CN105294610A - 7-epi-紫杉烷类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由7-β-羟基紫杉烷类化合物制备7-epi-紫杉烷类化合物的方法，所述方法包括在催化剂M存在下在溶剂S中使7-β-羟基紫杉烷类化合物转化为7-epi-紫杉烷类化合物，其中，所述溶剂S为选自极性非质子性溶剂、极性质子性溶剂和非极性溶剂中的一种或几种；所述催化剂M为选自银、铜、铁、银盐、铜盐、铁盐、银氧化物、银硫化物、铜氧化物、铜硫化物、铁氧化物、铁硫化物中的一种或几种。所述方法具有简单、高效、经济、环保的优点。

Description

7-epi-紫杉烷类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及由7-β-羟基紫杉烷类化合物制备7-epi-紫杉烷类化合物(也称为7-α-羟基-紫杉烷类化合物)的方法，其具有简单、高效、经济、环保的优点。该方法广泛适用于将含有7-β-羟基的紫杉烷类化合物制备成7-epi-紫杉烷类化合物，收率高且副产物少，纯化工艺简单。适用于7-epi-紫杉烷类化合物的大规模生产。
背景技术
紫杉醇(，化合物1)为一种常见的紫衫烷类化合物，其是从红豆杉科红豆杉属红豆杉(Taxusspp.，Taxaceae)的树皮中提取的一种二萜类生物碱 1 ，目前是临床上非常重要的抗肿瘤制剂，具有很好的抗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等活性。该化合物及其衍生物在众多的抗肿瘤制剂中具有十分重要的地位 2 。由于紫杉醇独特的化学结构、显著的抗肿瘤活性以及特殊的作用机制 3 ，在过去二十年来吸引着全世界众多著名的课题组对其构效关系进行了系统而又深入的研究，无论是化学合成 4-6 还是在新药研发 7 方面都取得了丰硕的成果。紫杉醇的抗肿瘤活性主要来自于其与微管蛋白(tubulin)的结合，从而促进微管的聚合和稳定微管的作用 3,8 ，通过这一作用影响细胞有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞分裂停留在G2/M期，从而抑制肿瘤的恶性增殖。
尽管紫杉醇的抗肿瘤活性非常好，但是却有一些临床应用问题亟待解决，其中包括水溶性差、多药耐药性、严重的剂量限制性毒性，后者导致诸如骨髓抑制、外周感觉神经病变、过敏反应等副作用。这些副作用的产生主要是由于紫杉醇的水溶性较差而采用聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)这种常用的抗肿瘤制剂的溶剂造成的。
因此对于紫杉醇的改造成为了解决上述问题的重要途径，这也吸引了世界上大批的药物研究者投入到这项具有前景的研究工作中。对紫杉醇及其衍生物的构效关系，国内外已经有很多综述进行了系统的报道 6,9-13 。但是根据整体的研究状况来看，紫杉醇及其衍生物的结构改造取得的显著成果主要集中在C-7位和C-13位，这也同时突出了这两个位点对于紫杉醇及其衍生物抗肿瘤活性的重要性。同时改善紫杉醇的水溶性以及药代动力学的ADMET参数是在保持其活性的前提下结构改造的重要目标。
根据Harris等 14 的研究发现，限制紫杉醇口服生物活性的主要原因与分布于肠和肝脏的P-glycoproteins(P-gp)有关。P-gp属于ABC家族的药物转运体蛋白，具有将药物从细胞内往细胞外外排的作用，这是导致耐药性的产生、药物系统暴露水平低、限制部分药物往脑内的转运的重要原因之一。但是7-epi-紫杉醇与P-gp的相互作用要较紫杉醇弱的多，因此对于改善耐药性方面会有积极的作用。因此简便快速的制备7-epi-紫杉烷类化合物，对于后期紫杉烷类抗肿瘤药物的结构拓展及研发会起到很有利的推动作用。
Chaudhary等人15报道了在无水四氢呋喃中用NaH处理紫杉醇或2’-(三乙基甲硅烷基)紫杉醇能够导致7-β-羟基的快速表异构化得到7-epi-紫杉醇或2’-(三乙基甲硅烷基)7-epi-紫杉醇，产率70-80％。但是该方法需要用到强碱NaH，反应条件比较剧烈，反应过程不容易控制。
Py等人16报道了在甲苯中用DBU处理13-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡亭III或10-脱乙酰基紫杉醇得到7-epi-13-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡亭III或7-epi-10-脱乙酰基紫杉醇，产率80％。但是DBU作为一种有机碱强碱，具有刺激性气味，同时蒸汽有毒，大规模制备对环境会造成危害。同时该反应条件不容易控制，紫杉烷其他活性位点对该试剂较为敏感，时间过长会有较多杂质点产生。
WO93/23389公开了一种将7-β-羟基紫杉烷衍生物转化为7-epi-紫杉烷衍生物的方法，其中在20至97℃之间，在催化剂量的路易斯酸存在下将7-β-羟基紫杉烷衍生物加热，该反应使用含1至4个碳原子的脂肪醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)作为溶剂，所述路易斯酸例如为溴化锌，加热时间可以为6小时至8天。但该专利没有提到收率，同时实施例中反应时间较长，纯化方法较为复杂。
CN102993136A公开了一种7-epi-紫杉烷的制备方法，其中通过借助纳米催化反应在弱碱性环境下实现7-β-羟基紫杉烷的高效表异构化，从而高收率地获得7-α-羟基紫杉烷，所述弱碱性纳米催化剂为纳米氧化锆、纳米氧化铝、纳米氧化钙、纳米氧化镁中的一种或多种混合物，粒径介于10-200nm，该制备方法的转化率大于65％。但是对该方法按照其实施例的方案，在非纳米氧钙催化的情况下，不能得到产物。同时由于制备纳米催化剂成本较高，工序复杂，因此该方法具有一定局限性。
参考文献
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(16)Py,S；Pan,J-W.andKhuong-Huu,F.Tetrahedron,1994,50,6881
发明内容
本发明的一个目的是提供一种由7-β-羟基紫杉烷类化合物制备7-epi-紫杉烷类化合物的方法。所述方法具有简单、高效、经济、环保的优点。
本发明所述的由7-β-羟基紫杉烷类化合物制备7-epi-紫杉烷类化合物的方法包括在催化剂M存在下在溶剂S中使7-β-羟基紫杉烷类化合物转化为7-epi-紫杉烷类化合物。
更特别地，根据本发明的方法可以包括如下步骤：
1)将通式1的7-β-羟基紫杉烷类化合物溶解到溶剂S中；
2)加入催化剂M进行反应；
3)从反应液中分离得到7-epi-紫杉烷类化合物。
其中，所述的溶剂S为选自极性非质子性溶剂、极性质子性溶剂和非极性溶剂中的一种或几种。
极性非质子性溶剂指的是具有极性且不能提供质子的溶剂，例如二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃。
极性质子性溶剂指的是具有极性且能够提供质子的溶剂，例如甲醇，乙醇，水。
非极性溶剂指的是由非极性分子组成，分子中各原子的化学键的合力为零的溶剂，例如苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳。
优选地，所述溶剂S为选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲基亚砜中一种或多种。
所述的催化剂M为选自银、铜、铁、银盐、铜盐、铁盐、银氧化物、银硫化物、铜氧化物、铜硫化物、铁氧化物、铁硫化物中的一种或几种。
所述银盐、铜盐和铁盐指的是银、铜、铁的正盐、碱式盐、酸式盐、复盐、络盐等，非限制性地包括卤盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、高磷酸盐化物、碘酸盐、高碘酸盐等。
所述铜氧化物是指氧化铜和氧化亚铜。
所述的催化剂M优选为选自银盐，如硝酸银、碳酸银、硫酸银、氯化银、溴化银、碘化银，铜盐，如硝酸铜、碳酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜，铁盐，如碳酸铁、硝酸铁、硫酸铁、氯化铁、溴化铁、碘化铁，银的氧化物，如氧化银中的一种或几种，更进一步优选为选自碳酸银、硝酸铁、硝酸铜、氧化银中的一种或多种。
在所述方法中，7-β-羟基紫杉烷类化合物与所述催化剂M的摩尔比可以为约1:0.1至约1:6，优选约1:1至约1:3，最优选为约1:1。
在所述方法中，所述反应可以在约25至150℃，优选约60至120℃，更优选约80至100℃的温度下进行。反应时间可以为大约1小时以上，优选2小时以上，更优选3小时以上，例如，1至12小时，优选约2至6小时。
最优选溶剂S为N,N-二甲基甲酰胺，且催化剂M为氧化银、硝酸铜或碳酸银。
在上述方法中，所述步骤3)可以如下操作：加过量水稀释，有机溶剂萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，然后将残余物经柱层析分离得到7-epi-紫杉烷类化合物。所述有机溶剂可以为能够溶解7-epi-紫杉烷类化合物的任何有机溶剂，例如乙酸乙酯等。
所述的7-β-羟基紫杉烷类化合物可以为任何具有7-β-羟基的紫杉烷类化合物，例如下面通式1所示的化合物，以及所述的7-epi-紫杉烷类化合物可以为与7-β-羟基紫杉烷类化合物对应的具有7-α-羟基的紫杉烷类化合物，例如下面通式2所示的化合物。
在通式1和2中，R1，R2，R3，R4和R5可以各自独立地选自：氢；取代或未取代的C1-C20烷基，优选为取代或未取代的C1-C10烷基，更优选为取代或未取代的C1-C6烷基；取代或未取代的C2-C20链烯基，优选为取代或未取代的C2-C10链烯基，更优选为取代或未取代的C2-C6链烯基；取代或未取代的C1-C20炔基，优选为取代或未取代的C2-C10炔基，更优选为取代或未取代的C2-C6炔基；取代或未取代的C3-C8碳环基；取代或未取代的3至8元非芳香性杂环基；取代或未取代的C6至C20芳基(Ar-)；取代或未取代的5至10元杂芳基；和酰基。
在本发明中，所述取代或未取代的C1-C20烷基指的是带有或不带有取代基的具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基可以为选自羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基、羧基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的5至8元非芳香性杂环基、取代或未取代的C6至C20芳基和取代或未取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基，更优选为选自羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基。取代或未取代的C1-C10烷基以及取代或未取代的C1-C6烷基具有类似的含义。
在本发明中，所述取代或未取代的C2-C20链烯基指的是带有或不带有取代基的具有2至20个碳原子的直链或支链链烯基，所述取代的取代基可以为选自羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基、羧基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的5至8元非芳香性杂环基、取代或未取代的C6至C20芳基和取代或未取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基，更优选为选自羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基。取代或未取代的C2-C10链烯基以及取代或未取代的C2-C6链烯基具有类似的含义。
在本发明中，所述取代或未取代的C2-C20炔基指的是带有或不带有取代基的具有2至20个碳原子的直链或支链炔基，所述取代的取代基可以为选自羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基，优选为选自羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基。取代或未取代的C2-C10炔基以及取代或未取代的C2-C6炔基具有类似的含义。
在本发明中，所述取代或未取代的C3-C8碳环基指的是带有或不带有取代基的、环由3至8个碳原子组成的环烷基或环烯基，例如环戊基或环己基，所述取代的取代基可以为选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷基、卤代C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤代C2-C10链烯基、卤代C2-C10炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基，优选为选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6链烯基、卤代C2-C6炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基。
在本发明中，所述取代或未取代的3至8元非芳香性杂环基指的是带有或不带有取代基的、环由3至8个原子组成且含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的单环或多环非芳香性杂环基，例如四氢呋喃基、氮杂环己基或四氢噻吩基，所述取代的取代基可以为选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷基、卤代C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤代C2-C10链烯基、卤代C2-C10炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基，优选为选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6链烯基、卤代C2-C6炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基。
在本发明中，所述取代或未取代的C6至C20芳基(Ar-)指的是带有或不带有取代基的、环由6至20个碳原子组成的单环或多环芳香性基团，例如苯基、萘基、蒽基、菲基或茚基，所述取代的取代基可以为选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷基、卤代C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤代C2-C10链烯基、卤代C2-C10炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基，优选为选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6链烯基、卤代C2-C6炔基、羟基和卤素中的一个或多个取代基。
在本发明中，所述取代或未取代的5至10元杂芳基指的是带有或不带有取代基的、环由5至10个原子组成且含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的单环或多环芳香性杂环基，例如，呋喃基、吡啶基、吡唑基、噻吩基或恶唑基，所述取代的取代基可以为选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷基、卤代C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤代C2-C10链烯基、卤代C2-C10炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基，优选为选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6链烯基、卤代C2-C6炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基。
在本发明中，所述酰基指的是R6CO-，其中，R6选自取代或未取代的C1-C20烷基，优选为取代或未取代的C1-C10烷基，更优选为取代或未取代的C1-C6烷基；取代或未取代的C2-C20链烯基，优选为取代或未取代的C2-C10链烯基，更优选为取代或未取代的C2-C6链烯基；取代或未取代的C3-C8碳环基；取代或未取代的3至8元非芳香性杂环基；取代或未取代的C6至C20芳基(Ar-)；和取代或未取代的5至10元杂芳基。优选地，所述酰基选自：未取代或被羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基取代的C1-C10烷酰基，更优选为未取代或被羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷酰基，再优选为丁酰基、丙酰基或乙酰基；未取代或被C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、卤代C1-C10链烯基、卤代C1-C10炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基取代的C6至C20芳基酰基(Ar-CO-)或含有选自O、N和S中的至少一个杂原子的5至10元杂芳基酰基，优选为未取代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、卤代C1-C6链烯基、卤代C1-C6炔基、羟基、巯基、氨基、卤素、氰基、异氰基、硝基和羧基中的一个或多个取代基取代的苯甲酰基；和
其中，R7为C1-C6烷基，C1-C6链烯基，未取代或被C1-C3烷基、卤素、羟基中的一个或多个基团取代的苯基；优选为叔丁基、丁-2-烯-2-基或苯基。
所述7-β-羟基紫杉烷类化合物优选选自下列化合物：
有益效果
根据本发明的方法具有下列优点：
1、反应条件温和，可控专一性强，不影响紫杉烷类化合物其他位点的活性基团。
2、反应产物收率高，原料回收率高，副产物少，纯化简单，可获得高纯度产物。
3、反应催化剂廉价易得，反应后可以过滤回收反复利用而不影响再次反应效果。
4、广泛适用于含有7位羟基为β构型的紫杉烷类化合物，工艺简单，适合大规模生产。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
7-epi-巴卡亭III的制备
将2.00克巴卡亭III投入到250毫升圆底烧瓶中，加入150毫升DMF中搅拌至溶清，再加入2.37克氧化银，氮气保护，100℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加300毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共600毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝60/1(体积比)，得到7-epi-巴卡亭III(M)，1.56克，为白色粉末，收率78％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.17Hz,2H),7.64(t,J＝7.42Hz,1H),7.51(t,J＝7.65Hz,2H),6.83(s,1H),5.72(d,J＝7.36Hz,1H),4.96(dd,J＝3.04,9.09Hz,1H),4.87(d,J＝11.67Hz,1H),4.85–4.78(m,1H),4.45–4.33(m,2H),4.03(d,J＝7.47Hz,1H),3.69(dd,1H),2.37(s,4H),2.36–2.24(m,4H),2.21(s,3H),2.00(s,3H),1.80(s,1H),1.65(s,3H),1.13(s,3H),1.07(s,3H)；
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ207.16,171.96,169.00,166.72,143.21,133.28,131.78,129.64,129.00,128.23,82.21,81.36,78.66,78.35,77.20,75.13,74.74,67.37,57.24,41.70,40.27,38.08,34.95,26.03,22.10,20.52,19.86,15.77,15.23.
实施例2
7-epi-多烯紫杉醇的制备
将2.00克多烯紫杉醇投入到250毫升圆底烧瓶中，加入150毫升DMF中搅拌至溶清，再加入0.58克氧化银，氮气保护，100℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加300毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共600毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝60/1(体积比)，得到7-epi-多烯紫杉醇，1.60克，为白色粉末，收率80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.56Hz,2H),7.64(t,J＝7.34Hz,1H),7.53(t,J＝7.69Hz,2H),7.45–7.32(m,5H),6.28(t,J＝8.56Hz,1H),5.75(d,J＝7.43Hz,1H),5.47(d,J＝7.19Hz,2H),5.30(d,J＝8.43Hz,1H),4.93(dd,J＝3.78,8.86Hz,1H),4.74(d,J＝11.78Hz,1H),4.64(s,1H),4.46–4.36(m,2H),4.16(s,1H),3.94(d,J＝7.16Hz,1H),3.69(dd,J＝2.89,11.91Hz,1H),3.39(d,J＝4.56Hz,1H),2.51(s,3H),2.41–2.21(m,4H),1.81(s,3H),1.77(s,1H),1.73(s,3H),1.34(s,9H),1.25(s,3H),1.11(s,3H)；
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ215.03,172.69,172.28,167.13,155.35,138.41,138.14,135.53,133.69,130.20,129.28,128.88,128.78,128.05,126.60,82.64,82.07,80.20,79.24,77.90,77.76,75.85,75.40,73.72,72.33,57.29,42.57,40.28,36.15,35.36,28.17,25.95,22.56,20.58,16.68,14.50.
实施例3
7-epi-紫杉醇的制备
将2.00克紫杉醇投入到250毫升圆底烧瓶中，加入150毫升DMF中搅拌至溶清，再加入0.64克碳酸银，氮气保护，100℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加300毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共600毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝60/1(体积比)，得到7-epi-紫杉醇，1.64克，为白色粉末，收率82％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.28Hz,2H),7.74(d,J＝7.33Hz,2H),7.64(t,J＝7.32Hz,1H),7.59–7.34(m,10H),7.02(d,J＝9.16Hz,1H),6.81(s,1H),6.26(t,J＝8.60Hz,1H),5.83(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),5.78(d,J＝7.53Hz,1H),4.93(dd,J＝3.44,9.10Hz,1H),4.83(dd,J＝2.69,4.92Hz,1H),4.71(d,J＝11.67Hz,1H),4.41(s,2H),3.94(d,J＝7.44Hz,1H),3.72(ddd,J＝2.00,4.86,11.63Hz,1H),3.56(d,J＝5.08Hz,1H),2.53(s,3H),2.47–2.25(m,4H),2.22(s,3H),1.90(s,1H),1.81(s,3H),1.69(s,3H),1.22(s,3H),1.17(s,3H)；
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ206.77,172.25,171.85,168.99,166.68,139.30,137.55,133.27,133.18,132.88,131.51,129.82,128.85,128.58,128.36,128.22,127.84,126.64,126.45,82.31,81.61,78.71,77.63,77.20,75.29,74.86,72.74,71.71,57.11,54.49,42.19,39.88,35.71,34.86,25.56,22.13,20.88,20.45,15.78,14.33.
实施例4
7-epi-紫杉醇的制备
将40毫克紫杉醇投入到15毫升圆底烧瓶中，加入3毫升DMF中搅拌至溶清，再加入32.5毫克氧化银，氮气保护，80℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共80毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物硅胶厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝80/1(体积比)，得到7-epi-紫杉醇，28.1毫克，为白色粉末，收率70.2％。
1HNMR和13CNMR分析结果同实施例3。
实施例5
7-epi-紫杉醇的制备
将40毫克紫杉醇投入到15毫升圆底烧瓶中，加入3毫升DMF中搅拌至溶清，再加入39.1毫克碳酸银，氮气保护，80℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共80毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物硅胶厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝80/1，得到7-epi-紫杉醇，26.1毫克，为白色粉末，收率65.3％。
1HNMR和13CNMR分析结果同实施例3。
实施例6
7-epi-紫杉醇的制备
将40毫克紫杉醇投入到15毫升圆底烧瓶中，加入3毫升DMF中搅拌至溶清，再加入67.5毫克硝酸铜(三水)，氮气保护，80℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共80毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物硅胶厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝80/1(体积比)，得到7-epi-紫杉醇，26.4毫克，为白色粉末，收率65.9％。
1HNMR和13CNMR分析结果同实施例3。
实施例7
7-epi-紫杉醇的制备
将40毫克紫杉醇投入到15毫升圆底烧瓶中，加入3毫升乙腈中搅拌至溶清，再加入39.1毫克碳酸银，氮气保护，80℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共80毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物硅胶厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝80/1(体积比)，得到7-epi-紫杉醇，22.8毫克，为白色粉末，收率57.0％。
1HNMR和13CNMR分析结果同实施例3。
实施例8
7-epi-紫杉醇的制备
将40毫克紫杉醇投入到15毫升圆底烧瓶中，加入3毫升乙腈中搅拌至溶清，再加入32.5毫克氧化银，氮气保护，80℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共80毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物硅胶厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝80/1(体积比)，得到7-epi-紫杉醇，23.7毫克，为白色粉末，收率59.2％。
1HNMR和13CNMR分析结果同实施例3。
实施例9
7-epi-紫杉醇的制备
将40毫克紫杉醇投入到15毫升圆底烧瓶中，加入3毫升DMF中搅拌至溶清，再加入33.8毫克硝酸铜(三水)，氮气保护，100℃加热搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，反应液加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共80毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物硅胶厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝80/1(体积比)，得到7-epi-紫杉醇，27.5毫克，为白色粉末，收率68.8％。
1HNMR和13CNMR分析结果同实施例3。
实施例10
7-epi-紫杉醇的制备
将40毫克紫杉醇投入到15毫升圆底烧瓶中，加入3毫升DMF中搅拌至溶清，再加入10.8毫克氧化银，氮气保护，100℃加热搅拌12小时。待反应液冷却至室温后，反应液加50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，共80毫升，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物硅胶厚制备板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝80/1(体积比)，得到7-epi-紫杉醇，28.9毫克，为白色粉末，收率72.3％。
1HNMR和13CNMR分析结果同实施例3。
从上述实施例的结果可以看出，本发明中采用特定的溶剂和催化剂能高产量地得到产物，且催化剂在过滤后可以重复使用，因此，本发明方法具有简单、高效、经济、环保的优点。

Claims (10)

1.一种由7-β-羟基紫杉烷类化合物制备7-epi-紫杉烷类化合物的方法，其中，所述方法包括在催化剂M存在下在溶剂S中使7-β-羟基紫杉烷类化合物转化为7-epi-紫杉烷类化合物：
其中，所述溶剂S为选自极性非质子性溶剂、极性质子性溶剂和非极性溶剂中的一种或几种；
所述催化剂M为选自银、铜、铁、银盐、铜盐、铁盐、银氧化物、银硫化物、铜氧化物、铜硫化物、铁氧化物、铁硫化物中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括如下步骤：
1)将7-β-羟基紫杉烷类化合物溶解到溶剂S中；
2)加入催化剂M进行反应；
3)从反应液中分离得到7-epi-紫杉烷类化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述7-β-羟基紫杉烷类化合物与催化剂M的摩尔比为1:0.1至1:6，优选1:1至1:3。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述反应在25至150℃，优选60至120℃，更优选80至100℃的温度下进行。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，反应时间为1小时以上，优选2小时以上，例如1至12小时。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述溶剂S为选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲基亚砜中一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述催化剂M为选自银盐，如硝酸银、碳酸银、硫酸银、氯化银、溴化银、碘化银，铜盐，如硝酸铜、碳酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜，铁盐，如碳酸铁、硝酸铁、硫酸铁、氯化铁、溴化铁、碘化铁，银的氧化物，如氧化银中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述催化剂M为选自碳酸银、硝酸铁、硝酸铜、氧化银中的一种或多种。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述溶剂S为N,N-二甲基甲酰胺，且催化剂M为氧化银、硝酸铜或碳酸银。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述7-β-羟基紫杉烷类化合物选自下列化合物：
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