CN115266992A - 一种测定维生素d类软胶囊溶出的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，属于医药化学分析技术领域。本发明公开了一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，溶出介质为0.1％‑1.0％(g/mL)的十二烷基硫酸钠水溶液，并采用UPLC‑MS法测定供试品溶液中维生素D类化合物的含量，经换算得到相应的溶出度。本发明提供了一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，更加真实的反映了维生素D类软胶囊体内溶出释放行为，克服了油性基质的内容物的批内或批间溶出结果差异性的问题，客观反映了维生素D类软胶囊的实际溶出行为和制剂质量。
Description
技术领域
本发明涉及医药分析化学技术领域，更具体的说是涉及一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法。
背景技术
维生素D类软胶囊为固醇类衍生物，主要生理功能是调节体内钙、磷代谢，维持血浆钙、磷水平，从而维持骨骼的正常生产和发育。
其中，维生素D类软胶囊中艾地骨化醇软胶囊是由中外制药株式会社开发的一种维生素D3衍生物，主要抑制骨转换并改善骨密度和骨强度。艾地骨化醇分子式为C30H50O5，分子量为490.72，英文名为(1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-HydroxypropyLoxy)-9,10-secochoLesta-5,7,10(19)-triene-1,3,25-trioL，其化学结构如下所示：
目前，在对维生素D类软胶囊生产加工时，为了保证药品合格度，需要对维生素D类软胶囊的溶出度进行检查。溶出度试验是评价和控制固体制剂质量的重要指标，也是了解药物在体内的释药特性的一种简单方法，已被国内外药品监管机构列为药品注册申请不可或缺的研究内容之一，也是我国当前开展仿制药质量和疗效一致性评价及上市后变更研究的重要项目。
但维生素D类软胶囊的内容物(例如艾地骨化醇)为油性基质，囊壳破裂后内容物进入溶出介质中，会飘浮在溶出杯的顶部，聚结成团块物或大小不一的油滴，故需要大的机械搅拌才能形成分散均匀的乳滴或油滴，此过程差异大(一般需数分钟)，导致溶出结果差异大，即使选用了相对合适的溶出介质，溶出测定时需要较大的搅拌力，搅拌速度可达150转/分钟，偏离了人体的消化道正常生理蠕动条件，并且软胶囊产品长期放置过程中由于药物的内容物、水分迁移、放置时间等影响，会出现明胶交联现象，导致囊材破裂困难或需加酶处理，易引起批内或批间溶出结果偏差很大。这些因素对本产品建立科学合理可行的溶出度试验方法提出了挑战。
因此，针对现有技术中存在的缺陷，提供一种能够简单、快速、准确地测定维生素D类软胶囊溶出的方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，
本发明对溶出介质的选择、用量、加入时间进行了较为系统的研究，为测定维生素D类软胶囊溶出度提供了良好的试验参数；提供了一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，该方法更加真实的反映了维生素D类软胶囊体内溶出释放行为，克服了油性基质的内容物的批内或批间溶出结果差异性的问题，客观反映了维生素D类软胶囊的实际溶出行为和制剂质量。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，具体包括以下步骤：
S1、配制溶出介质：称取十二烷基硫酸钠，并与纯化水，配制成十二烷基硫酸钠水溶液；
S2、运行溶出仪：室温避光条件下，设定条件为篮法，溶出转速75-150rpm/min，温度37±0.5℃；
S3、供试品溶液的制备：往溶出杯中加入步骤S1中的溶出介质，仪器运行，将溶出介质温度恒定在至37±0.5℃，加入维生素D类软胶囊，溶出至取样点，吸取溶出液至离心管，经离心处理后得到供试品溶液；
S4、配制对照品溶液；
S5、测定：采用UPLC-MS法测定供试品溶液及对照品溶液中维生素D类化合物的含量。
优选地，在步骤S1中，所述十二烷基硫酸钠水溶液的浓度为0.1-1.0％(g/mL)；
所述配制的具体操作为：取脱气水并加热至40℃，加入十二烷基硫酸钠，加热搅拌60-120min，使其溶解混匀，充分搅拌排气泡后备用。
采用上述技术方案的技术效果：使用篮法溶出装置，克服了油性基质的内容物的批内或批间溶出结果差异性的问题，客观反映了维生素D类软胶囊的实际溶出行为和制剂质量。
优选地，在步骤S3中，所述取样点为10min、15min、30min、60min、90min、120min和180min，取样体积为5mL，取样后补加溶出介质5mL；
所述离心处理的具体操作为：将离心管在转为速8000-12000转/min的条件下，离心时间8-12min。
优选地，在步骤S4中，所述对照品溶液的配制方法为：
(1)对照储备液的配制：取维生素D类化合物置于容量瓶中，用少量乙醇溶解后，加入中链甘油三酸酯，涡旋混匀(至少5min)，配制成浓度为25μg/g的维生素D类溶液；取浓度为25μg/g的维生素D类溶液加入中链甘油三酸酯，涡旋混匀(至少5min)，配制成浓度为7.5μg/g的对照储备液；
(2)对照品溶液的配制：称取对照储备液，用甲醇稀释并摇匀，取稀释后的液体并用溶出介质稀释，振摇混匀(至少5min)，配制成浓度为1.5ng/mL的对照品溶液。
优选地，在步骤S5中，所述UPLC-MS法的色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相A：0.1mM醋酸锂/甲醇＝25/75；
流动相B：乙醇；
流速：0.35mL/min；
柱温：40℃；
样品盘温度：20℃；
进样量：10μL；
运行时间：12min；
洗脱方式：梯度洗脱。
优选地，所述色谱柱规格为：填料为Triart C18，内径为2.1mm，长度为50mm，填料粒径为1.9μm。
采用上述技术方案的技术效果：采用上述技术方案节约对照品，称量一份对照品大概可以使用15天；该色谱条件选择乙醇洗脱辅料极大程度缩短了方法的运行时间。优选地，所述梯度洗脱的程序为：
| 时间(min) | 流动相A(V％) | 流动相B(V％) |
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| 5.0 | 100 | 0 |
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| 12.0 | 100 | 0 |
。
采用上述技术方案的技术效果：适用上述技术方案，系统适用性前5针和所有针对照品主峰峰面积的RSD小于2％。
优选地，在步骤S5中，所述UPLC-MS法的质谱条件为：
检测器：串联四级杆质谱检测器；
监测模式：MRM；
离子化模式：ESI+；
锥孔电压：90V；
母离子m/z为497.3；
子离子m/z为83.1；
碰撞能：32V。
采用上述技术方案的技术效果：采用上述技术方案，相同浓度的供试品溶液可以达到最高响应。
优选地，在步骤S5中，所述UPLC-MS法的调谐方法为：
锥孔气流速：50L/h；
离子源温度：150℃；
脱溶剂温度：400-600℃；
雾化气流速：800-1200L/h；
毛细管电压：1.5kv。
采用上述技术方案的技术效果：采用上述技术方案，相同浓度的供试品溶液可以达到最高响应。
优选地，所述维生素D类软胶囊包括麦角钙化醇软胶囊、胆钙化醇软胶囊、骨化二醇软胶囊、骨化三醇软胶囊、阿法骨化醇软胶囊、帕立骨化醇软胶囊、艾地骨化醇软胶囊和维生素AD软胶囊中一种。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明对溶出介质的选择、用量、加入时间进行了较为系统的研究，为测定维生素D类软胶囊溶出度提供了良好的试验参数；提供了一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，该方法更加真实的反映了维生素D类软胶囊体内溶出释放行为，克服了油性基质的内容物的批内或批间溶出结果差异性的问题，客观反映了维生素D类软胶囊的实际溶出行为和制剂质量。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1中对照品溶液的质谱图。
图2为实施例1中供试品溶液的质谱图。
图3为实施例2中篮法与桨法的溶出曲线图。
图4为实施例2中篮法不同转速的溶出曲线图。
图5为实施例2中不同表面活性剂浓度的溶出曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中，甲醇、乙醇等为色谱纯，水为纯化水，高效液相色谱仪为Waters；分析天平为Sartorius MettLer ToLedo，采用的试剂及仪器通过常规渠道均可购买，在此不再赘述。
实施例1
本实施例提供一种测定艾地骨化醇软胶囊溶出的方法，包括以下步骤：
S1、配制溶出介质：取脱气水4L，将上述溶液加热至40℃，加入约20g十二烷基硫酸钠(SDS)，加热搅拌约60min，使其溶解混匀，搅拌充分减少其气泡，即含0.5％(g/mL)SDS的水溶液。
S2、运行溶出仪：室温避光条件下，设定条件为篮法，溶出转速100rpm/min，温度37±0.5℃，溶出介质体积为500mL。
S3、供试品溶液的制备：往溶出杯中加入步骤S1中的溶出介质，仪器运行，将溶出介质温度恒定在至37±0.5℃，加入艾地骨化醇软胶囊，溶出至取样点，取样点分别为10min、15min、30min、60min、90min、120min、180min(含0.5％SDS的水溶液)，取样体积：5mL，补液5mL(补0.5％SDS的水溶液)，吸取溶出液至离心管，使用离心处理转速10000转/min，时间10min，处理后得到供试品溶液。
S4、配制对照品溶液：
对照储备液(浓度7.5μg/g)：取艾地骨化醇对照品2mg，精密称定，置100mL量瓶，用1mL-2mL乙醇溶解后，加入充足的中链甘油三酸酯，使总重(对照品+乙醇+中链甘油三酸酯)为80g，精密称重，塞紧瓶盖，涡旋5min，使其混匀。取混匀的溶液1.5g，精密称定，置10mL量瓶，加中链甘油三酸酯使总重为5.0g，精密称定，涡旋5min，混匀；
本领域技术人员在不改变最终浓度的情况下，可以适当调整称样量和稀释质量，对照储备液可以直接取艾地骨化醇软胶囊含量对照溶液。
对照品溶液(1.5ng/mL)：称取对照储备液0.5g置50mL量瓶，用甲醇稀释至刻度，摇匀。取稀释后的液体2mL置100mL量瓶，用溶出介质稀释至刻度，振摇5min；
本领域技术人员据实际情况，在不改变最终浓度的情况下，可以适当调整称样量和稀释体积，样品配制全程避光。
S5、测定：采用UPLC-MS法测定供试品溶液及对照品溶液，如图1-2所示，得到供试品溶液质谱图和对照品溶液质谱图，进而计算得到艾地骨化醇的含量。
其中，色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(YMC-Triart C18，1.9μm或等同)；
流动相A：0.1mM醋酸锂/甲醇＝25/75；
流动相B：乙醇；
流速：0.35mL/min；
柱温：40℃；
样品盘温度：20℃；
进样量：10μL；
运行时间：12min；
洗脱方式：梯度洗脱；
梯度洗脱的程序为：
| 时间(min) | 流动相A(V％) | 流动相B(V％) |
| 0.0 | 100 | 0 |
| 5.0 | 100 | 0 |
| 5.5 | 0 | 100 |
| 8.5 | 0 | 100 |
| 9.0 | 100 | 0 |
| 12.0 | 100 | 0 |
。
质谱条件为：
检测器：串联四级杆质谱检测器；
监测模式：MRM；
离子化模式：ESI+；
锥孔电压：90V；
母离子m/z为497.3；
子离子m/z为83.1；
碰撞能：32V。
调谐方法为：
锥孔气流速：50L/h；
离子源温度：150℃；
脱溶剂温度：600℃；
雾化气流速：1200L/h；
毛细管电压：1.5kv。
上述艾地骨化醇软胶囊第n个取样点溶出度Dn计算公式：
式中，Asamp为供试品溶液色谱图中艾地骨化醇的峰面积；
Astd-1为前六针工作对照品溶液色图谱中艾地骨化醇的峰面积的平均值；
Cstock-1为艾地骨化醇储备液的浓度，μg/mL；
Wstock-1艾地骨化醇储备液的称样量，g
LC为标示量。
5为取样体积，mL
第n个取样点的累计溶出度计算公式
CDn％＝(D1％*5+D2％*5+·····+Dn-1％*5+Dn％*500)/500。
实施例2
本实施例提供了溶出方法的研究，具体包括以下内容：
(1)溶出篮法与桨法的选择
根据图1篮法与桨法的溶出曲线可知，各溶出取样点的批内异系数(RSD)篮法装置明显小于桨法装置，故优选篮法装置进行溶出曲线研究。
(2)转速的选择
根据图2篮法不同转速的溶出曲线可知，三个转速下溶出曲线比较相似，差异不大。由于本品属于速释制剂，溶出时间不宜过长，提高转速有助于缩短时间，但是本品转速提高到150转也没有明显效果，故优选选择100转。
(3)溶出表面活性剂浓度的选择
根据图3不同表面活性剂浓度的溶出曲线可知，表面活性剂SDS浓度在0.5％～0.8％范围内各点累积溶出度无明显差异，当SDS浓度为0.1％时，溶出明显变慢，且120min累积溶出度小于85％，故SDS浓度优选为0.5％。
综上所述，本发明对溶出介质的选择、用量、加入时间进行了较为系统的研究，为测定维生素D类软胶囊溶出度提供了良好的试验参数；提供了一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，该方法更加真实的反映了维生素D类软胶囊体内溶出释放行为，克服了油性基质的内容物的批内或批间溶出结果差异性的问题，客观反映了维生素D类软胶囊的实际溶出行为和制剂质量。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、配制溶出介质：称取十二烷基硫酸钠，并与纯化水，配制成十二烷基硫酸钠水溶液；
S2、运行溶出仪：室温避光条件下，设定条件为篮法，溶出转速75-150rpm/min，温度37±0.5℃；
S3、供试品溶液的制备：往溶出杯中加入步骤S1中的溶出介质，仪器运行，将溶出介质温度恒定在至37±0.5℃，加入维生素D类软胶囊，溶出至取样点，吸取溶出液至离心管，经离心处理后得到供试品溶液；
S4、配制对照品溶液；
S5、测定：采用UPLC-MS法测定供试品溶液及对照品溶液中维生素D类化合物的含量。
2.根据权利要求1所述的一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，在步骤S1中，所述十二烷基硫酸钠水溶液的浓度为0.1-1.0％(g/mL)；
所述配制的具体操作为：取脱气水并加热至40℃，加入十二烷基硫酸钠，加热搅拌60-120min，使其溶解混匀，充分搅拌排气泡后备用。
3.根据权利要求1所述的一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，在步骤S3中，所述取样点为10min、15min、30min、60min、90min、120min和180min，取样体积为5mL，取样后补加溶出介质5mL；
所述离心处理的具体操作为：将离心管在转为速8000-12000转/min的条件下，离心时间8-12min。
4.根据权利要求1所述的测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，在步骤S4中，所述对照品溶液的配制方法为：
(1)对照储备液的配制：取维生素D类化合物置于容量瓶中，用少量乙醇溶解后，加入中链甘油三酸酯，涡旋混匀至少5min，配制成浓度为25μg/g的维生素D类溶液；取浓度为25μg/g的维生素D类溶液加入中链甘油三酸酯，涡旋混匀至少5min，配制成浓度为7.5μg/g的对照储备液；
(2)对照品溶液的配制：称取对照储备液，用甲醇稀释并摇匀，取稀释后的液体并用溶出介质稀释，振摇混匀至少5min，配制成浓度为1.5ng/mL的对照品溶液。
5.根据权利要求1所述的一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，在步骤S5中，所述UPLC-MS法的色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相A：0.1mM醋酸锂/甲醇＝(25)/(75)；
流动相B：乙醇；
流速：0.35mL/min；
柱温：40℃；
样品盘温度：20℃；
进样量：10μL；
运行时间：12min；
洗脱方式：梯度洗脱。
6.根据权利要求5所述的测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，所述色谱柱规格为：填料为Triart C18，内径为2.1mm，长度为50mm，填料粒径为1.9μm。
7.根据权利要求5所述的测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，所述梯度洗脱的程序为：
。
8.根据权利要求1所述的一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，在步骤S5中，所述UPLC-MS法的质谱条件为：
检测器：串联四级杆质谱检测器；
监测模式：MRM；
离子化模式：ESI+；
锥孔电压：90V；
母离子m/z为497.3；
子离子m/z为83.1；
碰撞能：32V。
9.根据权利要求1所述的一种测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，在步骤S5中，所述UPLC-MS法的调谐方法为：
锥孔气流速：50L/h；
离子源温度：150℃；
脱溶剂温度：400-600℃；
雾化气流速：800-1200L/h；
毛细管电压：1.5kv。
10.根据权利要求1-9任一项所述的测定维生素D类软胶囊溶出的方法，其特征在于，所述维生素D类软胶囊包括麦角钙化醇软胶囊、胆钙化醇软胶囊、骨化二醇软胶囊、骨化三醇软胶囊、阿法骨化醇软胶囊、帕立骨化醇软胶囊、艾地骨化醇软胶囊和维生素AD软胶囊中一种。
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