CN113480520B - 一种异喹啉-1,3（2h,4h）-二酮衍生物及其应用 - Google Patents

一种异喹啉-1,3（2h,4h）-二酮衍生物及其应用 Download PDF

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CN113480520B CN202110935147.XA CN202110935147A CN113480520B CN 113480520 B CN113480520 B CN 113480520B CN 202110935147 A CN202110935147 A CN 202110935147A CN 113480520 B CN113480520 B CN 113480520B
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，一种异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮衍生物及其应用，具体涉及一种异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮衍生物及其药学上可接受的盐，及其以该化合物为活性成分的药物组合物，及其用于作为治疗剂特别是作为治疗和/或预防癌症中的用途。本发明所述的化合物结构如下：

Description

一种异喹啉-1,3（2H,4H）-二酮衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，涉及一种异喹啉-1，3(2H， 4H)-二酮衍生物，具体涉及异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物制备方法及其应用。
背景技术
沙利度胺为小分子谷氨酸衍生物，具有很强的免疫调节作用，研究证明该类化合物为CRBN的配体，可通过CRBN-CRL4泛素连接酶引起转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解，从而起到抗肿瘤作用。
第二代免疫调节药物来那度胺相较沙利度胺具有更强的免疫调节作用及抗肿瘤活性，且毒副作用较小，已被批准用于骨髓增生异常综合征(MDS)亚型、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等血液系统疾病的治疗。泊马度胺作为第三代免疫调节剂，同样具有直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及抑制血管新生等作用。
Figure GDA0003563493920000011
发明内容
本发明目的在于提供一种异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物。具体为含有异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮片段的化合物及其制备方法，以及该类化合物在预防和/或治疗肿瘤中的应用。
本发明涉及通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：如通式 I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003563493920000021
其中：
R1选自氢、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基，C1-C8烷氧基；
R2、R3独立地选自H或C1-C8烷基、C1-C8烷氧基；
优选：R1选自H、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R2、R3独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
进一步优选：R1选自氢，氨基或甲氧基；R2，R3选自氢或甲基。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure GDA0003563493920000031
此外，本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I化合物和药物上可接受的赋形剂。所述药物上可接受的赋形剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其它不利作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合可配置成若干剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋形剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬剂，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外活性筛选，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌，小细胞肺癌，胃癌，肝癌，血癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头颈癌，皮肤或眼内黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，结肠癌，乳腺癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，食道癌，小肠癌，内分泌腺癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，CNS肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，脊髓肿瘤，脑干胶质瘤和垂体腺瘤；但不限于此。
本发明化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时，顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的通式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
合成路线一：
Figure GDA0003563493920000051
合成路线二：
Figure GDA0003563493920000052
按照本发明的通式I化合物，合成路线中各取代基如发明内容部分所定义。
本发明制备方法操作简单，条件温和，所得化合物抗肿瘤作用显著。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例1：2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (1)合成
Figure GDA0003563493920000061
邻羧基苯乙酸酐(1.0g，6.2mmol)，3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.0g，6.1mmol)，无水乙酸钠(0.85g，6.2mmol)加入到乙酸 50mL中，回流反应24h，减压蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚1∶2)得化合物(1)1.5g，产率90％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.94(s，1H)，7.99-8.12(m，1H)， 7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.41-7.43(d，J＝7.6Hz， 1H)，5.57-5.66(m，1H)，4.19-4.31(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)， 2.43-2.57(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)；LCMS【M+H】+：273.3。
实施例2：2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (2)合成
Figure GDA0003563493920000071
7-甲氧基-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1，3-二酮(1.2g，6.2mmol)，3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.0g，6.1mmol)，无水乙酸钠(0.85g， 6.2mmol)加入到乙酸50mL中，回流反应24h，减压蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚1∶2)得化合物(2)1.6g，产率90％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.94(s，1H)，7.56-7.65(m，1H)， 7.32-7.34(m，2H)，5.61(brs，1H)，4.04-4.22(m，2H)，3.83(s，3H)， 2.85-2.91(m，1H)，2.44-2.57(m，2H)，1.93-1.99(m，1H)；LCMS 【M+H】+：303.3。
实施例3：2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-甲氧基-4，4-二甲基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(3)合成
Figure GDA0003563493920000072
7-甲氧基-4，4-二甲基-1，3-异苯并吡喃二酮，(1.4g，6.2mmol)， 3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.0g，6.1mmol)，无水乙酸钠(0.85g， 6.2mmol)加入到乙酸50mL中，回流反应24h，减压蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚1∶2)得化合物(3)1.8g，产率90％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.92(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，5.54-5.65(m，1H)，3.85(s，3H)，2.83-2.93(m，1H)，2.44-2.57(m，2H)，1.94-1.95(m， 1H)，1.81-1.95(m，6H)；LCMS【M+H】+：331.3。
实施例4：8-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H) -二酮(4)合成
Figure GDA0003563493920000081
2-(1，3-二甲氧基-1，3-二氧丙烷-2-基)-6-硝基苯甲酸(4a)合成
Figure GDA0003563493920000082
2-氯-6-硝基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)，甲醇钠(0.8g，15.0 mmol)加入12mL丙二酸二甲酯中。常温搅拌0.5h，加入溴化亚铜(0.12g，0.8mmol)，氮气保护下80℃反应24h。冷却到室温，加入水20mL，甲苯20mL，过滤除去不溶物。分离水层，盐酸调节 PH＝2，乙酸乙酯萃取。将有机相合并蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚1∶2)得化合物(4a)0.9g，产率61％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d， J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.81(s，6H)。
2-(2-((2，6-二氧哌啶-3-基)氨甲酰基)-3-硝基苯)乙酸(4c) 合成
Figure GDA0003563493920000091
化合物(4a)(1.0g，2.5mmol)，TBTU(1.6g，5.0mmol)， DIPEA(1.4g，10.8mmol)加入二氯甲烷50mL中，室温搅拌0.5 h，加入3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.7g，4.0mmol)，室温搅拌12h。加入水50mL，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干，得化合物(4b)，直接用于下步反应。
化合物(4b)溶于DMSO 5mL中，室温加入10％氢氧化钠溶液 0.5mL。室温反应6h，加水20mL，浓盐酸调节PH＝2，过滤，过滤物用甲醇清洗得化合物(4c)0.5g，产率44％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.99(s，1H)，7.48-8.53(m，3H)， 5.59-5.73(m，1H)，3.85-4.02(m，2H)，2.75-2.86(m，1H)， 2.49-2.58(m，2H)，1.90(brs，1H)。
2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-8-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(4d) 合成
Figure GDA0003563493920000101
化合物(4c)(1.0g，3.0mmol)加入乙酸30mL，回流加热6 h，冷却，过滤，过滤物用乙醇清洗，烘干得化合物(4d)0.8g，产率85％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.95(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)， 7.76-7.82(m，1H)，7.65-7.67(d，J＝7.6Hz，1H)5.52-5.56(m，1H)， 4.32-4.50(m，2H)，2.79-2.89(m，1H)，2.33-2.56(m，2H)， 1.88-1.95(m，1H)。
8-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(4) 合成
Figure GDA0003563493920000102
化合物(4d)(1.0g，3.2mmol)，加入二水二氯化锡(3.6g， 16.0mmol)，回流反应8h，蒸干加水20mL，氨水调PH＝7，乙酸乙酯萃取，有机相减压干燥，硅胶柱层析(甲醇∶二氯甲烷1∶20) 得化合物(4)0.3g，产率33％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.89(s，1H)，7.22-7.28(m，1H)，6.66-6.72(m，1H)，6.40-6.42(d，J＝7.6Hz，1H)5.52-5.59(m，1H)， 3.98-4.12(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，2.33-2.56(m，2H)， 1.88-1.95(m，1H)；LCMS【M+H】+：288.3。
实施例5：7-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H) -二酮(5)合成
Figure GDA0003563493920000111
2-(1，3-二甲氧基-1，3-二氧丙烷-2-基)-5-硝基苯甲酸(5a)合成
Figure GDA0003563493920000112
2-氯-5-硝基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)，甲醇钠(0.8g，15 mmol)加入12mL丙二酸二甲酯中。常温搅拌0.5h，加入溴化亚铜(0.12g，0.8mmol)，氮气保护下80℃反应24h。冷却到室温，加入水20mL，甲苯20mL，过滤除去不溶物。分离水层，盐酸调节PH＝2，乙酸乙酯萃取。将有机相合并蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚1：2)得化合物(5a)0.8g，产率54％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.43-8.46 (dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.88(s，1H)， 3.72(s，6H)。
2-(2-((2，6-二氧哌啶-3-基)氨甲酰基)-4-硝基苯)乙酸(5c) 合成
Figure GDA0003563493920000121
化合物(5a)(1.0g，2.5mmol)，TBTU(1.6g，5.0mmol)， DIPEA(1.4g，10.8mmol)加入二氯甲烷50mL中，室温搅拌0.5 h，加入3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.7g，4.0mmol)，室温搅拌12h。加入水50mL，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干，得化合物(5b)，直接用于下步反应。
化合物(5b)溶于DMSO 5mL中，室温加入10％氢氧化钠溶液 0.5mL。室温反应6h，加水20mL，浓盐酸调节PH＝2，过滤，过滤物用甲醇清洗得化合物(5c)0.6g，产率53％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.65-8.75(d，J＝42.8Hz，1H)，8.19(s， 2H)，5.75-5.91(m，1H)，3.82-3.87(m，2H)，2.85-2.91(m，1H)， 2.50-2.60(m，2H)，1.89(brs，1H)。
2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(5d) 合成
Figure GDA0003563493920000131
化合物(5c)(1.0g，3.0mmol)加入乙酸30mL，回流加热6 h，冷却，过滤，过滤物用乙醇清洗，烘干得化合物(5d)0.8g，产率85％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.99(s，1H)，8.65-8.75(m，1H)， 8.49-8.51(m，1H)，7.71(s，1H)，5.65(brs，1H)，4.39-4.57(m，2H)， 2.85-2.95(m，1H)，2.34-2.60(m，2H)，1.83-1.99(m，1H)。
7-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(5) 合成
Figure GDA0003563493920000132
化合物(5d)(1g，3.2mmol)，加入二水二氯化锡(3.6g，16.0 mmol)，回流反应8h，蒸干加水20mL，氨水调PH＝7，乙酸乙酯萃取，有机相减压干燥，硅胶柱层析(甲醇∶二氯甲烷1∶20)得化合物(5)0.35g，产率38％。
1H-NMR(400MHz，DMSO+D2O)：7.16-7.29(m，1H)，7.06-7.08 (d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，5.51-5.59(m，1H)， 3.87-4.05(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，2.38-2.56(m，2H)， 1.89-1.92(m，1H)；LCMS【M+H】+：288.3。
实施例6：6-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H) -二酮(6)合成
Figure GDA0003563493920000141
2-(1，3-二甲氧基-1，3-二氧丙烷-2-基)-4-硝基苯甲酸(6a)合成
Figure GDA0003563493920000142
2-氯-4-硝基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)，甲醇钠(0.8g，15.0 mmol)加入12mL丙二酸二甲酯中。常温搅拌0.5h，加入溴化亚铜(0.12g，0.8mmol)，氮气保护下80℃反应24h。冷却到室温，加入水20mL，甲苯20mL，过滤除去不溶物。分离水层，盐酸调节 PH＝2，乙酸乙酯萃取。将有机相合并蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚1∶2)得化合物(6a)1.0g，产率68％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.36(s，1H)，8.29(s，2H)，5.82(s， 1H)，3.79(s，6H)。
2-(2-((2，6-二氧哌啶-3-基)氨甲酰基)-5-硝基苯)乙酸(6c) 合成
Figure GDA0003563493920000151
化合物(6a)(1.0g，2.5mmol)，TBTU(1.6g，5.0mmol)， DIPEA(1.4g，10.8mmol)加入二氯甲烷50mL中，室温搅拌0.5 h，加入3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.7g，4.0mmol)，室温搅拌12h。加入水50mL，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干，得化合物(6b)，直接用于下步反应。
化合物(6b)溶于DMSO 5mL中，室温加入10％氢氧化钠溶液 0.5mL。室温反应6h，加水20mL，浓盐酸调节PH＝2，过滤，过滤物用甲醇清洗得化合物(6c)0.5g，产率44％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.34-8.37(d，J＝8.8Hz，1H)， 8.24-8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，5.62-6.01(m，1H)， 3.65-4.04(m，2H)，2.86-2.96(m，1H)，2.50-2.61(m，2H)，1.99-2.02(m，1H)。
2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(6d) 合成
Figure GDA0003563493920000161
化合物(6c)(1.0g，3.0mmol)加入乙酸30mL，回流加热6 h，冷却，过滤，过滤物用乙醇清洗，烘干得化合物(6d)0.8g，产率85％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.99(s，1H)，8.21-8.33(m，3H)， 5.60-5.65(m，1H)，4.36-4.48(m，2H)，2.83-2.93 (m，1H)，2.44-2.58(m，2H)，1.83-1.91(m，1H)。
6-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(6) 合成
Figure GDA0003563493920000162
化合物(6d)(1.0g，3.2mmol)，加入二水二氯化锡(3.6g， 16.0mmol)，回流反应8h，蒸干加水20mL，氨水调PH＝7，乙酸乙酯萃取，有机相减压干燥，硅胶柱层析(甲醇∶二氯甲烷1∶20) 得化合物(6)0.3g，产率33％。
1H-NMR(400MHz，DMSO+D2O)：7.61-7.84(m，1H)，6.41-6.81 (m，2H)，5.44-5.50(m，1H)，3.84-4.20(m，2H)，2.70-2.73(m，1H)， 2.37-2.58(m，2H)，1.89(brs，1H)；LCMS【M+H】+：288.3。
实施例7：5-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H) -二酮(7)合成
Figure GDA0003563493920000171
2-(1，3-二甲氧基-1，3-二氧丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸(7a)合成
Figure GDA0003563493920000172
2-氯-3-硝基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)，甲醇钠(0.8g，15.0 mmol)加入12mL丙二酸二甲酯中。常温搅拌0.5h，加入溴化亚铜(0.12g，0.8mmol)，氮气保护下80℃反应24h。冷却到室温，加入水20mL，甲苯20mL，过滤除去不溶物。分离水层，盐酸调节PH＝2，乙酸乙酯萃取。将有机相合并蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚1∶2)得化合物(7a)1.0g，产率68％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.23-8.26(m，2H)，7.74(t，J＝8.0Hz， 1H)，6.07(s，1H)，3.63(s，6H)。
2-(2-((2，6-二氧哌啶-3-基)氨甲酰基)-6-硝基苯)乙酸(7c) 合成
Figure GDA0003563493920000181
化合物(7a)(1.0g，2.5mmol)，TBTU(1.6g，5.0mmol)， DIPEA(1.4g，10.8mmol)加入二氯甲烷50mL中，室温搅拌0.5 h，加入3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.7g，4.0mmol)，室温搅拌12h。加入水50mL，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干，得化合物(7b)，直接用于下步反应。
化合物(7b)溶于DMSO 5mL中，室温加入10％氢氧化钠溶液 0.5mL。室温反应6h，加水20mL，浓盐酸调节PH＝2，过滤，过滤物用甲醇清洗得化合物(7c)0.6g，产率53％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.46-8.48(m，2H)，7.89(s，1H)， 5.52-5.64(m，1H)，3.68(s，2H)，2.82-2.91(m，1H)，2.50-2.58(m， 2H)，1.96(brs，1H)。
2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(7d) 合成
Figure GDA0003563493920000191
化合物(7c)(1.0g，3.0mmol)加入乙酸30mL，回流加热6 h，冷却，过滤，过滤物用乙醇清洗，烘干得化合物(7d)0.7g，产率74％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：11.02(s，1H)，8.24-8.54(m， 2H)，7.72-7.78(m，1H)，5.62-5.75(m，1H)，4.49-4.61(m，2H)， 2.83-2.93(m，1H)，2.49-2.58(m，2H)，1.92-1.98(m，1H)。
5-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(7)
Figure GDA0003563493920000192
化合物(7d)(1.0g，3.2mmol)，加入二水二氯化锡(3.6g，16.0 mmol)，回流反应8h，蒸干加水20mL，氨水调PH＝7，乙酸乙酯萃取，有机相减压干燥，硅胶柱层析(甲醇∶二氯甲烷1∶20)得化合物(7)0.25g，产率27.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.91(s，1H)，7.16-7.38(m，2H)，6.94-6.96(m，1H)，5.56-5.63(m，1H)，3.76-3.94(m，2H)， 2.68-2.89(m，1H)，2.32-2.56(m，2H)，1.90-1.93(m，1H)；LCMS 【M+H】+：288.3。
实施例8：MTT法测定肿瘤细胞增殖抑制活性
将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞(MM 1S细胞或Raji细胞)按一定的细胞量接种于培养板内，培育24h，加入不同浓度抑制剂，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养96h，每孔加入20μL MTT溶液继续培养4h，用DMSO溶解结晶，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值计算IC50。
化合物编号 MM 1SIC50(uM) Raji IC50(uM)
1 ＞10 ＞10
2 ＞10 ＞10
3 ＞10 ＞10
4 0.656 1.227
5 6.652 8.436
6 1.468 3.468
7 0.842 2.432
如结果所示，本公开的化合物对MM 1S细胞或Raji细胞具有细胞毒性，特别的化合物4，5，6，7对癌细胞具有优异的细胞毒活性。
实施例9：Western-blot测定IKZF1和IKZF3蛋白降解
将药物10uM干预72h的MM 1S细胞收集，用预冷的PBS洗涤2次，PMSF与RIPA裂解液以1∶100的比例混合，冰上裂解细胞20min，4℃，12000F/min×20min离心，取上清，即细胞总蛋白，用BCA法定量检测蛋白量，用5×蛋白上样缓冲液稀释蛋白后 100℃变性5min。蛋白在SDS-PAGE电泳分离，转膜，封闭2h，一抗4℃孵育过夜。TBST洗膜，二抗1∶1000孵育2h，化学发光后 X胶片显影，用Image J软件分析每个条带的灰度值，计算IKZF1 和IKZF3蛋白降解率。
化合物 IKZF1蛋白降解率(％) IKZF3蛋白降解率(％)
1 8.5 10.2
2 7.6 6.1
3 10.8 7.6
4 89.6 91.5
5 76.2 68.4
6 85.4 76.8
7 65.2 80.2
如结果所示，本公开的化合物对MM 1S细胞中的IKZF1和IKZF3蛋白具有降解活性特别的化合物4，5，6，7对癌细胞中IKZF1 和IKZF3蛋白具有优异的降解活性。

Claims (5)

1.如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003588797220000011
其中，其中R1选自H、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R2、R3独立地选自H、C1-C4烷基，条件是所述化合物不为：
Figure FDA0003588797220000012
2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003588797220000013
其中：
R1选自氢，氨基或甲氧基；
R2，R3选自氢或甲基，条件是所述化合物不为：
Figure FDA0003588797220000021
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：选自，
Figure FDA0003588797220000022
4.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-3中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或 权利要求4所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤和脊髓肿瘤。
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