CN108003174A - 一种倍半萜衍生物的晶型及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种倍半萜衍生物的晶型及其制备方法与用途，晶型A的X‑ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在6.840±0.2、9.390±0.2、15.980±0.2、16.830±0.2、17.780±0.2、18.760±0.2、19.340±0.2、20.400±0.2、21.910±0.2、23.280±0.2、25.520±0.2、26.680±0.2、27.490±0.2、32.110±0.2、32.300±0.2、37.980±0.2、44.230±0.2的位置对应有特征衍射峰。本发明所述的晶型A结晶度高、基本上具有不吸湿性；显示出更有利的溶解动力学。

Description

一种倍半萜衍生物的晶型及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物晶形技术领域，尤其是涉及一种倍半萜衍生物的晶型及其制备方法与用途。
背景技术
倍半萜类衍生物用于特发性肺纤维化(IPF)的用途，其中包括了结构式(I)化合物。在博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化模型中，该化合物具有一定的治疗效果。
另外，现有技术中有结构式(I)的倍半萜衍生物的化学合成工艺，及其用于制备抗肿瘤药物的用途。
但是，现有的结构式(I)的倍半萜衍生物的制备工艺复杂，吸湿性强，易发生水解或其他由水引发的分解过程，通过水的颗粒间桥接导致的API颗粒易发粘，溶解动力学性能较差。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种倍半萜衍生物的晶型及其制备方法与用途，以解决现有的倍半萜衍生物吸湿性强，易发生水解或其他由水引发的分解过程，通过水的颗粒间桥接导致的API颗粒易发粘及溶解动力学性能较差等问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种倍半萜衍生物的晶型A，倍半萜衍生物的结构式如下式(I)，
所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在(PXRD)6.840±0.2、9.390±0.2、15.980±0.2、16.830±0.2、17.780±0.2、18.760±0.2、19.340±0.2、20.400±0.2、21.910±0.2、23.280±0.2、25.520±0.2、26.680±0.2、27.490±0.2、32.110±0.2、32.300±0.2、37.980±0.2、44.230±0.2的位置对应有特征衍射峰。
优选的，所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在6.840、9.390、15.980、16.830、17.780、18.760、19.340、20.400、21.910、23.280、25.520、26.680、27.490、32.110、32.300、37.980、44.230的位置对应有特征衍射峰。
进一步的，所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱如图1所示。
倍半萜衍生物的晶型A的制备方法，通过将所述结构式(1)的化合物用单一溶剂溶解并重结晶制得晶型A；
优选的，溶剂为乙酸乙酯；
优选的，乙酸乙酯的用量为结构式(I)的化合物10-100倍；
优选的，加热温度为20-80摄氏度。
优选的，利用乙酸乙酯作为溶剂，溶剂的用量为结构式(I)的化合物25倍；加热温度为78摄氏度。
倍半萜衍生物的晶型A的用途，将倍半萜衍生物的晶型A用作药物；
优选的，将倍半萜衍生物的晶型A用作抗肺纤维化药物；
优选的，倍半萜衍生物的晶型A用作抗肿瘤药物。
一种药物组合物，包含根据权利要求1-3任一项所述倍半萜衍生物的晶型A。
进一步的，所述药物组合物包含一种或多种要学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂。
进一步的，所述药物组合物为用于口服或非肠胃给药。例如，优选实施方式包括用于口服给药的片剂、胶囊、糖浆、悬浮液或酏剂形式、或适合用于制备口服给药的糖浆、悬浮液或酏剂形式的组合物。其它优选实施方式包括用于非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式、或适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式的组合物。
优选的，所述组合物包括作为活性成分的结构式(I)的晶型A及至少一种适用于吸入制剂的药用辅料；
优选的，所述的吸入药物组合物优选为雾化吸入剂、气雾剂或粉雾剂。优选为气雾剂。
所述的吸入药物组合物，气雾剂的配方为：活性成分1～10重量份，抛射剂5000～10000重量份，溶剂100～500重量份，所述抛射剂选自1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷中的一种或几种中，所述溶剂选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。所述抛射剂优选为1,1,1,2－四氟乙烷。所述优选溶剂为乙醇。
进一步的，所述组合物为包含1mg至1000mg量的倍半萜衍生物的晶型A的单位剂型。
药物组合物被提供用作治疗各种癌症，包括：妇科癌类，例如：卵巢癌、子宫颈癌、阴道癌、阴部癌、子宫/子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；内分泌癌类，例如：肾上腺皮质癌、脑垂体癌、胰癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；骨癌类，例如：骨肉瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤等；肺癌类，例如：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；脑和CNS肿瘤，例如：神经母细胞瘤、听神经瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌；胃肠癌类，例如：肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、胃癌、食道癌、小肠癌；泌尿生殖器癌类，例如：阴茎癌、翠丸癌、前列腺癌；头和颈部肿瘤类，例如：鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌；血癌类，例如：急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、儿童白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，例如：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、范禾尼贫血、再生障碍性贫血、特发性巨球蛋白血症；淋巴癌类，例如：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、周围T-细胞林巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，例如：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：卡波希肉瘤、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、泌尿系统癌症，例如：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。优选用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌的治疗。
相对于现有技术，本发明所述的倍半萜衍生物的晶型A具有以下优势：
本发明所述的化合物(I)的晶型A结晶度高、基本上具有不吸湿性，且可通过喷射研磨微粉化而不引发任何结晶型的改变；此外，晶型A发生水解和其他由水引发的分解过程的可能性更低；由于水存在而诱发的从富马酸盐部分转化成游离碱的可能性更低。由于通过水的颗粒间桥接导致的API颗粒发粘的可能性更低；晶型A显示出更有利的溶解动力学。
附图说明
图1为倍半萜衍生物的晶型A的X-ray粉末衍射图谱。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。下列实施方案所采用的分析仪器的型号和参数为：X-ray：CuKa36kV20mA。作为对比例1的结构式(1)化合物为不经过重结晶得到的无定型粉末。
实施例1
将结构式(1)化合物(2g)与乙酸乙酯(20毫升)混合，在搅拌下加热到78摄氏度回流直至所有固体溶解，然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，冷的乙酸乙酯洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品1.6g。
对实施例1获得的晶型A产品进行X-ray粉末衍射分析，X-ray粉末衍射图谱(PXRD)如图1所示。
实施例2
将结构式(1)化合物(2g)与乙酸乙酯(100毫升)混合，在搅拌下加热至78摄氏度回流直至所有固体溶解。然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，冷的乙酸乙酯洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品1.2g。
取实施例1及实施例2制得的晶型A产品约2g，置于称量瓶中，精密成定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，置于25摄氏度、湿度为75％恒温恒湿培养箱中，平行操作3份，分别于2周、1个月和2个月后取出称重，并将结构式为(I)化合物无定型粉末作为对比例1，存放不同时间后吸湿性如表1所示。吸湿率＝(吸湿后重量-吸湿器前重量)/吸湿前重量×100％。
表1 不同结构式(I)化合物吸湿率结果(％，n＝3)
2周后吸湿率 1个月后吸湿率 2个月后吸湿率
实施例1 1.4 2.7 3.2
实施例2 1.9 3.8 3.1
对比例1 8.1 12.7 22.6
从上表可以看出，与无定型的结构式(1)化合物相比，本发明的结构式(1)化合物晶型A的吸湿性明显减小。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种倍半萜衍生物的晶型A，其特征在于：倍半萜衍生物的结构式如下式(I)，
所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在6.840±0.2、9.390±0.2、15.980±0.2、16.830±0.2、17.780±0.2、18.760±0.2、19.340±0.2、20.400±0.2、21.910±0.2、23.280±0.2、25.520±0.2、26.680±0.2、27.490±0.2、32.110±0.2、32.300±0.2、37.980±0.2、44.230±0.2的位置对应有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在6.840、9.390、15.980、16.830、17.780、18.760、19.340、20.400、21.910、23.280、25.520、26.680、27.490、32.110、32.300、37.980、44.230的位置对应有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任一项所述的倍半萜衍生物的晶型A的制备方法，其特征在于：通过将所述结构式(I)的化合物用单一溶剂溶解并重结晶制得晶型A；
优选的，溶剂为乙酸乙酯；
优选的，乙酸乙酯的用量为结构式(I)的化合物10-100倍；
优选的，加热温度为20-80摄氏度。
5.权利要求4所述的晶型A的制备方法，其特征在于：利用乙酸乙酯作为溶剂，溶剂的用量为结构式(I)的化合物25倍；加热温度为78摄氏度。
6.权利要求1-3任一项所述的倍半萜衍生物的晶型A的用途，其特征在于：将倍半萜衍生物的晶型A用作药物；
优选的，将倍半萜衍生物的晶型A用作抗肺纤维化药物；
优选的，倍半萜衍生物的晶型A用作抗肿瘤药物。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含根据权利要求1-3任一项所述倍半萜衍生物的晶型A。
8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含一种或多种要学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂。
9.权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为用于口服或非肠胃给药；
优选的，所述组合物包括作为活性成分结构式(I)的晶型A及至少一种适用于吸入制剂的药用辅料；
优选的，所述的吸入药物组合物优选为雾化吸入剂、气雾剂或粉雾剂；
优选的，所述的吸入药物组合物，所述气雾剂的配方为：结构式(I)的晶型A 1～10重量份，抛射剂5000～10000重量份，溶剂100～500重量份；
优选的，所述抛射剂选自1,1,1,2－四氟乙烷、1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷中的一种或几种，所述溶剂选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种；
优选的，所述抛射剂1,1,1,2－四氟乙烷；
优选的，所述优选溶剂为乙醇。
10.权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物为包含1mg至1000mg量的倍半萜衍生物的晶型A的单位剂型。
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