WO2018062964A1 - 용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법 - Google Patents

용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법 Download PDF

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raloxifene
vitamin
tablets
preparing
granules
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이광영
권택관
임호택
김용일
박재현
우종수
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한미약품 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention or treatment of osteoporosis comprising the improved dissolution rate of raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dissolution rate of raloxifene is improved by using a solubilizer in the preparation of poorly soluble raloxifene tablets. It relates to a composition for preventing or treating osteoporosis by improving the bioavailability of raloxifene.
  • the present invention relates to a composite capsule comprising a tablet of raloxifene and vitamin D or a derivative thereof, which increases drug compliance and ensures stability of an active ingredient, and a method of manufacturing the same.
  • Osteoporosis is a skeletal disorder in which pathological balance between bone formation and bone resorption is broken down so that bone absorption is relatively fast, resulting in an absolute decrease in bone mass and the overall loss of bone due to the imbalance between bone formations. It is known to be caused by. Bone mineral density (BMD), the major determinant of osteoporosis, peaks in the twenties, and then decreases gradually after menopause. The rapid decrease in bone density after menopause is due to the destruction of calcium balance due to increased calcium loss due to estrogen deficiency during menopause, decreased calcium absorption of the intestine, and insufficient calcium intake. Hormone replacement therapy (Hormone replacement therapy) has been studied to treat such osteoporosis.
  • Hormone replacement therapy Hormone replacement therapy
  • Estrogen administration in postmenopausal women prevents osteoporosis and cardiovascular disease and consequently extends lifespan.
  • many women still do not receive hormone replacement therapy (HRT), and there is a practical problem that most women stop hormone replacement therapy in less than a year.
  • HRT hormone replacement therapy
  • the main reason for discontinuing this treatment is anxiety about breast cancer and bleeding from the uterus.
  • the development of an ideal estrogen formulation that has a good effect on the bone and cardiovascular system and does not adversely affect the breast and uterus. It became necessary.
  • Raloxifene is a family of selective estrogen receptor modulators (SERMs) that prevent osteoporosis and cardiovascular disease and consequently prolong life, inhibit endometrial and breast epithelial proliferation, and It is known that there is a lipid lowering effect (Non Patent Literature 1).
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • the chemical name of the said raloxifene is 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiophene, and patent documents 1- It can manufacture by the method as described in 3.
  • Raloxifene is useful as an agent for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women.
  • Evista ® Lilly which contains raloxifene hydrochloride as an active ingredient, is commercially available as a preventive and therapeutic agent for osteoporosis, and an invasive breast cancer-related indication was added from the US FDA in 2007.
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • Raloxifene is somewhat unstable in acid, base, and light conditions when forced decomposition, especially under oxidative conditions.
  • raloxifene is a degradation product (N-Oxide, 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thiophen-3-yl-]-[4- (2- piperdin-l-yl-ethoxy) phenyl] methanone) was increased, and the content of raloxifene was decreased by 2.5% when left at room temperature for 30 minutes after adding 3% hydrogen peroxide solution.
  • Raloxifene is a poorly soluble drug, which shows low solubility with BCS class II drugs but high biopermeability. In addition, it is difficult to expect an improvement in bioavailability due to the different solubility of each liquid and low dissolution rate. Thus, improving the dissolution rate through the solubilizer of the formulation containing raloxifene can be referred to as an essential requirement.
  • Cholecalciferol (vitamin D 3 ) is also difficult to secure stability due to changes in physicochemical stability. Cholecalciferol is known generally moisture-sensitive, light, and heat, due to the light response was found to increase the trans vitamin D 3 (Trans Vitamin D 3, I) inactive ingredients. Compared to the initial value, trans vitamin D 3 was increased by 1.2% in light conditions (1.2 million LUX light chamber storage, 1.2 million LUX for 18.44 hours storage), and vitamin D 3 content also decreased by 10%.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4,133,814
  • Patent Document 2 US Patent No. 4,418,068
  • Patent Document 3 US Patent No. 4,380,635
  • Non-Patent Document 1 V. Craig Jordan, Nature Reviews Cancer 7, 46-53 (2007)
  • Non-Patent Document 2 G. Bovin, et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88 (9), 4199-4205 (2003)
  • Non-Patent Document 3 G. Sowjanya et al., Journal of Delivery & Therapeutics 2 (4), 175-181 (2012)
  • One aspect includes preparing a raloxifene granule or tablet comprising raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Preparing a vitamin D granule or tablet comprising vitamin D or a derivative thereof; And filling the prepared raloxifene granules or tablets, and the prepared vitamin D granules or tablets to form a separate layer separated into hard capsules.
  • Preparing a granular first premix by adding a binder solution containing a solubilizer to a mixture comprising raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt, excipient and disintegrant thereof; And preparing a granule or tablet by mixing a pharmaceutically acceptable additive including a disintegrant in the first premixing unit.
  • Adding a binder solution to a pharmaceutically acceptable additive to prepare a granular second premix provides a method for producing a composite capsule comprising the step of preparing a granule or tablet by mixing the vitamin D or its derivatives, binders and lubricants in the second total mixing unit.
  • One aspect includes preparing a raloxifene granule or tablet comprising raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Preparing a vitamin D granule or tablet comprising vitamin D or a derivative thereof; And filling the prepared raloxifene granules or tablets, and the prepared vitamin D granules or tablets to form a separate layer separated into hard capsules.
  • Preparing a granular first premix by adding a binder solution containing a solubilizer to a mixture comprising raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt, excipient and disintegrant thereof; And preparing a granule or tablet by mixing a pharmaceutically acceptable additive including a disintegrant in the first premixing unit.
  • Adding a binder solution to a pharmaceutically acceptable additive to prepare a granular second premix provides a method for producing a composite capsule comprising the step of preparing a granule or tablet by mixing the vitamin D or its derivatives, binders and lubricants in the second total mixing unit.
  • the independent layer means a layer in which one pharmacologically active ingredient-containing layer is separated from other pharmacologically active ingredients.
  • the independent layer need not necessarily be a continuous layer, and may be present in an intermittent form, such as a plurality of granules, unless incorporation between a plurality of pharmacologically active ingredients is achieved.
  • the term "separated from each other” means a state in which a plurality of active ingredients are separated from each other so that interaction with each other does not occur when the formulation is stored.
  • the raloxifene independent layer and the vitamin D independent layer may each independently be in the form of granules or tablets. As each independent layer is present as granules or tablets, it is possible for each independent layer to be separated from each other in the capsule without the phenomenon of incorporation into each other.
  • at least one of the raloxifene independent layer and the vitamin D independent layer is a tablet. When present in tablets, the degree to which the raloxifene independent layer and the vitamin D independent layer are present in isolation rather than incorporated with each other may be more complete. Thus, in another embodiment, both the raloxifene independent layer and the vitamin D independent layer are tablets.
  • the preparing of the granular first premixing unit and the preparing of the granular second premixing unit in the manufacturing method may be by wet granulation.
  • Wet granulation is a method generally used in the production of granules, and means a method of adding a solution of a binder to a raw material powder, mixing it with a softener, and then granulating, drying, or granulating it. do.
  • an excipient, a binder, or a disintegrating agent is required as an additive, and an appropriate binder needs to be selected according to the properties of the raw material powder.
  • the tableting step may be prepared by a direct compression method prepared by mixing the mixture of the active ingredient and pharmaceutical additives immediately after mixing, or by indirect tableting method prepared by tableting the prepared granules once manufactured granules It may also be prepared.
  • tablets When tablets are prepared by tableting the mixture or granules, they may be carried out using a tablet press according to a conventional tablet production method. Suitable hardness of the tablet is, for example, 1 to 30 kp. The measurement of the tablet hardness can be performed before forming any film coating layer on the tablet.
  • the pharmaceutically acceptable additive may be selected from diluents, disintegrants, binders, stabilizers, glidants, colorants, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the diluent may be selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, rudipress, mannitol, calcium dihydrogen phosphate, starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the diluent may be used in an amount ranging from about 1 to about 99 weight percent, specifically about 5 to 90 weight percent, based on the total weight of the granules or tablets.
  • the binders include silicate derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, copovidone, macrogol, hard anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; Phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium carbonate; And it may be selected from the group consisting of any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the binder may be used in an amount ranging from about 1 to 30% by weight, specifically about 2 to 15% by weight, based on the total weight of the granules or tablets.
  • the stabilizer may be an antioxidant, an acidifying agent or a basicizing agent.
  • the antioxidant is butylated hydroxy toluene (BHT), butylated hydroxy anisole (BHA), ascorbic acid, ascorbyl palmitic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium pyrosulfite and their It may be selected in any combination, but is not limited thereto.
  • the antioxidant is butylated hydroxy toluene.
  • the acidifying agent is an organic acid such as fumaric acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tosylic acid, oxalic acid, ascorbic acid, glutamic acid, alginic acid, maleic acid, adipic acid; Inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid and boric acid; And any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the acidifying agent may be selected from fumaric acid, citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, and any combination thereof.
  • the basicizing agent may be a basic mineral such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, tribasic calcium phosphate or the like; Arginine, lysine, histidine, meglumine, aluminum magnesium silicate, aluminum magnesium metasilicate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the basicizing agent may be selected from sodium bicarbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, and any combination thereof.
  • the stabilizer may be selected and used according to the properties of the pharmacologically active ingredient contained in the independent layer, the stabilizer may be used in an amount of about 0.01 to 10% by weight based on the total weight of the pharmacologically active ingredient.
  • the glidants include stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate or magnesium stearate, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, high melting point waxes, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehenate , And any mixture thereof, but is not limited thereto.
  • the glidants can be used in amounts ranging from about 0.2 to about 5 weight percent, specifically from about 0.3 to about 3 weight percent, based on the total weight of the tablet.
  • the solubilizer may be selected from the group consisting of sodium docusate, glyceryl monooleate, polyethylene alkyl ether, polysorbate, sodium lauryl sulfate, sorbic acid, soribitan fatty acid ester, and any combination thereof.
  • the polysorbate may be polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, or polysorbate 80, most preferably polysorbate 80.
  • the solubilizer may be used in an amount ranging from about 0.5 to 16.7 wt%, about 0.5 to 13 wt%, or about 1 to 12 wt%, based on the amount of the main component of the granule or tablet.
  • solubilizer is polysorbate, preferably polysorbate 80, 1 to 16.7% by weight, 1 to 13% by weight, 3 to 13% by weight, 5 to 13% by weight, based on the amount of raloxifene hydrochloride, Or in amounts ranging from 5 to 12% by weight.
  • the composite capsule according to the present invention may have an excellent dissolution rate when the solubilizer is included in the above range, and may maintain stability regardless of the type of packaging material.
  • the method for producing a composite capsule may be one in which the disintegrant is added in the same amount in the step of preparing the first pre-mixing unit and the preparation of granules or tablets from the first pre-mixing unit.
  • the composite capsule may be prepared by a method of preparing granules or tablets by preparing a first premix and then mixing additional pharmaceutically acceptable additives. The disintegrant and the disintegrant in the step of preparing granules or tablets from the first premixed portion are added in equal parts by weight.
  • the disintegrant may be any disintegrant which can be used as a disintegrant in the preparation of granules or tablets, for example crospovidone, pregelatinized starch, corn starch, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium starch glycolate , Croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, alginic acid or its sodium salt, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the disintegrant may be used in an amount ranging from about 1 to 35% by weight based on the total weight of the granules or tablets.
  • the disintegrant may be a sodium ion-free disintegrant that does not include sodium ions.
  • the disintegrant is a sodium ion-containing disintegrant containing sodium ions
  • sodium ions of the disintegrant may react with raloxifene to inhibit elution of raloxifene.
  • the sodium ion-free disintegrant may be a nonionic disintegrant.
  • the tablets or granules of raloxifene or vitamin D or its derivatives constituting the composite capsule according to one embodiment of the present invention contain sodium ions-free disintegrants as disintegrants.
  • Accelerated storage stability tests showed significantly lower production of raloxifene softeners than disintegrants (eg, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, sodium alginate). Therefore, it was confirmed that the composite capsule according to the present invention can further ensure the improved stability of the active ingredient when the sodium ion-free disintegrating agent is included.
  • the sodium ion-free disintegrant may be any disintegrant known to be used in the manufacture of granules or tablets, for example crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, pregelatinized starch, corn starch, methyl Nonionic disintegrant selected from the group consisting of cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, alginic acid, and any combination thereof.
  • the method for producing a composite capsule may further comprise coating the tablet when a tablet of raloxifene or a tablet of vitamin D is prepared in the step of preparing the tablet.
  • Coating base for preparing a coating layer that may be further included on the surface of the granules or tablets may be a film coating polymer commonly used in the field of granules or tablets.
  • the coating base may be selected from, for example, methyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and any combination thereof. no.
  • the amount of the coating base is preferably kept to a minimum in consideration of formulation size and efficient preparation while maintaining the function of the coating layer, and is about 1 to 20% by weight, specifically about 2 to about 20, based on the total weight of granules and tablets. It can be used in amounts ranging from 10% by weight.
  • the colorant may be selected from the group consisting of red iron oxide, yellow iron oxide, titanium oxide, blue No. 1, blue No. 2, and any mixture thereof, but is not limited thereto.
  • the amount of the colorant may be used in an amount ranging from about 0.001% to about 2% by weight, specifically about 0.01% to about 1.5% by weight, based on the total weight of the granules or tablets.
  • Another aspect includes a raloxifene independent layer containing raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof prepared by the process described above; And it provides a composite capsule comprising a vitamin D independent layer containing vitamin D or derivatives thereof.
  • the capsule constituting the complex capsule may be a hard capsule.
  • the hard capsules can be used as long as the general hard capsules used in the manufacture of medicines.
  • the hard capsule base may be selected from, for example, gelatin, hypromellose, pullulan (NP caps TM, Capsugel, etc.), polyvinyl alcohol, and any combination thereof, but is not limited thereto. .
  • the size of the hard capsule may be any size of a general capsule used in medicine. Depending on the capsule size, various lake capsule sizes are commonly used. Larger capsules, such as 00 capsules (capsule diameter 8.5mm, capsule length 23.3mm), are used by small-sized patients such as elderly people and children. Inconvenient disadvantage, and also the convenience of the portable according to the increase of the volume may be worse.
  • the composite capsule according to the present invention may use capsules No. 0, No. 1, No. 2, No. 3 or No. 4 due to the mass limit of tablets or granules filled in the capsule, more specifically No. 1, No. 2 or No. 3 capsules may be used.
  • the raloxifene independent layer contains raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of such raloxifene are known in the art and are described, for example, in British Patent 2293382 and German Patent 19534744.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of raloxifene include pharmaceutically acceptable non-toxic organic or inorganic acid addition salts such as acetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • the raloxifene independent layer contains raloxifene hydrochloride.
  • the composite capsule of the present invention may further comprise one or more tablet coating layer.
  • the granules or tablets may each independently include a coating layer on the surface.
  • the coating layer may further complete the degree to which the raloxifene independent layer and the vitamin D independent layer are present in a separated state without being mixed with each other.
  • the coating layer may be present in an amount of about 1 to 20% by weight, based on the total weight of the granules or tablets.
  • at least one of each of the independent layers is a tablet, and the tablet may further comprise a coating layer on the surface.
  • the daily dosage of the raloxifene or pharmaceutically acceptable salt thereof is about 10 to 1,000 mg, specifically 30 to 300 mg, more specifically 60 to 80 mg, based on 60 kg of adult Amounts may vary depending on race, ethnicity, age, sex, disease progression, and the like, and may be appropriately added or subtracted by those skilled in the art.
  • the composite capsule according to the present invention contains about 60 to 80 mg of raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit dosage form.
  • the vitamin D independent layer comprises vitamin D or a derivative thereof.
  • vitamin D or derivatives thereof refers to any vitamin D and derivatives thereof that are known or may be developed in the future for the treatment of osteoporosis, including bone mineral density improvement.
  • the vitamin D or derivative thereof is cholecalciferol.
  • the daily dose of cholecalciferol is about 200 to 2,000 IU, specifically about 400 to 1,000 IU, based on 60 kg of adult. The dosage may vary depending on race, ethnicity, age, sex, extent of disease, and the like, and may be appropriately added or subtracted by a physician in the art.
  • the composite capsule according to the present invention contains about 400 to 1,000 IU of cholecalciferol per unit dosage form.
  • the composite capsule according to the present invention uses raloxifene, a drug of the selective estrogen receptor modulator series, as the first active ingredient, and vitamin D or its derivatives as the second active ingredient, thereby providing the raloxifene and vitamins.
  • raloxifene a drug of the selective estrogen receptor modulator series
  • vitamin D or its derivatives as the second active ingredient
  • treatment is used as a concept that encompasses treatment, improvement, amelioration and management of a disease.
  • the complex capsule can be used for the treatment or prevention of bone density enhancement, spinal fractures, non-vertebral fractures, osteoporosis, or non-invasive breast cancer.
  • the complex capsule according to the present invention can be administered by oral, oral, or sublingual route, and according to one embodiment is administered orally.
  • the composite capsule according to the present invention can be continuously used for the prevention or treatment of osteoporosis.
  • the combination capsule can significantly improve the medication compliance of osteoporosis patients who have to take continuously by including both active ingredients, effective in the prevention and treatment of osteoporosis in one unit dosage form.
  • it contains hydroxylatifene with low side effects and excellent safety, and includes all the vitamin D or its derivatives in one unit dosage form that can effectively express the effect even on non-vertebral fractures, which can exert its effectiveness against non-vertebral fractures. Since it can be used as a treatment for osteoporosis, it is a very useful combination in terms of efficacy.
  • the composite capsule is a combination of the two active ingredients is preferable in that it can solve the instability problem due to the interaction between the active ingredients, which is a problem in manufacturing, to obtain a stable drug.
  • raloxifene is a poorly soluble drug and shows different solubility for each liquid, and it is difficult to expect improvement in bioavailability due to low dissolution rate.
  • the composite capsule according to the present invention increased the dissolution rate by selecting an appropriate solubilizer and using the appropriate amount (Example 1 and Comparative Example 3), maintaining the increased dissolution rate even at pH 4.0, and at the same time ensured stability .
  • the complex capsule according to the present invention includes raloxifene, and vitamin D or a derivative thereof in a form separated from each other in the capsule, so that the two active ingredients can be present in a completely separated state. have. Accordingly, the reactivity between the active ingredients is minimized, so the product stability according to the change over time can be maximized and the treatment effect can be maximized. There is an advantage to use.
  • the raloxifene granules or tablets containing the raloxifene or pharmaceutically acceptable salts thereof prepared by the preparation method according to one aspect have improved dissolution rate, thereby improving bioavailability of raloxifene having low dissolution rate. Can be increased.
  • an independent layer of raloxifene containing raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an improved dissolution rate by the method and a composite capsule comprising a vitamin D independent layer containing vitamin D or derivatives thereof, while having high drug compliance, no deterioration in stability due to interaction between the active ingredients, and thus high stability over time of the active ingredient.
  • the reinforcing effect between the active ingredient can be used for the treatment of osteoporosis effective for both vertebral fractures and non-vertebral fractures.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a composite capsule according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a schematic diagram of a composite capsule according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a schematic diagram of a composite capsule according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 6 is a graph showing the dissolution test results at pH 4.0 of the raloxifene tablets according to Examples 1 to 4 of the present invention.
  • Figure 7 is a graph showing the dissolution test results at pH 4.0 of the raloxifene tablets according to Comparative Examples 1 to 6 of the present invention.
  • Figure 8 is a graph showing the dissolution profile after applying the two-week heat conditions of the raloxifene purification unit in Example 4 of the present invention.
  • Figure 9 is a graph showing the dissolution profile after applying the heat / moisture conditions for two weeks in the raloxifene purification unit in Example 4 of the present invention.
  • Figure 10 is a graph showing the elution profile after adding the two-week moisture and saturation conditions in the raloxifene tablet in Example 4 of the present invention.
  • Figure 11 is a graph showing the dissolution profile after applying the two-week heat conditions of the cholecalciferol purification unit in Example 4 of the present invention.
  • Example 12 is a graph showing the dissolution profile after applying the heat / moisture conditions for two weeks in the cholecalciferol purification unit in Example 4 of the present invention.
  • Figure 13 is a graph showing the elution profile after adding two weeks of water and saturation conditions of the cholecalciferol purification unit in Example 4 of the present invention.
  • the solution of povidone K30 and polysorbate 80 in ethanol and purified water was used as a binding solution according to the composition of Table 1 below.
  • Raloxifene or a pharmaceutically acceptable salt thereof, low-substituted hydroxypropylcellulose and crospovidone (5.8 mg) are mixed and then wet granulated with the binding solution, sieved to 30 mesh and dried to form a granular whole mixture.
  • lactose granules were prepared by mixing lactose monohydrate, hard silicic anhydride, crospovidone (5.8 mg), and magnesium stearate in the premixed part.
  • the dried raloxifene granules were compressed using a circular punch having a diameter of 5.5 mm to prepare raloxifene tablets.
  • Opadry White was dissolved in purified water and ethanol to form a coating solution and then coated with the prepared raloxifene tablet.
  • Raloxifene-containing layer Example 1 Example 2 Example 3 Additive Volume (mg) Ratio to main ingredient (%) Volume (mg) Ratio to main ingredient (%) Volume (mg) Ratio to main ingredient (%) Raloxifene Hydrochloride 30.00 100.00 30.00 100.00 30.00 100.00 Low Substituted Hydroxypropyl Cellulose 26.30 87.67 27.80 92.67 26.60 88.67 Lactose Carb 16.40 54.67 16.40 54.67 16.40 54.67 Crospovidone 11.60 38.67 11.60 38.67 11.60 38.67 Povidone K30 1.60 5.33 1.60 5.33 1.60 5.33 Polysorbate 80 1.50 5.00 0.30 1.00 3.60 12.00 Light anhydrous silicic acid 1.60 5.33 1.60 5.33 1.60 5.33 Magnesium stearate 1.00 3.33 1.00 3.33 1.00 3.33 Opadry White 4.50 15.00 4.50 15.00 4.50 15.00 Purified water (36.00) - (36.00)
  • Examples 1 to 3 except for the addition of the solubilizer, the amount of the solubilizer, and the kind of the solubilizer were changed. Prepared in the same manner as described.
  • a solution obtained by dissolving povidone K30 in purified water is used as a binding solution
  • lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, and crospovidone are mixed, wet granulated with the binding solution, and then granulated and dried to 20 mesh to prepare a granular mixture. It was. Then, vitamin D, hard silicic anhydride, and magnesium stearate were mixed in the premixed portion prepared to prepare cholecalciferol granules. Subsequently, the dried cholecalciferol granules were compressed using a circular punch having a diameter of 5.5 mm to prepare cholecalciferol tablets.
  • Cholecalciferol-containing layer Additive Volume (mg) Cholecalciferol concentrated powder (109,000 IU / g) 7.34 Lactose Carb 58.66 Microcrystalline cellulose 10.00 Crospovidone 4.00 Povidone K30 3.00 Light anhydrous silicic acid 0.50 Magnesium stearate 1.50 Opadry White 2.50 Blue No. 2 Quantity Purified water (15.00) ethanol (5.00)
  • raloxifene tablets according to Comparative Example 3 was carried out in the same manner as in Example 4 to prepare a composite capsule containing 60 mg of raloxifene and 800 IU cholecalciferol.
  • Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 6 were subjected to the dissolution test by the FDA recommended dissolution test method.
  • raloxifene 1,000 mL of a 0.1% polysorbate 80 solution was used as the eluent.
  • the test method was paddle method, the eluate temperature was 37 ⁇ 5 ° C., and the stirring speed was performed at 50 rpm.
  • the dissolution test at pH 4.0 was conducted in consideration of the absorption site (Absorption site) of raloxifene. To this end, pH 4.0 (refer to the Korean Pharmacopoeia General Test Method) and 900 ml of purified water were used as the eluent, and the remaining conditions were the same as the elution conditions set above.
  • cholecalciferol was used as an eluent 500 mL of 0.3% sodium lauryl sulfate solution
  • the test method was a paddle method
  • the temperature of the eluate was 37 ⁇ 5 °C
  • the stirring rate was performed at 75 rpm.
  • 3 mL of the sample was taken, and the same amount of the eluate was added to maintain a constant total eluate.
  • the solution obtained in the dissolution test was filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter with raloxifene, which was then subjected to high performance liquid chromatography under the following conditions, and cholecalciferol prepared a sample solution through centrifugation, and then a high performance liquid.
  • the analysis was performed by chromatography.
  • UV absorbance photometer (wavelength: 290 nm)
  • Mobile phase Add 500 mL of water to 500 mL of acetonitrile, add 2.0 mL of triethylamine, and mix well to pH 4.0 with phosphoric acid.
  • UV absorbance photometer (wavelength: 265 nm)
  • Example 1 and Example 3 showed a dissolution rate of 100% level, less amount of solubilizer In the case of Example 2, the dissolution rate was rather low, and in the case of Example 4, which is a composite capsule, it was confirmed to be similar to the dissolution of a single tablet.
  • the dissolution rate was remarkably improved in Comparative Example 3 (approximately 13.4 wt% when the amount of raloxifene hydrochloride was added to 100) with an appropriate amount of solubilizer, but in Comparative Example 2 having a small amount of solubilizer, solubilization was performed.
  • the dissolution pattern similar to Comparative Example 1 without the addition of I was confirmed.
  • Comparative Examples 4 to 5 using a solubilizer other than polysorbate a low dissolution rate could be confirmed.
  • Example 1 and 3 in the case of raloxifene tablet elution Example 1 to 3 Example 1 and Example 3 showed a dissolution rate of 100% level, solubilizer The dissolution rate was slightly lower in the case of Example 2 having a small amount of, and similar to the dissolution of a single tablet in Example 4, which is a composite capsule.
  • the dissolution rate was remarkably improved in Comparative Example 3 (approximately 13.4 wt% when the amount of raloxifene hydrochloride was added to 100) with an appropriate amount of solubilizer, but in Comparative Example 2 having a small amount of solubilizer, A dissolution pattern similar to Comparative Example 1 without adding a solubilizer was confirmed. In addition, in the case of Comparative Examples 4 to 5 using a solubilizer other than polysorbate, a low dissolution rate could be confirmed.
  • Example 4 and Comparative Example 6 both confirmed similar elution.
  • the raloxifene granules or tablets according to one embodiment of the present invention are superior in dissolution rate compared to other forms, and it can be seen that the content and type of solubilizer are important.
  • the composite capsule according to an embodiment of the present invention it can be seen that the improved dissolution rate of the Syracuse raloxifene granules or tablets, and the dissolution of cholecalciferol also maintains an excellent dissolution rate and stability.
  • HDPE bottles HDPE bottles, PTP (PVDC-Al) packaged at 40 and 75% relative humidity
  • Test Points Initial (before storage), 1 month, 3 months and 6 months
  • UV absorbance photometer (wavelength: 280 nm)
  • Phosphate buffer (pH 3.0): Dissolve 9.0 g of anhydrous potassium dihydrogen phosphate in 1 L of water, add 0.5 mL of phosphoric acid and bring the pH to 3.0 with phosphoric acid or potassium hydroxide solution.
  • Phenosphere ODS Column filled with octadecyl silica gel for liquid chromatograph with particle diameter of 3 ⁇ m in stainless steel pipe with inner diameter of about 4.6 mm and length of about 15 cm
  • Example 4 which is a combination preparation, with Comparative Example 6, it was confirmed that a relatively large increase in the flexible material in Comparative Example 6.
  • Example 3 which is a raloxifene tablet containing 12% of polysorbate, showed similar stability to other tablets, but in Comparative Example 6 containing 13% or more of polysorbate, it was confirmed that the increase in the softening material was significantly increased. .
  • the type and content of the solubilizer in the composite capsule containing raloxifene tablets and cholecalciferol is very important for the stability of the formulation, and the type and content of the solubilizer included in the raloxifene-containing layer. It can be seen that this may affect the stability of cholecalciferol.
  • Example 4 The composite capsules of raloxifene and cholecalciferol obtained in Example 4 were evaluated for stability, dissolution rate, and the like at various container spore materials and temperature conditions. Storage conditions and types of spores are as shown in Table 13 below.
  • the composite capsule of Example 4 had no change in appearance, thickness / mass change, and moisture content in HDPE bottle packaging and PVDC / aluminum blister packaging.
  • open-dish of heat / moisture and water and saturation conditions it was confirmed that swelling occurred in the tablet of raloxifene hydrochloride in the capsule, causing cracks in the tablet.
  • the overall thickness was increased and water absorption was observed.
  • cholecalciferol tablets there was no significant change in open-dish storage conditions, and the water absorption rate increased slightly. It can be seen that HDPE bottle packaging and PVDC / aluminum blister packaging are appropriate in terms of properties, thickness / mass change, and moisture content change.
  • the degree of generation of the flexible substance in various container spore materials and temperature conditions of the composite capsule of Example 4 was carried out as in Experimental Example 2, and the conditions and results of the raloxifene hydrochloride and cholecalciferol were respectively shown in Table 16 below. ] And [Table 17].
  • the soft material was measured Compound C and other unknown soft materials derived from raloxifene.
  • raloxifene hydrochloride in the composite capsule of Example 4 showed a stable pattern under all conditions and all spores.
  • the cholecalciferol tablets showed a stable pattern in HDPE bottle packaging under light conditions, and the amount of lead substances increased in PVDC / aluminum blister, but the level of stability for product storage (NMT (no more in Table 16 and 17). less than than).
  • NMT level of stability for product storage
  • the raloxifene hydrochloride purified portion showed similar dissolution rate as the control under all conditions, and the cholecalciferol purified portion also showed a similar pattern as the control.
  • the raloxifene hydrochloride and cholecalciferol composite capsule of the present invention are stable and stable even under conditions of heat of about 60 ° C., heat / water of about 40 ° C. / about 75% RH, and water oversaturation of about 25 ° C. / about 90% RH. It can be seen that the dissolution rate can be maintained. In addition, it can be seen that the composite capsule of Example 4 can maintain stability regardless of the type of spore, such as HDPE bottle packaging and PVDC / aluminum blister packaging.

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Abstract

본 발명은 라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 가용화제를 포함하는 결합액을 첨가하여 과립상의 제1 전 혼합부를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된, 용출율이 향상된 라록시펜 과립 또는 정제; 및 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제를 포함하는, 복합 캡슐제 제조방법에 관한 것이다. 또한 상기 제조방법에 따라 제조된 복합 캡슐제에 관한 것이다.

Description

용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법
본 발명은 용출율이 향상된 라록시펜 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 난용성의 라록시펜 정제 제조에 가용화제를 사용함으로써 라록시펜의 용출율을 향상시켜 라록시펜의 생체이용률을 향상시킨 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 또한, 라록시펜의 정제와 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는, 복약 순응도가 증가하고 활성성분의 안정성이 확보된 복합 캡슐제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
골다공증(osteoporosis)은 병리학적으로 골 형성과 골 흡수의 균형이 깨져 골 흡수가 상대적으로 빨라짐으로 인해 골량(bone mass)이 절대적으로 감소하는 골격 장애이며, 골 형성 사이의 불균형에 의한 전체적인 골 손실에 의해서 유발된다고 알려져 있다. 골다공증을 결정하는 주요 요인인 골밀도(Bone mineral density, BMD)는 20 대에 최대치를 나타내며, 그 후 서서히 감소하다가 폐경이 된 후 급격하게 감소한다. 폐경기 이후 급격한 골밀도의 감소는 폐경기 동안의 에스트로겐 결핍에 따른 칼슘 손실의 증가, 장의 칼슘 흡수능력의 감소, 불충분한 칼슘 섭취 등으로 인한 칼슘 균형의 파괴 때문이다. 이러한 골다공증을 치료하기 위하여 호르몬대체요법(Hormone replacement therapy)이 연구되어 오고 있다.
폐경기 여성에게 에스트로겐을 투여하면 골다공증, 심혈관 질환을 예방하여 결과적으로 수명을 연장시킨다. 그러나 아직 많은 여성들이 호르몬대체요법(HRT)을 받지 않고 있는 실정이며 특히 대부분의 여성이 1 년 미만에 호르몬대체요법을 중단한다는 실질적인 문제점이 있다. 이와 같이 치료를 중단하는 주된 이유는 유방암에 대한 불안과 자궁출혈 때문으로, 이러한 문제를 해결하기 위해 뼈와 심혈관계에 좋은 영향을 미치면서 유방과 자궁에는 나쁜 영향을 미치지 않는 이상적인 에스트로겐 제제의 개발이 필요하게 되었다.
라록시펜 (Raloxifene)은 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM, selective estrogen receptor modulator) 계열의 약물로서 골다공증, 심혈관 질환을 예방하여 결과적으로 수명을 연장시키며, 자궁내막조직 및 유방상피조직 증식의 억제, 및 지질 저하 효과가 있는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1).
상기 라록시펜의 화학명은 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜으로, 특허문헌 1 내지 3에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 라록시펜은 폐경 후 여성의 골다공증 예방 및 치료제로서 유용하다. 또한, 라록시펜 염산염을 활성성분으로 함유하는 에비스타®정(Evista, Lilly)이 골다공증 예방 및 치료제로서 시판되고 있으며, 2007년 미국 FDA로부터 침습성 유방암 관련 적응증이 추가되었다.
골다공증 치료에 있어서 상기 SERM 계열 골다공증 약물 투여 시 콜레칼시페롤을 보충하여 복용하도록 권고되고 있으며, 통상 1일 400 ~ 1,000 IU를 사용하고 있다.　 콜레칼시페롤은 피부에 존재하는 7-데히드로콜레스테롤(7-dehydrocholesterol)이 자외선 방사를 통해 생성되며, 간에서 대사를 받아 칼시페롤이 된 후, 신장에서 칼시트리올로 대사되어 주된 활성을 나타낸다. 콜레칼시페롤은 골밀도 및 척추 골절을 개선하는 것은 물론 비척추 골절에도 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 서로 보강적인 효과로 인해 현재 라록시펜과 콜레칼시페롤의 병용처방이 이루어지고 있다(비특허문헌 2). 하지만, 라록시펜과 콜레칼시페롤 두 가지 약물을 하나의 단위 제형에 모두 포함하는 복합제에 대한 연구는 보고된 바가 없으며, 복합 제형화의 경우 활성성분 간의 상호 반응성으로 인해 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 안정성이 저하되어 복합제의 개발에 어려움이 있다. 또한, 콜레칼시페롤 정제부의 활성성분 함유량이 극미량 (0.02mg/T)으로 함량 균일성 확보가 단일제 및 복합제 개발에 있어서 큰 이슈가 되고 있다.
라록시펜은 강제분해 시, 산, 염기, 광 조건에서 다소 불안정하며 특히 산화조건에서 분해산물이 생성된다. 비특허문헌 3에 따르면 라록시펜은 상기 불안정한 조건에서 분해산물 (N-Oxide, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-]-[4-(2-piperdin-l-yl-ethoxy)phenyl]methanone)이 증가하였으며 라록시펜의 함량이 3 % 과산화수소 용액을 가한 후, 상온에서 30분간 방치하는 경우 약 2.5% 감소되는 양상을 보였다.
라록시펜은 난용성인 약물로서, 생체약제학적 분류체계 (BCS class) II 약물로 낮은 용해도를 나타내지만, 높은 생체 투과율을 나타낸다. 또한, 액별 다른 용해도를 나타내며 낮은 용출률로 인해 생체 이용률 향상을 기대하기가 어렵다. 이에, 라록시펜을 함유하는 제형의 가용화제를 통한 용출률 향상을 필수적인 요구특성이라 할 수 있다.
콜레칼시페롤(비타민 D3) 역시 물리화학적 안정성이 우수하지 않아 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다. 콜레칼시페롤은 전반적으로 수분, 광, 및 열에 민감한 것으로 알려져 있으며, 광반응으로 인해 비활성성분인 트랜스 비타민 D3(Trans Vitamin D3, 화학식 1)가 증가하는 것으로 확인되었다. 초기 값에 비해 광 조건에서 (120만 LUX 광 챔버 보관, 18.44시간 보관시 120만 LUX) 트랜스 비타민 D3가 1.2% 정도 증가하였으며, 비타민 D3 함량 역시 10% 감소하는 양상을 보였다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011036-appb-I000001
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 미국등록특허공보 제4,133,814호
(특허문헌 2) 미국등록특허공보 제4,418,068호
(특허문헌 3) 미국등록특허공보 제4,380,635호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) V. Craig Jordan, Nature Reviews Cancer 7, 46-53 (2007)
(비특허문헌 2) G.Bovin, et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(9), 4199-4205 (2003)
(비특허문헌 3) G. Sowjanya et al., Journal of Delivery & Therapeutics 2(4), 175-181 (2012)
일 양상은 라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 라록시펜 과립 또는 정제를 제조하는 단계; 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 라록시펜 과립 또는 정제, 및 상기 제조된 비타민 D 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는, 복합 캡슐제 제조방법으로서,
상기 라록시펜 과립 또는 정제를 제조하는 단계는,
라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물에 가용화제를 포함하는 결합액을 첨가하여 과립상의 제1 전 혼합부를 제조하는 단계; 및 상기 제1 전 혼합부에 붕해제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 과립 또는 정제를 제조하는 단계를 포함하고,
상기 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제를 제조하는 단계는,
약제학적으로 허용가능한 첨가제에 결합액을 첨가하여 과립상의 제2 전 혼합부를 제조하는 단계; 및 상기 제2 전 혼합부에 비타민 D 또는 그 유도체, 결합제 및 활택제를 혼합하여 과립 또는 정제를 제조하는 단계를 포함하는 복합 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
다른 양상은 상기 제조방법에 따라 제조된,
라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 라록시펜 과립 또는 정제를 제조하는 단계; 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 라록시펜 과립 또는 정제, 및 상기 제조된 비타민 D 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는, 복합 캡슐제 제조방법으로서,
상기 라록시펜 과립 또는 정제를 제조하는 단계는,
라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물에 가용화제를 포함하는 결합액을 첨가하여 과립상의 제1 전 혼합부를 제조하는 단계; 및 상기 제1 전 혼합부에 붕해제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 과립 또는 정제를 제조하는 단계를 포함하고,
상기 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제를 제조하는 단계는,
약제학적으로 허용가능한 첨가제에 결합액을 첨가하여 과립상의 제2 전 혼합부를 제조하는 단계; 및 상기 제2 전 혼합부에 비타민 D 또는 그 유도체, 결합제 및 활택제를 혼합하여 과립 또는 정제를 제조하는 단계를 포함하는 복합 캡슐제의제조방법을 제공한다.
본 명세서에서 독립층이라 함은, 하나의 약리학적 활성성분 함유층이 다른 약리학적 활성성분과 별도로 분리되어 존재하는 층을 의미한다. 상기 독립층은 반드시 연속적인 층일 필요는 없으며, 복수의 약리학적 활성성분간의 혼입이 이루어지지만 않으면 복수개의 과립과 같은 단속적인 형태로서 존재할 수도 있다.
본 명세서에서 서로 분리된 상태로 존재라 함은, 제제의 보관 시 복수의 활성성분이 서로 상호작용이 발생되지 않도록 분리된 상태를 의미한다.
상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층은 각각 독립적으로 과립 또는 정제의 형태일 수 있다. 각각의 독립층이 과립 또는 정제로서 존재함으로써, 각각의 독립층이 서로 혼입되는 현상이 발생되지 않고 캡슐 내에서 서로 분리된 상태로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층 중 하나 이상은 정제이다. 정제로 존재할 경우, 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 서로 혼입되지 않고 분리된 상태로 존재하는 정도가 더욱 완전해 질 수 있다. 따라서, 다른 일 구체예에서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층 모두가 정제이다.
일 구체예에서, 상기 제조방법에서 상기 과립상의 제1 전 혼합부를 제조하는 단계 및 과립상의 제2 전 혼합부를 제조하는 단계는 습식과립법에 의한 것일 수 있다. "습식과립법(wet granulation)"은 과립의 제조 시 일반적으로 사용되는 방법으로서, 원료 분말에 결합제의 용액을 가하여 연화기 등으로 혼화하고 조립, 건조, 정립 등의 공정을 거쳐 조립하는 방법을 의미한다. 이때 첨가제로서 부형제, 결합제 또는 붕해제 등을 필요로 하며, 원료 분말의 성질에 따라 적당한 결합제의 선택이 필요하다.
또한 상기 정제화하는 단계는 활성성분 및 약제학적 첨가제의 혼합물을 혼합 후 바로 타정하여 제조하는 직접타정법에 의해 제조될 수도 있고, 일단 과립을 제조 후 제조된 과립을 타정하여 제조하는 간접타정법에 의해 제조될 수도 있다. 상기 혼합물 또는 과립을 타정하여 정제를 제조할 때는 통상적인 정제 제조방법에 따라 타정기를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 정제의 적절한 경도는 예를 들어, 1 내지 30 kp 이다. 상기 정제 경도의 측정은 정제에 임의의 필름 코팅층을 형성하기 전에 수행할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 착색제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 약 99중량%, 구체적으로는 약 5 내지 90중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질무수규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 30 중량%, 구체적으로는 약 2 내지 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 안정화제는 항산화제, 산성화제 또는 염기성화제를 들 수 있다. 상기 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔이다. 상기 산성화제는 푸마르산, 구연산, 주석산, 호박산, 젖산, 사과산, 토실산, 옥살산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산, 아디프산 등의 유기산; 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 붕산 등의 무기산; 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는, 상기 산성화제는 푸마르산, 구연산, 주석산, 인산, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
상기 염기성화제는 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산이수소칼륨, 인산수소칼륨, 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 등의 염기성 무기질; 아르기닌, 리신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는, 상기 염기성화제는 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
상기 안정화제는 상기 독립층이 함유하는 약리학적 활성성분의 특성에 맞게 선택하여 사용할 수 있으며, 안정화제는 약리학적 활성성분 총중량을 기준으로 약 0.01 내지 10중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 정제 총중량을 기준으로 약 0.2 내지 약 5중량%, 구체적으로는 약 0.3 내지 약 3중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 가용화제는 도큐세이트나트륨, 글리세릴모노올레이트, 폴리에칠렌알킬에테르, 폴리소르베이트, 소듐라우릴설페이트, 소르빈산, 소리비탄지방산에스테르 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리소르베이트이고, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80일 수 있으나, 가장 바람직하게는 폴리소르베이트 80이다. 상기 가용화제는 과립 또는 정제의 주성분량을 기준으로 약 0.5 내지 16.7 중량%, 약 0.5 내지 13 중량%, 또는 약 1 내지 12 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다. 상기 가용화제가 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 80의 경우, 라록시펜 염산염의 양을 기준으로 1 내지 16.7 중량%, 1 내지 13 중량%, 3 내지 13중량%, 5 내지 13 중량%, 또는 5 내지 12 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 캡슐제는 가용화제를 상기 범위로 포함 시, 우수한 용출율을 가질 수 있으며, 포장재 종류에 상관없이 안정성을 유지할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제 제조방법은 상기 제1 전 혼합부를 제조하는 단계 및 제1 전 혼합부로부터 과립 또는 정제를 제조하는 단계에서 상기 붕해제는 각각 동량으로 첨가되는 것일 수 있다. 상기 복합 캡슐제는 제1 전 혼합부를 제조한 후 추가적인 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 과립 또는 정제를 제조하는 방법에 의하여 제조될 수 있는데, 이 경우 상기 제1 전 혼합부를 제조하는 단계에서의 붕해제와 상기 제1 전 혼합부로부터 과립 또는 정제를 제조하는 단계에서의 붕해제는 동일한 중량부로 첨가된다.
상기 붕해제는 과립 또는 정제의 제조에 붕해제로서 사용될 수 있는 임의의 붕해제일 수 있으며, 예를 들어 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는, 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 35중량%범위의 양으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 붕해제는 소듐이온을 포함하지 않는 소듐이온-미함유 붕해제일 수 있다. 상기 붕해제가 소듐이온을 함유하는 소듐이온-함유 붕해제인 경우, 붕해제의 소듐이온이 라록시펜과 반응하여 라록시펜의 용출을 저해할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 소듐이온-미함유 붕해제는 비이온성 붕해제일 수 있다.
시험 결과, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 캡슐제를 구성하는 라록시펜 또는 비타민 D 또는 그 유도체의 정제 또는 과립이 붕해제로서 소듐이온-미함유 붕해제를 함유할 경우가 소듐이온-함유 붕해제(예: 전분글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 알기네이트)를 포함할 경우에 비해 가속보관안정성 시험에서 라록시펜 유연물질의 생성이 현저히 적은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 소듐이온-미함유 붕해제를 포함할 경우 활성성분의 개선된 안정성이 더욱 확보될 수 있는 것으로 확인되었다. 상기 소듐이온-미함유 붕해제는 과립 또는 정제의 제조에 사용될 수 있는 것으로 공지된 임의의 붕해제일 수 있으며, 예를 들면 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 비이온성 붕해제 일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제 제조방법은 정제를 제조하는 단계에서 라록시펜의 정제 또는 비타민 D의 정제가 제조되는 경우, 정제를 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 과립 또는 정제의 표면에 추가로 포함할 수 있는 코팅층을 제조하기 위한 코팅기제는 과립 또는 정제 분야에서 통상적으로 사용되는 필름코팅용 고분자일 수 있다. 상기 코팅기제는 예를 들어 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 코팅기제의 사용량은 상기 코팅층의 기능을 유지하면서 제제 크기 및 효율적인 제조를 고려하여 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 과립 및 정제의 총중량을 기준으로 약 1 내지 20중량%, 구체적으로는 약 2 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 착색제는 적색산화철, 황색산화철, 산화티타늄, 청색 1호, 청색 2호 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 착색제의 사용량은 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 2중량%, 구체적으로는 약 0.01 내지 약 1.5중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
다른 양상은 상기 기재된 제조방법에 의해 제조된 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및 비타민 D 또는 그 유도체을 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제를 제공한다.
구체예에서, 상기 복합캡슐제를 구성하는 캡슐은 경질캡슐일 수 있다. 상기 경질캡슐은 의약품의 제조에 사용되는 일반적인 경질캡슐이라면 모두 사용 가능하다. 상기 경질캡슐의 기제는 예를 들어, 젤라틴, 히프로멜로오스, 풀루란(NP caps TM등, Capsugel사), 폴리비닐알콜, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 경질 캡슐의 크기는 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈면 가능하다. 캡슐의 크기에 따라 다양한 호수의 캡슐 사이즈가 상용되고 있는데, 00호 캡슐 (캡슐 캡 지름 8.5mm, 캡슐 길이 23.3mm)과 같이 큰 사이즈의 캡슐은 노인들이나 어린아이들과 같이 체구가 작은 환자들이 복용하기에 불편한 단점이 있으며, 또한 부피의 증가에 따른 휴대편의성 역시 나빠질 수 있다. 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 캡슐 안에 충전되는 정제 또는 과립의 질량한계(mass limit) 때문에 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐을 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 1호, 2호, 또는 3호 캡슐을 사용할 수 있다.
상기 라록시펜 독립층은 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유한다. 상기 라록시펜의 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 영국특허 제2293382호 및 독일특허 제19534744호에 개시되어 있다. 상기 라록시펜의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 유기산 또는 무기산 부가염이 있다. 일 구체예에서, 상기 라록시펜 독립층은 라록시펜 염산염을 함유한다.
일 구체예에서, 본 발명의 복합 캡슐제는 상기 하나 이상의 정제가 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
상기 과립 또는 정제는 각각 독립적으로 표면에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 서로 혼입되지 않고 분리된 상태로 존재하는 정도를 더욱 완전하게 할 수 있다. 상기 코팅층은 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 각각의 독립층 중 적어도 하나는 정제이고, 상기 정제는 표면에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
상기 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 일 투여량은 60 kg의 성인을 기준으로 약 10 내지 1,000 mg, 구체적으로는 30 내지 300 mg, 더 구체적으로는 60 내지 80 mg이고, 상기 투여량은 인종, 민족, 나이, 성별, 질병의 진행 정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 당해 분야의 전문 의사가 적절히 가감할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 단위 제형 당 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 약 60 내지 80 mg 함유한다.
상기 비타민 D 독립층은 비타민 D 또는 그 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 비타민 D 또는 그 유도체라 함은 골밀도 개선을 포함한 골다공증의 치료에 효과적이 것으로 공지되어 있거나 앞으로 개발될 수 있는 임의의 비타민 D 및 그 유도체를 의미한다. 일 구체예에서, 상기 비타민 D 또는 그 유도체는 콜레칼시페롤이다. 콜레칼시페롤의 1일 투여량은 60 kg의 성인을 기준으로 약 200 내지 2,000 IU, 구체적으로는 약 400 내지 1,000 IU 이다. 상기 투여량은 인종, 민족, 나이, 성별, 질병의 진행 정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 당해 분야의 전문 의사가 적절히 가감할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 단위 제형 당 콜레칼시페롤을 약 400 내지 1,000 IU 함유한다.
상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 계열의 약물인 라록시펜을 제 1 활성성분으로 사용하고, 비타민 D 또는 그 유도체를 제2 활성성분으로 사용함으로써, 상기 라록시펜 및 비타민 D 또는 그 유도체의 병용투여의 적응증으로서 공지된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 장래에 적응증으로서 발견될 수 있는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "치료"는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 및 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 일 구체예에서 상기 복합 캡슐제는 골밀도 증진, 척추 골절, 비척추 골절, 골다공증, 또는 비침습적 유방암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 경구, 구강, 또는 설하 등의 경로로 투여될 수 있고, 일 구체예에 따르면 경구로 투여된다.
상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 골다공증의 예방 또는 치료에 지속적으로 사용될 수 있다. 상기 복합 캡슐제는 하나의 단위 제형에 골다공증의 예방 및 치료에 효과적인, 두 가지의 활성성분을 모두 포함함으로써 지속적으로 복용해야 하는 골다공증 환자의 복약 순응도를 현저히 개선시킬 수 있다. 또한, 부작용이 적고 안전성이 우수한 라록시펜을 함유하고, 비척추 골절에도 효과적으로 약효를 발현할 수 있는 비타민 D 또는 그 유도체를 하나의 단위 제형에 모두 포함하여, 비척추 골절에도 약효를 발휘할 수 있는 골다공증 치료제로서 사용될 수 있으므로, 약효 측면에서도 매우 유용한 복합제이다. 뿐만 아니라, 상기 복합 캡슐제는 두 가지 활성성분의 복합제로서 제조 시 문제되는 활성성분 간의 상호작용으로 인한 경시적 불안정성 문제도 해소될 수 있어, 안정적인 약효를 얻을 수 있다는 점에서 바람직하다. 또한 라록시펜은 난용성인 약물로서 액별 다른 용해도를 나타내며 낮은 용출률로 인해 생체 이용률 향상을 기대하기가 어렵다. 그러나 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 적절한 가용화제를 선택하여, 적절한 양을 사용함으로써 (실시예 1 및 비교예 3) 용출율을 증가시키고, pH 4.0에서도 증가된 용출율을 유지하며, 동시에 안정성을 확보하였다.
임의의 일 구체예에서, 상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체를 캡슐 내부에 서로 분리된 형태로 포함함으로써 상기 두 가지 활성성분은 완전히 분리된 상태로 존재할 수 있다. 이에 따라 활성성분간의 반응성이 최소화되어 경시 변화에 따른 제품 안정성이 우수하여 치료 효과를 극대화할 수 있을 뿐만 아니라, 제품의 경시변화에 따른 안정성 평가를 위한 분석방법을 별도로 개발할 필요 없이 기존 단일제의 분석법을 사용할 수 있는 장점이 있다.
일 양상에 따른 제조방법에 의하여 제조된 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 과립 또는 정제는 개선된 용출율을 가지므로서, 낮은 용출율을 가지는 라록시펜의 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.
또한 상기 제조방법에 의하여 개선된 용출율을 갖는 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및 비타민 D 또는 그 유도체을 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제에 의해서, 복약순응도가 높으면서도, 활성성분간의 상호작용에 의한 안정성 저하가 나타나지 않아 활성성분의 경시 안정성이 높으므로 안정적인 약효를 기대할 수 있다. 또한, 활성성분간의 보강적인 효과에 의해 척추 골절 및 비척추 골절 모두에도 효과적인 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 캡슐제의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 다른 구체예에 따른 복합 캡슐제의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 또 다른 구체예에 따른 복합 캡슐제의 모식도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 내지 4에 따른 라록시펜 정제의 0.1% 폴리소르베이트 80에서의 용출 시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 비교예 1 내지 6에 따른 라록시펜 정제의 0.1% 폴리소르베이트 80에서의 용출 시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1 내지 4에 따른 라록시펜 정제의 pH 4.0에서의 용출 시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 비교예 1 내지 6에 따른 라록시펜 정제의 pH 4.0에서의 용출 시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 라록시펜 정제부의 2 주간 열조건을 가한 후 용출 프로필을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 4에서 라록시펜 정제부의 2 주간 열/수분 조건을 가한 후 용출 프로필을 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 4에서 라록시펜 정제부의 2 주간 수분과포화 조건을 가한 후 용출 프로필을 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예 4에서 콜레칼시페롤 정제부의 2 주간 열조건을 가한 후 용출 프로필을 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예 4에서 콜레칼시페롤 정제부의 2 주간 열/수분 조건을 가한 후 용출 프로필을 나타낸 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예 4에서 콜레칼시페롤 정제부의 2 주간 수분과포화 조건을 가한 후 용출 프로필을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
실시예 1 내지 3: 라록시펜 과립 및 정제의 제조
하기 표 1의 조성에 따라 포비돈 K30과 폴리소르베이트 80을 에탄올 및 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하였다. 라록시펜 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스포비돈(5.8mg)을 혼합한 후 상기 결합액으로 습식과립화 한 다음 30 메쉬로 정립하고 건조하여 과립상의 전 혼합부를 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조한 전 혼합부에 유당수화물과 경질무수규산, 크로스포비돈(5.8mg), 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 라록시펜 과립을 제조하였다.
이어서, 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 상기 건조된 라록시펜 과립을 타정하여 라록시펜 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 화이트를 정제수와 에탄올에 녹여 코팅액으로 한 후 상기 제조된 라록시펜 정제를 코팅하였다.
라록시펜 함유층 실시예 1 실시예 2 실시예 3
첨가물질 분량 (mg) 주성분대비비율(%) 분량 (mg) 주성분대비비율(%) 분량 (mg) 주성분대비비율(%)
라록시펜 염산염 30.00 100.00 30.00 100.00 30.00 100.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 26.30 87.67 27.80 92.67 26.60 88.67
유당수화물 16.40 54.67 16.40 54.67 16.40 54.67
크로스포비돈 11.60 38.67 11.60 38.67 11.60 38.67
포비돈 K30 1.60 5.33 1.60 5.33 1.60 5.33
폴리소르베이트 80 1.50 5.00 0.30 1.00 3.60 12.00
경질무수규산 1.60 5.33 1.60 5.33 1.60 5.33
스테아르산마그네슘 1.00 3.33 1.00 3.33 1.00 3.33
오파드라이 화이트 4.50 15.00 4.50 15.00 4.50 15.00
정제수 (36.00) - (36.00) - (36.00) -
에탄올 (12.00) - (12.00) - (12.00) -
비교예 1 내지 5 : 라록시펜 과립 및 정제의 제조
하기 표 2의 조성에 따라 라록시펜 과립 및 정제를 제조하였다.
구체적으로, 결합액에 가용화제의 첨가 유무, 첨가량, 및 가용화제의 종류(폴리소르베이트 80, 소듐라우릴설페이트, 및 소르비탄모노올레이트 80)를 다르게 한 것을 제외하고 실시예 1 내지 3에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
라록시펜 함유층 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
첨가물질 분량 (mg) 분량 (mg) 분량 (mg) 분량 (mg) 분량 (mg)
라록시펜 염산염 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 27.80 27.60 23.80 26.60 26.60
유당수화물 16.40 16.40 16.40 16.40 16.40
크로스포비돈 11.60 11.60 11.60 11.60 11.60
포비돈 K30 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60
폴리소르베이트 80 - 0.20 4.00 - -
소듐라우릴설페이트 - - - 1.20 -
소르비탄모노올레이트 80 - - - - 1.20
경질무수규산 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60
스테아르산마그네슘 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
오파드라이 화이트 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50
정제수 (36.00) (36.00) (36.00) (36.00) (36.00)
에탄올 (12.00) (12.00) (12.00) (12.00) (12.00)
실시예 4: 복합 캡슐제의 제조 I
하기 표 3의 조성에 따라 비타민 D 정제를 제조하였다.
구체적으로, 포비돈 K30을 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하고 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 혼합한 후 상기 결합액으로 습식과립화 한 다음 20 메쉬로 정립하고 건조하여 과립상의 전 혼합부를 제조하였다. 그런 다음, 상기 제조한 전 혼합부에 비타민D, 경질무수규산, 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 콜레칼시페롤 과립을 제조하였다. 이어서, 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 상기 건조된 콜레칼시페롤 과립을 타정하여 콜레칼시페롤 정제를 제조하였다.
콜레칼시페롤 함유층
첨가물질 분량 (mg)
콜레칼시페롤 농축분말 (109,000IU/g) 7.34
유당수화물 58.66
미결정셀룰로오스 10.00
크로스포비돈 4.00
포비돈 K30 3.00
경질무수규산 0.50
스테아르산마그네슘 1.50
오파드라이 화이트 2.50
청색 2호 적량
정제수 (15.00)
에탄올 (5.00)
상기 얻어진 비타민D 정제 1정과 실시예 1에 따른 라록시펜 정제 2정을 젤라틴이 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충진하여 라록시펜 60 mg 및 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다. 제조된 캡슐제의 모식도를 도 1에 나타내었다.
비교예 6: 복합 캡슐제제의 제조 II
라록시펜 정제가 비교예 3에 따른 것인 점을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방식으로 수행하여 라록시펜 60 mg 및 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다.
시험예 1: 용출 시험 I
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 6을 FDA 권장용출 시험법으로 용출 시험을 실시하였다.
라록시펜의 경우, 0.1% 폴리소르베이트 80 용액 1,000 mL를 용출액으로 사용하였으며, 시험 방법은 패들법, 용출액의 온도는 37±5 ℃, 교반 속도는 50rpm에서 수행하였다. 또한, 라록시펜의 흡수 site(Absorption site)를 고려하여 pH 4.0에서의 용출 시험을 실시하였다. 이를 위해, pH 4.0 (대한민국 약전 일반시험법 참조) 및 정제수 900ml을 용출액으로 사용하였으며, 나머지 조건은 상기 설정된 용출조건과 동일하게 하였다. 이어, 콜레칼시페롤은 0.3% 소듐라우릴설페이트 용액 500 mL를 용출액으로 사용하였으며, 시험 방법은 패들법, 용출액의 온도는 37±5 ℃, 교반 속도는 75rpm에서 수행하였다. 용출시험 후 5, 10, 15, 20, 30 및 45분에 시료 3 mL을 취하고, 일정한 총 용출액을 유지하기 위해 동량의 용출액을 가했다. 이어, 용출 시험에서 얻은 액을 라록시펜은 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후, 이를 하기 조건의 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하였으며, 콜레칼시페롤은 원심분리를 통해 검액을 제조한 후, 고성능 액체 크로마토그래피를 통해 분석을 진행하였다.
<라록시펜 용출 시험 분석 조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 290 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 5 ㎛의 시안화한 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼(Zorbax CN Column)
이동상 : 아세토니트릴 500mL에 물 500mL을 가하여 섞고 트리에틸아민 2.0mL를 넣은 후 잘 혼합하여 인산으로 pH 4.0이 되도록 한다.
유속 : 2.0 mL/분
컬럼 온도 : 30 ℃
<콜레칼시페롤 용출 시험 분석 조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 265 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 3 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼(Platinum EPS C18 Column)
이동상 : 아세토니트릴 : 물 = 93 : 7 (v/v)
유속 : 1.5 mL/분
컬럼 온도 : 30 ℃
상기 분석 조건으로 측정된 라록시펜 및 콜레칼시페롤 용출 결과를 하기 표 4 내지 6에 나타내었다.
라록시펜 용출율 (0.1% 폴리소르베이트 80 용액)
5 분 10 분 15 분 30 분 45 분
실시예 1 18.8 % 32.2 % 82.6 % 97.7 % 101.3 %
실시예 2 21.4 % 42.1 % 67.9 % 88.4 % 95.4 %
실시예 3 37.3 % 61.2 % 86.3 % 101.7 % 105.9 %
실시예 4 13.4 % 27.8 % 80.1 % 95.8 % 99.3 %
비교예 1 7.5 % 38.4 % 57.5 % 77.6 % 86.2 %
비교예 2 12.8 % 47.8 % 66.6 % 79.2 % 86.8 %
비교예 3 31.9 % 58.7 % 72.4 % 97.1 % 104.1 %
비교예 4 10.5 % 37.2 % 72.6 % 76.4 % 79.1 %
비교예 5 8.7 % 39.4 % 75.5 % 79.8 % 82.4 %
비교예 6 25.2 % 55.1 % 69.7 % 98.3 % 103.8 %
라록시펜 용출율 (pH 4.0 용액)
5 분 10 분 15 분 30 분 45 분
실시예 1 28.7 % 79.5 % 95.2 % 100.8 % 102.3 %
실시예 2 18.3 % 35.2 % 73.5 % 89.4 % 94.9 %
실시예 3 25.5 % 77.6 % 97.4 % 101.5 % 101.0 %
실시예 4 8.2 % 32.5 % 72.8 % 96.3 % 100.1 %
비교예 1 6.2 % 27.7 % 59.2 % 79.2 % 88.6 %
비교예 2 15.3 % 51.2 % 69.3 % 81.7 % 89.8 %
비교예 3 55.6 % 71.3 % 95.6 % 103.2 % 105.7 %
비교예 4 13.1 % 41.7 % 78.4 % 80.2 % 82.6 %
비교예 5 17.7 % 45.2 % 79.2 % 81.8 % 85.9 %
비교예 6 53.2 % 70.8 % 93.2 % 100.9 % 105.5 %
콜레칼시페롤 용출율
5 분 10 분 15 분 30 분 45 분
실시예 4 21.8 % 38.9 % 86.8 % 97.6 % 100.9 %
비교예 6 19.2 % 62.7 % 84.3 % 98.8 % 103.3 %
상기 표 4의 용출 결과에서와 같이, 라록시펜 정제 용출 실시예 1 내지 3의 경우 45분 시점에서 실시예 1 및 실시예 3은 100 % 수준의 용출률이 나왔으며, 가용화제의 양이 적은 실시예 2의 경우 용출률이 다소 낮았으며, 복합캡슐인 실시예 4의 경우, 단일정제의 용출과 유사하게 확인되었다. 비교예의 경우, 가용화제가 적정량 첨가된 비교예 3(라록시펜 염산염의 양을 100으로 할 때 약 13.4 중량%)에서 현저히 개선된 용출률을 확인할 수 있었으나, 가용화제의 양이 적은 비교예 2에서는 가용화제가 첨가되지 않은 비교예 1과 유사한 용출 양상을 확인할 수 있었다. 또한, 폴리소르베이트가 아닌 다른 가용화제를 사용한 비교예 4 내지 5의 경우, 낮은 용출률을 확인 할 수 있었다.
상기 표5의 용출 결과에서와 같이, pH 4.0의 환경에서도 라록시펜 정제 용출 실시예 1 내지 3의 경우 30분 시점에서 실시예 1 및 실시예 3은 100 % 수준의 용출률이 나왔으며, 가용화제의 양이 적은 실시예 2의 경우 용출률이 다소 낮았으며, 복합캡슐인 실시예 4의 경우, 단일정제의 용출과 유사하게 확인되었다. 비교예의 경우, 가용화제가 적정량 첨가된 비교예 3(라록시펜 염산염의 양을 100으로 할 때 약 13.4 중량%)에서 현저히 개선된 용출률을 확인할 수 있었으나, 가용화제의 양이 적은 비교예 2에서는, 가용화제가 첨가되지 않은 비교예 1과 유사한 용출 양상을 확인할 수 있었다. 또한, 폴리소르베이트가 아닌 다른 가용화제를 사용한 비교예 4 내지 5의 경우, 낮은 용출률을 확인 할 수 있었다.
콜레칼시페롤의 용출의 경우, 실시예 4 및 비교예 6 모두 유사한 용출을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 라록시펜 과립 또는 정제가 다른 형태에 비해 용출률에서 우수하며, 이에 가용화제의 함량 및 종류가 중요함을 알 수 있다. 또한 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 캡슐제에 의하여도 사익 라록시펜 과립 또는 정제의 개선된 용출률이 유지되며, 콜레칼시페롤의 용출 또한 우수한 용출율 및 안정성을 유지함을 알 수 있다.
시험예 2: 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 6 에서 얻어진 라록시펜 단일 정제 및 복합 캡슐제를 하기의 가속 조건에서 보관한 후, 하기 기재된 유연물질 분석 조건에서 라록시펜 유연물질 및 콜레칼시페롤 유연물질의 발생 정도를 분석하였다.
<가속 보관 조건>
보관 조건 : 40 및 상대습도 75% 에서 HDPE병, PTP (PVDC-Al) 포장상태
시험 시점 : 초기(보관 전), 1개월, 3개월 및 6개월
분석 대상 : 라록시펜, 콜레칼시페롤
< 라록시펜 및 라록시펜 기인 유연물질 분석조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 280 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 25 cm인 스테인레스강관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼(Inertsil C8 Column)
이동상 A - 인산염완충액 (pH 3.0) : 아세토니트릴 = 75 : 25
이동상 B - 인산염완충액 (pH 3.0) : 아세토니트릴 = 50 : 50
인산염 완충액 (pH 3.0) : 무수인산이수소칼륨 9.0 (g)을 물 1L에 넣고 녹인 다음 인산 0.5mL 을 넣고 인산 또는 수산화칼륨용액으로 pH가 3.0이 되도록 한다.
이동상 경사(Gradient) 조건: 표 7
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 35 ℃
시간 (분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0 100 0
5 100 0
36.25 0 100
38.25 100 0
48 100 0
< 콜레칼시페롤 및 콜레칼시페롤 기인 유연물질 분석조건>
사용기기 : HPLC (Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 265 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 3 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼(Phenosphere ODS Column)
이동상 A - 0.025% 인산 수용액
이동상 B - 아세토니트릴 : 이동상 A 혼합액 = 99 : 1 (v/v)
이동상 Gradient 조건 : 표 8
유속 : 1.2 mL/분
컬럼 온도 : 25 ℃
시간 (분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0 51.5 48.5
16 13 87
39 10 90
43 0 100
57 0 100
57.1 51.5 48.5
65 51.5 48.5
상기 분석 조건에서 측정된 라록시펜과 콜레칼시페롤의 유연물질 종류 및 수준을 하기 표 9 내지 12에 나타내었다.
라록시펜 기인 유연물질 (HDPE 병포장)
시료 초기 1 개월 3 개월 6 개월
N-Oxide Total N-Oxide Total N-Oxide Total N-Oxide Total
실시예 1 0.00 % 0.04 % 0.04 % 0.08 % 0.06 % 0.12 % 0.10 % 0.22 %
실시예 2 0.01 % 0.05 % 0.03 % 0.07 % 0.07 % 0.13 % 0.08 % 0.24 %
실시예 3 0.01 % 0.05 % 0.03 % 0.09 % 0.06 % 0.14 % 0.09 % 0.22 %
실시예 4 0.01 % 0.03 % 0.03 % 0.09 % 0.08 % 0.14 % 0.09 % 0.23 %
비교예 1 0.00 % 0.07 % 0.02 % 0.11 % 0.05 % 0.13 % 0.11 % 0.23 %
비교예 2 0.01 % 0.03 % 0.04 % 0.10 % 0.07 % 0.14 % 0.13 % 0.27 %
비교예 3 0.02 % 0.07 % 0.05 % 0.12 % 0.08 % 0.12 % 0.09 % 0.23 %
비교예 4 0.01 % 0.07 % 0.03 % 0.08 % 0.09 % 0.13 % 0.10 % 0.18 %
비교예 5 0.03 % 0.05 % 0.04 % 0.11 % 0.07 % 0.12 % 0.09 % 0.25 %
비교예 6 0.01 % 0.06 % 0.06 % 0.09 % 0.10 % 0.15 % 0.13 % 0.28 %
콜레칼시페롤 기인 유연물질 (HDPE 병포장)
시료 초기 1 개월 3 개월 6 개월
Trans-VitD Ester 총합 Trans-VitD Ester 총합 Trans-VitD Ester 총합 Trans-VitD Ester 총합
실시예 4 0.03 % 0.23 % 0.06 % 0.31 % 0.09 % 0.43 % 0.13 % 0.56 %
비교예 6 0.04 % 0.26 % 0.21 % 0.61 % 0.43 % 0.78 % 0.55 % 0.91 %
라록시펜 기인 유연물질 (PTP)
시료 초기 1 개월 3 개월 6 개월
N-Oxide Total N-Oxide Total N-Oxide Total N-Oxide Total
실시예 1 0.02 % 0.06 % 0.05 % 0.09 % 0.08 % 0.15 % 0.12 % 0.25 %
실시예 2 0.01 % 0.05 % 0.07 % 0.10 % 0.06 % 0.16 % 0.10 % 0.28 %
실시예 3 0.02 % 0.07 % 0.06 % 0.10 % 0.07 % 0.17 % 0.13 % 0.26 %
실시예 4 0.01 % 0.05 % 0.04 % 0.09 % 0.07 % 0.16 % 0.13 % 0.26 %
비교예 1 0.01 % 0.05 % 0.08 % 0.15 % 0.11 % 0.19 % 0.14 % 0.33 %
비교예 2 0.02 % 0.05 % 0.09 % 0.12 % 0.12 % 0.22 % 0.16 % 0.29 %
비교예 3 0.02 % 0.06 % 0.06 % 0.11 % 0.09 % 0.17 % 0.14 % 0.27 %
비교예 4 0.01 % 0.07 % 0.05 % 0.12 % 0.08 % 0.18 % 0.15 % 0.28 %
비교예 5 0.01 % 0.06 % 0.07 % 0.10 % 0.09 % 0.16 % 0.16 % 0.26 %
비교예 6 0.02 % 0.07 % 0.06 % 0.15 % 0.13 % 0.22 % 0.19 % 0.35 %
콜레칼시페롤 기인 유연물질 (PTP)
시료 초기 1 개월 3 개월 6 개월
Trans-VitD Ester 총합 Trans-VitD Ester 총합 Trans-VitD Ester 총합 Trans-VitD Ester 총합
실시예 4 0.02 % 0.22 % 0.07 % 0.34 % 0.11 % 0.53 % 0.18 % 0.64 %
비교예 6 0.03 % 0.24 % 0.23 % 0.65 % 0.48 % 0.79 % 0.60 % 0.99 %
표 9 내지 12에서, 단일 제제는 라록시펜 및 콜레칼시페롤 모두 포자재에 관계 없이 유사한 안정성을 보이고, 가속 6 개월간의 경시 변화에서 유연물질의 증가가 매우 미약한 것으로 확인되었다. 그러나, 복합제제인 실시예 4를 비교예 6과 비교해 보았을 때 비교예 6에서 상대적으로 유연물질의 증가가 많은 것으로 확인되었다. 특히, 폴리소르베이트가 12 % 포함된 라록시펜 정제인 실시예 3은 다른 정제와 유사한 안정성을 보이나, 폴리소르베이트가 13 % 이상 포함된 비교예 6에서는 유연물질 증가가 현저히 증가하는 것으로 확인되었다. 상기와 같은 결과를 통해, 라록시펜 정제 및 콜레칼시페롤을 포함하는 복합 캡슐제에서 가용화제의 종류 및 함량이 제제의 안정성에 매우 중요하며, 라록시펜 함유층에 포함된 가용화제 종류 및 함량이 콜레칼시페롤의 안정성에 영향을 미칠 수 있음을 알 수 있다.
시험예 3: 포자재 시험
상기 실시예 4에서 얻어진 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 복합 캡슐제에 대해 다양한 용기 포자재 및 온도 조건에서의 안정성 및 용출율 등을 평가하였다. 보관 조건 및 포자재 종류는 하기의 표 13에 개시된 바와 같다.
항목 대조군 열 열/수분 광 수분과포화
시험조건 실온 60 ℃ 40 ℃, 75% RH 25 ℃, 120만 Lux 25 ℃, 90% RH
시험주기 각 샘플 시험 시 1 주, 2 주 1 주, 2 주 24 시간, 48 시간 1 주,2 주
포자재 - HDPE 병포장, PVDC/알루미늄 블리스터 포장, open-dish
(1) 성상, 두께/질량변화, 및 수분 함량 변화 평가
상기 표 13에 개시된 조건 중 open-dish 보관조건에서 라록시펜염산염 및 콜레칼시페롤 정제부의 두께 및 수분의 구체적인 변화 양상은 각각 하기의 표 14 (라록시펜염산염 정제부) 및 표 15 (콜레칼시페롤 정제부)에 개시된 바와 같다.
대조군 열/수분(40 ℃/75% RH) 수분과포화(25 ℃/90% RH)
두께 (mm) 3.80 4.22 4.16
수분 (LOD, %) 4.30 7.90 9.16
대조군 열/수분(40 ℃/75% RH) 수분과포화(25 ℃/90% RH)
두께 (mm) 3.50 3.62 3.52
수분 (LOD, %) 3.68 4.24 5.24
그 결과, 실시예 4의 복합 캡슐제는 HDPE 병포장 및 PVDC/알루미늄 블리스터 (aluminum blister) 포장에서 성상, 두께/질량변화, 및 수분 함량에는 변화가 없었다. 그러나 열/수분 및 수분과포화 조건의 open-dish 에서는 캡슐내부의 라록시펜염산염 정제부에서 부풀림 현상이 발생하여 정제에 균열이 발생함을 확인하였다. 또한 대조군 (최초 제조된 것; Initail 조건)에 비해 전체적으로 두께가 증가하였으며, 수분을 흡수하는 양상을 보였다. 하지만 콜레칼시페롤 정제부의 경우 open-dish 보관조건에서도 큰 변화가 없었고, 수분 흡수율은 다소 증가한 양상을 보였다. 성상, 두께/질량변화, 및 수분 함량 변화 측면에서 HDPE 병포장 및 PVDC/알루미늄 블리스터 포장이 적절함을 알 수 있다.
(2) 안정성 평가
실시예 4의 복합 캡슐제의 다양한 용기 포자재 및 온도 조건에서의 유연물질 발생 정도를 실험예 2와 같이 수행하였으며, 그 조건 및 결과는 라록시펜염산염 및 콜레칼시페롤 각각 하기의 [표 16] 및 [표 17]에 개시된 바와 같다. 유연물질은 라록시펜 유래 유연물질인 Compound C 및 그 외 미지의 유연물질을 측정하였다.
대조군 열(60 ℃) 열/수분(40 ℃/75% RH) 광(25 ℃/120만 Lux)24시간(120만 Lux), 48시간(240만 Lux) 수분과포화(25 ℃/90% RH)
포장재 - HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish
Compound C (NMT0.3%) 0.0 0.1 0.1 0.1 0.0 0.1 0.1 0.0 0.1 0.1 0.0 0.0 0.1
미지유연물질(NMT 0.2%) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
유연물질 총합(NMT 1.0%) 0.1 0.2 0.3 0.3 0.2 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
대조군 열(60 ℃) 열/수분(40 ℃/75% RH) 광(25 ℃/120만 Lux)24시간(120만 Lux), 48시간(240만 Lux) 수분과포화(25 ℃/90% RH)
포장재 - HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish HDPE 병포장 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 open-dish
미지 유연물질(NMT 1.0%) 0.1 0.3 0.2 0.3 0.25 0.1 0.2 0.5 1.1 1.2 0.1 0.1 0.2
유연물질 총합(NMT 3.0%) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.7 2.1 2.0 0.4 0.5 0.3
(3) 용출율 평가
다양한 용기 포자재 및 온도 조건에서 실시예 4의 복합 캡슐제의 용출율을 실험예 1과 같이 수행하였으며, 그 결과는 도 8 내지 13에 개시된 바와 같다.
상기 안정성 평가 및 용출율 평가에서 개시된 바와 같이, 실시예 4의 복합 캡슐제에서 라록시펜염산염은 모든 조건 및 모든 포자재에서 안정한 양상을 보였다. 또한, 콜레칼시페롤 정제부의 경우 광조건에서 HDPE 병포장에서 안정한 양상을 보였으며, PVDC/알루미늄 블리스터에서는 유연물질 양이 증가하였으나, 제품 보관을 위한 안정 수준 (표 16 및 17의 NMT(no more than) 값 이하)에는 적합하였다. 용출시험에서 라록시펜염산염 정제부는 모든 조건에서 대조군과 유사한 용출율을 나타내었고, 콜레칼시페롤 정제부 또한 대체로 대조군과 유사한 양상을 보였다.
따라서, 본 발명의 라록시펜염산염 및 콜레칼시페롤 복합 캡슐제는 열 약 60 ℃, 열/수분 약 40 ℃/ 약 75 % RH, 및 수분과포화 약 25 ℃/ 약 90 % RH 조건에서도 안정성과 용출율을 유지할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 실시예 4의 복합 캡슐제는 HDPE 병포장 및 PVDC/알루미늄 블리스터 포장 등 포자재 종류에 상관없이 안정성을 유지할 수 있음을 확인할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 라록시펜 과립 또는 정제를 제조하는 단계;
    비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제를 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 라록시펜 과립 또는 정제, 및 상기 제조된 비타민 D 과립 또는 정제가 서로 분리된 독립층을 이루도록 경질 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함하는, 복합 캡슐제 제조방법으로서,
    상기 라록시펜 과립 또는 정제를 제조하는 단계는,
    라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물에 가용화제를 포함하는 결합액을 첨가하여 과립상의 제1 전 혼합부를 제조하는 단계; 및
    상기 제1 전 혼합부에 붕해제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 과립 또는 정제를 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제를 제조하는 단계는,
    약제학적으로 허용가능한 첨가제에 결합액을 첨가하여 과립상의 제2 전 혼합부를 제조하는 단계; 및
    상기 제2 전 혼합부에 비타민 D 또는 그 유도체, 결합제 및 활택제를 혼합하여 과립 또는 정제를 제조하는 단계를 포함하는 복합 캡슐제의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 제1 전 혼합부를 제조하는 단계에서 상기 가용화제는 폴리소르베이트인 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 라록시펜 염산염의 양을 기준으로 약 0.5 내지 16.7 중량%인 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 과립상의 제1 전 혼합부를 제조하는 단계 및 제1 전 혼합부로부터 과립 또는 정제를 제조하는 단계에서 사용되는 붕해제는 각각 동량인 것인 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 과립상의 제1 전 혼합부를 제조하는 단계 및 과립상의 제2 전 혼합부를 제조하는 단계는 습식과립법에 의한 것인 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 라록시펜의 정제 또는 비타민 D의 정제를 제조하는 단계가 정제를 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 따라 제조된,
    라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및
    비타민 D 또는 그 유도체을 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 캡슐의 기제가 젤라틴, 히프로멜로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 복합 캡슐제.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 라록시펜의 약학적으로 허용 가능한 염이 라록시펜 염산염인 것인 복합 캡슐제.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 비타민 D 또는 그 유도체가 콜레칼시페롤인 것인 복합 캡슐제.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 하나 이상의 정제가 코팅층을 추가로 포함하는 것인 복합 캡슐제.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 코팅층이 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 20중량%의 중량으로 존재하는 것인 복합 캡슐제.
  14. 청구항 8에 있어서, 라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 라록시펜 과립 또는 정제는 단위 제형 당 상기 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 약 60 mg 내지 80 mg 함유하는 것이고, 상기 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 비타민 D 과립 또는 정제는 비타민 D 또는 그 유도체를 약 400 내지 1,000 IU 함유하는 것인 복합 캡슐제.
  15. 청구항 8에 있어서, 골밀도 증진, 또는 척추 골절, 비척추 골절, 골다공증, 또는 비침습적 유방암의 치료 또는 예방용인 것인 복합 캡슐제.
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