WO2023171894A1 - 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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docetaxel
combination
pharmaceutically acceptable
poloxamer
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김호준
김기역
진근우
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주식회사 위바이오트리
주식회사 씨앤팜
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    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for producing the same, and to a pharmaceutical composition and a method for producing the same that can improve the low absorption rate of docetaxel in the body.
  • Patent Document Republic of Korea Patent Publication No. 10-2011-0020779
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for manufacturing the same.
  • the purpose of the present invention is to provide a composition and a method for manufacturing the same that can improve the low absorption rate of docetaxel in the body.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition that slows down the crystallization of the drug in the body to improve the absorption rate in the body and minimizes the effect of body fluids such as stomach acid or bile acid during oral administration, thereby stably delivering the drug to the intestines, and its preparation.
  • the purpose is to provide a method.
  • the present invention provides docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And one or more compounds selected from polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, polygamma glutamic acid, and sodium dodecyl sulfite, Pharmaceutical compositions are provided.
  • polyvinyl pyrrolidone-based compounds cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfite, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfite.
  • preparing a first dissolution by dissolving one or more selected compounds in absolute ethanol; and adding docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the first lysate and stirring it to prepare a second lysate.
  • the present invention provides the effect of allowing drugs with a low bioabsorption rate, such as docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the composition, to have significant blood concentration and bioavailability effects sufficient to achieve the desired pharmaceutical effect.
  • the present invention provides a composition that has the effect of slowing down the crystallization of the drug in the body to improve the absorption rate in the body, and minimizing the effect of body fluids such as stomach acid or bile acid when administered orally, thereby stably delivering the drug to the intestines. to provide.
  • the present invention forms a drug-matrix composition using a polymer material for poorly soluble drugs such as docetaxel, thereby improving the low dispersibility and blood concentration maintenance effect, which are problems with poorly soluble drugs, and providing excellent bioavailability. It provides a composition having.
  • the present invention provides a method for producing a composition that can solve problems caused by the poorly soluble nature of docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Figure 1 is a graph of plasma levels over time obtained by orally administering the compositions of Examples 1 to 10 to rats.
  • Figure 2 is a graph of the AUC results of oral administration of the compositions of Examples 1 to 10 to rats.
  • Figure 3 is a graph of plasma level over time obtained by orally administering the compositions of Examples 23 to 33 to rats.
  • Figure 4 is a graph of the AUC results of oral administration of the compositions of Examples 23 to 33 to rats.
  • Figure 5 is a graph of plasma levels over time obtained by orally administering the compositions of Examples 68 to 75 to rats.
  • Figure 6 is a graph of plasma levels over time obtained by orally administering the compositions of Examples 76 to 82 to rats.
  • Figure 7 is a graph of the AUC results of oral administration of the compositions of Examples 68 to 82 to rats.
  • Figure 8 is a graph of plasma level over time obtained by orally administering the compositions of Example 83 and Comparative Example 1 to rats.
  • Figure 9 is a graph of the AUC results of oral administration of the compositions of Example 83 and Comparative Example 1 to rats.
  • Figure 10 is a graph of the change in body weight by administration group after administering the compositions of Example 78, Comparative Example 2, and Control Example 1 to mice (Data are expressed as Mean ⁇ S.D. The day of the first administration was designated as day 0) .
  • Figure 11 is a graph of the change in tumor size by administration group after administering the compositions of Example 78, Comparative Example 2, and Control Example 1 to mice (Data are expressed as Mean ⁇ S.D.).
  • Figure 12 is a graph of the change in tumor weight by administration group after administering the compositions of Example 78, Comparative Example 2, and Control Example 1 to mice (Data are expressed as Mean ⁇ S.D. The day of the first administration was designated as day 0 . **/* A significant difference at p ⁇ 0.01/p ⁇ 0.05 level compared to the G1).
  • the present invention relates to a composition capable of improving the bioavailability of a drug in vivo, comprising: docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof; It relates to a pharmaceutical composition containing one or more of polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, polygamma glutamic acid, and sodium dodecyl sulfite. .
  • pharmaceutically acceptable salts refer to salts commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ionic salts made of calcium, potassium, sodium and magnesium, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, and iodine.
  • Inorganic acid salts prepared from acids, perchloric acid, sulfuric acid, etc.; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid.
  • Organic acid salts made from acids, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, etc.; Sulfonic acid salts made from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, etc.; Amino acid salts made from glycine, arginine, lysine, etc.; and amine salts prepared from trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline, etc., but the types of salts meant in the present invention are not limited by these salts listed.
  • docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof and polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfite. It was confirmed that when a pharmaceutical composition is prepared by combining one or more selected compounds, it can have better bioavailability compared to a simple combination of docetaxel and polyvinyl pyrrolidone-based compounds.
  • the drug in order to generate higher pharmacological effects of poorly soluble drugs such as docetaxel, the drug is used in combination with one or more compounds selected from polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, and polyethylene glycol-based compounds.
  • docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof when loaded into a polymer compound that has a crystallization inhibitory effect or swelling function, the crystallization time of the drug can be delayed and the solubility of the drug in the body can be increased. It was confirmed that it can have the effect of increasing blood concentration.
  • polyvinyl pyrrolidone-based compounds include polyvinylpyrrolidone K10 (MW 8000-10,000), polyvinylpyrrolidone K12 (MW 11,000-12,000), polyvinylpyrrolidone K15 (MW 14,000-18,000), and polyvinylpyrrolidone K17 (MW).
  • MW refers to molecular weight and means weight average molecular weight.
  • the cellulose-based compounds include hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), carboxymethylcellulose (CMC), and ethyl cellulose ( It may be one or more selected from the group consisting of ethylcellulose (EC), methylcellulose (MC), and cellulose acetate (CA).
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • HPC hydroxypropyl methylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • CMC carboxymethylcellulose
  • ethyl cellulose It may be one or more selected from the group consisting of ethylcellulose (EC), methylcellulose (MC), and cellulose acetate (CA).
  • the weight average molecular weight of the above-described cellulose-based compound may be 5,000 to 500,000.
  • the poloxamer-based compounds include poloxamer 101, poloxamer 105, poloxamer 105 benzoate, poloxamer 108, poloxamer 122, poloxamer 123, poloxamer 124, poloxamer 181, poloxamer 182, and poloxamer 182 di.
  • the weight average molecular weight of the poloxamer-based compound described above may be 5,000 to 500,000.
  • polyethylene glycol-based compounds include polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 500, polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 1400, and polyethylene glycol 1500.
  • the weight average molecular weight of the above-described polyethylene glycol-based compound may be 5,000 to 500,000.
  • the alginic acid-based compound may be alginate or alginate
  • the alginate salt may be one or more selected from sodium alginate (Na-alginate), potassium alginate, calcium alginate, ammonium alginate, and triethanol ammonium alginate. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more compounds selected from the group consisting of magnesium oxide (MgO), bentonite mineral, hydrotalcite, and magnesium hydroxide.
  • MgO magnesium oxide
  • bentonite mineral hydrotalcite
  • magnesium hydroxide magnesium hydroxide
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a first combination comprising docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as 'docetaxel') and a polyvinyl pyrrolidone-based compound; A second combination comprising docetaxel and a cellulose-based compound; A third combination comprising docetaxel and a poloxamer-based compound; A fourth combination comprising docetaxel and a polyethylene glycol-based compound; 5th combination containing docetaxel and an alginic acid-based compound; Combination 6 comprising docetaxel and polygamma glutamic acid; Combination 7 comprising docetaxel and sodium dodecyl sulfate; Combination 8 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compound, and cellulose-based compound; 9th combination comprising docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, and poloxamer-based compounds; Combination 10 including docetaxel, polyviny
  • Combination 35 combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, poloxamer-based compounds, and alginic acid-based compounds;
  • Combination 36 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, poloxamer-based compounds, and sodium dodecyl sulfate;
  • Combination 37 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and alginic acid-based compounds;
  • Combination 38 comprising docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and polygamma glutamic acid;
  • Combination 38 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and sodium dodecyl sulfate;
  • Combination 39 containing docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, alginic acid-based
  • Combination 49 including docetaxel, cellulose-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and polygamma glutamic acid;
  • Combination 50 including docetaxel, cellulose-based compounds, polyethylene glycol-based compounds and sodium dodecyl sulfate;
  • Combination 51 containing docetaxel, cellulose-based compounds, alginic acid-based compounds and sodium dodecyl sulfate;
  • Combination 52 including docetaxel, cellulose-based compounds, alginic acid-based compounds and poly-gamma glutamic acid;
  • Combination 53 comprising docetaxel, cellulosic compounds, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfate; No.
  • Combination 60 comprising docetaxel poloxamer compound, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfate;
  • Combination 60 comprising docetaxel poloxamer compound, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfate;
  • 61st combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, and polyethylene glycol-based compounds;
  • 62nd combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, and alginic acid-based compounds;
  • Combination 63 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds and polygamma glutamic acid;
  • Combination 64 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds,
  • Combination No. 66 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds and polyethylene glycol-based compounds, and polygamma glutamic acid; Combination No. 67, including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds and polyethylene glycol-based compounds, and sodium dodecyl sulfate; Combination No.
  • Combination 69 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, alginic acid-based compounds and sodium dodecyl sulfate; No.
  • 70 combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and alginic acid-based compounds;
  • the 71st combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and polygamma glutamic acid;
  • 72nd combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and sodium dodecyl sulfate;
  • Docetaxel, a polyvinyl pyrrolidone-based compound; 73rd combination including polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, and poly-gamma glutamic acid;
  • Combination No. 79 including docetaxel, cellulose-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, and polygamma glutamic acid
  • Combination 80 including docetaxel, cellulose-based compounds, alginic acid-based compounds, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfate
  • Combination 81 including docetaxel, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, and polygamma glutamic acid
  • Combination 82 including docetaxel, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, and sodium dodecyl sulfate
  • Combination 83 including docetaxel, poloxamer-based compounds, alginic acid-
  • Combination 90 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, and polygamma glutamic acid;
  • Combination 91 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfate;
  • Combination 92 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, alginic acid-based compounds, polygamma glutamic acid and sodium dodecyl sulfate;
  • 93rd combination including docetaxel, cellulose-based compounds, polox
  • Combination 99 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, polygamma glutamic acid, and sodium dodecyl sulfate; Combination No.
  • Combination 100 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, polygamma glutamic acid, and sodium dodecyl sulfate;
  • Combination 100 including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, polygamma glutamic acid, and sodium dodecyl sulfate;
  • the 101st combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, alginic acid-based compounds, and sodium dodecyl sulfate;
  • the 102nd combination including docetaxel, polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more selected from magnesium oxide (MgO), bentonite mineral, hydrotalcite, and magnesium hydroxide in addition to the combinations 1 to 103 above. If magnesium oxide or bentonite mineral is further included, the solubility of docetaxel in the blood can be further improved, which is desirable in that it can have substantially excellent bioavailability.
  • MgO magnesium oxide
  • bentonite mineral hydrotalcite
  • magnesium hydroxide magnesium hydroxide
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more substances selected from the group consisting of crystallization inhibitors, swellable polymers, enteric coating agents, foam generators, and swellable excipients.
  • a crystallization inhibitor refers to a polymer that can delay the return of a compound, such as docetaxel, to its crystalline form when dissolved in a solvent, so as to maintain the amorphous or amorphous form of each compound. You can. By delaying the crystallization time of the drug by loading the drug into the crystallization inhibitor, the solubility of the drug in the body can be increased, thereby increasing the blood concentration of the drug.
  • Any commonly used crystallization inhibitor can be used without limitation, but specifically, the crystallization inhibitor includes polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, lecithin compounds, fatty acid compounds, and glycerol fatty acid.
  • Ester compounds (glycerol fatty acid esters), sorbitan fatty acid esters compounds, oils, sodium dodecyl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearyl It may be stearic acid, lauric acid, and carrageenan.
  • Tween type surfactant is an ester bonded form of fatty acid and ethylene oxide. More specifically, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (Tween 40), polyoxyethylene glycol sorbitan monostearate (polyethylene glycol sorbitan) monostearate; Tween 60), Tween65, polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween80), and polyoxyethylene sorbitan trioleate (Tween85).
  • the lecithin-based compound refers to lecithin and its derivatives, including phospholipids, phosphatidyl choline, mixed phospholipids, sodium cholate, and hydroxylase. It may be hydroxylated phospholipids, hydroxylated lecithin, etc.
  • the fatty acid-based compounds include butyric acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, stearic acid, and lauric acid.
  • oleic acid myristoleic acid, palmitoic acid, oleic acid, linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, ⁇ -linolenic acid, gadoleic acid, eicosadienoic acid, eicosapentanoic acid, arachidoic acid, erucic acid, docosadienoic acid, docostrienoic acid, docosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, It may be adrenic acid, nervonic acid, etc.
  • glycerol fatty acid esters include polyglycerol fatty acid esters, polyglycerol polyricinoleate, polyoxyethyleneglycerol triricinoleate, and cremophor EL. It may be, etc.
  • the sorbitan fatty acid ester may be sorbitan monolaurate (Span 20), sorbitan monooleate (Span 80), etc.
  • oils may be soybean, MCT oil (Medium-Chain Triglyceride), caster oil, etc. It is preferable that the above-mentioned crystallization inhibitor is further included because it can improve the solubility and dispersibility of poorly soluble drugs.
  • the swellable polymer is a substance that can help control the drug release rate when formulating a drug
  • any commonly used swellable polymer can be used without limitation.
  • the enteric coating refers to a substance that suppresses recrystallization by gastric juice and increases the absorption rate of the drug so that the absorption of the drug is not disturbed due to recrystallization by gastric juice in the stomach.
  • Enteric coating can be used to select the area in the intestine where the drug is released.
  • the bioavailability varies over time depending on the pH of each area in the intestine, so a more optimized dosage form can be selected using this.
  • the use of an enteric coating agent may be desirable. Any commonly used swellable polymer can be used without limitation.
  • the enteric coating agent may be hydroxypropyl-methyl cellulose phthalate, zein, shellac, Eudragit, etc.
  • the foam generator is a substance capable of imparting floating properties to a tableted drug and is characterized in that it is selected from the group consisting of sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, and citric acid.
  • the swelling excipient can be used without limitation as long as it is a commonly used swelling polymer.
  • composition of the present invention is formulated in the form of film coating, semi-permeable membrane coating, water-insoluble coating, tablet, double tablet, stomach retention tablet, etc. using the above coating agent, the blood concentration of the drug is very high. Since this has been confirmed, the formation of the coating agent as described above may be helpful in improving the solubility of the drug.
  • the docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more of other polymer-based compounds, such as cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and polyvinyl pyrrolidone-based compounds are added by weight ratio. It may satisfy the range of 1:1 to 1:12. If the above-mentioned range is not satisfied, the solubility of docetaxel, a poorly soluble drug, is not sufficiently increased, or one or more of the cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and polyvinyl pyrrolidone-based compounds are added by weight ratio. If it exceeds 12, the drug content will be lowered, reducing the possibility of commercialization, and drug release may be delayed, causing inefficient absorption and digestion in the body.
  • other polymer-based compounds such as cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, polyethylene glycol-based compounds, and polyvinyl pyrrolidone-based compounds
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier and may be formulated for oral or parenteral human or veterinary use.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants may be used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules and capsules, etc. These solid preparations contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate ( It can be prepared by mixing calcium carbonate, sucrose or lactose, and gelatin mannitol.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups.
  • simple diluents such as water and liquid paraffin
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectable ester such as ethyl oleate.
  • suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurin, glycerogeratin, etc. can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally according to the desired method.
  • parenterally it is administered externally to the skin or intraperitoneally, intrarectally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or intrathoracically. It is desirable to select the injection method.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered by inhalation. While delivering the drug directly to the lungs, it does not cause toxicity and can provide a longer duration of action even at a lower dose.
  • Inhalation administration may be administration using a pharmaceutical preparation that can be inhaled through the respiratory tract, nasal cavity, etc., including respirable particles or droplets containing the drug. This inhalation administration is not limited thereto, but for example, either a dry powder inhaler device (DPI) or a pressurized metered dose inhaler (pMDI) can be used.
  • DPI dry powder inhaler device
  • pMDI pressurized metered dose inhaler
  • the drug particles are lightly compressed into a frangible matrix contained within, for example, a delivery device (dry powder inhaler).
  • the delivery device abrades some of the drug particles from the matrix and disperses them into the inspiratory breath, which delivers the drug particles to the airway.
  • the drug particles may be a free flowing powder contained within a reservoir within a delivery device (dry powder inhaler).
  • the reservoir may be an integral chamber within the device, or a capsule, blister, or similar performance reservoir that is inserted into the device prior to operation.
  • the device disperses a portion of the drug particles from the reservoir and disperses them into the inhaled breath, which delivers the drug particles to the respiratory tract.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • a pharmaceutically effective amount refers to an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment
  • the effective dose level refers to the patient's weight, gender, age, health status, and severity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. It may be administered singly or in multiple doses. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve maximum effect with the minimum amount without side effects, and can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered at a dose of 0.0001 to 500 mg/kg, preferably 0.001 to 500 mg/kg, and the administration is administered once a day to five times a day. It could be. Additionally, the administration may be administered once every 2 to 10 days depending on the purpose.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.1 to 50% by weight of docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a cellulose-based compound, a poloxamer-based compound, a polyethylene glycol-based compound, and poly It may contain 0.2 to 90% by weight of one or more types of vinyl pyrrolidone.
  • the composition may further include 0.1 to 70% by weight of one or more of magnesium oxide (MgO), bentonite mineral, hydrotalcite, and magnesium hydroxide, and may include a crystallization inhibitor, a swellable polymer, an enteric coating agent, and a foam generator. and 1 to 30% by weight of one or more substances selected from the group consisting of swelling excipients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be for anti-inflammatory, antiviral, and/or anticancer purposes.
  • anti-inflammatory means having the effect of alleviating inflammatory reactions caused by infectious, traumatic, endogenous, inflammatory, degenerative, or autoimmune causes.
  • antiviral use refers to having an antiviral effect, such as malaria infection or Epstein Barr Virus (EBV), hepatitis B virus, hepatitis C virus, HIV, HTLV 1, and varicella that cause viral diseases.
  • -Corona viruses such as Varicella-Zoster Virus (VZV), Human Papilloma Virus (HPV), SARS-CoV and/or SARS-CoV2, which cause colds or respiratory diseases It means that it has a virus proliferation inhibitory effect and antibiotic function against viruses such as rhinovirus, adenovirus, RS virus, parainfluenza virus, RS virus, and other retroviruses.
  • anticancer use mainly means having anticancer activity by acting directly on DNA to block the replication, transcription, and translation processes of DNA, or by interfering with the synthesis of nucleic acid precursors in the metabolic pathway and inhibiting cell division.
  • fibrosarcoma myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, and lymphatic vessels.
  • Lymphangiosarcoma lymphangioendothelioma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer (pancreatic cancer), breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma (sweat gland carcinoma), sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchogenic carcinoma, Renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilms tumor, cervical cancer (cervical cancer), testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma (astrocytoma), medullob
  • breast cancer biliary tract cancer, gallbladder cancer, pancreatic cancer, colon cancer, uterine cancer, esophageal cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, lung cancer, bladder cancer, kidney cancer, ovarian cancer, prostate cancer, uterine cancer, head and neck cancer, skin cancer, blood cancer, and liver cancer. It can be.
  • composition of the present invention may additionally contain ingredients that do not increase medicinal efficacy but are commonly used in pharmaceutical compositions to improve smell, taste, vision, etc. Additionally, the pharmaceutical composition of the present invention may additionally contain pharmaceutically acceptable additives.
  • Pharmaceutically acceptable additives include, for example, starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, calcium hydrogen phosphate, lactose, mannitol, taffy, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, Examples include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose, Opadry, sodium starch glycolate, carnauba wax, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, white sugar, dextrose, sorbitol, and talc.
  • the present invention includes the steps of dissolving one or more compounds selected from polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, and polyethylene glycol-based compounds in an organic solvent to prepare a first dissolved product; and adding docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the first lysate and stirring it to prepare a second lysate.
  • a method of first dissolving one or more compounds selected from polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, and polyethylene glycol-based compounds corresponding to polymer compounds is given as an example, but docetaxel or its pharmaceutical
  • An acceptable salt is first dissolved to prepare a first melt, and then one or more compounds selected from polyvinyl pyrrolidone-based compounds, cellulose-based compounds, poloxamer-based compounds, and polyethylene glycol-based compounds are added to the first solution.
  • a second dissolved product can also be prepared by dissolving it in seafood, and changes or substitutions in the mixing order are obvious to those skilled in the art and fall within the scope of the present invention.
  • the organic solvent may be one or more selected from ethanol, methanol, propanol, butanol, and acetonitrile. However, in terms of improving reactivity, anhydrous organic solvents may be more preferable, and anhydrous ethanol is most preferable.
  • water can be further included in the organic solvent or water can be used as needed.
  • the method for producing the pharmaceutical composition includes preparing a powder by evaporating the second dissolved product and/or adding a cellulose-based compound, a poloxamer-based compound, a polyethylene glycol-based compound, polygamma glutamic acid, and sodium to the powder.
  • a method of mixing one or more compounds selected from dodecyl sulfate in powder form and then milling and/or grinding may be further included.
  • the method for producing the pharmaceutical composition includes preparing a powder by evaporating the second dissolved product and/or the powder and one or more of magnesium oxide (MgO), bentonite mineral, hydrotalcite, and magnesium hydroxide. It may further include the step of physically mixing.
  • MgO magnesium oxide
  • bentonite mineral bentonite mineral
  • hydrotalcite hydrotalcite
  • magnesium hydroxide magnesium hydroxide
  • the method for preparing the pharmaceutical composition includes preparing a third dissolved substance by dispersing at least one of magnesium oxide (MgO), bentonite mineral, hydrotalcite, and magnesium hydroxide in the second dissolved substance; And it may further include drying the third melt.
  • MgO magnesium oxide
  • bentonite mineral bentonite mineral
  • hydrotalcite hydrotalcite
  • magnesium hydroxide magnesium hydroxide
  • Physical mixing in the present invention refers to a method of physically mixing solid materials, and milling or grinding methods, etc. may be used.
  • MgO magnesium oxide
  • bentonite mineral, hydrotalcite, and magnesium hydroxide magnesium oxide
  • magnesium hydroxide magnesium hydroxide
  • the drying step can be used without limitation as long as it can evaporate the solvent, but spray drying may be most preferable.
  • the step of evaporating the solvent in the production method of the present invention is characterized in that it uses a solvent evaporation method rather than a hot melting method generally used to produce high acid dispersions.
  • the screw method which is an expensive equipment, is used, which causes problems such as temperature control that can occur during the process, fine particle grinding phenomenon in the device, and the effect is reduced due to sensitivity to temperature in the case of drugs with poor stability. It has a disadvantage and is not suitable for formulation of poorly soluble drugs. Therefore, the present invention improved the ease of manufacture by manufacturing it through a rotary evaporator or spray dryer using a commonly used ethanol solvent through the solvent evaporation method.
  • DTX-PVP solution a solution (DTX-PVP solution) by dissolving 0.4 g of PVP (polyvinylpyrrolidone K12 (MW 11,000-12,000)) in 10 mL of absolute ethanol and then dissolving 1 g of Docetaxel. Afterwards, 0.08 g of Alginate and 0.15 g of MMT were dissolved in distilled water, and the solvent was completely removed through a rotary evaporator to obtain 0.23 g of Alginate-MMT powder. Add 0.23 g of Alginate-MMT powder to the DTX-PVP solution and stir for about 1 hour, then completely remove the solvent from the solution through a rotary evaporator to obtain a white powder.
  • PVP polyvinylpyrrolidone K12 (MW 11,000-12,000)
  • DTX-PVP solution a solution (DTX-PVP solution) by dissolving 0.4 g of PVP (polyvinylpyrrolidone K12 (MW 11,000-12,000)) in 10 mL of absolute ethanol and then dissolving 1 g of Docetaxel. After dissolving 0.08g of Alginate and 0.08g of MMT in distilled water, the solvent was completely removed through a rotary evaporator to obtain 0.16g of Alginate-MMT powder. Add 0.16 g of the Alginate-MMT powder to the DTX-PVP solution and stir for about 1 hour, then completely remove the solvent from the solution through a rotary evaporator to obtain a white powder.
  • PVP polyvinylpyrrolidone K12 (MW 11,000-12,000)
  • DTX-PVP solution a solution (DTX-PVP solution) by dissolving 0.4 g of PVP (polyvinylpyrrolidone) in 10 mL of absolute ethanol and then dissolving 1 g of Docetaxel. After dissolving 0.1 g of alginate and 0.375 g of MMT in distilled water, the solvent is completely removed through a rotary evaporator to obtain 0.475 g of Alginate-MMT powder. Add 0.475 g of the Alginate-MMT powder to the DTX-PVP solution and stir for about 1 hour, then completely remove the solvent from the solution through a rotary evaporator to obtain a white powder.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVP polyvinylpyrrolidone K12 (MW 11,000 ⁇ 12,000)
  • Docetaxel-PVP powder 4 g was dissolved in 50 mL of absolute ethanol, and 1 g of Docetaxel was added to the solution, stirred for 1 hour, and the solvent was completely removed through a rotary evaporator to obtain 5 g of Docetaxel-PVP powder. Add 2g of MgO and 0.37g of Na-alginate to 5g of the Docetaxel-PVP powder and mix well to obtain a white powder.
  • Examples 34 to 43 were prepared in the same manner as Example 33, except that each component was included in the ratio shown in Table 1 below.
  • Example 34 50 50 0 0 0 0 0 100 weight% One One 0 0 0 0 2 ratio
  • Example 35 33.33 0 66.67 0 0 0 0 100 weight% One 0 2 0 0 0 3 ratio
  • Example 36 50 0 0 50 0 0 0 100 weight% One 0 0 One 0 0 0 2 ratio
  • Example 37 50 0 0 0 50 0 0 100 weight% One 0 0 0 One 0 0 2 ratio
  • Example 38 66.67 0 0 0 0 33.33 0 100 weight% One 0 0 0 0 0.5 0 1.5 ratio
  • Example 39 25 25 0 0 0 0 50 100 weight% One One 0 0 0 0 2 4 ratio
  • Example 40 20 40 0 0 0 40 100 weight% One 0 2 0 0 0 2 5
  • Examples 44 to 54 were prepared in the same manner as Example 33, except that each component was included in the ratio shown in Table 2 below.
  • Example 44 29.41 11.76 0 0 58.83 100 weight% One 0.4 0 0 2 3.4 ratio
  • Example 45 31.65 0 5.06 0 63.29 100 weight% One 0 0.16 0 2 3.16 ratio
  • Example 46 28.09 11.24 4.49 0 56.18 100 weight% One 0.4 0.16 0 2 3.56 ratio
  • Example 47 64.31 25.72 0 9.97 0 100 weight% One 0.4 0 0.155 0 1.555 ratio
  • Example 48 84.75 0 5.08 10.17 0 100 weight% One 0 0.06 0.12 0 1.18 ratio
  • Example 49 60.79 24.32 4.86 10.03 0 100 weight% One 0.4 0.08 0.165 0 1.645 ratio
  • Example 50 70.67 28.27 0 1.06 0 100 weight% One 0.4 0 0.015 0 1.415 ratio
  • Example 51 67.8 27.12 0 5.08 0 100 weight% One 0.4 0 0.075 0
  • Examples 56 to 67 were prepared in the same manner as Example 33, except that each component was included in the ratio shown in Table 3 below.
  • Example 56 25 25 0 50 0 0 100 weight% One One 0 2 0 0 4 ratio
  • Example 58 11.11 88.89 0 0 0 0 100 weight% One 8 0 0 0 0 9 ratio
  • Example 59 20 40 0 40 0 0 100 weight% One 2 0 2 0 0 5 ratio
  • Example 60 14.286 57.143 0 28.571 0 0 100 weight% One 4 0 2 0 0 7 ratio
  • Example 62 12.85 51.41 10.03 25.71 0 0 100 weight% One 4 0.8 2 0 0 7.8 ratio
  • Example 63 12.82 51.28 0 25.64 10.26 0 100 weight%
  • Vehicle control Sterilized water for injection (Korean sterilized distilled water)
  • docetaxel which has anticancer effects, can exhibit drug efficacy even in oral formulation.
  • docetaxel is a second-generation taxoid anticancer drug that is currently most commonly used for breast cancer, stomach cancer, and lung cancer.
  • the currently commercially available product using docetaxel is the injectable Taxotere (Taxotere ®; Sanofi-Aventis Korea), which contains docetaxel and Tween 80. It is commonly used by dissolving it in ethanol-containing distilled water for injection.
  • the product exhibits serious side effects due to the drug itself and the solvent, and in particular, has fatal side effects such as hypersensitivity and fluid retention due to the solvent.
  • oral anticancer drugs are being developed.
  • the present invention not only improves convenience and ease of use by formulating a poorly soluble drug for oral administration, but also reduces the cost of the drug.
  • the efficacy can be improved so that it can be administered outpatient or at home.
  • Example 10 DTX-A1 DTX-A2 DTX-A3 DTX-A4 DTX-A5 DTX-A6 DTX-A7 DTX-A8 DTX-A9 DTX-A10 AUC(last) 1.86 2.86 3.21 3.21 5.48 37.77 19.29 261.82 422.29 3.55 Cmax 0.61 0.55 0.66 0.68 1.23 9.68 4.52 121.62 167.33 1.14 Tmax 0.50 0.50 0.50 0.50 0.25 0.50 2.00 0.50 0.50 0.50 t 1/2 5.99 6.19 4.44 7.22 10.28 8.57 7.13 4.66 3.24 7.60
  • Example 68 Example 69
  • Example 70 Example 71
  • Example 72 Example 73
  • Example 74 Example 75
  • Example 76 Example 77
  • Example 78 Example 79
  • Example 80 Example 81
  • Example 82 0 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D
  • Example 83 and Comparative Example 1 In vivo pharmacokinetic analysis was performed using the compositions of Example 83 and Comparative Example 1. The compositions of Example 83 and Comparative Example 1 were administered single orally to a beagle to obtain plasma drug concentration information. The results are shown in Table 12, Table 13, and Figures 8 and 9 below.
  • Example 83 and the drug of Comparative Example 1 were each administered at a dose of 50 mg/kg in an experiment.
  • the graph in Figure 8 shows the concentration of docetaxel in the plasma of beagles over time, and was measured by collecting blood at intervals of 0 hr, 0.25 hr, 0.5 hr, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 6 hr, and 8 hr.
  • Specific pharmacokinetic parameters are shown in Table 13 and Figure 8 below, and the relationship between the tested composition and AUC is shown in Table 12 and Figure 9.
  • docetaxel which has anticancer effects, can exhibit drug efficacy even in oral formulation.
  • the pharmacokinetic effects of formulated docetaxil in oral form were significantly improved even in animals such as beagles, which are relatively large compared to rats and secrete excessive gastric juice.
  • the present invention not only improves convenience and ease of use by formulating a poorly soluble drug for oral administration, but also reduces the cost of the drug.
  • the efficacy can be improved so that it can be administered outpatient or at home.
  • Example 78 Comparative Example 2, and Control Example 1.
  • Example 78, Comparative Example 2, and Control Example 1 were administered to mice, and the mouse conditions are shown in Table 14 below.
  • the mouse was transplanted with a cell line (PANC-1) used in a cancer xenograft model to induce pancreas cancer.
  • a cell line used in a cancer xenograft model to induce pancreas cancer.
  • 1 vial of frozen human tumor cell line (PANC-1 cell line) was placed in a cell culture flask together with DMEM medium (Welgene, LM01201805) containing 10% heat inactivated FBS (fetal bovine serum, Gibco, 10082-147). and cultured in an incubator at 37°C and 5% CO2. Washed with PBS, diluted 10 times with 2.5% Trypsin-EDTA (Gibco, 15090), added to separate the cells, centrifuged (1,000 rpm, 5 minutes), discarded the supernatant, and used a new strain.
  • DMEM medium Human bovine serum, Gibco, 10082-147
  • a cell suspension was obtained with medium. After checking viability using a microscope, cell lines were prepared by diluting in DPBS to a concentration of 2.0 x 107 cells/mL. After the adaptation period in the mouse breeding environment is over, the dorsal area of the mouse is disinfected with 70% alcohol, and then administered subcutaneously using a syringe equipped with a 26 gauge needle at a dosage of 2.0 did. The cancer-induced mice were classified as shown in Table 15 below, and the administration details and administration route for each group were indicated.
  • test substance administration was administered at 8:00 on the first day of test substance administration (Day 0), and then on the third day (Day 3) and the sixth day (Day 6) after the start of test substance administration.
  • the test substance was administered twice per day for 2 weeks (8:00 and 18:00).
  • the test substance was administered 3 times/day for 2 weeks (8:00, 13:00, and 18:00).
  • the test substance was administered on the first day of test substance administration (Day 0), then once/2 days, for 2 weeks (8:00).
  • G8 it was administered once/day for 2 weeks (8:00).
  • one subject in administration group G5 died on the 8th day after the start of administration of the test substance, and one subject in administration group G11 died on the 10th day after the start of administration of the test substance.
  • 1 subject in administration group G6 and 1 subject in administration group G9 died, on the 13th day after the start of test substance administration, 2 subjects in administration group G9 died, and on the 15th day after the start of test substance administration, 1 subject in G9 died.
  • On the 18th day after the start of test substance administration 2 subjects in G11 died, and on the 20th day after the start of test substance administration, 1 subject in the administration group G7 died.
  • the tumor size level of G10 was significantly lower than that of G1 (p ⁇ 0.05), and from the 18th day to the 28th day after the start of test substance administration, G5, G6, G7, Example 78
  • the tumor size level of the 20 mg/kg P.O., 1 time/day P.O. administration group (G8), G10, and G11 was significantly lower than that of G1 (p ⁇ 0.01 or p ⁇ 0.05), 21 days after starting test substance administration. From day 28, the tumor size level of G11 was significantly lower than that of G1 (p ⁇ 0.05).
  • the tumor weight levels of G5, G6, G7, G8, G10, and G11 were significantly lower than those of G1 (p ⁇ 0.01 or p ⁇ 0.05).
  • This test was performed to evaluate the anticancer effect by subcutaneously transplanting human tumor cell line PANC-1 cells into nude mice to create a xenograft model and then administering test substances (G1: excipient control group, G2: Taxotere 2 mg/kg P.O, I.V administration group, G3: Example 78 10 mg/kg P.O, 2 times/day administration group, G4: Example 78 10 mg/kg P.O, 3 times/day administration group, G5: Example 78 15 mg/kg P.O, 2 times/day administration group, G6: Example 78 15 mg/kg P.O., 3 times/day administration group, G7: Example 78 20 mg/kg P.O., 4 times/week administration group, G8: Example 78 20 mg/kg P.O.
  • G11 Example 78 50 mg/kg P.O., 4 times/week administration group).
  • Example 78 15 mg/kg P.O., 1 subject in the 2 times/day administration group Example 78 15 mg/kg P.O., 1 subject in the 3 times/day administration group, Example 78 20 mg/kg P.O., One subject in the group administered 4 times/week, 4 subjects in the group administered 20 mg/kg P.O. 2 times/day in Example 78, and 3 subjects in the group administered 50 mg/kg P.O. 4 times/week in Example 78 died.
  • the above results are believed to be due to high concentration or multiple administration of the test substance.
  • Example 78 10 mg/kg P.O., 2 times/day administration group As a result of tumor size measurement, from the 18th to the 28th day after test substance administration, Example 78 10 mg/kg P.O., 2 times/day administration group, Example 78 10 mg/kg P.O., 3 times/day administration group, and Example 78 20 mg /kg P.O., excluding the 2 times/day administration group, the tumor size level of the test substance administered groups (G3-G11) was observed to be significantly lower than that of the induced control group, and a dose-correlated decrease trend was observed.
  • the tumor weight level of the test substance administration groups (G3-G11), excluding the group administered Example 78 10 mg/kg P.O., 2 times/day and the group administered 10 mg/kg P.O. 3 times/day of Example 78, was induced. It was observed to be significantly lower than the control group. Considering the above results, it is believed that when the concentration of test substance Example 78 exceeded 10 mg/kg, it helped reduce tumor size and weight.
  • Example 78 When the test substance Example 78 was administered to a xenograft model in which PANC-1 cells were subcutaneously transplanted into nude mice under this test condition, tumor size and tumor weight levels were induced in groups administered at different concentrations except for the group administered 10 mg/kg of Example 78. It was observed to be statistically significantly lower than the control group, and a concentration-dependent decreasing trend was observed. However, dead animals were observed in the remaining groups except for the group administered in Example 78, 20 mg/kg P.O., once per day, and the group administered in Example 78, 40 mg/kg P.O., 4 times per week.
  • Example 78 in a xenograft model in which the PANC-1 cell line was subcutaneously transplanted into nude mice showed anticancer activity against PANC-1 cells. It appears to have been effective.

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Abstract

본 발명은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 도세탁셀의 낮은 체내 흡수율을 향상시킬 수 있는 조성물 및 이의 제조방법에 대한 것이다.

Description

도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 도세탁셀의 낮은 체내 흡수율을 향상시킬 수 있는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
난용성 약물의 경구 투여 제형 개발에서 있어서 약물의 생체 이용률을 높이기 위해 용출 및 용해도의 개선이 점점 더 중요해지고 있다. 특히, 항암효과가 있음이 알려져 있지만 생체 내 유효한 약효를 발휘할 수 있을 만큼 용해되지 못하는 도세탁셀이 그 대표적인 예시이다. 이는 약물 자체의 구조로 인해 환자가 흡수하기 어렵기 때문에 그 사용에 제약을 받고 있는 실정이다. 이를 해결하기 위해 다양한 연구가 시도되는 가운데 약물의 가용화에 의한 약물의 용해도 및 용출의 증가는 약물의 흡수에 가장 중요한 요소로 작용된다.
일반적으로 가용화를 위한 고체 분산체 기술이 사용되어 왔으며 난용성 약물 및 이온성 또는 비이온성 고분자, 계면활성제 등을 사용하여 결정형 약물을 무정형 약물로 입자화하는 방식을 사용하고 있다. 이에 대한민국 공개특허 제10-2011-0020779호 등에서도 도세탁셀의 유효성을 향상시키기 위한 조성물을 개시하고 있다.
공개 내용에서도 고분자 물질을 이용하여 효과가 향상된 도세탁셀을 제공하기 위한 시도를 하고 있으나, 정맥 내 주사로 주입하고 있을 뿐 경구 투여 가능할 정도로 향상된 용해도를 보여주지 못하고 있다. 즉, 실질적으로 도세탁셀의 약학적 효과가 실질적으로 나타낼 수 있을 정도로 유의미한 효과를 달성하지 못했다는 점에서 여전히 문제가 있다.
특허문헌: 대한민국 공개특허 제10-2011-0020779호
본 발명은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 도세탁셀의 낮은 체내 흡수율을 향상시킬 수 있는 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 체내 흡수율 향상을 위해 체내에서 약물의 결정성을 늦추며, 경구 투여시 위산이나 담즙산 등의 체액에 의한 영향을 최소화하여 안정적으로 약물을 장까지 전달될 수 있는 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설파이트 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것인, 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설파이트, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설파이트 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 무수 에탄올에 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 및 상기 제1 용해물에 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 넣어 교반하여 제2 용해물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 조성물의 구성의 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같이 낮은 생체 흡수율을 갖는 약물을 이들이 목적하는 약학적 효과를 달성할 수 있을 정도의 유의미한 혈중 농도 및 생체 이용율 효과를 갖도록 하는 효과를 갖는다.
또한, 본 발명은 생체 내 흡수율 향상을 위해 체내에서 약물의 결정성을 늦추며, 경구 투여시 위산이나 담즙산 등의 체액에 의한 영향을 최소화하여 안정적으로 약물을 장까지 전달되도록 하는 효과를 갖는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 도세탁셀과 같은 난용성 약물에 고분자 물질을 이용하여 약물-메트릭스 조성물을 형성하여 난용성 약물의 문제점인 낮은 분산성 및 혈중 농도 유지 효과를 개선하여, 우수한 생체 이용율을 제공 가능한 효과를 갖는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 도세탁셀 또는 이의 의약적으로 허용 가능한 염의 난용성 성질로 인한 문제를 해결 가능한 조성물의 제조방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1 내지 10의 조성물을 rat에 경구 투여하여 얻어진 시간 경과에 따른 plasma level에 대한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 10의 조성물을 rat에 경구투여한 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 3은 실시예 23 내지 33의 조성물을 rat에 경구 투여하여 얻어진 시간 경과에 따른 plasma level에 대한 그래프이다.
도 4는 실시예 23 내지 33의 조성물을 rat에 경구투여한 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 5는 실시예 68 내지 75의 조성물을 rat에 경구 투여하여 얻어진 시간 경과에 따른 plasma level에 대한 그래프이다.
도 6은 실시예 76 내지 82의 조성물을 rat에 경구 투여하여 얻어진 시간 경과에 따른 plasma level에 대한 그래프이다.
도 7은 실시예 68 내지 82의 조성물을 rat에 경구투여한 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 8은 실시예 83 및 비교예 1의 조성물을 rat에 경구 투여하여 얻어진 시간 경과에 따른 plasma level에 대한 그래프이다.
도 9는 실시예 83 및 비교예 1의 조성물을 rat에 경구투여한 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 10은 실시예 78, 비교예 2 및 대조예 1의 조성물을 마우스에 투여한 이후 투여군별 체중 변화에 대한 그래프이다(Data are expressed as Mean±S.D. The day of the first administration was designated as day 0).
도 11은 실시예 78, 비교예 2 및 대조예 1의 조성물을 마우스에 투여한 이후 투여군별 종양 크기 변화에 대한 그래프이다(Data are expressed as Mean±S.D.).
도 12는 실시예 78, 비교예 2 및 대조예 1의 조성물을 마우스에 투여한 이후 투여군별 종양 무게 변화에 대한 그래프이다(Data are expressed as Mean±S.D. The day of the first administration was designated as day 0. **/* A significant difference at p<0.01/p<0.05 level compared to the G1).
본 발명은 생체 내 에서의 약물의 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 조성물에 관한 것으로, 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설파이트 중 1종 이상을 포함하는, 약학적 조성물에 대한 것이다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설파이트 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 조합하여 약학적 조성물을 제조할 경우, 단순히 도세탁셀 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물의 조합 대비 더 우수한 생체 이용율을 가질 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서는 도세탁셀과 같은 난용성 약물의 보다 높은 약리적 효과를 발생시키기 위해 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물과의 조합에 더하여 결정화 억제 효과를 갖거나, 팽윤성 기능을 갖는 고분자 화합물에 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 로딩(loading)시킬 경우 약물의 결정화 시간을 지연시켜 체내에서 약물의 용해성을 상승시킬 수 있으며, 약물의 혈중 농도를 높일 수 있는 효과를 가질 수 있음을 확인하였다.
구체적으로, 상기 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 polyvinylpyrrolidone K10(MW 8000~10,000), polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000), polyvinylpyrrolidone K15(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K17(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K18(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K25(MW 20,00~25,000), polyvinylpyrrolidone K30(MW30,00~40,000), polyvinylpyrrolidone K60(MW 50,00~60,000) 및 polyvinylpyrrolidone K90(MW 80,00~90,000)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기에서 MW란 molecular weight으로 중량평균 분자량을 의미한다.
또한, 상기 셀룰로오스계 화합물은 하이드록프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose;HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose;HPC), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose;CMC), 에틸 셀룰로오스(ethylcellulose;EC) , 메틸셀룰로오스(methylcellulose : MC) 및 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate;CA)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상술한 셀룰로오스계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
또한, 상기 폴록사머계 화합물은 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 105 벤조에이트, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 182 디벤조에이트, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 선택되는 1종이상일 수 있으며, 폴록사머 407이 보다 바람직할 수 있다. 상술한 폴록사머계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
또한, 상기 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물은 폴리에틸렌 글라이콜 200, 폴리에틸렌 글라이콜300, 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리에틸렌 글라이콜 500, 폴리에틸렌 글라이콜 1000, 폴리에틸렌 글라이콜 1400, 폴리에틸렌 글라이콜 1500, 폴리에틸렌 글라이콜 4000, 폴리에틸렌 글라이콜 8000, 폴리에틸렌 글라이콜 10000 및 메톡시 폴리에틸렌 글라이콜 550으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상술한 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
또한, 상기 알긴산계 화합물은 알긴산 또는 알긴산염일 수 있으며, 알긴산 염으로는 알긴산 나트륨(Na-alginate), 알긴산 칼륨, 알긴산 칼슘(Calcium Alginate), 알긴산 암모늄 및 알긴산 트리에탄올 암모늄에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 마그네슘옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 더 포함하는 것일 수 있다. 마그네슘옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함할 경우 도세탁셀의 체내 흡수율을 증가시켜 혈중 용해도를 더욱 더 향상시킬 수 있으며, 이로 인해 실질적으로 우수한 생체 이용율을 가질 수 있다는 점에서 바람직하다. 상기 벤토나이트 광물은 보다 바람직하게는 몬모릴로나이트(montmorillonite)를 90중량% 이상 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하 '도세탁셀' 이라 함) 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물을 포함하는 제 1조합; 도세탁셀 및 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 제2조합; 도세탁셀 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제 3조합; 도세탁셀 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제 4조합; 도세탁셀 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제 5조합; 도세탁셀 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제 6조합; 도세탁셀 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제 7조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 제8조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제9조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제10조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제11조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제12조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 소디업 도데실 설페이트를 포함하는 제13조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제14조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하믄 제15조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제16조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제17조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제18조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제19조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제20조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제21조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제22조합; 도세탁셀, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제23조합; 도세탁셀, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제24조합; 도세탁셀, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제25조합; 도세탁셀, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제26조합; 도세탁셀, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제27조합; 도세탁셀, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제28조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제29조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제30조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제31조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제32조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제33조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제34조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제35조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 소디엄도데실 설페이트를 포함하는 제36조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제37조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제38조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제38조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈 계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제39조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제40조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제41조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제42조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제43조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제44조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제45조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제46조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 소디엄도데실 설페이트를 포함하는 제47조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제48조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제49조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트을 포함하는 제50조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트을 포함하는 제51조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제52조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제53조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제54조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제55조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제56조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제57조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제58조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제59조합; 도세탁셀 폴록사머게 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제60조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제61조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제62조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제63조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트을 포함하는 제64조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제65조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제66조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를을 포함하는 제67조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제68조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄도데실 설페이트를 포함하는 제69조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제70조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제71조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제72조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 폴리에틸렌글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제73조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 폴리에틸렌글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제74조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제75조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제76조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제77조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제78조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제79조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제80조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제81조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제82조합; 도세탁셀, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제83조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제84조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제85조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제86조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제87조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제88조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제89조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제90조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제91조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제92조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제93조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제94조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제95조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제96조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제97조합; 도세탁셀, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제98조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제99조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제99조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제100조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제101조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산를 포함하는 제102조합; 도세탁셀, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제103조합에서 선택되는 1종 이상의 조합을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 제1 내지 제103조합에 마그네슘옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다. 마그네슘옥사이드 또는 벤토나이트 광물을 더 포함할 경우 도세탁셀의 혈중 용해도를 더욱 더 향상시킬 수 있으며, 이로 인해 실질적으로 우수한 생체 이용율을 가질 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 결정화 억제제, 팽윤성 고분자, 장용 코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종이상의 물질을 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 결정화 억제제란 도세탁셀과 같은 화합물이 용매에 용해시 각 화합물의 무정형 또는 비결정형을 유지시키도록 용매 등에 용해된 상태에서 화합물이 결정형으로 되돌아 가는 것을 지연시킬 수 있는 고분자를 의미할 수 있다. 상기 결정화 억제제에 약물을 로딩(loading) 시켜 약물의 결정화 시간을 지연시킴에 따라 체내에서 약물의 용해성을 상승시킴으로써 약물의 혈중 농도를 높일 수 있는 효과를 얻을 수 있다. 통상적으로 사용되는 결정화 억제제라면 제한없이 사용 가능하나, 구체적으로 상기 결정화 억제제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계((polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) 화합물 , 레시틴계(lecithin) 화합물, 지방산계 화합물, 글리세롤 지방산 에스터계(glycerol fatty acid esters) 화합물, 소르비탄 지방산 에스터계(sorbitan fatty acid esters)화합물, 오일류, 소디엄 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 소디엄 스테아릴 퓨마레이트(sodium stearyl fumarate), 스테아릴산(stearic acid), 라이릴산(lauric acid) 및 카라기난(carrageenan) 일 수 있다.
또한, 상기 폴레옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계의 경우 상업적으로 판매되는 Tween계 계면활성제가 가장 대표적이며, 지방산과 에틸렌옥사이드가 에스테르 결합된 형태를 취한다. 보다 구체적으로, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노아우레이트(Polyoxyethylene sorbitan monolaurate; Tween 20, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 (polyoxyethylene sorbitan monopalmitate; Tween 40), 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 모노스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan monostearate; Tween 60), Tween65, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate; Tween80) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트(polyoxyethylene sorbitan trioleate; Tween85)등일 수 있다.
또한, 상기 레시틴계 화합물은 레시틴 및 이의 유도체에 대한 물질로, 포스포리피드(phospholipids), 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline), 복합 포스포리피드(mixed phospholipids), 소디엄 콜레이트(sodium cholate), 하이드록실레이티드 포스포리피드(hydroxylated phospholipids), 하이드록실레이티드 레시틴(hydroxylated lecithin)등일 수 있다.
또한, 상기 지방산계 화합물은 부티르산(butyric acid), 카프로익산(caproic acid), 카프릴릭산(caprylic acid), 카프릭산(capric acid), 스테아릭산(stearic acid), 라우릴산(lauric acid), 올레산(oleic acid), 미리스톨레인산(myristoleic acid), 팔미토일산(pamitoleic acid), 올레인산(oleic acid), 리놀레인산(linoleic aicd), 알파리놀레닌산(α-linolenic acid), 감마리놀레닌산(γ-linolenic acid), 가돌레인산(gadoleic acid), 에이코사디에노인산(eicosadienoic acid), 에이코사펜타에노인산(eicosapentanoic acid), 아라키도닌산(arachidoic acid), 에루신산(erucic acid), 도코사디에노인산(docosadienoic acid), 도코사트리에노인산(docostrienoic acid), 도코사펜타에노인산(docosapentaenoic acid), 도코사헥사에노인산(docosahexaenoic acid), 아드레닌산(adrenic acid), 넬보닌산(nervonic acid) 등일 수 있다.
또한, 상기 글리세롤 지방산 에스터는 폴리그리세롤 지방산 에스터(polyglycerol fatty acid esters), 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트(polyglycerol polyricinoleate), 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate), 크레모포 EL(cremophor EL)등일 수 있다.
또한, 상기 소르비탄 지방산 에스터는 소르비탄 모노아우레이트(sorbitan monolaurate;Span 20), 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate;Span 80)등일 수 있다.
또한, 상기 오일류는 소이빈 (soybean), MCT oil(Medium-Chain Triglyceride), 캐스터 오일(caster oil) 등일 수 있다. 상술한 결정화 억제제를 더 포함할 경우 난용성 약물의 용해도 및 분산성을 향상시킬 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명에서 상기 팽윤성 고분자는 약물을 제형화 함에 있어 약물 방출 속도를 조절하는데 도움을 줄 수 있는 물질들로, 통상적으로 사용되는 팽윤성 고분자라면 제한없이 사용 가능하다. 구체적으로는 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 알지네이트(alginate), 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 아가(Agar), 젤라틴, 폴리메타메틸아크릴레이트, 카보머, 폴리카르보필, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트 및 사포네이트 등일 수 있다.
본 발명에서 상기 장용 코팅제(Enteric coating)는 약물이 위에서 위액에 의한 재결정화로 인해 약물의 흡수를 방해받지 않도록, 위액에 의한 재결정화를 억제하고 약물의 흡수율을 높일 수 있도록 하는 물질을 의미한다. 장용 코팅제를 이용하여 약물이 방출되는 장 내 부위를 선택할 수 있으며, 특히 도세탁셀의 경우 장 내 부위별 pH에 따라 생체 이용율이 시간별로 다르게 나타나는 효과가 있으므로, 이를 이용하여 보다 더 최적화 된 제형을 선택할 수 있다는 점에서 장용 코팅제의 이용이 바람직할 수 있다. 통상적으로 사용되는 팽윤성 고분자라면 제한없이 사용 가능하다. 구체적으로 상기 장용 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl- methyl cellulose phthalate), 제인(zein), 쉘락(shellac) 및 유드라짓(Eudragit)등일 수 있다.
본 발명에서 기포발생제는 타정된 약물에 부유성을 부여 가능한 물질로 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에서 팽윤성 부형제는 통상적으로 사용되는 팽윤성 고분자라면 제한없이 사용 가능하다. 구체적으로, 키토산, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 천연셀룰로오스, 펙틴, 히알루론산, 폴리아크릴레이드, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 단당류, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류, 쉘락류, 카보폴류(카보머, 카복시비닐폴리머), 폴리비닐알코올이며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트계 화합물, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트계 화합물, 하이드록시프로필셀룰로오스계 화합물, 에틸셀룰로오스계 화합물, 메틸셀룰로오스계 화합물, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 이산화규소, 규산 칼슘, 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 셀루로오스 유도체 및 미결정셀룰로오스 등일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기의 코팅제 등을 이용하여 필름 코팅, 반투막코팅, 수불용성 코팅, 타블렛, 이중정(tablet), 위 체류정(tablet)등의 형태로 제형화 시켰을 때 약물의 혈중 농도가 매우 높게 나타남을 확인하였으므로, 상기와 같은 코팅제의 형성이 약물의 용해도 향상 등의 효과에 도움이 될 수 있다.
본 발명에서, 상기 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 그 이외 고분자계 화합물 즉, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 중 1종 이상은 중량비로 1:1 내지 1:12 범위를 만족하는 것일 수 있다. 상술한 범위를 만족하지 못할 경우 난용성 약물인 도세탁셀의 용해도가 충분히 증가하지 못하거나, 상기 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 중 1종 이상이 중량비로 12를 초과를 하게 되면 약물의 함량이 낮아져 상업화 가능성이 떨어지고, 약물 방출이 늦어져 체내 흡수와 소화거동에 있어서 효율적이지 않은 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제제화하는 경우 상기 나열된 구성 이외, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose) 및 젤라틴 만니톨 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 폐로 직접 약물을 전달하면서도 독성을 나타내지 않고 적은 용량으로도 더 긴 작용 지속 시간을 나타낼 수 있다. 흡입용 투여는 약물을 함유하는 호흡 가능한 입자 또는 액적을 포함하여 기도, 비강 등을 통해 흡입 가능한 약학 제제를 이용한 투여일 수 있다. 이러한 흡입용 투여에 있어서는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 건조 분말 흡입기 장치 (DPI) 또는 압축 계량 용량 흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI) 중 하나를 사용할 수 있다. 약물 입자는 예를 들어 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내부에 함유된 취성의(frangible) 매트릭스 내로 가볍게(lightly) 압축된다. 작동시 전달 장치는 매트릭스로부터 약물 입자의 일부를 벗겨내고(abrades), 기도에 약물 입자를 전달하는 들숨 호흡 내로 이들을 분산시킨다. 대안적으로, 약물 입자는 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내 저장소 내부에 함유되는 자유 유동성(free flowing) 분말일 수 있다. 저장소는 장치 내부의 일체식 챔버, 또는 캡슐, 블리스터 또는 작동 전에 장치 내부로 삽입되는 유사한 성능의 저장소일 수 있다. 작동시 장치는 저장소로부터 약물 입자의 일부를 분산시키고 기도에 약물 입자를 전달하는 흡입 호흡 내로 이들을 분산시킨다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 체중, 성별, 연령, 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 0.0001 내지 500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 1일 1회 내지 1일 5회로 투여될 수도 있다. 또한 상기 투여는 목적에 따라 2일 1회 내지 10일 1회로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 조성물 총 중량을 100중량%로 하였을 때, 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 50 중량%, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리비닐 피롤리돈 중 1종 이상 0.2 내지 90중량%을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 마그네슘 옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 0.1 내지 70중량%를 더 포함할 수 있으며, 결정화 억제제, 팽윤성 고분자, 장용 코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종이상의 물질 1 내지 30중량%를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항염증용, 항바이러스용 및/또는 항암용일 수 있다.
본 발명에서 항염증용이란, 감염성, 외상성, 내인성, 염증성, 퇴행성 또는 자가면역성에 의한 염증성 반응을 완화시킬 수 있는 효과를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서 항바이러스용이란 항바이러스 효과를 갖는 것으로, 바이러스성 질환을 일으키는 말라리아 감염 또는 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus; EBV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HIV, HTLV 1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV), 인간 파필로마 바이러스(Human Papilloma Virus; HPV), SARS-CoV 및/또는 SARS-CoV2 등의 코로나 바이러스(Corona virus), 감기 또는 호흡기 질환의 원인이 되는 리노바이러스(rhinovirus), 아데노 바이러스, RS 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, RS 바이러스 등에 의한 감염증, 기타 레트로바이러스 (retrovirus)등의 바이러스에 대하여 바이러스 증식 억제 효과 및 항생기능을 갖는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서의 항암용이란 의미는 주로 DNA에 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나 대사경로에 핵산 전구체의 합성을 방해하고 세포분열을 저해함으로써 항암활성을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 골육종(chordoma), 맥관육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 샘암종 (adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두모양샘암종(papillary adenocarcinoma), 낭샘암종 (cystadenocarcinoma), 속질암종(medullary carcinoma), 기관지유래암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모막암종 (choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름 종양(Wilms tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피내암종(epithelial carcinoma), 신경교종 (glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 머리인두종 (craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 멜라닌종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함하는 암, 및 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는결장 조직에서 생성된 암종 (carcinoma); 지방세포 종양, 예컨대 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 히베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및/또는 지방육 종(liposarcoma)과 같은 지방조직에서 나타나는 종양성 질환에 대하여 치료 효과를 갖는 것을 의미한다. 보다 구체적으로는 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 대장암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 폐암, 방광암, 신장암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 두경부암, 피부암, 혈액암 및 간암일 수 있다.
본 발명의 조성물은 약효를 증가시키지는 않으나 약학적 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 예컨대, 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화 전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 있으나, 이를 한정하지 않는다.
본 발명은 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유기용매에 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 및 상기 제1 용해물에 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 넣어 교반하여 제2 용해물을 제조하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기에서는 고분자 화합물에 해당하는 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 먼저 용해시키는 방법을 예를 들고 있으나, 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 먼저 용해하여 제1 용해물을 제조 후 상기 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 상기 제1 용해물에 용해시켜 제2 용해물을 제조할 수도 있으며, 이들의 혼합 순서의 변경 또는 치환은 통상의 기술자에 자명하며, 본 발명의 범위에 해당한다.
상기 유기용매 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올 및 아세토 나이트릴에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 다만, 반응성을 향상시키는 측면에서 무수 유기용매가 더욱 바람직할 수 있으며, 무수 에탄올이 가장 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서는 필요에 따라 유기용매에 물을 더 포함시키거나, 물을 이용할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물의 제조방법은 상기 제2 용해물을 증발시켜 파우더를 제조하는 단계 및/또는 상기 파우더에 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 파우더 형태로 혼합하여 밀링 및/또는 그라인딩 하는 방법을 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물의 제조방법은 상기 제2 용해물을 증발시켜 파우더를 제조하는 단계 및/또는 상기 파우더와 마그네슘 옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 물리적으로 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물의 제조방법은 상기 제2 용해물에 마그네슘 옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 분산시켜 제3 용해물을 제조하는 단계; 및 상기 제3 용해물을 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서의 물리적으로 혼합하는 것은, 물리적으로 고체상의 물질을 혼합하는 방식을 의미하는 것으로, 밀링(milling) 또는 그라인딩(grinding)방식, 등을 이용할 수 있다. 또한, 상기 단계에서 마그네슘옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 혼합할 경우 난용성 약물의 용해도가 현저히 개선되는 효과를 얻을 수 있으며, 이로인해 목적하는 생체 이용율 향상효과를 얻을 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명에서 건조시키는 단계란 용매를 증발시킬 수 있는 방법이라면 제한없이 사용 가능하나 분무건조(spray drying)방식이 가장 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에서의 용매를 증발시키는 단계의 경우 일반적으로 고산분산체 제조에 사용되는 열용융법 (hotmelting)이 아닌 용매 증발법을 이용한다는 점에 특징이 있다. 상기 열용융법의 경우 고가 장비인 스크류 방식을 사용하여 공정상 발생할 수 있는 온도제어와 장치의 미세입자 갈림 현상 및 안정성이 좋지 않은 약물의 경우 온도에 민감하여 그 효과가 저감되는 문제 등이 발생하는 단점이 있어 난용성 약물의 제형화에 적합하지 않다. 따라서, 본 발명은 용매증발법 (solvent evaporation)법을 통해 범용적으로 사용되는 에탄올 용매를 이용한 회전식 증발기 또는 분무건조기를 통해 제조하여 제조의 용이성을 향상시켰다.
이하에서, 보다 구체적인 본 발명의 실시방법에 대해 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1 내지 10: 본 발명의 조성물의 제조
실시예 1.
둥근바닥플라스크에 PEG400 2g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 2g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 2.
둥근바닥플라스크에 PEG1400 4g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 2g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 3.
둥근바닥플라스크에 poloxamer 407 2g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 2g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 4.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 2g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 2g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 5.
둥근바닥플라스크에 HPMC(6mPas) 0.5g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 6.
둥근바닥플라스크에 PEG400 2g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 2g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. 상기 파우더0.5g에 MgO 1g을 넣고 그라인딩(grinding) 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 7.
둥근바닥플라스크에 PEG1400 2g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더 3g을 수득한다. 상기 파우더 3g에 MgO 2g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 8.
둥근바닥플라스크에 poloxamer 407 1g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 파우더를 제조하였다. 상기 파우더 2g에 MgO 2g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 9.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 1g 을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g 을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. 상기 파우더 2g에 MgO 2g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 10.
둥근바닥플라스크에 HPMC(6mPas) 0.5g을 무수 에탄올 100mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. 상기 파우더 1.5g에 MgO 1g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 11.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. 상기 파우더 1.4g에 MgO 2g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 12.
Alginate 0.16g과 Docetaxel 1g, MgO 2g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 13.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. 상기 파우더 1.4g에 Alginate 0.16g과 MgO 2g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 14.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. 상기 파우더에 MMT 0.155g을 넣고 grinding 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 15.
둥근바닥플라스크에 DTX 1g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액을 만든다. Alginate 0.06g과 MMT 0.12g을 증류수에 넣고 용해 시킨 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. 상기 Alginate-MMT 파우더를 DTX 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 16.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 녹인 용액을 만든다. Alginate 0.08g과 MMT 0.165g을 증류수에 넣고 용해 시킨 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 파우더를 수득한다. Alginate-MMT 파우더를 DTX-PVP 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 17.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 녹인 용액을 만든 후, MMT 0.015g을 DTX-PVP 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 18.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 녹인 용액을 만든 후, MMT 0.075g을 DTX-PVP 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 19.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 녹인 용액을 만든 후, MMT 0.35g을 DTX-PVP 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 20.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 녹인 용액(DTX-PVP 용액)을 만든다. 이후, Alginate 0.08g과 MMT 0.15g을 증류수에 넣고 용해 시킨 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Alginate-MMT 파우더 0.23g을 수득한다. Alginate-MMT 파우더 0.23g을 DTX-PVP 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 21.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 녹인 용액(DTX-PVP 용액)을 만든다. Alginate 0.08g과 MMT 0.08g을 증류수에 넣고 용해 시킨 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Alginate-MMT 파우더 0.16g을 수득한다. 상기 Alginate-MMT 파우더 0.16g을 DTX-PVP 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 22.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone) 0.4g을 무수 에탄올 10mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 녹인 용액(DTX-PVP 용액)을 만든다. Alginate 0.1g과 MMT 0.375g을 증류수에 넣고 용해 시킨 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Alginate-MMT 파우더 0.475g을 수득한다. 상기 Alginate-MMT 파우더 0.475g을 DTX-PVP 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 23.
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 동안 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 24.
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 동안 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 25.
둥근바닥플라스크에 PVP 2g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Docetaxel-PVP 파우더 3g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP 파우더 3g에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 26.
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Docetaxel-PVP 파우더 5g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP 파우더 5g에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 27.
둥근바닥플라스크에 PVP (polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Docetaxel-PVP 파우더 9g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP 파우더 9g에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 28.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.8g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더 5.8g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더 5.8g에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 29.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, poloxamer 407 0.8g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Docetaxel-PVP-poloxamer 파우더5.8g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP-poloxamer 파우더5.8g에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 30.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.9g과 poloxamer 407 0.9g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더 6.8g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더 6.8g에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 31.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000))
4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거 후 Docetaxel-PVP 파우더 5g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP 파우더 5g 에 MgO 2g과 Na-alginate 0.37g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 32.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 동안 교반한다. MgO 2g 을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 33.
둥근바닥플라스크에 PVP(polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000)) 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 동안 교반한다. MgO 2g 을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 34 내지 43
하기 표 1의 비율로 각 구성을 포함시킨 것이외에는 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 34 내지 43을 제조하였다.
구분 DTX PEG400 PEG1400 poloxamer 407 PVP K30 HPMC 6 MgO total 단위(중량)
실시예 34 50 50 0 0 0 0 0 100 중량%
1 1 0 0 0 0 0 2 ratio
실시예 35 33.33 0 66.67 0 0 0 0 100 중량%
1 0 2 0 0 0 0 3 ratio
실시예 36 50 0 0 50 0 0 0 100 중량%
1 0 0 1 0 0 0 2 ratio
실시예 37 50 0 0 0 50 0 0 100 중량%
1 0 0 0 1 0 0 2 ratio
실시예 38 66.67 0 0 0 0 33.33 0 100 중량%
1 0 0 0 0 0.5 0 1.5 ratio
실시예 39 25 25 0 0 0 0 50 100 중량%
1 1 0 0 0 0 2 4 ratio
실시예 40 20 0 40 0 0 0 40 100 중량%
1 0 2 0 0 0 2 5 ratio
실시예 41 25 0 0 25 0 0 50 100 중량%
1 0 0 1 0 0 2 4 ratio
실시예 42 25 0 0 0 25 0 50 100 중량%
1 0 0 0 1 0 2 4 ratio
실시예 43 40 0 0 0 0 20 40 100 중량%
1 0 0 0 0 0.5 2 3.5 ratio
실시예 44 내지 54
하기 표 2의 비율로 각 구성을 포함시킨 것이외에는 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 44 내지 54를 제조하였다.
구분 DTX PVP K25 alginate MMT MgO total 단위(중량)
실시예 44 29.41 11.76 0 0 58.83 100 중량%
1 0.4 0 0 2 3.4 ratio
실시예 45 31.65 0 5.06 0 63.29 100 중량%
1 0 0.16 0 2 3.16 ratio
실시예 46 28.09 11.24 4.49 0 56.18 100 중량%
1 0.4 0.16 0 2 3.56 ratio
실시예 47 64.31 25.72 0 9.97 0 100 중량%
1 0.4 0 0.155 0 1.555 ratio
실시예 48 84.75 0 5.08 10.17 0 100 중량%
1 0 0.06 0.12 0 1.18 ratio
실시예 49 60.79 24.32 4.86 10.03 0 100 중량%
1 0.4 0.08 0.165 0 1.645 ratio
실시예 50 70.67 28.27 0 1.06 0 100 중량%
1 0.4 0 0.015 0 1.415 ratio
실시예 51 67.8 27.12 0 5.08 0 100 중량%
1 0.4 0 0.075 0 1.475 ratio
실시예 52 57.14 22.86 0 20 0 100 중량%
1 0.4 0 0.35 0 1.75 ratio
실시예 53 66.89 26.76 5.35 1 0 100 중량%
1 0.4 0.08 0.015 0 1.495 ratio
실시예 54 64.1 25.64 5.13 5.13 0 100 중량%
1 0.4 0.08 0.08 0 1.56 ratio
실시예 55 53.33 21.34 5.33 20 0 100 중량%
1 0.4 0.1 0.375 0 1.875 ratio
실시예 56 내지 67
하기 표 3의 비율로 각 구성을 포함시킨 것이외에는 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 56 내지 67을 제조하였다.
　 DTX PVP K60 HPMC6 MgO poloxamer 407 Na-alginate total 단위(중량)
실시예 56 25 25 0 50 0 0 100 중량%
1 1 0 2 0 0 4 ratio
실시예 57 20 80 0 0 0 0 100 중량%
1 4 0 0 0 0 5 ratio
실시예 58 11.11 88.89 0 0 0 0 100 중량%
1 8 0 0 0 0 9 ratio
실시예 59 20 40 0 40 0 0 100 중량%
1 2 0 2 0 0 5 ratio
실시예 60 14.286 57.143 0 28.571 0 0 100 중량%
1 4 0 2 0 0 7 ratio
실시예 61 9.09 72.23 0 18.18 0 0 99.5 중량%
1 8 0 2 0 0 11 ratio
실시예 62 12.85 51.41 10.03 25.71 0 0 100 중량%
1 4 0.8 2 0 0 7.8 ratio
실시예 63 12.82 51.28 0 25.64 10.26 0 100 중량%
1 4 0 2 0.8 0 7.8 ratio
실시예 64 11.39 45.56 10.02 22.78 10.25 0 100 중량%
1 4 0.9 2 0.9 0 8.8 ratio
실시예 65 13.57 54.27 0 27.14 0 5.02 100 중량%
1 4 0 2 0 0.37 7.37 ratio
실시예 66 14.29 57.14 0 28.57 0 0 100 중량%
1 4 0 2 0 0 7 ratio
실시예 67 14.29 57.14 0 28.57 0 0 100 중량%
1 4 0 2 0 0 7 ratio
실시예 68
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.875g과 poloxamer 407 0.875g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 69
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.875g과 poloxamer 407 0.875g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2.5g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 70
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 1g과 poloxamer 407 1g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 3g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 71
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, PGA(Poly gamma glutamic acid) 0.368g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 72
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.823g과 PGA(Poly gamma glutamic acid) 0.412g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 73
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.933g과 poloxamer 407 0.933g, PGA(Poly gamma glutamic acid) 0.4467g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 74
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(100mPas) 0.778g 을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 75
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(100mPas) 0.875g과 poloxamer 407 0.875g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 76
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, SDS(Sodium dodecyl sulfate) 0.368g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 77
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.823g과 SDS(Sodium dodecyl sulfate) 0.412g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 78
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.933g과 poloxamer 407 0.933g, SDS(Sodium dodecyl sulfate) 0.467g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 79
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 1g과 poloxamer 407 1g, SDS(Sodium dodecyl sulfate) 0.5g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2.5g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 80
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, MMT 0.179g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 81.
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, MMT 0.368g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 82
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.903g과 poloxamer 407 0.903g, MMT 0.226g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거한다. 수득한 전체 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
실시예 83.
둥근바닥플라스크에 PVP K30 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Docetaxel 1g을 상기 용액에 추가하여 1시간 교반 후, HPMC(6mPas) 0.9g과 poloxamer 407 0.9g을 넣고 1시간 교반 후 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더 6.8g을 수득한다. 상기 Docetaxel-PVP-HPMC 파우더에 MgO 2g 을 넣고 잘 섞은 후 흰색의 파우더를 수득한다.
비교예 1
Docetaxel 100중량%
비교예 2
Taxotere
비교예 3
Vehicle control : 멸균주사용수(대한멸균증류수)
실험예 1: 실시예 1 내지 10, 23 내지 82 및 비교예 1 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (rat)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 1 내지 10, 23 내지 82 및 비교예 1의 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 실시예 1 내지 10, 23 내지 82 및 비교예 1의 조성물은 rat에 단일 경구투여하여 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다. 이에 대한 결과는 표 4 내지 11, 도 1 내지 도7에 기재하였다.
또한, 상기 실시예 1 내지 10, 23 내지 82의 조성물 및 비교예 1의 약물을 각각 50mg/kg 용량으로 투여하여 실험을 진행하였다.
상기 분석에서 실시예 1 내지 10, 23 내지 82의 조성물 및 비교예 1의 투여 결과는 도 1 내지 도 7 및 표 4 내지 표 11에 에 나타내었다. 도 1, 도 3 도 5 및 도 6 의 그래프는 rat에서의 혈장내 도세탁셀의 농도를 시간에 따라 나타낸 것으로, 0hr, 0.25hr, 0.5hr, 1hr, 2hr, 4hr, 6hr, 8hr, 12hr 간격으로 채혈하여 측정하였다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 5, 표 7 내지 9에 기재하였으며, 테스트한 조성물과 AUC의 관계는 도 2 , 도 4 및 도 7에 나타내었다.
실험 결과, PVP, HPMC, poloxamer 407, 알긴산 염(alginate), 폴리감마 글루탐산, 소디엄 도데실 설페이트 및 PEG1400 등을 이용하여 도세탁셀을 제형화 하는 경우 기존의 도세탁셀을 경구 방식으로 투여하는 경우의 효과와 비교하여 최소 2배 이상의 약물동태 효과가 향상함을 확인하였으며, MgO나 MMT와 함께 사용될 경우 최소 10배 이상의 AUC 값이 향상되며, Cmax 값도 10배 이상 향상될 수 있음을 확인하였다. 이는 비교예 1의 결과값과 실시예들의 결과값을 수치적으로 비교하면 바로 확인 가능하다.
또한, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스 화합물, 폴록사머계 화합물 또는 폴리에틸렌 글라이콜의 함량을 도세탁셀과 1:1 비율보다 낮게 조합하는 경우는 생체 이용율이 도세탁셀과 거의 유사하여 생체 이용율이 목적하는 만큼 향상되지 못함 또한 확인하여, 각 물질의 함량 또한 생체 이용율 향상에 기여함을 확인할 수 있었다.
상기 실험으로부터 항암 효과가 있는 도세탁셀이 경구 제형으로도 약물의 효능을 나타낼 수 있을 수 있음을 명확히 확인하였다. 구체적으로 도세탁셀은 현재 유방암, 위암 및 폐암 등에 가장 많이 사용하는 제 2세대 taxoid계 항암제로서 현재 시판되는 도세탁셀을 이용한 제품은 주사제인 탁소텔 (Taxotere ®;Sanofi-AventisKorea)이며 도세탁셀, Tween 80 을 함유하고 있고 에탄올 함유 주사용 증류수에 녹여 사용되는 것이 일반적이다. 그러나 상기 제품은 약물 자체 및 용제에 의한 심각한 부작용을 나타내며 특히, 용제에 의한 hypersensitivity 및 fluid retention 등 치명적인 부작용을 가진다. 이를 극복하기 위해 경구용 항암제가 개발 중인데, 경구 투여 후 도세탁셀의 혈중 농도가 낮은 이유는 약물의 용해성과 체내 투과성이 매우 낮기 때문이다. 이에 대부분의 항암제, 특히 탁소이드(파클리탁셀 및 도세탁셀)와 같은 우수한 항암 효과를 가진 약물은 경구 생체 이용이 매우 어렵다. 보다 구체적으로 탁소이드 계열의 항암제는 위장관(GI)에서 흡수/상호작용이 거의 없기 때문인데, 본 발명의 경우 상기와 같은 난용성 물질을 경구 투여 후 약물의 혈중 농도를 높임으로써 약물의 체내 노출이 증가하여 항암/항바이러스/항염증 관련 치료가 가능할 수 있음을 실험적으로 확인한 것이다.
따라서, 본 발명으로 인해 난용성 약물을 경구 투여가 가능하도록 제제화 시킴으로 편의성, 사용 용이성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 비용 측면에서도 약제의 비용을 저감시킬 수 있다. 또한, 주사제 형태의 경우 의사 또는 간호사의 집도 하에 투여되어야 하는 불편함이 있는데, 경구 형태로의 투여가 가능함으로써 외래 또는 집에서 투여할 수 있도록 효용성을 개선할 수 있는 것이다.
Time Docetaxel PO 50 mg/kg
구분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
h DTX-A1 DTX-A2 DTX-A3 DTX-A4 DTX-A5 DTX-A6 DTX-A7 DTX-A8 DTX-A9 DTX-A10
0 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
0.25 0.170 0.152 0.535 0.238 1.168 6.513 2.485 40.266 107.724 0.182
0.5 0.606 0.380 0.496 0.636 0.466 7.657 3.177 95.714 164.960 1.133
1 0.116 0.081 0.326 0.203 0.300 3.484 0.994 103.432 135.778 0.414
2 0.253 0.407 0.390 0.414 0.560 2.636 2.226 38.554 60.869 0.283
4 0.132 0.264 0.519 0.265 0.569 5.288 1.445 15.969 25.743 0.255
6 0.141 0.266 0.360 0.287 0.486 3.877 0.930 9.247 9.796 0.169
8 0.157 0.156 0.299 0.174 0.374 1.599 1.603 6.619 11.389 0.295
12 1.241 0.251 5.305 0.258 0.360 1.791 1.918 5.082 17.558 0.994
* Data are represented as the mean concentration(n=3)
* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected, BQL: below quantitative limit(< 0.05 ng/mL)
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
DTX-A1 DTX-A2 DTX-A3 DTX-A4 DTX-A5 DTX-A6 DTX-A7 DTX-A8 DTX-A9 DTX-A10
AUC(last) 1.86 2.86 3.21 3.21 5.48 37.77 19.29 261.82 422.29 3.55
Cmax 0.61 0.55 0.66 0.68 1.23 9.68 4.52 121.62 167.33 1.14
Tmax 0.50 0.50 0.50 0.50 0.25 0.50 2.00 0.50 0.50 0.50
t1/2 5.99 6.19 4.44 7.22 10.28 8.57 7.13 4.66 3.24 7.60
* AUC: ng·h/mL, Cmax: ng/mL,Tmax & t1/2: h ** NC: Not Calculated
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31 실시예 32 실시예 33
DTX-B1 DTX-B2 DTX-B3 DTX-B4 DTX-B5 DTX-B6 DTX-B7 DTX-B8 DTX-B9 DTX-B10 DTX-B11
AUC(last) 435.93 2.27 277.06 856.18 365.60 418.85 22.46 1410.24 476.31 255.11 589.24
Cmax 224.96 0.43 147.95 491.16 274.60 270.66 8.36 1112.17 453.91 150.67 332.60
Tmax 0.50 12.00 0.50 0.50 0.50 0.50 0.25 0.50 0.50 0.50 0.50
t1/2 4.07 NC 3.87 4.07 4.40 5.75 6.10 6.11 5.44 3.53 3.49
* AUC: ng·h/mL, Cmax: ng/mL,Tmax & t1/2: h
** NC: Not Calculated
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37 실시예 38 실시예 39 실시예 40 실시예 41 실시예 42 실시예 43
AUC(last) 1.86 2.86 3.21 3.21 5.48 37.77 19.29 261.82 422.29 3.55
Cmax 0.61 0.55 0.66 0.68 1.23 9.68 4.52 121.62 167.33 1.14
Tmax 0.5 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 2 0.5 0.5 0.5
t1/2 5.99 6.19 4.44 7.22 10.28 8.57 7.13 4.66 3.24 7.6
* AUC: ng·h/mL, Cmax: ng/mL,Tmax & t1/2: h ** NC: Not Calculated
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
비교예 1 실시예 44 실시예 45 실시예 46 실시예 47 실시예 48 실시예 49 실시예 50 실시예 51 실시예 52 실시예 53 실시예 54 실시예 55
AUC(last) 0.85 187.33 55.66 210.95 1.29 2.33 5.88 2.42 1.31 2.57 2.39 0.94 1.81
Cmax 0.12 60.05 34.68 63.34 0.23 0.37 1.6 0.43 0.34 0.44 0.47 0.16 0.37
Tmax 12 0.5 0.25 0.5 12 8 12 4 12 8 8 8 12
t1/2 NC 3.94 3.84 4.52 NC NC NC NC 9.26 10.24 12.93 3.28 NC
* AUC: ng·h/mL, Cmax: ng/mL,Tmax & t1/2: h ** NC: Not Calculated
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
실시예 56 실시예 57 실시예 58 실시예 59 실시예 60 실시예 61 실시예 62 실시예 63 실시예 64 실시예 65 실시예 66 실시예 67
AUC(last) 5.47 435.93 2.27 277.06 856.18 365.6 418.85 22.46 1410.24 476.31 255.11 589.24
Cmax 1.74 224.96 0.43 147.95 491.16 274.6 270.66 8.36 1112.17 453.91 150.67 332.6
Tmax 8 0.5 12 0.5 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5
t1/2 7.53 4.07 NC 3.87 4.07 4.4 5.75 6.1 6.11 5.44 3.53 3.49
* AUC: ng·h/mL, Cmax: ng/mL,Tmax & t1/2: h ** NC: Not Calculated
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
실시예 68 실시예 69 실시예 70 실시예 71 실시예 72 실시예 73 실시예 74 실시예 75 실시예 76 실시예 77 실시예 78 실시예 79 실시예 80 실시예 81 실시예 82
AUC(last) 877.76 845.29 392.60 464.46 238.17 394.62 623.50 899.64 570.08 481.17 577.36 939.19 752.64 359.62 507.59
Cmax 692.71 530.04 247.20 303.70 109.29 226.83 369.69 593.97 400.53 311.01 348.23 477.28 479.27 243.89 371.64
Tmax 0.50 0.50 0.50 0.50 0.25 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.25 0.50
t1/2 2.11 2.65 2.89 2.26 2.95 3.68 3.72 3.50 3.18 3.57 3.33 4.41 6.84 4.32 3.72
* AUC: ng·h/mL, Cmax: ng/mL,Tmax & t1/2: h ** NC: Not Calculated
Time Docetaxel PO 50 mg/kg
h 실시예 68 실시예 69 실시예 70 실시예 71 실시예 72 실시예 73 실시예 74 실시예 75 실시예 76 실시예 77 실시예 78 실시예 79 실시예 80 실시예 81 실시예 82
0 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
0.25 260.897 166.097 162.574 150.757 107.301 105.470 146.886 199.772 310.947 153.670 182.744 171.119 138.396 140.019 145.820
0.5 692.710 514.667 247.200 303.704 107.038 211.701 369.690 593.967 400.201 311.005 348.235 461.267 419.069 230.914 371.639
1 341.427 362.090 120.355 139.667 55.156 155.783 264.428 382.465 118.194 158.198 216.142 449.490 299.554 121.807 199.974
2 86.551 69.120 35.004 57.514 28.217 35.871 67.751 88.460 61.373 62.070 60.983 123.789 110.591 35.157 45.140
4 32.070 30.306 15.543 21.499 14.489 16.680 27.426 39.355 22.048 24.638 28.159 38.995 37.624 20.308 25.569
6 19.175 22.421 8.548 12.123 8.246 11.527 17.501 21.927 21.045 11.556 18.092 24.972 17.325 9.285 12.222
8 13.774 37.887 19.178 13.987 10.939 16.710 14.009 21.088 19.913 9.886 13.087 17.992 13.511 8.389 9.269
12 11.530 8.201 5.384 6.326 4.613 5.839 8.158 10.797 7.818 6.165 7.873 9.361 9.953 4.790 5.344
* Data are represented as the mean concentration(n=3)* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected, BQL: below quantitative limit(< 0.05 ng/mL)
실험예 2: 실시예 83 및 비교예 1 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (비글)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 83 및 비교예 1의 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 실시예 83 및 비교예 1의 조성물은 비글에 단일 경구 투여하여 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다. 이에 대한 결과는 하기 표 12, 표 13, 도 8 및 도 9에 기재하였다.
또한, 상기 실시예 83의 조성물 및 비교예 1의 약물은 각각 50mg/kg 용량으로 투여하여 실험을 진행하였다.
도 8 의 그래프는 비글에서의 혈장내 도세탁셀의 농도를 시간에 따라 나타낸 것으로, 0hr, 0.25hr, 0.5hr, 1hr, 2hr, 4hr, 6hr, 8hr 간격으로 채혈하여 측정하였다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 13 및 도8에 기재하였으며, 테스트한 조성물과 AUC의 관계는 표 12 및 도 9에 나타내었다.
실험 결과, PVP, HPMC 및 MgO와 같은 화합물을 이용하여 도세탁셀을 제형화 하는 경우 기존의 도세탁셀을 경구 방식으로 투여하는 경우의 효과와 비교하여 최소 100배 이상의 약물동태 효과가 향상함을 확인하였다. 이는 비교예 1과 실시예 83의 결과값을 수치적으로 비교하면 바로 확인 가능하다.
상기 실험으로부터 항암 효과가 있는 도세탁셀이 경구 제형으로도 약물의 효능을 나타낼 수 있을 수 있음을 확인하였다. 특히 비글과 같이 rat 에 비해 상대적으로 몸집이 크며, 위액이 과량 분비되는 개체에서도 제형화된 도세탁실이 경구제 형태로도 약물동태 효과가 현저히 향상됨을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명으로 인해 난용성 약물을 경구 투여가 가능하도록 제제화 시킴으로 편의성, 사용 용이성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 비용 측면에서도 약제의 비용을 저감시킬 수 있다. 또한, 주사제 형태의 경우 의사 또는 간호사의 집도 하에 투여되어야 하는 불편함이 있는데, 경구 형태로의 투여가 가능함으로써 외래 또는 집에서 투여할 수 있도록 효용성을 개선할 수 있는 것이다.
PK Parameters Docetaxel PO 50 mg/kg
비교예 1 실시예 83
AUC(last) 1.86 173.34
Cmax 0.50 112.98
Tmax 3.50 0.38
t1/2 NC 3.46
* AUC: ng·h/mL, Cmax: ng/mL, Tmax & t1/2: h
Time Docetaxel PO 50 mg/kg
h 비교예 1 실시예 83
0 ND ND
0.25 0.239 53.817
0.5 0.219 94.890
1 0.243 29.472
2 0.140 28.140
4 0.621 12.834
6 0.675 9.781
8 0.222 14.757
* Data are represented as the mean concentration(n=2)
* Plasma concentration: ng/mL
*ND: not detected
실험예 3: 실시예 78, 비교예 2 및 대조예 1의 조성물의 항암효과 확인
항암효과 분석은 실시예 78, 비교예 2 및 대조예 1의 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 실시예 78, 비교예 2 및 대조예 1을 마우스에 투여하는 방법을 사용하였으며, 마우스의 조건은 하기 표 14와 같다.
종 및 계통 BALB/c nude 마우스, BALB/cAJcl-nu/nu
생산자 CLEA Inc. (Japan)
공급원 새론바이오 (경기도 의왕시 청계동 800-17번지)
성별 암컷
주령 6 주령
입수동물수 120 수
사용동물수 66 수
식별 미부표식법
상기 마우스에 암 xenograft model에 이용되는 세포주(PANC-1)를 이식하여, 췌장암(Pancreas carcinoma)을 유도하였다. 구체적으로 동결 인체 종양 세포주 (PANC-1 cell line) 1 vial을 heat inactivation 된 10 % FBS (fetal bovine serum, Gibco, 10082-147)가 포함된 DMEM medium (Welgene, LM01201805)과 함께 세포배양용 플라스크에 넣고 37 ℃, 5 % CO2 incubator에서 배양하였다. PBS를 이용하여 washing하고, 2.5 % Trypsin-EDTA (Gibco, 15090)를 10 배 희석한 다음, 이를 첨가하여 세포를 분리한 후, 원심분리 (1,000 rpm, 5 분)하여 상층액을 버린 뒤, 새로운 배지로 세포 부유액을 얻었다. 현미경을 이용하여 viability를 확인한 다음, 2.0 x 107 cells/mL의 농도로 DPBS에 희석하여 세포주를 준비하였다. 마우스의 사육환경에서 적응기간이 종료된 후, 마우스의 등쪽 부위를 70 % 알코올로 소독한 다음, 26 gauge needle이 장착된 주사기를 이용하여 2.0 X 106 cells/0.1mL/head의 투여액량으로 피하 투여하였다. 상기 암이 유도된 마우스는 하기 표 15와 같이 분류하였으며, 각 군별 투여 내용 및 투여 경로를 표기하였다.
군 성별 동물수 (마리) 동물번호 투여물질 투여량
(mg/kg P.O,)		 투여액량 (mL/kg) 투여횟수 투여경로
G1 F 6 1-6 Vehicle - 10 - PO
G2 F 6 7-12 Taxotere 2 10 3 회 (Day 0, 3, 6) IV
G3 F 6 13-18 실시예 78 10 10 2 회/일 PO
G4 F 6 19-24 실시예 78 10 10 3 회/일 PO
G5 F 6 25-30 실시예 78 15 10 2 회/일 PO
G6 F 6 31-36 실시예 78 15 10 3 회/일 PO
G7 F 6 37-42 실시예 78 20 10 4 회/주 PO
G8 F 6 43-48 실시예 78 20 10 1 회/일 PO
G9 F 6 49-54 실시예 78 20 10 2 회/일 PO
G10 F 6 55-60 실시예 78 40 10 4 회/주 PO
G11 F 6 61-66 실시예 78 50 10 4 회/주 PO
구체적으로 G2의 경우, 시험물질 투여 개시일 (Day 0), 이후 시험물질 투여 개시 후 3 일째 (Day 3)및 6 일째 (Day 6)에 투여하였다 (8:00). G3, G5 및 G9의 경우, 시험물질은 2 회/일, 2 주간 투여하였다 (8:00 및 18:00). G4 및 G6의 경우, 시험물질은 3 회/일, 2 주간 투여하였다 (8:00, 13:00 및 18:00). G7, G10 및 G11의 경우, 시험물질은 시험물질 투여 개시일 (Day 0), 이후 1 회 / 2 일, 2 주간 투여하였다 (8:00). G8의 경우, 1 회/일, 2 주간 투여하였다 (8:00).
상기와 같이 투여한 이후 관찰기간동안 투여 및 관찰기간 동안 사망을 포함한 일반증상의 종류, 발현일 및 증상의 정도를 1 일 1 회 관찰하고, 개체별로 기록하였다. 일반증상이 악화된 개체는 격리하고, 빈사동물 및 사망동물은 계획부검 동물에 준하여 처리하였다. 이들의 체중 및 종양 크기 측정을 비교하여 도 10 및 도 12에 기재하였다.
- 체중 측정 기준: 군분리일, 그 이후에는 주 2 회 및 부검일에 측정하였다.
- 종양 크기 측정: 군분리 및 시험물질 투여개시일 (Day 0), 그 이후에는 2 회/주, 4 주간 종양 발생 확인 및 종양의 크기를 측정하였다. 캘리퍼스 (calipers)를 이용하여 종양의 장축 및 단축을 측정하고 다음의 계산식을 이용하여 종양 크기를 산출하였다. 종양 크기 = ab2/2 (a: 장축 길이, b: 단축 길이)
- 부검: 부검일에 모든 생존동물에 대하여 마취한 뒤, 복대동맥 및 후대정맥을 절단하여 방혈/치사 시킨 후, 종양을 적출하였다. 적출한 종양은 PBS로 가볍게 wash하고 물기를 제거한 뒤 사진을 촬영한 후, 중량을 측정하였다.
일반 증상 관찰 결과, 시험물질 투여 개시 후 8 일째에 투여군 G5의 1 개체가 사망하였으며, 시험물질 투여 개시 후 10 일째에 투여군 G11의 1 개체가 사망하였다. 시험물질 투여 개시 후 12 일째에 투여군 G6의 1 개체 및 투여군 G9의 1 개체가 사망하였고, 시험물질 투여 개시 후 13 일째에 투여군 G9의 2 개체가 사망하였으며, 시험물질 투여 개시 후 15 일째에 G9의 1 개체가 사망하였다. 시험물질 투여 개시 후 18 일째에 G11의 2 개체가 사망하였으며, 시험물질 투여 개시 후 20 일째에 투여군 G7의 1 개체가 사망하였다.
체중 측정 결과, 시험물질 투여 개시 후 11 일째에 G6, G9 및 G11의 체중 수준은 G1 대비 유의하게 낮았으며 (p<0.01 또는 p<0.05), 시험물질 투여 개시 후 14 일째에 G5, G6, 실시예 78 40 mg/kg P.O, 4 회/주 P.O 투여군 (G10) 및 G11의 체중 수준은 부형제대조군 (G1) 대비 유의하게 낮았다 (p<0.001 또는 p<0.05). 시험물질 투여 개시 후 18 일째에 G6, G10 및 G11의 체중 수준은 G1 대비 유의하게 낮았으며 (p<0.001 또는 p<0.01), 시험물질 투여 개시 후 21 일째에 G10 및 G11의 체중 수준은 G1 대비 유의하게 낮았다 (p<0.01).
종양 크기 측정 결과, 시험물질 투여 개시 후 11 일째부터 28 일째까지 G10의 종양 크기 수준은 G1 대비 유의하게 낮았고 (p<0.05), 시험물질 투여 개시 후 18 일째부터 28 일째까지 G5, G6, G7, 실시예 78 20 mg/kg P.O, 1 회/일 P.O 투여군 (G8), G10 및 G11의 종양 크기 수준은 G1 대비 유의하게 낮았으며 (p<0.01 또는 p<0.05), 시험물질 투여 개시 후 21 일째부터 28 일째까지 G11의 종양 크기 수준은 G1 대비 유의하게 낮았다 (p<0.05).
종양 무게 측정 결과, G5, G6, G7, G8, G10 및 G11의 종양 무게 수준은 G1 대비 유의하게 낮았다 (p<0.01 또는 p<0.05).
본 시험은 nude 마우스에 인체 종양 세포주 PANC-1 cell을 피하 이식하여 xenograft model을 제작한 후, 시험물질을 투여하여 항암효과를 평가하기 위하여 수행하였다 (G1: 부형제대조군, G2: Taxotere 2 mg/kg P.O, I.V 투여군, G3: 실시예 78 10 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군, G4: 실시예 78 10 mg/kg P.O, 3 회/일 투여군, G5: 실시예 78 15 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군, G6: 실시예 78 15 mg/kg P.O, 3 회/일 투여군, G7: 실시예 78 20 mg/kg P.O, 4 회/주 투여군, G8: 실시예 78 20 mg/kg P.O, 1 회/일 투여군, G9: 실시예 78 20 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군, G10: 실시예 78 40 mg/kg P.O, 4 회/주 투여군, G11: 실시예 78 50 mg/kg P.O, 4 회/주 투여군).
일반 증상 관찰 결과, 실시예 78 15 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군의 1 개체, 실시예 78 15 mg/kg P.O, 3 회/일 투여군의 1 개체, 실시예 78 20 mg/kg P.O, 4 회/주 투여군의 1 개체, 실시예 78 20 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군의 4 개체 및 실시예 78 50 mg/kg P.O, 4 회/주 투여군의 3 개체가 사망하였다. 상기 결과는 시험물질의 고농도 투여 또는 다 회 투여로 인한 것으로 사료된다.
체중 측정 결과, 시험물질 투여 11 일째부터 21 일째까지 일부 시험물질 투여군의 체중 수준은 유발대조군 대비 유의하게 감소하였다. 이후 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 유발대조군 대비 용량 상관성 있는 감소 경향이 관찰되어 해당 체중 변화는 시험물질로 인한 변화로 사료된다.
종양 크기 측정 결과, 시험물질 투여 후 18 일째부터 28 일째까지 실시예 78 10 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군, 실시예 78 10 mg/kg P.O, 3 회/일 투여군 및 실시예 78 20 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군을 제외한 시험물질 투여군 (G3-G11)의 종양 크기 수준은 유발대조군 대비 유의하게 낮은 것으로 관찰되었으며, 용량 상관성 있는 감소 경향이 관찰되었다.
종양 무게 측정 결과, 실시예 78 10 mg/kg P.O, 2 회/일 투여군 및 실시예 78 10 mg/kg P.O, 3 회/일 투여군을 제외한 시험물질 투여군 (G3-G11)의 종양 무게 수준은 유발대조군 대비 유의하게 낮은 것으로 관찰되었다. 상기 결과로 미루어 보아, 시험물질 실시예 78의 농도 10 mg/kg를 상회할 경우, 종양 크기 및 중량 감소에 도움을 줄 수 있었던 것으로 사료된다.
본 시험조건하에서 nude 마우스에 PANC-1 cell을 피하 이식한 xenograft model에 시험물질 실시예 78를 투여하였을 때, 실시예 78 10 mg/kg 투여군을 제외한 다른 농도 투여군의 종양 크기 및 종양 중량 수준이 유발대조군 대비 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 관찰되었으며, 농도 의존적인 감소 경향이 관찰되었다. 그러나 실시예 78 20 mg/kg P.O, 1 회/일 투여군 및 실시예 78 40 mg/kg P.O, 4 회/주 투여군을 제외한 나머지 군에서 사망동물이 관찰되었다.
따라서, nude 마우스에 PANC-1 cell line을 피하 이식한 xenograft model에 시험물질 실시예 78의 1 회/일 20 mg/kg 투여 및 4 회/주 40 mg/kg 투여는 PANC-1 cell에 대한 항암 효과가 있었던 것으로 사료된다.

Claims (15)

  1. 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 결정화 억제제, 팽윤성 고분자, 장용 코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 polyvinylpyrrolidone K10(MW 8000~10,000), polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000), polyvinylpyrrolidone K15(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K17(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K18(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K25(MW 20,00~25,000), polyvinylpyrrolidone K30(MW30,00~40,000), polyvinylpyrrolidone K60(MW 50,00~60,000) 및 polyvinylpyrrolidone K90(MW 80,00~90,000)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴록사머계 화합물은 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 105 벤조에이트, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 182 디벤조에이트, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 셀룰로오스계 화합물은 하이드록프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose;HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose;HPC), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose;CMC), 에틸 셀룰로오스(ethylcellulose;EC) , 메틸셀룰로오스(methylcellulose : MC) 및 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate;CA)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물은 폴리에틸렌 글라이콜 200, 폴리에틸렌 글라이콜300, 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리에틸렌 글라이콜 500, 폴리에틸렌 글라이콜 1000, 폴리에틸렌 글라이콜 1400, 폴리에틸렌 글라이콜 1500, 폴리에틸렌 글라이콜 4000, 폴리에틸렌 글라이콜 8000, 폴리에틸렌 글라이콜 10000 및 메톡시 폴리에틸렌 글라이콜 550으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물을 포함하는 제 1조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 제2조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제 3조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제 4조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제 5조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제 6조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제 7조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 제8조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제9조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제10조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제11조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제12조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 소디업 도데실 설페이트를 포함하는 제13조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제14조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하믄 제15조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제16조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제17조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제18조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제19조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제20조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제21조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제22조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제23조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제24조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제25조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제26조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제27조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제28조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제29조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제30조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제31조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제32조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제33조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제34조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제35조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 소디엄도데실 설페이트를 포함하는 제36조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제37조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제38조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제38조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈 계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제39조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제40조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제41조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제42조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제43조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제44조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제45조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제46조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 소디엄도데실 설페이트를 포함하는 제47조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제48조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제49조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트을 포함하는 제50조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트을 포함하는 제51조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제52조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제53조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제54조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제55조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제56조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제57조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제58조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제59조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 폴록사머게 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제60조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제61조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제62조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제63조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트을 포함하는 제64조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제65조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제66조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를을 포함하는 제67조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제68조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄도데실 설페이트를 포함하는 제69조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제70조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제71조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제72조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 폴리에틸렌글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제73조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 폴리에틸렌글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제74조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제75조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제76조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제77조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제78조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제79조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제80조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제81조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제82조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제83조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물을 포함하는 제84조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제85조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제86조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제87조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제88조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제89조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제90조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제91조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제92조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제93조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제94조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제95조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제96조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제97조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제98조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제99조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 폴록사머계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제99조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제100조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제101조합; 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물 및 폴리감마 글루탐산를 포함하는 제102조합; 및 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설페이트를 포함하는 제103조합에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 마그네슘옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 더 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 벤토나이트 광물은 몬모릴로나이트(montmorillonite)를 90중량% 이상 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 알긴산계 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물은 중량비로 1:2 내지 1:12 범위를 만족하는 것인, 약학적 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 항염증용, 항바이러스용 또는 항암용인 것인, 약학적 조성물.
  12. 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물 , 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 알긴산계 화합물, 폴리감마 글루탐산 및 소디엄 도데실 설파이트 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유기용매에 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 및
    상기 제1 용해물에 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 넣어 교반하여 제2 용해물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 약학적 조성물을 제조하는 방법은 상기 제2 용해물로부터 용매를 증발시켜 파우더를 형성하는 단계를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 약학적 조성물을 제조하는 방법은 상기 파우더와 마그네슘옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 물리적 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 청구항 12에 있어서,
    상기 약학적 조성물을 제조하는 방법은 상기 제 2용해물에 마그네슘옥사이드(MgO), 벤토나이트 광물, 하이드로탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드 중 1종 이상을 분산시켜 제3 용해물을 제조하는 단계; 및 상기 제3 용해물을 건조 시키는 단계를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물을 제조하는 방법.
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