CN110105368B - 去氧紫杉烷类似物及其制备方法 - Google Patents

去氧紫杉烷类似物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种去氧紫杉烷类似物及其制备方法。该化合物的结构是：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，其中，式中R1为苯基，叔丁氧基或正戊基。本发明方法得到的10‑去乙酰基‑9(R)‑氢化‑9,10‑O‑(2,3‑二羟基亚丙基)‑1‑去氧紫杉烷类似物保留紫杉烷类的环骨架和必要的官能团，丰富了该类化合物。另外该系列化合物具有和紫杉醇相当的抗肿瘤活性，特别是对人肺癌细胞A549和相应的耐药细胞A549/T表现出比紫杉醇更强的细胞毒性。该类化合物也在改善天然紫杉醇的水溶性、降低天然紫杉醇的多药耐药性基毒副作用方面有着更为广阔的应用前景。

Description

去氧紫杉烷类似物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-去氧-9(R)-氢化紫杉烷类似物及其制备方法。特别是涉及一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物及其制备方法。
技术背景
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是一种从红豆杉属植物(Taxus)中提取分离得到的二萜化合物，因其结构新颖，抗癌机制独特，以及在治疗癌症方面优异的临床表现，目前已经成为治疗多种癌症的首选药物。其结构式为：
Figure BDA0002054039020000011
但紫杉醇天然含量甚微，远不能满足临床和基础研究的需要。同时，紫杉醇还有水溶性差、多药耐药性、生物利用度低以及由以上不足引起的诸多毒副作用等缺点。因此，开发其它紫杉醇类似物或对紫杉醇进行结构改造以克服上述缺陷，是非常必要的。紫杉醇的构效关系研究表明，母环骨架的北半球(C-7-C10)区域的修饰可以减弱与P-gp的相互作用，增强抗耐药性，如果引入大极性基团还可以增强其水溶性，从而改善口服生物利用度。
1-去羟基巴卡亭Ⅵ(1-DOBⅥ)是从我国云南、福建等地产的美丽红豆杉中提取的BaccatinⅢ类似物，它在植物体中的含量较高，含量高达0.05％～0.08％，且易分离。它保留紫杉烷二萜的环骨架和必要的功能团，可作为紫杉醇母体的替代物。以它为底物进行半合成得到的新的抗肿瘤药物，是有效利用植物资源的又一途径，具有一定的实用价值和商业价值。其结构式为：
Figure BDA0002054039020000012
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种以1-去羟基巴卡亭VI为原料合成10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物。
本发明的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下反应合成过程：
Figure BDA0002054039020000021
其中，式中的R1为苯基，叔丁氧基或正戊基。
根据上述反应合成过程，本发明采用如下技术方案：
一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物，其特征在于该类化合物的结构式为：
Figure BDA0002054039020000022
其中，式中的R1为苯基，叔丁氧基或正戊基。
一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将1-去羟基巴卡亭VI与85％的水合肼按1:300～400的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应18～20小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：
Figure BDA0002054039020000031
b.将步骤a所得化合物2和丙烯缩醛二乙醇按1:3～6的摩尔比溶于四氢呋喃溶液中，再加入催化量的樟脑磺酸，室温下搅拌至反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-(2-亚丙烯基)-1-去氧巴卡亭Ⅵ，即化合物3，其结构式为：
Figure BDA0002054039020000032
c.将步骤b所得化合物3、咪唑和三乙基氯硅烷按1:2:4～6的摩尔比溶于二氯甲烷中，在0℃下搅拌反应30～50分钟，加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7--三乙基甲硅烷氧基-9,10-O-(2-亚丙烯基)-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物4，其结构式为：
Figure BDA0002054039020000033
d.在惰性气氛保护下，-30～-20℃下将步骤c所得化合物4、化合物5和双(三甲基硅基)氨基钠按1:1.5:1.5～2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中，搅拌反应20～30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂的粗产物，粗产物经分离纯化的白色固体产物6，其结构式为：
Figure BDA0002054039020000041
所述的化合物5的结构式为：
Figure BDA0002054039020000042
e.将步骤d所得化合物6溶解于四氢呋喃中，冰水浴条件下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，0℃下反应20～30min，加水淬灭，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化得白色固体产物7，其结构式为：
Figure BDA0002054039020000043
f.将步骤e所得化合物7、N-甲基-N-氧化吗啉和二水合锇酸钾按1:3:1～5的摩尔比溶于四氢呋喃、丙酮和水的混合溶液中，室温条件下搅拌反应12～18小时，加入10％硫代硫酸钠水溶液，去除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体产物8，其结构式为：
Figure BDA0002054039020000051
上述的步骤f中的氧化体系为NMO-H4K2O6OS。
本发明所述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物在制备抗癌症药物中的应用。
上述的癌症为肺癌、乳腺癌、肝癌、子宫癌、胰腺癌、结肠癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌、头颈部肿瘤、小细胞性或非小细胞性肺癌。
本发明所述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物改善了天然紫杉醇的水溶性。
本发明所述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物，保留紫杉烷类的环骨架和必要的官能团，丰富了该类化合物；通过体外抗肿瘤活性实验数据表明部分化合物在细胞毒性方面比紫杉醇好；通过水溶性实验数据表明该系列化合物的水溶性比紫杉醇好。
本方法具有原料易得，操作简单，选择性好和产率高的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1：10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基-亚丙基)-1-去氧多烯紫杉醇的具体合成步骤：
Figure BDA0002054039020000052
a.化合物1(4g，5.72mmol)溶于80mL无水乙醇，搅拌0.5小时后，缓慢加入100mL水合肼(80％)，室温下反应，15-18小时后，冰水浴条件下用3N的稀盐酸调节pH至7，减压蒸馏除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去乙酸乙酯，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:甲醇＝10:10:0.5)，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物2(2.8g,70％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.02(d,J＝7.41Hz,2H),7.69-7.57(m,1H),7.58-7.45(m,2H),6.27(br,1H),6.08(br,1H),5.58(dd,J＝4.43,1.7Hz,1H),4.99(d,J＝4.62Hz,1H),4.90(d,J＝9.11Hz,1H),4.68(d,J＝10.42Hz,1H),4.45-4.26(m,2H),4.22(t,J＝8.40Hz,1H),4.15(d,J＝8.03Hz,1H),4.08-4.01(br,1H),3.95(d,J＝8.03Hz,1H),2.87(d,J＝5.32Hz,1H),2.37-2.26(m,2H),2.15(s,3H),1.84(s,3H),1.72(dd,J＝8.71,0.82Hz,1H),1.67-1.64(m,2H),1.59(s,6H),1.01(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 169.57,164.85,138.42,136.25,134.03,130.05,129.73,129.34,83.71,81.03,78.97,76.24,73.42,72.22,70.83,65.66,47.64,44.22,43.85,38.14,37.82,32.13,30.34,27.07,23.04,15.53,13.01.
b.化合物2(530mg，1.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，完全溶解后加入右旋樟脑磺酸(116mg,0.5mmol)，搅拌数分钟后加入丙烯缩醛二乙醇(0.92mL,6mmol)，室温下反应，0.5小时后，冰水浴条件下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，减压蒸馏除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去乙酸乙酯，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-(2-亚丙烯基)-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物3(478.2mg，90％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.05(d,J＝8.44Hz,2H),7.58(t,J＝7.36Hz,1H),7.47(t,J＝7.36Hz,2H),5.89-5.87(m,1H),5.75(dd,J＝5.70,1.83Hz,1H),5.52(s,1H),5.51(d,J＝16.65Hz,1H),5.38(d,J＝10.35Hz,1H),5.00(d,J＝9.95Hz,1H),4.96(s,1H),4.91(d,J＝8.51Hz,1H),4.62(brs,1H,C13-H),4.50(d,J＝9.95Hz,1H,C9-H),4.35(d,J＝8.13Hz,1H),4.29(t,J＝8.44Hz,1H),4.12(d,J＝8.13Hz,1H),2.79(d,J＝5.47Hz,1H),2.62-2.54(m,2H),2.24(s,3H),2.02(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.71(s,3H),1.69(s,3H),1.61-1.55(m,1H),1.07(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 171.44,165.14,143.93,134.58,133.63,132.42,129.88,129.75,128.70,119.98,101.94,84.71,83.35,81.68,76.54,72.12,71.60,67.64,47.59,42.51,41.79,38.06,36.83,31.83,30.43,25.72,22.98,15.92,13.07.
c.化合物3(200mg，0.35mmol)溶于6mL无水二氯甲烷，完全溶解后,加入咪唑(476mg,7mmol),N2保护下滴加三乙基氯硅烷(0.47mL,2.81mmol),室温下反应，0.5小时后，加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去二氯甲烷，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7--三乙基甲硅烷氧基-9,10-O-(2-亚丙烯基)-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物4a(217mg，91％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.08(d,J＝8.15Hz,2H),7.59(t,J＝7.31Hz,1H),7.47(t,J＝7.87Hz,2H),5.97-5.90(m,1H),5.78(dd,J＝5.86,2.20Hz,1H),5.47(d,J＝17.13Hz,1H),5.38(d,J＝6.34Hz,1H,acetal),5.34(d,J＝10.45Hz,1H),4.94(d,J＝10.26Hz,1H),4.91(d,J＝8.88Hz,1H),4.62(brs,1H,C13-H),4.41(d,J＝10.07Hz,1H,C9-H),4.35(d,J＝8.13Hz,1H),4.30(t,J＝8.44Hz,1H),4.14(d,J＝8.13Hz,1H),2.75(d,J＝5.47Hz,1H),2.57-2.50(m,2H),2.26(s,3H),2.03(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.73(s,3H),1.69(s,3H),1.61-1.55(m,1H),1.07(s,3H),1.00(t,J＝8.06Hz,1H),0.65(dd,J＝15.82,7.76Hz,6H).
d.化合物4a(200mg，0.35mmol)和化合物5(200mg，0.53mmol)溶于6mL四氢呋喃，氮气保护，在-30℃下滴加2M的双(三甲基硅基)氨基钠(0.21mL，0.42mmol)，-30℃下反应，20min后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸馏除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去二氯甲烷，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得白色固体产物13-O-[(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(三乙基甲基甲硅烷氧基)-3-苯基丙酰基]-7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-(2-亚丙烯基)-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物6a(162mg,48％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.07(d,J＝7.21Hz,2H),7.62(t,J＝7.11Hz,1H),7.47(t,J＝7.11Hz,2H),7.35(t,J＝7.82Hz,2H),7.31-7.24(m,3H),5.98(t,J＝8.95Hz,1H),5.93-5.88(m,1H),5.81(dd,J＝5.69,2.02Hz,1H),5.52(s,1H),5.51(d,J＝16.65Hz,1H),5.39(d,J＝10.35Hz,1H),5.01(d,J＝9.95Hz,1H),5.00(s,1H),4.95(d,J＝8.83Hz,1H),4.56(d,J＝9.95Hz,2H),4.37(d,J＝8.45Hz,1H),4.30(t,J＝8.76Hz,1H),4.12(d,J＝8.45Hz,1H),2.76(d,J＝5.48Hz,1H),2.65-2.62(m,2H),2.45(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.88(s,3H),1.76(s,3H),1.73(s,3H),1.65-1.64(m,1H),1.35(s,9H),1.25(s,3H),0.78(t,J＝7.83Hz,9H),0.44-0.33(m,6H).
e.化合物6a(162mg，0.17mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，在冰水浴条件下滴加1M的四丁基氟化铵(0.34mL，0.34mmol)，0℃下反应，10分钟后，用水淬灭，减压蒸馏除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去乙酸乙酯，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得白色固体10-去乙酰基-9(R)-氢化-9，10-O-(2-亚丙烯基)-1-去氧多烯紫杉醇，即化合物7a(127mg，90％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm8.02(d,J＝7.17Hz,2H),7.57(t,J＝7.43Hz,1H),7.43(t,J＝7.43Hz,2H),7.37(d,J＝7.25Hz,2H),7.32(t,J＝7.07Hz,2H),7.26(d,J＝7.25Hz,1H),5.92(t,J＝7.36Hz,1H),5.88-5.85(m,1H),5.75(dd,J＝5.60,1.93Hz,1H),5.62(d,J＝9.74Hz,1H),5.50(s,1H),5.48(d,J＝16.65Hz,1H),5.36(d,J＝10.35Hz,1H),5.25(m,1H),4.94(d,J＝9.69Hz,1H),4.88(d,J＝8.30Hz,1H),4.81(s,1H),4.59(s,1H),4.47(d,J＝9.95Hz,1H),4.30(d,J＝8.42Hz,1H),4.19(t,J＝8.53Hz,1H),4.10(d,J＝8.42Hz,1H),4.01(s,1H),2.67(d,J＝5.43Hz,1H),2.61-2.54(m,2H),2.21(s,3H),1.97(d,J＝8.85Hz,1H),1.84-1.81(m,1H),1.78(s,3H),1.73(d,6H),1.55-1.53(m,1H),1.35(s,9H),1.15(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 171.80,170.72,165.14,155.24,139.39,138.88,134.45,133.85,129.91,129.51,128.75,128.68,127.92,127.12,120.04,102.01,84.45,83.32,82.04,80.01,76.51,76.34,74.10,72.06,71.79,71.26,56.13,47.68,42.69,41.88,38.35,36.82,31.83,28.38,26.90,25.91,22.68,15.68,13.23.
f.化合物7a(88mg，0.1mmol)溶于2mL四氢呋喃,2mL丙酮和2mL水的混合溶液中，加入N-甲基-N-氧化吗啉(58.58mg,0.5mmol)，搅拌数分钟后加入二水合锇酸钾(5mg,0.005mmol)，室温下反应，13小时后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭，减压蒸馏除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用4％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去乙酸乙酯，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基-亚丙基)-1-去氧多烯紫杉醇，即化合物8a(79.3mg，92％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm8.02(d,J＝7.75Hz,2H),7.58(t,J＝7.67Hz,1H),7.45(t,J＝7.67Hz,2H),7.40-7.38(m,2H),7.34(t,J＝7.16Hz,2H),7.33-7.25(m,1H),5.89(t,J＝7.84Hz,1H),5.76-5.73(m,2H),5.26(d,J＝9.35Hz,1H),5.15(dd,J＝17.45,4.91Hz,1H),4.97(t,J＝10.50Hz,1H),4.89(d,J＝8.97Hz,1H),4.83(d,J＝16.85Hz,1H),4.62(s,1H),4.48(t,J＝10.28Hz,1H),4.32(d,J＝8.43Hz,1H),4.20(t,J＝8.09Hz,1H),4.10(d,J＝8.43Hz,1H),3.78-3.71(m,3H),2.64(d,J＝5.47Hz,1H),2.59-2.56(m,2H),2.21(s,3H),1.97(d,J＝8.85Hz,1H),1.87-1.82(m,1H),1.78(s,3H),1.73(d,6H),1.55-1.53(m,1H),1.35(s,9H),1.15(s,3H).
13C NMR(125 MHz,CDCl3):δppm 172.01,170.56,165.11,155.40,139.95,138.76,133.78,133.44,129.90,129.44,128.74,128.66,127.90,127.12,127.09,102.00,101.37,84.43,84.01,83.39,81.84,80.04,76.58,76.46,73.99,72.71,72.00,71.21,62.40,60.51,56.13,47.69,42.61,41.86,38.38,36.74,31.75,28.36,26.77,26.06,22.68,21.12,15.66,13.36.
HR-MS(ESI):calcd for C46H59NO15([M+Na]+):888.3777,found:888.3770.
实施例2：10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基-亚丙基)-3’-N-去苯甲酰基-3’-N-己酰基-1-去氧紫杉醇的具体合成步骤的具体合成步骤：
Figure BDA0002054039020000091
步骤a,b,c,d,e,f同实施例一，同法可制备化合物8b。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.02(d,J＝7.48Hz,2H),7.58(t,J＝7.48Hz,1H),7.45(t,J＝7.69Hz,2H),7.40-7.38(m,2H),7.34(t,J＝7.33Hz,2H),7.33-7.24(m,1H),6.69(d,J＝9.29Hz,1H),5.90(t,J＝7.6Hz,1H),5.76(d,J＝4.79Hz,1H),5.59(d,J＝9.29Hz,1H),5.16(dd,J＝17.45,4.91Hz,1H),4.95(t,J＝9.66Hz,1H),4.89(d,J＝8.97Hz,1H),4.81(s,1H),4.67(d,J＝12.68Hz,1H),4.47(t,J＝9.84Hz,1H),4.32(d,J＝8.28Hz,1H),4.20(t,J＝8.37Hz,1H),4.10(d,J＝8.28Hz,1H),3.76-3.70(m,3H),2.63(d,J＝5.74Hz,1H),2.59-2.54(m,2H),2.24(s,3H),2.20-2.15(m,2H),1.98(d,J＝8.85Hz,2H),1.84(t,J＝11.90Hz,2H),1.74(s,1H),1.71(s,3H),1.69(d,6H),1.60-1.55(m,4H),1.15(s,3H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δppm 173.00,172.17,170.71,165.13,139.72,138.50,133.81,133.59,129.92,129.40,128.75,128.05,127.25,127.23,126.98,101.99,101.36,84.43,84.04,83.37,81.84,80.80,76.56,76.48,73.48,72.73,72.00,71.69,62.43,54.06,47.69,42.59,41.88,38.48,36.69,31.82,29.77,26.77,26.14,25.45,22.77,22.43,15.56,14.01,13.28.
HR-MS(ESI):calcd for C47H61NO14([M+Na]+):886.3984,found:886.3975.
实施例3：10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基-亚丙基)-1-去氧紫杉醇的具体合成步骤：
Figure BDA0002054039020000101
步骤a,b,c,d,e,f同实施例一，同法可制备化合物8c。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm8.03(d,J＝7.98Hz,2H),7.80(d,J＝7.34Hz,2H),7.60(t,J＝7.32Hz,1H),7.52-7.41(m,7H),7.39-7.30(m,3H),5.92(t,J＝7.89Hz,1H),5.84(dd,J＝5.9,1.7Hz,1H),5.75(d,J＝5.87Hz,1H),5.12(dd,J＝10.23,3.92Hz,1H),4.91(dd,J＝9.87,3.51Hz,1H),4.76(d,J＝2.61Hz,1H),4.71(t,J＝8.04Hz,1H),4.47(dd,J＝17.28,10.03Hz,1H),4.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(t,J＝8.55Hz,1H),4.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.79-3.71(m,3H),2.64(d,J＝5.62Hz,1H),2.63-2.58(m,2H),2.26(s,3H),1.98(d,J＝8.85Hz,1H),1.88-1.83(m,1H),1.69(d,6H),1.59(s,3H),1.55-1.53(m,1H),1.15(s,3H).
13C NMR(125 MHz,CDCl3):δppm 171.63,171.07,166.66,165.12,139.77,138.47,133.90,133.87,133.77,133.74,132.01,129.92,129.44,128.83,128.81,128.22,127.42,127.23,127.14,102.05,101.44,84.40,84.28,82.13,82.10,76.64,76.51,73.86,72.72,72.58,72.08,71.43,71.03,62.43,54.66,47.63,42.74,41.95,38.32,36.85,31.89,30.32,29.68,29.44,25.91,22.75,15.81,13.33.
HR-MS(ESI):calcd for C48H55NO14([M+Na]+):892.3515,found:892.3518.
实施例4：抗肿瘤生物活性体外筛选实验
CCK-8法：处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，每孔加入10μL CCK-8，培养箱中孵育4h后，SpectraMax 190酶标仪测定450nm波长下的光密度(OD值)。
表1：化合物8a-c对A549、A549/T和MDA-MB-231的体外增殖抑制作用
Figure BDA0002054039020000111
从表1数据可知，所得的化合物同样具有对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和人肺癌耐药细胞A549/T的体外生长抑制作用。特别是化合物8a对人肺癌细胞和其耐药细胞显示出比紫杉醇及1-去氧-9(R)-氢化-紫杉醇更强的细胞毒性。
实施例5：化合物的水溶性实验
紫外可见分光光光度法：配置100μg/mL的储备液，精密移取0.1,0.2,0.3,0.4,0.5mL储备液于10mL容量瓶中，用相应的测试液体定容，分别得到浓度为1，2，3，4，5μg/mL的系列标准液，以相应的溶剂作空白，按紫外分光光度法在每一个样品相对应的最大吸收波长处进行扫描，分别测定各浓度在最大波长处的吸光度值A。以吸光度值A为纵坐标，浓度C为横坐标绘制标准曲线，计算回归方程。在测试溶液中加入过量的待测样品，超声处理30min，密封并置于25℃恒温振荡器中摇晃24h以达到溶解平衡。取样，用0.45μm微孔滤膜快速滤过，弃去初滤液，取续滤液1mL，加入相对应测试溶液定容。采用上述方法测试吸光度A，将其代入标准曲线方程，经计算求得25℃时在各种介质中的浓度。
表2化合物8a-c的水溶性数据
Figure BDA0002054039020000121
从表2数据可以看出，10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物改善了天然紫杉醇的水溶性，其水溶性是紫杉醇17-25倍。

Claims (5)

1.一种去氧紫杉烷类似物，其特征在于，所述去氧紫杉烷类似物的结构式为：
Figure FDA0003349735510000011
其中，式中的R1为苯基，叔丁氧基或正戊基。
2.一种制备根据权利要求1所述的去氧紫杉烷类似物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将1-去羟基巴卡亭VI与85％的水合肼按1:300～400的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应18～20小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：
Figure FDA0003349735510000012
b.将步骤a所得化合物2和丙烯缩醛二乙醇按1:3～6的摩尔比溶于四氢呋喃溶液中，再加入催化量的樟脑磺酸，室温下搅拌至反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-(2-亚丙烯基)-1-去氧巴卡亭Ⅵ，即化合物3，其结构式为：
Figure FDA0003349735510000013
c.将步骤b所得化合物3、咪唑和三乙基氯硅烷按1:2:4～6的摩尔比溶于二氯甲烷中，在0℃下搅拌反应30～50分钟，加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-7--三乙基甲硅烷氧基-9,10-O-(2-亚丙烯基)-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物4，其结构式为：
Figure FDA0003349735510000021
d.在惰性气氛保护下，-30～-20℃下将步骤c所得化合物4、化合物5和双(三甲基硅基)氨基钠按1:1.5:1.5～2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中，搅拌反应20～30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂的粗产物，粗产物经分离纯化的白色固体产物6，其结构式为：
Figure FDA0003349735510000022
所述的化合物5的结构式为：
Figure FDA0003349735510000023
e.将步骤d所得化合物6溶解于四氢呋喃中，冰水浴条件下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，0℃下反应20～30min，加水淬灭，除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化得白色固体产物7，其结构式为：
Figure FDA0003349735510000024
f.将步骤e所得化合物7、N-甲基-N-氧化吗啉和二水合锇酸钾按1:3:1～5的摩尔比溶于四氢呋喃、丙酮和水的混合溶液中，室温条件下搅拌反应12～18小时，加入10％硫代硫酸钠水溶液，去除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体产物8，其结构式为：
Figure FDA0003349735510000031
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤f中的氧化体系为NMO-H4K2O6OS。
4.一种根据权利要求1所述的去氧紫杉烷类似物在制备抗癌症药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，所述的癌症为肺癌、乳腺癌、肝癌、子宫癌、胰腺癌、结肠癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌或头颈部肿瘤。
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