WO2022211460A1 - Sars-cov-2 감염증 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Definitions
- the present disclosure relates to the pharmaceutical use of certain compounds useful for the prevention or treatment of novel coronavirus disease (COVID 19).
- COVID 19 novel coronavirus disease
- the present disclosure relates to compounds useful for the treatment or prevention of lung damage due to COVID-19 (SARS-CoV-2).
- COVID-19 SARS-CoV-2
- COVID-19 SARS-CoV-2
- COVID-19 infection has a significant fatality rate in the absence of appropriate treatment or prevention, so infection cannot be left unattended.
- the persistence of the antibody is short-lived, around 6 months.
- the persistence of antibodies such as re-infection is reported within several months is less than expected, and re-infection occurs even in infected persons.
- the sequelae of the infected are serious. Even when the virus is completely removed from the body after recovering from infection, in about 20 to 30% of cases, various serious sequelae such as chronic fatigue, dizziness, dyspnea, and muscle pain suffer.
- the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful for the treatment or prevention of disease caused by COVID 19, that is, a pharmaceutical use related to COVID 19 of a specific compound(s).
- Another problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful for improving lung damage (eg, lung inflammation) as well as having excellent antiviral effect on COVID 19.
- lung damage eg, lung inflammation
- one aspect of the present disclosure provides at least one selected from the group consisting of methotrexate, a compound of Formula 1a (1b), a compound of Formula 2 below, and pharmaceutically acceptable salts thereof It provides a pharmaceutical composition for treatment or prevention of Corona 19 virus (COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2), characterized in that it comprises as an active ingredient.
- Corona 19 virus COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2
- Formula 1a of the present disclosure may be represented by Formula 1b below.
- Another aspect of the present disclosure is to include any one or more selected from the group consisting of methotrexate, the compound of Formula 1a (1b), the compound of Formula 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of lung damage caused by a virus (especially, lung damage caused by the Corona 19 virus), characterized in that.
- Another aspect of the present disclosure includes any one or more selected from the group consisting of methotrexate, the compound of Formula 1a (1b), the compound of Formula 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for anti-corona 19 virus, characterized in that.
- “Pharmaceutically acceptable salts” in the present invention include salts of the active compounds prepared with relatively non-toxic acids and bases depending on the particular substituents found on the aforementioned compounds.
- base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, pure or with a suitable inert solvent.
- Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino or magnesium salts or similar salts.
- acidic addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, neat or with a suitable inert solvent.
- Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, oxalic acid, maleic, malonic, benzoic, succinic, suberic, fumaric ( fumaric), mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-tolylsulfonic, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic, and the like.
- salts derived from non-toxic organic acids hydrochloric acid, hydrogen bromide, nitric acid, carbonic acid, monohydrogencarbonic acid, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, sulfuric acid, monohydrogensulfuric acid, hydrogen iodide or phosphorous acid ( phosphorous acid) and its analogs.
- salts of amino acids such as arginate and analogues thereof and analogues of organic acids such as glucuronic or galactunoric acids and analogues thereof.
- the pharmaceutically acceptable salt of methotrexate is a sodium salt
- the pharmaceutically acceptable salts of Formulas 1a and 2 are hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. ) is salt.
- the present disclosure provides a therapeutic or prophylactic use of the active ingredient(s) for Corona 19 virus (COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2).
- Corona 19 virus COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2.
- the term “compound of the present invention” is meant to include the respective compound(s) as well as clathrates, hydrates, solvates, or polymorphs thereof.
- the term “compound of the present invention” is meant to include a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention unless a pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned.
- a compound of the invention is a stereoisomerically pure compound (e.g., substantially free of other stereoisomers (e.g., at least 85% ee, at least 90% ee, at least 95% ee, 97% ee or more, or 99% ee or more)). That is, when the compound according to the present invention or a salt thereof is a tautomeric isomer and/or stereoisomer (eg, geometrical isomer and conformational isomers), their separated isomers and mixtures, respectively Also included within the scope of the compounds of the present invention. When the compound of the present invention or a salt thereof has an asymmetric carbon in its structure, their optically active compounds and racemic mixtures are also included in the scope of the compound of the present invention.
- stereoisomers e.g., at least 85% ee, at least 90% ee, at least 95% ee, 97% ee or more, or 99% ee or more
- polymorph refers to a solid crystalline form of a compound(s) of the present invention or a complex thereof. Different polymorphs of the same compound exhibit different physical, chemical and/or spectral properties. Differences in physical properties include, but are not limited to, stability (eg, thermal or light stability), compressibility and density (important for formulation and product manufacturing), and dissolution rate (which may affect bioavailability).
- stability eg, thermal or light stability
- compressibility and density important for formulation and product manufacturing
- dissolution rate which may affect bioavailability
- Differences in stability may be due to changes in chemical reactivity (e.g., differential oxidation, such as a faster discoloration when composed of one polymorph than when composed of another polymorph) or mechanical properties (e.g., kinetically Tablet fragments stored as the preferred polymorph are converted to the thermodynamically more stable polymorph) or both (tablets of one polymorph are more susceptible to degradation at high humidity).
- chemical reactivity e.g., differential oxidation, such as a faster discoloration when composed of one polymorph than when composed of another polymorph
- mechanical properties e.g., kinetically Tablet fragments stored as the preferred polymorph are converted to the thermodynamically more stable polymorph
- tablettes stored as the preferred polymorph are converted to the thermodynamically more stable polymorph
- tablettes of one polymorph are more susceptible to degradation at high humidity.
- Other physical properties of polymorphs can affect their processing. For example, one polymorph may be more likely to form a solvate than another polymorph, for example due to its shape or particle size distribution
- solvate refers to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
- Preferred solvents are volatile, non-toxic, and can be administered in trace amounts to humans.
- hydrate refers to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
- clathrate refers to a compound of the present invention in the form of a crystal lattice containing spaces (eg, channels) that confine guest molecules (eg, solvent or water). or salts thereof.
- Treatment as used herein is to inhibit, control or delay the growth of, or preferably kill, the SARS coronavirus.
- an “effective amount” refers to an amount of a compound of the present invention sufficient to produce the therapeutic effect.
- “approximately” or “about” means having a variation of ⁇ 20%, preferably ⁇ 10%, based on the value.
- the present invention provides a (pharmaceutical) composition
- a (pharmaceutical) composition comprising a therapeutically effective amount of the active ingredient(s) according to the present invention, and a pharmaceutically acceptable carrier.
- pharmaceutically acceptable means suitable for use as a pharmaceutical preparation, which is generally considered safe for such use, and is officially approved for such use by a national regulatory agency or It means being on the list of pharmacopeias.
- the present invention provides a method for administering a therapeutically effective amount of the active ingredient or a combination of active ingredients according to the present invention to an individual in need thereof, Corona 19 virus (COVID 19, Severe Acute Respiratory)
- Corona 19 virus COVID 19, Severe Acute Respiratory
- a method of treating or preventing a disease or condition caused by Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) is provided.
- the present invention provides lung damage caused by viruses, in particular corona, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of said active ingredient or combination of active ingredients according to the invention. 19 A method of treating or preventing lung damage caused by a virus is provided.
- the present invention inhibits or kills Corona 19 virus in an individual, comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of the active ingredient or a combination of active ingredients according to the present invention.
- the present invention provides a pharmaceutical use characterized by using the active ingredient or a combination of active ingredients according to the present invention.
- the medicament use of the present invention is the use for the treatment or prophylaxis of a disease or condition described herein.
- the subject includes mammals, preferably humans.
- each compound of the present invention may be administered by any suitable route, in the form of a pharmaceutical composition suitable for such route, and in an effective dosage for the intended treatment.
- An effective dosage is generally from about 0.001 to about 100 mg/kg body weight/day, preferably from about 0.01 to about 30 mg/kg/day, in single or divided doses. Dosage levels below the lower limit of this range may be suitable depending on the age, species, and disease or condition being treated. In other cases, still larger doses can be used without deleterious side effects. The larger dose may be divided into several smaller doses for administration throughout the day. Methods for determining the appropriate dosage are well known in the art. This dosage can be reduced by approximately 10-30% due to the combination of the present invention.
- the compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered as follows.
- a plurality of active ingredients according to the present invention may be included in one formulation below, or a plurality of active ingredients may be included in separate formulations and taken together.
- the active ingredients according to the present invention may be administered nasally, and in particular, nasal administration may be preferable for the purpose of prophylaxis according to the present invention.
- nasal administration is a concept including administration of a conventional inhalant.
- Such “intranasal administration” means the delivery of a composition into the nose and into the nasal cavity via one or both of the nose or nasal passages, and includes delivery by a spray mechanism or a droplet mechanism or delivery via aerosolization of the active ingredient.
- Administration of the composition by inhalant may be through the nose or mouth via delivery by a spray or droplet mechanism.
- compositions of the present invention may be formulated by methods well known to those skilled in the art, for example, with representative solubilizing, diluting, or dispersing materials such as saline, preservatives such as benzyl alcohol , but may include an absorption enhancer and the like, but is not limited thereto.
- a liquid pharmaceutical composition may be prepared in the same manner as an oral administration composition described below.
- Such nasal administration may be performed using an intranasal delivery device well known in the art to which the present invention pertains, and propellants such as fluorocarbons and hydrofluoroalkanes may be used in these devices.
- propellants such as fluorocarbons and hydrofluoroalkanes
- the compound of the present invention may be administered orally, and the oral cavity is a concept including swallowing.
- oral administration the compound of the present invention may enter the gastrointestinal tract or may be absorbed directly into the bloodstream from the mouth, such as, for example, buccal or sublingual administration.
- compositions for oral administration may be in solid, liquid, gel, or powder form, and may have formulations such as tablets, lozenges, capsules, granules, and powders. .
- compositions for oral administration may optionally be enteric coated and may exhibit delayed or sustained release through the enteric coating. That is, the composition for oral administration according to the present invention may be a formulation having an immediate or modified release pattern.
- Liquid formulations may include solutions, syrups and suspensions, and such liquid compositions may be in the form contained within soft or hard capsules.
- Such formulations may contain a pharmaceutically acceptable carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, cellulose, or oil.
- the formulation may also contain one or more emulsifying and/or suspending agents.
- this liquid formulation may be used not only for oral administration for systemic circulation, but also for oral washing to remove the Corona 19 virus, and for prevention, which is the main object of the present invention, this type of formulation, that is, liquid for mouth washing Formulations may be more preferred.
- the amount of drug as the active ingredient may be present in an amount of from about 0.05% to about 95% by weight relative to the total weight of the tablet, more typically from about 2% to about 50% by weight of the dosage form.
- Tablets may also contain from about 0.5% to about 35% by weight of a disintegrant, more typically from about 2% to about 25% by weight of the dosage form.
- the disintegrant include, but are not limited to, lactose, starch, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, maltodextrin, or mixtures thereof.
- Suitable glidants included for the preparation of tablets may be present in an amount from about 0.1% to about 5% by weight, and include talc, silicon dioxide, stearic acid, calcium, zinc or magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like. This lubricant may be used, but the present invention is not limited to the types of these additives.
- Gelatin polyethylene glycol, sugar, gum, starch, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, etc. may be used as a binder for manufacturing tablets.
- suitable diluents for manufacturing tablets include mannitol, xylitol, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, etc., but the present invention is not limited to the types of these additives. .
- the solubilizing agent that may be included in the tablet may be used in an amount of about 0.1% to about 3% by weight based on the total weight of the tablet, for example, polysorbate, sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, propylene carbonate, Diethylene glycol monoethyl ether, dimethyl isosorbide, polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oil, HCOR TM (Nikkol), oleyl ester, Gelucire TM , caprylic/caprylic acid mono/ Diglyceride, sorbitan fatty acid ester, Solutol HS TM , etc. may be used in the pharmaceutical composition according to the present invention, but the present invention is not limited to the specific type of the solubilizer.
- the compounds of the present invention may be administered directly into the bloodstream, muscle, or intestine.
- Suitable methods for parenteral administration include intravenous, intra-muscular, subcutaneous intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intracranial injection, and the like.
- Suitable devices for parenteral administration include injectors (including needle and needleless syringes) and infusion methods.
- compositions for parenteral administration may be formulations with an immediate or modified release pattern, and the modified release pattern may be a delayed or sustained release pattern.
- liquid compositions are liquid compositions, and the liquid composition is an aqueous solution containing the active ingredient according to the present invention, a salt, a buffer, an isotonic agent, and the like.
- Parenteral formulations may also be prepared in dried form (eg, lyophilized) or as sterile non-aqueous solutions. These formulations may be used with a suitable vehicle such as sterile water. Solubility-enhancing agents may also be used in the preparation of parenteral solutions.
- the present invention provides a pharmaceutical composition useful for the treatment or prevention of Corona 19 virus.
- the active ingredient of the present invention has a desirable therapeutic or preventive effect in the treatment of Corona 19 virus infection.
- FIG. 1 is a chromatogram of preparative HPLC performed for purification (separation) after synthesis.
- the circled peak is the peak of the compound of Formula 1a
- the triangle peak is the peak of the compound of Formula 3.
- methotrexate was used by purchasing commercially available products (BD43028, BLDpharm).
- the compound of Formula 1a was prepared by using the following method, followed by separation (purification).
- Fmoc-Arg(pbf)-OH coupling A mixture of Fmoc-Arg(Pbf)-OH (150 mmol, 3 eq, 97 g), HOBt (165 mmol, 3.3eq, 22 g) and DMF (500 mL) was added to the Fmoc It was put into the removed resin, DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml) was added, and then stirred at room temperature for 4 hours.
- Fmoc deprotection 500 mL of 20% Piperidine/DMF was put into a reactor with resin, stirred for 10 minutes, and then drained. This process was repeated twice. After that, the resin was washed 6 times with 500 mL of DMF.
- Fmoc-Pro-OH coupling A mixture of Fmoc-Pro-OH (150 mmol, 3 eq. 51 g), HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) and DMF (500 mL) was added to the resin from which Fmoc was removed. , After adding DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml), the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, the Fmoc deprotection process was performed in the same manner as in the previous method.
- Fmoc-Gly-OH coupling A mixture of Fmoc-GIy-OH (150 mmol, 3 eq, 45 g), HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) and DMF (500 ml) was added to the resin from which Fmoc was removed. , DIC (150 mm, 3 eq, 23 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, the Fmoc deprotection process was performed in the same manner as in the previous method.
- Fmoc-Arg(pbf)-OH coupling A mixture of Fmoc-Arg(Pbf)-OH (150 mmol, 3 eq, 97 g), HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) and DMF (500 mL) was added to the Fmoc After adding DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml) to the removed resin, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After 4 hours, a small amount of resin was collected, cleavage was performed for 1 hour, and the reaction was completed by HPLC or mass. Confirmed. Thereafter, the Fmoc deprotection process was performed in the same manner as in the previous method.
- Fmoc-Arg(Pbf)-OH coupling reaction Fmoc-Arg(Pbf)-OH coupling reaction, Fmoc-Arg(Pbf)-OH coupling reaction, Fmoc-Val-OH coupling reaction, Fmoc-Arg(pbf)-OH coupling reaction reaction, Fmoc-Ala-OH coupling reaction, Fmoc-Tyr(tbu)-OH coupling reaction, and Fmoc-Aca-OH coupling reaction were performed.
- MTX coupling A mixture of methotrexate (100 mm, 2 eq, 45 g), HOBt (100 mmol, 2 eq, 14 g) and DMF (333 mL) was placed in the resin from which Fmoc was removed, and DIC (100 mmol, 2 eq, 16 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After 4 hours, a small amount of resin was collected, cleavage was performed for 1 hour, and the reaction was confirmed by HPLC and mass. After coupling to the last amino acid was completed, the resin was washed 3 times with 500 mL of DMF, and then washed 3 times with 500 mL of DCM.
- the compound of Formula 1a and impurities bound to other sites of methotrexate were separated by the following method.
- the separated compounds were freeze-dried, and the purity and the like were analyzed again.
- the semi-preparative HPLC conditions were as follows.
- the chromatogram obtained at this time is shown in FIG. 1 . After separation and purification, the desired compound in the form of yellow powder was obtained, and the purity of the compound was 99.0% or more.
- the compound of Formula 1a of the present disclosure may have impurities represented by Formula 3 below during the synthesis process.
- the compound of Formula 1a of the present disclosure is a purified compound.
- purified as used herein, when isolated, means that the isolate is at least 90% pure. In one aspect of the present invention, it is 95% or more pure, and in another preferred embodiment it means 99% or more pure. In another more preferred aspect of the present invention, it means 99.9% or more pure.
- the compound of Formula 1a of the present disclosure has a relatively faster retention time than the compound of Formula 3, and therefore, when the compound of Formula 1a and the compound of Formula 3 are mixed, the retention time of the peak peak
- the compound is a compound of formula 1a.
- a compound is a compound of Formula 1a or a compound of Formula 3 can be determined by comparing (a) molecular weight and (b) retention time with a standard under the LC conditions. For example, if, after mixing the standard compound of Formula 1a and the sample, only the area increases without changing the number of peaks in the LC measurement, the sample is the compound of Formula 1a. Conversely, if a peak preceding the standard peak appears during LC measurement after mixing the standard compound of Chemical Formula 3 and the sample, and there is no difference in the area of the standard chromatogram, the sample is the compound of Chemical Formula 1a.
- the compound of Formula 2 was prepared using the following method, and then used after separation (purification).
- Fmoc-Ala-OH coupling A mixture of Fmoc-Ala-OH, HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) and DMF (500 mL) was added to the Fmoc-removed resin, and DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml) and stirred at room temperature for 4 hours.
- Fmoc deprotection 500 mL of 20% Piperidine/DMF was put into a reactor with resin, stirred for 10 minutes, and then drained. This process was repeated twice. After that, the resin was washed 6 times with 500 mL of DMF.
- Fmoc-Tyr(tbu)-OH coupling A mixture of Fmoc-Tyr(tbu)-OH, HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) and DMF (500 mL) was placed in the resin from which Fmoc was removed, and DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, the Fmoc deprotection process was performed in the same manner as in the previous method.
- MTX coupling A mixture of methotrexate (100 mm, 2 eq, 45 g), HOBt (100 mmol, 2 eq, 14 g) and DMF (333 mL) was placed in the resin from which Fmoc was removed, and DIC (100 mmol, 2 eq, 16 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. After 4 hours, a small amount of resin was collected, cleavage was performed for 1 hour, and the reaction was confirmed by HPLC and mass. After coupling to the last amino acid was completed, the resin was washed 3 times with 500 mL of DMF, and then washed 3 times with 500 mL of DCM.
- the compound of Formula 2 and impurities bound to other sites of methotrexate were separated by the following method.
- the separated compounds were freeze-dried, and the purity and the like were analyzed again.
- the semi-preparative HPLC conditions were as follows.
- the desired compound in the form of yellow powder was obtained, and the purity of the compound was 99.0% or more.
- the compound of Formula 2 of the present disclosure may generate impurities represented by Formula 4 below during the synthesis process.
- the compound of Formula 2 of the present disclosure is a purified compound.
- purified as used herein, when isolated, means that the isolate is at least 90% pure. In one aspect of the present invention, it is 95% or more pure, and in another preferred embodiment it means 99% or more pure. In another more preferred aspect of the present invention, it means 99.9% or more pure.
- the compound of Formula 2 of the present disclosure has a relatively faster retention time than the compound of Formula 4, and therefore, when the compound of Formula 2 and the compound of Formula 4 are mixed, the retention time of the peak
- the compound is a compound of formula (2).
- a compound is a compound of Formula 2 or a compound of Formula 4 can be determined by comparing (a) molecular weight and (b) retention time with a standard under the LC conditions. For example, after mixing the standard compound of Formula 2 and the sample, if only the area increases without changing the number of peaks in the LC measurement, the sample is the compound of Formula 2. Conversely, if a peak preceding the standard peak appears during the LC measurement after mixing the standard compound of Chemical Formula 4 and the sample, and there is no difference in the area of the standard chromatogram, the sample is the compound of Chemical Formula 2.
- the in vitro antiviral efficacy of the test compounds that is, the IC 50 value, which is the 50% inhibitory concentration, was measured using the following method.
- Remdesivir known for its antiviral efficacy against SARS-CoV-2, was used.
- the concentration of the test drug that does not show cytotoxicity was set to the maximum concentration, and the test drug of each concentration was applied to the cells after stepwise dilution by 2 times. After 24 hours, the virus was infected into the cells, and an evaluation drug for each concentration was added to the cell culture medium again. After 48 hours, viral RNA was extracted from the virus culture medium and quantified by qRT-PCR to analyze the antiviral efficacy.
- qRT-PCR is a method of analyzing the antiviral efficacy of the evaluation drug by analyzing the level of viral RNA in the virus particles present in the virus culture to see how much the evaluation drug inhibits viral gene replication.
- Test substance (unit: ⁇ M) Inhibitory concentration 50 (IC 50 ) RDV (Remdesivir) 0.1739 MTX (Methotrexate) 0.1849 Formula 1a 0.0504 Formula 2 0.1507
- the antiviral effective concentration of MTX showed a significant value similar to that of Remdesivir, and the compound of Formula 1a surprisingly exhibited a 50% effective concentration at a much lower concentration.
- the compound of Formula 2 which can be viewed as a decomposition product of Formula 1a, exhibited a 50% effective concentration similar to that of MTX, which means that the corona 19 virus inhibitory effect varies depending on the type and length of the amino acid that is the right moiety of Formula 1a. do.
- a cell viability of 80% or more is considered non-cytotoxicity, a cell viability of 80%-60% is mild toxicity, and a cell viability of 60%-40% is moderate. Toxicity, cell viability of less than 40% is considered strong cytotoxicity.
- methotrexate was not cytotoxic up to about 0.78 ⁇ M, but in the case of the compound of Formula 1a according to the present disclosure, there was no cytotoxicity up to a high concentration of 50 ⁇ M.
- test drug was administered intraperitoneally for a total of 4 times on day 0 (start date), day 1, day 2, and day 4.
- the dose volume was 200 ⁇ l, and a dose solution was prepared by dissolving the test drug in DMSO.
- Autopsy was performed on day 5. Body weight was measured, lung score values were calculated after autopsy, and lung pictures were taken.
- Lung damage score scales (0 to 10 points, 10 points: total lung area damage, 0: no lung damage) are summarized in Table 4 below, and the photographic measurement results are shown in FIG. 3 .
- both methotrexate and the compound of Formula 1a showed an effect of improving lung damage.
- the effect of methotrexate was superior, but Formula 1a 3mg/kg has the same number of moles as 0.68mg/kg, which is more than twice as low as MTX 1.5mg/kg, so Formula 1a is more effective than MTX It could be inferred that the lung damage (inflammation) caused by SARS-CoV-2 infection was more effectively inhibited.
Abstract
본 개시는 코로나 19 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 즉, 본 개시는 특정 화합물(들)의 코로나 19 바이러스 관련 질환의 치료 또는 예방 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물들은 항-코로나 19 바이러스 효과가 있어 코로나 19 바이러스 관련 질환 또는 예방에 유용할 뿐만 아니라, 바이러스성 폐 손상의 치료 또는 예방에도 유용하다.
Description
본 출원은 2021년 3월 29일에 출원된 한국특허출원 제10-2021-0040446호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 개시는 신종 코로나바이러스 질환 (COVID 19)의 예방 또는 치료에 유용한 특정 화합물의 의약 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 코로나19 (SARS-CoV-2)로 인한 폐 손상의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
코로나19 (SARS-CoV-2) 사태는 지구촌에 큰 위협으로 팬데믹 발생 이후 약 1년이 지난 현재 아직 통제되지 않고 있으며 더욱 확산세이다. 2019년 말 첫 발생 이후, 이미 수 많은 사람들이 감염되고, 희생자도 상당하다. 더욱 당혹스런 것은 현대의학의 발전에도 불구하고 아직 언제 어떻게 코로나 팬데믹이 종식될지 누구도 예측하기 어렵다는 것이다.
코로나19 감염증은 적절한 치료 또는 예방이 없는 경우 상당한 치사율을 나타내므로, 감염을 방치할 수 없는 상황이다. 또, 코로나19 감염증의 면역학적 특성으로 감염자의 경우, 항체의 지속성이 약 6개월 내외로 단기적이다. 즉, 수개월이내 재감염이 보고되는 등의 항체의 지속성이 기대 이하 수준으로 감염자도 재감염이 일어나는 상황이다. 게다가, 감염자의 후유증이 심각하다. 감염에서 회복되어 바이러스가 완전히 체내에서 제거된 경우에도, 약 20~30%의 경우, 만성피로감, 어지러움증(brain fog), 호흡곤란증, 근육통 등의 다양한 심각한 후유증에 시달린다.
또한, 최근 기존 코로나19 바이러스보다 월등히 높은 감염력을 보이는 다양한 변이 바이러스가 확인되었으며, 이들 몇몇 변이 바이러스에 대한 기존 코로나19 백신의 효과에 대해서는 그 효능이 아직 확인되지 않았다.
한편, 코로나19 바이러스로 인한 중증화되는 대부분의 경우는 폐 손상이 동반된다. 따라서 코로나19 바이러스에 대한 항바이러스 효과가 우수할 뿐만 아니라, 폐 손상을 개선할 수 있는 의약품이 절실히 요구되고 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 COVID 19로 인한 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물, 즉, 특정 화합물(들)의 COVID 19 관련 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 COVID 19에 대한 항바이러스 효과가 우수할 뿐만 아니라, 폐 손상(예를 들어, 폐 염증)을 개선하는데 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 개시의 일 양태는 메토트렉세이트(methotrexate), 하기 화학식 1a (1b)의 화합물, 하기 화학식 2의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1a]
[화학식 2]
본 개시의 상기 화학식 1a는 하기 화학식 1b와 같이 표시될 수 있다.
[화학식 1b]
본 개시의 다른 양태는 메토트렉세이트(methotrexate), 상기 화학식 1a (1b)의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 바이러스에 의한 폐 손상 (특히, 코로나 19 바이러스로 인한 폐 손상)의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 메토트렉세이트(methotrexate), 상기 화학식 1a (1b)의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-코로나 19 바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들뿐만 아니라, 염산, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 일 양태에 있어, 상기 메토트렉세이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염이며, 상기 화학식 1a 및 2의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산 염 또는 트리플루오로아세틱산(trifluoroacetic acid) 염이다.
즉, 본 개시는 상기 유효 성분(들)의 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 치료 또는 예방 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 상기 각각의 화합물(들)뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트 (clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다.
일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염이 호변이성적 (tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체 (예를 들어, 기하이성질체 (geometrical isomer) 및 배좌 이성질체 (conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소 (asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물(들)의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물 (hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트 (clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간 (예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 사스 코로나바이러스의 증식을 억제, 통제 또는 지연하거나, 바람직하게는, 사스 코로나바이러스를 사멸하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 "유효량"은 상기 치료 효과를 나타내기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
본 명세서에서 사용된 “대략”, 또는 “약”은 해당 수치를 기준으로 ±20%, 바람직하게는 ±10%의 변동 폭을 가짐을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분(들)의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 (약학) 조성물을 제공한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분 또는 유효 성분들의 조합의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)로 인해 야기된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분 또는 유효 성분들의 조합의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스에 의해 야기된 폐 손상, 특히 코로나 19 바이러스에 의해 야기된 폐 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분 또는 유효 성분들의 조합의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내에서 코로나 19 바이러스를 억제 또는 사멸하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분 또는 유효 성분들의 조합을 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
상기 개체는 포유동물을 포함하며, 바람직하게 인간을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물(들)이 상기 언급된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도로 사용될 경우의 투여량은 다음과 같다. 본 발명의 각 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 투여량은 본 발명의 병용으로 인해 대략 10~30% 줄어들 수 있다.
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 복수의 유효 성분들이 하기 1가지 제제에 함께 포함될 수 있으며, 또는 복수의 유효 성분들이 각각 분리된 제제에 포함되어 함께 복용될 수도 있다.
비강 내 투여(Intranasal administration)
본 발명에 따른 유효 성분들은 비강으로 투여될 수 있으며, 특히 본 발명에 따른 예방의 목적상 비강 투여가 바람직할 수 있다. 본 발명에 있어, 이러한 비강 투여는 통상적인 흡입제 투여를 포함하는 개념이다.
이러한 “비강 내 투여(intranasal administration)”는 코 또는 비강 중 하나 또는 둘 다를 통한 코 및 비강 내로의 조성물의 전달을 의미하고, 분무 메커니즘 또는 액적 메커니즘에 의한 전달 또는 유효 성분의 에어로졸화를 통한 전달을 포함한다. 흡입제에 의한 조성물의 투여는 분무 또는 액적 메커니즘에 의한 전달을 통해 코 또는 입을 통해 이루어질 수 있다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 발명의 조성물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 대표적인 가용화, 희석, 또는 분산 물질, 예컨대, 식염수, 보존제, 예컨대, 벤질알코올, 흡수촉진제 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 액체 제약 조성물은 후술하는 구강 투여 조성물 등과 동일한 방법으로 제조될 수도 있다.
이러한 비강 투여는 본 발명이 속한 분야에서 이미 잘 알려진 비강내 전달 장치를 이용해 수행될 수 있으며, 이러한 장치에서는 플루오로카본, 하이드로플루오로알칸 등의 분사제가 사용될 수도 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
참고로 이러한 액체 제형은 전신순환을 위한 구강 투여뿐만 아니라, 코로나 19 바이러스를 제거하기 위한 구강 세척의 형태로 사용될 수도 있으며, 본 발명의 주요 목적인 예방을 위해서는 이러한 형태의 제제, 즉, 구강 세정용 액상 제제가 더욱 바람직할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 코로나 19 바이러스의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약효 성분은 코로나 19 바이러스 감염증 치료에 있어 바람직한 치료 또는 예방 효과를 가진다.
도 1은 합성 후 정제(분리)를 위해 수행한 preparative HPLC의 크로마토그램이다. 도 1에서 동그라미 피크는 화학식 1a 화합물의 피크이고, 세모 피크는 화학식 3 화합물의 피크이다.
도 2는 calu-3 세포를 이용하여 SARS-CoV-2 바이러스의 감염에 대한 화합물의 농도별 항바이러스능을 qRT-PCR을 통하여 분석한 결과이다.
도 3은 본 발명의 화합물을 투여함으로 인해 손상된 폐가 개선되는 정도를 평가한 실험 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 메토트렉세이트의 준비
먼저 메토트렉세이트는 시판 중인 제품(BD43028, BLDpharm)을 구입하여 사용하였다.
실시예 2: 화학식 1a 화합물의 준비
화학식 1a의 화합물은 다음과 같은 방법을 이용하여 제조 후 분리(정제)하여 사용하였다.
Fmoc Chemistry에 기반을 둔 Solid Phase Peptide Synthesis 방법으로 다음의 절차에 따라 합성을 진행하였다.
Resin loading 및 Fmoc 제거: 2-Chlorotrityl chloride resin (1.41 mmol/g, 100 mmol，71 g)을 DCM 500 mL로 30 분간 swelling 후 DCM 300 mL로 2 회 세척하였다． Fmoc-Arg(pbf)-OH(0.7 eq, 70 mm이，45 g) 및 DIEA (2 eq. 200 mm하 35 mL)를 DCM 233 mL에 넣고 4시간 반응시켜 아미노산을 loading한 후 DCM 500 mL로 3회 세척하였다．Capping 용액 (DCM:MeOH:DIEA=17:2:1) 500 mL을 넣고 10분 동안 교반 후 DCM 500 mL로 2회 세척하였다. 그 후 치환율을 uv로 측정하였다 （치환율： 0.50 mmol/g). DMF 500 mL로 3회 세척하였다. 20% Piperidine/DMF 500 mL용액을 넣고 10분 동안 교반시킨 후 drain하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 그 다음 resin을 DMF 500 mL로 6회 세척하였다.
Fmoc-Arg(pbf)-OH coupling: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (150 mmol, 3 eq, 97 g), HOBt (165 mmol, 3.3eq, 22 g) 및 DMF (500 mL) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고，DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다.
Fmoc deprotection: 20% Piperidine/DMF 500 mL을 resin이 있는 반응기에 투입하고，10분 동안 교반시킨 후 drain하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 그 후 resin을 DMF 500 mL로 6회 세척하였다．
Fmoc-Pro-OH coupling: Fmoc-Pro-OH (150 mmol, 3 eq. 51 g), HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) 및 DMF (500 mL) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고，DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다. 이후 앞선 방법과 동일하게 Fmoc deprotection 과정을 수행하였다.
Fmoc-Gly-OH coupling: Fmoc-GIy-OH (150 mmol, 3 eq, 45 g), HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) 및 DMF (500 ml) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고， DIC (150 mm이，3 eq, 23 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다. 이후 앞선 방법과 동일하게 Fmoc deprotection 과정을 수행하였다.
Fmoc-Arg(pbf)-OH coupling: Fmoc-Arg(Pbf)-OH (150 mmol, 3 eq, 97 g), HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) 및 DMF(500 mL) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고，DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다．4시간 후 resin을 소량 채취하여 cleavage를 1시간한 후 HPLC, Mass로 반응이 완료되었는지 확인하였다. 이후 앞선 방법과 동일하게 Fmoc deprotection 과정을 수행하였다.
이후, 앞선 coupling 방법들과 유사한 방법으로, Fmoc-Arg(Pbf)-OH coupling 반응, Fmoc-Arg(Pbf)-OH coupling 반응, Fmoc-Val-OH coupling 반응, Fmoc-Arg(pbf)-OH coupling 반응, Fmoc-Ala-OH coupling 반응, Fmoc-Tyr(tbu)-OH coupling 반응, 및 Fmoc-Aca-OH coupling 반응을 수행하였다.
MTX coupling: 메토트렉세이트 (100 mm이，2 eq, 45 g), HOBt (100 mmol，2 eq, 14 g) 및 DMF(333 mL) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고, DIC (100 mmol，2 eq, 16 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다．4시간 후 resin을 소량 채취하여 cleavage를 1시간한 후 HPLC, Mass로 반응이 완료되었는지 확인하였다. 마지막 아미노산까지 커플링을 완료한 후 resin을 DMF 500 mL로 3회 세척하였으며, 그 후 DCM 500 mL로 3회 세척하였다
Global cleavage: 상기에서 얻은 resin 50 mmol에 cleavage 용액 (TFA/Thioanisole/H20/EDT(v:v)=87.5 : 5 : 5 : 2.5) 3 L를 5-10 ℃로 냉각 후 넣고 실온에서 4시간 교반시켰다. drain후 소량의 trifluoroacetic acid로 resin을 세척하고 여액을 합하여 Ether 12 L에 넣어 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 불순물이 다소 혼합된 crude 상태의 화합물을 얻었다.
이후 semi-preparative HPLC를 사용하여 다음과 같은 방법으로 화학식 1a의 화합물과 메토트렉세이트의 다른 부위에 결합된 불순물 등을 분리하였다. 분리된 화합물들은 동결 건조되고, 다시 순도 등이 분석되었다.
semi-preparative HPLC 조건은 다음과 같았다.
- Gradient: 15 v/v% isocratic (A: 85%, B: 15%)
- Eluent A: 0.05% TFA in water
- Eluent B: 0.05% TFA in ACN
- Injection: 10 μL
- Flow: 1.2 mL/min
- Detection wavelength: 230 nm
- Oven temperature: 35 ℃
- Column: 4.6 x 250 mm, 5 min (DIKMA)
이 때 얻은 크로마토그램을 도 1에 나타내었다. 분리정제 후 노란색 파우더 형태의 목적하는 화합물을 얻었으며, 화합물의 순도는 99.0% 이상이었다.
본 개시의 화학식 1a의 화합물은 합성 과정에서 하기 화학식 3으로 표시되는 불순물이 생길 수 있다.
[화학식 3]
따라서, 본 개시의 화학식 1a의 화합물은 정제된 화합물이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미한다. 본 발명의 일 양태에서는 95% 이상 순수하고, 바람직한 다른 양태에서는 99% 이상 순수한 것을 의미한다. 본 발명의 더욱 바람직한 또 다른 양태에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
상기 LC 조건에서는 본 개시의 화학식 1a의 화합물이 화학식 3의 화합물보다 머무름 시간(retention time)이 상대적으로 빠르며, 따라서, 화학식 1a의 화합물과 화학식 3의 화합물이 혼합되어 있을 경우 머무름 시간이 빠른 피크의 화합물이 화학식 1a의 화합물이다.
결과적으로, 어떠한 화합물이 화학식 1a의 화합물인지 아니면 화학식 3의 화합물인지는 (a) 분자량 및 (b) 상기 LC 조건으로 표준품(standard)와 머무름 시간을 비교하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1a의 화합물 표준품과 샘플을 혼합 후 상기 LC 측정 시 피크의 수는 변동 없이 면적(area)만 증가한다면 샘플은 화학식 1a의 화합물이다. 반대로 화학식 3 화합물 표준품과 샘플을 혼합 후 상기 LC 측정 시 표준품 피크보다 앞선 피크가 나타나고 표준품 크로마토그램 면적에 차이가 없다면 샘플은 화학식 1a의 화합물이다.
실시예 3: 화학식 2 화합물의 준비
화학식 2의 화합물은 다음과 같은 방법을 이용하여 제조 후 분리(정제)하여 사용하였다.
Fmoc Chemistry에 기반을 둔 Solid Phase Peptide Synthesis 방법으로 실시예 2의 기본적인 합성 방법과 같이 다음의 절차에 따라 합성을 진행하였다.
Resin loading 및 Fmoc 제거: 2-Chlorotrityl chloride resin (1.41 mmol/g, 100 mmol，71 g)을 DCM 500 mL로 30 분간 swelling 후 DCM 300 mL로 2 회 세척하였다．
Fmoc-Ala-OH coupling: Fmoc-Ala-OH, HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) 및 DMF (500 mL) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고，DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다.
Fmoc deprotection: 20% Piperidine/DMF 500 mL을 resin이 있는 반응기에 투입하고，10분 동안 교반시킨 후 drain하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 그 후 resin을 DMF 500 mL로 6회 세척하였다
Fmoc-Tyr(tbu)-OH coupling: Fmoc-Tyr(tbu)-OH, HOBt (165 mmol, 3.3 eq, 22 g) 및 DMF (500 mL) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고，DIC (150 mmol, 3 eq, 23 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다. 이후 앞선 방법과 동일하게 Fmoc deprotection 과정을 수행하였다.
MTX coupling: 메토트렉세이트 (100 mm이，2 eq, 45 g), HOBt (100 mmol，2 eq, 14 g) 및 DMF(333 mL) 혼합액을 상기 Fmoc이 제거된 resin에 넣고, DIC (100 mmol，2 eq, 16 ml)을 넣은 후 실온에서 4시간 교반시켰다. 4시간 후 resin을 소량 채취하여 cleavage를 1시간한 후 HPLC, Mass로 반응이 완료되었는지 확인하였다. 마지막 아미노산까지 커플링을 완료한 후 resin을 DMF 500 mL로 3회 세척하였으며, 그 후 DCM 500 mL로 3회 세척하였다
Global cleavage: 상기에서 얻은 resin 50 mmol에 cleavage 용액 (TFA/Thioanisole/H20/EDT(v:v)=87.5 : 5 : 5 : 2.5) 3 L를 5-10 ℃로 냉각 후 넣고 실온에서 4시간 교반시켰다. drain후 소량의 trifluoroacetic acid로 resin을 세척하고 여액을 합하여 Ether 12 L에 넣어 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 불순물이 다소 혼합된 crude 상태의 화합물을 얻었다.
이후 semi-preparative HPLC를 사용하여 다음과 같은 방법으로 화학식 2의 화합물과 메토트렉세이트의 다른 부위에 결합된 불순물 등을 분리하였다. 분리된 화합물들은 동결 건조되고, 다시 순도 등이 분석되었다.
semi-preparative HPLC 조건은 다음과 같았다.
- Gradient: 15 v/v% isocratic (A: 85%, B: 15%)
- Eluent A: 0.05% TFA in water
- Eluent B: 0.05% TFA in ACN
- Injection: 10 μL
- Flow: 1.2 mL/min
- Detection wavelength: 230 nm
- Oven temperature: 35 ℃
- Column: 4.6 x 250 mm, 5 min (DIKMA)
분리정제 후 노란색 파우더 형태의 목적하는 화합물을 얻었으며, 화합물의 순도는 99.0% 이상이었다.
본 개시의 화학식 2의 화합물은 합성 과정에서 하기 화학식 4으로 표시되는 불순물이 생길 수 있다.
[화학식 4]
따라서, 본 개시의 화학식 2의 화합물은 정제된 화합물이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미한다. 본 발명의 일 양태에서는 95% 이상 순수하고, 바람직한 다른 양태에서는 99% 이상 순수한 것을 의미한다. 본 발명의 더욱 바람직한 또 다른 양태에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
상기 LC 조건에서는 본 개시의 화학식 2의 화합물이 화학식 4의 화합물보다 머무름 시간(retention time)이 상대적으로 빠르며, 따라서, 화학식 2의 화합물과 화학식 4의 화합물이 혼합되어 있을 경우 머무름 시간이 빠른 피크의 화합물이 화학식 2의 화합물이다.
결과적으로, 어떠한 화합물이 화학식 2의 화합물인지 아니면 화학식 4의 화합물인지는 (a) 분자량 및 (b) 상기 LC 조건으로 표준품(standard)와 머무름 시간을 비교하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물 표준품과 샘플을 혼합 후 상기 LC 측정 시 피크의 수는 변동 없이 면적(area)만 증가한다면 샘플은 화학식 2의 화합물이다. 반대로 화학식 4 화합물 표준품과 샘플을 혼합 후 상기 LC 측정 시 표준품 피크보다 앞선 피크가 나타나고 표준품 크로마토그램 면적에 차이가 없다면 샘플은 화학식 2의 화합물이다.
실험예 1: 시험 화합물들의 in vitro 항바이러스 효능 평가
다음의 방법을 이용하여 시험 화합물들의 in vitro 항바이러스 효능, 즉, 50% 억제 농도인 IC50 값을 측정하였다. 비교군으로는 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 효능이 알려진 Remdesivir를 사용하였다.
- Cell: Calu-3 cell (1 x 106 cells)
- Virus
· S type : BetaCoV/korea/KCDC03/2020 (titer: 1.8 X 108 PFU/ml)
· Infection titer: MOI 0.1 - 1.0 x 105 PFU/100 μl
- Media: 2% DMEM (2 ml/well)
- Plate: 12 well plate
- Observation: IC50 by qRT-PCR (150 μl) 24 hr, 48 hr
- Target: Germany_2_primer set
- Chemical 처리 농도: final 0.02 - 50μM
세포독성이 나타나지 않는 평가약물의 농도를 최대 농도로 설정하고 2배씩 단계희석한 후 각 농도의 평가약물을 세포에 처리하였다. 24시간 후 바이러스를 세포에 감염시키고 다시 각 농도별 평가약물을 세포배양액에 첨가하였다. 이 후 48시간째 바이러스 배양액에서 viral RNA를 추출하여 qRT-PCR로 정량하여 항바이러스 효능을 분석하였다. qRT-PCR은 평가약물이 바이러스의 유전자 복제를 얼마나 억제하는지 바이러스 배양액 내 존재하는 바이러스 입자내 viral RNA level을 분석하여 평가약물의 항바이러스 효능을 분석하는 방법이다.
그 결과를 표 1 및 도 2에 나타내었다.
| 시험물질 (단위: μM) | Inhibitory concentration 50 (IC50) |
| RDV (Remdesivir) | 0.1739 |
| MTX (Methotrexate) | 0.1849 |
| 화학식 1a | 0.0504 |
| 화학식 2 | 0.1507 |
표 1에 나타나는 바와 같이, MTX의 항바이러스 유효농도는 Remdesivir와 유사한 유의미한 수치를 보였으며, 화학식 1a 화합물은 놀랍게도 훨씬 더 낮은 농도에서 50% 유효농도를 나타내었다. 또한 화학식 1a의 분해물이라고 볼 수 있는 화학식 2 화합물의 경우에도 MTX와 유사한 50% 유효농도를 나타내었으며, 이는 화학식 1a의 오른쪽 모이어티인 아미노산의 종류 및 길이에 따라 코로나 19 바이러스 억제 효과가 달라짐을 의미한다.
실험예 2: 세포 독성 평가
96 well plate에 세포 독성 평가용 세포 주를 1X104 seeding 후 시험 화합물을 하기 표의 농도에 따라 처리하고 24시간이 지난 뒤 DPBS로 각 well을 세척하였다. 세척 후 생존 세포에 대한 반응 용액을 처리하고 세포의 생존성을 OD (optical density)값으로 수치화 (백분율)하였다. 그 결과를 하기 표 2 및 3에 종합하여 나타내었다.
| 단위: 생존률(%) | Vero-6 (24hr) | |
| 농도(μM) | Methotrexate | 화학식 1a |
| 0.1 | 102.24 | 98.66 |
| 0.2 | 95.32 | 98.07 |
| 0.39 | 91.05 | 99.53 |
| 0.78 | 80.35 | 95.4 |
| 1.56 | 76.91 | 100.09 |
| 3.13 | 76.64 | 99.38 |
| 6.25 | 74.34 | 99.91 |
| 12.5 | 75.65 | 101.06 |
| 25 | 78.44 | 97 |
| 50 | 78.97 | 92 |
ISO 10993-5에 따를 때, 80% 이상의 세포 생존율은 비세포독성(non-cytotoxicity)으로 간주되며, 80%-60% 세포 생존율은 약한 독성, 60%-40% 세포 생존율은 중등도의(moderate) 독성, 40% 미만의 세포 생존율은 강한 세포독성으로 여겨진다.
Vero-6 세포주를 이용한 평가 실험에서, 메토트렉세이트는 0.78 μM 정도까지만 세포 독성이 없는 것으로 나타났지만, 본 개시에 따른 화학식 1a 화합물의 경우 고 농도인 50 μM까지 세포독성이 없었다.
| 단위: 생존률(%) | HepG2 (Liver) |
HT1080 (Connective tissue) |
CCD-986Sk (skin) |
|||
| 농도(μM) | MTX | 화학식 1a | MTX | 화학식 1a | MTX | 화학식 1a |
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 1 | 62 | 94 | 71 | 95 | 70 | 99 |
| 5 | 59 | 94 | 72 | 94 | 71 | 97 |
| 25 | 61 | 95 | 73 | 96 | 68 | 93 |
| 75 | 61 | 94 | 75 | 82 | 68 | 88 |
| 125 | 58 | 91 | 68 | 71 | 66 | 84 |
| 250 | 56 | 86 | 70 | 68 | 64 | 78 |
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 메토트렉세이트는 저 농도부터 cytotoxicity가 보이지만, 화학식 1a 화합물의 경우에는 세가지 세포주 모두에서 높은 농도까지 세포독성을 나타내지 않아 매우 큰 세포독성 차이를 나타내었다. 상기 표 1의 항바이러스 평가 결과(화학식 1a가 MTX보다 3배 이상 뛰어남) 및 상기 세포독성 평가 결과(화학식 1a가 MTX보다 세포 독성이 훨씬 적음)로부터, 본 개시의 화합물 1a의 항바이러스 효과는 단순한 화합물 독성에 기인한 것이 아님을 알 수 있으며, 특히 특정 펩타이드를 연결하여 세포투과성이 좋아짐으로 인해 항바이러스 효과가 높아진 것이 아님을 알 수 있었다.
실험예 3: 폐 염증 개선 효과 평가
5주령의 수컷 Hamster들을 이용하여 다음과 같이 평가하였다.
- Negative control (n=2)
- Virus only (n=4)
- 화합물 1a low dose (n=4): 3mpk*4
- Methotrexate low dose (n=4): 3mpk*4
- Methotrexate very low dose (n=3): 1.5mpk*4
시험 약물은 0일(시작일), 1일째, 2일째, 및 4일째 총 4회 복강내 투여하였다. 투여 부피는 200 μl이었으며, DMSO에 시험 약물을 용해시켜 투여액을 제조하였다. 부검은 5일째에 수행하였다. 체중을 측정하였으며, 부검 후 폐 score 값을 산출하고, 폐 사진을 촬영하였다.
폐 손상 점수 척도 (0점~10점, 10점: 폐 전체 면적 손상, 0: 폐 손상 없음)를 하기 표 4에 종합하여 나타내었으며, 사진 측정 결과를 도 3에 나타내었다.
| Group/번호 | 1 | 2 | 3 | 4 | 평균 | 편차 |
| 음성대조군 | 0 | - | - | - | 0 | - |
| 양성대조군 | 7.5 | 4 | 4.5 | 7.5 | 5.9 | 1.89 |
| MTX 3mg/kg | 3.5 | 1.5 | 5 | 4.5 | 3.63 | 1.55 |
| MTX 1.5mg/kg | 4 | 4 | 7.5 | - | 5.17 | 2.02 |
| 화학식 1a 3mg/kg | 5 | 5 | 3.5 | 3.5 | 4.25 | 0.87 |
먼저 메토트렉세이트 및 화학식 1a 화합물 모두 폐의 손상을 개선하는 효과를 나타내었다. 동일한 투여량 (3mg/kg) 측면에서는 메토트렉세이트의 효과가 더 뛰어났으나, 화학식 1a 3mg/kg는 MTX 1.5mg/kg보다 두배 이상 낮은 농도인 0.68mg/kg과 동일한 몰 수 이므로 MTX보다 화학식 1a가 SARS-CoV-2 감염으로 인한 폐 손상(염증)을 더 효과적으로 억제하는 것으로 추론 가능하였다.
Claims (7)
- 메토트렉세이트(methotrexate), 하기 화학식 1a의 화합물, 하기 화학식 2의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 치료 또는 예방용 약학 조성물.[화학식 1a]
[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학 조성물.
- 메토트렉세이트(methotrexate), 하기 화학식 1a의 화합물, 하기 화학식 2의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 바이러스에 의한 폐 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물.[화학식 1a]
[화학식 2]
- 제3항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 바이러스에 의한 폐 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)인, 바이러스에 의한 폐 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 메토트렉세이트(methotrexate), 하기 화학식 1a의 화합물, 하기 화학식 2의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)용 약학 조성물.[화학식 1a]
[화학식 2]
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 항-코로나 19 바이러스용 약학 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| CN115919868A (zh) * | 2023-01-09 | 2023-04-07 | 中国科学院昆明动物研究所 | 甲氨喋呤在制备预防或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN115919868A (zh) * | 2023-01-09 | 2023-04-07 | 中国科学院昆明动物研究所 | 甲氨喋呤在制备预防或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用 |
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| KR20220135216A (ko) | 2022-10-06 |
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