍生物被施用于需治疗或预防病症的动物。
5.2.1.炎性疾病的治疗或预防
异喹啉衍生物可用于治疗炎性疾病。炎性疾病可由身体组织发炎引起。这些包括局部炎性反应和全身发炎。利用异喹啉衍生物能治疗的或可预防的炎性疾病的例子包括但不限于，器官移植排斥；关节的慢性炎症，包括关节炎、骨关节炎和与增生性骨再吸收有关的骨病；肠炎例如回肠炎、溃疡性结肠炎、Barrett氏综合症和Crohn氏病；肺炎例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性呼吸道疾病；眼炎包括角膜营养失调、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感神经眼炎和眼内炎；慢性齿龈炎症包括齿龈炎和齿根骨膜炎；肺结核；麻风病；炎性肾病包括尿毒症并发症、血管球性肾炎和肾变病；炎性皮肤病包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；炎性中枢神经系统病包括神经系统的慢性脱髓鞘病、多发性硬化、与AIDS有关的神经变性和早老性痴呆症、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森症、亨廷顿症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、病毒性或自身免疫性脑脊髓炎；糖尿病并发症，包括但不限于，免疫综合性脉管炎、系统性红斑狼疮(SLE)；炎性心脏病如心肌炎、局部缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉硬化症；以及各种具有明显炎性成分的其它疾病，包括惊厥前期；慢性肝功能衰竭、脑和脊髓损伤。所述炎性疾病也可为全身发炎，以革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克或由癌症化疗相应促炎细胞因子诱发的休克(也就是与促炎细胞因子有关的休克)为例。所述休克可由例如施用治疗癌症的化疗剂诱发。
在一个实施方案中，所述炎性疾病为关节的炎性疾病、牙龈的慢性炎性疾病、炎性肠病、炎性肺病、中枢神经系统的炎性疾病、眼的炎性疾病、革兰氏阳性休克、革兰氏阴性休克、出血性休克、过敏性休克、外伤性休克或化疗休克。
5.2.2.再灌注损伤的治疗或预防
该异喹啉衍生物可用于治疗再灌注损伤。再灌注指局部缺血后如在血管受压或阻塞之后，血液重新在血管中流动的过程。在一个自然发生的事件(例如心脏梗塞、中风)之后，或在有意或无意阻止血液在血管中流动的手术过程中，都可导致再灌注疾病。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的再灌注损伤的例子包括但不限于，肠再灌注损伤、心肌再灌注损伤和由心肺分流手术、主动脉瘤修复手术、颈动脉内膜切除术或出血性休克引起的再灌注损伤。
在一个实施方案中，再灌注损伤由心肺分流手术、主动脉瘤修复手术、颈动脉内膜切除术手术或出血性休克引起。
5.2.3.由器官移植引起的复氧损伤的治疗或预防
在另一个实施方案中，所述再灌注损伤为由器官移植引起的复氧损伤。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的复氧损伤的例子包括但不限于，以下器官的移植：心脏、肝、肾、胰腺、肠角膜。
在一个实施方案中，由器官移植引起的复氧损伤在器官移植期间发生。
5.2.4.局部缺血病症的治疗或预防
该异喹啉衍生物可用于治疗局部缺血病症。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的局部缺血病症的例子包括但不限于，稳定的心绞痛、不稳定的心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉局部缺血、肠局部缺血、严重的四肢局部缺血、慢性的严重四肢局部缺血、大脑局部缺血、急性心脏局部缺血和中枢神经系统的局部缺血病症，如中风或大脑局部缺血。
在一个实施方案中，所述局部缺血的病症为心肌缺血、稳定的心绞痛、不稳定的心绞痛、中风、缺血性心脏病或大脑局部缺血。
5.2.5.肾衰竭的治疗或预防
该异喹啉衍生物可用于治疗或预防肾衰竭。
在一个实施方案中，所述肾衰竭为慢性肾衰竭。
在另一个实施方案中，所述肾衰竭为急性肾衰竭。
5.2.6.血管病的治疗或预防
所述异喹啉衍生物可用于治疗或预防心血管疾病外的血管病。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的血管病的例子包括但不限于，外周动脉阻塞、血管闭塞性脉管炎、Reynaud氏疾病和病征、手足发绀、红斑性肢痛、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿和脂肪水肿。
5.2.7.心血管疾病的治疗或预防
该异喹啉衍生物可用于治疗或预防心血管疾病。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的心血管疾病的例子包括但不限于，慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、循环休克、心肌病、心脏移植、心肌梗塞和心脏心律失常，诸如心房纤维性颤动、室上性心动过速、心房扑动和阵发性房性心动过速。
在一个实施方案中，所述心血管疾病为慢性心力衰竭。
在另一个实施方案中，所述心血管疾病为心脏心律失常。
仍然在另一个实施方案中，所述心脏心律失常为心房纤维性颤动、室上性心动过速、心房扑动或阵发性房性心动过速。
5.2.8.糖尿病或糖尿病并发症的治疗或预防
该异喹啉衍生物可用于治疗或预防糖尿病或其并发症。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的糖尿病的例子包括但不限于，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠期的糖尿病、自身免疫糖尿病、胰岛素病(insulinopathies)、胰腺疾病引起的糖尿病、与其他的内分泌疾病有关的糖尿病(如Cushing’s综合症、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰升血糖素瘤、原发性醛甾酮增多症或生长抑素瘤(somatostatinoma))、A型胰岛素抗性综合症、B型胰岛素抗性综合症、脂萎缩(lipatrophic)糖尿病和由β-细胞毒素诱发的糖尿病。该异喹啉衍生物可用于治疗或预防糖尿病并发症。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的糖尿病或其并发症的例子包括但不限于，糖尿病内障、青光眼、视网膜病、肾病(诸如microaluminuria和渐进式糖尿病肾病)、多发性神经炎(polyneuropathy)、足坏疽、冠状动脉粥样硬化、外周动脉病、高渗性非酮症昏迷、单神经病、自发神经病(autonomicNeuropathy)、足溃疡、关节病和皮肤或粘膜并发症(诸如传染病、胫斑(a shin spot)、念珠菌感染或类脂质渐进性坏死diabeticorumobesity)、高脂血症、高血压、胰岛素抗性综合症、冠状动脉病、视网膜病、糖尿病性神经病变、多发性神经病、单神经病、自主神经病、足溃疡、关节病、真菌感染、细菌感染和心肌病。
5.2.9.帕金森氏病的治疗或预防
该异喹啉衍生物可用于治疗或预防帕金森氏病。
5.2.10.癌症的治疗或预防
该异喹啉衍生物可用于治疗或预防癌症。利用所述异喹啉衍生物能治疗或可预防的癌症的例子包括但不限于，下表1中公开的癌症及其转移瘤继发性癌肿瘤。
表1
固体瘤，包括但不限于：
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肪肉瘤
软骨肉瘤
骨肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
Ewing’s肿瘤
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
结肠直肠癌
肾癌
胰腺癌
骨癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
咽喉癌
鳞状细胞癌
基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳头状癌
乳头状腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管癌
肾细胞癌
肝细胞瘤
胆管癌
绒毛膜癌
精原细胞瘤
胚胎癌
Wilms’肿瘤
宫颈癌
子宫癌
睾丸癌
小细胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
皮肤癌
黑色素瘤
成神经细胞瘤
成视网膜细胞瘤
血源性癌，包括但不限于：
急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)
急性成淋巴细胞B细胞白血病
急性成淋巴细胞T细胞白血病
急性髓母细胞性白血病(“AML”)
急性早幼粒细胞白血病(“APL”)
急性成单核细胞白血病
急性红白血病
急性成巨核细胞白血病
急性髓单核细胞白血病
急性非淋巴细胞白血病
急性未分化性白血病
慢性粒细胞性白血病(“CML”)
慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)
毛细胞白血病
多发性骨髓瘤
急性和慢性白血病：
成淋巴细胞的
骨髓性的
淋巴细胞的
髓细胞白血病
淋巴瘤：
何杰金氏病
非-何杰金氏淋巴瘤
多发性骨髓瘤
Waldenstrom’s巨球蛋白血症
重链病
脾大性红细胞增多
CNS和脑癌：
神经胶质瘤
毛细胞性星形细胞瘤
星形细胞瘤
间变的星形细胞瘤
多形性胶质母细胞瘤
成神经管细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
少突神经胶质瘤
脑膜瘤
前庭神经鞘瘤
腺瘤
转移性脑肿瘤
脑膜瘤
脊髓肿瘤
成神经管细胞瘤
在一个实施方案中所述癌为肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、肾癌、肝癌或头癌和颈癌。
在另一个实施方案中所述癌为转移性癌。
仍然在另一个实施方案中，所述动物之前已经历或目前正经历癌症治疗。所述之前的治疗包括但不限于，在先化疗、放射治疗、手术或免疫疗法，如癌症疫苗。
所述异喹啉衍生物还可用于由病毒引起的癌症的治疗或预防。所述病毒包括人乳头状瘤病毒，其可导致宫颈癌(参见，例如，Hernandez-Avila等.，Archives of Medical Research(1997)28：265-271)；Epstein-Barr病毒(EBV)，其可导致淋巴瘤(参见，例如，Herrmann等.，J Pathol(2003)199(2)：140-5)；乙型或丙型肝炎病毒，其可导致肝癌(参见，例如，El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)：S72-8)；人T细胞白血病毒(HTLV)-I，其可导致T细胞白血病(参见例如，Mortreux等.，Leukemia(2003)17(1)：26-38)；人疱疹病毒-8感染，其可引起Kaposi’s肉瘤(参见，例如，Kadow等.，Curr Opin InvestigDrugs(2002)3(11)：1574-9)；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染，其可导致免疫缺陷引起的癌症(参见，例如，Dal Maso等.，Lancet Oncol(2003)4(2)：110-9)。
所述异喹啉衍生物还可以被给药以预防癌症的发展，包括但不限于列于表1中的癌症。所述预防用途包括其中出现由增生、组织变形或最显著的发育异常组成的非-肿瘤细胞生长。
可选择地或除了存在以增生、组织变形或发育异常表征的异常的细胞生长之外，来自动物的细胞样品体内或体外呈现的转化表型或恶性表型的一种或多种特征的存在可指示所述异喹啉衍生物预防/治疗给药的适合程度。所述转化表型的特征包括形态变化、较松的基底附着、接触抑制的丧失、锚定依赖性的丧失、蛋白酶释放、提高的糖转运、降低的血清需求、胚胎性抗原的表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白的消失等等。(也参见同上，在pp84-90，与转化或恶性表型有关的特征)。
在特定的实施方案中，根据本发明的方法可治疗或预防黏膜白斑病、呈现良性的表皮增生或发育异常病变或博文氏病、原位癌。
在另一个实施方案中，可通过本发明方法治疗或预防纤维囊肿性病(囊性增生、乳腺发育不良、显著腺病(良性的上皮细胞增生))。
在其他的实施方案中，表现出一种或多种以下恶性肿瘤发病诱因的动物可施用有效治疗或预防癌症的适量异喹啉衍生物：与恶性肿瘤有关的染色体易位(例如，慢性粒性白血病的费城染色体，滤泡性淋巴瘤的t(14；18))；家族性息肉病或Gardner′s综合症；良性单克隆丙种球蛋白病；与具有呈现孟德尔(遗传)遗传模式的癌症或癌前期疾病的人的第一度亲属关系(例如，结肠的家族性息肉病、Gardner′s综合症、遗传的外生骨疣、多内分泌腺腺瘤病、具有淀粉样蛋白产生的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤、黑斑息肉综合征、Von Recklinghausen神经纤维瘤、成视网膜细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑素癌、眼内黑素癌、着色性干皮病、共济失调毛细血管扩张、齐-希二氏综合征、白化病、Fanconi′s再生障碍性贫血和Bloom′s综合症)；以及暴露于致癌物(例如，吸烟、暴露于二手烟和吸入或接触某些化学试剂)。
5.2.10.1用于癌症治疗的联合化学疗法
在一个实施方案中，用于治疗癌症或预防癌症的本发明方法进一步包括施用其他的抗癌剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防受试者中癌症的方法，该方法包括施用有效量的：(i)异喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌剂。
在一个实施方案中，以当所述制剂用作癌症治疗的单一治疗时通常采用的剂量施用(i)异喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌剂。
在另一个实施方案中，以少于当所述制剂用作癌症治疗的单一治疗时通常采用的剂量施用(i)异喹啉衍生物和(ii)有协同作用的其他抗癌剂。
所施用的(i)异喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌剂的剂量以及剂量日程表取决于各种参数，包括但不限于，正治疗的癌症、患者的总体健康状况和执业医师的考虑。
异喹啉衍生物可在其他的抗癌剂施用于需要其的受试者之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用。在不同的实施方案中，i)异喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌剂相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔小于1小时、相隔1小时至2小时、相隔2小时至3小时、相隔3小时至4小时、相隔4小时至5小时、相隔5小时至6小时、相隔6小时至7小时、相隔7小时至8小时相隔8小时至9小时、相隔9小时至10小时、相隔10小时至11小时、相隔11小时至12小时、相隔不超过24小时或相隔不超过48小时施用。在一个实施方案中，i)异喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌剂相隔3小时施用。在另一个实施方案中，i)异喹啉衍生物和(ii)其他的抗癌剂相隔1分钟至24小时施用。
在一个实施方案中，有效量的异喹啉衍生物和有效量的其他的抗癌剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物可用于口服。在另一个实施方案中，该组合物可用于静脉内给药。
通过施用异喹啉衍生物和其他的抗癌剂可治疗的或预防的癌症包括但不限于，表1中所述癌症的列表。
在一个实施方案中，癌症为脑癌。
在特定的实施方案中，脑癌为毛细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变的星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤或转移性脑癌。
在特定的实施方案中，癌症为黑色素瘤。
在一个实施方案中，癌症为转移性黑色素瘤。
异喹啉衍生物和其他的抗癌剂可累加或协同作用。异喹啉衍生物和其他的抗癌剂的协同组合可允许使用更低剂量的该制剂的一种或两种和/或更少频率剂量的异喹啉衍生物和其他的抗癌剂的一种或两种和/或更低频率地施用该制剂可降低与该制剂施用受试者有关的任何毒性而不降低该制剂在癌症治疗中的效力。此外，协同效应可产生该制剂在癌症治疗中改进的效力和/或与任一单独使用有关的任何不利或不需要的副作用的减少。
在一个实施方案中，异喹啉衍生物和其他的抗癌剂当以在所述制剂用作癌症治疗的单一治疗时通常采用的剂量施用时产生协同作用。在另一个实施方案中，异喹啉衍生物和其他的抗癌剂当以小于所述制剂用作癌症治疗的单一治疗时通常采用的剂量施用时产生协同作用。
在一个实施方案中，有效量的异喹啉衍生物和有效量的其他的抗癌剂的施用抑制癌症对其他的抗癌剂的抗性。在一个实施方案中，癌症为肿瘤。
可用于本发明方法和组合物中的合适的其他抗癌剂包括但不限于，替莫唑胺、拓扑异构酶I抑制剂、甲苯肼、达卡巴嗪、吉西他滨(gemcitabine)、卡西他滨(capecitabine)、氨甲喋呤、紫杉酚、多烯紫衫醇(taxotere)、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺氯氨铂、卡波氯氨铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、procarbizine、鬼臼亚乙苷、鬼臼噻吩苷、campathecins、博来霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、放线菌素、普卡霉素、米托蒽醌、左天冬酰胺酶、阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷如多烯紫杉醇和紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌氮芥、鬼臼亚乙苷、氮芥、BCNU、亚硝基脲如亚硝脲氮芥和环己亚硝脲、长春花生物碱类如长春花碱、长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)、铂复合物如顺氯氨铂、卡波氯氨铂和奥沙利铂、imatinib甲磺酸盐、六甲蜜胺、拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins除莠霉素A、染料木素、erbstatin和lavendustinA。
在一个实施方案中，可用于本发明方法和组合物中的其他抗癌剂包括但不限于，列于表2中的药物或其药用盐。
表2
烷化剂
氮芥：          环磷酰胺
                异环磷酰胺
                曲磷胺
                苯丁酸氮芥
亚硝基脲：      亚硝脲氮芥(BCNU)
                环己亚硝脲(CCNU)
烷基磺酸盐：    白消安
                曲奥舒凡(Treosulfan)
三氮烯：        达卡巴嗪
                甲苯肼
                     替莫唑胺
含铂复合物：         顺氯氨铂
                     卡波氯氨铂
                     Aroplatin
                     奥沙利铂
植物生物碱类
长春花生物碱类：     长春新碱
                     长春花碱
                     长春地辛
                     长春瑞宾
紫杉化合物：         紫杉醇
                     多烯紫杉醇
DNA拓扑异构酶抑制剂
Epipodophyllins：    鬼臼亚乙苷
                     鬼臼噻吩苷
                     拓扑替康(Topotecan)
                     伊立替康
                     9-氨基喜树碱
                     喜树碱
                     Crisnatol
丝裂霉素：           丝裂霉素C
                     抗-代谢物
抗-叶酸盐：
DHFR抑制剂：         氨甲喋呤
                     三甲曲沙(Trimetrexate)
IMP脱氢酶抑制剂：    麦可酚酸
                     噻唑呋林(Tiazofurin)
                     利巴韦林(Ribavirin)
                     EICAR
核苷酸还原酶抑制剂： 羟基脲
                  去铁胺
嘧啶类似物：
尿嘧啶类似物：    5-氟尿嘧啶
                  氟尿苷(Fluoxuridine)
                  去氧氟尿苷(Doxifluridine)
                  Ralitrexed
胞嘧啶类似物：    阿糖胞苷(araC)
                  阿糖胞嘧啶
                  氟达拉滨
                  吉西他滨
                  卡西他滨
嘌呤类似物：      巯嘌呤
                  硫鸟嘌呤
                  O-6-苄基鸟嘌呤
DNA抗代谢物：     3-HP
                  2′-脱氧-5-氟尿苷
                  5-HP
                  α-TGDR
                  阿非迪霉素甘氨酸盐
                  ara-C
                  5-氮杂-2′-脱氧胞苷
                  β-TGDR
                  环胞苷
                  鸟嘌呤唑(guanazole)
                  肌苷葡糖二醛
                  macebecin II
                  吡唑并咪唑
                  (Pyrazoloimidazole)
激素疗法：
受体拮抗体：
抗-雌激素：        他莫昔芬
                   雷洛昔芬
                   甲地孕酮
LHRH激动剂：       戈舍瑞林(Goscrclin)
                   乙酸亮丙瑞林
抗-雄激素：        氟他胺(Flutamide)
                   比卡鲁胺(Bicalutamide)
维生素A类/deltoids
                   顺式-维生素A酸
维生素A衍生物：    全-反式维生素A酸
                   (ATRA-IV)
维生素D3类似物：   EB 1089
                   CB 1093
                   KH 1060
光动力疗法：       苯并卟啉衍生物单酸
                   (Vertoporfin)(BPD-MA)
                   酞菁染料
                   光敏剂Pc4
                   脱甲氧基-hypocrellin A
                   (2BA-2-DMHA)
细胞因子：         干扰素-α
                   干扰素-β
                   干扰素-γ
                   肿瘤坏死因子
                   白介素-2
血管生成抑制剂：   血管抑素(纤溶酶原片段)
                   抗血管生成抗凝血酶III
                   血管酶(Angiozyme)
                   ABT-627
                   Bay 12-9566
氟草胺
贝伐单抗(Bevacizumab)
BMS-275291
源自软骨的抑制剂(CDI)
CAI
CD59补体片段
CEP-7055
Col 3
Combretastatin A-4
内皮抑素(胶原XVIII片段)
纤连蛋白片段
Gro-β
氢溴酸常山酮(Halofuginone)
肝素酶
肝素多聚己糖片段
HMV833
人绒毛膜促性腺激素(hCG)
IM-862
干扰素α/β/γ
干扰素诱导蛋白(IP-10)
白介素-12
Kringle 5(纤溶酶原片段)
马立马司他(Marimastat)
金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)
2-甲氧雌甾二醇
MMI 270(CGS 27023A)
MoAb IMC-1C1 1
Neovastat
NM-3
Panzem
                  PI-88
                  胎盘核糖核酸酶抑制剂
                  纤溶酶原激活物抑制剂
                  血小板因子-4(PF4)
                  Prinomastat
                  催乳激素16kD片段
                  增殖蛋白-相关蛋白质(PRP)
                  PTK 787/ZK 222594
                  维生素A类
                  Solimastat
                  角鲨胺(Squalamine)
                  SS 3304
                  SU 5416
                  SU 6668
                  SU 11248
                  四氢皮醇-S
                  四硫代钼酸盐
                  镇静剂
                  凝血酶致敏蛋白-1(TSP-1)
                  TNP-470
                  转化生长因子-β(TGF-β)
                  抑血管素(Vasculostatin)
                  Vasostatin(钙网蛋白片段)
                  ZD 6126
                  ZD 6474
                  金合欢基转移酶抑制剂(FTI)
                  二膦酸盐
抗有丝分裂剂：    异秋水仙碱
                  软海绵素B
                  秋水仙碱
                    秋水仙碱衍生物
                    dolstatin 10
                    美坦生
                    根瘤菌素
                    Thiocolchicine
                    三苯甲基半胱氨酸
其它：
异戊二烯化抑制剂：
多巴胺能神经毒素：  1-甲基-4-苯基吡啶葎离子
细胞周期抑制剂：    星状孢子素(Staurosporine)
放线菌素：          放线菌素D
                    放线菌素
博来霉素：          博来霉素A2
                    博来霉素B2
                    培洛霉素(Peplomycin)
蒽环素类：          柔红霉素
                    阿霉素
                    伊达比星
                    表柔比星
                    吡柔比星
                    佐柔比星
                    米托蒽醌
MDR抑制剂：         维拉帕米
Ca2+ATP酶抑制剂     毒胡罗萝素(Thapsigargin)
可用于本发明组合物和方法中的其他的抗癌剂包括但不限于：阿西维辛；阿克拉霉素；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；乙酸阿美蒽醌；氨基导眠能；安丫啶；阿那舒唑；恩霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；叠氮霉素；巴马司他；苯佐替派；白卡罗他迈；盐酸比生群；双奈法德二甲磺酸盐(Bisnafide Dimesylate)；比折来新；硫酸博来霉素；布列奎钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡波铂；亚硝基脲氮芥；盐酸去甲柔红霉素；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺式铂氨；克拉利宾；Crisnatol Mesylate；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；盐酸道诺红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；泰索帝；阿霉素；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸甲氢睾酮；偶氮霉素；依达曲沙；Eflomithine盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌氮芥；磷雌莫司汀钠；依他硝唑；鬼臼亚乙苷；磷依托泊苷；Etoprine；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；磷曲星钠盐；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素2(包括重组白介素2或rIL2)；干扰素α-2α；干扰素α-2β；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Iα；γ-Iβ干扰素；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠盐；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦生；盐酸二氯甲基二乙胺；乙酸甲地孕酮；甲烯雌醇乙酸酯；苯丙氨酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；Metoprine；美妥替哌；米丁度胺；Mitocarcin；丝裂红素；丝林霉素；丝林马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦可酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；培加帕酶；佩里霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；派磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；sparfosate Sodium；稀疏霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；TecogalanSodium；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；鬼臼噻吩苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；硫替哌；噻唑呋啉；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；乙酸甲诺酮；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲谱瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维速达尔；硫酸长春灭瘟碱哪；硫酸长春花新碱钠；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞宾；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁和盐酸佐柔比星。
可用于本发明方法和组合物的另外的抗癌药包括但不限于：20-epi-1，25-二氢维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿克拉霉素；肠癌酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；白细胞介素-2；ALL-TK拮抗物；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；atrsacrine；阿那格雷；阿那舒唑；穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗物D；拮抗物G；antarelix；anti-doralizing形态发生蛋白-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；甘氨酸蚜栖菌素；细胞程序性死亡基因调制剂；细胞程序性死亡调节子；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿霉素碳；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；azatoxin；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗物；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β内酰胺衍生物；β-alethine；亚阿克拉霉素B；桦木酸；bFGH抑制剂；白卡罗他迈；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基硫堇硫氧胺；大力士软膏；calphostin C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；氨甲酰-氨基-三唑；羧氨基三唑；CaRest M3；CARN700；cartilaga衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制制(ICOS)；栗树精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；氢卟酚；氯喹喔啉磺胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米分类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin类似物；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；亚胺醌；膜海鞘素B；didox；二甲基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇，9-；二氨基乙二酰；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚duocannycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸鬼臼亚乙苷；依曼适达；法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；fmasteride；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克；福美司坦；磷烯菌素；福莫司汀；gadolinium taxaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；21-去氧-21，21-二氟胞嘧啶；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；依班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长素-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；iododoxorubicin；4-蕃薯宁；伊立替康；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多氨基类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；络铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德克萨斯卟啉镥；lysofylline；裂解肽；美坦辛；制甘糖霉素A；马立马司他t；马索罗酚；maspin；基质裂解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；meterelin；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米特福辛；mirimostin；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-saporin；米托蒽醌；莫法罗汀；沙格司亭；单克隆抗体；人绒膜促性腺激素；单磷脂A十分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多抗药性基因抑制剂；多肿瘤抑制剂1基本疗法；芥子抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+潘他唑新；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达泊汀；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；氧化氮调制剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；昂丹司琼；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；oxaliplain；oxaunomycin；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰利索新；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培加帕酶；peldesine；戊聚糖多硫酸钠，戊制菌素；pentrozole；全氟溴烷；派磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；picibanil；盐酸毛果碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂三氨基复合物；泊非美钠；甲基丝裂霉素；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；蛋白A基的免疫调制剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微笑藻类；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；嘌呤；pyrazoloacridine；pyridoxylated血红蛋白聚氧乙烯交联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；拉莫司琼；ras法呢酯蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；retelliptine demethylated；铼Re 186etidronate；利索新；核酶；RII维甲胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义链寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；穗霉素D；螺莫司汀；splenopentin；海绵素1；角鲨烯胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfmosine；超活跃的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；三苯氧胺methiodide；牛磺莫司汀；他佐罗汀；tecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；帝盟多那买；表鬼臼毒噻吩糖苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；沙利度胺；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；日达仙(tm)胸腺1；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂钛；拓扑特肯；topsentin；脱瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗物；伐普肽；variolin B；载体系统；红细胞基因疗法；维拉雷琐；veramine；verdins；维特卟吩；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏罗唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C和净司他丁斯酯等。
在另一个实施方案中，其他的抗癌剂为干扰素-α。
在另一个实施方案中，其他的抗癌剂为白介素-2。
在一个实施方案中，其他的抗癌剂为烷化剂，如氮芥、亚硝基脲、烷基磺酸盐、三氮烯或含铂制剂。
在另一个实施方案中，其他的抗癌剂为三氮烯烷化剂。
在特定的实施方案中，其他的抗癌剂为替莫唑胺。
替莫唑胺可以约60mg/m2(受试者的体表面积)至约250mg/m2以及约100mg/m2至约200mg/m2范围的剂量施用于受试者。在特定的实施方案中，替莫唑胺的剂量为大约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mgm2，约240mg/m2或约250mg/m2。
在特定的实施方案中，替莫唑胺口服施用。
在一个实施方案中，替莫唑胺以约150mg/m2至约200mg/m2范围的剂量口服施用于受试者。
在另一个实施方案中，替莫唑胺以约150mg/m2至约200mg/m2范围的剂量每天一次连续五天口服施用于受试者。
在特定的实施方案中，替莫唑胺在第1-5天以约150mg/m2至约200mg/m2范围的剂量每天一次连续五天口服施用受试者，随后再次在第28-32天以约150mg/m2至约200mg/m2范围的剂量每天一次连续五天口服施用，随后再次在第55-59天以约150mg/m2至约200mg/m2范围的剂量每天一次连续五天口服施用。
在特定的实施方案中，其他的抗癌剂为甲苯肼。
甲苯肼可以约50mg/m2(受试者的体表面积)至约100mg/m2以及约60mg/m2至约100mg/m2范围的剂量施用受试者。在特定的技术方案中，甲苯肼的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2，或约500mg/m2.
在特定的实施方案中，甲苯肼静脉内施用。
在一个实施方案中，甲苯肼以约50mg/m2至约100mg/m2范围的剂量静脉内施用受试者。
在另一个实施方案中，甲苯肼以约50mg/m2至约100mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用受试者。
在特定的实施方案中，甲苯肼在第1-5天以约50mg/m2至约100mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用受试者，随后再次在第28-32天以约50mg/m2至约100mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用，随后再次在第55-59天以约50mg/m2至约100mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用。
在另一个实施方案中，甲苯肼以约50mg/m2至约100mg/m2范围的剂量静脉内一次施用受试者。
在特定的实施方案中，其他的抗癌剂为达卡巴嗪。
达卡巴嗪可以约60mg/m2(受试者的体表面积)至约250mg/m2以及约150mg/m2至约250mg/m2范围的剂量施用受试者。在特定的实施方案中，达卡巴嗪的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2，或约500mg/m2.
在特定的实施方案中，达卡巴嗪静脉内施用。
在一个实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2至约250mg/m2范围的剂量静脉内施用受试者。
在另一个实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2至约250mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用受试者。
在特定的实施方案中，达卡巴嗪在第1-5天以约150mg/m2至约250mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用受试者，随后再次在第28-32天以约150mg/m2至约250mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用，随后再次在第55-59天以约150mg/m2至约250mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用。
在一个实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2至约250mg/m2范围的剂量静脉内一次施用受试者。
在一个实施方案中，其他的抗癌剂为拓扑异构酶I抑制剂，如鬼臼亚乙苷、鬼臼噻吩苷、拓扑替康、伊立替康、9-氨基喜树碱、喜树碱或crisnatol。
在特定的实施方案中，其他的抗癌剂为伊立替康。
伊立替康可以约50mg/m2(受试者的体表面积)至约150mg/m2以及约75mg/m2至约150mg/m2范围的剂量施用受试者。在特定的实施方案中，伊立替康的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2，或约500mg/m2。
在特定的实施方案中，伊立替康静脉内施用。
在一个实施方案中，伊立替康以约50mg/m2至约150mg/m2范围的剂量静脉内施用受试者。
在另一个实施方案中，伊立替康以约50mg/m2至约150mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用受试者。
在特定的实施方案中，伊立替康在第1-5天以约50mg/m2至约150mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用受试者，随后再次在第28-32天以约50mg/m2至约150mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用，随后再次在第55-59天以约50mg/m2至约150mg/m2范围的剂量每天一次连续五天静脉内施用。
在一个实施方案中，本发明提供施用有效量的：(i)异喹啉衍生物(ii)一种或多种其他的抗癌剂。
在一个实施方案中，(i)异喹啉衍生物和(ii)一种或多种其他的抗癌剂以当所述制剂用作癌症治疗的单一治疗时通常采用的剂量来施用。
在另一个实施方案中，(i)异喹啉衍生物和(ii)一种或多种其他的抗癌剂协同作用并且以少于当所述制剂用作癌症治疗的单一治疗时通常采用的剂量来施用。
所施用的(i)异喹啉衍生物和(ii)一种或多种其他的抗癌剂的剂量以及剂量日程表取决于各种参数，包括但不限于，正在治疗的癌症、患者的总体健康状况和执业医师的考虑。
在一个实施方案中，其他的抗癌剂为O-6-苄基鸟嘌呤。
在另一个实施方案中，其他的抗癌剂为O-6-苄基鸟嘌呤和替莫唑胺。
在另一个实施方案中，其他的抗癌剂为O-6-苄基鸟嘌呤和甲苯肼。
在另一个实施方案中，其他的抗癌剂为O-6-苄基鸟嘌呤和达卡巴嗪。
5.2.10.2.癌症的多种疗法
异喹啉衍生物可施用于已经受或目前正经受一种或多种另外的抗癌疗法，包括但不限于手术、放射治疗或免疫疗法如癌症疫苗的动物。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防癌症的方法，包括施用需要其的动物(a)治疗或预防癌症有效的适量异喹啉衍生物；和(b)另一种抗癌疗法包括但不限于，手术、放射治疗或免疫疗法，如癌症疫苗。
在一个实施方案中，其他的抗癌疗法为放射疗法。
在另一个实施方案中，其他的抗癌疗法为手术。
仍然在另一个实施方案中，其他的抗癌疗法为免疫疗法。
在特定的实施方案中，用于治疗或预防癌症的本方法包括施用异喹啉衍生物和放射疗法。放射疗法可在异喹啉衍生物的同时、之前或之后施用，在一个实施方案中，为异喹啉衍生物施用之前或之后的至少一小时、五小时、12小时、一天、一周、一个月，在另一个实施方案中，为几个月(例如，上至三个月)。
其中其他的抗癌疗法为放射疗法，取决于所治疗的癌症类型，可利用任何放射疗法方案。例如，而不是当作限制，可施用X射线辐射；尤其是，高能兆伏(大于1MeV能量的放射线)可用于深度肿瘤，并且电子束和中电压X射线辐射可用于皮肤癌。还可以施用γ-射线发射放射性同位素，如镭、钴和其他元素的放射性同位素。
另外，在一个实施方案中，本发明提供利用异喹啉衍生物作为化学疗法或放射疗法的替代方案治疗癌症的方法，其中化学疗法或放射疗法在所治疗的受试者中引起负面的副作用。所治疗的受试者可选择性地用另一种抗癌疗法如手术、放射疗法或免疫疗法治疗。
异喹啉衍生物还可以体外或体内用于例如某些癌症的治疗，包括但不限于白血病和淋巴瘤，所述治疗包括自体干细胞移植。此可包括这样的过程，其中收集受试者的自体造血干细胞以及清除癌细胞，随后通过施用异喹啉衍生物和/或放射线根除受试者的残留的骨-骨髓细胞群，以及将生成的干细胞注回入受试者。在骨髓功能恢复以及受试者康复过程中可接着提供支持性的护理。
治疗性的/预防性的给药
本发明还包括可用于治疗或预防病症的药物组合物。该组合物适于内服使用并且包括有效量的异喹啉衍生物和生理学可接受的载体或介质。
异喹啉衍生物可以有效治疗或预防动物中病症的量施用。
异喹啉衍生物的施用可通过用于治疗剂施用的任何方式实现。这些方式包括全身或局部给药例如经口、经鼻、肠胃外、经皮、经皮下、经阴道、经口腔、经直肠或局部给药的形式。在有些情况下，给药将引起异喹啉衍生物释放到血流中。
在一个实施方案中，异喹啉衍生物口服施用。
根据给药方式，所述组合物可为固态、半-固态或液态剂型，诸如注射剂、片剂、栓剂、药丸、定时-释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、散剂、液体剂、混悬剂等，优选使用单位剂型并且与常规制药惯例一致。同样地，可将它们通过静脉(大丸剂和输液都可)、腹膜内、皮下或肌肉形式给药，所有被使用的形式都是制药领域的技术人员所熟知的。
示例性的药物组合物为包含异喹啉衍生物和生理学可接受的载体或介质的片剂和明胶胶囊。示例性的载体或介质包括a)稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素(钠盐)、糖精、葡萄糖和/或糖胶；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸(它的镁盐或钙盐)、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；如需要，片剂还包括c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、碳酸镁、天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶例如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、皂土、黄原胶、海藻酸(algiic acid)或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
液态的，特别是可注射的组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将异喹啉衍生物溶于药学可接受的溶剂中或与其混合，以形成可注射的等渗溶液或悬浮液，其中溶剂例如为水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。
也可将异喹啉衍生物制成栓剂，其中栓剂可由脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚(亚烷基)二醇如丙二醇做载体。
所述异喹啉衍生物也可以脂质体投递系统的形式给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。可用各种磷脂，包括胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂质体。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜可用药物水溶液水合，形成包封了药物的脂质层，如美国专利No.5,262,564所述。
也可通过用与异喹啉衍生物分子偶联的单克隆抗体作为单独载体来投递异喹啉衍生物。异喹啉衍生物还可以与用作可标靶药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可将异喹啉衍生物与可生物降解的聚合物偶联，用于获得控制释放药物，这类聚合物例如为聚乳酸、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的嵌段水凝胶共聚物。
经肠胃外注射给药可用于皮下、肌内或静脉注射和输液。可以常规形式制备注射剂，例如为液体溶液或混悬液或适合在注射前溶于液体的固体形式。
胃肠外给药的一个实施方案是使用根据美国专利No.3,710,795的缓释或持续释放相同进行灌输，其整体引入作为参考。
可将所述组合物进行灭菌或者该组合物可含有无毒的辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐、pH缓冲剂和其它物质，包括但不限于乙酸盐或三乙醇胺油酸盐。此外，它们也可包括其它有治疗价值的物质。
可分别根据常规混合、造粒或包衣的方法来制备组合物，并且本发明药物组合物可包括大约0.1％至大约99％，优选大约1％至大约70％的异喹啉衍生物，其中百分比为重量百分比或体积百分比。
可根据各种因素选择使用异喹啉衍生物的剂量方案，所述因素包括类型、物种、年龄、体重、性别和动物的病情；所治疗疾病的严重程度；给药途径；动物的肾或肝的功能；以及具体使用的异喹啉衍生物。本领域技术人员可很容易地确定并开出用于治疗或预防病症的药物的有效量。
当施用动物时异喹啉衍生物的有效剂量范围约每天0.05至约1000mg异喹啉衍生物。用于体内或体外使用的组合物可包含约0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0毫克的异喹啉衍生物。在一个实施方案中，该组合物为可刻痕的片剂形式。异喹啉衍生物的有效血浆水平可在大约0.002mg至大约50mg每公斤体重每天的范围。对病症的治疗或预防有效的异喹啉衍生物的量可通过本领域技术人员已知的临床方法确定。此外，可选择性地为采用体外和体内测定法帮助确定最适的剂量范围。采用的精确剂量还取决于给药途径和所治疗病症的严重性，并且可根据医师的判断和考虑例如公开的临床研究的每一患者的状况而决定。然而合适的有效剂量可为约每4h约10微克至约5克的范围，虽然其通常为每4小时约500mg或更低。在一个实施方案中，有效计量为每4小时约0.01mg，0.5mg，约1mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约700mg，约800mg，约900mg，约1g，约1.2g，约1.4g，约1.6g，约1.8g，约2.0g，约2.2g，约2.4g，约2.6g，约2.8g，约3.0g，约3.2g，约3.4g，约3.6g，约3.8g，约4.0g，约4.2g，约4.4g，约4.6g，约4.8g和约5.0g。等效剂量可以各种时间周期施用，包括但不限于，约每2小时，约每6小时，约每8小时，约每12小时，约每24小时，约每36小时，约每48小时，约每72小时，约每周，约每两周，约每三周，约每个月和约每两个月。此处所述的有效剂量指施用的总量；即，如果施用一种以上异喹啉衍生物，有效剂量相当于施用的总量。
可根据各种因素选择使用异喹啉衍生物的剂量方案，所述因素包括类型、物种、年龄、体重、性别和受试者的病情；所治疗疾病的严重程度；给药途径；受试者的肾或肝的功能；以及具体使用的异喹啉衍生物。本领域技术人员可很容易地确定并开出预防、对抗或抑制疾病发展所需药物的有效量。
异喹啉衍生物可以单一日剂量给药，或者总日剂量可以每天两次、三次或四次分开的剂量给药。此外，异喹啉衍生物可通过局部使用适合的鼻内载体的鼻内形式或者通过透皮途径使用本领域人员熟知的那些透皮膏药的形式给药。对于经皮投递系统的给药形式来说，给药方案中剂量给药可以是连续的而不是间断的。其它示例性的局部制剂包括霜剂、药膏、洗剂、气雾剂和凝胶剂，其中异喹啉衍生物的浓度为大约0.1％至大约15％w/w或w/v。
在一个实施方案中，该组合物包括一起将对治疗或预防癌症有效的每种异喹啉衍生物和另一种抗癌剂的量。在另一个实施方案中，异喹啉衍生物和另一种抗癌剂的量为联合化疗制剂至少约组合物重量比的0.01％。当计划用于口服时，该量可在组合物重量比的约0.1％至约80％的范围。一些口服组合物可包括约4％至约50％的异喹啉衍生物和另一种抗癌剂。制备本发明的其他组合物以使肠胃外的剂量单位包含组合物重量比的约0.01％至约2％。
在用于人之前可在体外或体内测定该异喹啉衍生物所需的治疗或预防活性。动物模型系统可用于证实安全性和功效。
本发明用于治疗或预防需要其的动物中病症的方法可进一步包括将另一种预防或治疗剂施用正施用异喹啉衍生物的受试者。在一个实施方案中以有效量施用其他的预防或治疗剂。其他的预防或治疗剂包括但不限于，消炎剂、抗-肾衰制剂、抗-糖尿病制剂和抗-心血管疾病制剂、抗呕剂、造血集落刺激因子、抗焦虑制剂和止痛剂。
在一个实施方案中，异喹啉衍生物可在消炎剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内施用。
在另一个实施方案中，异喹啉衍生物可在抗-肾衰竭制剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内施用。
仍然在另一个实施方案中，异喹啉衍生物可在抗-糖尿病制剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内施用。
在又一个实施方案中，异喹啉衍生物可在抗-心血管疾病制剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内施用。
在另外的实施方案中，异喹啉衍生物可在抗呕剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内施用。
在另一个实施方案中，异喹啉衍生物可在造血集落刺激因子之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时、1周、2周、3周或4周内施用。
在另一实施方案中，异喹啉衍生物可在鸦片样或非-鸦片样止痛剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内施用。
在又一个实施方案中，异喹啉衍生物可在抗焦虑制剂之前、同时或之后，或在同一天，或彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内施用。
其他治疗剂的有效量为本领域技术人员熟知。然而，确定其他治疗剂的最适范围在技术人员的技能范围之内。在本发明的一个实施方案中，其中，施用受试者另一种治疗剂，异喹啉衍生物的有效量小于其中未施用另一种治疗剂时的有效量。在这种情况下，不受理论束缚，认为异喹啉衍生物和其他的治疗剂协同作用而治疗或预防病症。
可用于本发明方法中的抗炎药包括但不限于肾上腺类固醇，如皮质醇、可的松、氟氢可的松、脱氢可的松、氢化强的松、6a-甲基强的松龙、氟羟脱氢皮醇、倍他米松和地塞米松；以及非-类固醇抗炎药(NSAID)，如阿斯匹林、醋氨酚、消炎痛、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、二氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、噁丙秦、甲灭酸、甲氯灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁酮、罗非昔布、塞来昔布、依托度酸和尼美舒利。
可用于本发明方法中的抗-肾衰竭制剂包括但不限于，ACE(血管紧张素-转化酶)抑制剂，如卡托普利、依拉普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、群多普利、喹那普利和雷米普利；利尿剂，如甘露糖醇、甘油、利尿磺胺、toresemide、曲帕胺、氯噻嗪、甲氯噻嗪、吲达帕胺、氨氯吡脒和螺甾内酯；以及纤维酸制剂，如安妥明、二甲苯氧庚酸、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特。
可用于本发明方法的抗-糖尿病制剂包括但不限于，胰高血糖素；生长激素释放抑制激素；二氮嗪；磺酰脲，如甲苯磺丁脲、醋磺环己脲、甲磺氮卓脲、氯普鲁巴胺、格列苯脲、格列甲嗪、格列齐特和格列美脲；胰岛素促分泌素，如瑞格列奈和那格列奈；双胍，如二甲双胍和苯乙基二胍；噻唑烷二酮，如吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮；以及α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和米格列醇。
可用于本发明方法的抗-心血管疾病制剂包括但不限于，肉毒碱；硫胺；以及毒蕈碱受体拮抗体，如阿托品、东莨菪碱、后马托品、托吡卡胺、哌仑西平(pirenzipine)、异丙托品噻托品和托特瑞定。
可用于本发明方法的抗呕剂包括但不限于，甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、氨溴回胺、氯苯丁嗪、氯波必利、赛克利嗪、乘晕宁、地芬尼多、多拉司琼、美其敏、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地(oxyperndyl)、氯代吩噻嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙哌丙嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼和其混合物。
可用于本发明方法的造血集落刺激因子包括但不限于，非格司亭(filgrastim)、沙莫司亭(sargramostim)、莫拉司亭(molgramostim)和红细胞生成素α。
可用于本发明方法的鸦片样止痛剂包括但不限于，吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氢可酮、氧吗啡酮、氧可酮、甲基二氢吗啡酮、阿朴吗啡、降吗啡、埃托啡、丁丙诺啡、派替啶、洛派丁胺、阿尼利定、爱庚嗪、piminidine、倍他罗定、氰苯哌酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、利富吩、美沙芬、非那佐辛、镇痛新、环佐辛、美沙酮、异美沙酮和丙氧芬。
可用于本发明方法的非-鸦片样止痛剂包括但不限于，阿斯匹林、塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁酮、萘普生、吡罗昔康和舒林酸。
可用于本发明方法的抗焦虑制剂包括但不限于，丁螺环酮和苯二氮如安定、氯羟去甲安定、奥沙西泮、氯氮卓盐、氯硝西泮、利眠宁和阿普唑仑。
试剂盒
本发明包括可简化用于将异喹啉衍生物施用于受试者的试剂盒。
本发明典型的试剂盒包括异喹啉衍生物的单位剂型。在一个实施方案中单位剂型为容器，其为无菌的，包含有效量的异喹啉衍生物和生理学可接受的载体或介质。该试剂盒可进一步包括标签或指导异喹啉衍生物用于治疗或预防病症的印刷的说明书。该试剂盒还可以进一步包括另一种预防或治疗剂的单位剂型，例如，含有有效量的另一种预防或治疗剂的容器。在一个实施方案中，该试剂盒包括含有有效量的异喹啉衍生物和有效量的另一种预防或治疗剂的容器。其他的治疗剂的例子包括但不限于，如上所列的那些。
本发明的试剂盒可进一步包括可用于施用单位剂型的装置。所述装置的例子包括但不限于，注射器、滴袋、膜片、吸入器和灌肠袋。
用于制备异喹啉衍生物的方法
可用于制备异喹啉衍生物的合成途径的例子在以下实施例中阐述并且概括在方案1-10中。
可用于制备其中X为-CH2-并且R5为O的通式(I)异喹啉衍生物的方法在以下方案1中举例说明。
方案1
其中化合物8a-8af如下：
Figure A20058001319201081
a.    R＝4-甲基-哌嗪-1-基                    q.    R＝-N(CH2CH2NMe2)2
b.    R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基                r.    R＝-N(CH2CH2OH)2
c.    R＝4-(CH2CH2OH)-哌嗪-1-基              s.    R＝-NHCH2CH2CN
d.    R＝咪唑-1-基                           t.    R＝-NHC(NH)NH2
e.    R＝L-脯氨醇                            u.    R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]
f.    R＝吗啉-4-基                           v.    R＝-NH[4-(吗啉-4-基)苯基]
g.    R＝NHCH2CH2NMe2                        w.    R＝-NHCH2CH2(4-N-苯甲基哌啶)
h.    R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基                  x.    R＝-NHCH2CH2(2-噻吩基)
i.    R＝NHCH2CH＝N-(吡啶-2-基)              y.    R＝-NH[1-(4-氮杂苯并咪唑)]
j.    R＝NHCH2CH2-吗啉-4-基                  z.    R＝-NH[1-(4-(2’-吡啶基)哌
k.    R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氢吡咯           嗪)]烷-1-基)                                         aa.R＝-NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2
l.    R＝NHCH2CH2CH2-吗啉-4-基               ab.R＝-NH[1-(4-苯甲基哌嗪)]
m.    R＝NHCH2CH2CH2(四氢吡咯烷-1-           ac.R＝-NH2基)                                              ad.R＝-NHCH2CH2-Ph
n.    R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基               ae.R＝-NHCH2CH2[4-OMe(苯基)]
o.    R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪             af.R＝-NHC(O)(吗啉-4-基)-1-基)
p.    R＝N(CH2CH2NEt2)2
可通过化合物1(AldrichChemical，Milwaukee，WI)与氨在甲醇中反应制备5，6-二氢-5，11-二酮-11H-异喹啉(2)。
可通过2与NaBH4在乙醇中反应制备(±)11-羟基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[[1，2-c]异喹啉(3a)。
可通过2与MeMgI反应制备(±)11-羟基-11-甲基-5，6-二氢-5-氧代-11H-异喹啉(3b)。
可用2与m-MeO-C6H4 MgI反应制备(±)11-羟基-11-(m-甲氧基苯基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3c)。
可以3a为原料，先与氯乙酰氯反应，随后与二甲胺反应制备(±)11-N，N-二甲基氨基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5a)。可类似制备的化合物有：(±)11-N，N-二乙基氨基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5b)、(±)11-N-(哌啶-1-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5d)、(±)11-N-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5c)、(±)11-N-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-异喹啉(5e)。也可由(±)11-溴-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(4b)制备(±)11-N-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5e)。
使用CF3COOH/三乙基硅烷还原5，6-二氢-5，11-二酮-11H-异喹啉(2)或(±)11-羟基-5，6-二氢-5-氧代-11H-异喹啉(3a)制备5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)。将5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)氯磺化制备9-氯磺酰-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(7)。由9-氯磺酰-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(7)和N-甲基哌嗪制备9-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8a)。可按类似方法制备以下化合物：9-[N-(4-甲氧甲酰亚甲基哌嗪-1-基)-磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8b)、9-[N-4-(2-羟乙基哌嗪-1-基)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8c)、9-[N-(咪唑-1-基)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8d)、9-[N-(2-羟基prolinyl)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8e)、9-[N-吗啉磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8f)、9-[N-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8g)、9-[N-(2-[哌啶-1-基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8h)、9-[N-(2-吡啶-2-基)-乙基]-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8i)、9-[N-(2-[吗啉-4-基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8j)、9-[N-(2-[N-甲基四氢吡咯烷-1-基]乙基)氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8k)、9-[N-(3-[吗啉-4-基]丙基)-氨基磺酰]-5，6-二二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(81)、9-[N-(3-[四氢吡咯烷-1-基]丙基)氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8m)、9-[N-(3-[咪唑-1-基]丙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8n)、9-[N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8o)、9-N，N-二-(2-[N，N-二乙基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8p)、9-[N，N-二-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8q)和9-[N，N-二-(2-[N，N-二羟基乙基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8r)。
化合物8s-8af可利用上述用于制备化合物8a-8r的方法，通过合适的胺中间体制备。
方案2举例说明了可用于制备化学式8ag-8ao的末端羧酸化合物的方法。该方法包括在碱性物质如三乙胺存在下将磺酰氯7与氨基酸的烷基酯反应以提供中间的末端羧酸烷基酯，其随后利用碱性物质如氢氧化钠水解以提供相应的末端羧酸。
方案2
ag.R＝-NHCH2COOH
ah.R＝-NH(CH2)2COOH
ai.R＝-NH(CH2)3COOH
aj.R＝-NH(CH2)4COOH
ak.R＝-NH(CH2)5COOH
al.
R＝-NHCH(CH2COOH)COO
H
am.
R＝-NHCH((CH2)2COOH)COOH
an.
R＝-NHCH((CH2)4NH2)COOH
ao.R＝-NHCH(CH2OH)COOH
其中：
R’为-氨基-取代的C1-C5烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基
R”为-C1-C6烷基；和
n为1到6的整数。
用于制备9-磺胺羧酸衍生物的通用方法
9-磺胺羧酸酯的制备
化合物7(1.0eq)添加至0.5M通式41或42的酯的CH2Cl2溶液并且将得到的混合物搅拌5分钟。随后添加三乙胺(约5eq)并且得到的反应物在室温下搅拌以及利用TLC或HPLC监测直至完成。过滤反应混合物，固体利用MeOH洗涤以提供无需进一步纯化而使用的中间体9-磺胺羧酸酯。
酯水解
约3.0N氢氧化钠水溶液(约5.0eq)添加至大约0.5M的9-磺胺羧酸酯乙醇溶液并且如有必要回流得到的反应物以及利用TLC或HPLC监测直至完成。利用约1.0N HCl中和反应混合物至约pH7.0并且中和的反应混合物利用EtOAc抽提两次。合并的EtOAc层用水和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤，随后在硫酸钠上干燥并且真空浓缩以提供粗制的残留物，其利用闪蒸塔层析纯化而提供所想要的9-磺胺羧酸化合物。
用纯TFA进行的酸水解是有效的，其中磺胺具有t-丁基酯基。
在另一个实施方案中，以下方案3中举例说明的，可通过包括将通式11的化合物和通式12的化合物在碱性物质存在下以及足以产生通式13的化合物的温度下接触一段时间的方法制备通式13的异喹啉衍生物。
方案3
Figure A20058001319201121
其中：
R1-R4和R7-R10如上述通式(I)定义的；以及
Rb为Cl、Br、I、-OMs、-OTs或-OTf。
在一个实施方案中，Rb为-Br。
在另一个实施方案中，Rb和Rd都为-Br。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约0.1至约10倍等量的通式12的化合物。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约0.5至约5倍等量的通式12的化合物。
仍然在另一实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约1至约2倍等量的通式12的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约1至约10倍等量的碱。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约3至约7倍等量的碱。
在又一个实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约5至约6倍等量的碱。
用于方案3方法中的合适的碱为有机碱如三乙胺、锂N-二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及无机碱如碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在一个实施方案中，碱为三乙胺。
在另一实施方案中，碱为碳酸钾。
方案3的方法可在溶剂中进行，诸如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一个实施方案中，溶剂为乙腈。
在另一实施方案中，溶剂为DMF。
仍然在另一个实施方案中，其中该溶剂不是水，溶剂为基本上无水的，即包含小于约1％的水。
在一实施方案中，方案3的方法进行约0.5小时至约48小时的时间。
在另一实施方案中，方案3的方法进行约3小时至约36小时的时间。
仍然在另一实施方案中，方案3的方法进行约8小时至约24小时的时间。
在又一个实施方案中，方案3的方法进行约15小时至约20小时的时间。
在另外的实施方案中，方案3的方法在约0℃至约200℃的温度进行。
在另一实施方案中，方案3的方法在约25℃至约150℃的温度下进行。
在另一实施方案中，方案3的方法在约50℃至约100℃的温度下进行。
用于通式13的化合物制备的常规方法
将通式12(约1至约2eq)的化合物添加至在合适溶剂，如乙腈的通式11高邻苯二酸酐溶液(约1至约2倍等量)中，随后加入碱，如三乙胺(约1至约5eq)。产生的反应允许搅拌约1小时，该时间时出现有色沉淀。反应随后回流加热约20小时，冷却至室温并且过滤。收集的固体用乙腈洗涤并且在真空下干燥以提供通式13的化合物。
方案4
Figure A20058001319201151
由5-氯代-11H茚并[1，2c]异喹啉(14)制备酰胺衍生物2-二甲氨基-N-(5-氧代-5，11-二氢-6H茚并[1，2c]异喹啉-2-基)乙酰胺(17)1，2。化合物14经硝化以提供硝基化合物15，其用甲酸铵还原以提供胺16，其衍生至乙酰胺17，并且随后经氯乙酰胺中间体的胺化。通过化合物14的溴化制备2-溴基5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(18)。
方案5举例说明了可用于制备通式(I)的氧-取代的异喹啉衍生物，其中R5和X为氧。
方案5
其中：
R1-R5如以上对通式(I)的定义；
每个Ra的存在独立为C1-C5烷基；
Rb为Cl、Br、I、-OMs、-OTs或-OTf；
R’为-C1-C10烷基、链烷醇或烷羧基；和
R”为-C1-C10烷基、芳香基、杂环、链烷醇或烷羧基。
在一个实施方案中，Ra为甲基。
在另一实施方案中，Rb为-Br。
在另一实施方案中，如上方案5中举例说明的为异喹啉。
可通过包括将通式20的化合物和通式21的化合物在碱性物质存在下以及足以制备通式22的化合物的温度下接触一段时间的方法制备通式22的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式21的化合物使用约0.1至约10倍等量的通式20的化合物。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式21的化合物使用约0.5至约5倍等量的通式20的化合物。
仍然在另一实施方案中，每约1倍等量的通式21的化合物使用约1至约2倍等量的通式20的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式21的化合物使用约1至约10倍等量的碱。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式21的化合物使用约3至约7倍等量的碱。
在又一个实施方案中，每约1倍等量的通式21的化合物使用约5至约6倍等量的碱。
用于方案3方法中的合适的碱为有机碱如三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及无机碱如碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在一实施方案中，碱为碳酸钾。
在另一实施方案中，碱为三乙胺。
该方法可在溶剂中进行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一实施方案中，溶剂为DMF。
在另一实施方案中，溶剂为乙腈。
仍然在另一个实施方案中，该溶剂为基本上无水的，即包含小于约1％的水。
在一实施方案中，该方法进行约1小时至约96小时的时间。
在另一实施方案中，该方法进行约18小时至约72小时的时间。
在又一个实施方案中，该方法进行约24小时至约48小时的时间。
在一实施方案中，该方法在约25℃至约200℃的温度下进行。
在另一实施方案中，该方法在约50℃至约150℃的温度下进行。
仍然在另一实施方案中，该方法在约75℃至约125℃的温度下进行。
方案6举例说明了可用于制备本发明的氮-取代的异喹啉衍生物的方法。
方案6
在一个可替代的实施方案中，以下方案7中举例说明的，可通过包括将通式36的化合物和通式11或通式20的化合物在碱性物质存在下以及足以制备通式37的化合物的温度下接触一段时间的方法制备通式37的氮-取代的异喹啉衍生物。
方案7
其中：
R1-R4和R7-R10如上述通式(I)定义的；
每个Ra独立为C1-C5烷基；
Rb为Cl、Br、I、-OMs、-OTs或-OTf；和
Rc为C1-C5烷基。
在一个实施方案中，Ra为甲基。
在另一实施方案中，Rb为-Br。
在另外的实施方案中，Ra为甲基并且Rb为-Br。
仍然在另一个实施方案中，Rc为甲基。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式36的化合物使用约0.1至约10倍等量的通式11的化合物。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式36的化合物使用约0.5至约5倍等量的通式11的化合物。
仍然在另一实施方案中，每约1倍等量的通式36的化合物使用约1至约2倍等量的通式11的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式36的化合物使用约0.1至约10倍等量的通式20的化合物。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式36的化合物使用约0.5至约5倍等量的通式20的化合物。
仍然在另一实施方案中，每约1倍等量的通式36的化合物使用约1至约2倍等量的通式20的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式36的化合物使用约1至约10倍等量的碱。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约3至约7倍等量的碱。
在又一个实施方案中，每约1倍等量的通式11的化合物使用约5至约6倍等量的碱。
用于方案7方法中的合适的碱为有机碱如三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及无机碱如碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在一实施方案中，碱为碳酸钾。
在另一实施方案中，碱为三乙胺。
方案7的方法可在溶剂中进行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一实施方案中，溶剂为DMF。
在另一实施方案中，溶剂为乙腈。
仍然在另一个实施方案中，该溶剂为基本上无水的，即包含小于约1％的水。
在一实施方案中，方案7的方法进行约1小时至约96小时的时间。
在另一实施方案中，方案7的方法进行约18小时至约72小时的时间。
在又一个实施方案中，方案7的方法进行约24小时至约48小时的时间。
在一实施方案中，方案7的方法在约25℃至约200℃的温度下进行。
在另一实施方案中，方案7的方法在约50℃至约150℃的温度下进行。
仍然在另一实施方案中，方案7的方法在约75℃至约125℃的温度下进行。
用于通式37的化合物制备的常规方法
来自高邻苯二酸盐：
将碱(约5eq)如碳酸钾在惰性气体下添加至在如DMF溶剂中的通式20的高邻苯二酸盐(约1eq)和通式36的N-酰基邻苯甲内酰胺腈(约1至约2eq)的溶液并且反应允许在约100℃搅拌约48小时，随后冷却至室温。反应混合物随后倒入约1N的氢氧化钠并且得到的溶液用EtOAc抽提。EtOAc层用约1N HCl、饱和的氯化钠水溶液依次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩。产生的残留物利用加温溶解于甲苯中并且得到的溶液冷却至室温且用己烷沉淀。过滤固体沉淀物，用己烷洗涤并且在真空烘箱中50℃干燥72h以提供通式36的化合物。
苯基酰胺36的合成，其为方案7中有效的中间体，在以下方案8中描述。该方法中，通式38氰苯胺化合物的胺基利用酰基氯或酸酐在酸中酰化。
方案8
Figure A20058001319201231
其中：
R7-R10如上述通式(I)定义的；以及
Rc为C1-C5烷基。
用于方案8方法中的合适的酸类包括但不限于，硫酸和磷酸。
在一实施方案中，酸为硫酸。
在另一实施方案中，Rc为甲基。
方案8的方法可在溶剂中进行，包括但不限于，乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚或其混合物。
用于制备通式36的化合物的常规方法
将1滴硫酸(催化的)添加至通式38化合物(约1eq)的醋酸酐(约6eq)溶液并且得到的反应物在约90℃搅拌约2h，且随后允许在室温下搁置约12h。反应混合物倒在冰上并且得到的溶液搅拌约2h，该时间后溶液用1N氢氧化钠中和至约pH7.0。过滤得到的沉淀物，用水(约4x)洗涤并且在真空下干燥72h以提供通式36的化合物。
在另一个实施方案中，以下方案9中举例说明的，可通过包括将通式39的化合物和通式11a或通式20的化合物在碱性物质存在下以及足以制备通式40的化合物的温度下接触一段时间的方法制备通式40的硫代异喹啉衍生物。
方案9
Figure A20058001319201251
R1-R4和R7-R10如上述通式(I)定义的；
每个Ra的存在独立为C1-C5烷基；
Rb为-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf；和
Rd为-H或-Br。
在一个实施方案中，Ra为甲基。
在另一实施方案中，Rb为-Br。
仍然在另一个实施方案中，Ra为甲基并且Rb为-Br。
在又一个实施方案中，Rd为-H。
在另外的实施方案中，Rd为-Br。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约0.1至约10倍等量的通式11a的化合物。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约0.5至约5倍等量的通式11a的化合物。
仍然在另一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约1至约2倍等量的通式11a的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约0.1至约10倍等量的通式11a的化合物。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约0.5至约5倍等量的通式11a的化合物。
在又一个实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约1至约2倍等量的通式11a的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约0.1至约10倍等量的通式20的化合物。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约0.5至约5倍等量的通式20的化合物。
在又一个实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约1至约2倍等量的通式20的化合物。
在一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约1至约10倍等量的碱。
在另一实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约3至约7倍等量的碱。
在又一个实施方案中，每约1倍等量的通式39的化合物使用约5至约6倍等量的碱。
用于方案9方法中的合适的碱为有机碱如三乙胺、锂N-二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；以及无机碱如碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在一实施方案中，碱为碳酸钾。
在另一实施方案中，碱为三乙胺。
方案9的方法可在溶剂中进行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、二乙醚、水或其混合物。
在一实施方案中，溶剂为DMF。
在另一实施方案中，溶剂为乙腈。
在一实施方案中，方案9的方法进行约1小时至约120小时的时间。
在另一实施方案中，方案9的方法进行约24小时至约96小时的时间。
在又一个实施方案中，方案9的方法进行约60小时至约80小时的时间。
在一实施方案中，方案9的方法在约0℃至约200℃的温度下进行。
在另一实施方案中，方案9的方法在约25℃至约150℃的温度下进行。
仍然在另一实施方案中，方案9的方法在约50℃至约100℃的温度下进行。
用于通式40的化合物制备的常规方法
来自高邻苯二酸酐：
惰性气氛下，将在合适的溶剂如乙腈中的通式39的巯基苯丙腈(约1.0eq)和通式11a的高邻苯二酸酐(约2.0eq)溶液搅拌加温直至所有反应物溶解。添加合适的碱如三乙胺(约1至约5eq)并且反应允许在约90℃搅拌约72小时，随后冷却至室温。过滤反应混合物，且用甲醇洗涤收集的固体，随后在真空烘箱中50℃干燥以提供通式40的化合物。
来自高邻苯二酸盐：
惰性气氛下，将在合适的溶剂如乙腈中的通式39的巯基苯丙腈(约1.0eq)和通式20的高邻苯二酸盐(约2.0eq)溶液搅拌加温直至所有反应物溶解。添加合适的碱如三乙胺(约1至约5eq)并且反应允许在约90℃搅拌约72小时，随后冷却至室温。过滤反应混合物，且用甲醇洗涤收集的固体，随后在真空烘箱中50℃干燥以提供通式40的化合物。
用于制备通式(IV)的异喹啉衍生物的方法在以下方案10中举例说明。
方案10
Figure A20058001319201291
其中：n、Z1和Z2如以上通式(IV)所定义的；
X为离去(leaving)基团如溴化物或氯化物；
Rb为-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf；
一个Re为-H并且另一个Re为-NO2；
一个Rf为-H并且另一个Rf为-NH2；
一个Rg为-H并且另一个Rg为-NHC(O)-(CH2)n-X；以及
一个Rh为-H并且另一个Rh为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2。
在一个实施方案中，Rb为-Br。
用于通式56的化合物制备的常规方法
将通式51(约1至约2倍等量)的化合物添加至在合适溶剂如乙腈中的高邻苯二酸酐(11b)溶液(约1倍等量)中，随后加入合适的碱，如三乙胺(约1至约5倍等量)。产生的反应混合物允许搅拌约1小时，在该时间出现沉淀。反应混合物随后加热回流约20小时，冷却至室温并且过滤。收集的固体用乙腈洗涤并且在真空下干燥以提供通式53的化合物。
化合物52可在两步法中由高邻苯二酸酐(11b)和苯甲酸酐来制备。高邻苯二酸酐和苯甲酸酐在酸如HCl存在时在合适的溶剂如吡啶中反应；接着在吡啶中与醋酸酐反应并且加热回流；随后在胺如甲醇中的NH3存在下回流；以提供通式52的化合物。
将还原剂，如甲酸铵在碳上钯存在时添加至合适的溶剂如DMF的通式52或53的化合物溶液中。反应混合物加热至约90至100℃的温度，冷却至室温并且过滤以提供通式54的化合物。
通式54的化合物可与X-(CH2)n-COCl在有效形成通式55的酰胺的条件下反应。
通式55的化合物可与通式HNZ1Z2的胺在溶剂如乙醇或DMF存在时反应并且加热回流以形成通式56的化合物。
本发明在下面的实施例中进一步描述，其不限制权利要求中所述的本发明的范围。下列实施例举例说明了示例性异喹啉衍生物的合成并且证实其用于治疗或预防病情的有用性。
实施例
实施例1：示例性异喹啉衍生物的制备
a)常规方法
使用Varian 300MHz分光光度计获得质子NMR波谱并且给出的化学位移值(δ)的单位是百万分之一(ppm)。用预涂敷了硅胶60 F-254的TLC薄板进行薄层层析，并且用预涂敷了Whatman 60A的TLC薄板进行制备TLC。所有中间体和最终化合物都以1H NMR和MS的数据进行表征。
b)5，6-二氢-5，11-二酮-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(2)的制备：
Figure A20058001319201311
将1(55g，0.22mol)(方案1)在NH3/MeOH(7.0N，700mL)中的悬浮液在搅拌下回流24小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤并且用甲醇洗涤，得到46g标题橙色的标题产物，产率为84％。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.48-7.61(m，4H)，7.80-7.88(m，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，13.05(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ106.33，121.63，122.94，123.27，124.80，128.45，132.17，133.60，134.03，134.68，134.68，134.81，137.09，156.41，163.76，190.57；MS(ES-)：m/Z246.2(M-1)；C16H9NO2的C、H、N含量的计算值：C，77.72；H，3.67；N，5.67；实测值：C，77.54；H，3.69，N，5.69。
c)(±)11-羟基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3a)的制备：
3a
在室温下，30分钟内，向正在搅拌的2(2.5g，0.01mol)在EtOH(25mL)中的悬浮液中少量多次加入NaBH4(3.75g，0.1mol)。再将反应混合物搅拌2小时，然后将其冷却至0℃。反应物在10％的HCl(10％的溶液)中研磨。过滤得到的固体沉淀，用水和MeOH洗涤，得到3a(2.326g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)：5.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.89(m，6H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，12.29(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)：S77.44，118.81，120.15，124.28，125.04，125.67，126.34，128.46，128.64，128.95，133.27，135.62，136.12，139.93，148.55，163.69.；MS(ES+)：m/Z250.1(M+1)；C16H11NO2的C、H、N含量的计算值：C，77.10；H，4.45；N，5.62。实测值：C，77.01；H，4.57，N，5.59。
类似地，通过将2分别与MeMgI和m-MeO-C6H4MgBr反应，制备(±)11-羟基-11-甲基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3b)和(±)11-羟基-11-(间甲氧基苯基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3c)。
d)11-取代的5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5a-e)的制备：
Figure A20058001319201321
4a    5a-e
      5a：  R＝NMe2
      5b：  R＝NEt2
      5c：  R＝-N-甲基-哌嗪-4-基
      5d：  R＝-哌啶-1-基
      5e：  R＝-吗啉-1-基
在0℃下，向正在搅拌的3a(0.5g，2mmol)的吡啶(10mL)悬浮液中加入氯乙酰氯(0.81g，0.006mol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌24小时。然后将反应混合物倒入冰中并且用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥并浓缩，得到化合物4a的粗产物，其用二甲胺进一步处理并且在室温在搅拌24小时。将反应混合物倒入冰中，用10％的HCl处理。然后用饱和的NaHCO3水溶液将得到的混合物碱化并且过滤所得到的固体，得到所需的产物5a。1H NMR(DMSO-D6)：δ2.31(s，6H)，5.00(s，1H)，7.28-7.45(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.26(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)：δ68.09，116.28，120.52，124.58，125.74，126.27，126.34，127.68，128.64，133.02，136.27，144.45，163.80；MS(ES+)：m/Z277.2(M+1)。
如上所述，通过将4a分别与二乙胺、哌啶、N-甲基哌啶和吗啉反应可分别制备以下化合物：(±)11-二乙基氨基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5b)，(±)11-(间甲基哌嗪-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5c)，(±)11-(哌啶)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5d)，(±)11-吗啉代-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5e)。
e)(±)11-吗啉代-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5e)的制备：
Figure A20058001319201341
在室温下，向正在搅拌的3a(0.6g，2.4mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液中加入三溴化磷(1.0M的CH2Cl2溶液，3mL)，并且将反应混合物搅拌8小时。然后将反应混合物倒入冰中，过滤得到的固体，得到溴化物4b(0.61g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.35-7.50(m，3H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H，12.41(s，1H)；13NMR(DMSO-d6)：δ52.06，79.35，114.43，120.56，123.58，125.27，125.50，126.68，128.55，128.86，129.66，133.73，135.91，136.61，141.39，143.95，163.74。
将化合物4b(0.5g)悬浮于甲醇(10mL)中，用过量的吗啉(约5.0当量)在室温下处理并且在60℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(40mL)稀释。将有机层分离并且用稀盐酸(10％的溶液)萃取，然后用饱和的NaHCO3水溶液将水溶液层碱化，过滤沉淀出的固体并干燥，得到所需的产物5e(0.46g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.56(m，4H)，3.49(m，4H)，5.04(s，1H)，7.31-7.45(m，3H)，7.65-7.76(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，12.29(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)：δ49.36，67.62，68.11，115.20，120.60，124.47，125.84，126.34，126.41，127.76，128.30，128.72，133.09，136.30，13δ.96，140.35，144.44，163.67.
f)5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)的制备：
Figure A20058001319201351
方法I：在室温下，向正在搅拌的醇3a(0.35g，1.4mmol)的三氟乙酸(10mL)悬浮液中加入三乙基硅烷(0.812g，7mmol)并且将反应混合物搅拌24小时。真空蒸发三氟乙酸并且加入EtOAc，得到粗产物。滤出得到的固体并且用水和EtOAc洗涤，从而得到标题化合物6(0.285g，87％)。1H NMR(DMSO-D6)：δ3.89(s，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，12.31(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ33.51，116.50，120.19，124.01，125.51，125.55，126.42，127.50，127.68，128.56，133.45，136.39，137.53，140.18，143.80，163.46；MS(ES)：m/Z232.1(M-1)；C16H11NO中C、H、N的百分含量的计算值为：C，82.38；H，4.75；N，6.00。实测值：C，81.79；H，4.45，N，5.99。
方法II：在室温下，向正在搅拌的2(40g，0.16mol)的三氟乙酸(2.5L)悬浮液中少量多次地加入三乙基硅烷(94g，0.8mol)，将反应混合物搅拌96小时，在此期间用TLC(洗脱液-5％的MeOH/CH2Cl2)监控反应过程。然后将反应混合物缓慢地倒入冰中、过滤，用足量的水和甲醇洗涤并且在真空下干燥，得到标题化合物6(33.1g，88％)，其光谱数据与方法I得到的化合物6的样品的一致。
g)9-氯磺酰-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(7)的制备：
在0℃下，将化合物6(40g，0.17mol)少量多次地加入氯磺酰氯(112mL，1.71mol)中，使反应混合物升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物缓慢地倒入冰中并且滤出所得的黄色固体，用水和EtOAc充分洗涤并且在真空下干燥，得到标题产物7(52g，92％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ3.91(s，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，IH)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，C16H12ClNO4S中C、H、N的百分含量的计算值为：C，54.94；H，3.46；N，4.00。实测值：C，55.28；H，3.43，N，3.68，Karl-Fisher，2.95。
h)5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8a-af)的9-磺酰胺衍生物的制备：
aa.  R＝4-甲基-哌嗪-1-基            aa.  R＝-N(CH2CH2Nme2)2
aa.  R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基        aa.  R＝-N(CH2CH2OH)2
aa.  R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基        aa.  R＝-NHCH2CH2CN
aa.  R＝咪唑-1-基                   aa.  R＝-NHC(NH)NH2
aa.  R＝L-脯氨醇                    aa.  R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]
aa.  R＝吗啉-4-基                   aa.  R＝-NH[4-(N-吗啉)苯基]
aa.  R＝NHCH2CH2Nme2                aa.  R＝-NHCH2CH2(4-N-苯甲基哌啶)
aa.  R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基          aa.  R＝-NHCH2CH2(2-噻吩基)
aa.  R＝NHCH2CH2N-(吡啶-2-基)       aa.  R＝-NH[1-(4-氮杂苯并咪唑)]
aa.  R＝NHCH2CH2-吗啉-4-基          aa.  R＝-NH[1-(4-(2’-吡啶基)哌嗪)
aa.  R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氢吡咯   aa.  R＝-NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2烷-1-基)                                ab.  R＝-NH[1-(4-苯甲基哌嗪)]
aa.  R＝NHCH2CH2CH2-吗啉-4-基       ac.  R＝-NH2
aa.  R＝NHCH2CH2CH2(四氢吡咯烷      ad.  R＝-NHCH2CH2Ph烷-1-基)                                  ae.  R＝-NHCH2CH2[4-Ome(苯基)]
aa.  R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基       af.  R＝-NHC(O)(N-吗啉)
aa.  R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)
p.  R＝N(CH2CH2Net2)2
方法I：向正在搅拌的3-(4-吗啉代)-1-丙胺(17.28g，0.12mol)的EtOAc悬浮液中加入饱和NaHCO3水溶液(300mL)，并且将所述混合物搅拌15分钟。然后在室温下少量多次地引入化合物7(4.0g，0.012mol)。将所述混合物搅拌24小时；过滤并且用水、EtOAc和甲醇洗涤；在甲醇中回流30分钟；趁热过滤；用甲醇洗涤，得到作为游离碱的化合物81(2.330g，44％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.47-1.52(m，2H)，2.16-2.21(m，4H)，2.47-2.48(m，2H)，3.44-3.48(m，2H)，3.23(m，4H)，4.02(s，2H)，7.49-7.58(m，1H)，7.78-7.82(m，3H)，7.97(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)。
也可用方法I，但是分别用咪唑、2-二甲基氨基-乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-吗啉基)-乙胺、3-(N-吗啉基)-丙胺、3-(N-四氢吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二-(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二-(2-(二甲基氨基)-乙基)胺和二-(2-羟乙基)胺代替3-(4-吗啉代)-1-丙胺制备游离碱8d、8g、8h、8j、8l、8m-8r。
方法II：向正在搅拌的3-(4-吗啉代)-1-丙胺(4.250g)的CH2Cl2(100mL)悬浮液中加入7(1.950g，5.89mmol)并且将所得的混合
物搅拌5分钟。然后加入三乙胺(3mL)并且在室温下搅拌反应混合物24小时。此后，收集沉淀，用MeOH(2×100mL)洗涤并且将粗固体产物转移至圆底烧瓶中。将这种物质用MeOH(200mL)稀释，加热回流30分钟并且趁热过滤。用甲醇(200mL)洗涤所得的滤饼，得到作为游离碱的所需产物81(1.460g，56％)。
也可用方法II，但是分别用咪唑、2-二甲基氨基-乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-吗啉基)-乙胺、3-(N-吗啉基)-丙胺、3-(N-四氢吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二-(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二-(2-(二甲基氨基)-乙基)胺和二-(2-羟乙基)胺代替3-(4-吗啉代)-1-丙胺制备游离碱化合物8d、8g、8h、8j、8m、8n、8o、8p、8q和8r。
k)81甲磺酸盐的制备：
在0℃，将游离碱81(1.0g)加入甲烷磺酸(10mL)中，让所得的混合物温热至室温并且搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冷MeOH(100mL，-10℃至0℃)中并且将沉淀的固体滤出，用MeOH(100mL)清洗并且真空干燥。然后将干燥的固体溶于水(100mL)中，过滤并冻干，得到一水合甲磺酸盐81(1.020g，84％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.75-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.96-3.12(m，4H)，3.36(d，J＝12.3Hz，2H)，3.61(t，J＝11.4Hz，2H)，3.94(d，J＝12.9Hz，2H)，4.03(s，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.76-7.84(m，3H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ24.27，33.86，51.89，54.51，64.02，119.70，120.39，123.53，126.09，126.45，128.63，133.66，135.80，138.71，141.21，144.57，163.29；C24H31N3O4S2中C、H、N的百分含量的计算值为：C，52.06；H，5.46；N，7.59，Karl-Fisher，3.36。实测值：C，51.85；H，5.35，N，7.30，Karl-Fisher，4.32。
类似地，可分别用HCl、H2SO4和CH3COOH代替甲磺酸来制备81的HCl、H2SO4、CH3COOH和琥珀酸盐。
1)5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)的制备
Figure A20058001319201391
2-氰基苯甲基溴化物(431mg，2.0mmol，1.0eq)和三乙胺(5mL)添加至高邻苯二酸酐(324mg，2.0mmol)乙腈溶液(15mL)。在室温下反应在惰性气氛下搅拌30分钟，该时间出现黄色沉淀。反应混合物随后加热回流18h并且过滤得到的白色沉淀物，用乙腈(3×8mL)洗涤且真空下干燥以提供作为白色结晶固体的化合物6。产率＝150mg(32％)。
m)α-溴二甲基高邻苯二酸盐(20a)的制备
将二甲基高邻苯二酸盐(83.1g)溶于二氯甲烷(2L)并且添加N-溴代琥珀酰亚胺(121g，1.7eq)。得到的悬浮液用500瓦特石英卤气灯照射18h，其引起反应混合物回流。反应混合物随后用饱和碳酸氢钠水溶液(4L)、饱和亚硫酸氢钠水溶液(2L)和饱和氯化钠水溶液(2L)依次洗涤。有机相利用具有添加少量二氧化硅以除去极性杂质的硫酸钠干燥。过滤有机相并且真空浓缩以提供如暗橙色油的化合物20a。产率＝120.3g(100％)。
n)8-甲氧基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(22a)的制备
将α-溴二甲基高邻苯二酸盐(20a)(1.16g)和2-羟基-5-甲氧苯甲腈(0.6g，4mmol，1eq)通过加温溶解于乙腈(6mL)中。随后添加三乙胺(5.6mL，10eq)并且反应在惰性气氛下加热回流48h，随后冷却至室温。反应混合物用饱和碳酸氢钠(40mL)稀释并且得到的悬浮液搅拌2h，且随后过滤。滤块用1N HCl(2×50mL)、乙腈(2×50mL)和二氯甲烷(50mL)依次洗涤，随后在真空烘箱中50℃干燥三天以提供作为白色固体的化合物22a。产率＝0.81g(76％)。
o)8-羟基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(23a)的制备
将8-甲氧基-6H-11-氧杂-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(22a)(5.0g)用冰浴冷却，并且在稳定的氮气流中添加三溴化硼(二氯甲烷中1M，95mL，95mmol，5eq)。反应在惰性气氛下加热回流两小时，随后冷却至室温并且倒入水中(150mL)。得到的悬浮液搅拌1h，过滤，并且固体用水洗涤(2×200mL)。固体随后用5N氢氧化钠(600mL)利用加热稀释。得到的溶液利用冰浴冷却至0℃并且利用浓HCl酸化至pH1。得到的沉淀物真空过滤，并且用水(3×300mL)和二乙醚(300mL)依次洗涤固体随后利用真空烘箱在50℃过夜干燥而提供作为灰色固体的化合物23a。产率4.74g(100％)。
p)3-亚硝基-2-苯基吲哚(28)的制备
将2-苯基吲哚(27)(25gm，0.129mol)的乙酸溶液(250mL)冷却至18℃并且在维持反应温度在大约20℃时逐滴添加亚硝酸钠(8g，0.115mol)水溶液(10mL)。得到的反应物在室温下搅拌30分钟随后用冰水稀释(250mL)。过滤反应混合物并且用水洗涤固体随后利用甲醇再结晶以提供化合物28。产率＝27.5gm(96.4％)。ES-MS：223.22(M++1)；NMR(DMSO-d6)：δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。
q)3-氨基-2-苯基吲哚(29)的制备
将2N氢氧化钠(300mL，5.0eq)添加至3-亚硝基-2-苯基吲哚(28)(25gm，0.129mol)的乙醇溶液(450ml)中，随后添加连二亚硫酸钠(38g)。反应加热回流5h，随后过滤。固体用水洗涤并且真空下干燥以提供作为黄色固体的化合物29。产率＝15g(72.1％)。ES-MS：209.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)：δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。
r)2-苯基吲哚-3-乙基氨基甲酸酯(30)的制备
将三乙胺(5mL，4.5 eq)添加至3-氨基-2-苯基吲哚(29)(1.7g，8.17mmol)的0℃二氯甲烷溶液(150ml)，随后添加氯甲酸乙酯(1mL)。反应搅拌15h，随后反应混合物用水稀释并且转入分液漏斗。二氯甲烷(50mL)用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且真空干燥以提供黑色固体化合物30(1.6gm，72.7％)。ES-MS：281.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)：δ1.30(t，3H)，4.12(t，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，2H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。
s)6H，11H-吲哚并[3，2-c]异喹啉-5-酮(31)的制备。
将2-苯基吲哚-3-氨乙基氨基甲酸酯(30)(1.4g，5mmol)的二苯醚溶液(10ml)加热回流4h，随后冷却至室温。过滤反应混合物并且用温的己烷和温的二氯甲烷依次洗涤且真空干燥以提供作为灰色固体的化合物31。产率＝1.6g(72.7％)。ES-MS：235.25(M++1)。
t)6H，11H-吲哚并[3，2-c]异喹啉-5-酮-9，11-双醋酸盐(32)的制备。
三乙胺(2mL，30eq)添加至6H，11H-吲哚并[3，2-c]异喹啉-5-酮(31)(117mg，0.5mmol)的0℃二氯甲烷溶液(10mL)，随后是醋酸酐(1.8mL，35eq)。反应在室温下搅拌48h，随后倒入冰中并且用二氯甲烷抽提(100mL)。二氯甲烷层用水(2×20mL)和盐水(25mL)依次洗涤，随后用硫酸钠干燥并且真空浓缩。得到的固体残留物真空干燥以提供作为褐色固体的化合物32。产率＝180mg，83.7％。ES-MS：430.57(M++1).
u)6H，11H-吲哚并[3，2-c]异喹啉-5-酮-9，11-二磺酰基氯化物(33)的制备。
化合物31(117mg，0.5mmol)加至氯磺酸(2mL，60eq)中并且得到的反应混合物在室温下搅拌4小时，其后反应混合物倒入冰中。过滤得到的沉淀物，用水和乙酸乙酯依次洗涤并且真空干燥以提供作为淡黄色固体的化合物33。产率＝180mg(83.7％)。ES-MS：430.57(M++1).
v)6H，11H-吲哚并[3，2-c]异喹啉-5-酮-9，11-二磺胺(35a)的制备。
将20％的氨甲醇溶液(10mL)在0℃添加至33(215mg，0.5mmol)的甲醇溶液(10mL)中。反应混合物在室温下搅拌15小时并且随后过滤。得到的固体用甲醇洗涤并且真空干燥以提供作为黄色固体的化合物35a。产率＝140mg，(71.4％)。ES-MS：392.81(M++1).
w)N-乙酰邻氨基苯腈(36a)的制备
Figure A20058001319201421
将1滴硫酸添加至邻氨基苯腈(4.0g，32mmol)的醋酸酐溶液(18mL，5.5eq)中并且得到的反应物在90℃搅拌2h，随后在室温下搁置12h。反应混合物倒在冰上(大约200mL)并且得到的溶液搅拌约2h，其后溶液用5N氢氧化钠中和至约pH7.0。过滤得到的沉淀物，用水(4×50mL)洗涤并且真空干燥72h以提供作为白色结晶固体的通式化合物36a。产率＝1.07g(16％)。
x)6H，11H-吲哚并[3，2-c]异喹啉-5-酮(31)的制备。
由α-溴二甲基高邻苯二酸盐
将α-溴二甲基高邻苯二酸盐(20a)(603mg，2.1mmol)和N-乙酰邻氨基苯腈(36a)(370mg，1.1eq)在惰性气氛下溶于DMF(5mL)。添加碳酸钾(1.45g，5.0eq)并且反应物在100℃搅拌48h，随后冷却至室温。反应混合物随后倒入约1N的氢氧化钠中并且得到的混合物用EtOAc(50mL)抽提。EtOAc层用约1N HCl(50mL)、饱和的氯化钠水溶液(50mL)依次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且真空浓缩。得到的残留物通过加温溶于甲苯(70mL)中并且溶液冷却至室温且添加己烷(200mL)后出现固体沉淀物。过滤固体沉淀物，用己烷(50mL)洗涤并且在真空烘箱中50℃干燥72h以提供作为黄色粉末的化合物31。产率＝33mg(6.7％)。
y)6H，11H-噻-6-氮杂-苯并[a]芴-5-酮(40a)的制备
Figure A20058001319201432
来自高邻苯二酸酐：
将2-巯基苯丙腈(39a，即方案9，化合物39，其中R7-R10为氢)(1.35g，10mmol)和高邻苯二酸酐(11b)(1.6g，10.0mmol，1.0eq)的乙腈溶液(150mL)在惰性气氛下搅拌加温直至所有反应物溶解。添加三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并且反应加热回流72小时，随后冷却至室温。冷却后，过滤反应混合物且用甲醇(3×50mL)洗涤收集的固体，随后在真空烘箱中50℃干燥以提供作为白色固体的化合物40a。产率＝225mg(9％)。
来自α-溴二甲基高邻苯二酸盐：
将2-巯基苯丙腈(39a)(1.35g，10mmol)和α-溴二甲基高邻苯二酸盐(20a)(2.87g，10.0mmol，1.0eq)的乙腈溶液(150mL)在惰性气氛下搅拌加温直至所有反应物溶解。添加三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并且反应加热回流72小时，随后冷却至室温。冷却后，过滤反应混合物且用甲醇(3×50mL)洗涤收集的固体，随后在真空烘箱中50℃干燥以提供作为白色固体的化合物40a。产率＝250mg(10％)。
z)5，6-二氢-5-氧代-9-硝基-茚并[1，2-c]异喹啉(53a)的制备。
Figure A20058001319201441
将AIBN(0.325g)添加至2-甲基-4-硝基-苯基氰(32.4g，0.2mol)和NBS(44.470g，0.25mol)的CCl4(300ml)回流混合物中并且得到的反应混合物回流4小时。反应混合物用AIBN(0.325g，31mmol)处理并且进一步回流4小时。过滤反应混合物，并且过滤的琥珀酰亚胺用CCl4洗涤。真空浓缩滤出液以提
供溴基化合物(46g)。溴基化合物溶于MeCN(200ml)中，并且高邻苯二酸酐(30.780g，0.19mol)在室温下以及惰性气氛下添加至反应混合物。反应混合物随后用三乙胺(84ml，0.6mol)的乙腈溶液(100ml)处理。反应混合物回流8小时。通过过滤以及用MeCN(100ml)洗涤除去形成的沉淀物。洗涤的沉淀物悬浮于DMF(300ml)中，其在130℃加热，随后冷却并过滤。得到的固体用DMF(100ml)洗涤并且真空干燥以提供作为浅黄色固体的化合物53a(18.310g，33％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.09(s，2H)，7.56(m，1H)，7.81-7.82(m，2H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26-8.34(m，2H)，8.44(s，1H)，12.47(s，1H)。
aa)5，6-二氢-5-氧代-9-氨基-茚并[1，2-c]异喹啉(54a)的制备。
将Pd-C(5％，100mg)在80℃添加至化合物53a(5.3g，0.019mol)和甲酸铵(5.985g，0.095mol)的DMF(100ml)悬浮液中。反应混合物在100℃搅拌1小时。反应混合物变得清晰后，过滤通过次乙酰塑料垫。次乙酰塑料用DMF洗涤。滤出液随后用冰稀释，并且过滤得到的固体，用水洗涤并且在80℃真空干燥以提供化合物54a(3.2g，68％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.89(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.28(s，1H)。
bb)N-[5，6-二氢-5-氧代-茚并[1，2-c]异喹啉-9-基]-4-溴基-丁基酰胺(55a)的制备。
Figure A20058001319201461
将4-溴丁酰氯化物(5eq)添加至饱和NaHCO3(150ml)和乙酸乙酯(100ml)的化合物54a(1.5g，0.006mol)悬浮液。反应混合物在室温下搅拌1小时。得到的固体通过过滤分离，用水和乙酸乙酯洗涤，并且真空干燥以提供化合物55a(1.625g，68％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.09-2.13(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，3.58(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85(s，2H)，7.40(t，J＝6.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，10.10(s，1H)，12.24(s，1H)。
cc)N-[5，6-二氢-5-氧代-茚并[1，2-c]异喹啉-9-基]-4-氯代-丁基酰胺(55b)的制备。
如以上对化合物55a所述，利用氯丁酰氯化物在含水的NaHCO3和乙酸乙酯存在下从氨基化
合物54a制备化合物55b(N-[5，6-二氢-5-氧代-茚并[1，2-c]异喹啉-9-基]-4-氯代-丁基酰胺)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99-2.08(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，10.09(s，1H)，12.24(s，1H)。
dd)N-[5，6-二氢-5-氧代-茚并[1，2-c]异喹啉-9-基]-2-氯代-乙酰胺(55c)的制备。
将氯乙酰氯(5eq)添加至饱和NaHCO3(250ml)和乙酸乙酯(250ml)中的化合物54a(1.5g，0.0060mol)的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。得到的固体通过过滤分离；用乙酸乙酯、水和甲醇洗涤；并且真空干燥以提供化合物55c(1.6g；82％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.89(s，2H)，4.27(s，2H)，7.40-7.45(dd，J＝6.3and8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，10.439s，1H)，12.28(s，1H)。
ee)N-[5，6-二氢-5-氧代-茚并[1，2-c]异喹啉-9-基]-4-吗啉代-丁基酰胺(73)的制备。
将三乙基胺(5ml)添加至化合物55a(1.625g，0.004mol)的DMF(25ml)悬浮液中，随后添加吗啉(5ml)。反应混合物在140至155℃加热1小时，冷却至室温并且搅拌过夜。过滤得到的固体沉淀物；用DMF、水和甲醇依次洗涤；并且真空干燥以提供化合物73(1.380g；85％)的游离碱。1H-NMR(DMSO-d6)：添加1.72-1.76(dd，J＝6.9and7.2Hz，2H)，2.26-2.37(m，8H)，3.51-3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，3.86(s，2H)，7.39-7.43(dd，J＝6.3and6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，10.0(s，1H)，12.25(s，1H)。
ff)73的樟脑磺酸盐的制备。
将樟脑磺酸(255mg，0.0011mol)添加至化合物73(游离碱)(0.403g，0.001mol)的甲醇(20ml)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物随后真空浓缩，并且得到的残留物溶于蒸馏的去离子水(40ml)中；用漂白活性炭(0.5g)处理；并且在90至100℃搅拌30分钟。得到的溶液过滤通过次乙酰塑料垫，并且次乙酰塑料用水洗涤。滤出液冻干以提供73的樟脑磺酸盐(0.450g，71％)。1H-NMR(DMSO-d6)：d，0.72(s，3H)，1.02(s，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.76(d，J＝18Hz，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.89-1.97(m，3H)，1.99-2.25(m，1H)，2.35(d，J＝14.7Hz，1H)，2.43-2.48(m，2H)，2.64-2.71(dd，J＝11.7and14.7Hz，1H)，2.85(d，J＝14.7Hz，1H)，3.05-3.13(m，4H)，3.46(d，J＝11.7Hz，2H)，3.64(t，J＝12Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.97(d，J＝12.3Hz，2H)，7.39-7.44(dd，J＝7.8and8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.57(s，1H)，10.15(s，1H)，12.25(s，1H)。
gg)2-二甲氨基-N-(5，6-二氢-5-氧代-茚并[1，2-c]异喹啉-9-基)-乙酰胺(43)的制备。
将化合物55c(1.6g，0.0049mol)和二甲胺的乙醇(2N，200ml)悬浮液回流24h。添加另外的二甲胺乙醇(2N，200ml)溶液。反应混合物进一步回流24小时并且冷却至室温。过滤得到的固体，用乙醇洗涤，并且真空干燥以提供化合物43(1.510g，92％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ，2.27(s，6H)，3.07(s，2H)，3.85(s，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，9.82(s，1H)，12.21(s，1H)；MS(ES+)：m/z 334.01(M+1)。
hh)43的樟脑磺酸盐的制备
将樟脑磺酸(0.915，0.0039mol)添加至化合物43(游离碱)(0.1.250g，0.0037mol)的甲醇(200ml)悬浮液。反应混合物允许在室温下1小时，并且真空浓缩。得到的残留物溶于蒸馏的去离子水(300ml)；过滤；用漂白活性炭(1g)处理；并且在100至105℃搅拌30分钟。得到的溶液过滤通过次乙酰塑料垫，并且次乙酰塑料用水洗涤。滤出液冻干以提供化合物43的樟脑磺酸盐(1.660g，75％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ，0.72(s，3H)，1.029s，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.74-1.92(m，3H)，2.17-2.25(m，1H)，2.35(d，J＝14.7Hz，1H)，2.64(t，J＝9.9Hz，1H，2.80(d，J＝14.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，4.16(s，2H)，7.41-7.46(dd，J＝6.3and8.1hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.92-7.94(m，2H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.68(s，1H)，12.29(s，1H)。
实施例2.示例性的异喹啉衍生物对培养的巨噬细胞中的PARS活性的影响，利用基于全细胞的测定和纯化酶测定进行测定。
利用Virag等在Br.J.Pharmacol.1999，126(3)：769-77和Immunology 1998，94(3)：345-55中描述的方法证实示例性的异喹啉衍生物能够抑制PARS并且防止由过氧亚硝酸盐产生的细胞毒性。可在DMEM培养基中培养新生小鼠的巨噬细胞，培养基中含有高浓度葡萄糖并且用10％的胎牛血清进行补充。使用在12孔板80％汇合的细胞。用各种浓度(100nM-1gM)的异喹啉衍生物预处理细胞10分钟。过氧亚硝酸盐是导致DNA单链断裂的原型氧化剂(prototypical oxidant)，可用于引发活化PARS。将过氧亚硝酸盐稀释于磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH11.0)中并且将其加入50μl的细胞团中。然后将细胞培养20分钟。过氧亚硝酸盐在pH7.0下培养30分钟可被分解，作为对比，其不能影响被研究的参数。在培养20分钟之后，让所述细胞快速旋转，将所述培养基吸出并且让细胞重新悬浮于0.5ml的试验缓冲液中(56mM HEPESpH7.5、28mM KCl、28mM NaCl、2mM MgCl2、0.01％w/v洋地黄皂苷和0.125μM NAD+和0.5μCi/ml 3H-NAD+)。随后在试验缓冲液中培养(在37C下、10分钟)，按照以下方法测定PARS的活性：加入200μl用冰冷却的50％w/v的TCA并且在4℃培养4小时。然后让样品旋转(10分钟@10,000g)，用冰冷的50％w/v的TCA洗涤丸粒两次并且在37℃下和250μl 2％w/v SDS/0.1N NaOH中溶解过夜。将试管中的物质加到6.5ml ScintiSafe Plus闪烁液(Fisher Scientfic)中，使用液体闪烁计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测定放射性。表3中显示的结果证明示例性的异喹啉衍生物可显著地并且剂量依赖性地抑制巨噬细胞测试中PARS的活化。
表3.各种新型取代的异喹啉对培养的鼠类巨噬细胞中的PARS活化的抑制效果。
化合物编号. 浓度为1μM时，抑制PARS的百分比   浓度为300nM时，抑制PARS的百分比   浓度为100nM时，抑制PARS的百分比
    2     60     NT     16
    3a     67     NT     8
    3b     25     0     NT
    3c     21     9     NT
    4b     88     NT     51
    5a     55     NT     10
    5b     33     NT     0
    5c     24     NT     0
    5d     48     NT     0
    5e     21     NT     0
    6     65     NT     30
    7     50     NT     0
    8a     NT     47     NT
    8c     NT     27     NT
    8d     NT     82     77
    8e     NT     68     NT
    8g     NT     55     34
    8h     NT     76     56
    8j     NT     76     34
    8k     NT     38     24
    8l     NT     84     34
    8m     NT     50     NT
化合物编号. 浓度为1μM时，抑制PARS的百分比 浓度为300nM时，抑制PARS的百分比 浓度为100nM时，抑制PARS的百分比
    8n     NT     82     74
    8o     NT     55     48
    8p     NT     45     27
    8q     NT     28     20
    8r     NT     28     20
    8s     54     NT     30
    8t     29     NT     17
    8u     NT     NT     59
    8w     NT     NT     69
    8x     NT     NT     54
    8y     NT     NT     59
    8z     NT     NT     67
    8aa     NT     NT     64
    8ab     NT     NT     49
    8ag     59     NT     35
    8ah     63     NT     67
    8ai     90     NT     69
    8ak     NT     22*     8*
    8al     84     NT     49
    8am     NT     NT     65*
    8an     40*     NT     40*
    8ao     60     NT     40
    10a     NT     59     55
    10b     NT     17     17
    22a     81     NT     51
    22b     NT     20*     12*
    22c     83     66     62
化合物编号. 浓度为1μM时，抑制PARS的百分比 浓度为300nM时，抑制PARS的百分比 浓度为100nM时，抑制PARS的百分比
    22d     13*     NT     NT
    22e     53     56     38
    22f     27     23     NT
    22g     27     23     NT
    23a     84     79     34
    23b     58     57     53
    23c     63     66     63
    25a     51     57     53
    25b     40     29     25
    25c     58     34     23
    25d     67     66     53
    25e     58     63     40
    26a     90     74     51
    26b     51*     29*     21*
    31     67     57     18
    34     NT     33*     14*
    35a     75     55     14
    35b     42     51     25
NT＝没有测试
*在纯化的酶测定法中测试的
随后测定对纯化PARS酶的抑制能力，以选择异喹啉衍生物，并且将所述能力与3-氨基苯甲酰胺(一种原型基准PARS抑制剂)相比较。可根据商业上可获得的PARS抑制测试盒(Trevigen，Gaithersburg，MD)提供的用法说明在96孔ELISA板上进行测试。简单地讲，在4℃下在每个孔上覆盖一层1mg/mL组蛋白(50μl/孔)过夜。然后用PBS清洗所述培养板四次并且加入50μl链球菌-稀释液(由测试盒提供)进行封阻。在培养之后(1小时，室温)，用PBS清洗所述培养板四次。将适当稀释的PARS抑制剂与2×PARS混合物(1.95mM NAD+、在50mM TRIS中的50μM生物素化的NAD+pH8.0、25mM MgCl2)和高比活性PARS酶(两者都由所述测试盒提供)结合，使总体积为50μl。让所述反应在室温下进行30分钟。用PBS清洗四次之后，可通过与过氧化物酶-共轭的链霉抗生物素(1∶500稀释)和TACS Sapphire底物来测定被结合的生物素。所述测试证实了巨噬细胞基PARS测试的结果。例如，所述PARS抑制剂8l在浓度为3nM的测试中可抑制50％的PARS活性，这样其抑制能力大约为参比化合物3-氨基苯甲酰胺的50,000倍。
实施例3：利用细胞保护测定法测定的示例性的异喹啉衍生物对PARS活性的作用
示例性的异喹啉衍生物抑制PARS并且预防过氧亚硝酸盐诱发的细胞毒性的能力利用Jagtap等在Bioorg.&Med.Chem.Letters14(2004)81-85中所述的方法在细胞保护测定法中测量。简要地，培养新生的小鼠巨噬细胞随后用10nM至10μM的各种浓度范围的示例性异喹啉衍生物处理约15分钟。随后添加过氧亚硝酸盐(750μM)至处理的巨噬细胞15分钟孵育期以诱导PARS活化。除去培养基并且用含有0.01％毛地黄皂苷和3H-NAD(0.5μ Ci/mL，缓冲液中NAD+终浓度为20nM/L)的0.5mL HEPES(pH7.5)替换且得到的混合物静止20分钟。随后从孔刮下细胞并且置于含有50％(w/v)冰冷TCA(200μL)的微量离心管中。管在4℃维持四个小时，在1800g离心10分钟，并且除去上清。得到的沉淀用5％(w/v)TCA(200μL，2x)洗涤，随后37℃过夜溶解于2％(w/v)SDS/0.1N NaOH(250μL)中。管的内容物随后添加至ScintiSafePlus闪烁液(6.5ml，Fisher Scientific)并且利用液体闪烁计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测量放射性。表4中所示的结果证实示例性的异喹啉衍生物剂量-依赖性地抑制PARS的活化。
表4.示例性的异喹啉衍生物对细胞保护的抑制作用
    化合物编号.     EC50(μM)
    43     0.020
    73     0.010
    99     0.225
    100     0.180
    102     0.095
    104     0.065
    105     0.080
    107     0.010
    108     0.3
    109     0.4
    110     0.625
实施例4：示例性的异喹啉衍生物对各种疾病模型的作用
示例性的异喹啉衍生物对体外细胞疾病模型的作用
在另外对分离的胸腺细胞的体外研究中，将细胞暴露在过氧亚硝酸盐和过氧化氢(有毒的氧化剂物质)中以引发细胞毒性。在这个体系中，所述毒性至少部分与核酶PARS的活化作用有关。在这个被氧化剂-刺激的胸腺细胞试验中(详细的描述见Virag等，Immunology 94(3)：345-55，1998)中，测试了所述化合物防止由氧化剂引发的抑制细胞成活力的能力并且在很低的纳摩尔浓度范围就做到了。表4显示了这种应答(化合物8l，甲磺酸盐)的例子。这个测试代表了细胞由于暴露在pro-氧化剂物质中而死亡的体外模型，同样该现象可在局部缺血器官再灌注时发生。
表5.30nM-3μM的异喹啉衍生物8l(甲磺酸盐)对由过氧亚硝酸盐引发的细胞毒性的减轻作用
对照   +8l30nM   +8l100nM   +8l300nM   +8l1μM   +8l3μM
  细胞毒性   98％   74％   39％   2％   0％   0％
示例性的异喹啉衍生物对炎性疾病的体内模型的作用
为了证实所述化合物对炎性疾病的功效，可用由细菌脂多糖(LPS)引发全身发炎的模型来证实示例性的异喹啉衍生物的作用，据报道LPS与导致再灌注疾病和炎性疾病如动物的脓毒休克和全身炎性反应综合症有关(参见Parrillo，N.Engl.J.MED.，328：1471-1478(1993)和Lamping，J.Clin.Invest.101：2065-2071(1998))。在一系列的实验中，预先给小鼠的腹膜内注射0.1和1mg/kg的化合物8l、8p和8j，经腹膜内注射10mg/kg的LPS，并且测定在90分钟时血浆中的TNF-α。如表5所示，所有化合物都基本减少TNF产生，这表明化合物具有抗炎活性。
表5.在小鼠体内通过腹膜内注射0.1-1mg/kg的PARS抑制剂化合物8l(甲磺酸盐)、8p和8j对由LPS引发产生的TNF的减轻作用。
 8j(0.1mg/kg)  8j(1.0mg/kg)  8p(0.1mg/kg)  8p(1.0mg/kg)  8l(0.1mg/kg)   8l(1.0mg/kg) 介质
TNF(ng/ml)  3831.6±385.2  5038.8±377.1  4470.0±184.4  5090.8±203.7  3714.6±300.9   3509.8±311.5   6994.0±904.4
与对照相比，所有化合物都可显著抑制LPS引发的TNF的产生。
在高剂量下，LPS导致多器官功能紊乱如脓毒休克和最终死亡(部分是由于早期释放出TNF-α引起。类似地，在由盲肠打结和穿孔(CLP)引发的模型中，源自肠菌类的活细菌可引发全身发炎和休克。在这个模型中，抑制炎性疾病介质产生、PARS的活化以及细胞死亡的试剂可防止由LPS或CLP导致的死亡率。使用Balb/c小鼠的实验中，腹膜内注射100mg/kgLPS可导致50％的动物在24小时内死亡，反之，在相同试验条件下用3mg/kg/天的化合物8l处理该动物可将由内毒素导致的死亡率减少至10％。对由CLP导致的休克来说，化合物8l(3mg/kg/天)可将24小时内死亡率由100％减少至60％。
数据表明示例性的异喹啉衍生物可减少用于炎性疾病模型的动物体内产生TNF，此外产生TNF是各种炎性疾病(例如，大肠炎、关节炎以及神经炎性疾病和休克)引发发炎的重要条件，这个事实表明所述异喹啉衍生物对各种全身和局部炎性疾病(包括既有炎性疾病要素又有再灌注疾病要素的器官移植排斥作用)具有治疗作用，因此，可有效用于治疗或预防炎性疾病或再灌注疾病。
示例性的异喹啉衍生物对再灌注损伤的体内模型的作用
为了证实所述异喹啉衍生物对局部缺血-再灌注情况的功效，在小鼠模型中试验了示例性的异喹啉衍生物对局部缺血和被再灌注的肠道的作用。将肠系膜上动脉闭塞45分钟，随后让其再灌注1小时。在再灌注结束时，用FD4法测定肠装入量相同时的肠道渗透性(Liaudet等；Shock 2000，14(2)：134-41)。局部缺血-再灌注使肠道的渗透性从11±4增加到216±27ml/min/cm2，这表明被再灌注的肠道受到了严重损害。用化合物8l(甲磺酸盐)(3mg/kg，当再灌注开始前10分钟进行静脉注射)处理可减少接近73％的肠道渗透性的增量，表明可显著保持肠道功能。对肠道的局部缺血-再灌注的研究表明动物在12小时内的死亡率为80％，然而用8l(甲磺酸盐)处理过的动物，死亡率仅记录为15％。
在另一批实验中，Abdelkarim等在Int J Mol Med.2001，7(3)：255-60中测试化合物8l(甲磺酸盐)对大脑中动脉封闭/再灌注的大鼠模型的作用。封闭持续了2小时，随后让其再灌注24小时。用四氮唑染色来量化梗死的范围。化合物8l(甲磺酸盐)给药分3次进行腹膜内注射，给药量为3mg/kg/天，第一次给药在再灌注开始前10分钟进行。与用介质-治疗的对照相比，服用8l(甲磺酸盐)的动物的脑皮层坏死和神经死亡减少了接近80％。这种保护也可转化成功能的优点，例如用PARS抑制剂处理组表现出神经学上的改进。
这些数据表明所述异喹啉衍生物对各种全身和局部再灌注疾病(包括既有炎性疾病要素又有再灌注疾病要素的器官移植排斥作用)具有治疗效果，因此，可有效用于治疗或预防炎性疾病或再灌注疾病。
示例性的异喹啉衍生物对糖尿病模型的效果
已知PARS抑制剂和PARS缺乏可减缓糖尿病的发展并且减少糖尿病综合症的影响范围(Mabley等，Br.J.Pharmacol.2001，133(6)：909-9；以及Soriano等，Nat.Med 2001，7(1)：108-13)。为了证实异喹啉衍生物对糖尿病模型的功效，可实施如前所述的单一高剂量的链脲菌素模型。简单地说，将160mg/kg的链脲菌素注射到用介质或用示例性的异喹啉衍生物治疗的小鼠体内，处理方法是腹膜内注射(3mg/kg)并且在3天后用血糖计测定血糖水平。表6中显示的数据表明示例性的异喹啉衍生物减轻了链脲菌素引发的糖尿病的发作，同样它们可减少高血糖症。
表6.在小鼠体内经腹膜内注射3mg/kg的PARS抑制剂化合物8l(甲磺酸盐)、8p和8j对链脲菌素(STZ)引发的高血糖症的减轻程度
  基底的     STZ+介质   STZ+8j   STZ+8p   8l
  葡萄糖(mg/ml) 153±21 320±13 253±24 264±24 244±21
因此，所述异喹啉衍生物可有效治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症。
示例性的异喹啉衍生物在错配修复的缺陷型恶性胶质瘤异种移植中对克服替莫唑胺抗性的作用
替莫唑胺(TMZ)为用于恶性胶质瘤治疗的甲基化剂。DNA主要通过TMZ在鸟嘌呤的O6和N7位点以及腺嘌呤的N3位点甲基化。TMZ的细胞毒性归因于错配修复系统(MMR)无效的努力以加工O6-甲基鸟嘌呤。MMR缺陷型的肿瘤细胞为TMZ抗性的。N-甲基嘌呤络合物通过碱基切除修复(BER)有效地除去。缺乏BER的细胞具有对甲基化剂增高的灵敏度。BER的一种组分为酶PARP。
检查PARP的抑制以确定其是否提高TMZ的细胞毒性，尤其在MMR-缺陷型细胞中。负载丙卡巴肼抗性的异种移植肿瘤的十只小鼠组，其对TMZ交叉抗性，随机分配至四种独立治疗项的一种。四种治疗项为：1)对照项(无菌水中5％右旋糖)；2)仅化合物8l(甲磺酸盐)；3)仅TMZ；以及4)化合物8l(甲磺酸盐)和TMZ的组合。当肿瘤体积仅在第一天就达到100-500mm3大小时通过以下所述的腹膜内注射给予治疗。肿瘤随后用手提式游标卡尺每周测量两次且如下计算肿瘤体积：(宽度2×长度)/2。当肿瘤体积超过1000mm3且当肿瘤体积大于初始治疗时肿瘤体积的五倍时检测研究中动物。
用MMR熟练的(D-245MG)或缺陷的(D-245MG(PR)异种皮移植移植无胸腺小鼠用TMZ和化合物8l(甲磺酸盐)的组合治疗。由于肿瘤缺乏MMR，发现化合物8l(甲磺酸盐)最有效的量为150mg/kg，与262.5mg/kg TMZ(0.75 LD10)一起在第一次注射后以4h的时间间隔三次i.p.给药。该TMZ剂量没有诱导部分退行并且在两个实验中大约4-天肿瘤-对照生长迟缓。联合治疗提高了生长延缓21.6和9.7天(分别，P＝0.001和P＝0.006)，其具有在8只小鼠中的4只和9只中的3只观察到的部分退行。化合物8l(甲磺酸盐)的添加还提高MMR熟练的异种皮移植中的肿瘤生长延缓。这些实验中，小鼠用200mg/kg化合物8l(甲磺酸盐)结合88mg/kg的TMZ治疗。两组实验中，这些小鼠中仅TMZ的肿瘤生长延缓为43.1和39.2天。联合治疗产生对生长延缓的适当提高，至48.9和45.7天(分别，P＝0.001和P＝0.003)。这些结果表明PARP通过示例性的异喹啉衍生物，化合物8l(甲磺酸盐)的抑制提高了TMZ对恶性胶质瘤，尤其在缺乏MMR的肿瘤中治疗的效力。
如图1所示，化合物8l(甲磺酸盐)明显增强TMZ体内的抗-肿瘤作用。
因此，化合物8l(甲磺酸盐)，示例性的异喹啉衍生物，可用于治疗或预防癌症，如CNS和脑癌，包括胶质瘤。

Claims (77)

1.用于治疗癌症的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(I)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1 Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
2.用于治疗癌症的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(II)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1 Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1 Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
3.用于治疗癌症的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(III)的化合物：
Figure A2005800131920005C1
或其药用盐，
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
4.用于治疗癌症的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(IV)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
5.权利要求1的方法，其中癌症为结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、头和颈癌、脑癌、中枢神经系统癌、子宫癌、宫颈癌或卵巢癌。
6.权利要求2的方法，其中癌症为结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、头和颈癌、脑癌、中枢神经系统癌、子宫癌、宫颈癌或卵巢癌。
7.权利要求3的方法，其中癌症为结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、头和颈癌、脑癌、中枢神经系统癌、子宫癌、宫颈癌或卵巢癌。
8.权利要求4的方法，其中癌症为结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、头和颈癌、脑癌、中枢神经系统癌、子宫癌、宫颈癌或卵巢癌。
9.权利要求1的方法，其中癌症为黑色素瘤、转移性的脑癌或胶质瘤。
10.权利要求2的方法，其中癌症为黑色素瘤、转移性的脑癌或胶质瘤。
11.权利要求3的方法，其中癌症为黑色素瘤、转移性的脑癌或胶质瘤。
12.权利要求4的方法，其中癌症为黑色素瘤、转移性的脑癌或胶质瘤。
13.权利要求9的方法，其中胶质瘤为毛细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变的星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。
14.权利要求10的方法，其中胶质瘤为毛细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变的星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。
15.权利要求11的方法，其中胶质瘤为毛细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变的星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。
16.权利要求12的方法，其中胶质瘤为毛细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变的星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。
17.权利要求1的方法，进一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其组合。
18.权利要求17的方法，其中该化合物为
Figure A2005800131920008C1
或其药用盐。
19.权利要求18的方法，其中药用盐为甲磺酸盐。
20.权利要求2的方法，进一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其组合。
21.权利要求3的方法，进一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其组合。
22.权利要求4的方法，进一步包括施用有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、伊立替康、白介素-2或其组合。
23.包括有效量的替莫唑胺、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其药用盐的组合物：
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
24.包括有效量的替莫唑胺、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其药用盐的组合物：
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
25.包括有效量的替莫唑胺、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其药用盐的组合物：
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
26.包括有效量的替莫唑胺、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920012C1
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
27.包括有效量的丙卡巴肼、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920013C1
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1 Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
28.包括有效量的丙卡巴肼、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920014C1
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1 Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1 Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
29.包括有效量的丙卡巴肼、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其药用盐的组合物：
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
30.包括有效量的丙卡巴肼、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920017C1
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
31.包括有效量的达卡巴嗪、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920017C2
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1 Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
32.包括有效量的达卡巴嗪、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其药用盐的组合物：
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1 Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1 Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
33.包括有效量的达卡巴嗪、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920020C1
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
34.包括有效量的达卡巴嗪、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其药用盐的组合物：
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
35.包括有效量的伊立替康、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920022C1
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1 Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
36.包括有效量的伊立替康、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920023C1
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1 Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
37.包括有效量的伊立替康、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920024C1
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
38.包括有效量的伊立替康、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920025C1
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
39.包括有效量的白介素-2、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(I)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920026C1
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
40.包括有效量的白介素-2、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(II)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920027C1
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
41.包括有效量的白介素-2、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(III)的化合物或其药用盐的组合物：
Figure A2005800131920029C1
或其药用盐，
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
42-包括有效量的白介素-2、药理学可接受的介质或载体，以及有效量的具有通式(IV)的化合物或其药用盐的组合物：
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
43.用于治疗血管病而非心血管疾病的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(I)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1 Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
44.用于治疗血管病而非心血管疾病的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(II)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
45.用于治疗血管病而非心血管疾病的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(III)的化合物：
Figure A2005800131920033C1
或其药用盐，
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
46.用于治疗血管病而非心血管疾病的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(IV)的化合物：
Figure A2005800131920034C1
或其药用盐，
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
47.权利要求43的方法，其中血管病为外周动脉阻塞、血管闭塞性脉管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足发绀、红斑性肢痛、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿或脂肪水肿。
48.权利要求44的方法，其中血管病为外周动脉阻塞、血管闭塞性脉管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足发绀、红斑性肢痛、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿或脂肪水肿。
49.权利要求45的方法，其中血管病为外周动脉阻塞、血管闭塞性脉管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足发绀、红斑性肢痛、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿或脂肪水肿。
50.权利要求46的方法，其中血管病为外周动脉阻塞、血管闭塞性脉管炎、Reynaud氏疾病和征兆、手足发绀、红斑性肢痛、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿或脂肪水肿。
51.用于治疗肾衰竭的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(I)的化合物：
Figure A2005800131920035C1
或其药用盐，
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C5烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；
R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
52.用于治疗肾衰竭的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(II)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R6为-H或C1-C5烷基；
R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A’-B’；
A’为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B’为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10链烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基-取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；以及
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
53.用于治疗肾衰竭的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(III)的化合物或其药用盐：
Figure A2005800131920038C1
或其药用盐，
其中：
X为-CH2或-O-；
R2和R3独立地为-氢、-卤素、-卤代C1-C5烷基、羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C5烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立地为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2 NH-或-NHCO-；
B为-C1-C5烷基、-NZ1Z2、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环、其中每个为非取代的或被一个或多个-羟基-取代的C1-C5烷基、-氨基-取代的C1-C5烷基、-3-至7-员单环杂环或-7-至10-员双环杂环取代，每个为非取代的或被-C1-C10烷基或-羟基-取代的C1-C5烷基取代；并且
Z1和Z2独立地为-氢或-C1-C8烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-氢或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环。
54.用于治疗肾衰竭的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式(IV)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
55.权利要求51的方法，其中肾衰竭为慢性肾衰竭或急性肾衰竭。
56.权利要求52的方法，其中肾衰竭为慢性肾衰竭或急性肾衰竭。
57.权利要求53的方法，其中肾衰竭为慢性肾衰竭或急性肾衰竭。
58.权利要求54的方法，其中肾衰竭为慢性肾衰竭或急性肾衰竭。
59.通式(IV)的化合物：
或其药用盐，
其中：
R13和R16为氢；
R14和R15基团之一为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2，并且另一个基团为-氢；
Z1和Z2独立地为-H或-C1-C10烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H或-C1-C5烷基，所述烷基为非取代的或被一个或多个-卤素、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；或N、Z1和Z2一起形成含氮的-3-至-7-员单环杂环；以及
n为0-5的整数。
60.权利要求59的化合物或其药用盐，其中R14为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R15和R16分别为氢。
61.权利要求59的化合物或其药用盐，其中R15为-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2并且R13、R14和R16分别为氢。
62.权利要求59的化合物或其药用盐，其中n为1。
63.权利要求59的化合物或其药用盐，其中n为2。
64.权利要求59的化合物或其药用盐，其中n为3。
65.权利要求59的化合物或其药用盐，其中n为4。
66.权利要求59的化合物或其药用盐，其中n为5。
67.包括生理学可接受的载体或介质和有效量的权利要求59的化合物或其药用盐的组合物。
68.用于治疗再灌注损伤的方法，包括给需要其的动物施用有效量的权利要求59的化合物或其药用盐。
69.权利要求68的方法，其中再灌注损伤为中风或心肌梗塞。
70.用于治疗炎性疾病的方法，包括给需要其的动物施用有效量的权利要求59的化合物或其药用盐。
71.权利要求70的方法，其中炎性疾病为关节的炎性疾病、牙龈的慢性炎性疾病、炎性肠病、炎性肺病、中枢神经系统的炎性疾病、眼的炎性疾病、革兰氏阳性休克、革兰氏阴性休克、出血性休克、过敏性休克、外伤性休克或化疗休克。
72.用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的方法，包括给需要其的动物施用有效量的权利要求59的化合物或其药用盐。
73.权利要求72的方法，其中糖尿病为I型糖尿病或II型糖尿病。
74用于治疗缺血性病症的方法，包括给需要其的动物施用有效量的权利要求59的化合物或其药用盐。
75.权利要求74的方法，其中所述缺血性病症为心肌缺血、稳定的绞痛、不稳定的绞痛、中风、缺血性心脏病或大脑局部缺血。
76.用于治疗由器官移植引起的复氧损伤的方法，包括给需要其的动物施用有效量的权利要求59的化合物或其药用盐。
77.用于治疗帕金森氏病的方法，包括给需要其的动物施用有效量的权利要求59的化合物或其药用盐。
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