CN117030905B - 一种快速定量血浆中丁二酮浓度的lc-ms/ms分析方法 - Google Patents

一种快速定量血浆中丁二酮浓度的lc-ms/ms分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于体内定量药物浓度分析领域，具体公开了一种快速定量血浆中丁二酮浓度的LC‑MS/MS分析方法，它包括如下步骤：（1）丁二酮标准曲线的建立；（2）待测样品中丁二酮含量测定。本发明通过特定的样品处理和色谱质谱条件可准确定量检测血液样品中丁二酮的含量，且自动化程度高、快速、灵敏度高，检测限低，为丁二酮的药代动力学研究提供了新方法，避免了因实验条件限制导致的丁二酮安全使用的隐患，具备实际推广应用价值。

Description

一种快速定量血浆中丁二酮浓度的LC-MS/MS分析方法
技术领域
本发明涉及体内定量药物浓度分析领域，具体涉及一种快速定量血浆中丁二酮浓度的LC-MS/MS分析方法。
背景技术
丁二酮是生产吡嗪类香料的主要原料，主要是用于配制食品用香精，是奶油香精的主要香料，也可用于牛奶、乳酪及其他一些香味中，同时由于其具有良好的保湿性，常常用作护肤化妆品的原料之一，也可用于治疗皮肤疾病，具有重要临床应用价值。但毒理学研究显示，其经口服或皮肤超过一定剂量，会对机体产生损害，因此实现血液中丁二酮定量检测，可为丁二酮的药代动力学研究提供方法保障，为安全使用丁二酮奠定基础，具有非常重要的意义。
丁二酮分子质量低，常规的HPLC或LCMS法不能进行准确定量，因此目前普遍的检测手段是用气相色谱检测丁二酮。受限于检测方法的单一，使没有气相色谱条件的单位或机构无法对丁二酮的体内代谢有效监控，以保证其使用安全。鉴于此，有必要开发一种自动化程度高、快速、灵敏度高的丁二酮LCMS定量检测方法，满足实际需要。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种快速定量血浆中丁二酮浓度的LC-MS/MS分析方法，它包括如下步骤：
（1）丁二酮标准曲线的建立
a、系列浓度标准曲线工作液的制备：取丁二酮标准物质，加甲醇溶液溶解并稀释成系列浓度；分别取系列浓度的溶液依次加基质、内标溶液和邻苯二胺溶液混匀平衡，再加甲醇沉淀，取上清，即得；
b、分别吸取系列浓度标准工作溶液注入LC-MS/MS仪，测定峰面积，得到丁二酮的标准曲线；
色谱条件如下：
色谱柱：以辛烷基键合硅胶为填充剂；以甲酸-乙酸铵水溶液为流动相A，以甲酸乙腈为流动相B，梯度洗脱程序为：
质谱条件：离子源为电喷雾离子化源；质谱检测模式为多离子反应监测；
（2）待测样品中丁二酮含量测定：
c、生物样品的制备
取待测血浆样品，加内标溶液和邻苯二胺溶液混匀平衡，再加甲醇沉淀，取上清，即得生物样品；
d、生物样品的测定
取生物样品，注入LC-MS/MS仪检测，以步骤b相同的条件检测，根据步骤（1）的标准曲线得到待测血浆样品中丁二酮含量。
进一步地，步骤（2）测定含量过程中，还包括质控程序，具体步骤为：取基质，加50%甲醇水溶液和邻苯二胺溶液混匀，再加甲醇沉淀，取上清注入LC-MS/MS仪，监测测定过程存在的干扰；所述基质、50%甲醇水、邻苯二胺溶液和甲醇溶液体积比为50：10：10：230。
进一步地，步骤a所述系列浓度的溶液、基质、内标溶液、邻苯二胺溶液和甲醇的体积比为5：45：10：10：230；所述系列浓度的溶液中丁二酮的浓度为0.1~100µg/mL。
进一步地，所述基质为EDTA-K2抗凝的SD大鼠血浆。
进一步地，所述混匀平衡是混匀1min后在1500rmp,60℃条件下平衡30min。
进一步地，所述沉淀的方法为涡旋混匀5min，再4°C，18000g离心10 min。
进一步地，所述内标溶液为含1.00 mg/mL 2,3-Butanedione-D6标准物质的甲醇溶液；所述邻苯二胺溶液的浓度为50.0mg/mL。
进一步地，步骤b所述色谱条件中色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um 2.1*50mm Column，进样量2mL，柱温40 °C。
进一步地，所述流动相A 为0.2%甲酸-5mM乙酸铵水溶液；所述流动相B为0.2%甲酸乙腈。
进一步地，步骤b所述质谱条件中扫描时间：4.5 min，毛细管电压：正离子3.0 kV，离子源温度：150°C，去溶剂化温度：450°C，锥孔气体流速：150 L/h，去溶剂化流速：900 L/h，雾化气压力：7.0 bar。
进一步地，所述质谱条件中；所述丁二酮检测离子对m/z 159.01®m/z 118.25，锥孔电压78V，碰撞电压20V；内标检测离子对m/z 165.07®m/z 121.00，锥孔电压58V，碰撞电压22V。
本发明一种快速定量血浆中丁二酮浓度的LC-MS/MS分析方法，通过特定的样品处理和色谱质谱条件可准确定量检测血液样品中丁二酮的含量，且自动化程度高、快速、灵敏度高，检测限低，为丁二酮的药代动力学研究提供了新方法，避免了因实验条件限制导致的丁二酮安全使用的隐患，具备实际推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1丁二酮定量下限色谱图（浓度0.01ug/mL）
图2丁二酮定量上限色谱图（浓度10ug/mL）
图3 内标色谱图（浓度1ug/mL）
具体实施方式
实施例1、血浆中丁二酮含量检测
（一）溶液的制备
标准曲线储备液：称取5mg丁二酮标准物质于聚丙烯管中，加甲醇配制成浓度1.00mg/mL的标准曲线储备液；
内标溶液：称取5 mg 2,3-Butanedione-D6标准物质于聚丙烯管中，加甲醇配制成1.00 mg/mL的内标溶液；
邻苯二胺溶液：取邻苯二胺，加甲醇溶解，制成50.0mg/mL 邻苯二胺溶液。
(二) 丁二酮标准曲线的建立
a、系列浓度标准曲线工作液的制备：
取标准曲线储备液，加50%甲醇水溶液稀释成浓度分别为0.1µg/mL，0.2µg/mL，1µg/mL，2µg/mL，10µg/mL，40µg/mL，80µg/mL和100µg/mL的系列浓度溶液，
分别取5µL系列浓度溶液，加45µL 空白基质（EDTA-K2抗凝的SD大鼠血浆）混匀，再加入10uL内标溶液，最后加入10uL 的50.0mg/mL 邻苯二胺溶液混匀1min后放入恒温混匀仪，1500rmp，60℃，平衡30min，冷却后，加入230uL 甲醇，涡旋混匀5min，4℃，18000g离心10min，取上清即得；
b、分别吸取系列浓度标准曲线工作液注入LC-MS/MS仪，测定峰面积，以系列浓度标准曲线工作液的浓度为横坐标（X），以丁二酮与内标的峰面积比为纵坐标（Y），用加权最小二乘法（W=1/X2）进行回归计算，求得直线回归方程，即为丁二酮标准曲线；
色谱条件如下：
色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um 2.1*50mm Column；进样量2 mL；柱温40°C；以0.2%甲酸-5mM乙酸铵水溶液为流动相A，以0.2%甲酸乙腈为流动相B，梯度洗脱程序为：
质谱条件：离子源：电喷雾离子化源；质谱检测模式：多离子反应监测；扫描时间：4.5 min，毛细管电压：正离子3.0 kV，离子源温度：150°C，去溶剂化温度：450°C，锥孔气体流速：150 L/h，去溶剂化流速：900 L/h，雾化气压力：7.0 bar；丁二酮检测离子对m/z159.01®m/z118.25，锥孔电压78V，碰撞电压20V；内标检测离子对m/z 165.07®m/z121.00，锥孔电压58V，碰撞电压22V；
（三）待测样品中丁二酮含量测定
c、生物样品和空白样品的处理
取血浆样品50µL到 1.5 mL聚丙烯离心管中，加入10uL内标溶液，再加入10uL 的50.0mg/mL 邻苯二胺溶液混匀1min后放入恒温混匀仪，1500rmp，60℃,平衡30min，冷却后，加入230uL甲醇沉淀，涡旋混匀5min，4℃，18000g离心10 min，取上清即得，得生物样品；
取空白基质（EDTA-K2抗凝的SD大鼠血浆）50µL到 1.5 mL聚丙烯离心管中，加入10uL 50%甲醇水溶液，最后加入10uL 的50.0mg/mL 邻苯二胺溶液混匀1min后放入恒温混匀仪，1500rmp，60℃,平衡30min，冷却后，加入230uL甲醇沉淀，涡旋混匀5min，4℃，18000g离心10 min，取上清即得，得空白样品；
d、生物样品的测定
分别取空白样品和生物样品2mL，注入LC-MS/MS仪检测，以步骤b相同的条件检测，用空白样品监测操作过程是否存在污染，根据步骤（二）的标准曲线得到生物样品中丁二酮含量。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1 本发明精密度与准确度、线性验证
1、主要试剂信息
1）标准品1：
名称：丁二酮（2,3-Butanedione）
批号：BCCH1784
浓度/含量：99.8%
性状：黄色液体
有效期：2025.01
生产单位：Supelco
保存：15~25°C。
2）内标
中文名称：丁二酮-D6（2,3-Butanedione-D6）
批号：BC-132
浓度/含量：98.0%
性状：黄色液体
有效期：2024.06.05
保存：于2~8°C条件下保存
3）关键试剂
中文名称：邻苯二胺
批号：A2218089
浓度/含量：99.5%
有效期：2023.11.14
保存：于2~8℃、避光、密封条件下保存
2、仪器参数
1）液相条件
2）质谱条件
3、样品制备
1）储备液的制备
称取约5mg丁二酮标准物质于聚丙烯管中，加入一定体积甲醇，配制成1.00 mg/mL。称量双份，一份作为标准曲线储备液，另一份作为质控储备液，储备液于-30~-10℃，聚丙烯管中遮光保存。
称取约5 mg 2,3-Butanedione-D6标准物质于聚丙烯管中，加入一定体积甲醇，配制成1.00 mg/mL，储备液于-30~-10℃条件下遮光保存。
2）混合工作液的制备
标准曲线工作液和质控工作液用50%甲醇水溶液稀释，按下表分别配制标准曲线工作溶液和质控工作溶液。工作液储存在1.5 mL聚丙烯离心管中遮光保存。
按下表1制备标准曲线/质控工作液
表1 标准曲线/质控工作液
3）标准曲线/质控样品的制备
按下表2制备标准曲线/质控样本
表2 标准曲线/质控样品
4） 标准曲线线性、精密度与准确度样品及验证要求
取标准曲线样品，按实施例1中相同的方法加空白基质（EDTA-K2抗凝的SD大鼠血浆）、内标溶液和邻苯二胺溶液混匀平衡，再加甲醇沉淀，取上清，配制标准曲线样品各两份，至少包含6个浓度，建立标准曲线。分别以生物样品中待测物的浓度（C）为横坐标（X），以待测物与内标的峰面积比为纵坐标（Y），用加权最小二乘法（W=1/X2）进行回归计算，求得直线回归方程，即为标准曲线。以回归方程计算各标准曲线样品浓度，但空白和零浓度样品不参与计算，其回算浓度的偏差 [（计算值-理论值）/理论值×100%] 应在±15%内（LLOQ为±20%），应有75%的样品，每个浓度至少50%符合以上要求，不合格的样品应舍弃，重新进行回归计算。
制备LLOQ、低、中和高浓度质控样品（QC）各6份，以当批的标准曲线计算QC样品的浓度，并以此求算方法的精密度和准确度（至少制备和测定3批，且至少两天进行）。要求低、中、高浓度QC样品的批内和批间精密度（%RSD）应不超过15%，LLOQ不超过20%；低、中、高浓度QC样品平均值的准确度（%Bias）应在±15%范围内，LLOQ应在±20%范围内；同时至少三分之二质控样品，同一浓度水平至少50%样品应该满足低、中、高浓度QC样品的准确度（%Bias）应在±15%范围内，LLOQ应在±20%范围内。
4 结果
1）标准曲线线性、精密度、准确度验证结果
表3丁二酮的标准曲线验证结果(单位：ug/mL)
表4丁二酮的精密度与准确度 (单位：ug/mL)
2）典型色谱图
见图1~3。
从图表结果可见：丁二酮在SD大鼠血浆中标准曲线范围为0.01~10 μg/mL，定量下限为0.01μg/mL，线性范围良好。质控精密度和准确度考察定量下限、低、中、高浓度分别为0.01μg/mL、0.025μg/mL、0.5μg/mL、7.5μg/mL，三批精密度和准确度结果均通过，表明该方法的准确性和重现性好。
综上，本发明方法专属性和准确度高，重现性好，可用于血浆中丁二酮的浓度检测，适合临床前药代动力学和毒代动力学研究。

Claims (6)

1.一种快速定量血浆中丁二酮浓度的LC-MS/MS分析方法，其特征在于：它包括如下步骤：(1)丁二酮标准曲线的建立
a、系列浓度标准曲线工作液的制备：取丁二酮标准物质，加甲醇溶液溶解并稀释成系列浓度；分别取系列浓度的溶液依次加基质、内标溶液和邻苯二胺溶液混匀平衡，再加甲醇沉淀，取上清，即得；
b、分别吸取系列浓度标准工作溶液注入LC-MS/MS仪，测定峰面积，得到丁二酮的标准曲线；
色谱条件如下：
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um 2.1*50mm Column；以0.2％甲酸-5mM乙酸铵水溶液为流动相A，以0.2％甲酸乙腈为流动相B，进样量2μL，柱温40℃，梯度洗脱程序为：
质谱条件：离子源为电喷雾离子化源；质谱检测模式为多离子反应监测；扫描时间：4.5min，毛细管电压：正离子3.0kV，离子源温度：150℃，去溶剂化温度：450℃，锥孔气体流速：150L/h，去溶剂化流速：900L/h，雾化气压力：7.0bar；丁二酮检测离子对m/z 159.01→m/z118.25，锥孔电压78V，碰撞电压20V；内标检测离子对m/z 165.07→m/z 121.00，锥孔电压58V，碰撞电压22V；
(2)待测样品中丁二酮含量测定：
c、生物样品的制备
取待测血浆样品，加内标溶液和邻苯二胺溶液混匀平衡，再加甲醇沉淀，取上清，即得生物样品；
d、生物样品的测定
取生物样品，注入LC-MS/MS仪检测，以步骤b相同的条件检测，根据步骤(1)的标准曲线得到待测血浆样品中丁二酮含量；
所述混匀平衡是混匀1min后在1500rmp,60℃条件下平衡30min；
所述内标溶液为含1.00mg/mL 2,3-Butanedione-D6标准物质的甲醇溶液。
2.根据权利要求1所述LC-MS/MS分析方法，其特征在于：步骤(2)测定含量过程中，还包括质控程序，具体步骤为：取基质，加50％甲醇水溶液和邻苯二胺溶液混匀，再加甲醇沉淀，取上清注入LC-MS/MS仪，监测测定过程存在的干扰；所述基质、50％甲醇水、邻苯二胺溶液和甲醇溶液体积比为50：10：10：230。
3.根据权利要求1所述LC-MS/MS分析方法，其特征在于：步骤a所述系列浓度的溶液、基质、内标溶液、邻苯二胺溶液和甲醇的体积比为5：45：10：10：230；所述系列浓度的溶液中丁二酮的浓度为0.1～100μg/mL。
4.根据权利要求1～3任一项所述LC-MS/MS分析方法，其特征在于：所述基质为EDTA-K2抗凝的SD大鼠血浆。
5.根据权利要求1所述LC-MS/MS分析方法，其特征在于：所述沉淀的方法为涡旋混匀5min，再4℃，18000g离心10min。
6.根据权利要求1或3所述LC-MS/MS分析方法，其特征在于：所述邻苯二胺溶液的浓度为50.0mg/mL。
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