KR20240012513A - 세스퀴테르펜 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그의 제조 방법과 용도 - Google Patents
세스퀴테르펜 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그의 제조 방법과 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 I로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 그와 PD-1 항체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물, 및 그 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 종양에 대한 PD-1 항체의 반응 및 치료 효과를 유의하게 향상시킬 수 있으며, 이와 PD-1 항체와의 병용 투여는 명백한 시너지 효과와 강력한 항종양 활성을 보여주었으며, 종양의 임상 치료를 위한 새로운 방법을 제공하며 잠재적인 임상 적용 가치와 광범위한 임상 적용 전망을 가지고 있다.
Description
본 출원은 2022년 5월 16일에 중국 전리국에 제출된 출원 번호가 202210527640.2이고 발명의 명칭이 "세스퀴테르펜 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그의 제조 방법과 용도"인 중국 전리 출원의 우선권을 요구하고, 그 전체 내용은 참조로 본 출원에 포함된다.
본 발명은 약물 화학 분야에 관한 것으로, 특히 세스퀴테르펜 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
종양의 발생 및 발달은 다양한 메커니즘에 따라 달라지며, 그 중 면역 탈출(즉, 면역 체계에 의한 인식 및 제거를 회피하는 것)은 매우 중요한 메커니즘이다. 신체의 면역 체계는 "비자기" 돌연변이 세포를 모니터링할 수 있고, 세포 면역 메커니즘을 통해 특이적으로 제거하여 신체의 안정성을 유지할 수 있다.
프로그램 사망 수용체-1(PD-1)은 T세포 표면에 발현되는 중요한 면역억제성 막횡단 단백질이다. 종양 미세환경에서 T세포가 PD-1 분자를 고도로 발현하도록 유도하는 반면, 종양 세포는 그 리간드인 PD-L1 또는 PD-L2를 발현한다. 리간드 PD-L1 또는 PD-L2가 PD-1에 결합하면 T세포는 종양을 감지할 수 없고 면역체계에 종양을 공격하라는 신호를 보낼 수 없게 된다. 따라서 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 차단하고 T세포의 면역살상 기능을 회복시키는 PD-1 단일클론항체 면역치료 전략도 등장했다. 통계에 따르면 전 세계 154개 기업이 PD-1 항체를 연구 개발하고 있으며 그 중 머사돈, BMS, 군실, 신다, 헝루이와 같은 유명 기업이 포함된다. 현재 중국에서 승인된 PD-1 항체는 비소세포폐암, 위암, 유방암, 신세포암 등 10가지 이상의 적응증을 포함하여 6가지에 달한다.
그러나 PD-1 항체는 임상 적용에 일정한 한계가 있으며 그 중 가장 두드러진 문제는 종양 환자에 대한 반응률이 낮다는 것이다. 임상 통계에 따르면 PD-1 항체는 흑색종 환자에 대한 반응률이 약 40%로 가장 높고 비소세포 폐암이 약 25-30%로 그 뒤를 잇고 있으며 간암에 대한 반응률은 약 20%이며 대부분의 다른 종양에 대한 반응률은 일반적으로 15% 미만이며 특히 췌장암에 기본적으로 반응이 없다(반응률 1% 미만). 종양 환자에 대한 PD-1 항체의 낮은 반응률에 대한 이유는 비교적 복잡하고 메커니즘이 불분명하며 아직 연구 중이다.
현재 PD-1 항체의 항종양 효과를 적절하게 향상시킬 수 있는 몇 가지 병용 요법이 이미 존재한다. 예를 들어, 화학 요법 약물인 파클리탁셀, 백금 화학 요법 약물, 방사선 요법 등을 PD-1 항체와 병용하여 치료하면 PD-1에 대한 환자의 종양 병소 반응을 크게 증가시키고 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 또한 PD-1 항체 치료법과 결합된 EGFR, VEGFR 등의 표적 약물도 좋은 치료 효과를 얻어 환자에게 상당한 혜택을 제공하고 있다.
그럼에도 불구하고 병용 요법 옵션은 여전히 매우 제한적이며 원래 반응이 낮은 종양 유형에는 여전히 효과적이지 않다. 따라서 면역요법을 강화할 수 있는 화합물을 스크리닝하고 개발하는 것은 임상적으로 큰 의미를 갖는다.
이 배경의 기술에 공개된 정보는 단지 본 발명의 일반적인 배경에 대한 이해를 높이기 위한 것이며 해당 정보가 당업자에게 이미 알려진 선행 기술을 구성한다는 것을 인정하거나 어떤 식으로든 암시하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 이들의 제조방법, 및 이와 PD-1 항체를 포함하는 약학적 조성물, 및 이들의 종양 치료용 약물 제조에 있어서의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 종양에 대한 PD-1 항체의 반응 및 효능을 현저히 향상시킬 수 있으며, 이를 PD-1 항체와 병용 투여하면 명백한 시너지 효과를 나타내어 강력한 항종양 활성을 나타낸다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 다음과 같은 기술적 방안을 제공한다:
첫 번째 측면에서, 본 발명은 세스퀴테르펜 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하고, 상기 세스퀴테르펜 유도체가 하기 화학식1로 표시된 구조를 갖고 있다:
여기에서 R1 및 R2는 독립적으로 알킬기 및 하이드록시알킬기 중에서 선택되고, R1 및 R2는 동시에 메틸이 아니다.
바람직한 실시양태에서, 상기 알킬기는 C1-C4 알킬기이고, 바람직하게는 C1-C3알킬기이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 하이드록시알킬기는 C1-C4하이드록시알킬기이고, 바람직하게는 C1-C3하이드록시알킬기이다.
더욱 바람직하게는, 상기 세스퀴테르펜 유도체가 다음 화합물에서 선택된다:
바람직한 실시양태에서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 상기 세스퀴테르펜 유도체와 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 염이고;
바람직하게는, 상기 무기산은 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 및 탄산으로구성된 그룹에서 선택되고;
바람직하게는, 상기 유기산은 시트르산, 말레산, D-말산, L-말산, DL-말산, D-락트산, L-락트산, DL-락트산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 타르타르산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 벤조산 또는 치환된 벤조산으로 구성된 그룹에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 상기 세스퀴테르펜 유도체의 푸마르산염이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 다음 중에서 선택된다:
두 번째 측면에서, 본 발명은 첫 번째 측면에서 설명한 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하며, 그 합성 경로는 다음과 같다:
여기에서 상기 Sol.은 용매이고, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N, N'-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드에서 선택된 한 가지 또는 여러 가지이다.
세 번째 측면에서, 본 발명은 상기 첫 번째 측면에 설명한 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, PD-1 항체, 바람직하게는 PD-1 단일클론 항체 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약?e적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 활성성분으로 사용되고, PD-1 항체는 제2 활성성분으로 사용되며; 바람직한 실시양태에서는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 상기PD-1 항체는 동일한 제조 유닛에 있거나 서로 다른 제조 유닛에 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염대 상기 PD-1 항체의 질량비는 (1~20):1이고, 더 바람직하게는 10:1이다.
네 번째 측면에서, 본 발명은 상기 첫 번째 측면에 기재된 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 세 번째 측면에 기재된 약학적 조성물의 종양 치료용 약물 제조에서의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 종양은 흑색종, 폐암, 췌장암, 간암, 결장직장암, 위암 및 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 종양에 대한 PD-1 항체의 반응 및 치료 효과를 유의하게 향상시킬 수 있으며, 이와 PD-1 항체와의 병용 투여는 명백한 시너지 효과와 강력한 항종양 활성을 보여주었으며, 종양의 임상 치료를 위한 새로운 방법을 제공하며 잠재적인 임상 적용 가치와 광범위한 임상 적용 전망을 가지고 있다.
본 발명의 실시예의 목적, 기술방안 및 장점을 보다 명확하게 하기 위해, 이하에서 본 발명의 실시예의 기술방안을 명확하고 완전하게 설명할 것이며, 설명된 실시예는 본 발명의 실시예의 일부일 뿐 모든 실시예가 아닌 것은 분명하다. 본 발명의 실시예에 기초하여, 당업자가 창의적인 노력 없이 획득한 다른 모든 실시예는 본 발명의 보호 범위에 속한다.
또한, 본 발명을 더 잘 설명하기 위해, 다음의 상세한 설명에서 다수의 특정 세부사항이 제공된다. 당업자는 본 발명이 특정한 특정 세부 사항 없이도 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시예에서, 당업자에게 잘 알려진 원료, 구성요소, 방법, 수단 등은 본 발명의 요지를 강조하기 위해 상세히 설명되지 않는다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 용어 "포괄한다" 또는 "포함한다" 또는 "포함된다"과 같은 그 변형은 언급된 요소 또는 구성요소를 포함하는 것으로 이해되며, 다른 요소 또는 다른 구성요소를 제외하지는 않는다.
다음 실시예에서 사용된 실험 방법은 특별한 설명이 없는 한 모두 기존 방법이다.
다음 실시예에서 사용되는 재료 또는 시약 등은 특별한 설명이 없는 한 상업용 구매를 통해 얻을 수 있다.
실시예 1: 화합물1의 제조
화합물1의 구조는 다음과 같다:
그 제조 과정은 다음과 같다:
0°C에서 이산화 셀레늄(2.86g, 25.8mmol)을 디클로로메탄(250mL)에 용해시키고, tert-부틸히드로퍼옥사이드(15.5mL)을 넣고 30분간 교반하여 반응시킨 후, 상기 용액 시스템에 이소알란토락톤(30g, 0.129mol)의 디클로로메탄(250mL) 용액을 천천히 첨가하여, 상온에서 8시간 동안 교반한 후 포화 티오황산나트륨 수용액(500mL)으로 담금질하고 분액한 후, 수상을 디클로로메탄(300mLХ3)으로 추출하고, 유기상을 합하고 건조하고 농축하고 석유 에테르/아세트산에틸 혼합 용매로 재결정하여 중간체 1(백색 고체, 19.5g, 수율 61%)을 얻고, 그런 다음 다음 단계에 직접 사용하였다.
0°C에서 화합물 중간체 1(19.5g, 78.5mmol)를 디클로로메탄(100mL)에 용해하고, m-클로로퍼옥시벤조산(16.3g, 94.2mmol)의 디클로로메탄(300mL) 용액을 상기 용액 시스템에 천천히 적하고, 상온에서 2시간 동안 반응시킨 후 포화 티오황산나트륨(300mL)으로 반응을 소광하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출(3Х200mL)하고, 유기상을 NaHCO3 포화 용액(100mL)으로 1회 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 모액을 농축하여 조 화합물CP0105를 얻고; 얻어진 화합물CP0105 조 생성물을 아세트산에틸/석유 에테르로 재결정하여 화합물CP0105(16.8g, 수율 81%)를 얻었다.
화합물CP0105(1.00g, 3.78mmol)을 테트라히드로푸란(16mL)에 용해시키고, 용액 시스템 에 N-메틸아미노에탄올(1.42g, 18.9mmol)을 첨가하고, 반응계를 25℃에서 4시간 동안 교반한 후 반응이 완료되면 감압 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하여 화합물1의 조생성물을 얻고; 그런 다음 조 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20:1)로 정제하여 화합물1(백색 고체, 1.13g, 수율 88%)을 얻었다.
화합물1에 대해 검측 하였고, 그 NMR 데이터는 다음과 같다:
실시예 2: 화합물1의 푸마르산염-화합물4의 제조
화합물4의 구조는 다음과 같다:
실시예 1에서 제조된 화합물1(1.08g, 3.19mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 녹이고 균일하게 교반한 후 푸마르산(352mg, 3.03mmol)을 용액 시스템에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하여 반응시킨 후 반응이 완료되면 감압 농축하여 테트라히드로푸란을 제거한 후, 반응계에 아세트산에틸(100 mL)를 첨가하여 현탁액을 얻고, 흡인여과하여 화합물4(백색 고체, 1.26 g, 수율 83%)를 얻었다.
화합물4에 대해 검측 하였고, 그 NMR 데이터는 다음과 같다:
실시예 3: 화합물2의 제조
화합물2의 구조는 다음과 같다:
그 제조 과정은 다음과 같다:
에틸렌글리콜아민(1.99g, 18.9mmol)을 이용하여 실시예 1의 화합물1의 합성단계에 따라 목적화합물2(백색 고체, 879mg, 수율 63%)를 얻었다.
화합물2에 대해 검측 하였고, 그 NMR 데이터는 다음과 같다:
실시예 4: 화합물2의 푸마르산염-화합물5의 제조
화합물5의 구조는 다음과 같다:
실시예 3에서 제조한 화합물2(878mg, 2.38mmol)과 푸마르산(262mg, 2.26mmol)을 사용하고 실시예 2의 화합물4의 합성단계에 따라 목적화합물5(백색 고체, 674 mg, 수율 58%)를 얻었다.
화합물5에 대해 검측 하였고, 그 NMR 데이터는 다음과 같다:
실시예 5: 화합물3의 제조
화합물3의 구조는 다음과 같다:
그 제조 과정은 다음과 같다:
N-메틸아미노프로판올(1.65g, 18.9mmol)을 이용하여 실시예 1중의 화합물1의 합성단계에 따라 목적화합물3(백색 고체, 1.32g, 수율 99%)을 얻었다.
화합물3에 대해 검측 하였고, 그 NMR 데이터는 다음과 같다:
실시예 6: 화합물3의 푸마르산염-화합물6의 제조
화합물6의 구조는 다음과 같다:
실시예 5에서 제조한 화합물3(1.32g, 3.74mmol)과 푸마르산(412mg, 3.56mmol)을 사용하고 실시예 2의 화합물4의 합성단계에 따라 목적화합물6(백색 고체, 1.42g, 수율 81%)을 얻었다.
화합물6에 대해 검측 하였고, 그 NMR 데이터는 다음과 같다:
비교예: 화합물7의 제조
화합물7의 구조는 다음과 같다:
그 제조 과정은 다음과 같다:
화합물CP0105(1.00g, 3.78mmol, 실시예 1에 기재된 관련 방법에 따라 제조 가능)를 테트라히드로푸란(16mL)에 용해시키고, 디메틸아민(2M in THF,9.46mL,18.9mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시키고, 반응이 완료된 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하였고, 얻어진 생성물을 농축한 후 다시 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 균일하게 교반한 후 푸마르산(346 mg, 2.98 mmol)을 용액 시스템에 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하면서 반응시키고, 반응이 완료된 후 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 아세트산에틸(100 mL)를 첨가하여 현탁액을 얻고, 흡인여과 후 화합물7(백색 고체, 951mg, 수율 52%)을 얻었다.
화합물7에 대해 검측 하였고, 그 NMR 데이터는 다음과 같다:
실시예 7: 본 발명의 화합물과 PD-1 단일클론 항체의 병용 요법의 항종양 효과
성장 상태가 양호한 종양 세포 B16F10, LLC, PAN02, H22, CT26, MFC 및 GL261(Biological Industries에서 구입)을 수집하고 각각 1x PBS로 2회 세척한 후 세포 계수기를 사용하여 총 세포 수를 계산하고 세포 용액을 1ХPBS로 희석하여 1Х107개 세포/mL의 세포 현탁액을 만들었다.
이 실험에 사용된 모든 마우스는 Beijing Vital River Laboratory(Beijing, China)에서 구입했다. 상술한 다양한 유형의 종양 세포를 다양한 마우스 유형에 접종하여 상응하는 종양 보유 마우스를 생성했고, 구체적으로는 다음과 같다:
B16F10은 6~8주령 C57BL/6 암컷 마우스를 선택하였고, LLC는 6~8주령 Balb/c 암컷 마우스를 선택하였고, PAN02는 6~8주령 C57BL/6J 암컷 마우스를 선택하였고, H22는 6~8주령 C57BL/6 암컷 마우스를 선택하였고, CT26은 6~8주령 Balb/c 암컷 마우스를 선택하였고, MFC는 6~8주령 BALB/c-nu/nu 암컷 마우스를 선택하였고, GL261은 6~8주령 C57BL/6 암컷 마우스를 선택하였다.
마우스당 종양세포 1Х106개의 접종량(즉, 100 μL 세포현탁액/마우스)에 따라 상기 세포현탁액을 마우스 앞다리 겨드랑이에 접종하고; 평균 종양 부피가 100cm3를 초과하면(개체 간 종양 부피의 차이는 10%를 초과하지 않음), 마우스를 무작위로 다음 그룹으로 나눈다(각 그룹당 8마리):
저분자 약물군: 화합물 4, 5, 6 및 7(그중 화합물7은 비교 화합물임)을 매일 150 mg/kg 체중으로 경구 투여하였고;
PD-1 단일클론항체군: PD-1 단일클론 항체를 3일마다 1회 매회 10 mg/kg 체중의 용량으로 복강내 주사하였고,
병용 투여군: 상기 투여 방법 및 용량에 따라 마우스에 저분자 약물과 PD-1 단일클론 항체를 병용 투여하였다.
실험이 끝난 후, 마우스를 안락사시키고 종양 조직을 수집하고 부피와 무게를 측정하여 종양 억제율을 계산했다.
종양 억제율 = (1-치료군의 종양 중량/비교군의 종양 중량)*100%
실험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물 4, 5 및 6과 PD-1 단일클론항체의 병용은 PD-1 단일클론항체에 반응하지 않거나 반응성이 낮았던 마우스 종양세포 B16F10, LLC, PAN02, H22, CT26, MFC 및 GL261이 모두가 PD-1 단일클론항체의 면역치료에 유의하게 반응할 수 있음을 알 수 있고, 특히 원래 PD-1 단일클론 항체에 전혀 반응하지 않았던 PAN02 세포나 PD-1 단일클론 항체에 극히 낮은 반응을 보인 GL261 세포는 심지어 89%(화합물 6군 병용)까지 종양 억제율을 나타냈으며, 다른 종양 세포의 경우에도 PD-1 단일클론항체 단독 투여군에 비해 종양 억제율이 약 9배 증가했다.
또한, 화합물 단독군에 비해 화합물 4, 5, 6과 PD-1 단일클론항체 병용군의 종양 억제율은 약 4배 증가할 수 있으며, 또한 화합물 4, 5, 6의 종양 억제율도 향상되었다. 6 및 PD-1 단일클론항체 항화합물 병용투여군의 종양억제율도 비교화합물 7과 PD-1 단일클론항체 병용투여군의 종양억제율보다 월등히 높았다. 또한, 화합물 단독군에 비해 화합물 4, 5, 6과 PD-1 단일클론항체 병용군의 종양 억제율은 약 4배 증가할 수 있으며, 또한, 화합물 4, 5, 6과 PD-1 단일클론항체 병용투여군의 종양 억제율도 비교화합물7과 PD-1 단일클론항체 병용투여군의 종양억제율보다 월등히 높았다. 이들 모두는 본 발명의 화합물과 PD-1 단일클론 항체의 병용 투여가 PD-1 단일클론 항체에 대한 종양 세포의 반응을 유의하게 향상시킬 수 있고, 종양 억제 효과도 화합물 단독 투여군에 비해 유의하게 향상됐음을 보여준다. 즉, 병용요법은 명백한 시너지 효과를 보였으며 매우 강력한 항종양 활성을 나타냈다.
마지막으로, 상기 실시예는 단지 본 발명의 기술방안을 예시하기 위해 사용된 것일 뿐, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 기술은 여전히 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 전술한 실시예에 설명된 기술 솔루션에 대한 수정이 이루어질 수 있거나 일부 기술적 특징에 대해 동등한 대체가 이루어질 수 있지만 이러한 수정 또는 대체가 본 발명의 본질을 초래하지는 않는다. 해당 기술방안은 본 발명의 기술방안의 정신과 범위를 벗어나는 것이다.
마지막으로 주의할 점은 다음과 같다: 상기 실시예는 본 발명의 기술방안을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 본 발명은 전술한 실시예를 참조하여 상세히 설명되었지만, 당업자는 다음을 이해할 것이다: 전술한 실시예에 기록된 기술 솔루션을 수정하거나 일부 기술 특징을 동등하게 대체하는 것은 여전히 가능하다. 그러나 이러한 수정이나 대체는 해당 기술방안의 본질이 본 발명의 기술방안의 정신과 범위를 벗어나는 원인이 되지 않는다.
Claims (18)
- 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체가 하기 화학식1로 표시된 구조를 갖고 있고,
여기에서 R1 및 R2는 독립적으로 알킬기 및 하이드록시알킬기 중에서 선택되고, R1 및 R2는 동시에 메틸이 아닌 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 상기 알킬기가 C1-C4 알킬기이고;
및/또는 상기 하이드록시알킬기가 C1-C4하이드록시알킬기인 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서, 상기 알킬기는 C1-C3 알킬기 인 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 하이드록시알킬기가 C1-C3 하이드록시알킬기 인 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체가 다음 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 상기 세스퀴테르펜 유도체와 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 염이고;
상기 무기산은 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 및 탄산으로 구성된 그룹에서 선택되고;
상기 유기산은 시트르산, 말레산, D-말산, L-말산, DL-말산, D-락트산, L-락트산, DL-락트산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 타르타르산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 벤조산 또는 치환된 벤조산으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 상기 세스퀴테르펜 유도체의 푸마르산염인 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 다음 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 기재된 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 합성 경로가 다음과 같고,
여기에서 상기 Sol.은 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제9항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 푸마르산염의 합성 경로는 다음과 같고,
여기에서 상기 Sol.은 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 Sol.은 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N, N'-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드에서 선택된 한 가지 또는 여러 가지 인것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염, PD-1 항체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 PD-1 항체가 PD-1 단일클론 항체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염 대 상기 PD-1 항체의 질량비는 (1~20):1인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염 대 상기 PD-1 항체의 질량비는 10:1인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 상기 PD-1 항체가 동일한 제조 유닛에 속하거나, 또는 서로 다른 제조 유닛에 속하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 종양 치료용 약제의 제조에 사용되는 용도.
- 제17항에 있어서, 상기 종양은 흑색종, 폐암, 췌장암, 간암, 결장직장암, 위암 및 신경교종에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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