CN106255496B - 包括紫杉烷的无定形固体分散体、包括其的片剂以及用于制备其的方法 - Google Patents
包括紫杉烷的无定形固体分散体、包括其的片剂以及用于制备其的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106255496B CN106255496B CN201580016355.2A CN201580016355A CN106255496B CN 106255496 B CN106255496 B CN 106255496B CN 201580016355 A CN201580016355 A CN 201580016355A CN 106255496 B CN106255496 B CN 106255496B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- weight
- tablet
- amount
- taxol
- taxane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种无定形固体分散体,包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和具有增强溶解度的药学上可接受表面活性剂。还提供一种用于制备固体分散体的方法。本发明还提供具有良好的溶解度、生物利用度和稳定性的片剂,所述片剂包括无定形固体分散体、晶内赋形剂和晶外赋形剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种无定形固体分散体,包括紫杉烷或其药学上可接受盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯和十二烷基硫酸钠;包括其的片剂;和用于制备固体分散体和片剂的方法。
背景技术
紫杉烷是由紫衫属的植物制得的二萜,并广泛用作化疗药物。紫杉烷的例子包括紫杉醇(商品)、多西他赛(docetaxel)(商品或Docecad)、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、欧塔他赛(ortataxel)、特西他赛(tesetaxel)等。
在它们当中,紫杉醇是最有效的抗肿瘤剂的一种,其已经被广泛开药方以治疗各种各样的肿瘤,包括卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤晚期。与此强效药相关的主要限制之一是由于其极度疏水性而造成的其低水溶度。
紫杉醇的水溶度是~10μg/mL,并且其化学结构中官能团的缺少阻止了任何可能的盐形成以改善其溶解度。因此,使紫杉醇溶解的各种方法已经进行了超过十年,而最成功的一个就是(Bristol-Myers Squibb),用于静脉内给药的市售制剂,其为在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)与无水乙醇的50:50v/v%混合物中的6mg/mL的紫杉醇。
然而,商品的临床应用遇到很多问题,包括由于聚氧乙烯蓖麻油的组胺诱导和稀释后的可能沉淀和从聚氯乙烯(PVC)输液器中浸出邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)造成的严重或甚至是致命的过敏发作,迫使使用无塑化剂的容器或袋子并对医务人员造成不便和对病人造成疼痛。除此之外,为了缓解制剂的严重的副作用,病人通常需要接受前驱给药药法和/或延长的输液疗法(长达24小时),导致对于病人的不方便的长输液时间或由于整整6到24小时的输液持续时间而增加的病人住院费用。此外,这样的措施通常将不会完全消除副作用。
因此,已经作出并在美国专利Nos.6,569,459(紫杉醇-血浆蛋白质制剂的给药方法)、5,681,846(针对紫杉醇的扩展的稳定性制剂)、6,919,370(包括紫杉醇、及其衍生物和药学上可接受盐的药物制剂)、6,107,333(在稳定的无毒性制剂中的不经肠道的紫杉醇)等中公开了很多制剂方法,以减少输液时间、增加制剂的稳定性、制备没有聚氧乙烯蓖麻油或减少聚氧乙烯蓖麻油的量的无毒性制剂等。
然而,通常,由于优于其他给药方法的几个优点而优选口服制剂,特别是静脉内给药。除治疗的灵活性之外,口服制剂便宜、方便并具有较高的依从率。
因此,存在对易制备并具有增强的溶解度和生物利用度的包括紫杉醇的紫杉烷的口服组合物的明显需求。
发明内容
本发明涉及具有增强的溶解度、稳定性和/或生物利用度的包括紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)的无定形固体分散体。
本发明还涉及具有期望溶解度、生物利用度和/或稳定性的包括紫杉烷的口服制剂(例如,片剂),其中,紫杉烷在无定形固体分散体中。
本发明还涉及用于制备无定形固体分散体的方法。
本发明还涉及用于制备口服制剂(例如,片剂)的方法。
本发明还涉及用于治疗细胞增生性疾病(例如,癌症)的方法,包括将治疗有效量的本发明的固体分散体或口服制剂给药至需要其的对象。
本发明还涉及本发明的固体分散体或口服制剂用于治疗细胞增生性疾病(例如,癌症)的用途。
本发明还涉及本发明的固体分散体或口服制剂在用于治疗细胞增生性疾病(例如,癌症)的医药的制造中的用途。
根据本发明的一方面,无定形固体分散体包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂。
根据本发明的另一方面,口服制剂(例如,片剂)包括无定形固体分散体、晶内赋形剂和晶外赋形剂。
根据本发明的另一方面,用于制备无定形固体分散体的方法包括以下步骤:
(a)将紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中以制成溶液;和
(b)将在步骤(a)中得到的溶液干燥。
在一些实施方式中,步骤(b)中的干燥通过喷雾干燥进行。在另外的实施方式中,喷雾干燥在流化床中进行。在另外的实施方式中,流化床包括晶内赋形剂。
根据本发明的又一方面,用于制备口服制剂(例如,片剂)的方法包括以下步骤:
(a)将紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中以制成溶液;
(b)将在步骤(a)中得到的溶液干燥以制成固体分散体;
(c)将步骤(b)中的固体分散体与晶外赋形剂混合一起;和
(d)将步骤(c)中的混合物压缩。
在一些实施方式中,步骤(b)中的干燥通过喷雾干燥进行。在另外的实施方式中,喷雾干燥在流化床中进行。在另外的实施方式中,流化床包括晶内赋形剂。
从以下描述和所附权利要求中,本发明的其他特征和实施方式将是明显的。
附图说明
图1是示出实施例1和2的固体分散体的溶解度的图;
图2是示出实施例3至6的固体分散体的溶解度的图;
图3是示出实施例7至10的固体分散体的溶解度的图;
图4是示出实施例11和12-1的固体分散体及比较例1的液体制剂的溶解度的图;
图5是示出实施例13和14-1及比较例2和3的片剂的崩解的图;
图6示出(A)紫杉醇API,(B)实施例13的片剂,和(C)实施例14-1的片剂的X射线衍射图;
图7示出实施例13和14-1及比较例3的片剂对比格犬的药代动力学类型。
具体实施方式
本发明提供包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂的无定形固体分散体,和用于制备无定形固体分散体的方法。另外,本发明提供包括无定形固体分散体、晶内赋形剂和晶外赋形剂的口服制剂,和用于制备口服制剂的方法。下面更详细地描述无定形固体分散体、包括其的片剂和用于制备固体分散体和口服制剂的方法。
1.根据本发明的固体分散体
本发明提供用于在体内递送紫杉烷的固体分散体。在一个实施方式中,固体分散体包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂。
(1)紫杉烷或其药学上可接受盐
在本发明的固体分散体中可用的紫杉烷包括但不限于紫杉醇(商品Taxol)、多西他赛(商品Taxotere)、卡巴他赛、拉洛他赛、欧塔他赛、特西他赛和其组合。在一些实施方式中,紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在另外的实施方式中,紫杉烷是紫杉醇。
适于在本发明的固体分散体中使用的紫杉烷的药学上可接受盐是常规的无毒盐并且能够包括碱或酸加成盐,诸如:无机碱的盐例如碱金属盐(例如,锂盐、钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如,钙盐、镁盐等)、铵盐;有机碱的盐例如,有机胺盐(例如,三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等);无机酸加成盐(例如,盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);有机羧酸或磺酸加成盐(例如,甲酸盐、乙酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等);碱性或酸性氨基酸(例如,精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐等。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg、28-32mg或29-31mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)紫杉烷。
(2)药学上可接受聚合物
在固体分散体中可用作添加剂的药学上可接受聚合物可以是亲水性载体聚合物,其包括但不限于,纤维素类聚合物(例如,羟丙基甲基纤维素(HPMC,羟丙甲纤维素)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素等),淀粉类聚合物(例如,羟丙基淀粉、淀粉(包括能够完全被预糊化或部分被糊化的来自任何来源诸如玉米、马铃薯、大米和小麦的淀粉)),聚乙二醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯、聚甲基丙烯酸酯,水胶体(例如,卡拉胶、壳聚糖、藻酸、透明质酸、果胶酯酸等)。
在一些实施方式中,聚乙烯吡咯烷酮可以被用作本发明的固体分散体中典型的药学上可接受聚合物。聚乙烯吡咯烷酮可以是具有2,000以上、优选20,000以上的平均分子量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。用在本发明中的聚乙烯吡咯烷酮的例子包括Kollidon 12PF(BASF,分子量2,000~3,000)、PVP K-15(Ashland,分子量6,000~15,000)、Kollidon 25(分子量28,000~34,000)、Kollidon 25(分子量44,000~54,000)、PVP K-30(分子量40,000~80,000)、PVP K-60(分子量240,000~450,000)、Kollidon 90F(分子量1,000,000~1,500,000)、PVP K-90(分子量900,000~1,500,000)、PVP K-120(分子量2,000,000~3,000,000)等。在一些实施方式中,聚乙烯吡咯烷酮是Kollidon 25、Kollidon 25或聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP K-30),特别是能够从商业上得到的PVP K-30。
药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)与紫杉烷(例如,紫杉醇)的重量比可以在2:1至9:1,2:1至5:1,2:1至4:1,2.5:1至3.5:1,2.6:1至3.4:1,2.7:1至3.3:1,2.8:1至3.2:1或2.9:1至3.1:1的范围内。在另外的实施方式中,重量比为2.8:1至3.2:1或2.9:1至3.1:1。在另外的实施方式中,重量比为大约3:1。
可以使用基于固体分散体的总量为10重量%至80重量%的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)。在另外的实施方式中,使用基于固体分散体的总量为40重量%至60重量%的量的聚乙烯吡咯烷酮。在另外的实施方式中,使用基于固体分散体的总量为大约50重量%(例如,45重量%至55重量%)的量的聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施方式中,固体分散体包括以60-180mg、70-150mg、80-120mg或85-100mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约90mg(例如,85-95mg)药学上可接受聚合物。
(3)药学上可接受表面活性剂
在固体分散体中可用作添加剂的药学上可接受表面活性剂包括,但不限于,聚山梨酯(例如,聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚山梨酯60等)、聚乙二醇(polyoxyl)20硬脂酸酯、聚乙二醇35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单异硬脂酸酯、聚乙二醇40山梨醇酐二异硬脂酸酯,聚乙二醇40氢化蓖麻油、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇40蓖麻油、泊洛沙姆188,聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐三油酸酯、N-氨甲酰甲氧基聚乙二醇2000-1,2-二固醇(distearol)、肉豆蔻酸、硬脂醇聚醚、硬脂酸、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇60硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、生育酚、聚乙二醇蓖麻油、甘油三酸酯合成物、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、卵磷脂,十二烷基硫酸酯、维生素E、蛋黄磷脂、多库酯钠、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰卵磷脂、Capryol 90(丙二醇单辛酸酯)、Capryol PGMC(丙二醇单辛酸酯)、脱氧胆酸酯、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、藻酸丙二醇酯、Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)、Labrafil 1944(油酸聚乙二醇-6甘油酯)、Labrafil 2125(亚油酸聚乙二醇-6甘油酯)、Labrasol(癸酸己酸聚乙二醇-8甘油酯)、Lauroglycol 90(丙二醇单月桂酸酯)、Lauroglycol FCC(丙二醇月桂酸酯)、硬脂酸钙、卵磷脂申特敏(Centromix)E、卵磷脂申特弗(Centrophase)152、卵磷脂申特(Centrol)3F21B、POE 26甘油、Olepal isosteariques(PEG-6异硬脂酸酯)、Pluroldiisostearique(聚甘油-3-二异硬脂酸酯)、聚甘油油酸酯(Plurol Oleique CC)、POE 20山梨醇酐三油酸酯、Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)或其混合物。
在一些实施方式中,药学上可接受表面活性剂是Labrasol、聚山梨酯20、聚山梨酯80、PEG维生素E、十二烷基硫酸钠或聚氧乙烯蓖麻油,或其混合物。在另外的实施方式中,药学上可接受表面活性剂是聚山梨醇酯或十二烷基硫酸钠或其混合物。在另外的实施方式中,药学上可接受表面活性剂是聚山梨醇酯80或十二烷基硫酸钠或其混合物。在另外的实施方式中,药学上可接受表面活性剂是聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠的混合物。
聚山梨醇酯与十二烷基硫酸钠的重量比可以在5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2.5:1至1:2.5、2:1至1:2、1.8:1至1:1.8、1.5:1至1:1.5、1.2:1至1:1.2或1.1:1至1:1.1的范围。在一些实施方式中,重量比是1.5:1至1:1.5、1.2:1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的实施方式中,重量比是1.1:1至1:1.1。在另外的实施方式中,重量比是大约1:1。
紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比可以是1:1至1:3、1:1.5至1:2.5、1:1.8至1:2.2或1:1.9至1:2.1的范围。在另外的实施方式中,重量比是1:1.8至1:2.2或1:1.9至1:2.1。在另外的实施方式中,重量比是大约1:2。
基于固体分散体的总量,药学上可接受表面活性剂的重量(例如,聚山梨醇酯和十二烷基硫酸钠的组合重量)可以是10%至50%。在一些实施方式中,基于固体分散体的总量,药学上可接受表面活性剂的重量(例如,聚山梨醇酯和十二烷基硫酸钠的组合重量)是20%至40%。在另外的实施方式中,基于固体分散体的总量,药学上可接受表面活性剂的重量(例如,聚山梨醇酯和十二烷基硫酸钠的组合重量)是30%至40%。在另外的实施方式中,基于固体分散体的总量,药学上可接受表面活性剂的重量(例如,聚山梨醇酯和十二烷基硫酸钠的组合重量)是大约33%(例如,30%至36%)。
在一些实施方式中,紫杉烷、聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和十二烷基硫酸钠之间的重量比是1:1:1至1:1:3、1:2:1至1:2:3、1:3:1至1:3:3、1:1:1至1:3:1、1:1:2至1:3:2或1:1:3至1:3:3。在另外的实施方式中,重量比是1:1:1至1:1:2、1:1:1至1:1:1.5、1:1:1至1:1:1.2或1:1:1至1:1:1.1。在其他另外的实施方式中,重量比是1:2:1至1:2:2、1:2:1至1:2:1.5、1:2:1至1:2:1.2或1:2:1至1:2:1.1。在其他另外的实施方式中,重量比是1:3:1至1:3:2、1:3:1至1:3:1.5、1:3:1至1:3:1.2或1:3:1至1:3:1.1。在其他另外的实施方式中,重量比是1:1:1至1:2:1、1:1:1至1:1.5:1、1:1:1至1:1.2:1或1:1:1至1:1.1:1。在其他另外的实施方式中,重量比是1:1:2至1:2:2、1:1:2至1:1.5:2、1:1:2至1:1.2:2或1:1:2至1:1.1:2。在其他另外的实施方式中,重量比是1:1:3至1:2:3、1:1:3至1:1.5:3、1:1:3至1:1.2:3或1:1:3至1:1.1:3。在另外的实施方式中,重量比是大约1:1:1。
在一些实施方式中,固体分散体包括30-90mg、45-75mg、50-70mg或55-65mg的量的药学上可接受表面活性剂。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约60mg(例如,58-62mg)的药学上可接受表面活性剂。
在一些实施方式中,固体分散体包括0-60mg、15-45mg、20-40mg或25-35mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,28-32mg)聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)。
在一些实施方式中,固体分散体包括0-60mg、15-45mg、20-40mg或25-35mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,28-32mg)十二烷基硫酸钠。
在一些实施方式中,固体分散体包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂,其中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2:1至9:1的范围内并且紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比在1:1至1:3、1:1.5至1:2.5、1:1.8至1:2.2或1:1.9至1:2.1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2:1至5:1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2:1至4:1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2.5:1至3.5:1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2.6:1至3.4:1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2.7:1至3.3:1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2.8:1至3.2:1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2.9:1至3.1:1的范围内。在另外的实施方式中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比是大约3:1。
在一些实施方式中,固体分散体包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂,其中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比在2:1至9:1、2:1至5:1、2:1至4:1、2.5:1至3.5:1、2.6:1至3.4:1、2.7:1至3.3:1、2.8:1至3.2:1或2.9:1至3.1:1的范围内并且紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比在1:1至1:3的范围内。在另外的实施方式中,紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比是1:1.5至1:2.5。在另外的实施方式中,紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比是1:1.8至1:2.2。在另外的实施方式中,紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比是1:1.9至1:2.1。在另外的实施方式中,紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比是大约1:2。
在一些实施方式中,固体分散体包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂,其中,药学上可接受聚合物与紫杉烷的重量比大约是3:1,并且紫杉烷与药学上可接受表面活性剂的重量比大约是1:2。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、70-150mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、80-120mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、85-100mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、大约90mg(例如,85-95mg)的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、15-45mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、20-40mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、25-35mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、大约30mg(例如,28-32mg)的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和0-60mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和15-45mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和20-40mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和25-35mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、60-180mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、0-60mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和大约30mg(例如,28-32mg)的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、85-100mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、25-35mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和25-35mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、大约90mg(例如,85-95mg)的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、大约30mg(例如,28-32mg)的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和大约30mg(例如,28-32mg)的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体包括25-35mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、90mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、30mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和30mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,固体分散体包括28-32mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括29-31mg的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)。在另外的实施方式中,固体分散体包括大约30mg(例如,29.5-30.5mg)的紫杉烷。在另外的实施方式中,固体分散体包括30mg紫杉烷。
在一些实施方式中,固体分散体具有150-210mg,160-200mg或170-190mg的总重量。在另外的实施方式中,固体分散体具有大约180mg(例如,175-185mg)的总重量。
本发明的固体分散体具备各种有利性能。在一些实施方式中,本发明的固体分散体具有改善的储存稳定性(例如,在60℃下)。在一些实施方式中,本发明的固体分散体在60℃下储存4周之后包括小于1%,0.7%,0.6%或0.5%的杂质。在一些实施方式中,本发明的固体分散体在60℃下储存4周之后包括小于0.2%浆果赤霉素III。在一些实施方式中,本发明的固体分散体在60℃下储存4周之后包括小于0.05%,0.02%或0.01%的10-脱乙酰紫杉醇。在一些实施方式中,本发明的固体分散体在60℃下储存4周之后包括小于0.2%,0.15%或0.1%的2-脱苯甲酰多西他赛-2-戊烯酸酯。在一些实施方式中,本发明的固体分散体在60℃下储存4周之后包括小于0.005%,0.002%或0.001%的2-脱苯甲酰紫杉醇-2-戊烯酸酯。在一些实施方式中,本发明的固体分散体在60℃下储存4周之后包括小于0.005%,0.002%或0.001%的10-脱乙酰-7-表紫杉醇。在一些实施方式中,本发明的固体分散体在60℃下储存4周之后包括小于0.4%的7-表紫杉醇。
(4)用于固体分散体的制备方法
本申请用于制备无定形紫杉烷固体分散体的方法包括将紫杉烷溶解在足量的有机溶剂中,和将生成的溶液与包含药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂的溶液混合,从而制备喷雾液。然后,可以蒸发掉溶剂,留下分散/溶解在基质中的药物。固体基质使得紫杉烷以最大化紫杉烷的溶解的方式被很好地分散(分子分散),因此改善了紫杉烷的生物利用度。
在一些实施方式中,方法包括以下步骤:
(a)将紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中;以及
(b)将在步骤(a)中得到的溶液干燥。
在一些实施方式中,步骤(a)包括:将紫杉烷溶解在足量的有机溶剂中;将药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中;并且将这两种溶液混合。
在一些实施方式中,步骤(b)包括喷雾干燥。在另外的实施方式中,步骤(b)包括与流化床结合的喷雾干燥。
在一些实施方式中,方法还可以包括将固体分散体干燥的步骤。
特别地,用于通过本发明的喷雾干燥技术制备无定形紫杉烷固体分散体的方法包括以下步骤:
1.制备包含紫杉烷、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂的喷雾液。
2.通过经由喷嘴将步骤1)的溶液喷雾形成固体分散体,以得到固体分散体。
3.将由此制备的固体分散体的收集和干燥(如有必要)。
如下分别详细描述本发明的方法的上述步骤。
步骤1:制备包含紫杉烷、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂的喷雾
液
在步骤1)中,通过混合溶液A(包含紫杉烷的有机溶剂溶液)和溶液B(包含药用聚合物和药用表面活性剂的水性有机溶剂溶液)来制备用于制成固体分散体的喷雾液。
根据本发明,用于将紫杉烷溶解在溶液A中的有机溶剂包括,但不限于,醇、卤代烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO(二甲基亚砜)、四氢呋喃或其混合物。优选地,醇为C1-C3醇,诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。更优选地,醇为乙醇。优选地,卤代烷为用1个、2个、3个或4个卤素取代的C1-C3烷烃(例如,甲烷、乙烷或丙烷)。更优选地,卤代烷为用1个、2个、3个或4个氯取代的C1-C3烷烃(例如,甲烷、乙烷或丙烷)。更优选地,卤代烷为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
另外,在用于将药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶液B中的水性有机溶剂中使用的有机溶剂包括,但不限于醇、卤代烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、四氢呋喃或其混合物。在一些实施方式中,溶液B中的有机溶剂与溶液A中的有机溶剂相同。在其他的实施方式中,溶液B中的有机溶剂与溶液A中的有机溶剂不同。优选地,溶液B中的有机溶剂为醇。优选地,醇为C1-C3醇,诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。更优选地,醇为乙醇。因此,溶液B中的水性有机溶剂包括,但不限于乙醇/水、甲醇/水或异丙醇/水,优选为乙醇/水。因为以上两种溶剂系统能够容易地彼此混合,所以其混合形成均相溶液。
有机溶剂与水之间的wt/wt(重量/重量)比为20:1至1:20、10:1至1:10、9:1至1:9、8:1至1:8、7:1至1:7、6:1至1:6、5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2、1.5:1至1:1.5、1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在一些实施方式中,wt/wt比为5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2、1.5:1至1:1.5、1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的实施方式中,wt/wt比为2:1至1:2、1.5:1至1:1.5、1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的实施方式中,wt/wt比为1.3:1至1:1.3、1.2/1至1:1.2或1.1:1至1:1.1。在另外的实施方式中,wt/wt比为1.1:1至1:1.1。在另外的实施方式中,wt/wt比为1:05:1至1:1.05。在另外的实施方式中,wt/wt比为大约1:1。
溶液A中的有机溶剂与溶液B中的水性有机溶剂之间的wt/wt比为9:1至1:9、8:2至2:8、7:3至3:7或6:4至4:6。在一些实施方式中,wt/wt比为8:2至2:8、7:3至3:7或6:4至4:6。在另外的实施方式中,wt/wt比为7:3至3:7或6:4至4:6。在另外的实施方式中,wt/wt比为大约4:6。
溶液A和溶液B能够通过将溶液A添加至溶液B或通过将溶液B添加至溶液A而混合。在一些实施方式中,将溶液A缓慢地添加至溶液B。在其他的实施方式中,将溶液B缓慢地添加至溶液A。
步骤2:通过将在步骤1中得到的溶液喷雾而形成固体分散体
在此步骤中,可以通过喷雾干燥技术通过蒸发去除溶剂。通常使用术语"喷雾干燥"并概括地指包括如下过程:将液体混合物打碎成小液滴(雾化),并在喷雾干燥装置(其中存在用于溶剂从液滴蒸发的强驱动力)中从混合物中快速去除溶剂。在典型的喷雾干燥过程中,进料液体可以是溶液、浆体、乳液、凝胶或糊状物,只要可泵送的并且能够被喷成雾状即可。
在一个实施方式中,通常通过传统的喷雾干燥技术来进行根据本发明的过程。喷雾干燥过程和喷雾干燥设备通常在Perry化学工程师手册(Perry's Chemical Engineers'Handbook),第20-54至20-57页(第六版1984)中被描述。有关喷雾干燥过程和设备的更详细的情况被Marshall,在"雾化和喷雾干燥,"50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954),和Masters,喷雾干燥手册(第四版1985)中综述。通常通过使溶剂在喷雾干燥设备中的分压保持在大致低于溶剂在将液滴干燥的温度下的蒸汽压而提供用于溶剂去除或蒸发的驱动力。
在根据本发明的另一个实施方式中,制成固体分散体的过程是流化床技术和喷雾干燥技术的组合。
在流化床技术中,将包括活性成分的粉末通常在向上移动的空气流中悬浮而同时将受控和限定的量的液体注入粉末流中以制成沾湿状态或“团聚”的粉末;然后使用温和热将团聚的粉末干燥。此团聚之后,粉末已经从原发性粉末改变了物理特性。
在一些实施方式中,通过将流化床和喷雾干燥技术组合,通过将化合物(例如,紫杉烷)的非水溶液精细地喷雾至载体赋形剂的加热和流化床而制成水溶性差或基本上不溶于水的化合物的固体分散体颗粒。所生成的产物是由载体赋形剂的相对较大的颗粒和无定形化合物(例如,紫杉烷)的自由流动混合物组成的固体分散体。
在一些实施方式中,此过程包括a)将载体赋形剂引入流化床干燥器;b)将在步骤1)中制备的溶液喷到赋形剂的流化床上。在一些实施方式中,载体赋形剂在被引入流化床时是干燥粉末的形式。在一些实施方式中,流化床被保持在从大约20℃至大约80℃下,优选在大约25℃至大约50℃下,特别是在大约27℃至大约45℃下。
流化床干燥器在喷雾干燥期间可以包含药用赋形剂。这能使药用赋形剂上的固体分散体在流化床干燥器内干燥并形成。根据本发明的药用赋形剂包括,但不限于填充剂、崩解剂、表面活性剂、吸附剂和润滑剂。
根据本发明可用的填充剂包括,但不限于,乳糖(无水)、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖;可压缩糖、右旋糖、葡萄糖结合剂;淀粉(包括能够被完全预糊化和部分糊化的来自任何来源(诸如玉米、马铃薯、大米、小麦)的淀粉);纤维素;无机盐诸如磷酸钙、三元钙和硫酸钙;和多元醇诸如甘露醇、山梨醇和木糖醇。
在一些实施方式中,当包含紫杉烷或其盐的固体分散体溶液被喷射至流化床中时,微晶纤维素被用在流化床干燥器的流化床中。
在一些实施方式中,流化床中的固体分散体与填充剂的重量比可以是1:1至1:10。在另外的实施方式中,重量比可以是1:1至1:5。
根据本发明可用的崩解剂包括,但不限于,交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠、淀粉(包括能够被完全预糊化和部分糊化的来自任何来源(诸如玉米、马铃薯、大米、小麦)的淀粉)、交联聚维酮、海藻酸盐诸如海藻酸钙和海藻酸钠、海藻酸和镁铝硅酸盐。
在一些实施方式中,当包含紫杉烷或其盐的固体分散体溶液被喷射至流化床中时,交联羧甲基纤维素钠可以被用在流化床干燥器的流化床中。
在一些实施方式中,流化床中固体分散体与崩解剂的重量比可以是1:1至1:10。在另外的实施方式中,重量比可以是1:1至1:5。在另外的实施方式中,重量比可以是1:1至1:2、1:1.5至1:1.8或1:1.7至1:1.8。在另外的实施方式中,重量比可以是1:1.7至1:1.8。
在一些实施方式中,在流化床中的崩解剂的量可以是250-350mg、280-330mg或290-320mg。在另外的实施方式中,在流化床中的崩解剂的量可以是大约310mg(例如,300-320mg)。
在一些实施方式中,当包含紫杉烷或其盐的固体分散体溶液被喷射至流化床中时,微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合被用在流化床干燥器的流化床中。
在一些实施方式中,流化床中的填充剂与崩解剂的重量比可以是1:1至1:10。在另外的实施方式中,重量比可以是1:2至1:5。
根据本发明可用的表面活性剂包括,但不限于,聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、胆盐、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、生育酚、聚乙二醇蓖麻油、卵磷脂、十二烷基硫酸盐、维生素E、蛋黄磷脂、多库酯钠、Capryol 90(丙二醇单辛酸酯)、Capryol PGMC(丙二醇单辛酸酯)、脱氧胆酸盐和胆固醇。在一些实施方式中,表面活性剂为十二烷基硫酸钠、Labrasol、聚三梨酸酯20、聚三梨酸酯80、PEG-维生素E或其混合物。在另外的实施方式中,表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
在一些实施方式中,在流化床中的固体分散体与表面活性剂重量比可以是20:1至1:10。在另外的实施方式中,重量比可以是20:1至1:5。在另外的实施方式中,重量比可以是20:1至1:1。在另外的实施方式中,重量比可以是20:1至5:1。在另外的实施方式中,重量比可以是15:1至5:1。在另外的实施方式中,重量比可以是15:1至10:1。在另外的实施方式中,重量比可以是15:1至12:1。在另外的实施方式中,重量比可以是大约12:1(例如,13:1至11:1)。
在一些实施方式中,在流化床中的表面活性剂的量可以是1-100mg、2-80mg、3-50mg、4-40mg、5-30mg、6-20mg或8-15mg。在另外的实施方式中,在流化床中的表面活性剂的量可以是大约14mg(例如,13-15mg)。
步骤3:收集喷雾干燥后的固体分散体
一旦喷雾结束,供料和雾化停止,然后收集所生成的固体分散体并进一步在40~60℃下,更优选在40~50℃下在烘箱中将其干燥(如有必要)。
用示差扫描热量仪(DSC)分析本发明的固体分散体的热化学性质的结果表明,当紫杉烷粉末在大约220℃处示出强的吸热峰时,本发明的紫杉烷固体分散体未显示任何吸热峰。因此,已经确定本发明的收集的紫杉烷粉末制剂是具有改变了的分子排列(无定形或非晶态)的固体分散体。能够将所得到的固体分散体配制成表现出高的生物利用度的药物组合物。
2.根据本发明的药物制剂
本发明的口服制剂优选为胶囊、片剂、药丸、分散剂、溶液或悬浮液。根据医师的判断通过标准的临床技术确定用于本发明的制剂的治疗有效的口服剂量。例如,除了在医学参考书和药用文献中提供的信息外,能够使用众所周知的体外或体内的试验以帮助确定最佳剂量。
在一些实施方式中,本发明提供包括本发明的无定形固体分散体、晶内赋形剂和晶外赋形剂的片剂。
能够通过将无定形固体分散体与晶内赋形剂和晶外赋形剂混合,然后通过将生成的混合物压缩以形成片剂来制备包含本发明的固体分散体的片剂。在片剂中,可以使用基于片剂的总重量为15至50重量%的量的无定形固体分散体。在一些实施方式中,使用基于总片剂重量为20至30重量%的量的无定形固体分散体。在另外的实施方式中,使用基于总片剂重量为大约25重量%(例如,24-28重量%)的量的无定形固体分散体。
除了固体分散体之外,本发明的片剂还可以包括填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂或其组合。在一些实施方式中,晶外赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂或其组合。在一些实施方式中,晶外赋形剂包括填充剂、润滑剂或其组合。在一些实施方式中,晶内赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂或其组合。在一些实施方式中,晶内赋形剂包括崩解剂、表面活性剂或其组合。
根据本发明可用的填充剂包括,但不限于,乳糖(无水)、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖;可压缩糖、右旋糖、葡萄糖结合剂;淀粉(包括能够被完全预糊化和部分糊化的来自任何来源(诸如玉米、马铃薯、大米、小麦)的淀粉);纤维素;无机盐诸如磷酸钙、三元钙和硫酸钙;和多元醇诸如甘露醇、山梨醇和木糖醇。在一些实施方式中,填充剂为微晶纤维素。在一些实施方式中,晶外赋形剂包括微晶纤维素。
在一些实施方式中,基于片剂的总重量,填充剂的量可以是10重量%至40重量%。在另外的实施方式中,填充剂的量可以是15%至35%。在另外的实施方式中,填充剂的量可以是20%至30%。在另外的实施方式中,填充剂的量可以是大约28%(例如,26%-30%)。
在一些实施方式中,填充剂的量可以是70-300mg。在另外的实施方式中,填充剂的量可以是100-250mg。在另外的实施方式中,填充剂的量可以是150-230mg。在另外的实施方式中,填充剂的量可以是大约210mg(例如,200-220mg)。
根据本发明可用的润滑剂包括,但不限于,硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、滑石、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、亮氨酸、十二烷基硫酸镁。在一些实施方式中,润滑剂为硬脂酰富马酸钠。在一些实施方式中,晶外赋形剂包括硬脂酰富马酸钠。
在一些实施方式中,基于片剂的总重量,润滑剂的量可以是0.5重量%至2重量%。在另外的实施方式中,润滑剂的量可以是0.75%至1%。在另外的实施方式中,润滑剂的量可以是大约0.8%(例如,0.72%-0.88%或0.77%-0.84%)。
在一些实施方式中,润滑剂的量可以是3-15mg。在另外的实施方式中,润滑剂的量可以是5-7mg。在另外的实施方式中,润滑剂的量可以是大约6mg(例如,5.5-6.5mg)。
根据本发明可用的崩解剂包括,但不限于,交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠、淀粉(包括能够被完全预糊化和部分糊化的来自任何来源(诸如玉米、马铃薯、大米、小麦)的淀粉)、交联聚维酮、海藻酸盐诸如海藻酸钙和海藻酸钠、海藻酸和镁铝硅酸盐。在一些实施方式中,崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方式中,晶内赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方式中,基于片剂的总重量,崩解剂的量可以是30重量%至60重量%。在另外的实施方式中,崩解剂的量可以是35%至50%。在另外的实施方式中,崩解剂的量可以是大约40%(例如,38%-44%)。
在一些实施方式中,崩解剂的量可以是250-350mg。在另外的实施方式中,崩解剂的量可以是280-330mg。在另外的实施方式中,崩解剂的量可以是290-320mg。在另外的实施方式中,崩解剂的量可以是大约310mg(例如,300-320mg)。
在本发明中可用作添加剂的表面活性剂包括,但不限于,聚山梨醇酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、生育酚、卵磷脂、十二烷基硫酸盐、维生素E、蛋黄磷脂、多库酯钠、Capryol、Labrafil、Labrasol、Lauroglycol、Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)及其混合物。在一些实施方式中,表面活性剂包括聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、labrasol和卵磷脂。在另外的实施方式中,表面活性剂为十二烷基硫酸钠。在一些实施方式中,晶内赋形剂包括十二烷基硫酸钠。
在一些实施方式中,表面活性剂的量可以是1%至3%。在另外的实施方式中,表面活性剂的量可以是1.5%至2.5%。在另外的实施方式中,表面活性剂的量可以是大约1.8%(例如,1.7%至1.9%)。
在一些实施方式中,表面活性剂的量可以是4-40mg。在另外的实施方式中,表面活性剂的量可以是5-30mg。在另外的实施方式中,表面活性剂的量可以是6-20mg。在另外的实施方式中,表面活性剂的量可以是8-15mg。在另外的实施方式中,表面活性剂的量可以是大约14mg(例如,13-15mg)。
在本发明的方法中,晶内赋形剂可以选自由微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和其混合物组成的组;并且晶外赋形剂可以选自由微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠和其混合物组成的组。在本发明的方法中,晶内赋形剂可以选自由交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和其混合物组成的组;并且晶外赋形剂可以选自由微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠和其混合物组成的组。
在一些实施方式中,晶外赋形剂包括微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,晶外赋形剂包括10重量%至40重量%的量的微晶纤维素和0.5重量%至2重量%的量的硬脂酰富马酸钠。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,晶外赋形剂包括15重量%至35重量%的量的微晶纤维素和0.75重量%至1重量%的量的硬脂酰富马酸钠。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,晶外赋形剂包括大约25重量%的量的微晶纤维素和大约0.8%的量的硬脂酰富马酸钠。
在一些实施方式中,基于片剂的总重量,无定形固体分散体的量是为15重量%至50重量%。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,无定形固体分散体的量是18重量%至40重量%。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,无定形固体分散体的量是20重量%至30重量%。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,无定形固体分散体的量是大约25重量%(例如,23重量%至27重量%)。
在一些实施方式中,在片剂中的无定形固体分散体具有150-210mg、160-200mg或170-190mg的总重量。在另外的实施方式中,固体分散体具有大约180mg(例如,175-185mg)的总重量。
在一些实施方式中,晶外赋形剂包括微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠。在另外的实施方式中,晶外赋形剂包括70-300mg的量的微晶纤维素和3-15mg的量的硬脂酰富马酸钠。在另外的实施方式中,晶外赋形剂包括100-250mg的量的微晶纤维素和5-7mg的量的硬脂酰富马酸钠。在另外的实施方式中,晶外赋形剂包括150-230mg的量的微晶纤维素和5-7mg的量的硬脂酰富马酸钠。在另外的实施方式中,晶外赋形剂包括大约210mg的量的微晶纤维素和大约6mg的量的硬脂酰富马酸钠。
在一些实施方式中,晶内赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,晶内赋形剂包括30重量%至60重量%的量的交联羧甲基纤维素钠和1重量%至3重量%的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,晶内赋形剂包括35重量%至50重量%的交联羧甲基纤维素钠和1.5重量%至2.5重量%的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,晶内赋形剂包括的大约40重量%的量的交联羧甲基纤维素钠和1.8重量%的量的十二烷基硫酸钠。
在一些实施方式中,晶内赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,晶内赋形剂包括250-350mg的量的交联羧甲基纤维素钠和4-40mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,晶内赋形剂包括280-330mg的量的交联羧甲基纤维素钠和5-30mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,晶内赋形剂包括290-320mg的量的交联羧甲基纤维素钠和6-20mg的量的十二烷基硫酸钠。在另外的实施方式中,晶内赋形剂包括大约310mg的量的交联羧甲基纤维素钠和大约14mg的量的十二烷基硫酸钠。
在一些实施方式中,本发明的片剂还可以包括弱酸。在片剂中可用作添加剂的弱酸包括,但不限于,柠檬酸、抗坏血酸、醋酸和乳酸。在一些实施方式中,弱酸是柠檬酸或抗坏血酸,或其混合物。在一些实施方式中,弱酸是柠檬酸和抗坏血酸的混合物。在另外的实施方式中,柠檬酸与抗坏血酸之间的比例为0:1至1:0。在另外的实施方式中,比例是大约1:1。
在一些实施方式中,本发明的口服制剂还可以包括包衣剂诸如糖类包衣剂、水溶性膜包衣剂、肠溶包衣剂和缓释性包衣剂或包括其任何组合的包衣组合物。在一些实施方式中,包衣剂可以是本领域中已知的任何包衣剂。包衣剂的例子包括,但不限于,单独使用的蔗糖,或与任何试剂诸如滑石、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和普鲁兰多糖或其任何组合一起使用的蔗糖;纤维素衍生物诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠;合成聚合物诸如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮;多糖诸如普鲁兰多糖;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素;羧甲基乙基纤维素;醋酸邻苯二甲酸纤维素;丙烯酸衍生物,诸如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S;天然物质诸如虫胶;二氧化钛;聚乙烯醇(例如,);聚乙二醇;滑石;卵磷脂;和/或其组合。在一个实施方式中,包衣剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和卵磷脂或其组合。在另外的实施方式中,包衣剂是
在一些实施方式中,包衣剂的量可以是1%至5%。在另外的实施方式中,基于片剂的总重量,包衣剂的量可以是1.5重量%至3.5重量%。在另外的实施方式中,包衣剂的量可以是大约2.8%(例如,2.6%至3.0%)。
在一些实施方式中,包衣剂的量可以是10-50mg。在另外的实施方式中,包衣剂的量可以是15-40mg。在另外的实施方式中,包衣剂的量可以是18-30mg。在另外的实施方式中,包衣剂的量可以是18-25mg。在另外的实施方式中,包衣剂的量可以是大约21mg(例如,19-23mg)。
在一些实施方式中,本发明的片剂包括如在这里公开的固体紫杉烷分散体、如在这里公开的晶内赋形剂和如在这里公开的晶外赋形剂。
在一些实施方式中,本发明的片剂包括(1)包括大约30mg的量的紫杉烷(例如,紫杉醇或多西他赛)、大约90mg的量的药学上可接受聚合物(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、大约30mg的量的聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯80)和大约30mg的量的十二烷基硫酸钠的固体紫杉烷分散体;(2)包括大约310mg的量的交联羧甲基纤维素钠和大约14mg的量的十二烷基硫酸钠的晶内赋形剂;和(3)包括大约210mg的量的微晶纤维素和大约6mg的量的硬脂酰富马酸钠的晶外赋形剂。
在一些实施方式中,能够通过包括以下步骤的方法来制备本发明的包括紫杉烷的无定形固体分散体的片剂:
(a)将紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中,以制成溶液,然后从溶液中去除溶剂从而制成固体分散体;
(b)将步骤(a)中的固体分散体、晶内赋形剂和晶外赋形剂混合一起;和
(c)将步骤(b)中的混合物压缩以形成片剂。
在一些实施方式中,步骤(a)包括:将紫杉烷溶解在足量的有机溶剂中;将药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中;将这两种溶液混合。
在一些实施方式中,步骤(a)包括喷雾干燥。在另外的实施方式中,步骤(a)包括与流化床组合的喷雾干燥。在另外的实施方式中,流化床包括晶内赋形剂。
在一些实施方式中,能够通过包括以下步骤的方法来制备本发明的包括紫杉烷的无定形固体分散体的片剂:
(a)将紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中,以制成溶液,然后从溶液中去除溶剂从而制成固体分散体;
(b)将步骤(a)中的固体分散体与晶内赋形剂混合;
(c)将步骤(b)中的混合物与晶外赋形剂混合;和
(d)将步骤(c)中的混合物压缩以形成片剂。
在一些实施方式中,步骤(a)包括:将紫杉烷溶解在足量的有机溶剂中;将药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中;将这两种溶液混合。
在一些实施方式中,固体分散体与流化床中的晶内赋形剂混合。在一些实施方式中,晶内赋形剂在与固体分散体混合之前被添加至流化床。在一些实施方式中,晶内赋形剂在将步骤(a)中的喷射液喷射至流化床中时被添加至流化床。
在一些实施方式中,能够通过包括以下步骤的方法来制备本发明的包括紫杉烷的无定形固体分散体的片剂:
(a)将紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂溶解在溶剂中,以制成溶液,然后例如通过使用流化床(其中,流化床包括晶内赋形剂)喷雾干燥技术蒸发而从溶液中去除溶剂从而制成固体分散体;
(b)将固体分散体和晶外赋形剂混合;和
(c)将所生成的混合物压缩以形成片剂。
在本发明的实践中特别使用的片剂(固体口服剂型的一个例子)包括选自由IR片剂、CR片剂、SR片剂、包衣的IR片剂、基质片剂、包衣的基质片剂、多层片剂、包衣的多层片剂、多层基质片剂和包衣的多层基质片剂组成的组中的那些。
优选的固体口服剂型是立即释放剂型,其在胃腔中立即崩解并在胃区释放药剂和赋形剂以用于通过肠细胞强化吸收。优选的片剂剂型是膜包衣片剂剂型。
本发明的片剂可以用包衣剂来进行膜包衣。包衣剂的例子是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等。例如,包衣剂可以包括:避光剂诸如二氧化钛,或塑化剂诸如聚乙二醇。
3.根据本发明的给药方法
提供用于将紫杉烷向有需要的对象给药的方法,包括:提供被制备为固体分散体的包括紫杉烷或其药学上可接受盐、药学上可接受聚合物和药学上可接受表面活性剂的药物口服固体剂量制剂,并将治疗有效量的药物制剂向有需要的对象给药。
方法可以用于将紫杉烷向具有细胞增生性疾病(诸如包括但不限于人卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤和卡波西氏肉瘤的癌症)的病人口服给药。
如在这里使用的,术语“细胞增生性失调”指的是细胞的未经调解或异常生长或两者都能够导致癌性的或非癌性的非期望状态或疾病的发展的情况。本发明的示例性细胞增生性失调包括其中细胞分裂不被控制的多种情况。示例性细胞增生性失调包括,但不限于,赘生物,良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前状态、原位肿瘤,包膜肿瘤,转移性肿瘤,液体瘤、实体瘤,免疫肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、快速分裂的细胞。在这里使用的术语“快速分裂的细胞”被定义为以超过或大于在同一组织内的相邻或并列细胞当中期望或观察的速率分裂的任何细胞。细胞增生性失调包括癌前期或癌症前期状况。细胞增生性失调包括癌症。优选地,这里提供的方法用于治疗或减轻癌症症状。术语“癌症”包括实体瘤,还有血液肿瘤和/或恶性肿瘤。“癌前期细胞”或“癌症前期细胞”是表现癌前期或癌症前期状况的细胞增生性失调的细胞。“癌细胞”或“癌症细胞”是表现癌症的细胞增生性失调的细胞。测定的任何可复制的装置可以用于识别癌症细胞或癌症前期细胞。能够通过组织标本(例如,活检标本)的组织学分类或分级来识别癌症细胞或癌症前期细胞。能够通过使用合适的分子标记物来识别癌症细胞或癌症前期细胞。
示例性非癌症状态或失调包括,但不限于,类风湿性关节炎;炎症;自身免疫病;淋巴组织增生状况;肢端肥大症;类风湿性脊椎炎;骨关节炎;痛风,其他关节炎状况;败血症;感染性休克;内毒素休克;革兰氏阴性细菌败血症;中毒性休克综合征;哮喘;成人呼吸窘迫综合征;慢性阻塞性肺疾病;慢性肺部炎症;炎症性肠病;克罗恩(Crohn’s)病;银屑病;湿疹;溃疡性结肠炎;胰腺纤维化;肝纤维化;急性和慢性肾脏疾病;肠易激综合征;热病(pyresis);再狭窄(restenosis);脑型疟疾;中风和缺血性损伤;神经损伤;阿尔茨海默病;亨廷顿病;帕金森病;急性和慢性疼痛;过敏性鼻炎;过敏性结膜炎;慢性心力衰竭;急性冠状动脉综合征;精神萎顿;疟疾;麻风病;利什曼病;莱姆病;赖特尔综合征;急性滑膜炎;肌肉变性、黏液囊炎;肌腱炎;腱鞘炎;成疝、疝气、或椎间盘突出综合症;骨硬化病;血栓症;再狭窄;矽肺;肺肉瘤病;骨吸收疾病,如骨质疏松症;移植物抗宿主反应;多发性硬化症;狼疮;纤维肌痛;艾滋病(AIDS)和其他病毒性疾病如带状疱疹、单纯性疱疹I或II,流感病毒和巨细胞病毒;和糖尿病。
示例性癌症包括,但不限于,肾上腺皮质癌、艾滋病相关的癌症、艾滋病相关的淋巴瘤、肛门癌,肛门直肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、泌尿(uringary)膀胱癌、骨和关节肿瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原发性神经外胚层(neuroectodeimal)肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠道、神经系统癌症、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性失调、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴赘生物、蕈样真菌病、塞扎瑞(seziary)综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、成视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养层肿瘤胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾脏癌、肾癌、肾脏癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、艾滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦(Waldenstram)巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、梅克尔(merkel)细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌症、口腔癌、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性失调、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原发性神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂输尿管瘤、移行性细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌,尤因家族肉瘤肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤),梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原发性神经外胚层肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤,胸腺瘤和胸腺癌,甲状腺癌,肾盂和输尿管和其它泌尿器官的移行性细胞癌、妊娠期滋养层肿瘤、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌和威尔姆(Wilm’s)肿瘤。
将紫杉烷单独给药或将其与能够与紫杉烷协同作用的其他治疗剂组合给药。
在另外的实施方式中,本发明包括将片剂口服给药的方法,所述片剂包括包含紫杉烷的无定形固体分散体的和附加治疗剂。在另外的实施方式中,本发明包括将片剂向有需要的病人口服给药的方法,所述片剂包括包含紫杉烷的无定形固体分散体、附加治疗剂和p-糖蛋白抑制剂。
“对象”包括哺乳类动物,例如,人类、伴侣动物(例如,狗、猫、鸟等)、家畜(例如,牛、羊、猪、马、家禽等)和实验用动物(例如,大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施方式中,对象是人类。在一个实施方式中,对象是人类儿童(例如,在大约30kg至大约70kg之间)。在一个实施方式中,人类儿童已经历过肝门肠吻合术(Kasai procedure),其中,当他们出生时没有胆管或出生时胆管被完全封闭时,肝门肠吻合术有效地给予了他们功能性胆管。
如在这里使用的术语“大约”或“接近”等意指在一定程度上可以改变的值。例如,值可以改变10%、5%、2%或1%。在一些实施方式中,值可以改变5%、2%或1%。例如,“大约5”意指包括4.5与5.5之间、或4.75与5.25之间、或4.9与5.1之间、或4.95与5.05之间的任何值。
如在这里使用的习语“药学上可接受”指在可靠的医疗判断的范围内,适用于与人类或动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“治疗”,包括致使状况、疾病、失调等的改善的任何效果,例如,减轻、降低、调节或消除。病情的“治疗”包括:抑制病情,即,遏制病情或其临床症状的发展;或减轻病情,即,引起病情或其临床症状的暂时或长久的退化。
在这里使用的术语“有效量”指根据合适的剂量给药产生急性或慢性治疗效的奥贝胆酸(例如,FXR激活配体)的量。效果包括疾病/状况(例如,肝、肾或肠的纤维化)和相关并发症的症状、预兆和根本病理在任何可检测的程度上的预防、改正、抑制或反转。
“治疗有效量”意指当向哺乳类动物给药以用于治疗疾病时,足以对疾病实施这种治疗的奥贝胆酸的量。“治疗有效量”将根据奥贝胆酸、待治疗的哺乳类动物的疾病及其严重性、年龄、体重等改变。
能够在细胞培养试验或动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔子、狗或猪)中初步估计治疗有效量。动物模型还可以用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后,这样的信息能够用于确定对人的有用的给药剂量和途径。可以通过细胞培养或实验动物中的标准药物过程来确定治疗/预防疗效和毒性,例如,ED50(对50%人口治疗有效的剂量)和LD50(对50%的人口的致死剂量)。毒副作用与治疗效果之间的剂量比是治疗指数,并且其能够表达为比例LD50/ED50。优选具有大的治疗指数的药物组合物。剂量可以在这个范围内根据使用的剂型、病人的敏感度和给药途径而改变。
在这里引用的所有的出版物和专利文献都通过引用并入本文,就像每个这种出版物或文献被具体地并分别地指明通过引用并入本文。出版物和专利文献的引用并非意在承认任何一个都是相关的现有技术,也不构成对相同内容或日期的任何承认。现在已经经由书面说明描述了本发明,本领域技术人员将认识到本发明能够在各种实施方式中实施并且前面的说明和下面的实施例仅用于说明目的并不限制权利要求。
在说明书中,单数形式还包括复数,除非文中清晰地另有说明。除非另外限定,在这里使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员一般理解的相同的含义。在冲突的情况下,将以本说明书为主。
除非另有说明,在这里使用的所有百分数和比例都按重量。
实施例
进一步通过以下实施例(不视为将本公开在范围或精神限制为这里描述的具体过程)来说明本公开。将理解的是,提供实施例以说明特定的实施方式并且没有打算限制本公开的范围。还将理解的是,可以凭借可以向本领域技术人员揭示其自身而不背离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的各种其他的实施方式、修改或其等同物。
实施例1和2:具有不同类型的聚合物的固体分散体的制备
使用传统的喷雾干燥器通过传统的喷雾干燥方法来制备在表1中呈现的实施例1和2的固体分散体。使用两种不同的聚合物(HPMC和PVP)来制备紫杉醇固体分散体。
在Buchi微型喷雾干燥机上进行喷雾干燥。用以下喷雾干燥条件通过喷嘴将进料材料雾化:65℃的入口温度、45℃的出口温度、0.5bar的雾化压力、和80%送气下的10%的雾化流速。以在3:2(w:w)乙醇:水中的10%总固体量来制备所有溶液。然后在50℃下在真空干燥箱中将喷雾干燥后的样品干燥至少2小时。
<表1>
成分(mg) | 实施例1 | 实施例2 |
紫杉醇 | 30 | 30 |
HPMC2910 | 150 | - |
PVP-K30 | - | 150 |
十二烷基硫酸钠 | 30 | 30 |
聚氧乙烯蓖麻油 | 30 | 30 |
乙醇(EtOH) | 2100 | 2100 |
水 | 900 | 900 |
总计 | 240 | 240 |
实施例3至6:具有不同类型的表面活性剂的固体分散体的制备
使用上述传统的喷雾干燥方法来制备在表2中呈现的实施例3至6的固体分散体。使用各种类型的表面活性剂来制备紫杉醇固体分散体。
<表2>
实施例7至10:具有不同量的聚合物的固体分散体的制备
使用上述传统的喷雾干燥方法来制备在表3中呈现的实施例7至10的固体分散体。使用各种量的聚合物来制备紫杉醇固体分散体。
<表3>
实施例11:通过喷雾干燥技术制备固体分散体
使用如在实施例1中提到的传统的喷雾干燥方法来制备在表4中呈现的实施例11的固体分散体。最终的固体分散体每210mg粉末混合物包含30mg当量紫杉醇。
<表4>
实施例12:通过流化床技术制备固体分散体
<实施例12-1>制备包含紫杉醇的固体分散体
使用流化床喷雾干燥技术来制备如表5中呈现的实施例12-1的固体分散体。通过将紫杉醇、PVP-K30、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠溶解在乙醇/水溶剂系统中来制备喷射溶液。将溶液喷入流化床系统中的如表5所示的434g赋形剂混合物中。使用一个顶部枪的喷雾速率为15~25mL/min。静态入口压力为2.5-5bar(250-500kPa)。入口温度为65~70℃并且产品温度为30-40℃。生成的紫杉醇粉末混合物是自由流动的并且每644mg的最终混合物包含30mg紫杉醇。
<表5>
<实施例12-2至12-4>制备包含不同类型的紫杉烷的固体分散体
使用流化床喷雾干燥技术来制备如表6中呈现的包含紫杉烷而非紫杉醇的实施例12-2至12-4的固体分散体。通过将多西他赛(卡巴他赛或特西他赛)、PVP-K30、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠溶解在乙醇/水溶剂系统中来制备喷射溶液。将溶液喷入流化床系统中的如表6所示的434g赋形剂混合物中。使用一个顶部枪的喷雾速率为15~25mL/min。静态入口压力为2.5-5bar(250-500kPa)。入口温度为65~70℃并且产品温度为30-40℃。生成的紫杉醇粉末混合物是自由流动的并且每644mg的最终混合物包含30mg紫杉烷。
<表6>
比较例1:制备包含紫杉醇的液体制剂
使用表7中示出的成分来制备包含紫杉醇的液体制剂。具体地,使用磁力搅拌棒将作为活性成分的紫杉醇完全溶解在作为表面活性剂的吐温80中。
<表7>
成分(mg) | 比较例1 |
紫杉醇 | 30 |
吐温80 | 350 |
总计 | 380 |
实施例13:制备包含实施例11的固体分散体的片剂
如表8所示,使用实施例11的固体分散体来制备片剂。
一旦喷雾干燥结束,将实施例11的固体分散体与晶内赋形剂混合并且将部分润滑剂添加至颗粒混合物中,并且制成具有小于2kp的硬度的片剂以用于重击过程。然后将小块过#20筛。然后,将剩余量的润滑剂和晶外赋形剂添加至此小块并混合均匀,并且通过压片机制成最终片剂。所制备的片剂为椭圆形、厚度为6.90mm左右、直径为15.83mm左右并且硬度为2~5kp左右。
<表8>
实施例14:制备包含实施例12的固体分散体的片剂
<实施例14-1>制备包含实施例12-1的固体分散体的片剂
如表9所示,使用实施例12-1的固体分散体来制备片剂。
一旦流化床过程结束,将部分润滑剂添加至颗粒混合物中,并且制成具有小于2kp的硬度的片剂以用于重击过程。然后将小块过#20筛。然后,将剩余量的润滑剂添加至此小块并混合均匀,并且通过压片机制成最终片剂。所制备的片剂为椭圆形、厚度为6.90mm左右、直径为15.83mm左右并且硬度为2-5kp左右。
<表9>
<实施例14-2至14-4>制备包含实施例12-2至12-4的固体分散体的片剂
如表10所示,使用实施例12-2至12-4的固体分散体来制备片剂。
一旦流化床过程结束,将部分润滑剂添加至颗粒混合物中,并且制成具有小于2kp的硬度的片剂以用于重击过程。然后将小块过#20筛。然后,将剩余量的润滑剂添加至此小块并混合均匀,并且通过压片机制成最终片剂。所制备的片剂为椭圆形、厚度为6.90mm左右、直径为15.83mm左右并且硬度为2-5kp左右。
<表10>
比较例2:通过流化床喷雾干燥技术制备包含紫杉醇的固体分散体的片剂,具有紫杉醇:聚合物比为1:9仅具有SLS
使用如实施例12-1中提到的流化床喷雾干燥技术来制备如表11中呈现的比较例2的片剂。通过将紫杉醇、十二烷基硫酸钠和PVP K-30溶解在乙醇/水溶剂系统中来制备喷射溶液。将溶液喷入流化床系统中的如表11所示的300g赋形剂混合物(微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠)中。使用一个顶部枪的喷雾速率为15~25mL/min。静态入口压力为2.5-5bar(250-500kPa)。入口温度为65~70℃并且产品温度为30-40℃。生成的颗粒(包含覆盖在赋形剂表面上的无定形紫杉醇)是能自由流动的。生成的紫杉醇颗粒是自由流动的并且包含30mg当量紫杉醇。
一旦流化床过程结束,将部分润滑剂添加至颗粒混合物中,并且制成具有小于2kp的硬度的片剂以用于重击过程。然后将小块过#20筛。然后,将剩余量的润滑剂添加至此小块并混合均匀,并且通过压片机制成最终片剂。所制备的片剂为椭圆形、厚度为6.90mm左右、直径为15.83mm左右并且硬度为2-5kp左右。
<表11>
比较例3:制备传统的紫杉醇片剂
使用表12中示出的成分来制备传统的包含紫杉醇的片剂。
首先,将紫杉醇与作为晶内赋形剂的PVP K-30、十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80(吐温80)混合并湿法造粒以形成颗粒。在将颗粒干燥之后,将作为晶外赋形剂的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠以及硬脂酰富马酸钠混合,并且通过压片机制成最终片剂。所制备的片剂为椭圆形、厚度为6.90mm左右、直径为15.83mm左右并且硬度为2-5kp左右。
<表12>
测试例1:实施例1和2的固体分散体的溶解度研究
使用USP XXIII、溶出装置II(用300mL pH为1.2的缓冲液作为溶出介质,在37±0.5℃下,桨速为50rpm)来研究实施例1和2的固体分散体的溶解度。将紫杉醇的固体分散体(90mg紫杉醇)引入溶出测试仪(Labfine,韩国)中。在预定的时间间隔下,通过HPLC方法针对紫杉醇的含量而收集、过滤并分析5mL小份。更换当量体积(5mL)的新鲜的溶出介质以补偿由于取样而造成的损失,并且在整个研究中都保持漏槽状态。紫杉醇在介质中的理论浓度是300PPM(在300mL介质中有90mg紫杉醇)。结果如图1所示。
如图1所示,包含PVP聚合物的实施例2的固体分散体的溶解度比实施例1的固体分散体更好。而且,包含PVP的实施例2的固体分散体的溶解度更高且更快,选择其用于进一步的研究。
测试例2:实施例3至6的固体分散体的溶解度研究
使用与测试例1中讨论相同的条件研究实施例3至6的固体分散体的溶解度。除了SLS之外,各种表面活性剂对紫杉醇的溶解度的效果在图2中示出。
在图2中可以清晰地看出,包含吐温80和SLS作为表面活性剂的实施例4的固体分散体在被测试的分散体当中表现出最高的溶解度。仅包含Labrasol和SLS的实施例5的固体分散体仅示出,紫杉醇在溶出介质中较差的溶解度。在紫杉醇剂量为30mg下,仅包含SLS没有另外的表面活性剂的实施例6的固体分散体在被测试的分散体当中表现出最差的溶解度。包含聚氧乙烯蓖麻油的实施例3的固体分散体表现出第二高的溶解度。然而,考虑到聚氧乙烯蓖麻油是有毒的并且本发明的目的之一是制备不带聚氧乙烯蓖麻油的制剂,在固体分散体的制备中使用表面活性剂吐温80被认为是非常合适的。
测试例3:实施例7至10的固体分散体的溶解度研究
使用与测试例1中讨论相同的条件研究实施例7至10的固体分散体的溶解度。在这个研究中研究聚合物的量对紫杉醇的溶解度的影响。用范围为30~270mg的PVP K30聚合物的量制备固体分散体。结果如图3所示。使用的紫杉醇与PVP K-30的重量比为1:9(30:270),1:6(30:180),1:3(30:90)和1:1(30:30)。
在分别对应于1:9,1:6和1:3的比例的分别包含270,180mg和90mg聚合物的实施例7,8和9之间没有明显差别。然而,当聚合物的量超过90mg时,紫杉醇更早地在90分钟时沉淀,而具有90mg聚合物(比例1:3)时的溶解度是稳定的。包含低量(30mg)聚合物的实施例10的固体分散体表现出紫杉醇的溶解度差,表明聚合物在此量范围下的载体效应差。
还有,已知的科学事实是,增大的聚合物量将由于对于水化的时间增加而而增加压缩的片剂的崩解和溶出,导致持续效应。考虑到这个因素,考虑到防止沉淀、减少崩解时间和更快的溶出而建议使用最小量的聚合物并且1:3的比例被认为更好。
测试例4:实施例11和12-1以及比较例1的固体分散体的溶解度测试
使用USP XXIII、溶出装置II(用300mL pH为1.2的缓冲液作为溶出介质,在37±0.5℃下,浆速度为50rpm)来研究实施例11和12-1的固体分散体的溶解度。作为对比,还将比较例1的液体制剂(相当于90mg紫杉醇)直接添加至溶出介质中。
将紫杉醇的固体分散体(90mg紫杉醇)引入溶出测试仪(Labfine,韩国)中。在预定的时间间隔下,通过HPLC方法针对紫杉醇的含量而收集、过滤并分析5mL小份。更换当量体积(5mL)的新鲜的溶出介质以补偿由于取样而造成的损失,并且在整个研究中都保持漏槽状态。紫杉醇在介质中的理论浓度是300PPM(在300mL介质中有90mg紫杉醇)。
实施例11和12-1的固体分散体以及比较例1的液体制剂的溶解度图在图4中示出。由流化床技术制备的实施例12-1的固体分散体的溶解度在被测试的样品当中表现出最快的溶出。与固体分散体相比,比较例1的液体制剂表现出溶解度差并且重结晶更快。根据图4,可以理解,通过传统技术或流化床技术制备的无定形固体分散体甚至都比液体制剂更优异,并且此组成和制备过程可以被认为用于增加紫杉醇的溶解度的优异的方法。
测试例5:实施例13和14-1以及比较例2的片剂的溶解度测试
使用与测试例1中讨论相同的条件研究实施例13和14-1以及比较例2和3的片剂的溶解度。将包含实施例13和14-1以及比较例2和3的紫杉醇(相当于90mg紫杉醇)的每个制剂的三个片剂引入溶出测试仪(Labfine,韩国)中。所有制剂的溶解度图在图5中示出。
在被测试的样品中,由流化床喷雾干燥技术制备的实施例14-1的片剂表现出最快且最高的溶解度。溶出速率非常快并且最高的溶出/溶解度在20min内发生。这可能是由于归因于制备过程的片剂的更快崩解和通过包含亲水性聚合物和表面活性剂的固体分散剂的无定形紫杉醇的更快溶出。
与实施例14-1相比,由传统的喷雾干燥技术制备的实施例13的片剂示出相对较慢和较低的溶出和溶解度图,并且完全的溶出在40分钟左右发生。与被测试的其他制剂相比,由流化床喷雾干燥技术制备并具有最高的聚合物含量的比较例2的片剂显示出最慢的崩解和溶出。不管无定形,缓释和低溶解度可以归因于防止快速水化和释放的最高聚合物含量。由传统的压片方法制备的比较例3的片剂与实施例13和14-1的片剂相比显示出缓释和低溶解度,并且溶解度与比较例2相当。从此测试结果看,可以理解,比较例3的晶体紫杉醇和比较例2的高聚合物含量都未产生期望的溶解度。
测试例6:实施例13和14-1以及比较例2和3的片剂的崩解测试
将由传统的喷雾干燥技术制备的实施例13的片剂、由流化床喷雾干燥技术制备的实施例14-1的片剂、具有高聚合物比例和仅SLS的比较例2的片剂和比较例3的传统片剂按照美国药典进行崩解测试。
与实施例13相比,实施例14-1的片剂示出更短的崩解时间。具有最高的聚合物比例和仅SLS的比较例2的崩解时间最高。实施例14-1的更快的崩解可以归因于给出具有高度多孔表面的较低密度颗粒(其可容易地润湿并因此更快的崩解)的流化床过程技术。
<表13>
制剂 | 崩解时间(min) |
比较例2 | >40±5 |
比较例3 | 20±5 |
实施例13 | 9±2 |
实施例14-1 | 5±1 |
测试例7:实施例13和14-1的片剂以及紫杉醇API的固态表征
通过在Cu X射线、40kV和100mA以及扫描速度为6°/min的条件下使用M18XHF-SRA(Macsciences Co.,Ltd.,日本)的XRD对由传统的喷雾干燥过程制备的实施例13的喷雾干燥片剂、由流化床的喷雾干燥过程制备的实施例14-1的喷雾干燥片剂、和紫杉醇API的固态表征进行评价。
紫杉醇API和实施例13和14-1的片剂的X-射线衍射图的结果在图6中示出。如图6所示,活性成分紫杉醇在2θ(度)为4.147、5.224、5.600、6.138、8.987、9.711、10.123、11.195、12.454、13.690、13.967、15.682、16.481、17.144、18.051、18.791、19.541、20.191、21.248、22.022、22.822、23.558、25.227、26.339、27.119、28.689、29.985、31.963、32.855和34.178处有峰。然而,如图6B和6C所示,实施例13和14-1的片剂没有示出任何峰,因为喷雾干燥过程将晶体活性成分转变成无定形形式,生成无定形固体分散体组合物。
测试例8:在比格犬中的实施例13和14-1以及比较例3的片剂的体内PK参数和生物利用度比较
进行在犬体内的生物利用度和药代动力学研究以调查实施例13和14-1以及比较例3的片剂的生物利用度的增加。
在定量给药之前,使犬(比格犬重10~15kg左右)禁食一夜,但随意供水。犬被分成三组以用于实施例13和14-1以及比较例3,并且每只犬在定量给药紫杉醇制剂之前约30分钟之前口服30mg Pgp抑制剂。
30分钟之后,对每只犬都给药相当于60mg紫杉醇的片剂。定量给药之后接着给以150mL水。在定量给药之前和给药之后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时之时从每只动物中得到血样。在分析之前通过离心和冷冻(-40℃)来分离血浆。通过具有低波长UV检测继以血浆样品的液液萃取的反相HPLC来确定血浆中紫杉醇的浓度。随着研究的时间进程通过梯形法来计算曲线下面的紫杉醇面积。报告值为表14中的每组犬的平均值。
<表14>
图7示出实施例13和14-1以及比较例3的片剂在比格犬中的药代动力学类型。列出所有的数据作为具有标准偏差的六个的平均值。用血浆浓度(ng/mL)针对时间描绘图。图7和表14示出实施例14-1的片剂表现出具有最高Cmax的最高生物利用度。而,由传统方法制备的比较例3示出最低的生物利用度。
实施例13和14-1的片剂的Tmax更短并且t1/2更高。与由传统方法制备的比较例3相比,实施例13和14-1的片剂的被测试的片剂的AUC更高。此外,与比较例3相比,实施例13和14-1的固体分散体的个体间变化明显更低。
增强的Cmax和AUC加上减少的Tmax可以归于增强在体内溶解度的水溶性聚合物和无定形药剂的基质,以及防止沉淀导致增强的紫杉醇的吸收。
清楚地证明了,在犬中给药包含紫杉醇固体分散体的片剂引起增强的溶解度和生物利用度。
测试例9:在加速条件下实施例14-1的片剂的稳定性
根据以下协议在加速条件下储存实施例14-1的片剂。测定每个活性成分的降解产物的量以比较复合制剂的稳定性。结果在表16中示出。
加速储存条件
-储存条件:在40℃、75%RH下容纳在HDPE瓶中
–测试持续时间:初始,1和3个月
–分析目标:紫杉醇和相关的化合物
紫杉醇和其相关化合物的分析条件
柱:填充有十八烷基甲硅烷基硅胶的不锈钢柱(内径大约4.6mm并且长15cm)用于液相色谱分析(例如,对称性C18,3μm粒度)
流动相:A:乙腈:水(7:3);B:乙腈
检测器:UV-吸收检测器(在227nm下吸收)
流速:1.2mL/min
进样量:10μL
柱温:35℃
梯度系统:
<表15>
<表16>
根据结果,实施例14-1的片剂固体剂量制剂的稳定性在加速条件下多达3个月都很优异。所有已知和未知的杂质都在USP中所述的规定限值内。
因此,制备通过传统的喷雾干燥方法或流化床喷雾干燥方法制备的包含紫杉醇固体分散体和药用赋形剂的片剂的本发明的方法将比其他方法有优势并且可以用于紫杉醇的口服给药,特别地作为口服固体剂型制剂。制备包含紫杉醇固体分散体的片剂的本发明的方法被证明是高度稳定的、可溶的并且在体内可高生物利用的。
虽然已经经由其中已经描述了本发明的各种实施方式和方面的详细的描述描述了本发明,本领域技术人员将看到本发明的全部范围不限于这里呈现的实施例。因此,本发明的实质范围将由所附权利要求和其等同方案限定。
Claims (28)
1.一种无定形固体分散体,包括紫杉醇或其药学上可接受盐、聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠,其中,所述聚山梨醇酯80和所述十二烷基硫酸钠的组合重量与所述聚乙烯吡咯烷酮K-30的重量比为1:1至1:5。
2.根据权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述聚乙烯吡咯烷酮K-30与所述紫杉醇的重量比在2:1至9:1的范围内。
3.根据权利要求2所述的无定形固体分散体,其中,所述聚乙烯吡咯烷酮K-30与所述紫杉醇的重量比为2.5:1至3.5:1。
4.根据权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述聚山梨醇酯80与所述十二烷基硫酸钠的重量比为1:5至5:1。
5.根据权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述紫杉醇与所述聚山梨醇酯80和所述十二烷基硫酸钠的组合重量的重量比为1:1至1:3。
6.根据权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,基于所述固体分散体的总量,所述聚乙烯吡咯烷酮K-30的量为10重量%至80重量%。
7.根据权利要求6所述的无定形固体分散体,其中,基于所述固体分散体的总量,所述聚乙烯吡咯烷酮K-30的量为40重量%至60重量%。
8.根据权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,基于所述固体分散体的总量,所述聚山梨醇酯80和所述十二烷基硫酸钠的组合重量的量为10重量%至50重量%。
9.根据权利要求8所述的无定形固体分散体,其中,基于所述固体分散体的总量,所述聚山梨醇酯80和所述十二烷基硫酸钠的组合重量的量为30重量%至40重量%。
10.根据权利要求1所述的无定形固体分散体,其中,所述聚乙烯吡咯烷酮K-30与所述紫杉醇的重量比大约为3:1并且所述紫杉醇与所述聚山梨醇酯80和所述十二烷基硫酸钠的组合重量的重量比大约为1:2。
11.根据权利要求1所述的无定形固体分散体,通过喷雾干燥制备。
12.一种片剂,包括根据权利要求1至11中的任一项所述的无定形固体分散体、晶内赋形剂和晶外赋形剂。
13.根据权利要求12所述的片剂,其中,基于所述片剂的总重量,所述无定形固体分散体的量为15重量%至50重量%。
14.根据权利要求13所述的片剂,其中,基于总片剂重量,所述无定形固体分散体的量为20重量%至30重量%。
15.根据权利要求12所述的片剂,其中,所述晶内赋形剂和晶外赋形剂分别选自由填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂及其混合物组成的组。
16.根据权利要求12所述的片剂,其中,所述晶内赋形剂选自由微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠及其混合物组成的组。
17.根据权利要求12所述的片剂,其中,所述晶外赋形剂选自由微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠及其混合物组成的组。
18.一种用于制备根据权利要求1至11的任一项所述的无定形固体分散体的方法,包括以下步骤:
(a)将紫杉醇或其药学上可接受盐、聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠溶解在溶剂中;和
(b)干燥在步骤(a)中得到的溶液。
19.根据权利要求18所述的方法,其中,所述步骤(b)包括喷雾干燥。
20.根据权利要求18所述的方法,其中,将所述紫杉醇溶解在有机溶剂中。
21.根据权利要求18所述的方法,其中,将所述聚乙烯吡咯烷酮K-30、所述聚山梨醇酯80和所述十二烷基硫酸钠溶解在水性有机溶剂中。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,所述水性有机溶剂包括乙醇和水的混合物。
23.一种用于制备根据权利要求12至17中的任一项所述的片剂的方法,包括以下步骤:
(a)将紫杉醇或其药学上可接受盐、聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠溶解在溶剂中;
(b)将在步骤(a)中得到的溶液干燥以制成固体分散体;
(c)将所述固体分散体与晶外赋形剂混合;和
(d)压缩所制成的混合物以形成片剂。
24.根据权利要求23所述的方法,其中,所述步骤(b)包括喷雾干燥。
25.根据权利要求24所述的方法,其中,所述喷雾干燥在流化床中进行。
26.根据权利要求25所述的方法,其中,所述流化床包括晶内赋形剂。
27.根据权利要求23所述的方法,其中,将所述聚乙烯吡咯烷酮K-30、所述聚山梨醇酯80和所述十二烷基硫酸钠溶解在水溶性有机溶液中。
28.根据权利要求27所述的方法,其中,所述水溶性有机溶液包括乙醇和水的混合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KRPCT/KR2014/002734 | 2014-03-31 | ||
PCT/KR2014/002734 WO2015152433A1 (en) | 2014-03-31 | 2014-03-31 | Amorphous solid dispersion comprising paclitaxel, tablet comprising the same, and method for preparing the same |
PCT/KR2015/002756 WO2015152544A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-03-20 | Amorphous solid dispersion comprising taxane, tablet comprising the same, and method for preparing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106255496A CN106255496A (zh) | 2016-12-21 |
CN106255496B true CN106255496B (zh) | 2019-10-18 |
Family
ID=54240734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580016355.2A Active CN106255496B (zh) | 2014-03-31 | 2015-03-20 | 包括紫杉烷的无定形固体分散体、包括其的片剂以及用于制备其的方法 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9867801B2 (zh) |
EP (1) | EP3125872B1 (zh) |
JP (1) | JP6539675B2 (zh) |
KR (1) | KR101851571B1 (zh) |
CN (1) | CN106255496B (zh) |
AR (1) | AR099886A1 (zh) |
AU (1) | AU2015242738B2 (zh) |
BR (1) | BR112016022528B1 (zh) |
CA (1) | CA2944438C (zh) |
CL (1) | CL2016002441A1 (zh) |
CU (1) | CU24486B1 (zh) |
DK (1) | DK3125872T3 (zh) |
DO (1) | DOP2016000262A (zh) |
ES (1) | ES2748686T3 (zh) |
GT (1) | GT201600208A (zh) |
HU (1) | HUE046616T2 (zh) |
IL (1) | IL247977B (zh) |
LT (1) | LT3125872T (zh) |
MA (1) | MA39361B1 (zh) |
MX (1) | MX2016012596A (zh) |
MY (1) | MY175387A (zh) |
PE (1) | PE20161477A1 (zh) |
PH (1) | PH12016501825A1 (zh) |
PL (1) | PL3125872T3 (zh) |
PT (1) | PT3125872T (zh) |
RU (1) | RU2684632C2 (zh) |
SA (1) | SA516371952B1 (zh) |
SG (1) | SG11201607456RA (zh) |
SI (1) | SI3125872T1 (zh) |
TW (1) | TWI706793B (zh) |
UA (1) | UA117610C2 (zh) |
UY (1) | UY36055A (zh) |
WO (2) | WO2015152433A1 (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180344646A1 (en) * | 2015-11-25 | 2018-12-06 | Patheon Development Services Inc. | Amorphous dispersion granules and oral dosage forms |
EP3454847A4 (en) * | 2016-05-09 | 2019-12-18 | Dispersol Technologies, LLC | IMPROVED DRUG FORMULATIONS |
CN110742895A (zh) * | 2017-03-30 | 2020-02-04 | 复旦大学附属中山医院 | Fxr激动剂在制备治疗脂肪肉瘤药物中的用途 |
WO2019071092A1 (en) * | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Athenex HK Innovative Limited | ORAL TAXANE COMPOSITIONS OF HIGH POWER AND METHODS |
CN111511365A (zh) * | 2017-11-10 | 2020-08-07 | 分散技术有限责任公司 | 改进的药物制剂 |
TW202043225A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途 |
CN110105368B (zh) * | 2019-05-09 | 2022-01-07 | 上海大学 | 去氧紫杉烷类似物及其制备方法 |
WO2021177930A1 (en) * | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Vyshnevskyy Ihor Anatoliyovych | Pharmaceutical composition with increased solubility of gesperidine and method of its preparation |
TW202233593A (zh) | 2020-10-07 | 2022-09-01 | 美商亞瑟尼克斯公司 | 乙醯胺基-苯基四唑衍生物及其使用方法 |
CN117835970A (zh) * | 2021-06-23 | 2024-04-05 | 缆图药品公司 | 表皮生长因子受体抑制剂的药物组合物 |
WO2023154171A1 (en) * | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Purdue Research Foundation | Polymer salts for improved drug delivery from amorphous solid dispersions |
WO2023171894A1 (ko) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | 주식회사 위바이오트리 | 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
CN115429766B (zh) * | 2022-09-08 | 2023-10-27 | 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 | 淫羊藿苷固体分散体、复方药物双层片剂及其制备方法与应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1840196A (zh) * | 2006-01-27 | 2006-10-04 | 无锡杰西医药科技有限公司 | 一种适用于难溶性药物的分散剂 |
CN101632630A (zh) * | 2008-07-24 | 2010-01-27 | 北京诺美医药科技有限公司 | 一种普罗布考固体分散体 |
CN101854919A (zh) * | 2007-08-24 | 2010-10-06 | 斯蒂廷海特盖格荷兰协会 | 用于治疗肿瘤疾病的组合物 |
CN102357075A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-02-22 | 武汉平华生物医药科技有限公司 | 一种多西他赛纳米制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI9810945B8 (pt) | 1997-06-27 | 2021-05-25 | Abraxis Bioscience Inc | formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas |
US6610317B2 (en) * | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
KR20030041577A (ko) * | 2001-11-20 | 2003-05-27 | 디디에스텍주식회사 | 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
CA2540104A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Solubest Ltd. | Water soluble nanoparticles comprising inclusion complexes |
MX2007004973A (es) * | 2004-10-25 | 2007-06-14 | Japan Tobacco Inc | Formulacion solida con solubilidad y estabilidad mejoradas y metodo para producir la formulacion. |
CN101340896A (zh) * | 2005-12-22 | 2009-01-07 | 特瓦制药工业有限公司 | 含有低溶解性药物的压缩的固体剂型和其制备方法 |
US9833510B2 (en) * | 2007-06-12 | 2017-12-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Modified release solid or semi-solid dosage forms |
CA2696622C (en) * | 2007-08-24 | 2016-07-19 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Compositions for the treatment of neoplastic diseases |
WO2010020799A2 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Slotervaart Participaties Bv | Composition |
US9089544B2 (en) * | 2007-08-24 | 2015-07-28 | Slotervaart Participaties Bv | Composition |
TWI454288B (zh) * | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
JP5751868B2 (ja) * | 2010-03-30 | 2015-07-22 | 日東電工株式会社 | フィルム状製剤及びその製造方法 |
US8557995B2 (en) * | 2010-06-09 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Solid dispersions containing kinase inhibitors |
BR112013012245B1 (pt) * | 2010-11-19 | 2022-09-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv |
US20150011525A1 (en) * | 2011-09-13 | 2015-01-08 | Isp Investments Inc. | Solid dispersion of poorly soluble compounds comprising crospovidone and at least one water-soluble polymer |
-
2014
- 2014-03-31 WO PCT/KR2014/002734 patent/WO2015152433A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-03-20 CN CN201580016355.2A patent/CN106255496B/zh active Active
- 2015-03-20 JP JP2016559161A patent/JP6539675B2/ja active Active
- 2015-03-20 CU CU2016000144A patent/CU24486B1/es unknown
- 2015-03-20 MA MA39361A patent/MA39361B1/fr unknown
- 2015-03-20 DK DK15773354.4T patent/DK3125872T3/da active
- 2015-03-20 CA CA2944438A patent/CA2944438C/en active Active
- 2015-03-20 BR BR112016022528-7A patent/BR112016022528B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-20 PT PT157733544T patent/PT3125872T/pt unknown
- 2015-03-20 PE PE2016001849A patent/PE20161477A1/es unknown
- 2015-03-20 SI SI201530891T patent/SI3125872T1/sl unknown
- 2015-03-20 UA UAA201609267A patent/UA117610C2/uk unknown
- 2015-03-20 SG SG11201607456RA patent/SG11201607456RA/en unknown
- 2015-03-20 US US15/300,515 patent/US9867801B2/en active Active
- 2015-03-20 HU HUE15773354A patent/HUE046616T2/hu unknown
- 2015-03-20 WO PCT/KR2015/002756 patent/WO2015152544A1/en active Application Filing
- 2015-03-20 MY MYPI2016001721A patent/MY175387A/en unknown
- 2015-03-20 KR KR1020167027373A patent/KR101851571B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-20 MX MX2016012596A patent/MX2016012596A/es active IP Right Grant
- 2015-03-20 PL PL15773354T patent/PL3125872T3/pl unknown
- 2015-03-20 LT LTEP15773354.4T patent/LT3125872T/lt unknown
- 2015-03-20 ES ES15773354T patent/ES2748686T3/es active Active
- 2015-03-20 RU RU2016136636A patent/RU2684632C2/ru active
- 2015-03-20 EP EP15773354.4A patent/EP3125872B1/en active Active
- 2015-03-20 AU AU2015242738A patent/AU2015242738B2/en active Active
- 2015-03-27 UY UY0001036055A patent/UY36055A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-03-30 TW TW104110283A patent/TWI706793B/zh active
- 2015-03-30 AR ARP150100942A patent/AR099886A1/es unknown
-
2016
- 2016-09-19 PH PH12016501825A patent/PH12016501825A1/en unknown
- 2016-09-22 IL IL247977A patent/IL247977B/en active IP Right Grant
- 2016-09-27 DO DO2016000262A patent/DOP2016000262A/es unknown
- 2016-09-28 CL CL2016002441A patent/CL2016002441A1/es unknown
- 2016-09-29 SA SA516371952A patent/SA516371952B1/ar unknown
- 2016-09-30 GT GT201600208A patent/GT201600208A/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1840196A (zh) * | 2006-01-27 | 2006-10-04 | 无锡杰西医药科技有限公司 | 一种适用于难溶性药物的分散剂 |
CN101854919A (zh) * | 2007-08-24 | 2010-10-06 | 斯蒂廷海特盖格荷兰协会 | 用于治疗肿瘤疾病的组合物 |
CN101632630A (zh) * | 2008-07-24 | 2010-01-27 | 北京诺美医药科技有限公司 | 一种普罗布考固体分散体 |
CN102357075A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-02-22 | 武汉平华生物医药科技有限公司 | 一种多西他赛纳米制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Microemulsion formulation for enhanced absorption of poorly soluble drugs II. In vivo study";Kohsaku Kawakami et al.;《Journal of Controlled Release》;20021231;第81卷;第75-82页 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106255496B (zh) | 包括紫杉烷的无定形固体分散体、包括其的片剂以及用于制备其的方法 | |
KR101737250B1 (ko) | 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 | |
KR102013440B1 (ko) | Parp 억제제 고체약물제형 및 그 용도 | |
ES2688278T3 (es) | Forma de dosificación farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos antirretrovirales | |
CN107115318A (zh) | 包含稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物 | |
Saha et al. | An investigation into solubility and dissolution improvement of alectinib hydrochloride as a third-generation amorphous solid dispersion | |
NZ723991B2 (en) | Amorphous solid dispersion comprising taxane, tablet comprising the same, and method for preparing the same | |
BR102012027409B1 (pt) | composição farmacêutica e seu método de preparo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1226955 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |