MXPA06009701A - Derivados de isoquinolina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de isoquinolina y metodos de uso de los mismos.

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Erkan Baloglu
H Van Duzer John
Andrew L Salzman
Alexander Nivorozhkin
Aloka Roy
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Abstract

La presente invencion se refiere a Derivados de Isoquinolina composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Isoquinolina y metodos para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una lesion de reperfusion, una condicion isquemica, falla renal, diabetes, una complicacion diabetica, una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, enfermedad cardiovascular, lesion por reoxigenacion resultante de transplante de organo enfermedad de Parkinson, o cancer, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Derivado de Isoquinolina.

Description

DERIVADOS DE ISOQUINOLINA Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU No. 60/547,889, presentada el 26 de Febrero de 2004, la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad .
Campo de la Invención La presente invención se refiere a Derivados de Isoquinolina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Isoquinolina y métodos para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una lesión de reperfusión, una condición esquémica, falla renal, diabetes, una complicación diabética, una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, enfermedad cardiovascular, lesión por reoxigenación resultante de transplante de órgano, enfermedad de Parkinson, o cáncer, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Derivado Isoquinolína.
Antecedentes de la Invención Las enfermedades inflamatorias, tal como artritis, colitis, y diabetes autoinmune, típicamente se manifiestan por sí mismas como desórdenes distintos de aquellos asociados con lesiones de reperfusión, por ejemplo, apoplejía y ataque cardiaco, y pueden manifestarse clínicamente por sí mismas como diferentes entidades.
Sin embargo, puede haber mecanismos esenciales comunes entre estos dos tipos de desórdenes. En particular, la enfermedad inflamatoria y la lesión de reperfusión pueden inducir a la síntesis de quimioquina y citoquina proinflamatoria que, a su vez, puede dar como resultado la producción de radicales libres citotóxicos tales como óxido nítrico y superóxido. NO y superóxido pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO") (Szabó ef al. , SOC 6:79-88, 1996). La necrosis de célula inducida por ONOO" observada en la enfermedad inflamatoria y en la lesión de reperfusión incluye la activación de la sintetasa poli(ADP-ribosa) de enzima nuclear (PARS). La activación de PARS se considera que es una etapa importante en la muerte mediada por células observada en inflamación y lesión de reperfusión (Szabo et al. , Trends Farmacol. Sci. 19: 287-98, 1998). Un número de inhibidores PARS se ha descrito en la materia.
Véase, por ejemplo, Banasik ef al. , J. Biol. Chem., 267: 1569-75, 1992, y Banasik et al. , Mol. Cell. Biochem. , 138: 185-97, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/1 1649; WO 99/1 1645; WO 99/1 1644; WO 99/1 1628; WO 99/1 1623; WO 99/1 131 1 ; WO 00/42040; Zhang et al. , Biochem. Biofys. Res. Commun. , 278: 590-98,2000; White et al. , J. Med. Chem., 43: 4084-4097,2000; Griffin ef al. , J. Med. Chem. , 41 : 5247-5256, 1998; Shinkwin ef al. , Bioorg. Med. Chem. ,7:297-308, 1999; y Soriano et al. , Nature Medicine, 7:108-1 13,2001 . Los efectos adversos asociados con la administración de inhibidores PARS se han discutido en Milán etal., Science, 223:589-591,1984. Los compuestos de isoquinolina se han descrito previamente en la materia. Por ejemplo, inhibidores de topoisomerasa no camptotecina citotóxica I se reportan en Cushman et al., J. Med. Chem., 43: 3688-3698, 2300 y Cushman et al., J. Med. Chem. 42: 446-57,1999; indeno[1 ,2-c]isoquinolinas se reportan como agentes antineoplásticas en Cushman et al., WO 00/21537; y como inhibidores de neoplasma en Hrbata et al., WO 93/05023. Las síntesis de compuestos de isoquinolina se han reportado. Por ejemplo, véase Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int., 14:163-8, 1982; Wawzonek ef al., Can. J. Chem., 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17,1974; Dusemund ef al., Arch. Farm (Weinheim, Ger. ), 317:381-2,1984; y Lal ef al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39,1999. Permanece, sin embargo, una necesidad en la materia de compuestos útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una lesión de reperfusión, una condición isquémica, falla renal, diabetes, una complicación diabética, una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, o cáncer. La cita de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que la referencia es la técnica anterior.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con lo anterior, en un aspecto la invención incluye un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula lll, Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Derivado de Isoquinolina") según se establece abajo. Los Derivados de Isoquinolina son útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una lesión de reperfusión, una condición isquémica, falla renal, diabetes, una complicación diabética, una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, enfermedad cardiovascular, lesión de reoxigenación resultante de transplante de órgano, enfermedad de Parkinson , o cáncer (cada uno siendo una "Condición"). También se proporcionan las composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de Isoquinolina y un vehículo o portador fisiológicamente aceptable. También se proporcionan por la invención los métodos para tratar o prevenir una Condición, comprendiendo administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad eficaz de un Derivado de Isoquinolina. 00 (p) m Los detalles de la invención se establecen en la descripción acompañante de abajo. A pesar de cualquiera de los métodos y materiales similares a o equivalentes a aquellos descritos en la presente pueden utilizarse en la práctica o prueba de la presente invención , métodos ilustrativos y materiales, se describen ahora. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción y de las reivindicaciones. Todas las referencias citadas en esta especificación se incorporan para referencia.
Breve Descripción de las Figuras Fig. 1 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 81 (sal de mesilato) y temozolomida en volumen de tumor. En la Fig. 1 , - A -= compuesto 81 (sal de mesilato);-x-= temozolomida; y -*-= compuesto 81 (sal de mesilato) y temozolomida.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona Derivados de Isoquinolina de acuerdo a la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula lll, y Fórmula IV de abajo: 0) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R5 es O, NH o S; R6 es -H o alquilo -C-?-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NRnR12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R?? y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo -C1-C10, o N, R-n y R12 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; R-i es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-do, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d- o, alquenilo -C2-C?0, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclíco -C3-C8, -arilo, -NZ^, -(alquileno d-C5)-NL ,7.-¿, alquilo C?-C5-amino-sustituído, -(alquilo C-|-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-C5), -C(O)O-fenilo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ1Z2, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo C-|-C5), -halo, -hidroxi, -NO2, -CN, -NZ^, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -d-C-io, alquenilo -C2-C10, alquinílo -C2-C10, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -C?-C5-C(0)0-(a\r\x\\o d-C5) o alquileno - -d -OC(O)-(alquilo d-C5); R2, R3, R , R7, Rs, Rg y R-io son independíentemente-hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -C-,-C10, alquilo C-|-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5-amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(aIquilo C?-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; ?! y Z2 son independientemente -H o alquilo - - o, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo — C1-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, 7.\ y Z se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros; y n es un entero que varía de 0-5. En una modalidad, X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-. -CH(OH), -CH(-ariIo)-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NRnR?2)-, en donde n es un entero que varía de 0-5. En una modalidad, R5 es O. En otra modalidad, R5 es S. En una modalidad adicional, R5 es NH. En otra modalidad, X es -N(SO2Y)-. En una modalidad, A es -S02-o -SO2NH-. En otra modalidad, B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ-?Z2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5) o -C(O)O-fenilo, cada uno de los cuales, diferente a - Z^Z2, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de-O-(alquilo C1-C5), -halo, -hidroxi, -NO2, -NZ?Z2, -nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -d-do, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2-C-|0, -arilo, -bencilo, alquileno-d-C5-C(O)O-alquilo -d-C5 O alquileno -d-C5-OC(O)alquilo -d-C5. En otra modalidad, R-?-R4 son hidrógeno. En una modalidad adicional, al menos uno de R^ R2, R3, R , R7, R8, R9 y R10 es diferente a hidrógeno. En una modalidad, uno de R -R?o es -NHC(O)-(CH2)n-OAc o -NHC(O)-(CH2)n-OH. En otras modalidades ilustrativas R5 y X en un compuesto de la fórmula (I) son según se establece abajo.
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) tienen la Fórmula (la): (la) en donde R8 y R9 son según se definen anteriormente para la Fórmula (I). En una modalidad, los compuestos de Fórmula (la) son aquellas en donde R8 es -H , R9 es -A-B, A es -SO2- y B es -NZ1Z2 o -(alquileno C-?-C5) NZ-?Z2. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (la) se establecen abajo: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) tienen la Fórmula (Ib): db) en donde R7, R8, R9 y R^ son según se definen anteriormente para la Fórmula (I). Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (Ib) se establecen abajo: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad , los compuestos de la Fórmula (I) tienen la Fórmula (le): Cfc) en donde X y R9 son según se definen anteriormente para la Fórmula (I). Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (le) se establecen abajo: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) tienen la Fórmula (Id): en donde B es según se define anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I). En una modalidad, B es -NZ?Z2 O -(alquileno C -C5)-NZ1Z2, o -(alquileno d-C5) sustituido con -NH2 o -OH. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II: m y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R6 es -H o alquilo d-C5; R-i es -hidrógeno, -halo, alquilo d-C10, alquilo C-1-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C10, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C-,-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(aIquilo C-,-C5), -NO2 o -A'-B'; A' es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-C10, alquenilo -C2-C10, heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; R2, R3, R , R7, Rs, Rg y R-io son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo - - o, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico - C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-d), -OC(O)(alquilo C-,-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-d)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros) , arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O-(aIq uilo C1-C5) , -C(O)O-fenilo o -NZ-,Z2; y Z y Z2 son independientemente -H o alquilo — -C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-d, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno q ue contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , 7.? y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene u n heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. En una modalidad, B es un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. Todavía en otra modalidad, R-, es -hidrógeno, -halo, alquilo d-C10, alq uilo C-1-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C10, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)O H , -C(O)O(alquilo d-C5), -NO2 o -A'-B"; A' es -SO2-, -SO2N H-, -N HCO-, -N HCO NH-, -CO-, -C(O)O-, -CON H-, -CON(alquilo d-C5)-, -N H-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo -Cio, alquenilo -C2-C 0, heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, alquilo d-C5 -amino-sustituido , -(alquilo d-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)O H , -C(O)O-(alquiIo d-C5), -C(O)O-fen ilo o -NZ^s; En una modalidad adicional, al menos uno de R-i , R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R-io no es hidrógeno. En otra modalidad , al menos uno de R2, R4 y R10 es diferente a hidrógeno. En u na modalidad , A es diferente a -CON H-. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III: OH) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alq uilo d-d-halo-sustituído, -hid roxi, -O-(alquilo C1-C5), alquilo -d-C5, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH , -OC (O)-alquilo d-d o -C(O)O-alquilo C-,-C5; R8 y R9 son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2N H-o -N HCO-; B es -alquilo C1-C5, -NZ1Z2, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidrox¡- sustituido alquilo C-?~C5, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cada u no no sustituido o sustituido con alquilo d-C 0 o alquilo d-C5 -hidroxi-sustituido; y Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -C-|-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxí o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -C-|-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -NH2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , 7.^ y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno q ue contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. En una modalidad , -X-es -CH2-. En otra modalidad , -X- es -O-. En una modalidad , R8 es hidrógeno y Rg es -A-B. En otra modalidad , R8 es -A-B y R9 es hidrógeno. En una modalidad , ya sea R8 es hidrógeno y R9 es -A-B , o R8 es -A-B y R9 es hidrógeno. Todavía en otra modalidad, R2, R3 y R8 son hidrógeno y R9 es -A-B , en donde A es -SO2- o -SO2NH-. En una modalidad adicional, al menos uno de R2, R3, R8 y Rg no es hidrógeno. La invención además se refiere a compuestos de la Fórmula 13: 13 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R-i, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo - - o, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cícloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-d), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-do, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ Z2, -(alquileno d-C5)-NZ1Z2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ1Z2, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquílo d-C5), -halo, -hidroxi-, NO2, -CN, -NZ1Z2, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, alquilo C-|-C10, alquenilo C2-d 0, alquinilo C2-d0, -arilo, -bencilo, -C(O)O H , alquileno d-C5-C(O)O-(alquilo d-C5) o alquileno d-C5-OC(O)-(alq uilo d-C5) ; y Z- y Z2 son independientemente -H o alquilo -C-?-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-d, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z se toman ju ntos para formar un nitrógeno que contiene u n heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z, y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. En u na modalidad , R9 es -A-B, en donde-A-es -SO2-o -SO2N H-.
En otra modalidad , Ri-R4 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R?-R4 son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, al menos uno de Ri , R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 es diferente a hidrógeno. En una modalidad , A es diferente a -CON H-. La invención además todavía se refiere a los compuestos de la Fórmula 22: 22 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R?-R4 y R7-R-?o son según se definen anteriormente para la Fórmula 1 3. En una modalidad, R9 es -A-B , en donde -A- es -SO2 o -SO2N H-. En otra modalidad, R1-R son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional , al menos uno de R1 r R2, R3, R , R7, R8, R9 y R10 es diferente a hidrógeno. La invención además todavía se refiere a los compuestos de la Fórmula 37: 37 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R-?-R y R7-R?0 son según se definen anteriormente para la Fórmula 1 3. En una modalidad, Ri-R son cada uno hidrógeno. En otra modalidad , R9 es -A-B, en donde -A-es -SO2- o -SO2N H-. En una modalidad adicional, al menos uno de R1 : R2, R3, R , R7, R8, R9 y R10 es diferente a hidrógeno. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula 40: 40 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R-?-R4 y R7-R10 son según se definen anteriormente para la Fórmula 1 3. En u na modalidad , R? -R4 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9 es -A-B , en donde -A- es -SO2- o -SO2N H-. En una modalidad adicional, al menos uno de R^ R2, R3, R , R7, R8, R9 y R 0 es diferente a hidrógeno. La invención además se refiere a los compuestos de la Fórmula (IV) : y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R-13 y Ríe son hidrógeno; uno de los grupos R14 y R-15 es -N HC(O)-(CH2)n-NZ1Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Z? y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C1 0, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C , el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros; o N , Z1 y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros. n es un entero q ue varía de 0-5. En una modalidad , R14 es -N HCÍOHCH^n-NZ^ y R13, R15, y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad , R15 es -NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2 y R13, R-u, y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad , n es 1 . En otra modalidad , n es 2. En otra modalidad, n es 3. En una modalidad, n es 4. En otra modalidad , n es 5. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (IV) incluyen los compuestos de la Fórmula (IVa) : (IVa) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad , el compuesto de la Fórmula (IVa) es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórm ula (IV) también incluyen los compuestos de la Fórmula (IVb) : (IVb) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad , el compuesto de la Fórmula (IVb) es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos ilustrativos adicionales de la Fórmula (IV) incluyen los compuestos 43, 45, y 97-1 09, anterior, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.1 Definiciones Las siguientes definiciones se utilizan en relación con los Derivados de Isoquinolina : "Alquilo d-C5" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 -4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo d -C5 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo , isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferf-butilo, isopentilo y neopentilo. "Alquilo C?-C8" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 -8 átomos de carbono. Los ejemplos de un Grupo alquilo d -C8 incluyen , pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptílo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferf-butilo, ísopentilo , neopentilo, isohexilo, isoheptilo e isooctilo. "Alquilo - o" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 -10 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo d-C10, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, -nonilo, decilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferf-butilo, isopentilo , neopentilo, isohexilo, isoheptilo, isooctilo, isononilo e isodecilo. "Alquenilo C2-C1 0"se refiere a un hidrocarburo no saturado de cadena recta o ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos de un grupo alquilo C2-C10 incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1 -butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1 -penteno, 2-penteno, isopenteno, 1 -hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1 -hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1 -octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno, 1 -noneno, 2-noneno, 3-noneno, 4-noneno, 1 -deceno, 2-deceno, 3-deceno, 4-deceno y 5-deceno. "Alquinilo C2-C10" se refiere a un hidrocarburo no saturado de cadena recta o ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los ejemplos de un grupo alquinilo C2-C10 incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propina, 1 -butina, 2-butina, isobutina, sec-butina, 1 -pentina, 2-pentina, isopentina, 1 -hexína, 2-hexina, 3-hexina, isohexina, 1 -heptina, 2-heptina, 3-heptina, 1 -octina, 2-octina, 3-octina, 4-octina, 1 -nonina, 2-nonina, 3-nonina, 4-nonina, 1 -decina, 2-decina, 3-decina, 4-decina y 5-decina. "Alquileno d-C5" se refiere a un grupo alquilo d-C5 en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo d-C5 se ha reemplazado con un enlace. Los ejemplos de un alquileno d-C5 include -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2CH2-. "Alquilo d-C5 halo-sustituido" se refiere a un grupo alquilo d-C5, según se define anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-C5 se ha reemplazado con -F, -Cl, -Br o —I. Los ejemplos representativos de un grupo alquM Halo incluyen , pero no se limitan a, -CH2F, -CCI3, -CF3, -CH2CI, -CH CH2Br, -CH2CH2I , -CH CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI , CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH21 , -CH2CH2CH2CH2CH2Br, CH2C H2CH2CH2CH2I , -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(CI)CH2CH3, CH(F)CH2CH3 y - C(CH3)2(CH2CI) . "Alquilo d-C5 amino-sustítuído" se refiere a un grupo alquilo d-C5, según se definen anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo d-C5 se ha reemplazado con -N H2. Los ejemplos representativos de un grupo alquilo d -C5 amino-sustituido incluyen , pero no se limitan a, -CH2N H2, -CH2CH2N H2, -CH2CH2CH2N H2, -CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2CH2N H2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH(NH2)CH2CH3, -CH (N H2)CH2CH3 y -C(CH3)2(CH2N H2) . "Arilo" se refiere a un grupo piridilo o fenilo. Los ejemplos de un grupo arilo incluyen , pero no se limitan a, fenilo, N-piridílo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Un grupo arilo puede sustituirse o no sustituirse con uno o más de los sig uientes grupos: alquilo d -d, halo, alquilo d-C5 -halo-sustituido, hidroxí, -O-alquilo d-C5, -N(Ra)2, -COOH , -C(O)O-(alquiIo d-C5) , -OC(O)-(alquilo d-C5) , -C(O)NH2, o -NO2, en donde cada caso de Ra es independientemente -H o alquilo C-|-C-|?- "Arilo N H2C(O)-sustituido" se refiere a un grupo arilo, según se define anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos -C(O)N H2. Los ejemplos representativos de un grupo arilo -N H2C(O)-sustituido incluyen 2-C(O)NH2-fenilo, 3-C(O)NH2-fenilo, 4-C(O)NH2-fenilo, 2-C(O)NH2-piridilo, 3-C(O)NH2-piridilo y 4-C(O)NH2-piridilo. "-(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros)" se refiere a un grupo alquilo d-C5, según se define anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo d-C5 se ha reemplazado con un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. Los ejemplos representativos de un grupo -(alquilo d-C5)-(heterocíclo monocíclíco de 3 a 7 miembros) incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2-morfolina, -CH2CH2-piperidina, -CH2CH2CH2-morfolína y -CH2CH2CH2-ímidazol. "Alquilo d-C5 hidroxi-sustituido" se refiere a un grupo alquilo d-C5, según se define anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C-|-C5 se ha reemplazado con un grupo hidróxilo. Los ejemplos representativos de un grupo alcanol incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH, -CH2CH2OH , -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH , -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH2CH3 y -C(CH3)2CH2OH. Un grupo "arileno" es un grupo fenílo en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo se ha reemplazado con un enlace. Un grupo amileno puede ser en una configuración orto, meta, o para y puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo d-C5, halo, hidroxi, -O-alquilo d-C5, -N(Ra)2, -COOH , alquilo d-C5 -halo-sustituido, -C(O)O-(alquilo d-C5), -OC(O)-(alquilo d-C5), -C(O)NH2 o -NO2, en donde cada caso de Ra es independiente -H o alquilo d-C?0.
Un "cicloalquilo monocíclico C3-C8" es un anillo hidrocarburo saturado, no aromático, q ue contiene 3-8 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo monocíclico C3-C8 incluyen , pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. Un cicloalquilo monocíclico C3-C8 puede no sustituirse o sustituirse con uno o más de los siguientes grupos: alquilo -d-C5, halo, alquilo d-C5 halo-sustituido, hidroxi, -O-alq uilo d-C5, -N (Ra)2, -COO H , -C(O)O-(alquilo d-C5) , -OC(O)-(alquilo d-C5) , -C(O)N H2, o -NO2, en donde cada caso de Ra es independientemente -H o alquilo C-|-C10. Un "heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros" se refiere a un cicloalquilo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros en el cual 1 -4 de los átomos de carbono anulares se han reemplazado independientemente con un átomo N , O o S. Los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros pueden unirse por medio de un átomo de nitrógeno , azufre, o carbono. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros incluyen , pero no se limitan a, piperidinilo, piperazínílo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinílo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo , imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolílo, triazolilo, y pirimidínilo. Un "heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros" se refiere a un cicloalquilo bicíclíco aromático o no aromático de 7 a 1 0 miembros en el cual 1 -4 de los átomos de carbono anulares se han reemplazado independientemente con un átomo N , O o S. El heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros puede unirse por medio de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono. Los ejemplos representativos de un g rupo heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros incluyen , pero no se limitan a, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, indazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, isoindolilo e indazolilo. Un "nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros" se refiere a un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, anteriormente definido, el cual contiene al menos un átomo de nitrógeno anular. El nitrógeno q ue contiene heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros puede unirse por medio de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono. Los ejemplos representativos de nitrógeno que contiene heterociclos monocíclícos de 3 a 7 miembros incluyen , pero no se limitan a, piperidinílo, piperazinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo , isoxazolilo , piridinilo, oxazolilo , tiazolilo, pirazolilo , triazolilo, pirimidinilo, y morfolinilo. "Halo" es -F, -Cl, -Br o -l . Un "animal" es un mamífero, por ejemplo, un humano, ratón , rata, conejillo de indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o Rhesus. En una modalidad, un animal es un humano. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas, incluyen , por ejemplo, sales insolubles en ag ua y solubles en agua, tales como las saies de acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno-2 ,2-disulfonato) , bencenosulfonato , benzonato, besilato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio edetato , camforsulfonato, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato , fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamína, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, lau rato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromída, metilnitrato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato ,sal amónica N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato , pamoato (1 , 1 -meteno-bes-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, stearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, y valerato. Un hidrato es otro ejemplo de una sal farmacéutimamente aceptable. Un hidrato es otro ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable. Una "cantidad eficaz" cuando se utiliza en relación con un Derivado de Isoqúínolina es u na cantidad eficaz para: (a) tratar o prevenir una Condición ; o (b) inhibir PARS en una célula in vivo o in vitro. Una "cantidad eficaz" cuando se utiliza en relación con otro agente anticancerígeno es una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir el cáncer solo o en combinación con un Derivado de Isoquinolina. "En combinación con" incluye la administración dentro de la misma composición y dentro de las composiciones separadas. En el último caso, el agente anti-cancerígeno se administra durante un tiempo cuando el Derivado de Isoquinolina ejerce su efecto terapéutico o profiláctico, o viceversa. Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente y tienen las definiciones indicadas: AcOH es ácido acético, AIBN es azibisisobutíronitrilo, CCI4 es tetracloruro de carbono, CEP es Perforación y Ligación Cecal, DMEM es Medio Tagle Modificado por Dulbecco, DMF es ?/,?/-dimetilformamida, DMSO es dimetiisulfóxido, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HEPES es ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -píperazinaetanosulfónico, HPLC es cromatografía líquida de alta presión, LPS es lipopolísacárido, Me es metilo, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, MS es espectrometría de masa, Ms es mesílo (metanosulfonilo), NBS es N-bromosuccinimida, NEt3 es trietilamina, NM R es resonancia magnética nuclear, PBS es salina regulada por fosfato (pH 7.4), PARS es poli(ADP-ribosa)sintetasa, Py es piridina, SDS es sulfato de dodecilo (sal sódica), STZ es estreptozotocina, TCA es ácido tricloroacético, Tf es triflilo (trifluorometanosulfonilo), TFA es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía de capa delgada, TMZ es temozolomida, TNF es factor de necrosis tumoral, TRIS es Tris(hidroximetil)aminometano y Ts es tosilo (p-toluenosulfonilo). 5.2. Métodos para Utilizar Los Derivados de Isoquinolina La invención también incluye los métodos para inhibir PARS en una célula. PARS, que también se conoce como poli(ADP-ribosa)sintetasa, PARP ((poli(ADP-ríbosa)polimerasa, PARP-1 , EC 2.4.99) y ADP-ribosiltransferasa (ADPRT, EC 2.4.2.3.0) , es una enzima nuclear que cataliza una transferencia de la porción de ribosa ADP de NAD+ a una proteína aceptora. En una modalidad, el método comprende contactar una célula con un Derivado de Isoquinolina en una cantidad eficaz para inhibir PARS en la célula. En general, cualquier célula que tiene, o capaz de tener, actividad PARS o capaz de expresar PARS, puede utilizarse. La célula puede proporcionarse en cualquier forma. Por ejemplo, la célula puede proporcionarse in vitro, ex vivo, o in vivo. La actividad de PARS puede medirse utilizando cualquier método conocido en la materia, por ejemplo, métodos según se describe en Banasik et al. , J. Biol- Chem. 267: 1569-75 (1991 ). Los ejemplos ilustrativos de células capaces de expresar PARS incluyen, pero no se limitan a, células de músculo, hueso, goma, nervio, cerebro, hígado, riñon, páncreas, pulmón, hígado, vesícula, estómago, colon, rectal, intestino delgado, piel, esófago, ojo, laringe, uterinas, ováricas, próstata, tendón, médula ósea, sangre, nodulos, testículos, vaginales y neoplásticas. De acuerdo con la invención, los Derivados de Isoquinolina se administran a un animal en necesidad de tratamiento o prevención de una Condición. 5.2.1. Tratamiento o Prevención de una Enfermedad Inflamatoria Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar una enfermedad inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias pueden originarse en donde existe una inflamación del tejido corporal. Estos incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación sistémica. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias tratables o prevenibles que utilizan los Derivados de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, rechazo de transplante de órgano; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea aumentada; enfermedades de intestino inflamatorio tales como ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn ; enfermedades de pulmón inflamatorio tal como asma, síndrome de dolor respiratorio adulto, y enfermedad de vía respiratoria obstructiva crónica; enfermedades inflamatorias del ojo incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasís, uveitis, oftalmitis y endoftalmitis simpatética; enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitís; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon incluyendo complicaciones 'urémicas, glomerulonefrítis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada al SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis autoinmune o viral; complicaciones diabéticas, pero sin limitarse a, vasculitis inmune-complejo, lupus sistémico eritematoso (SLE) ; enfermedades inflamatorias del corazón tales como cardiomiopatía, enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, y ateroesclerosis; así como también otras diversas enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios importantes, incluyendo preeclampsia, falla renal crónica, y traume de médula espinal y cerebro. La enfermedad inflamatoria también puede ser una inflamación sistémíca del cuerpo, ejemplificada por choque de gramo positivo o gramo negativo, choque anafiláctico o hemorrágico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citoquínas pro-inflamatorias, por ejemplo, choque asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tal choq ue puede inducirse, por ejemplo, por un agente q uimioterapéutico que se administra como un tratamiento para cáncer. En una modalidad , la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación , una enfermedad inflamatoria crónica de la encía, una enfermedad de intestino inflamatorio, una enfermedad de pulmón inflamatorio, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, u na enfermedad inflamatoria del ojo, choque de gramo positivo, choque de gramo negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choq ue traumático o choque quimioterapéutico. 5.2.2. Tratamiento o Prevención de una Lesión de Reperfusión Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar una lesión de reperfusión. La reperfusión se refiere al proceso mediante el cual el flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos se resume siguiendo la isquemia, tal como se presenta siguiendo la constricción u obstrucción del vaso. La lesión de reperfusión puede dar como resultado seguir un episodio que ocurre naturalmente, tal como un infarto al miocardio, apoplejía, o durante un procedimiento quirúrgico en donde el flujo sanguíneo en los vasos se bloquea intencionalmente o no intencíonalmente. Los ejemplos de lesiones de reperfusión tratables o prevenibles utilizando los Derivados de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, lesión de reperfusión intestinal, lesión de reperfusión miocardial, y lesión de reperfusión resultante de la cirugía de bypass cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma aórtico, cirugía de endarterectomía carótida, o choque hemorrágico. En una modalidad, la lesión de reperfusión se da como resultado de la cirugía de bypass cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma aórtica, cirugía de endarterectomía carótida o choque hemorrágico. 5.2.3. Tratamiento o Prevención de una Lesión de Reoxigenación Que Se Da Como Resultado del Transplante de Órganos En otra modalidad, la lesión de reperfusión es una lesión de reoxigenación que se da como resultado del transplante de órganos. Los ejemplos de lesiones de reoxigenación tratables o prevenibles que utilizan los Derivados de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, transplante de los siguientes órganos: corazón , pulmón , h ígado, riñon , páncreas, intestino y córnea. En una modalidad , una lesión de reoxigenación que se da como resultado del transplante de órganos se presenta durante el transplante de órganos. 5.2.4. Tratam iento o Prevención de una Condición Isquémica Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar una condición isquémica. Los ejemplos de condiciones isquémicas tratables o prevenibles q ue utilizan los Derivados de Isoquinolina incluyen , pero no se limitan a, angina estable, angina inestable, isquemia miocardial, isquemia hepática, isquemia de arteria mesentérica, ¡squemia intestinal, isquemia de extremidad crítica, isquemia de extremidad crítica crónica, isquemia cerebral , isquemia card íaca ag uda, y enfermedad isquémica del sistema nervioso central, tal como apoplejía o isquemia cerebral. En una modalidad , la condición isquémica es isquemia miocardial, angina estable, angina inestable, apoplejía, enfermedad cardiaca isq uémica o isquemia cerebral. 5.2.5. Tratam iento o Prevención de Falla Renal Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir la falla renal. En una modalidad, la falla renal es falla renal crónica. En otra modalidad , la falla renal es falla renal ag uda. 5.2.6. Tratam iento o Prevención de una Enfermedad Vascular Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular. Los ejemplos de tales enfermedades vasculares tratables o prevenibles que utilizan los Derivados de Isoquinolina incluyen , pero no se limitan a, oclusión arterial periférica, tromboangitís obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud , acrocianosis, eritromelalgia , trombosis venosa, venas con varices, fístula arteriovenosa, linfedema, y lipedema. 5.2.7. Tratamiento o Prevención de una Enfermedad Cardiovascular Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular. Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares tratables o prevenibles que utilizan los Derivados de Isoquinolina incluyen , pero no se limitan a , falla cardiaca crónica, aterosclerosis, falla cardiaca congestiva, choque circulatorio, cardiomiopatía, transplante cardiaco, infarto al miocardio, y una arritmia cardiaca , tal como fibrilación atrial, taquicardia supraventicular, latido atrial, y taquicardia atrial paroxismal. En una modalidad , la enfermedad cardiovascular es falla cardiaca crónica. En otra modalidad , la enfermedad cardiovascular es una arritmia cardiaca. Todavía en otra modalidad , la arritmia cardiaca es fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, latido atrial o taquicardia atrial paroxismal. 5.2.8. Tratamiento o Prevención de Diabetes o una Complicación Diabética Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir la diabetes mellitus o sus complicaciones. Los ejemplos de diabetes tratable o prevenible utilizando los Derivados de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, diabetes Tipo I (Diabetes Mellitus Dependiente de Insulina), diabetes Tipo II (Diabetes Mellitus Dependiente No Insulina), diabetes gestacional, diabetes autoinmune, insulinopatías, diabetes debido a la enfermedad pancreática, diabetes asociada con otras enfermedades endocrinas (tales como Síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronisma primaria o somatostatinoma), síndrome de resistencia de insulina Tipo A, síndrome de resistencia de insulina Tipo B, diabetes lipatrófícas, y diabetes inducida por toxinas de célula ß. Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir una complicación diabética. Los ejemplos de diabetes mellitus o sus complicaciones que son tratables o prevenibles utilizando los Derivados de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, catarata diabética, glaucoma, retinopatía, neuropatía, (tal como microaluminuria y neuropatía diabética progresiva), polineuropatía, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémica-hiperosmolar no-cetótica, mononeuropatías, neuropatía autonómica, ulceras de pie, problemas de articulación, y una complicación de membrana mucosa o de piel (tal como una infección , u na mancha de espinilla, una infección de candida o necrobiosis lipoidíca diabeticorumobesidad) , hiperlipídemia, hipertensión , síndrome de resistencia de insulina, enfermedad de arteria coronaria, retinopatía , neuropatía diabética, polineuropatía, mononeuropatías , neuropatía autonómica, una úlcera de píe, un problema de articulación , una infección fúngica, una infección bacteria, y cardiomiopatía. 5.2.9. Tratamiento o Prevención de Enfermedad de Parki nson Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson . 5.2.1 0. Tratam iento o Prevención de Cáncer Los Derivados de Isoquinolina pueden utilizarse para tratar o prevenir el cáncer. Los ejemplos de cánceres tratables o prevenibles utilizando los Derivados de Isoquinolina incluyen , pero no se limita a, los cánceres descritos abajo en la Tabla 1 y metástasis de los mismos. Tabla 1 Tumores sólidos, incluyéndose pero no limitándose a: fibrosarcoma mixosarcoma liposarcoma condrosarcoma sarcoma osteogénica cordoma angiosarcoma endoteliosarcoma linfangiosarcoma linfagioendoteliosarcoma sinovioma mesotelioma tumor Ewing leiomiosarcoma rabdomiosarcoma cáncer de colon cáncer colorectal cáncer de riñon cáncer pancreático cáncer óseo cáncer de mama cáncer ovárico cáncer de próstata cáncer de esófago cáncer de estómago cáncer oral cáncer nasal cáncer de garganta carcinoma de célula escamosa carcinoma de célula basal adenocarcinoma carcinoma de glándula sudorípara carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistaden oca rcin orna carcinoma medular carcinoma broncogénico carcinoma de célula renal hepatoma carcinoma de ducto biliar coriocarcinoma seminoma carcinoma embrional tumor de Wilm cáncer cervical cáncer uterino cáncer testícular carcinoma de pulmón de célula pequeña carcinoma de vesícula cáncer de pulmón carcinoma epitelial cáncer de piel melanoma neuroblastoma retinoblastoma Cánceres de origen en la sangre, incluyendo pero no limitándose a: leucemia linfoblástica agua ("ALL") leucemia de célula B linfoblástica aguda leucemia de célula T linfoblástíca aguda leucemia mieloblástica aguda ("AM L") leucemia promielocítica aguda ("APL") leucemia monoblástica aguda leucemia eritroleucémica aguda leucemia megacarioblástica aguda leucemia mielomonocítica aguda leucemia no linfocítica aguda leucemia no diferenciada aguda leucemia mielocítica crónica ("CML") leucemia linfocítica crónica ("CLL") leucemia de célula velluda mieloma múltiple Leucemias crónicas y agudas: linfoblástica mielógena linfocítica leucemia mielocítica Linfomas: enfermedad de Hodgkin Linfoma de no Hodgkin mieloma múltiple macroglobulinemia Waldenstróm enfermedad de cadena pesada policitemia vera Cánceres de CNS y cerebro: glioma astrocitoma pilocítica astrocitoma astrocitoma anaplástico glioblastoma multiforme meduloblastoma craniofaringioma ependimoma pinealoma hemangioblastoma neur.oma acústico oligódéridroglioma meningioma schwannoma vestibular adenoma tumor de cerebro metastático meningioma tumor espinal meduloblastoma En una modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de próstata, una leucemia, un linfoma, un linfoma de no Hodgkin, una cáncer de piel, un cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cuello y cabeza. En otra modalidad, el cáncer es cáncer metastático. Todavía en otra modalidad, el animal ha superado previamente o se encuentra actualmente superando el tratamiento para cáncer. Tale tratamientos previos incluyen, pero no limitan a, quimioterapia anterior, terapia de radiación, cirugía o inmunoterapia, tal como vacunas de cáncer. Los Derivados de Isoquínolina también son útiles para el tratamiento o prevención de un cáncer originado por un virus. Tales virus incluyen virus de papiloma, que pueden conducir a cáncer cervical (véase, por ejemplo, Hernández-Avila ef al. , Archives of Medical Research (1997) 28:265-271 ); virus Epstein-Barr (EBV), el cual puede conducir a linfoma (véase, por ejemplo, Herrmann et al. J Pathol (2003) 199(2): 140-5); virus de hepatitis B o C, el cual puede conducir a carcinoma de hígado (véase, por ejemplo, El-Serag, J Clin Gastronenterol (2002) 35(5 Suppl.2):S72-8); virus de leucemia de célula T humana (HTLV)-I, el cual puede conducir a leucemia de célula T (véase, por ejemplo, Mortreaux, ef al. , Leucemia (2003) 17(1 ):26-38); infección humana herpesvirus 8, que puede conducir a sarcoma de Kaposi (veáse, por ejemplo, Kadow ef al. Curr Opin Investig Drugs (2002) 3(1 1 ):1574-9); e Infección de Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que puede conducir a cáncer como una consecuencia de inmunodeficiencia (véase, por ejemplo, Dal Maso ef al. , Lancet Oncol. (2003) 4 (2): 1 10-9) . Los Derivados de Isoquinolina también pueden administrarse para prevenir el avance de un cáncer, incluyendo pero no limitándose a los cánceres listados en la Tabla 1 . Tal uso profiláctico incluye aquel en el cual el crecimiento de célula no neoplástica consistente de hiperplasia, metaplasia, o más particularmente, displasia ha ocurrido. Alternativamente o además de la presencia de crecimiento de célula anormal caracterizado como hiperplasia, metaplasia, o displasia, la presencia de una o más características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, mostrado in vivo o mostrado in vitro por una muestra celular de un animal, puede indicar la deseabilidad de administración profiláctica/terapéutica de los Derivados de Isoquinolina. Tales características de fenotipo transformado incluyen cambios de morfología, unión de sustrato escasa, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteasa, transporte de azúcar aumentado, requisito de suero reducida, expresión de antígenos fetales, desaparición de las 250,000 daltonas de proteína de superficie celular, etc. (véase también id. , en pp. 84-90 para las características asociadas con un fenotipo maligno o transformado). En una modalidad específica, leucoplaquia, una lesión displástica o hiperplástica que parece benigna del epitelio, o enfermedad de Bowen, un carcinoma en su sitio, son tratables o prevenibles de acuerdo a los métodos actuales. En otras modalidades, un animal que muestra uno o más de los siguientes factores predispuestos para malignidad puede administrársele una cantidad de un Derivado de Isoquinolina que es eficaz para tratar o prevenir el cáncer: una translocación cromosómica asociada con una malignidad (por ejemplo, el cromosoma de Filadelfia para leucemia mielógena crónica, t(14:18) para linfoma folicular); poliposis familial o síndrome Gardner; gammopatía monoclonal benigna; un primer grado de parentesco con personas que tienen un cáncer o enfermedad precancerosas mostrando un patrón de herencia Mendelian (genética) (por ejemplo, poliposis familial del colon, síndrome de Gardner, exostosis hereditario, adenomatosis poliendocrina, carcinoma de tiroide medular con producción de amiloide y feocromocitoma, síndrome de Peutz-Jeghers, neurofibromatosis de Von Recklínghausen, retinoblastoma, tumor corporal de carótida, melanocarcinoma cutánea, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telagiectasía, síndrome de Chediak-Higashi, albinismo, anemia aplástica de Fanconi, y síndrome de Bloom; y exposición a carcinógenos (por ejemplo, fumar, exposición al humo de segunda mano, e inhalación de o contacto con ciertos químicos). 5.2.10.1. Quimioterapia de Combinación Para El Tratamiento de Cáncer En una modalidad, los métodos actuales para tratar el cáncer o prevenir el cáncer comprenden además administrar otro agente anticancerígeno. En una modalidad , la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, el método comprendiendo la administración de una cantidad eficaz de: (i) un Derivado de Isoquinolina y (ií) otro agente anticáncerígeno. En una modalidad, (i) un Derivado de Isoquinolina y (ii) otro agente anticáncerígeno se administran en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad, (i) un Derivado de Isoquinolina y (¡i) otro agente anticáncerígeno actúan sinergísticamente y se administran en dosis que son inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. La dosis de (i) un Derivado de Isoquinolína, y (ii) otro agente anticáncerígeno administrado así como también el horario de dosificación pueden depender de varios parámetros, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer que se trata, la salud general del paciente y la discreción del médico para administrar. Un Derivado de Isoquinolina puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concurrentemente con, o subsiguiente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración del otro agente anticáncerígeno a un sujeto en necesidad del mismo. En varias modalidades, i) un Derivado de Isoquinolina, y (ii) otro agente anticáncerígeno se administran 1 minuto aparte, 10 minutos aparte, 30 minutos aparte, menor a 1 hora aparte, 1 hora a 2 horas aparte, 2 horas a 3 horas aparte, 3 horas a 4 horas aparte, 4 horas a 5 horas aparte, 5 horas a 6 horas aparte, 6 horas a 7 horas aparte, 7 horas a 8 horas aparte, 8 horas a 9 horas aparte, 9 horas a 10 horas aparte, 10 horas a 1 1 horas aparte, 1 1 horas a 12 horas aparte, no más de 24 horas aparte, o no más de 48 horas aparte. En una modalidad, i) un Derivado de Isoquinolina, y (ií) otro agente antícáncerígeno se administran con 3 horas. En otra modalidad, i) un Derivado de Isoquinolína, y (ii) otro agente anticáncerígeno se administran 1 minuto a 24 horas aparte.
En una modalidad, una cantidad eficaz de un Derivado de Isoquinolina y una cantidad eficaz de otro agente anticáncerígeno se presentan en la misma composición. En una modalidad, esta composición es útil para la administración oral. En otra modalidad, esta composición es útil para la administración intravenosa. Los cánceres que pueden tratarse o prevenirse al administrar un Derivado de Isoquinolína y otro agente antícáncerígeno incluyen, pero no se limitan a, la lista de cánceres establecidos en la Tabla 1 .
En una modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro. En modalidades específicas, el cáncer de cerebro es astrocitoma pilocítica, astrocitoma, astrocitoma anaplástico, glioblastoma multiforme o un cáncer de cerebro metastático. En una modalidad específica, el cáncer es melanoma. En una modalidad, el cáncer es melanoma metastático. El Derivado de Isoquinolina y el otro agente anticáncerígeno pueden actuar aditivamente o sinergísticamente. Una combinación sinargística de un Derivado de Isoquinolina y otro agente anticáncerígeno podría permitir el uso de dosis inferiores de uno ambos de estos agentes y/o menos dosis frecuentes de uno o ambos Derivados de Isoquinolina y otros agentes anticancerígenos y/o para administrar los agentes menos frecuentemente puede reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento de cáncer. Además, un efecto sinergístico podría dar como resultado la eficacia mejorada de estos agentes en el tratamiento de cáncer y/o la reducción de cualquiera de los efectos secundarios no deseados o adversos asociados con el uso de cualquier agente sólo. En una modalidad, un Derivado de Isoquinolina y otro agente anticáncerígeno actúan sinregísticamente cuando se administran en dosis típicamente empleadas cuando tales agentes se demandan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad, un Derivado de Isoquinolina y otro agente anticáncerígeno actúan sinergísticamente cuando se administran en dosis que son inferiores a las dosis típicamente empleadas cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, la administración de una cantidad eficaz de un Derivado de Isoquinolina y una cantidad eficaz de otro agente anticáncerígeno inhibe la resistencia de un cáncer al otro agente anticáncerígeno. En una modalidad, el cáncer es un tumor. Los otros agentes anticancerígenos adecuados útiles en los métodos i composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, temozolomida, un inhibidor de topoisomerasa I , procarbazína, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotero, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposida, teniposida, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorubicina, epirubicina, 5-fluorouracil, taxanos tales como docetaxel y paclítaxel, leucovorina, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposida, mostazas de nitrógeno, BCNU , nitrosoureas tales como carmustina y lomustina, alcaloides vinca tales como vinblastina, vincrístina y vínorelbina, complejos de platino tales como cisplatína, carboplatina y oxaliplatina, mesilato imatinib, hexametilmelamina, topotecan , in hibidores de quinasa de tirosina, herbimicina A tirfosftinas, genisteina, erbstatina, y lavendustina A. En una modalidad, los otros agentes anticancerígenos útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a , un fármaco listado en la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tabla 2 Agentes de Alquilación mostazas de nitrógeno: Ciclofosfamida Ifosfamida Trofosfamida Clorambucil Nitrosoureas: Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Alquilsulfonatos: Busulfan Treosulfan Triazenos: Dacarbazina Procarbazina Temozolomida Complejos que contienen platino Cisplatina Carboplatina Aroplatina Oxaliplatina Alcaloides de Planta Alcaloides vinca: Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina Taxoides: Paclitaxel Docetaxel Inhibidores de Topoisomerasa ADN Epipodofilinas: Etoposida Teniposida Topotecan Irinotecan 9-aminocamptotecina Camptotecina Crisnatol Mitomicinas: Mitomicina C Anti-metabolitos Anti-folatos: I nhibidores de DHFR: Metotrexato Trimetexato Inhibidores de dehidrogenasa I MP Ácido micofenólico Tiazofurina Ribavirina EICAR Inhibidores de reductasa de ribonuclótido: Hidroxiurea Deferoxamina Análogos de pirimidína: Análogos de uracil: 5-Fluorouracil Fluoxuridina Doxifluridina Ralitrexedo Análogos de citosina: Citarabina (ara C) Arabinosida citosina Fludarabina Gemcitabina Capecitabina Análogos de purina: Mercaptopurina Tioguanina O-6-bencilguanina Antimetabolitos de ADN: 3-HP 2'-deoxi-5-fluorou ridina 5-H P Alfa-TGDR Glicinato afidicolina Ara-C 5-aza-2'-deoxi citidina Beta-TGDR Ciclocitidina Guanazol Glicodialdehído inopina Macebecina I I Pirazoloimidazol Terapias hormonales: Antagonistas de receptor: Anti-estrógeno: Tamoxifen Raloxifeno Megestrol Combatientes LHRH : Goscrclin Acetato de leuprolide Anti-andrógenos: Flutamida Bicalutamida Retinoides/Deltoides Ácido cis-retinoico Derivado de Vitamina A: Ácido retinoico todo- trans (ATRA-IV) Análogos de Vitamina D3: EB 1089 CB 1093 KH 1060 Terapias fotodinámicas: Vertoporfin (BPD-MA) Ftalocianina Demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Citoquinas: Interferona a Interferona ß Interferona ? Factor de necrosis tumoral lnterleuquina-2 Inhibidores de Angioqénesis: Angiostatina (fragmento de plasminogen) Antitrombina antiangiogénica lll Angiozima ABT-627 Bay 12-9566 Benefina Bevacizumab BMS-275291 Inhibidor derivado de cartílago (CDl) CAÍ Fragmento de complemento CD59 CEP-7055 Col 3 Combretastatina A-4 Endostatina (fragmento de colágeno XVI I I) Fragmento de fibronectina Gro-beta Halofuginona Heparinasas Fragmento de hexasacárido heparina HMV833 Gonadotropina coriónica humana (hCG) I M-862 Interferona alfa/beta/gamma Proteína inducible por interferona (IP-10) lnterleuquina-2 Kringle 5 (fragmento de plasminógeno) Marimastat Inhibidores de metaloproteinasa (TIMPs) 2-metoxiestradiol MM l 270 (CGS 27023A) MoAb I MC-1 C1 1 Neovastat NM-3 Panzem PI-88 Inhibidor de ribonucleasa placental Inhibidor de activador de plasminógeno Factor 4 de plaquetas (PF4) Prinomastat Fragmento 16kD prolactina Proteína relacionada a proliferina (PRP) PTK 787/ZK222594 Retinoides Solimastat Squalamina SS 3304 SU 5416 SU6668 SU 1 1248 Tetra hidrocortisol-S Tetratiomolibdato Talidomida Trom bospon dina- 1 (TSP-1 ) TNP-470 Factor beta de crecimiento de transformación (TGF-b) Vasculostatina Vasostatina (fragmento de calreticulina) ZD6126 ZD6474 Inhibidores de transferasa farnesil (FTI) Bisfofonatos Agentes antimitóticos: Alolcolquicina Halicondrina B Colquicina Derivado de colquicina Dolstatina 10 Maytansina Rizoxina Tiocolquicina Cisteína de tritilo Otros: I nhibidores de ¡soprenilación: Neurotoxinas dopaminérgicas: Ion 1 -metil-4- fenilpiridinio I nhibidores de ciclo celular: Staurosporina Actinomicinas: Actinomicina D Dactinomicina Bleomicinas: Bleomicina A2 Bleomicina B2 Peplomicina Antraciclinas: Daunorubicina Doxorubicina Idarubicina Epirubicina Pirarubicina Zorubicina Mitoxantrona Inhibidores M DR: Verapamil I nhibidores Ca2+ATPasa: Tapsigargin Otros agentes anticancerígenos que pueden utilizarse en las composiciones y los métodos de la presente invención incluyen , pero no se limitan a: acivicína; aclarubicina; hidrocloruro acodazol; acronina; adozelesin ; aldesleuquina ; altretamina; ambomicina; acetato ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicin ; asparaginasa; asperlin ; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro bisantreno; dimesilato bisnafida; bizelesin; sulfato bleomicina; sodio brequinar; bropirimina; busulfan ; cactinomicina; calusterona ; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloruro carubicina; carzelesin ; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hid rocloruro daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina hidrocloruro; droloxifeno; citrato droloxifeno; propionato dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloruro epirubicina; erbulozol; hidrocloruro esorubicina; estramustina; sodio fosfato estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato etoposida; etoprina; hidrocloruro fadrozol; fazarabína; fenretinida; floxuridina; fosfato fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; sodio fostriecin; hidrocloruro gemcitabína; hidroxiurea; hidrocloruro idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleuquina 2 (incluyendo interleuquina 2, o rl L2 recombinante), interferona alfa-2a; interferona alfa-2p; interferona alfa-nl; interferona alfa-n3; interferona becta-la; ¡nterferona gamma-ils; iproplatína; hidrocloruro irinotecan ; acetato lanreotida; letrozol; acetato leuprolide; hidrocloruro liarozol; lometrexol sodio; lomustina; hidrocloruro losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro mecloretamina; acetato megestrol; melengestrol acetato; melfalan; menogapl; mercaptopurina; metotrexato; sodio metotrexato; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromin; mitogilin; mitomalcína; mitomicín; mitosper; mitotano; hidrocloruro mitoxantrona; ácido micofenólíco; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicína; pentamustina; sulfato peplomicin; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; piroxantrona hidrocloruro; plicamicina; plomestano; polímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro procarbazina; puromicina; hidrocloruro puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; hidrocloruro safingol; semustina; símtrazeno; sodio sparfosato; sparsomicina; hídrocloruro spirogermanio; spiromustina; spiroplatina; streptonigrina; streptozocina; sulofenur; talisomícina; sodio tecogalan; tegafur; hidrocloruro teloxantrona; temoporfin; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprína; tíoguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato toremifeno; acetato trestolona; fosfato triciribina; trimetrexato; glucuronato trimetrexato; triptorelin; tubulozol hidrocloruro; mostaza uracil; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato vinblastina; sulfato vincristina; vindesina; sulfato vindesina; sulfato vinapidina; sulfato vinglicinato; sulfato vínleurosina; tartrato vinorelbina; sulfato vinrosidina; sulfato vinzolidína; vorozol; zeniplatina; zinostatina; hidrocloruro zorubicina. Los fármacos anticáncerígenos adicionales que pueden utilizarse en los método sy las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1 , 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiníluracil; abiratorona; aclarubicína; acilfulveno; adecipenol; adozelesin; aldesleuquina; antagonistas AL-TK; altretamina; ambamustína; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antinaoplaston; oligonucleótidos antisentido, glicinato afidicolin , moduladores de gen de apoptosís, reguladores de apoptosis, ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1 ; axinastatina 2; axínastatina 3; azasatron; azatoxína; azatirosina; derivados baccatin lll; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílstaurosporina; derivados de lactam beta; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridínilspermina; bisnafida; bistratona A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butíonina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; carboxamida-amino-triazol; carboxiamídotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de quinasa casaina (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorlns; sulfonamida cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfírina; cladribina; análogos clomifeno; clotrimazol; colismicin A; colismicin B; combretastatin A4; análogo combretastatin ; conagenin ; crambescidin 816; crisnatol; criptoficin 8; derivados criptoficin A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cícloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatin; dacliximab; decitabina; dehidrodidamnin B; deslorelin ; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didamnin B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-acitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; difenil spiromustina; docetaxel; docosanol; dolasatron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicin SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornítina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo estramustina; combatientes de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastím; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabína; hidrocloruro fluorodaunorunicin ; forfenímex; formestano; fostríecina; fotemustina; gadolinio texafirin; nitrato galio; galocítabina; ganirelix; inhibidores gelatinasa; gemcitabina; inhibidores glutationa; hepsulfam; heregulin; hexametíleno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmdeosina; ilomastat; ¡midazoacridonas; imiquimod; péptídos immunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor-1 de crecimiento tipo insulina; combatientes de interferona; interferonas; interleuquinas; iobengano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasatron ; jasplakínolida; kahalalida F; triacetato lameiarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato lentinan; leptolstatin; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferona alfa leucocito; leuprolide+estrógeno+progesterona; leuprorelin ; levamisol; liarozol; análogo linaar poliamina; péptido dissacárido lipofílico; complejos de platino lipofílico; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatin; loxoribina; lurtotecan; texafirin lutetio; lisdeilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores matrilisín; inhibidores metaloproteinasa de aglomerante; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibítor MI F; mifepristona; miltefosína; mirímostim; ARN de doble filamento disparejo; mitoguazona; mítolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxina saponina; mitoxantrona; mdearoteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humano; monofosforil lípido A+míobacteria pared celular; mopidamol; inhibidor de gen de resistencia de fármaco múltiple, terapia a base de supresor 1 de tumor múltiple, agentes anticáncerígenos mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelin; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatinaa; nemorubicina; ácido neridrónico; endopéptidosa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antióxidonte nitróxido; nitrulin; 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótídos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatinaa; osatorona; oxaliplatinaa; oxaunomícina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxin; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactín; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato sodio; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilil; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores fosfatasa; picibanil; hidrocloruro pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetín B; inhibidor de activador plasminogen; complejo platino; complejos platino; complejo platino-triamina; porfimer sodio; porfiromicina; prednísona; propil bis-acridona; prostaglandin J2; inhibidores proteasome; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de quinasa C de proteína, microalgal; inhibidores de proteína fosfatasa tirosina; inhibidores purina nucleosida fosforílasa; purpurinas; pirazoloacridina; hemoglobina piridoxilatod polioxietileno conjugado; antagonistas raf; raltítrexed; ramosetron; inhibidores de transferasa de proteína ras farnesil; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP, reteliptina demetilado; etidronato renio Re 186; rizoxin; ribozimas; retinamida Rll; rogletimida; rohituquína; romurtida; roquinimex; rubiginona B1 ; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU ; sarcofitol A; sargramostim; míméticos Sdi 1 ; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de unión de antígeno de cadena única; sizdeiran; sobuzoxane; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión somatomedin; soríarmin; ácido sparfósico; spicamicin D; spiromustina; splenopentin; spongistatin 1 ; squalamina; inhibidor de célula vastago; inhibidores de división de célula de vastago; stipiamida; inhibidores stromelisin; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metyoduro tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; sodio tecogalan; tegafur; telurapírilium; telomerasa inhibidores; temoporfin; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralmentena; trombopoíetín; mimético trombopoietin; timalfasin; combatiente de receptor timopoietin; timotrinan; hormona estimuladora de tiroide; etiopurpurina etil de estaño; tirapazamina; bicloruro titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de célula vastago totipotente; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridína; triciribina; trimetrexato; triptorelin ; tropisetron ; turosterida; inhibidores de quinasa tirosina; tirfostins; inhibidores U BC; ubenimex; factor ¡nhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital, antagonistas de receptor de úroquinasa; vapreotida; variolin B; sistema de vector, terapia de gen de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina ; vinorelbina ; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estimalámero zinostatina. En otra modalidad, el otro agente anticáncerígeno es interferona- . En otra modalidad, el otro agente antícáncerígeno es interleuquina-2. En una modalidad, el otro agente anticáncerígeno es un agente de alquilación , tal como una mostaza de nitrógeno, una nitrosourea, un alquilsulfonato, un triazeno, o un agente que contiene platino. En otra modalidad , el otro agente anticáncerígeno es un agente de alquilación de triazeno. En una modalidad específica, el otro agente antícáncerígeno es temozolomida. Temozolomida puede administrarse a un sujeto a dosis variando de aproximadamente 60 mg/m2 (de un área de superficie del cuerpo del sujeto) a aproximadamente 250 mg/m2 y de aproximadamente 1 00 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2. En modalidades específicas, las dosis de temozolomida son aproximadamente 1 0 mg/m2, aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2, aproximadamente 10 mg/m aproximadamente 20 mg/m2, aproximadamente 30 mg/m aproximadamente 40 mg/m2, aproximadamente 50 mg/m aproximadamente 60 mg/m2, aproximadamente 70 mg/m aproximadamente 80 mg/m2, aproximadamente 90 mg/m aproximadamente 100 mg/m , aproximadamente 1 10 mg/m2 aproximadamente 120 mg/m2, aproximadamente 130 mg/m2 aproximadamente 140 mg/m2, aproximadamente 150 mg/m2 aproximadamente 160 mg/m2, aproximadamente 170 mg/m2 aproximadamente 180 mg/m2, aproximadamente 190 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 210 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m2, aproximadamente 230 mg/m2 aproximadamente 240 mg/m2, o aproximadamente 250 mg/m2. En una modalidad en particular, temozolomida se administra oralmente. En una modalidad, temozolomida se administra oralmente a un sujeto a una dosis variando de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2. En otra modalidad, temozolomída se administra oralmente a un sujeto una vez por día por cinco días consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2. En una modalidad específica, temozolomida se administra oralmente a un sujeto una vez por día por cinco días consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 en d ías 1 -5, luego nuevamente oralmente una vez por día por cinco días consecutivos en días 28-32 a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2, luego n uevamente oralmente una vez por d ía por cinco días consecutivos en días 55-59 a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2. En una modalidad específica, el otro agente anticáncerígeno es procarbazína. Procarbazina puede administrarse a un sujeto a dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 (de un área de superficie del cuerpo del sujeto) a aproximadamente 1 00 mg/m2 y de aproximadamente 60 mg/m2 a aproximadamente 1 00 mg/m2. En modalidades específicas las dosis de procarbazina son aproximadamente 10 mg/m2 aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2 aproximadamente 1 0 mg/m2, aproximadamente 20 mg/m2 aproximadamente 30 mg/m2, aproximadamente 40 mg/m2 aproximadamente 50 mg/m2, aproximadamente 60 mg/m2 aproximadamente 70 mg/m2, aproximadamente 80 mg/m2 aproximadamente 90 mg/m2, aproximadamente 1 00 mg/m: aproximadamente 1 1 0 mg/m2, aproximadamente 120 mg/m2 aproximadamente 1 30 mg/m2, aproximadamente 140 mg/m2 aproximadamente 1 50 mg/m2, aproximadamente 160 mg/m2 aproximadamente 1 70 mg/m2, aproximadamente 1 80 mg/m2 aproximadamente 1 90 mg/m2, aproximadamente 200 mg/m: aproximadamente 210 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m2 aproximadamente 230 mg/m2 aproximadamente 240 mg/m2 aproximadamente 250 mg/m2 aproximadamente 260 mg/m2 aproximadamente 270 mg/m2 aproximadamente 280 mg/m2 aproximadamente 290 mg/m2 aproximadamente 300 mg/m2 aproximadamente 310 mg/m2 aproximadamente 320 mg/m2 aproximadamente 330 mg/m2 aproximadamente 340 mg/m2 aproximadamente 350 mg/m2 aproximadamente 360 mg/m2 aproximadamente 370 mg/m2 aproximadamente 380 mg/m2 aproximadamente 390 mg/m2 aproximadamente 400 mg/m2 aproximadamente 410 mg/m2 aproximadamente 420 mg/m2 aproximadamente 430 mg/m2 aproximadamente 440 mg/m2 aproximadamente 450 mg/m2 aproximadamente 460 mg/m2 aproximadamente 470 mg/m2 aproximadamente 480 mg/m2 aproximadamente 490 mg/m2, o aproximadamente 500 mg/m2. En una modalidad en particular, procarbazina se administra intravenosamente. En una . modalidad, procarbazina se administra intravenosamente a un sujeto a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad, procarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez por día por cinco días consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2. En una modalidad específica, procarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez por día por cinco días consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 en días 1 -5, luego nuevamente intravenosamente una vez por día por cinco días consecutivos en días 28-32 a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2, luego nuevamente intravenosamente una vez por día por cinco días consecutivos en días 55-59 a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad, procarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2. En una modalidad específica, el otro agente anticáncerígeno es dacarbazina. Dacarbazina puede administrarse a un sujeto a dosis variando de aproximadamente 60 mg/m2 (de un área de superficie del cuerpo del sujeto) a aproximadamente 250 mg/m2 y de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2. En modalidades específicas, las dosis de dacarbazina son aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2, aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 20 mg/m2, aproximadamente 30 mg/m2, aproximadamente 40 mg/m2, aproximadamente 50 mg/m2, aproximadamente 60 mg/m2, aproximadamente 70 mg/m2, aproximadamente 80 mg/m2, aproximadamente 90 mg/m' aproximadamente 100 mg/m2, aproximadamente 1 1 0 mg/m: aproximadamente 1 20 mg/m: aproximadamente 130 mg/m2 aproximadamente 140 mg/m2 aproximadamente 150 mg/m2 aproximadamente 1 60 mg/m2 aproximadamente 170 mg/m2 aproximadamente 1 80 mg/m2 aproximadamente 190 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m2 aproximadamente 210 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m2 aproximadamente 230 mg/m2 aproximadamente 240 mg/m2 aproximadamente 250 mg/m2 aproximadamente 260 mg/m2 aproximadamente 270 mg/m2 aproximadamente 280 mg/m2 aproximadamente 290 mg/m2 aproximadamente 300 mg/m2 aproximadamente 310 mg/m2 aproximadamente 320 mg/m2 aproximadamente 330 mg/m2 aproximadamente 340 mg/m2 aproximadamente 350 mg/m2 aproximadamente 360 mg/m2 aproximadamente 370 mg/m2 aproximadamente 380 mg/m2 aproximadamente 390 mg/m2 aproximadamente 400 mg/m2 aproximadamente 410 mg/m2 aproximadamente 420 mg/m2 aproximadamente 430 mg/m2 aproximadamente 440 mg/m2 aproximadamente 450 mg/m2 aproximadamente 460 mg/m2 aproximadamente 470 mg/m2 aproximadamente 480 mg/m2 aproximadamente 490 mg/m2, o aproximadamente 500 mg/m2. En una modalidad en particular, dacarbazina se administra intravenosamente. En una modalidad , dacarbazina se administra intravenosamente a un sujeto a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2.
En otra modalidad , dacarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez por d ía por cinco d ías consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2. En una modalidad específica, dacarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez por día por cinco d ías consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2 en d ías 1 -5, luego nuevamente intravenosamente una vez por día por cinco días consecutivos en d ías 28-32 a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, luego nuevamente intravenosamente una vez por día por cinco días consecutivos en días 55-59 a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2. En una modalidad , dacarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez a una dosis variando de aproximadamente 1 50 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2. En una modalidad , el otro agente anticáncerígeno es un inhibidor de Topoisomerasa I , tal como etoposida, teniposida, topotecan , irinotecan , 9-aminocamptotecína, camptotecina, o crisnatol. En una modalidad específica, el otro agente anticáncerígeno es ¡rínotecan. Irinotecan puede administrarse a un sujeto a dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 (de un área de superficie del cuerpo del sujeto) a aproximadamente 150 mg/m2 y de aproximadamente 75 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2. En modalidades específicas las dosis de irinotecan son aproximadamente 1 0 mg/m2 aproximadamente 1 mg/m , aproximadamente 5 mg/m2 aproximadamente 1 0 mg/m2 aproximadamente 20 mg/m2 aproximadamente 30 mg/m2 aproximadamente 40 mg/m2 aproximadamente 50 mg/m2 aproximadamente 60 mg/m2 aproximadamente 70 mg/m2 aproximadamente 80 mg/m2 aproximadamente 90 mg/m2, aproximadamente 1 00 mg/m2 aproximadamente 1 10 mg/m2 aproximadamente 120 mg/m2 aproximadamente 1 30 mg/m2 aproximadamente 140 mg/m2 aproximadamente 1 50 mg/m2 aproximadamente 160 mg/m2 aproximadamente 1 70 mg/m2 aproximadamente 1 80 mg/m2 aproximadamente 190 mg/m2 aproximadamente 200 mg/m2 aproximadamente 21 0 mg/m2 aproximadamente 220 mg/m2 aproximadamente 230 mg/m2 aproximadamente 240 mg/m2 aproximadamente 250 mg/m2 aproximadamente 260 mg/m2 aproximadamente 270 mg/m2 aproximadamente 280 mg/m2 aproximadamente 290 mg/m2 aproximadamente 300 mg/m2 aproximadamente 31 0 mg/m2 aproximadamente 320 mg/m2 aproximadamente 330 mg/m2 aproximadamente 340 mg/m2 aproximadamente 350 mg/m2 aproximadamente 360 mg/m2 aproximadamente 370 mg/m aproximadamente 380 mg/m2 aproximadamente 390 mg/m2 aproximadamente 400 mg/m2 aproximadamente 41 0 mg/m: aproximadamente 420 mg/m2 aproximadamente 430 mg/m2, aproximadamente 440 mg/m2, aproximadamente 450 mg/m2, aproximadamente 460 mg/m2, aproximadamente 470 mg/m2, aproximadamente 480 mg/m2, aproximadamente 490 mg/m2, o aproximadamente 500 mg/m2. En una modalidad en particular, irinotecan se administra intravenosamente. En una modalidad, irinotecan se administra intravenosamente a un sujeto a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2. En otra modalidad, irinotecan se administra intravenosamente a un sujeto una vez por día por cinco días consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2. En una modalidad específica, irinotecan se administra intravenosamente a un sujeto una vez por día por cinco días consecutivos a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 en días 1 -5, luego nuevamente intravenosamente una vez por día por cinco días consecutivos en días 28-32 a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, luego nuevamente intravenosamente una vez por día por cinco días consecutivos en días 55-59 a una dosis variando de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2. En una modalidad, la invención proporciona la administración de una cantidad eficaz de: (i) un Derivado de Isoquinolina (ii) uno o otros más agentes anticáncerígenos. En una modalidad, (i) un Derivado de Isoquinolina y (ii) uno u otros más agentes anticáncerígenos se administran en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad , (i) un Derivado de Isoquinolina y (ii) uno u otros más agentes antícáncerígenos actúan sínergístícamente y se admin istran en dosis que son inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer. La dosis de (i) un Derivado de Isoq uinolina y (ii) uno u otros más agentes anticáncerígenos así mo también el horario de dosificación puede depender de varios parámetros, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer que se trata , la salud general del paciente, y la discreción del médico para administrar. En una modalidad , el otro agente anticáncerígeno es 0-6-bencilguanina. En otra modalidad , el otro agente anticáncerígeno es 0-6-bencilg uanina y temozolomida. En otra modalidad , el otro agente anticáncerígeno es 0-6-bencilguanina y procarbazina . En todavía otra modalidad , el otro agente anticáncerígeno es 0-6-bencilguanina y dacarbazina. 5.2.1 0.2. M ulti-Terapia Para Cáncer Los Derivados de Isoquínolína pueden administrarse a un animal que se ha superado o que actualmente está superando una o más terapias anticáncerígenos adicionales incluyendo, pero no limitándose a, cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia, tal como vacunas de cáncer. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir el cáncer comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo (a) una cantidad de un Derivado de Isoquinolina eficaz para tratar o prevenir el cáncer; y (b) otra terapia anticáncerígeno incluyendo, pero no limitándose a, cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia tal como una vacuna de cáncer. En una modalidad, la otra terapia anticáncerígena es terapia de radiación. En otra modalidad, la otra terapia anticáncerígena es cirugía. En todavía otra modalidad, la otra terapia anticáncerígena es ¡mmunoterapia. En una modalidad específica, los métodos actuales para tratar o prevenir el cáncer comprenden administrar un Derivado de Isoquinolina y la terapia de radiación. La terapia de radiación puede administrarse concurrentemente con , antes de, o subsecuente al Derivado de Isoquinolina, en una modalidad, al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, en otra modalidad, varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes de o subsecuente a la administración de los Derivados de Isoquinolina. En donde la otra terapia anticáncerígena es terapia de radiación, cualquier protocolo de terapia de radiación puede utilizarse dependiendo del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, la radiación de rayos X puede administrarse, en particular, megavoltaje de alta energía (radiación de más de aquel 1 MeV de energía) puede utilizarse para tumores profundos, y haz electrónico y la radiación de rayos X pueden utilizarse para cánceres de piel. Los radioisótopos emisores de rayos gamma, tal como isótopos radioactivos de radio, cobalto y otros elementos, también puede administrarse. Adicionalmente, en una modalidad la invención proporciona métodos de tratamiento de cáncer utilizando un Derivado de Isoquinolina como una alternativa para quimioterapia o terapia de radiación en donde la quimioterapia o la terapia de radiación da como resultado efectos secundarios negativos, en el sujeto que se trata. El sujeto que se trata, opcionalmente, puede tratarse con otra terapia anticancerígeno tal como cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapía. El Derivado de Isoquinolina también puede utilizarse in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, incluyendo, pero no limitándose a, leucemias y linfomas, tal como el tratamiento que incluye los transplantes de célula vastago antologa. Esto puede incluir un proceso en el cual las células vastago hematopoyéticas antologas del sujeto se colectan y se purgan de las células cancerígenas, la población de célula de médula ósea restante del sujeto, y las células vastago resultantes se infusionan de regreso hacia el sujeto. El cuidado de soporte puede proporcionarse por consecuencia mientras que la función de médula ósea se restaura y el sujeto se recupera. 5.3. Administración Terapéutica/Profiláctica La invención también incluye composiciones farmacéuticas útiles para tratar o prevenir una Condición. Las composiciones son adecuadas para el uso interno y comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de Isoquinolina y un vehículo o portador fisiológicamente aceptable. Los Derivados de Isoquinolina pueden administrarse en cantidades que son eficaces para tratar o prevenir una Condición en un animal. La administración de los Derivados de Isoquinolina pueden lograrse mediante cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración sistémica o local tal como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o local. En algunos casos, la administración dará como resultado la liberación de un Derivado de Isoquinolina en la corriente sanguínea. En una modalidad, los Derivados de Isoquinolina se administran oralmente. Dependiendo del modo pretendido de administración, las composiciones pueden ser en forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de liberación de tiempo, elíxires, tintes, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones, o lo similar, preferentemente en dosis de unidad y consistente con prácticas farmacéuticas convencionales. De igual forma, también pueden administrarse en forma intravenosa (tanto bolo como infusión) , intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas utilizando formas bien conocidas por aquellos expertos en las materias farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden un Derivado de Isoquinolina y un vehículo o portador fisiológicamente aceptable. Los vehículos o portadores ilustrativos incluyen a) un diluyente, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico , su sal de calcio o magnesio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilénglicol, para tabletas también ; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de aluminio de magnesio, pasta de almidón , gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto, o algínato de sodio, ceras y/o polivinilpírrolidona, si se desea; d) un desinteg rante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantano, ácido alg ínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes, y/o e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante. Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, por ejemplo, pueden prepararse por disolución, dispersión , etc. Por ejemplo, el Derivado de Isoquinolina se disuelve en o se mezcla con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y lo similar, para formar de tal modo una suspensión o solución isotónica inyectable. Los Derivados de Isoquinolina también pueden formularse como un supositorio que puede prepararse de emulsiones o suspensiones grasas, utilizando polialquilénglicoles tal como propilénglicol, como el portador. Los Derivados de Isoquinolina también pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesículas unilaminales pequeñas, vesículas unilaminales grandes y vesículas multilamínales. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, conteniendo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas modalidades, una película de componentes lípidos se hidrata con una solución acuosa de fármaco a una capa lípida en forma que encapsula el fármaco, según se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,262, 564. Los Derivados de Isoquinolina también pueden suministrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas de Derivado de Isoquinolina. Los Derivados de Isoquinolina también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármaco objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamída-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol , o polietilenooxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoil. Además, los Derivados de Isoquinolina pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido políláctico, caprolactona de poliepsilon , ácido butírico polihidroxi, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque antipático de hidrogeles. La administración inyectable parenteral puede utilizarse para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Las inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como suspensiones o soluciones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección . U na modalidad , para la administración parenteral emplea la implantación de un sistema de liberación sostenida o liberación lenta, de acuerdo a la Pat. de EE. U U . No. 3,71 0,795, incorporada en la presente para referencia. Las composiciones pueden esterilizarse o contener cantidades no tóxicas de adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsificadores, promotores de solución, sales para regular los agentes reguladores de pH de presión osmótica , y otras sustancias, incluyendo, pero no limitándose a, acetato de sodio u oleato de trietanolamina . Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valuables. Las composiciones pueden prepararse de acuerdo a métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 99%, preferentemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 70% del Derivado de Isoquinolina en peso o volumen. El régimen de dosificación que utiliza el Derivado de Isoquinolina puede seleccionarse de acuerdo con una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del animal, la severidad de la condición a tratar, la vía de administración, la función hepática o renal del animal, y el Derivado de Isoquinolina en particular empleado. Un experto en la materia puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco útil para tratar o prevenir una Condición. Las cantidades de dosificación útiles de los Derivados de Isoquinolina cuando se administran a un animal, varían de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1000 mg de Derivado de Isoquinolina por día. Las composiciones para uso en vivo o en vitro pueden contener aproximadamente 0.5, 1 .0, 2.5, 5.0, 10-0, 15.0, 25.0, 50.0, 100.0, 250.0, 500.0 o 1000.0 mg de Derivado de Isoquinolina. En una modalidad, las composiciones se encuentran en la forma de una tableta que puede registrarse. Los niveles de plasma eficaces de los Derivados de Isoquinolina pueden variar de aproximadamente 0.002 mg a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día. La cantidad de un Derivado de Isoquinolína que es eficaz en el tratamiento o prevención de una Condición puede determinarse por técnicas clínicas que se conocen por aquellos expertos en la materia. Además, los ensayos en vitro e en vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptima. La dosis precisa a emplear también puede depender de la vía de administración, y la seriedad de la condición que se trata y puede decidirse de acuerdo al juicio del médico, y cada una de las circunstancias del paciente en vista de, por ejemplo, estudios clínicos publicados. Las cantidades de dosificación eficaces adecuadas, sin embargo, pueden variar de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 h, a pesar de que típicamente son aproximadamente 500 mg o menos por cada 4 horas. En una modalidad la dosis eficaz es aproximadamente 0.01 mg, 0.5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg , aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg , aproximadamente 900 mg , aproximadamente 1 g, aproximadamente 1 .2 g, aproximadamente 1 .4 g, aproximadamente 1 .6 g, aproximadamente 1 .8 g, aproximadamente 2.0 g, aproximadamente 2-2 g, aproximadamente 2.4 g, aproximadamente 2.6 g, aproximadamente 2.8 g, aproximadamente 3.0 g, aproximadamente 3.2 g, aproximadamente 3.4 g, aproximadamente 3.6 g, aproximadamente 3.8 g, aproximadamente 4. Og, aproximadamente 4.2 g, aproximadamente 4.4 g , aproximadamente 4.6 g, aproximadamente 4.8 g, y aproximadamente 5.0 g, cada 4 horas. Las dosis equivalentes pueden administrarse durante varios períodos de tiempo incluyendo, pero sin limitarse a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. Las cantidades de dosificación eficaces descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas, es decir, si más de un Derivado de Isoquinolina se administra, las cantidades de dosificación eficaces corresponden a la cantidad total administrada. El régimen de dosificación que utiliza el Derivado de Isoquinolina puede seleccionarse de acuerdo con una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, la severidad de la condición a tratar, la vía de administraron, la función hepática o renal del sujeto, y el Derivado de isoquinolina en particular empleado. Una persona experta en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la, cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contar o arrestar el avance de la Condición. Los Derivados de Isoquinolina pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dosis de dos, tres, o cuatro veces diarias. Además, los Derivados de Isoquinolina pueden administrarse en forma intranasal por medio de uso local de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vías transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches de piel transdérmícos bien conocidos por aquellos expertos en la materia. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis puede ser continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Otras preparaciones locales ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, rociadores de aerosol y geles, en donde la concentración de un Derivado de Isoquinolina varía de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 15%, p/p o p/v. En una modalidad, las composiciones comprenden una cantidad de cada uno de un Derivado de Isoquinolina y otro agente anticancerígeno que juntos son eficaces para tratar o prevenir el cáncer. En otra modalidad, la cantidad de Derivado de Isoquinolina, y otro agente anticancerígeno es al menos aproximadamente 0.1 % de los agentes de quimioterapia de combinación combinada en peso de la composición. Cuando se pretende para la administración oral, esta cantidad puede variarse de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 80% en peso de la composición. Algunas composiciones orales pueden comprender de aproximadamente 4% a aproximadamente 50% de un Derivado de Isoquinolina y otro agente anticancerígeno. Otras composiciones de la presente invención se preparan de tal forma que una unidad de dosis parenteral contiene de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 2% en peso de la composición. Los Derivados de Isoquinolina pueden ensayarse en fro o en vivo para la actividad profiláctica o terapéutica deseada antes de utilizarse en humanos. Los sistemas de modelo animal pueden utilizarse para demostrar la seguridad y eficacia. Los métodos actuales para tratar o prevenir una Condición en un animal en necesidad del mismo pueden además comprender administrar otro agente profiláctico o terapéutico al sujeto que se le administra un Derivado de Isoquínolina. En una modalidad el otro agente terapéutico o profiláctico se administra en una cantidad eficaz. El otro agente profiláctico o terapéutico incluye, pero no se limita a, un agente antí-inflamatorio o agente terapéutico incluye, pero no se limita a, un agente anti-inflamatorio, un agente de falla anti-renal, un agente anti-diabético, y agente de enfermedad anticardiovascular, un agente antiemético, un factor estimulador de colonia hematopoyético, un agente anxiolítico, y un agente analgésico. En una modalidad, el Derivado de Isoquinolina puede administrarse antes de, concurrentemente con, o después de un agente anti-inflamatorio, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada uno. En otra modalidad, el Derivado de Isoquinolina puede administrarse antes de, concurrentemente con, o después de un agente de falla anti-renal, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada uno. Todavía en otra modalidad, el Derivado de Isoquinolína puede administrarse antes de, concurrentemente con , o después de un agente anti-diabético, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada uno. Todavía en otra modalidad, el Derivado de Isoquinolina puede administrarse antes de, concurrentemente con , o después de un agente de enfermedad anti-cardiovascular, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 1 2 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada uno. En una modalidad adicional, el Derivado de Isoq uinolina puede administrarse antes de, concurrentemente con, o después de un agente antiemético, o en el mismo d ía, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada uno. En otra modalidad , el Derivado de Isoquinolina puede administrarse antes de, concurrentemente con , o después de un factor estimulador de colonia hematopoyético, o en el mismo d ía, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas de cada uno. Todavía en u na modalidad , el Derivado de Isoquinolina puede administrarse antes de, concurrentemente con , o después de un agente analgésico opioide o no opioide, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada uno. Todavía en otra modalidad, el Derivado de Isoquinolína puede administrarse antes de, concurrentemente con, o después de un agente anxiolítico, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada uno. Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos se conocen bien conocidos por aquellos expertos en la materia. Sin embargo, también se encuentra dentro desde el punto de vista del experto determinar el otro rango de cantidad eficaz óptima del agente terapéutico. En una modalidad de la invención, en donde, otro agente terapéutico se administra a un sujeto, la cantidad eficaz del Derivado de Isoquinolina es inferior a lo que su cantidad eficaz podría ser en donde el otro agente terapéutico no se administra. En este caso, sin someterse a ninguna teoría, se cree que el Derivado de Isoquinolína y el otro agente terapéutico actúan sinergísticamente para prevenir o prevenir una Condición . Los agentes anti-inflamatorios útiles en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limita a adrenocorticosteroides, tales como cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-met¡lpredn¡solona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona; y agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAI Ds), tales como aspirina, acetaminofeno, indometacin, sulíndac, tolmetin, diclofenac, cetorolac, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolac, y nimesulida.
Los agentes de falla anti-renales útiles en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a inhibidores ACE (enzima convertidora de angiotensina), tal como captopril, enalaprilat, lisinopril, benazepril, fosinopril, trandolapril, quinapril, y ramipril; diuréticos, tal como mannitol, glicerína, furosemida, toresemida, tripamida, clorotiazida, meticlotiazida, indapamida, amiloríde, y spironolactona; y agentes de ácido fíbrico, tal como clofibrato, gemfibrozíl, fenofibrato, cíprofibrato, y bezafibrato. Los agentes anti-diabéticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a glucagones; somatostatina; diazóxido; sulfonilureas, tal como tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclamida, glípizida, glíclazida, y glimepirida; secretagogos de insulina, tal como repaglinuro, y natoglinuro; biguanidas, tal como metformina y fenformina; tiazolidinedionas, tal como pioglitazona, rosiglítazona, y troglitazona; y inhibidores oc-glucosidasa, tal como acarbosa y miglitol. Los agentes de enfermedad anti-cardiovasculares útiles en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a carnitina; tiamina; y antagonistas de receptor muscarínico, tal como atropina, scopolamina, homatropina, tropicamida, pirenzipina, ipratropio, tiotropío, y tolterodina. Los agentes antieméticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trímetobenzamída, ondansetron , granisetron , hidroxízina, acetilleucina monoetanolamína, alizaprida, azasetron , benzquinamida , bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato , dífenidol , dolasetron , meclízina, metallatal, metopimazina, nabilona, oxíperndil, pipamazina, scopolamina, sulpiride, tetrahidrocannabínol, tietílperazina, tioproperazina, tropisetron , y mezclas de los mismos. Los factores estim uladores de colon ia hematopoyético útiles en los métodos de la presente invención incluyen , pero no se limitan a, filgrastim , sargramostim, molgramostim y epoyetina alfa. Los agentes analgésicos opioides útiles en los métodos de la presente invención incluyen , pero no se limitan a, morfina, heroína, hidromorfona , hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopon , apomorfina , normorfina , etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, pimínidina, betaprodina , difenoxilato, fentan il , sufentanil, alfentanil, remifentanil, levorfanol, dextrometorfan , fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadone y propoxifeno. Los agentes analgésicos no opioídes útiles en los métodos de la presente invención incluyen , pero no se limitan a, aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofinac, diflusinal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacin, cetorolac, meclofenamato, ácido mefanámico, nabumetona, naproxeno, piroxicam y sulindac. Los agentes anxíolítícos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, buspirona, y benzodiazepinas tal como diazepam, lorazepam, oxazapam, clorazepato, clonazepam, clordiazepóxido y alprazolam. 5.4. Equipos La invención comprende equipos que pueden simplificar la administración de un Derivado de Isoquinolina a un sujeto. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación única de un Derivado de Isoquinolina. En una modalidad la forma de dosificación de unidad es un contenedor, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad eficaz de Derivado de Isoquinolina y un vehículo o portador fisiológicamente aceptable. El equipo puede además comprender una etiqueta o instrucciones impresas que instruyen el uso del Derivado de Isoquinolina para tratar o prevenir una Conditíon. El equipo también puede además comprender una forma de dosificación de unidad de otro agente profiláctico o terapéutico, por ejemplo, un contenedor que contiene una cantidad eficaz del otro agente terapéutico o profiláctico. En una modalidad, el equipo comprende un contenedor que contiene una cantidad eficaz de un Derivado de Isoquinolina y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico o profiláctico. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, aquellos anteriormente listados. Los equipos de la invención pueden además comprender un dispositivo que es útil para administrar las formas de dosificación de unidad. Los ejemplos de tal dispositivo incluyen , pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa de suero, u n parche, un inhalador, y una bolsa de enema. 5.5. Métodos Para Elaboración de los Derivados de Isoquinolina Los ejemplos de trayectorias sintéticas para elaborar Derivados de Isoquinolina se establecen en los Ejemplos de abajo y se generalizan en los Esquemas 1 -1 0. Los métodos útiles para elaborar los Derivados de Isoquinolina de la fórmula (I) en donde X es -CH2- y R5 es O se ilustran debajo en el Esquema 1 . Esquema 1 te ÍWiMde donde los compuestos 8a-8af son como sigue: 8a-8f 5,6-dihídro-5,11-diceto-11H-isoquinolina (2) se preparó al reaccionar el compuesto 1 (Aldrich Chemical, Milwaukee, Wl) con amonio en metanol. (+) 11-hidroxi-5,6-dihídro-5-oxo-11H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (3a) se preparó al reaccionar 2 con NaBH4 en etanol. (+) 1 l-hidroxi-1 l-metil-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-isoquinolina (3b) se preparó al reaccionar 2 con MeMgl. (+) 11-hidroxi-11-(m-metoxifenil)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-cjisoquinolina (3c) se preparó de 2 utilizando m-MeO-C6H4Mgl. (+) 11-?/,?/-dimetilam¡no-5,6-d¡hidro-5-oxo-11H-¡ndeno[1,2-cjisoquinolina (5a) se preparó de 3a utilizando cloroacetilcloruro seguido al reaccionar con dimetilamina. De igual forma se preparan: (+) 11-N,N-dietilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-cjisoquinolina (5b), (+) 11-?/-(piperidino-1-íl)-5,6-d¡hidro-5-oxo-11H-¡ndeno[1,2-c]isoquinolina (5d), (+) 11-?/-(4-metilpiperazino-1-il)-5,6-dihidro-5-oxo]-1 H-indeno[1 ,2-c]ísoquinolina (5c), (+) 11-?/-(morfolino-4-il)-5,6-dihidro-5-oxo]-1H-isoquinolina (5e). (+) 11-?/-(morfolino-4-¡l)-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1,2-c]isoquinolína (5e) también se preparó de (+) 11-bromo-5,6-díhidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2-cjisoquinolina (4b). 5,6-Dihídro-5-oxo-11 --indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (6) se prepara por reducción de 5,6-dihidro-5,11-diceto-11 H-isoquinolína (2) o (+) 11-hidroxi-5,6-dihidro5-oxo-ll H-isoquinolína (3a) utílizando CF3COOH/trietilsilano. 9-Clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (7) se preparó por clorosulfonación de 5,6-dihidro- 5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (6). 9-[N-(4-metilpiperazina-lil) sulfoníl]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-índeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8a) se preparó de 9-clorosulfonil-5,6-díhidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-cjisoquinolína (7), y N-metilpiperazina. De igual forma se preparan: 9-[?/-(4-carbometoximetilenopiperazino-lil)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8b), 9-[?/-4-(2-hidroxietilpiperazino-1 -¡l)-sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]ísoquínolina (8c), 9-[?/-(imídazol-l-il) sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 IH-isoquinolina (8d), 9-[? -(2-hidroxiprolinil)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-cjisoquinolina (8e), 9-[/V-morfolinasulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8f), 9-[N-(2-[N, N-dimetilamíno]etil)aminosulfoniI]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-cjisoquinolina (8g), 9-[?/-(2-[piperidino-1 -il]etil)-am¡nosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]¡soquinol¡na (8h), 9-[?/(2-(piridíno-2-il)-etil)-aminosulfoni!]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2c]isoquinolina (8i), 9-[ -(2-[morfolino-4-il]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-l1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (8j), 9-[/V-(2-[N-metiltetrahidropirrolidino-1 -il]etil)aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8k), 9-[/V-(3-[morfol¡no-4-¡l]propiI)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno-[1 ,2c]isoquinolina (81 ), 9-[?/-(3-[tetrahidropirrolodino-l-iI]propil)aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 H-indeno-[1 ,2-cjisoquinolina (8m), 9-[? -(3-[imidazol-1 -il]propil)aminosulfoníl]-5,6-dihídro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8n), 9-[?/-[3-(4-metilpiperazino-1 -il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2c]isoquinolina (8o), 9-[?/; ?/-di-(2-[/V, /V-dietilamino]etil)- aminosulfoníl]-5,6-d ihidro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoqu¡nolina (8p), 9-[N, N di-2-[?/) /V-imetilamino]etil)aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo- 1 1 H-indeno-[1 ,2-c]isoquinolina (8q) , y 9-[/V, /V-di(2-[N , N-d i hidroxietil amin o]etii)-am i n os ulf o nil]-5,6-dih id ro-5-oxo-1 1 H-indeno-[1 ,2c]isoquinolina (8r) . Los compuestos 8s-8af pueden prepararse utilizando los métodos descritos anteriormente para elaborar los compuestos de 8a-8r, utilizando los productos intermedios de amina adecuados. El Esquema 2 ilustra un método útil para elaborar los compuestos de ácido carboxílico terminales de las fórmulas dag-dao. Este método comprende reaccionar el cloruro de sulfonilo 7 con el éster alquilo de un aminoácido en la presencia de una base, tal como trietilamina para proporcionar un producto intermedio éster de alquilo de ácido carboxílico terminal, que se hidrolíza así utilizando una base tal como hidróxido de sodio para proporcionar el ácido carboxílico terminal correspondiente. Esquema 2 dag-ao ag. R=-N HCH2COOH ah. R=-N H(CH2)2COOH ai. R=-N H(CH2)3COOH aj. R=-NH(CH2)4COOH ak. R=-N H(CH2)5COOH al . R=-NHCH(CH2COOH)COOH am. R=-N HCH ((CHz)2COOH)COO H an. R=-N HCH((CH2),N H2)COOH ao. R=-I. HCH(CH2OH)COOH en donde: R' es alquilo Ci-Cs amino-sustituido o alquilo C-|-C5 hidroxi sustituido R" es alquilo C-?-C6; y n es un entero que varía de 1 a 6. Procedimiento General para elaborar derivados de ácido carboxílico de 9-sulfonamida Preparación de éster de ácido carboxílico de 9-sulfonamida A una solución de 0.5M de un éster de la fórmula 41 o 42 en CH2CI2 se agrega el compuesto 7 (1 .0 eq.) y la mezcla resultante se agita por 5 minutos. Trietilamina (aproximadamente 5 eq.) se agrega así y la reacción resultante se agita a temperatura ambiente y se monitorea utilizando TLC o HPLC hasta completarse. La mezcla de reacción se filtra, el sólido se lava utilizando MeOH para proporcionar el producto intermedio éster de ácido carboxílico de 9-sulfonamida que puede utilizarse sin purificación adicional. Hidrólisis de Éster A una solución aproximadamente de 0.5M de éster de ácido carboxílíco de 9-sulfonamída en etanol se agrega aproximadamente 3.0N de hidróxido de sodio acuoso (aproximadamente 5.0 eq.) y la reacción resultante se refluye si es necesario y se monitorea utilizando TLC o HPLC hasta completarse. La mezcla de reacción se neutraliza a aproximadamente pH 7.0 utilizando aproximadamente 1 .0N de HCl y la mezcla de reacción neutralizada se extrae dos veces utilizando EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavan secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, después se secan utilizando cromatografía de columna de flash para proporcionar el compuesto de ácido carboxílico 9-sulfonamída. La hidrólisis de ácido con TFA neto puede ser útil en donde la sulfonamida tiene un grupo éster t-butílo. En otra modalidad, ilustrados abajo en el Esquema 3, los Derivados de Isoquinolina de la fórmula general 13 pueden elaborarse por un método comprendiendo contactar un compuesto de la fórmula 11 y un compuesto de la fórmula 12 en la presencia de una base por un tiempo y a una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de la fórmula 13. Esquema 3 en donde: R?-R y R -R?o son según se defínen anteriormente para la Fórmula (I); y Rb es -Cl, -Br, -I , -OMs, -OTs, o -Otf. En u na modalidad , Rb es -Br. En otra modalidad , Rb y Rd ambos son -Br. En una modalidad , aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 12 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 1 1 .
En otra modalidad , aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 12 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 1 1 . Todavía en otra modalidad , aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 12 se utilizan por aproximadamente 1 eq uivalente de u n compuesto de la Fórmula 1 1 . En una modalidad , aproximadamente 1 a aproximadamente 1 0 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 1 1 . En otra modalidad , aproximadamente 3 a aproximadamente 7 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 1 1 . Todavía en otra modalidad, aproximadamente 5 a aproximadamente 6 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 1 1 . Las bases adecuadas para utilizarse en el método del Esquema 3 son bases orgánicas tales como trietílamina, N-diisopropilamida de litio, diisopropiletilamina, piridina, lutidina y imidazol; y bases inorgánicas tales como carbonatos de metal álcali , incluyendo carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio. En una modalidad , la base es trietílamína. En otra modalidad , la base es carbonato de potasio. El método del Esquema 3 puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF , DMSO , acetato de etilo, acetona, benceno, éter dietilo, agua o mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es acetonitrilo. En otra modalidad , el solvente es DM F. Todavía en otra modalidad, donde el solvente no es agua, el solvente es sustancialmente anhidro, es decir, comprende menos de aproximadamente 1 % de agua. En una modalidad, el método del Esq uema 3 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 48 horas. En otra modalidad, el método del Esquema 3 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 36 horas. Todavía en otra modalidad , el método del Esquema 3 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas. Todavía en otra modalidad , el método del Esquema 3 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 20 horas.
En una modalidad adicional, el método del Esquema 3 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C. En otra modalidad, el método del Esquema 3 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C. Todavía en otra modalidad, el método del Esquema 3 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C. Procedimiento General Para la Preparación de los Compuestos de la Fórmula 13 A una solución de un anhídrido homoftálico de la fórmula 11 (aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes) en un solvente adecuado, tal como acetonitplo, se agrega un compuesto de la Fórmula 12 (aproximadamente 1 a aproximadamente 2 eq) seguido por una base adecuada, tal como trietilamína (aproximadamente 1 a aproximadamente 5 eq). La reacción resultante es la reacción, se permite agitar por aproximadamente 1 hora, en cuyo tiempo aparece un precipitado de color. La reacción se calienta así a reflujo por aproximadamente 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido colectado se lava utílizando acetonitrilo y se seca bajo vacío para proporcionar un compuesto de la Fórmula 13.
Esquema 4 1» El derivado de amida 2-dimetilamino-A/-(5-oxo-5,1 1 -dihidro-6H-indeno[1 ,2c isoquínolin-2-il)-acetamida (17) se preparó de 5-cloro-1 1 H-indeno[1 ,2c]isoquinolina (14). El compuesto 14 se sometió a nitración para proporcionar el compuesto nitro 15, que se redujo utilizando formato de amonio para proporcionar amina 16, que se derivó a acetamida 17, y seguido por afinación del producto intermedio cloroacetamida. 2-bromo5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (1 d) se preparó por brominación del Compuesto 14. El Esquema 5 ilustra los métodos útiles para elaborar Derivados de Isoq uinolina sustituidos por oxígeno de la fórmula (I), en donde R5 y X son oxígeno. Esquema 5 en donde: R-?-R5 son según se definen anteriormente para la fórmula (I); cada caso de Ra es independientemente alquilo C-?-C5; Rb es -Cl, -Br, -I, OMs, -OTs, o -Otf; R' es alquilo alquilo C-?-C 0, alcanol o alquilcarboxi; y R" es alquilo alquilo d-C-io, arilo, heterociclo, alcanol o alquilcarboxi. En una modalidad, Ra es metilo. En otra modalidad, R es -Br. En otra modalidad , anteriormente ilustrado en el Esquema 5. Los compuestos de Isoquinolina de la fórmula 22 pueden elaborarse mediante un método que comprende contactar un compuesto de la fórmula 20 y un compuesto de la fórmula 21 en la presencia de una base por un tiempo y a una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de la fórmula 22. En una modalidad , aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 21.
En otra modalidad, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 21 .
Todavía en otra modalidad, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 21 .
En una modalidad , aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 21. En otra modalidad, aproximadamente 3 a aproximadamente 7 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 21. Todavía en otra modalidad, aproximadamente 5 a aproximadamente 6 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 21. Las bases adecuadas para utilizarse en el método son bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropilamina, düsopropiletilamina, piridina, lutidina y imidazol; y bases inorgánicas tal como carbonatos de metal álcali tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio. En una modalidad, la base es carbonato de potasio. En otra modalidad, la base es trietilamina. El método puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetona, benceno, éter dietílo, agua o mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es DMF. En otra modalidad, el solvente es acetonitrilo. Todavía en otra modalidad , el solvente es sustancialmente anhidro, es decir, comprende menos de aproximadamente 1 % de agua.
En una modalidad, el método se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas. En otra modalidad , el método se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 1 8 horas a aproximadamente 72 horas. Todavía en otra modalidad, el método se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 48 horas.
En una modalidad , el método se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 200°C. En otra modalidad , el método se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 1 50°C. Todavía en otra modalidad, el método se lleva a cabo a una temperatu ra de aproximadamente 75°C a aproximadamente 125°C. El Esquema 6 ilustra los métodos útiles para elaborar Derivados de Isoquinolina sustituidos por nitrógeno de la invención . Esquema 6 J K* * » as 2» En una modalidad alternativa, ilustrada abajo en el Esquema 7, los Derivados de Isoquinolina sustituidos por nitrógeno de la fórmula general 37 pueden elaborarse por un método que comprende contactar un compuesto de la fórmula 36 y un compuesto de la fórmula 11 o fórmula 20 en la presencia de una base por un tiempo y a una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de la fórmula 37.
Esquema 7 11 en donde: Ri-R y R7-R?o son segú n se definen anteriormente para la fórmula (I) ; cada caso de Ra es independientemente alquilo C? -C5; Rb es -Cl, -Br, -I , -OMs, -OTs o -Otf, y Rc es alquilo C1-C5. En una modalidad , Ra es metilo. En otra modalidad , Rb es -Br. En una modalidad adicional, Ra es metilo y Rb es -Br.
Todavía en otra modalidad , Rc es metilo. En una modalidad , aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 1 1 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 36. En otra modalidad , aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 1 1 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 36.
Todavía en otra modalidad , aproximadamente l a aproximadamente 2 equivalentes de u n compuesto de la Fórmula 1 1 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 36. En una modalidad , aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 36. En otra modalidad, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 36.
Todavía en otra modalidad , aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 36. En una modalidad , aproximadamente 1 a aproximadamente 1 0 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de u n compuesto de la Fórmula 36. En otra modalidad , aproximadamente 3 a aproximadamente 7 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de u n compuesto de la Fórmula 1 1 . Todavía en otra modalidad, aproximadamente 5 a aproximadamente 6 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 11 . Las bases adecuadas para utilizarse en el método del Esquema 7 son bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropilamína, diisopropiletilamina, piridina, lutidina y imidazol; y bases inorgánicas tal como carbonatos de metal álcali tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio. En una modalidad, la base es carbonato de potasio. En otra modalidad , la base es trietilamina. El método del Esquema 7 puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente , tal como acetonitrilo , cloruro de metileno, cloroformo, TH F, DM F, DMSO , acetato de etilo, acetona , benceno, éter dietilo, agua o mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es D M F. En otra modalidad, el solvente es acetonitrilo. Todavía en otra modalidad , el solvente es sustancialmente anhidro, es decir, comprende menos de aproximadamente 1 % de agua . En una modalidad , el método del Esq uema 7 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas. En otra modalidad, el método del Esq uema 7 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 72 horas. Todavía en otra modalidad, el método del Esquema 7 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 48 horas. En una modalidad , el método del Esquema 7 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 200°C. En otra modalidad, el método del Esquema 7 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C. Todavía en otra modalidad, el método del Esquema 7 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 125°C. Procedimiento General Para La Preparación de los Compuestos de la Fórmula 37 De un homoftalato: A una solución de un homoftalato de la Fórmula 20 (aproximadamente 1 eq.) y un ?/-acilantranilonitrilo de la Fórmula 36 (aproximadamente 1 a aproximadamente 2 eq.) en un solvente tal como DMF, bajo atmósfera inerte, se agrega una base (aproximadamente 5 eq.), tal como carbonato de potasio y la reacción se deja agitar por aproximadamente 48 horas a aproximadamente 100°C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió así en aproximadamente 1 N de hidróxido de sodio y la solución resultante se extrae con EtOAc. La capa EtOAc se lava secuencialmente con aproximadamente 1 N HCl, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se disuelve utilizando el calentamiento en tolueno y la solución resultante se enfría a temperatura ajnbiente y se precipita utilizando hexanos. El precipitado sólido se filtra, se lava utilizando hexanos y se seca en un horno al vacío a 50°C por 72 h para proporcionar un Compuesto de la Fórmula 36. La síntesis de la amida fenílo 6, que es un producto intermedio útil en el Esquema 7, se describe abajo en el Esquema 8. En este procedimiento, el grupo amina de un compuesto de cianoanilina de la fórmula 38 se acílata utilizando un cloruro acilo o un anhídrido en la presencia de un ácido. Esquema 8 38 36 3£?; R Rit— E Rc- CHs en donde: R7-R10 son según se defínen anteriormente para la fórmula (I); y Rc es alquilo C^Cs. Los ácidos adecuados para utilizarse en el método del Esquema 8 incluyen, pero no se limitan a, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. En una modalidad, el ácido es ácido sulfúrico. En otra modalidad, Rc es metilo. El método del Esquema 8 puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente, incluyéndose, pero sin limitarse a, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetona, benceno, éter dietilo o mezclas de los mismos. Procedimiento General para Elaboración de un Compuesto de la Fórmula 36 A una solución de un compuesto de la Fórmula 38 (aproximadamente 7 eq.) en anhídrido acético (aproximadamente 6 eq.) a 90°C se agrega 1 gota de ácido sulfúrico (catalítico) y la reacción resultante se agita a aproximadamente 90°C por aproximadamente 2 h, y se deja así asentarse a temperatura ambiente por aproximadamente 12 h. La mezcla de reacción se vierte en hielo y la solución resultante se agita por aproximadamente 2 h, después de cuyo tiempo la solución se neutraliza a aproximadamente pH 7.0 utilizando 1 N de hidróxido de sodio. El precipitado resultante se filtra, se lava utilizando agua (aproximadamente 4x) y se seca bajo vacío por aproximadamente 72 h para proporcionar un compuesto de la Fórmula 36. En otra modalidad , ilustrado abajo en el Esquema 9, los Derivados de Isoquinolina sustituidos por azufre de la fórmula 40 pueden elaborarse por un método que comprende contactar un compuesto de la Fórmula 39 y un compuesto de la Fórmula 11 a o Fórmula 20 en la presencia de una base por un tiempo y a una temperatura suficiente para elaborar un compuesto de la fórmula 40. Esquema 9 R?-R y R7-R10 son según se definen anteriormente para la fórmula (I) ; cada caso de Ra es independientemente C-|-C5; Rb es -Cl, -Br, -I , -OMs, -OTs o -OTf; y Rd es -H o -Br. En una modalidad, Ra es metilo. En otra modalidad, Rb es -Br. Todavía en otra modalidad, Ra es metilo y Rb es -Br. Todavía en otra modalidad, Rd es -H. En una modalidad adicional, Rd es -Br. En una modalidad, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 equivalentes de un compuesto de la Fórmula lia se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39.
En otra modalidad, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 equivalentes de un compuesto de la Fórmula lia se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39.
Todavía en otra modalidad, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 11 a se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39. En una modalidad, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 11 a se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39.
En otra modalidad, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 11 a se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39.
Todavía en otra modalidad, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 11 a se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39. En una modalidad, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39.
En otra modalidad, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39. Todavía en otra modalidad, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de un compuesto de la Fórmula 20 se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39. En una modalidad, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39. En otra modalidad, aproximadamente 3 a aproximadamente 7 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39. Todavía en otra modalidad, aproximadamente 5 a aproximadamente 6 equivalentes de base se utilizan por aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la Fórmula 39. Las bases adecuadas para utilizarse en el método del Esquema 9 son bases orgánicas tal como tríetilamina, litio N-diisopropilamida, diisopropiletilamina, piridina, lutidina e imidazol; y bases inorgánicas tal como carbonatos de metal álcali, incluyendo carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio. En una modalidad , la base es carbonato de potasio. En otra modalidad, la base es trietilamina. El método del Esquema 9 puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, TH F, DMF, DMSO , acetato de etilo, acetona, benceno, éter dietilo, agua o mezclas de los mismos. En una modalidad , el solvente es DMF . En otra modalidad , el solvente es acetonitrilo. En una modalidad, el método del Esquema 9 se lleva a cabo por u n tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 120 horas. En otra modalidad , el método del Esquema 9 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 96 horas. Todavía en otra modalidad, el método del Esquema 9 se lleva a cabo por un tiempo de aproximadamente 60 horas a aproximadamente 80 horas. En una modalidad , el método del Esquema 9 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C. En otra modalidad, el método del Esquema 9 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 1 50°C. Todavía en otra modalidad , el método del Esquema 9 se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C. Procedimiento General Para La Preparación de Los Compuestos de la Fórmula 40 De un anhídrido homoftálico: Una solución de un mercaptobenzonitrilo de la Fórmula 39 (aproximadamente 1.0 eq.) y un anhídrido homoftálico de la Fórmula 11 a (aproximadamente 2.0 eq.) en un solvente adecuado tal como acetonitrilo bajo atmósfera inerte se calienta con agitación hasta que todos los reactivos se encuentran en solución. Una base adecuada tal como trietilamina (aproximadamente 1 a aproximadamente 5 eq.) se agrega y la reacción se deja agitar a aproximadamente 90°C por aproximadamente 72 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, y el sólido colectado se lava utilizando metanol, después se seca en un horno al vacío a aproximadamente 50°C para proporcionar un compuesto de la Fórmula 40. De un homoftalato: Una solución de un mercaptobenzonitrilo de la Fórmula 39 (aproximadamente 1 .0 eq.) y un homoftalato de la Fórmula 20 (aproximadamente 2.0 eq.) en un solvente adecuado tal como acetonitrilo bajo atmósfera inerte se calienta con agitación hasta que todos los reactivos se encuentran en solución. Una base adecuada tal como trietilamina (aproximadamente 1 a aproximadamente 5 eq.) se agrega y la reacción se deja agitar a aproximadamente 90°C por aproximadamente 72 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, y el sólido colectado se lava utilizando metanol, después se seca en un horno al vacío a aproximadamente 50°C para proporcionar un compuesto de la Fórmula 40. Los métodos para elaborar los Derivados de Isoquinolina de la Fórmula (IV) se ilustran abajo en el Esquema 10. Esq uema 1 0 en donde: n , Z, y Z2 según se definen anteriormente para la Fórmula (IV): X es un grupo de salida tal como bromuro o cloruro; Rb es -Cl, -Br, -I , -OMs, -OTs, -OTf; un Re es -H y el otro Re es -NO2; un Rf es -H y el otro Rf es -N H2; un Rg es -H y el otro Rg es -N HC(O)-(CH2)n-X; y un Rh es -H y el otro Rh es -N HC(O)-(CH2)n-NZ1Z2. En una modalidad , Rb es -Br. Procedimiento General Para La Preparación de Los Compuestos de la Fórmula 56 A una solución de anhídrido homoftálico (1 1 b) (aproximadamente 1 equivalente) en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, se agrega un compuesto de la Fórmula 51 (aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes), seguido por una base adecuada, tal como trietilamina (aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes) . La mezcla de reacción resultante se permite agitarse por aproximadamente 1 hora, en cuyo tiempo se aparece un precipitado. La mezcla de reacción se calienta así para reflujo por aproximadamente 20 horas, se enfría a temperatura ambiente y se filtra . El sólido colectado se lava con acetonitrilo y se seca bajo vacío para proporcionar un compuesto de la Fórmula 53. El compuesto 52 puede prepararse de an hídrido homoftálico (1 1 b) y anh ídrido benzoico en dos etapas. El anh ídrido homoftálico y anh ídrido benzoico reaccionan en un solvente adecuado tal como piridina en la presencia de un ácido tal como HCl; por consecuencia reaccionaron con anh ídrido acético en piridina y se calentaron para reflujo; y después se refluyeron en la presencia de una amina tal como NH3 en MeOH; para proporcionar el compuesto de la Fórmula 52. A una solución del compuesto de la Fórmula 52 o 53 en un solvente adecuado, tal como DM F, se agrega un agente reductor, tal como formato de amonio en la presencia de paladio en carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 90 a 100°C, se enfría a temperatura ambiente y se filtra para proporcionar un compuesto de la Fórmula 54. El compuesto de la Fórmula 54 puede reaccionarse con X-(CH2)n-COCI, bajo condiciones eficaces para formar una amida de la Fórmula 55. El compuesto de la Fórmula 55 puede reaccionarse con una amina de la Fórmula H NZ^2 en la presencia de un solvente tal como etanol o DMF y calentamiento a reflujo, para formar el compuesto de la Fórmula 56. La invención se describe además en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones. Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos y demuestran su utilidad para tratar o prevenir una Condición. 6. Ejemplos Ejemplo 1 : Preparación de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos a) Métodos Generales Los espectros NMR protónicos se obtuvieron utilizando un espectrofotómetro 300 MHz Varian y valores de cambio químico (d) se reportan en partes por millón (ppm). TLC se realizó utilizando las placas TLC prerevestidas con gel de sílice 60 F-254, y TLC preparativa se realizó utilizando placas TLC Whatman 60A prerevestidas. Todos los productos intermedios y productos se caracterizaron en la base de 1H NMR y/o datos MS. b) Preparación de 5,6-dihidro-5,11-diceto-1H-indenori ,2-clisoquinolina (2): Una suspensión agitada de 1 (55 g, 0.22 mol) (Esquema 1) en NH3/MeOH (7.0 N, 700 mL) se refluyó por 24 h. La mezcla de reacción se dejó después enfriar a temperatura ambiente y se filtró y se lavó con MeOH para proporcionar 46 g del producto principal anterior de color naranja en 84% de producción. 1H NMR (DMSO-d6): d 7.48-7.61 (m, 4H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 13.05 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-D6): d 106.33, 121.63, 122.94, 123.27, 124.80, 128.45, 132.17, 133.60, 134.03, 134.68, 134.68, 134.81, 137.09, 156.41, 163.76, 190.57; MS (ES"): m/z 246.2 (M-1); Anal. Caled, para C16H9NO2: C, 77.72; H, 3.67; N, 5.67; Encontrado: C, 77.54; H, 3.69, N, 5.69. c) Preparación de (+) 11-hidroxi-5.6-dihidro-5-oxo-1H-indenoH ,2-clisoquinolina (3a): A una suspensión agitada de 2 (2.5 g, 0.01 mol) en EtOH (25 mL) se agregó NaBH4 (3.75 g, 0.1 mol) a temperatura ambiente en pequeñas partes durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó por un adicional de 2 h y después se enfrió a 0°C. Se trituró así con 10% de HCl (10% de sol.). El sólido resultante precipitado se filtró y se lavó con agua y MeOH para proporcionar 3a (2.326 g, 92%). 1H NMR (DMSO-de): d 5.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.33-7.89 (m, 6H), 7.95 (d, J= 7.8 Hz, 1H, 8.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 12.29 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): d 77.44, 118.81, 120.15, 124.28, 125.04, 125.67, 126.34, 128.46, 128.64, 128.95, 133.27, 135.62, 136.12, 139.93, 148.55, 163.69; MS (ES+): m/z 250.1 (M + 1); Anal. Caled, para C6\-\ N02: C, 77.10; H, 4.45; N, 5.62. Encontrado: C, 77.01; H, 4.57, N, 5.59. De igual forma, al reaccionar 2 con MeMgl y m-MeO-C6H4MgBr, respectivamente, compuestos (+) 11-hidroxi-11-metil-5,6-díhidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]ísoquinolina (3b) y (+) 11-hidroxi-11-(3-metoxifenil)-5,6-dihidro-5-oxo-11 H-indeno[1 ,2c]isoquinoIina (3c) se prepararon. d) Preparación de 11-sustituida 5,6-dihidro-5-oxo-11fí-indenoM-2-clisoquinolinas (5a-e): 4a 5a-e 5a: R=N e2 5b: R=NEt2 5c: R=N-met¡l-p¡peraz¡nil-4- 5d: R=N-piperidina-1-¡l 5e: R=-morfolin- 1-il A una suspensión agitada de 3a (0.5 g, 2 mmol) en piridina (10 mL) se agregó cloruro de cloroacetilo (0.81 g, 0.006 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejo agitar por 24 h. La mezcla de reacción se vertió así en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró para proporcionar el compuesto crudo 4a, que se trató además con dimetilamina y se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y se trató con 10% de HCl. La mezcla resultante se basificó así utílizando NaHCO3 acuoso saturado y el sólido resultante se filtró para proporcionar el producto deseado 5a. 1H NMR (DMSO-D6): d 2.31 (s, 6H), 5.00 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.95 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 12.26 (s, 1 H); 13C NMR (DMSO-D6): d 68.09, 1 16.28, 120.52, 124.58, 125.74, 126.27, 126.34, 127.68, 128.64, 133.02, 136.27, 144.45, 163.80; MS (ES+): m/z 277.2 (M + 1 ). Los siguientes compuestos también se prepararon al reaccionar 4a según anteriormente con dietilamina, piperidina, N-metílpíerazina y morfolina, respectivamente: (+) 1 1 -dietilamino-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (5b), (+) 1 1 -(N-metilpiperazin)-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 ,2-c]isoquinolina (5c), (+) 1 l -(piperidin)-5,6-díhidro-5-oxo-1 1 - -¡ndeno[1 ,2-c]isoquinolina (5d), y (+) 1 1 -morfoIino-5,6-dihidro-5-oxo-1 1 H-indeno[1 , 2-c] isoquinolina (5e). e) Preparación de (+) 11 -morfolino-5,6-dihidro-5-oxo-1 H-indenoH -2-clisoquinolina (5e): 4b 5e A una suspensión agitada de 3a (0.6 g, 2.4 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) se agregó tribromuro de fósforo (1 .0 M de sol. en CH2CI2, 3 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó por 8 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y el sólido resultante se filtró para proporcionar el compuesto bromo 4b (0.61 g, 76%). 1H NMR (DMSO-d6): d 7.35-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.94 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H, 12.41 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): d 52.06, 79.35, 114.43, 120.56, 123.58, 125.27, 125.50, 126.68, 128.55, 128.86, 129.66, 133.73, 135.91, 136.61, 141.39, 143.95, 163.74. El compuesto 4b (0.5 g) se suspendió en MeOH (10 mL) y se trató con morfolina en exceso (aproximadamente 0.5 eq.) a temperatura ambiente y se agitó a 60°C por 3 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y se diluyó con acetato de etilo (40 mL). La capa orgánica se separó y se extrajo en HCl dil. (10% de sol.), la capa acuosa se basificó así con NaHCO3 acuoso saturado y el precipitado sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar el compuesto 5e (0.46 g, 90%). 1H NMR (DMSO-d6): d 2.56 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 5.04 (s, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 12.29 (s, 1H), 13C NMR (DMSO-D6): d 49.36, 67.62, 68.11, 115.20, 120.60, 124.47, 125.84, 126.34, 126.41, 127.76, 128.30, 128.72, 133.09, 136.30, 138.96, 140.35, 144.44, 163.67. f) Preparación de 5,6-dihidro-5-oxo-11H-indenori.2-cliso uinolina (6); Método I: A una solución agitada del alcohol 3a (0.35 g, 1.4 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) se agregó a temperatura ambiente trietilsilano (0.812 g, 7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 24 h. El ácido trifluoroacético se evaporó al vacío y EtOAc se agregó al producto crudo resultante. El sólido resultante se filtró y se lavó con H2O y EtOAc para proporcionar el compuesto principal anterior 6 (0.285 g, 87%). 1H NMR (DMSO-D6): d 3.89 (s, 2H), 7.30-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 12.31 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): d 33.51, 116.50, 120.19, 124.01, 125.51, 125.55, 126.42, 127.50, 127.68, 128.56, 133.45, 136.39, 137.53, 140.18, 143.80, 163.46; MS (ES): m/z 232.1 (M-1); Anal. Caled, para ClßHnNO : C, 82.38; H, 4.75; N, 6.00. Encontrado: C, 81.79; H, 4.45, N, 5.99. Método II: A una suspensión agitada de 2 (40 g, 0.16 mol) en ácido trifluoroacétíco (2.5 L) se agregó trietilsilano (94 g, 0.8 mol) en pequeñas partes a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 96 h, durante cuyo tiempo el progreso de reacción se monitoreó utilizando TLC (eluyente -5% de MeOH/CH2CI2). La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo, se filtró, se lavó con cantidades copiosas de H2O y MeOH y se secó al vacío para proporcionar el compuesto principal anterior 6 (33.1 g, 88%), cuyos datos espectrales fueron idénticos a aquellos de una muestra de compuesto 6 que se obtuvo utilizando el Método I. g) Preparación de 9-clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indenofl ,2-clisoquinolina (7): El compuesto 6 (40 g, 0.17 mol) se agregó en pequeñas partes a ácido clorosulfónico (112 mL, 1.71 mol) a 0°C y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejo agitar por 2 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo y el sólido amarillo resultante se filtró, se lavó rigurosamente con agua y EtOAc y se secó al vacío para proporcionar el producto principal anterior 7 (52 g, 92%). 1H NMR (DMSO-d6): d 3.91 (s, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.5 Hz, IH), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), Anal. Caled, para C16H12CINO4S: C, 54.94; H, 3.46; N, 4.00. Encontrado: C, 55.28; H, 3.43, N, 3.68, Karl-Fisher, 2.95. h) Preparación de derivados 9-sulfonamido de 5,6-dihidro-5-OXQ-11H -i ndenoH,2-c1 isoquinolinas (da-af): 8a-af R = 4-Met¡l-p¡perazina-il q. R = N(CH2CH2NMe2)2 R = 4-CH2C?2Me-piperazina-¡l r. R = N(CH2CH2OH)2 R = 4-CH2CH2OH-piperazina-¡l s. R = NHCH2CH2CN R = lmidazol-1 -il t. R = NHC(NH)NH2 R = L-prolinol u . R=-NH[4-(1 ,2,4-triazol)] R=morfol¡na-4-il v. R=-NH[4-(.--mor. olina). enil] R = NHCH2CH2NMe2 w. R=-NHCH2CH2(4-N-bencilpiperidina) h . R = NHCH2CH2CH2-piperidina-1-il x. R=-NHCH2CH2(2-tienilo) R = NHCH2CH2N-(p¡ridina-2-¡l) y. R=-NH[1-(4-aza bencimidazol)] R = NHCH CH2-morfolina-4-il z. R=-N H [1 -(4-2 "-piri dil) piperazina)] R = NHCH2CH2- (2- N-M e- tet ra idro pirrolidina- 1-il aa. R=-NHCH2CH2N[CH2CH2?H]2 R = NHCH2CH2CH2-morfolina-4-il ab. R=-NH[1-(4-bencilp¡perazina)] R = NHCH2CH2CH2- (tetra hidropirrolidina-1-il) ac. R=-NH2 R = NHCH2CH2CH2-imidazol-1-¡l ad. R=-NHCH2CH2Ph R = NHCH2CH2CH2-(4-metilpiperazina-1-il) ae. R=-NHCH2CH2[4-OMe(fenil)] R=NH(CH2CH2NEt2)2 af R=-NHC(0)(W-morf olina) Método I: A una suspensión agitada de 3-(4-morfolino)-1 -propilamina (17.28 g, 0.12 mol) en EtOAc se agregó NaHCO3 ac. sat. (300 mL), y la mezcla se dejó agitar por 15 min. El compuesto 7 (4.0 g, 0.012 mol) se introdujo así en pequeñas partes a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 24 h; se filtró y se lavó con H2O, EtOAc y MeOH; se refluyó en MeOH por 30 min.; se filtró mientras todavía estaba caliente; y se lavó con MeOH para proporcionar el compuesto 81 como una base libre (2.33 g, 44%). 1 H NMR (DMSO-de): d 1 .47-1 .52 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 4H), 2.47-2.48 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 7.49-7.58 (m, 1 H), 7.78-7.82 (m, 3H), 7.97 (s, 1 H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H). Las bases libres de 8d, 8g, dh, dj, 8m-8r también se prepararon por el Método I , pero sustituyendo 3-(4-morfolino)-1 -propilamina con imidazol, 2-dimetMamino-etilamina, 2-(?/-piperidinil)-etilamina, 2-(?/-morfolinil)-etilamína, 3-(/V-tetra h id ro pirro lid ¡n il)-propilamina, 3-(?/-imidazolil)-propilamina, 3(? -4-metilpiperaziniI)-propilamina, di-(2-(dietilamino)-etil)amina, di-(2-(d i metila min o)-etil)amina y di-(2-hidroxetil)amina, respectivamente.
Método II : A una suspensión agitada de 3-(4-morfolino)-1 -propilamina (4.250 g) en CH2CI2 (100 mL) se agregó 7 (1 .950 g, 5.89 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 5 minutos. Por consecuencia, trietilamina (3 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 24 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el precipitado se colectó y se lavó con MeOH (2x100 mL) y el producto sólido crudo se transfirió a un matraz con parte inferior redonda. Este material se diluyó con MeOH (200 mL), se calentó a reflujo por 30 min. y se filtró mientras todavía estaba caliente. La torta de filtro resultante se lavó con MeOH (200 mL) para proporcionar el producto deseado como la base libre de 81 (1 .460 g, 56%). Las bases libres de los compuestos 8d, dg, dh, 8j, 8m, dn, d°, dp, dq, y dr se prepararon utilizando el Método I I , pero sustituyendo 3-(4-morfolino)-1 -propilamina con aproximadamente una cantidad equivalente de imidazol, 2-dimetilamino-etilamina, 2-(? -piperidíníl)-etilamina, 2-(?/-morfolinil)-etílamina, 3-(?Metrahidropirrolidinil)-propilamina, 3-(?/-ímidazoliI)propilamina, 3-(? -imidazolíl)propílamina, 3-(?/-(4-metiIpiperazinil)propilamina, di-(2-(dietiIamino)-etil)amina, di(2-(dimetilamino)-etil)amina y di-(2-hidroxietil)amina, respectivamente. k) Preparación de la sal de mesilato de dl: La base libre dl (1 .0 g) se agregó a ácido metanosulfónico (10 mL) a 0°C y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por 2 h. La mezcla de reacción se vertió así en MeOH frío (100 mL, entre -10°C y 0°C) y el sólido precipitado se filtró, se lavó con MeOH (100 mL) y se secó al vacío. El sólido seco se disolvió así en agua (100 mL), se filtró y se liofilizó para proporcionar la sal de monohidrato metanosulfonato 81. (1.020 g, 84%). 1H NMR (DMSO-d6 : d 1.75-1.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 4H), 3.36 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.76-7.84 (m, 3H), 7.99 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): d 24.27, 33.86, 51.89, 54.51, 64.02, 119.70, 120.39, 123.53, 126.09, 126.45, 128.63, 133.66, 135.80, 138.71, 141.21, 144.57, 163.29; Anal. Caled, para C24H3IN3O4S2: C, 52.06; H, 5.46; N, 7.59, Karl-Fisher, 3.36. Encontrado: C, 51.85; H, 5.35, N, 7.30, Karl-Fisher, 4.32. De igual forma, HCl, H2SO4, CH3COOH, y sales de ácido succínico de 81 se prepararon al sustituir ácido metanosulfónico con aproximadamente una cantidad equivalente de HCl, H2SO4 y CH3COOH, respectivamente. I) Preparación de 5.6-dihidro-5-oxo-11H-indenori-2-clisoquinolina (6) A una solución de anhídrido homoftálico (324 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agregó bromuro 2-cianobencilo (431 mg, 2.0 mmol, 1 .0 eq.) y trietilamina (5 mL). La reacción se dejó agitar bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente por 30 minutos, después de cuyo tiempo apareció un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se calentó así a reflujo por 18 h y el precipitado blanco resultante se filtró, se lavó utilizando acetonitrilo (3 x 8 mL) y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 6 como un sólido cristalino blanco. Producción = 150 mg (32%). m) Preparación e a-BromodimetilHomoftalato (20a) DimetilHomoftalato (83.1 g) se disolvió en diclorometano (2 L) y N-bromosuccinimida (121 g, 1 .7 eq.) se agregó. La suspensión resultante se irradió por 18 h con una lámpara de halógeno cuarzo 500 Watt, lo cual trajo la mezcla de reacción a reflujo. La mezcla de reacción se lavó así secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 L), bisulfito de sodio acuoso saturado (2 L), y cloruro de sodio acuoso saturado (2 L). La fase orgánica se secó utilizando sulfato de sodio con una pequeña cantidad de sílice agregado para remover las impurezas polares. La fase orgánica se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el Compuesto 20a como un aceite naranja oscuro. Producción = 120.3 g (100%). n) Preparación de 8-Metoxi-6H-11 -oxa-6-aza-benzorQr1fluoren-5-ona (22a) a-BromodimetilHomoftalato (20a) (1 .16 g) y 2-hidroxi-5-metoxíbenzonitrilo (0.6 g, 4 mmol, 1 eq.) se disolvieron al calentarse en acetonitplo (6 mL). Trietilamina (5.6 mL), 10 eq.) se agregó así y la reacción se calentó a reflujo por 48 h bajo atmósfera inerte, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (40 mL) y la suspensión resultante se dejó agitar por 2 h, y después se filtró. La torta de filtro se lavo secuencialmente con 1 N HCl (2 x 50 mL), acetonitrilo (2 x 50 mL) y diclorometano (50 mL), después se secó en un horno al vacío a 50°C por tres días para proporcionar el Compuesto 22a como un sólido blanco. Producción=0.81 g (76%). o) Preparación de 8-Hidroxi-6H-11 -oxa-6-aza-benzorQ.1fluoren-5-ona (23a) 8-Metoxi-6/-M 1 -oxa-6-aza-benzo[a]fluoren-5-ona (22a) (5.0 g) se enfrió utilizando un baño frío, y tribromuro de boro (1 M en cloruro de metileno, 95 mL, 95 mmol, 5 eq) agregado en una corriente estática bajo nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera inerte por dos horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (150 mL). La suspensión resultante se dejó agitar por 1 h , se filtró, y los sólidos se lavaron con agua (2x200 mL). Los sólidos se diluyeron así con 5N de hidróxido de sodio (600 mL) utilizando calentamiento. La solución resultante se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo y la solución se acidificó a pH utilizando HCl conc. El precipitado resultante se filtró al vacío, y los sólidos se lavaron secuencialmente con agua (3 x 300 mL) y éter dietilo (300 mL) después se secó durante la noche utilizando un horno al vacío a 50°C para proporcionar el Compuesto 23a como un sólido gris.
Producción 4.74 g (100%). p) Preparación de 3-Nitroso-2-Fenilindol (26) Una solución de 2-fenílindol (27) (25 gm, 0.129 mol) en ácido acético (250 mL) se enfrió a 18°C y una solución de nitrito de sodio (8 g, 0.115 mol) en agua (10 mL) se agregó gota a gota mientras que se mantuvo la temperatura de la reacción a ca. 20°C. La reacción resultante se agitó por 30 min a temperatura ambiente después se diluyó con agua fría (250 mL). La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua después se volvió a cristalizar utilizando metanol para proporcionar el Compuesto 28. Producción=27.5 gm (96.4%). ES-MS: 223.22 (M+-1); NMR (DMSO-d6): d 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 1H). q) Preparación de 3-Amino-2-Fenilindol (29) A una solución de 3-nitroso-2-fenil ¡ndol (28) (25 gm, 0.129 mol) en etanol (450 ml) se agregó 2N de hidróxido de sodio (300 mL, 5.0 eq.) seguido por ditionito de sodio (38 g). La reacción se calentó a reflujo por 5 h, después se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 29 como un sólido amarillo. Producción = 15 g (72.1%). ES-MS: 209.25 (M++1); NMR (DMSO-d6): d 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 1H). r) Preparación de 2-Fenilindol-3-etilcarbamato (30) A una solución de 0°C de 3-amino-2-fenilíndol (29) (1.7 g, 8.17 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregó trietilamina (5 mL, 4.5 eq.) seguido por cloroformato de etilo (1 mL). La reacción se dejó agitar por 15 h, después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se diluyó con agua y se transfirió a un embudo separador. El diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), agua salada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 30 como un sólido negro (1.6 gm, 72.7%). ES-MS: 281.25 (M++1); NMR (DMSO-de): d 1.30 (t, 3H), 4.12 (t, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 1H). s) Preparación de 6H,11H-lndolor3,2-c1lsoquínolina-5-ona (31) Una solución de 2-Fenilindol-3-aminoetilcarbamato (30) (1.4 g, 5 mmol) en éter difenilo (10 ml) se calentó a reflujo por 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó secuencíalmente utilizando hexano caliente y diclorometano caliente y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 31 como un sólido gris. Producción = 1.6 g (72.7%). ES-MS: 235.25 (M++1). t) Preparación de 6H,11H-lndolor3,2-c1lsoquinolina-5-ona-9.11-diacetato (32) A una solución de 0°C de 6H,11 H-lndolo[3,2-c]lsoquinolina-5-ona (31) (117 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó trietilamina (2 mL, 30 eq.) seguido por anhídrido acético (1.8 mL, 35 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 h, después se vertió sobre hielo y se extrajo con diclorometano (100 mL). La capa de diclorometano se lavó secuencialmente utilizando agua (2 x 20 mL) y agua salada (25 mL), después se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 32 como un sólido café. Producción = 180 mg, 83.7%. ES-MS: 430.57 (M++1). u) Preparación de 6H,11H-lndolor3,2-c1lsoquinolina-5-ona-9,11-disulfonilcloruro (33) El Compuesto 31 (117 mg, 0.5 mmol) se agregó a ácido clorosulfónico (2 mL, 60 eq.) y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 4 horas, después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó secuencialmente con agua y acetato de etilo y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 33 como un sólido amarillo ligero. Producción=180 mg (83.7%). ES-MS: 430-57 (M++1). v) Preparación de 6H,11H-lndolor3,2-c1lsoquinolina-5-ona-9,11-disulfonamida (35a) A una solución de 33 (215 mg, 0.5 mmol) en metanol (10 mL) a 0°C se agregó un 20% de solución de amonio en metanol (10 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas y se filtró después. El sólido resultante se lavó con metanol y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 35a como un sólido amarillo. Producción = 140 mg, 71.4%). ES-MS:392.81 (M++1). w) Preparación de N-acetilantranilonitrilo (36a) 36a A una solución de antranilonitrilo (4.0 g, 32 mmol) en anh ídrido acético (18 mL, 5.5 eq.) a 90°C se agregó 1 gota de ácido sulfúrico y la reacción resultante se agitó a 90°C por 2 h, después se dejó asentarse a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo (ca. 200 mL) y la solución resultante se agitó por 5 h, después de cuyo tiempo la solución se neutralizó a pH 7.0 utilizando 5 N de hidróxido de sodio. El precipitado resultante se filtró, se lavó utilizando agua (4 x 50 mL) y se secó bajo vacío por 72 h para proporcionar el Compuesto 36a como un sólido cristalino blanco. Producción=1 .07 g (16%). x) Preparación de 6- ,11 H-indolor3.2-c1isoquinolin-5-ona (31 ) 31 De -B rom odimetilHomo ftalato a-BromodimetilHomoftalato (20a) (603 mg, 2.1 mmol) y N-acetilantranilonitrilo (36a) (370 mg, 1 .1 eq.) se disolvieron en DMF (5 mL) bajo atmósfera inerte. El carbonato de potasio (1 .45 g, 5.0 eq.) se agregó y la reacción se agitó por 48 h a 100°C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 1 N de hidróxído de sodio y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa EtOAc se lavó secuencialmente con 1 N HCl (50 mL), cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió al calentarse en tolueno (70 mL) y la solución se enfrió a temperatura ambiente y en la adición de hexanos (200 mL), un precipitado sólido apareció. El precipitado sólido se filtró, se lavó utilizando hexanos (50 mL) y se secó en un horno al vacío a 50°C por 72 h para proporcionar el Compuesto 31 como un polvo amarillo. Producción=33 mg (6.7%). y) Preparación de 6H,11 H-tia-6-aza-benzora1fluoreno-5-ona (40a) 40a De anhídrido homoftálico: Una solución de 2-mercaptobenzonitrilo (39a, es decir, Esquema 9, compuesto 39, en donde R -R?o son hidrógeno) (1 .35 g, 10 mmol) y anhídrido homoftálico (11 b) (1 .6 g, 10.0 mmol, 1 .0 eq.) en acetonitrilo (150 mL) bajo atmósfera inerte se calentó con agitación hasta que todos los reactivos se encontraron en solución. Trietilamina (6.9 mL, 50 mmol, 5.0 eq .) se agregó y la reacción se calentó a reflujo por 72 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró, y el sólido colectado se lavó utilizando metanol (3 x 50 mL), después se secó en un horno al vacío a 50°C para proporcionar el Compuesto 40a como un sólido blanco. Producción=225 mg (9%). De a-b rom od ¡metil Homoftalato: Una solución de 2-mercaptobenzonitriIo (39a) (1 .35 g, 10 mmol) y a-bromodimet¡IHomoftalato (20a) (2.87 g, 10.0 mmol, 1 .0 eq.) en acetonitrilo (150 mL) bajo atmósfera inerte se calentó con agitación hasta que todos los reactivos se encontraron en solución. Trietilamina (6.9 mL, 50 mmol, 5.0 eq .) se agregó y la reacción se calentó a reflujo por 72 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró, y el sólido colectado se lavó utilizando metanol (3 x 50 mL), después se secó en un horno al vacío a 50°C para proporcionar el Compuesto 40a como un sólido blanco. Producción=250 mg (10%). z) Preparación de 5,6-Dihidro-5-oxo-9-nitro-indenori ,2-clisoquinolina (53a) 53a A una mezcla de reflujo de 2-metil-4-nitro-benzonitrilo (32.4 g, , 0.2 mol) y NBS (44.470 g, 0.25 mol) en CCI4 (300 ml) se agregó AIBN (0.325 g) y la mezcla de reacción resultante se refluyó por 4 horas. La mezcla de reacción se trató con AIBN (0.325 g, 31 mmol) y se refluyó además por 4 horas. La mezcla de reacción se filtró, y la succinimida filtrada se lavó con CCI4. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un compuesto bromo (46 g). El compuesto bromo se disolvió en MeCN (200 ml), y a la mezcla de reacción se agregó anhídrido homoftálico (30-780 g, 0.19 mol) a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se trató así con una solución de trietilamina (84 ml, 0.6 mol) en acenotrilo (100 ml). La mezcla de reacción se refluyó por 8 horas. El precipitado que se formó se removió por filtración y se lavó con MeCN (100 ml). El precipitado lavado se suspendió en DMF (300 ml), el cual se calentó a 130°C, después se enfrió y se filtró. El sólido resultante se lavó con DM F (100 ml) y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 53a como un sólido amarillo pálido (18.310 g, 33%). 1 H-NMR (DMSO-d6): d 4.09 (s, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.81 -7.82 (m, 2H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.26-8.34 (m, 2H), 8.44 (s, 1 H), 12.47 (s, 1 H). aa) Preparación de 5,6-Dihidro-5-oxo-9-amino-indenoH ,2-clisoquinolina (54a) 54a A una suspensión del Compuesto 53a (5.3 g, 0.019 mol) y formato de amonio (5.985 g, 0.095 mol) en DMF (100 ml) se agregó Pd-C (5%, 100 mg) a 80°C. La mezcla de reacción se agitó a 100°C por 1 hora. Después de que la mezcla de reacción llegó a ser clara, se filtró a través de la almohadilla de celíta. La celita se lavó con DMF. El filtrado se diluyó así con hielo, y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 80°C bajo vacío para proporcionar el Compuesto 54a (3.2 g, 68%). 1H-NMR (DMSO-d6): d 3.89 (s, 2H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 12.28 (s, 1H). bb) Preparación de N-r5.6-Dihidro-5-oxo-indenori.2-cl isoq u mol i n-9-¡H-4-bromo-buti lamida (55a) A una suspensión del Compuesto 54a (1.5 g, O.OOdmol) en NaHCO3 saturado (150 ml) y acetato de etilo (100 ml) se agregó cloruro 4-bromobutirilo (5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y acetato de etilo, y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 55a (1.625 g, 68%). 1H-NMR (DMSO-de): d 2.09-2.13 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 3.58 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H) , 7.40 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H). ce) Preparación de N-r5,6-Dihidro-5-oxo-indenori ,2-c1isoquinolin-9-ip-4-cloro-butilamida (55b) 55b Según se establece anteríormente para el Compuesto 55a, Compuesto 55b (N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno[1 ,2-c]isoquinolin-9-il]-4-cloro-butilamida) se preparó del compuesto amino 54a utilizando cloruro de clorobutirilo en la presencia de NaHCO3 acuoso y acetato de etilo. 1 H-NMR (DMSO-d6): d 1 .99-2.08 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 3.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H). dd) Preparación de N-r5,6-Dihidro-5-oxo-indenori .2-c1¡soquinol¡n-9-¡n-2-cloro-acetam¡da (55c) 55c A una suspensión del Compuesto 54a (1 .5 g, 0.0060 mol) en NaHCO3 saturado (250 ml) y acetato de etilo (250 ml) se agregó cloruro de cloroacetilo (5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El sólido resultante se aisló por filtración; se lavó secuencialmente con acetato de etilo, agua y metanol; y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 55c (1 .6 g, 82%). 1 H-N MR (DMSO-d6): d 3.89 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.40-7.45 (dd, J= 6.3 y 8.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 1 H) , 7.67-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1 H) , 10.43 (s, 1 H), 12.28 (s, 1 H). ee) Preparación de N-r5,6-Dihidro-5-oxo-indenori .2-c1¡soquinolin-9-¡H-4-morfolino-butilam¡da (73) 73 A una suspensión del Compuesto 55a (1.625 g, 0.004 mol) en DMF (25 ml) se agregó tríetilamina (5 ml) seguida por morfolina (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140 a 155°C por 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó secuencialmente con DMF, agua y metanol; y se secó bajo vacío para proporcionar la base libre del Compuesto 73 (1.380 g, 85%). 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.72-1.76 (dd, J= 6.9 y 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.37 (m, 8H), 3.51-3.54 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.39-7.43 (dd, J= 6.3 y 6.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H), 12.25 (s, 1H). ff) Preparación de la sal de ácido canforsulfónico de 73 A una suspensión del Compuesto 73 (base libre) (0.403 g, 0.01 mol) en MeOH (20 ml) se agregó ácido sulfónico canfor (255 mg, 0.0011 mol). La mezcla de reacción se concentró así al vacío, y el residuo resultante se disolvió en agua destilada, desmineralizada /40 ml); se trató con carbón vegetal decolorante (0.5 g); y se agitó a 90 100°C por 30 min. La solución resultante se filtró a través de la almohadilla de celita, y la celita se lavó con agua. El filtrado se liofilizó para proporcionar la sal de ácido sulfónico canfor de 73 (0.450 g, 71%). 1H-NMR (DMSO-d6): d 0.72 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.76 (d, J= 18Hz, 1H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 3H), 1.99-2.25 (m, 1H), 2.35 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.64-2.71 (dd, J= 11.7 y 14.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.05-3.13 (m, 4H), 3.46 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 12 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.97 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 7.39-7.44 (dd, J= 7.8 y 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.25 (s, 1H). gq) Preparación de 2-Dimetilamino-N-(5,6-Dihidro-5-oxo-indenori.2-c1isoquinolin-9-il)-acetamida (43) 43 Una suspensión del Compuesto 55c (1.6 g, 0.0049 mol) y dímetilamina en etanol (2N, 200 ml) se refluyó por 24 h. La solución adicional de dimetilamina en etanol (2N, 200 ml) se agregó. La mezcla de reacción se refluyó además por 24 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con etanol, y se secó bajo vacío para proporcionar el Compuesto 43 (1.510 g, 92%). 1H-NMR (DMSO-d6): d 2.27 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); MS (ES+): m/z 334.01 (M + 1). hh) Preparación de sal de ácido canforsulfónico de 43 A una suspensión del Compuesto 43 (base libre) (0.1250 g, 0-0037 mol) en MeOH (200 ml) se agregó ácido canforsulfónico (0.915 g, 0.0039 mol). La mezcla de reacción se dejó a una temperatura ambiente por 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en agua destilada, desmineralizada (300 ml); se filtró; se trató con carbón vegetal decolorante (1 g); y se dejó agitar a 100 a 105°C por 30 minutos. La solución resultante se filtró a través de una almohadilla de celita, la celita se lavó con agua. El filtrado se liofilizó para proporcionar la sal de ácido canforsulfónico del compuesto 43 (1 .660 g , 75%). 1 H-NMR (DMSO-d6): d 0.72 (s, 3H), 1 .02 (s, 3H), 1 .20-1 .30 (m, 2H), 1 .74-1 .92 (m, 3H), 2.17-2.25 (m, 1 H), 2.35 (d, J= 14.7 Hz, 1 H), 2.64 (t, J= 9.9 Hz, 1 H, 2.80 (d, J= 14.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.41 -7.46 (dd, J= 6.3 y 8.1 hz, 1 H), 7.53 (d , J= 8.1 Hz, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 2H), 8.22 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 10. 68 (s, 1 H), 12.29 (s, 1 H). Ejemplo 2. Efecto de Derivados de Isoquinolína ilustrativos en actividad de PARS en macrófa os cultivados, utilizando un ensayo a base de célula completa y un ensayo de enzima purificada. La demostración de la habilidad de Derivados de Isoquinolina ilustrativos de inhibir PARS y prevenir la citotoxicidad inducida por peroxinitrito se mostró utilizando los métodos descritos en Virag et al. , Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; e Immunology 1998, 94(3):345-55. Los macrófagos de ratón primo se cultivaron en el medio DMEM con alta glucosa y se complementaron con 10% de suero de bovino fetal. Las células se utilizaron a 80% de confluencia en placas de 12 cavidades. Las células se pre-trataron con varias concentraciones (100 nM-1 gM) de un Derivado de Isoquinolina por 10 min. Peroxinitrito, un oxidante prototípico el cual induce la ruptura de filamento único de ADN, se utilizó para inducir la activación de PARS. Peroxinitrito se diluyó en salina regulada por fosfato (PBS) (pH 1 1 .0) y se agregó a las células en un bolo de 50 µl. Las células se incubaron así por 20 min. Peroxinitrito se descompuso por incubación por 30 min. a pH 7.0, utilizado como un control, y falló en influir el parámetro estudiado. Después de los 20 min. de incubación, las células se giraron , el medio se aspiró y las células se volvieron a suspender en regulador de ensayo de 0.5 ml (56 mM de HEPES ph 7.5, 28 mM de KCl, 28 mM de NaCI, 2 mM de MgCI2, 0.01 % p/v de digitonína y 0.125 µM de NAD+ y 0.5 µCi/ml de 3H-NAD+). Siguiendo una incubación en regulador de ensayo, (10 min. a 37°C), la actividad de PARS se midió como sigue: 200 µl de hielo frío 50% de p/v de TCA se agregó y las muestras se incubaron por 4 horas a 4°C. Las muestras se giraron asi (10 min @ 10,000 g) y las pastillas se lavaron dos veces con hielo frío 5% p/v de TCA y se solubílizaron durante la noche en 250 µl 2% p/v SDS/0.1 N de NaOH a 37°C. Los contenidos de los tubos se agregaron a 6.5 ml de escintilación líquida ScintiSafe Plus (Físcher Scientific) y la radioactividad se determinó utilizando un contador de escintilación líquida (Wallac, Gaithersburg , MD). Los resultados mostrados en la Tabla 3 demuestran que los Derivados de Isoquínolína ilustrativos inhiben de manera importante y dependientemente de dosis la activación de PARS en el ensayo de macrófago. Tabla 3. Efecto Inhibidor de varias nuevas isoquinolinas sustituidas en activación PARS en macrófa os murino cultivados.
NT- No Probado *Probada en ensayo de enzima purificada.
La potencia de inhibición en enzima PARS purificada se determinó por consecuencia para los Derivados de Isoquinolina seleccionados, y la potencia se comparó con aquella de 3-aminobenzamida, un inhibidor PARS de marca prototípico. El ensayo se realizó en placas ELISA de 96 cavidades de acuerdo a las instrucciones proporcionadas con un equipo de ensayo de inhibición de PARS comercialmente disponible (Trevigen, Gaithersburg, MD). En resumen, las cavidades se revistieron con 1 mg/mL de histona (50 µl/cavidad) a 4°C durante la noche. Las placas se lavaron así cuatro veces con PBS y después se bloquearon al agregar 50 µl de Strep-Diluyente (suministrado con el equipo). Después de la incubación (1 h, temperatura ambiente), las placas se lavaron cuatro veces con PBS. Las diluciones adecuadas de inhibidores PARS se combinaron con 2xcocktail PARS (1 .95 mM de NAD+, 50 µM de NAD+ biotintado en 50 mM de TRIS pH 8.0, 25 mM de MgCI2) y enzima PARS de actividad alta específica (ambas se suministraron con el equipo) en un volumen de 50 µl. La reacción se dejó proceder por 30 min. a temperatura ambiente. Después de 4 lavados en PBS, la biotina incorporada se detectó por streptavidina conjugada por peroxidasa (1 :500 de dilución) y sustrato TACS Sapphire. El ensayo confirmó los resultados del ensayo PARS a base de macrófagos. Por ejemplo, el ¡nhibidor PARS 81 (sal de mesilato) ejerció 50% de inhibición de actividad de PARS en este ensayo a 3 nM , y de esta manera fue aproximadamente 50,000 veces más potente que el compuesto de referencia 3-aminobenzamida. Ejemplo 3: Efecto de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en actividad de PARS utilizando el ensayo de proliferación de célula La habilidad de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos para inhibir PARS y prevenir la citotoxicidad inducida por peroxinitrio se midió en un ensayo de producción de célula utilizando los métodos descritos en Jagtap et al. , Bioorg. & Med. Chem. Letters 14 (2004) 81 -85. En resumen, los macrófagos de ratón primo se cultivaron tratados así con un Derivado de Isoquinolina Ilustrativo a diversas concentraciones variando de 10 nM a 10 µM por aproximadamente 15 minutos. Peroxinitrito (750 µM) se agregó así a los macrófagos tratados por un período de incubación de 15 minutos para inducir la activación de PARS. El medio se removió y se reemplazó con 0.5 mL de HEPES (pH 7.5) conteniendo 0.01 % de digitonina y 3H-NAD (0.5 µCi/mL, concentración final de NAD+ en regulador es 20 n M/L) y la mezcla resultante se dejó mantener por 20 minutos. Las células se descartan así de las cavidades y se colocaron en tubos Eppendorf que contienen 50% (p/v) de TCA frío (200 µL) . Los tubos se mantuvieron a 4°C por cuatro horas, se centrifugaron a 1 800 g por 1 0 minutos, y el sobrenadante se removió. Las pastillas resultantes se lavaron con 5% (p/v) de TCA (200 µL, 2x) después se solubilizaron durante la noche en 2% (p/v) de SDS/0.1 N de NaOH (250 µl) a 37°C. Los contenidos de los tubos se agregaron así al líquido de escintilación ScintiSafe Plus (6.5 ml, Fischer Scientific) y la radioactividad se midió utilizando un contador de escintilación líquida (Wallac, Gaithersburg , M D) . Los resultados mostrados en la Tabla 4 demuestran que los Derivados de Isoquinolina ilustrativos dependientes de dosis inhiben la activación de PARS. Tabla 4. Efecto inhi bidor de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en protección celular Ejemplo 4: Efectos de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en varios modelos de enfermedad a: Efectos de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en modelos de enfermedad de célula in vitro. Además de los estudios in vitro en timocitos aislados, las células se expusieron a peróxido de hidrógeno o peroxinitrito (especie oxidante tóxica) para inducir la citotoxicídad. En este sistema la toxicidad, al menos en parte, se refiere a la activación del PARS de enzima nuclear. En este ensayo de timocito estimulado por oxidante (descrito, a detalle, en Virag ef al. , Immunology 94(3):345-55, 1998), los compuestos probados previnieron la supresión inducida por oxidante de la viabilidad de las células y lo hicieron así en el rango de concentración nanomolar bajo. Un ejemplo de esta respuesta (Compuesto 81, sal de mesilato) se muestra en la Tabla 4. Este ensayo representa un modelo in vitro de las células que mueren debido a la exposición a la especie pro-oxidante, a medida que se presenta durante la reperfusión de órganos isquémicos. Tabla 5. Reducción de citotoxicidad inducida por peroxinitrito por 30 nM-3 uM del Derivado de Isoquinolina dl (sal de mesilato) b: Efecto de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en modelos in vivo de enfermedades inflamatorias A fin de sustanciar la eficacia de los compuestos en las enfermedades inflamatorias, el efecto de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos se demostró en un modelo inflamatorio sistémico inducido por lipopolisacárido bacteriano (LPS), que se reporta por ser responsable por originar las lesiones de reperfusión y enfermedades inflamatorias tales como choque séptico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en animales (véase Parrillo, N. Engl. J. Med., 328: 1471 -1478 (1993) y Lamping, J. Clin. Invest. 101 :2065-2071 (1998). En una serie de experimentos, los ratones se pre-trataron con inyección intraperitoneal de 0.1 y 1 mg/kg de compuestos 81 (sal de mesilato), dp y dj, y LPS a 10 mg/kg se inyectó i.p. , y TN F-alfa se midió en el plasma a 90 minutos. Según se muestra en la Tabla 5, todos los compuestos redujeron sustancialmente la producción de TNF, indicadora de la actividad anti-inflamatoria de los compuestos. Tabla 5. Reducción de producción de TNF inducida por LPS por 0.1 -1 mq/kq de invección intraperitoneal de los compuestos de inhibidor PARS dl (sal de mesilato), dp y dj en ratones in vivo Todos los compuestos suprimieron notablemente la producción de TNF inducida por LPS cuando se compararon al control.
En altas dosis, LPS origina la disfunción de órgano múltiple parecida al choque séptico, y por último la muerte (en parte debido a la liberación temprana de TNF-alfa). De igual forma, en un modelo inducido por ligación cecal y perforación (CLP), las bacterias viva que derivan de la flora intestina inducen el choque y la inflamación sistémica. Los agentes que inhiben la producción del mediador inflamatoria, la activación PARS, y la muerte celular en este modelo previenen la mortalidad inducidazo LPS o CLP. En los experimentos con ratones Balb/c, la inyección de 100 mg/kg de LPS intraperitonealmente originó la muerte en 50% de los animales durante 24 h, mientras que el tratamiento de animales con 3 mg/kg/día del compuesto dl (sal de mesilato) redujo la mortalidad inducida por endotoxina a 10% bajo las mismas condiciones experimentales. En respuesta al choque inducido por CLP, el compuesto dl (sal de mesilato) (3 mg/kg/día) originó una reducción en la mortalidad de 100% de muerte a 60% de muerte durante 24 h.
Los datos que demuestran la reducción de la producción de TNF por Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en animales se sometieron a un modelo de inflamación, acoplado con el hecho de que la producción de TN F es un activador importante de inflamación en varias enfermedades inflamatorias (tal como, por ejemplo, colitis, artritis y neuroinflamación y choque) indican que los Derivados de Isoquinolina tienen efectos terapéuticos en varias enfermedades inflamatorias locales y sistémicas, incluyendo el rechazo de órganos transplantados, que supone tanto un componente de enfermedad inflamatoria como un componente de lesión de reperfusión y, de acuerdo con lo anterior, son útiles para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una lesión de reperfusión, c: Efecto de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en modelos in vivo de lesión de reperfusión A fin de sustanciar la eficacia de los Derivados de Isoquinolina en las condiciones de reperfusión de isquemia, el efecto de un Derivado de Isoquinolina Ilustrativo en un modelo de ratón de gota reperfusionada e isquémica se probó. La arteria mesentérica superior se sometió a oclusión por 45 min. , seguido por una reperfusión por 1 h. Siguiente a la conclusión de la reperfusión, la permeabilidad de gota se midió con el método FD4 en sacos de gota igualados (Liaudet et al. Shock 2000, 14(2): 134-41 ). La reperfusión por isquemia aumentó la permeabiildad de la gota de 1 1 + 4 a 216 + 27 ml/min/cm2, indicadora de severo daño de la gota reperfusionada. El tratamiento con el Compuesto 81 (sal de mesilato) (3 mg/kg i.v. , inyectada 10 min . antes del inicio de reperfusíón) redujo el aumento en la permeabilidad de la gota por aproximadamente 73%, indicando un mantenimiento marcado de la función de gota. Los estudios de reperfusión por isquemia en la gota se asociaron con un 80% de mortalidad durante 12 horas, mientras que solamente 15% de la mortalidad se notó en los animales tratados con 81 (sal de mesilato).
En otro grupo de experimentos, el efecto del Compuesto dl (sal de mesilato) en un modelo de rata de oclusión/reperfusión de arteria cerebral media se ensayó según se describe en Abdelkarim eí al. , Int. J. Mol. Med. 2001 . 7(3):255-60. La oclusión duró por 2 horas, seguido por la reperfusión por 24 horas. El tamaño de infarto se cuantifícó con coloración de tetrazolio. El compuesto 81 (sal de mesilato) se administró a 3 mg/kg/día en 3 dosis interaperitonealmente inyectadas divididas, la primer dosis administrándose 10 min. antes del inicio de la reperfusión. Hubo un aproximadamente 80% de reducción en el grado de necrosis cortical y muerte neuronal en los animales administrados con 8I (sal de mesilato), cuando se comparó a los controles tratados por vehículo. Esta protección también se tradujo en beneficio funcional, tal como mejoras neurológicas en el grupo tratado por inhibidor PARS. Estos datos indican que los Derivados de Isoquinolina tienen efectos terapéuticos en varias condiciones sistémicas y locales de lesiones de reperfusíón, incluyendo el rechazo de órganos transplantados, que suponte tanto un componente de enfermedad inflamatoria como un componente de lesión de reperfusión y, de acuerdo con lo anterior, son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una lesión de reperfusión o lesión de reoxigenación dando como resultado el transplante de órganos. d: Efecto de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en un modelo de diabetes Los inhibidores PARS y la deficiencia PARS se conocen por reducir el desarrollo de la diabetes y la incidencia de complicaciones diabéticas (Mabley et al. , Br J Pharmacol. 2001 , 133(6):909-9, y Soriano et al. Nat. Med. 2001 , 7(1 ): 108-13). A fin de sustanciar la eficacia de los Derivados de Isoquinolina en un modelo de diabetes, un modelo de estreptozotocina de alta dosis de diabetes se condujo según se describe previamente. En resumen, 160 mg/kg de estreptozotocina se inyectó a ratones tratados con vehículo o con Derivados de Isoquinolína Ilustrativos utilizando un medidor de glucosa de sangre. Los datos mostrados en la Tabla 6 demuestran que los Derivados de Isoquinolina I lustrativos atenúan el inicio inducido por estreptozotocina a medida que reducen la hiperglicemia. Tabla 6: Reducción de hiperglicemia inducida por estreptozotocina ÍSTZ) por 3 mq/kq de invección intraperitoneal de los compuestos de i nhibid or PARS 8I (sal de mesilato). dn v di en ratones in vivo De acuerdo con lo anterior, los Derivados de Isoquinolina son útiles para tratar o prevenir la diabetes o una complicación diabética. e: Efectos de Derivados de Isoquinolina Ilustrativos en superar la resistencia a temozolomida en un xenoinjerto de glioma maligno deficiente de reparación dispareja Temozolomida (TMZ) es un agente de mutilación utilizado en el tratamiento de gliomas malignos. El ADN se metila por TMZ principalmente en las posiciones O6 y N7 de guanina y N3 de adenina. La citotoxicidad de TMZ se atribuye a intentos insignificantes por el sistema de reparación dispareja (MMR) para procesar O6-metilguan¡na. Las células tumorales deficientes en MMR son resistentes a TMZ. Los aductos de N-metilpurina se remueven eficazmente por reparación de escisión base (VER). Las células que son deficientes en VER tienen sensibilidad mejorada a los agentes de mutilación. Uno de los componentes de VER es la enzima PARP. La inhibición de PARP se examinó para determinar si aumenta la citotoxicidad de TMZ, particularmente en células deficientes de MMR. Los grupos de diez ratones que llevan tumores de xenoinjerto resistentes a procarbazina, que son de resistencia cruzada a TMZ, se asignaron al azar a uno de cuatro brazos de tratamiento separados. Los cuatro brazos de tratamiento fueron: 1 ) brazo de control (5% de dextrosa en agua estéril); 2) compuesto 81 (sal de mesílato) solo; 3) TMZ sola; y 4) combinación del compuesto dl (sal de mesilato y TMZ. Los tratamientos se administraron cuando los volúmenes de tumor alcanzaron el tamaño de 100-500 mm3 en el Día 1 únicamente, mediante inyecciones intraperitoneales según se establece abajo. Los tumores se midieron por consecuencia dos veces a la semana con calibradores vernier portátiles y los volúmenes tumorales se calcularon como sigue: (anchura2 x Iongitud)/2. Los animales se probaron fuera del estudio cuando el volumen de tumor excedió 1000 mm3 y cuando el volumen de tumor fue mayor a cinco veces el volumen de tumor al momento del tratamiento inicial.
Los ratones atímicos, transplantados con xenoinjertos (D-245 MG (PR)) deficientes o proficientes MMR (D-245 MG) se trataron con una combinación de TMZ y Compuesto dl (sal de mesilato). Para los tumores deficientes en MMR, la dosis más eficaz del compuesto dl (sal de mesilato) se encontró que era 150 mg/kg , se administró i.p. tres veces a intervalos de 4 horas con la primera inyección en combinación con 262.5 mg/kg de TMZ (0.75 LD10). Esta dosis de TMZ indujo regresiones no parciales y aproximadamente un retraso de crecimiento de control en tumor de 4 días en dos experimentos. La terapia de combinación aumentó el retraso de crecimiento por 21 .6 y 9.7 días (P=0.001 y P=0.006, respectivamente) con regresiones parciales observadas en 4 de 8 y 3 de 9 ratones. La adición del compuesto dl (sal de mesilato) también aumentó el retraso de crecimiento de tumor en xenoinjertos proficientes M MR. En estos experimentos, los ratones se trataron con 200 mg/kg de compuesto dl (sal de mesilato) en combinación con 88 mg/kg de TMZ. El retraso de crecimiento de tumor para TMZ solo en estos ratones fue 43.1 y 39.2 días, en dos grupos de experimentos. La terapia de combinación dio como resultado un aumento modesto en retraso de crecimiento a 48.9 y 45.7 días (P=0.001 y P=0.003, respectivamente). Estos resultados indican que la inhibición de PARP por el Compuesto 81 (sal de mesilato), un Derivado de Isoquinolina Ilustrativo, aumenta la eficacia de TMZ en el tratamiento de gliomas malignos, particularmente en tumores deficientes en MMR.
Según se muestra en la Figura 1 , el compuesto 81 (sal de mesilato) mejora notablemente los efectos anti-tumorales de TMZ in vivo . De acuerdo con lo anterior, el Compuesto dl (sal de mesilato), un Derivado de Isoquinolina Ilustrativos, es útil para tratar o prevenir el cáncer, tal como cánceres de cerebro y CNS, incluyendo gliomas.
La presente invención no se limitará en alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos que se pretenden como ilustrativos de unos pocos aspectos de la invención y cualquiera de las modalidades que son funcionalmente equivalentes se encuentran dentro del alcance de esta invención. A su vez, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la materia y se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se han citado un número de referencias, las descripciones completas de las cuales se han incorporado en la presente en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar el cáncer, comprendiendo administrar a un animal en necesidad en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I): (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O, NH o S; R6 es -H o alquilo -C-?-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NR11R12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R11 y R?2 son independientemente hidrógeno o alquilo -C-?-C 0, o N, R„ y R12 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; R1 es -hidrógeno, -halo, alquilo -C?-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2N H-, -N HCO-, -N HCON H-, -CO-, -C(O)O-, -CON H-, -CON(alquilo C^Cs)-, -N H-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -C-|-C10, alq uenilo -C2-C10, heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclíco de 7 a 1 0 miembros, cicloalquilo monocíclíco -C3-C8, -arilo, -NZ1Z2, -(alq uileno C-|-C5)-NZ1 ,Z2, alquilo Ci -Cs-amino-sustituído, -(alquilo C-|-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-Cg) , -C(O)O-fenílo o -C(NH)N H2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ-{ZZ, -C(O)O H , o -C(N H)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo C^Cs) , -halo , -hidroxi , -NO2, -CN , -NZ-?Z2, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -C-?-C1 0, alquenilo -C2-C?0, alquinilo -C2-C? 0, -arilo, -bencilo, -C(O)OH , alquileno -C1-C5-C(O)O-(alquilo Ci-Ce) o alquileno -C^Cs -OC(O)-(alquilo C-i-Cs); R2, R3, R4, R7, R8, Rg y R10 son independientemente-hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo C T -CS) , alquilo -C-1-C10. alquilo C^Cs -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo CT-Cs-amino-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O(alquilo C^Cs), -OC(O)(alquilo C-j-Cg) , -NO2 o -A-B; Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -C1-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -C1-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z-i y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero q ue varía de 0-5. 2. Un método para tratar el cáncer, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto q ue tiene la fórmula (II) : (H) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo C-?-C5; R-i es -hid rógeno, -halo, alquilo CrC10, alquilo C-?-C5 -halo-sustituido, alquenílo C2-C1 0, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo d-Cs -amino-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O(aIquilo d-C5), -NO2 o -A'-B' ; A' es -SO2-, -SO2N H-, -N H CO-, -N HCON H-, -CO-, -C(O)O-, -CON H-, -CO N(alquilo C,-C5)-, -N H-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo o. alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arílo, alquilo C-|-C5 -amino-sustituido, -(alquilo C-?-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arílo -H2NC(O)-sustítuido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C 1 -C5) , -C(O)O-fenilo o -NZ^; R2, R3, R , R7, R8, Rg y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo C-1 -C5), alq uilo -C-1-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalq uilo monocíclico - C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo C-1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH , - C(O)O(alquilo C,-C5) , -OC(O)(alquiIo d-Cg) , -NO2 o -A-B ; A es -SO2-, -SO2N H-, -N HCO-, -N HCO NH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CON H-, -CON (alquilo d-C5)-, -N H-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -C?-C1 0, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo C1-C5)-(heterocicIo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)O H, -C(O)O-(alquilo d -C5) , -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; y Z1 y Z2 son independientemente -H o alquilo -C?-do, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alq uilo -C1-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno q ue contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z-i y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene u n heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 3. Un método para tratar el cáncer, comprendiendo administrar a un an imal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto q ue tiene la fórmula (lll) : (p-o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo d- C5-halo-sustituido, -hidroxi, -O-(a!quilo d-C5), alquilo -d-C5, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC (O)-alquilo d-C5 o -C(O)O-alquilo d-C5; R8 y R9 son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-o -NHCO-; B es -alquilo C-|-C5, -NZ?Z2, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidroxi-sustítuido alquilo d-C5, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo d-C10 o alquilo C1-C5 -hidroxi-sustituido; y Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxi o -N(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z-i y Z2 se toman juntos para formar u n nitrógeno q ue contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 4. U n método para tratar el cáncer, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R13 y Ríe son hid rógeno; uno de los grupos R14 y R15 es -N HC(O)-(CH2)n-NZ1Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Z-? y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-d o. el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hid roxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene u n heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z-i y Z2 se toman juntos para formar u n nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero que varía de 0-5. 5. El método de la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer colorectal, cáncer de pulmón , cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de piel, leucemia, linfoma, linfoma de no Hodgkin , cáncer testicular, cáncer de vesícula, cáncer de riñon , cáncer de h ígado, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro , cáncer del sistema nervioso central , cáncer uterino, cáncer cervical , o cáncer ovárico . 6. El método de la reivindicación 2, en donde el cáncer es cáncer colorectal, cáncer de pulmón , cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de piel, leucemia, linfoma, linfoma de no Hodgkin , cáncer testicular, cáncer de vesícula, cáncer de riñon , cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central , cáncer uterino, cáncer cervical, o cáncer ovárico. 7. El método de la reivindicación 3, en donde el cáncer es cáncer colorectal, cáncer de pulmón , cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de piel, leucemia, linfoma, linfoma de no Hodgkin , cáncer testicular, cáncer de vesícula, cáncer de riñon , cáncer de h ígado, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, cáncer uterino, cáncer cervical, o cáncer ovárico. 8. El método de la reivindicación 4, en donde el cáncer es cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de piel, leucemia, linfoma, linfoma de no Hodgkin, cáncer testicular, cáncer de vesícula, cáncer de riñon , cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, cáncer uterino, cáncer cervical, o cáncer ovárico. 9. El método de la reivindicación 1 , en donde el cáncer es melanoma, cáncer de mama metastático, o glioma. 10. El método de la reivindicación 2, en donde el cáncer es melanoma, cáncer de mama metastático, o glioma. 1 1 . El método de la reivindicación 3, en donde el cáncer es melanoma, cáncer de mama metastático, o glioma. 12. El método de la reivindicación 4, en donde el cáncer es melanoma, cáncer de mama metastático, o glioma. 13. El método de la reivindicación 9, en donde el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplástica, o glioblastoma multiforme. 14. El método de la reivindicación 10, en donde el glioma es astrocitoma pilocítíco, astrocitoma, astrocitoma anaplástica, o glioblastoma multiforme. 15. El método de la reivindicación 1 1 , en donde el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplástica, o glioblastoma multiforme. 16. El método de la reivindicación 12, en donde el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplástica, o glioblastoma multiforme. 17. El método de la reivindicación 1 , comprendiendo además administrar una cantidad eficaz de temozolomida, procarbazina, dacarbazina, irinotecan, lnterIequína-2, o una combinación de los mismos. 18. El método de la reivindicación 17, en donde el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. El método de la reivindicación 18, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es mesilato. 20. El método de la reivindicación 2, comprendiendo además administrar una cantidad eficaz de temozolomida, procarbazina, dacarbazina, irinotecan, lnterlequina-2, o una combinación de los mismos. 21 . El método de la reivindicación 3, comprendiendo además administrar una cantidad eficaz de temozolomida, procarbazina, dacarbazina, irinotecan, lnterlequina-2, o una combinación de los mismos. 22. El método de la reivindicación 4, comprendiendo además administrar una cantidad eficaz de temozolomida, procarbazina, dacarbazina, ¡rinotecan, lnterlequina-2, o una combinación de los mismos. 23. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de una temozolomida, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (I): (D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O, NH o S; R6 es -H o alquilo -d-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NRnR12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R11 y R-12 son independientemente hidrógeno o alquilo -C-|-C 0, o N, Rn y R12 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; RT es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, - CONH-, -CON(alquiIo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C 0, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, - Z^Z2, -(alquileno C1-C5)-NZ-?,Z2, alquilo d-C5-amino-sustitu¡do, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ^, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo C1-C5), -halo, -hidroxi, -NO2, -CN, -NZ1Z2, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -d-Cio, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2-C10, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -d-C5-C(O)O-(alquilo d-C5) o alquileno -d-C5 -OC(O)-(alquilo d-C5); R2, R3, R , R7, R8, Rg y R10 son independientemente-hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo Ci-Cg), alquilo -C1-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cícloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, aiquilo d-C5-amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(aIquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; Z y Z2 son independientemente -H o alquilo -C-|-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxí o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero que varía de 0-5. 24. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de una temozolomida, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (II): 0D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo d-C5; R-i es -hidrógeno, -halo, alquilo d-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C10, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-C5), -NO2 o -A'-B'; A' es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo C-?-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico - C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, - C(O)O(alquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d,-C5)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -C-|-C10, alquenilo -C2-C 0, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclíco de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-C5)-(heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ^z; y Z^ y Z2 son independientemente -H o alquilo -C?-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halp, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros; o N, Zi y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 25. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de una temozolomida, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (lll): OH) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo d-Cg-halo-sustituído, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C5, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH , -OC (O)-alquilo d-C5 o -C(O)O-alquilo d-C5; R8 y R9 son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-o -NHCO-; B es -alquilo C?-C5, -NZ-|Z2, heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidroxi-sustituido alquilo d-C5, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo d-C10 o alquilo d-C5 -hidroxi-sustituido; y Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxi o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z-? y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 26. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de una temozolomida, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-I3 y Ríe son hidrógeno; uno de los grupos R14 y R-|5 es -NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N(Z3)(Z4) , en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z^ y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero q ue varía de 0-5. 27. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de procarbazina, un portador o veh ículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (I): s) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O , N H o S; R6 es -H o alquilo -d-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CHí RuR^)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo -d-C10, o N, R-H y R12 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; R-i es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, - CONH-, -CON(alquilo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-Cio, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ Z2, -(alquileno d-C5)- NZ?,Z2, alquilo d-C5-amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ-?Z2, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo d-C5), -halo, -hidroxi, - NO2, -CN, -NZ-|Z2, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2-C10, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -C1-C5-C(O)O-(aIquilo d-C5) o alquileno -d-C5 -OC(O)-(alquiio d-C5); R2, R3, R , R7, Rs, Rg y R-io son independientemente-hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-do, alquilo C-i-Cg -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5-amino-sust¡tuido, -C(O)OH , -C(O)O(alquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C , el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z, y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero que varía de 0-5. 28. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de procarbazina, un portador o veh ículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (II): cp) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo d-C5; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo d-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C1 0, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arílo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O(alquilo d-C5), -NO2 o -A'-B'; A' es -SO2-, -SO2N H-, -N HCO-, -N HCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON (alquilo d-C5)-, -N H-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo , alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O-(alquilo C1 -C5) , -C(O)O-fenilo o -NZ^; R2, R3, R , R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi , -O-(alquiIo d -C5), alquilo -d -C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alq uenílo -C2-C1 0, cicloalquilo monocíclico - C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo C-|-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-C5) , -OC(O)(alquilo d-C5) , -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2N H-, -N HCO-, -N HCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CON H-, -CON (alquilo d-C5)-, -N H-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquílo d-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ^; y Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C?0, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 29. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de procarbazina, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (lll): ap) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo C Cg-halo-sustituido, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-Cg, -NO2, • N H2, -CO N H2, -C(O)OH , -OC (O)-alquilo C,-Cg o -C(O)O-alquilo C-,-C5; R8 y R9 son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2N H-o -N HCO-; B es -alquilo d-C5, -NZ^, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con u no o más de-hidrox¡-sustituido alquilo d-C5, alquilo d-C5 -amino-sustituido , heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo d-C10 o alquilo d-C5 -hidroxi-sustituido; y -\ y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hid roxi o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -NH2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z, y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene u n heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros. 30. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de procarbazina, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R13 y Ríe son hidrógeno; uno de los g rupos R 4 y R15 es -N HC(O)-(CH2)n-NZ1Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Z y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N (Z3)(Z4) , en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman ju ntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros; o N, Z^ y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero que varía de 0-5. 31 . Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de dacarbazina, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (I): (D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O, NH o S; R6 es -H o alquilo -d-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NRnR12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R-n y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo -d-do, o N, R y R 2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -CrC?0, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ^, -(alq uileno d-C5)-NZ-? ,Z2, alquilo d-Cg-amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O-(alquilo d-C5) , -C(O)O-fenilo o -C(N H)N H2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ-|Z2, -C(O)O H , o -C(N H) N H2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo d-C5) , -halo, -hidroxi, -NO2, -CN , -NZ^, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros , alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2-C10, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -d-C5-C(O)O-(alquilo d-C5) o alquileno -d-C5 -OC(O)-(alquilo d-C5) ; R2, R3, R , R7, R8, Rg y Rí o son independientemente-hid rógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C6), alq uilo -C-?-C-,0, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo d-Cg-amino-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O(alquilo d -C5) , -OC(O)(alquilo d-C5) , -NO2 o -A-B; Z^ y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-do, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z y Z2 se toman juntos para formar u n nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero q ue varía de 0-5. 32. U na composición comprendiendo una cantidad eficaz de dacarbazina, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (II): (ID o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo d-C5; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo d-do, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C10, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O(alquilo d-C5) , -NO2 o -A'-B'; A' es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-do, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo , alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O-(alquilo C1 -C5), -C(O)O-fenilo o -NZ-,Z2; R2, R3, R4, R7, R8, Rg y R 0 son independientemente - hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5) , alquilo -d-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C 0, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -N H2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O(alquilo d-Cg) , -OC(O)(alquilo d-Cg) , -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2N H-, -N HCO-, -N HCON H-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CON H-, -CON (alquilo d-C5)-, -N H-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros) , arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)O H, -C(O)O-(alquilo d-C5) , -C(O)O-fenilo o -NZ^; y ZÍ y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-dc el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene u n heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z-i y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros- 33. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de dacarbazina, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (III): (?D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo d- Cg-halo-sustituido, -hidroxi, -O-(aIquilo d-C5), alquilo -d-C5, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH , -OC (O)-alquilo d-C5 o -C(O)O-alquilo d-C5; R8 y Rg son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-0 -NHCO-; B es -alquilo d-C5, -NZ-|Z2, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclíco de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidroxi-sustituido alquilo Ci-Cg, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo d-C10 o alquilo d-C5 -hidroxi-sustituido; y Z? y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxi o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -N H2; o N ,, ¿ Z-z y Z4 se toman ju ntos para formar un nitrógeno q ue contiene u n heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros; o N , Z y Z2 se toman juntos para formar u n nitrógeno q ue contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 34. U na composición comprendiendo una cantidad eficaz de dacarbazina, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéutícamente aceptable del mismo, en donde: R-i 3 y Ríe son hidrógeno; uno de los g rupos R1 y R15 es -N HC(O)-(CH2)n-NZ1Z2, y el otro grupo es -hid rógeno; Z-i y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N (Z3)(Z ), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero que varía de 0-5. 35. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de irinotecan, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (I): (D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O, NH o S; R6 es -H o alquilo -d-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NRn R12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1 -C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo -d-do, o N, Rn y R12 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, - CONH-, -CON(alquilo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -C-?-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ-|Z2, -(alquileno d-C5)-NZ-?,Z2, alquilo d-Cg-amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ^, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo d-C5), -halo, -hidroxi, -NO2, -CN, -NZ1Z2, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -C-?-C10, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2-C-io, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -d-C5-C(O)O-(alqu¡lo d-C5) o alquileno -d-C5 -OC(O)-(aIquilo d-C5); R2, R3, R , R7, R8, R9 y Río son independientemente-hidrógeno, -halo, -hidroxí, -O-(alquilo d-C5), alquilo -C-?-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cícloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-Cg-amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-C5), -OC(O)(alquílo d-Cg), -NO2 o -A-B; Z-\ y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z1 y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero que varía de 0-5. 36. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de irinotecan, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo C?-C5; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo d-C 0, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C10, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituído, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-C5), -NO2 o -A'-B'; A' es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, - CONH-, -CON(aIquilo d-Cg)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ^; R2, R3, R , R7, Rs, Rg y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C10, alquilo d-Cg -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C?-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(aIquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-d0, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -HZ^Z2; y ZÍ y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-d0, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 37. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de irinotecan, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (III): (ni) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo d-Cg-halo-sustituido, -hidroxi, -O-(alquilo C?-C5), alquilo -d-C5, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC (O)-alquilo d-C5 o -C(O)O-alquilo d,-C5; R8 y R9 son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-o -NHCO-; B es -alquilo d-C5, -NZ1Z2, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidroxi-sustituido alquilo d-C5, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclíco de 7 a 10 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo d-C10 o alquilo d-C5 -hidroxi-sustituido; y Z^ y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxi o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 38. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de irinotecan, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R13 y Ríe son hidrógeno; uno de los grupos R14 y R15 es -NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Z-i y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-d o, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N (Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero que varía de 0-5. 39. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de l nterleuquina-2, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de u n compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (I) : (D o una sal farrnacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O , N H o S; R6 es -H o alquilo -d-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(O H)-(CH2)n-, -CH(O H) , -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NRnR12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R11 y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo -d-C10, o N, Rn y R12 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(aIquilo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -C?-C 0, alquenilo -C2-C?0, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ Z2, -(alquileno d-C5)- NZ-?,Z2, alquilo d-C5-amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(heterocicIo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH, - C(O)O-(alquilo d-Cg), -C(O)O-fenilo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ^, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo d-C5), -halo, -hidroxi, - NO2, -CN, -NZ1Z , nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2- C10, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -d-C5-C(O)O-(alquilo d-C5) o alquileno -d-C5 -OC(O)-(alquilo d-C5); R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente-hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquiIo d-C5), alquilo -d-C10, alquilo C-|-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-Cg-amino-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O(alquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; Zi y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-do, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z, y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero que varía de 0-5. 40. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de lnterleuquina-2, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (p) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo d-C5; R-, es -hidrógeno, -halo, alquilo d-dc alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C10, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquílo d-C5), -NO2 o -A'-B'; A' es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-do, alquenilo -C2-C 0, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquiIo C1-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; R2, R3, R , R7, Re, Rg y R-io son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-Cg), alquilo -C-?-C10, alquilo C-i-Cg -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquílo monocíclico - C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, - C(O)O(alquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo C,-Cg)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquiIo d-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ-,Z2; y Z y Z2 son independientemente -H o alquilo — d-C 0, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 41 . Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de lnterleuquina-2, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (III): <?D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo d-Cg-halo-sustituido, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C5, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC (O)-alquilo C,-C5 o -C(O)O-alquilo C C5; R8 y Rg son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-o -NHCO-; B es -alquilo d-C5, -NZ1Z2, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heteróciclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidroxi-sustituido alquilo d-C5, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo d-C10 o alquilo d-C5 -hidroxi-sustituido; y Z-i y Z2 son independientemente -H o alquilo -C-?-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxi o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -NH2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z-i y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 42. Una composición comprendiendo una cantidad eficaz de lnterleuquina-2, un portador o vehículo farmacológicamente aceptable, y una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R13 y Ríe son hidrógeno; uno de los g rupos R1 y R15 es -N HC(O)-(CH2)n-NZ-|Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Z y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hid roxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z^ y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero q ue varía de 0-5. 43. Un método para tratar una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, comprendiendo administrarse u un animal en necesidad del mismo , una cantidad eficaz de u n compuesto que tiene la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O, NH o S; R6 es -H o alquilo -d-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NRnR12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R11 y R 2 son independientemente hidrógeno o alquilo -d-C10, o N, R y R12 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-do, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(aIquiIo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -C-|-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ1Z2, -(alquileno d-C5)-NZ-?,Z2, alquilo d-Cg-amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(aIquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ^, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo d-C5), -halo, -hidroxi, -NO2, -CN, -NZ1Z2, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2- C10, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -d-C5-C(O)O-(alquilo d-C5) o alquileno -d-C5 -OC(O)-(alquilo d-C5); R2, R3, R4, R7, R8, Rg y R-io son independientemente-hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-do, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5-amino-sustitu¡do, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; Z1 y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-do, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z-i y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero que varía de 0-5. 44. Un método para tratar una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, comprendiendo administrarse u un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (II): O) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo d-C5; R-i es -hidrógeno, -halo, alquilo d-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-C10, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-C5), -NO2 o -A'-B"; A' es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-do, alquenilo -C2-C-|0, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-Cg)-(-heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ^a; R2, R3, R , R7, Rs, Rg y R-io son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico - C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-Cg), -OC(O)(alquiIo d-Cg), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo C-,-C5)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -C?-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclíco de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclíco -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-Cg)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH , -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ-,Z2; y Z? y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z^ y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 45. Un método para tratar una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, comprendiendo administrarse u un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (lll): sp) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo d-C5-halo-sustituido, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C5, -NO2, - N H2, -CO N H2, -C(O)OH , -OC (O)-alquilo d-C5 o -C(O)O-alquilo d-C5; R8 y R9 son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2N H-o -N H CO-; B es -alquilo d-C5, -NZ1Z2, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidroxi-sustituido alquilo d-C5, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 1 0 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo C1-C10 o alquilo d-C5 -hid roxi-sustituido; y Z-i y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxi o -N (Z3)(Z ) , en donde Z3 y Z son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z? y Z2 se toman juntos para formar u n nitrógeno q ue contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 46. Un método para tratar una enfermedad vascular diferente a una enfermedad cardiovascular, comprendiendo admin istrarse u un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (IV) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-13 y Ríe son hidrógeno; uno de los grupos R14 y R15 es -NHC(O)-(CH2)p-NZ1Z2, y el otro grupo es -hid rógeno; Z1 y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N(Z3)(Z ) , en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hid roxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero que varía de 0-5. 47. El método de la reivindicación 43, en donde ia enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangitis obliterans, fenómeno y enfermedad de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas con varices, fístula arteriovenosa, linfedema , o lipedema. 48. El método de la reivindicación 44, en donde la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangitis obliterans, fenómeno y enfermedad de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas con varices, fístula arteriovenosa, linfedema, o lipedema. 49. El método de la reivindicación 45, en donde la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangitis obliterans, fenómeno y enfermedad de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas con varices, fístula arteriovenosa, linfedema, o lipedema. 50. El método de la reivindicación 46, en donde la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangitis obliterans, fenómeno y enfermedad de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas con varices, fístula arteriovenosa, linfedema, o lipedema. 51 . Un método para tratar la falla renal, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I): 0) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O, NH o S; R6 es -H o alquilo -d-C5; X es -C(O)-, -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH), -CH (-arilo)-, -O-, -NH-; -S-, -CH(NRnR12)- o -N(SO2Y)-, en donde Y es -OH, -NH2 o -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); Rn y R?2 son independientemente hidrógeno o alquilo -d-C10, o N, Rn R.2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; R es -hidrógeno, -halo, alquilo -d-C10, alquilo C1-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo C1-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo C1-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NZ^, -(alquileno d-C5)-NZ^Z^ alquilo d-Cg-amino-sustituido, -(alquilo C1-C5)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2N(O)-sustítuido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C5), -C(O)O-feniIo o -C(NH)NH2, cada uno de los cuales, diferente a -NZ?Z2, -C(O)OH, o -C(NH)NH2, se sustituye o no se sustituye con uno o más de -O-(alquilo d-C5), -halo, -hidroxi, -NO2, -CN, -NZ Z2, nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, alquinilo -C2- C-,o, -arilo, -bencilo, -C(O)OH, alquileno -d-C5-C(O)O-(alquilo d-C5) o alquileno -C-,-Cg -OC(O)-(aIquilo d-Cg); R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente-hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C10, alquilo C-i-Cg -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-Cg-amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(aIquilo d-C5), -OC(O)(alquilo d-Cg), -NO2 o -A-B; ZÍ y Z2 son independientemente -H o alquilo -CrC10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z-i y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; y n es un entero que varía de 0-5. 52. Un método para tratar la falla renal, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (II): p) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6 es -H o alquilo d-C5; Ri es -hidrógeno, -halo, alquilo d-C10, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo C2-do, cicloalquilo monocíclico C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-C5), -NO2 o -A'-B'; A' es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-C5)-, -NH-, -(CH2)-, -S- o -C(S)-; B' es alquilo d-C10, alquenilo -C2-d0, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -(alquilo d-C5)-(-heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-C5), -C(O)O-fenilo o -NZ1Z2; R2, R3, R , R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(alquilo d-C5), alquilo -d-C 0, alquilo d-C5 -halo-sustituido, alquenilo -C2-C10, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -NH2, alquilo d-C5 -amino-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo d-d), -OC(O)(alquilo d-C5), -NO2 o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo d-d)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es alquilo -d-C10, alquenilo -C2-C10, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cicloalquilo monocíclico -C3-C8, -arilo, -(alquilo d-C )-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), arilo -H2NC(O)-sustituido, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d -Cg) , -C(O)O-fenilo o -NZ-,Z2; y Z y Z2 son independientemente -H o alquilo -C-|-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -OH o -N (Z3)(Z ) , en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alq uilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z4 se toman ju ntos para formar u n nitrógeno q ue contiene u n heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z1 y Z2 se toman juntos para formar u n nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 53. Un método para tratar la falla renal, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (III) : (m) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -CH2- o -O-; R2 y R3 son independientemente -hidrógeno, -halo, alquilo C Cg-halo-sustituido, -hid roxi , -O-(alquilo C-|-C5), alquilo -d-C5, -NO2, -N H2, -CO N H2, -C(O)OH , -OC (O)-alquilo d-C5 o -C(O)O-alquilo C d; R8 y R9 son independientemente-hidrógeno o -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-o -NHCO-; B es -alquilo d-C5, -NZ1Z2, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno o más de-hidroxi-sustituido alquilo d-Cg, alquilo d-C5 -amino-sustituido, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros, cada uno no sustituido o sustituido con alquilo d-do o alquilo d-C5 -hidroxi-sustituido; y Z-i y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C8, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más hidroxi o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. 54. Un método para tratar la falla renal, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-I 3 y Ríe son hidrógeno; uno de los g rupos R-,4 y R15 es -N HC(O)-(CH2)n-NZ-|Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Z y Z2 son independientemente -H o alquilo -d-C10, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N (Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N , Z-i y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero que varía de 0-5. 54. El método de la reivindicación 51 , en donde la falla renal es falla renal crónica o falla renal aguda. 56. El método de la reivindicación 52, en donde la falla renal es falla renal crónica o falla renal aguda. 57. El método de la reivindicación 53, en donde la falla renal es falla renal crónica o falla renal aguda. 58. El método de la reivindicación 54, en donde la falla renal es falla renal crónica o falla renal aguda. 59. Un compuesto de la fórmula (IV) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-I3 y Ríe son hidrógeno; uno de los grupos R14 y R15 es -N HC(O)-(CH2)n-NZ-|Z2, y el otro grupo es -hidrógeno; Z^ y Z2 son independientemente -H o alquilo — d-C 0, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de-halo, -O H o -N (Z3)(Z4) , en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo -d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -N H2; o N , Z3 y Z se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; o N, Z y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. n es un entero q ue varía de 0-5. 60. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59, en donde R14 es -NHC(O)-(CH2)p-NZ^ y R1 3, R1 S, y R16 son cada uno hidrógeno. 61 . El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59, en donde R15 es -N HC(O)-(CH2)n- NZ-|Z2 y R1 3, R14, y R16 son cada uno hidrógeno. 62. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59 , en donde n es 1 . 63. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59, en donde n es 2. 64. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59, en donde n es 3. 65. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59, en donde n es 4. 66. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59, en donde n es 5. 67. Una composición que comprende un vehículo o portador fisiológicamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59. 68. Un método para tratar una lesión de reperfusión , comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59. 69. El método de la reivindicación 68, en donde la lesión de reperfusión es apoplejía o infarto al miocardio. 70. U n método para tratar una enfermedad inflamatoria, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59. 71 . El método de la reivindicación 70, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de la encía, una enfermedad de intestino inflamatorio, una enfermedad de pulmón inflamatorio, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria del ojo, choque de gramo positivo, choque de gramo negativo, choque hemorrágico, choque anafilático, choque traumático, o choque quimioterapeútico. 72. Un método para tratar la diabetes o una complicación diabética, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59. 73. El método de la reivindicación 72, en donde la diabetes es diabetes tipo I o diabetes tipo I I . 74. Un método para tratar una condición isquémica, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59. 75. El método de la reivindicación 74, en donde la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica, o isquemia cerebral. 76. Un método para tratar una lesión de reoxigenación que se da como resultado de transplante de órganos, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59. 77. Un método para tratar la enfermedad de Parkinson, comprendiendo administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 59. 78. Un método para elaborar un compuesto que tienen la fórmula 53a 53a el método comprendiendo el permitir a un compuesto de la fórmula: reaccionar con un compuesto de la Fórmula en la presencia de trietilamina bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la fórmula 53a. 79. Un método para elaborar un compuesto que tiene la fórmula el método comprendiendo las etapas de: (i) permitir a un compuesto de la fórmula reaccionar con un compuesto de la fórmula en donde R es -Cl, -Br, -I , -OMs, -OTs, o -OTf, en la presencia de una base, bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la fórmula (ii) permitir al compuesto de la fórmula reaccionar con un agente reductor bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la fórmula (iii) permitir al compuesto de la fórmula reaccionar con un compuesto de la fórmula X-(CH2)n-COCI, en donde X es Br o Cl y n es un entero que varía de 0 a 5, en la presencia de piridina o bicarbonato de sodio, bajo condiciones que son suficientes para elaborar un compuesto de la fórmula (iv) permitir al compuesto de la fórmula reaccionar con un compuesto de la fórmula H NZ-|-Z2, en donde X de las etapas (iii) y (iv) es el mismo y n de las etapas (iii) y (iv) es el mismo; y Z-i y Z2 son independientemente -H o alquilo d-do, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -OH o -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente, -H o alquilo d-C5, el cual se sustituye o no se sustituye con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N ; Z3 y Z4 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 a miembros; o N, Z-? y Z2 se toman juntos para formar un nitrógeno que contiene heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la fórmula 80. Un método para elaborar un compuesto que tiene la fórmula 43 43 el método comprendiendo las etapas de: (i) permitir a un compuesto de la fórmula reaccionar con un compuesto de la fórmula en la presencia de trietilamina bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la fórmula 53a 53a; (ii) permitir al compuesto de la fórmula 53a reaccionar con 5% de Pd/C en la presencia de formato de amonio bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la reivindicación 54 (iii) permitir al compuesto de la fórmula 54 reaccionar con cloruro de cloroacetilo en la presencia de bicarbonato de sodio bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la fórmula 55c 55c; y (iv) permitir al compuesto de la fórmula 55c reaccionar con dimetilamina bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto de la fórmula 43. 81. Un método para elaborar el compuesto que tiene la fórmula (sal de ácido canforsulfónico) el método comprendiendo el permitir al Compuesto 43 reaccionar con ácido canforsulfónico bajo condiciones que son suficientes para elaborar el compuesto que tiene la fórmula (sal de ácido canforsulfónico)
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