CN114088825A - 一种阿扎哌隆起始物料中异构体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域,涉及一种阿扎哌隆起始物料中异构体的检测方法。所述检测方法采用如下色谱条件:色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱;流动相:乙腈水溶液;流速:0.8~1.2ml/min;检测波长:235~240nm;柱温:30~40℃;进样量:5~15μL。本发明采用合适色谱体检,通过液相色谱能有效检出阿扎哌隆起始物料中异构体的含量,实现了异构体与起始物料的快速分离,且本检测方法操作简单、线性良好、重现性高、精确度和准确度高。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域,涉及一种阿扎哌隆起始物料中异构体的检测方法。
背景技术
阿扎哌隆(Azaperone,AP)是一种丁二酮类的镇静剂,对中枢神经系统有一定影响,和其他精神安定药一样,阿扎哌隆能够拮抗阿扑吗啡和安非他明诱导的行为效应,又大脑儿茶酚胺(尤其是多巴胺)介导。与更抗精神病药物不同,AP在较低剂量时是一种有效的a受体阻滞剂,而多巴胺受体仅在较高剂量时被阻滞。因此,与抗肾上腺素能特性相关的镇静诱导(由眼睑下垂反映)只在治疗剂量下获得,而与多巴胺受体阻滞相关的效应(如僵住症)仅在较高剂量下出现。除中枢神经系统效应外,AP还影响生殖系统。作为多巴胺D2拮抗剂,已知AP在下丘脑-垂体水平抑制催乳素抑制因子,从而从垂体产生增强的催乳素释放。血清催乳素水平的增加进一步导致女性生殖系统激素状态的增加和乳腺刺激的增加。
因此,阿扎哌隆在兽用方面,专门针对猪混群打斗、母猪产后应激以及产科疾病辅助治疗的镇静类药物,由FDA批准已在欧美等10余国家广泛使用。临床经验证明,阿扎哌隆在猪镇静方法安全、有效,效果佳,有很好的生产意义。
阿扎哌隆是以4-氯-4'-氟苯丁酮为起始物料,经过一系列反应所得。其中4-氯-4'-氟苯丁酮具有非对映异构体(4-氯-1-(2-氟苯基)-1-丁酮,CAS号:2823-19-0),将会引入原料药终产品中,从而影响药物的纯度和质量。因此,实现分离测定阿扎哌隆起始物料中的异构体,可以保证反应物纯度,减少副产物的产生和杂质的生成,在阿扎哌隆的生产及其质量控制方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷,提供一种阿扎哌隆起始物料中异构体的检测方法,通过开发出一种高效液相分离方法,不仅可以快速检测分离异构体,并且操作简单。
本发明的以上目的通过以下技术方案来实现,一种阿扎哌隆起始物料中异构体的检测方法,采用如下色谱条件:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱;
流动相:乙腈水溶液;
流速:0.8~1.2ml/min;
检测波长:235~240nm;
柱温:30~40℃;
进样量:5~15μL;
检测器:紫外可见光检测器或二极管阵列检测器。
作为优选,洗脱方式为等度洗脱。
作为优选,流动相为35~45%乙腈水溶液。
作为优选,检测波长为238nm。
作为优选,进样量为10μL。
作为优选,包括以下步骤:
S1、配制系统适用性溶液、供试品溶液;
S2、取空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液分别注入液相色谱仪,按照上述色谱条件进行液相色谱分析,记录色谱图;
S3、按外标法以峰面积计算阿扎哌隆起始物料中异构体的含量。
作为优选,空白溶液为乙腈。
作为优选,配制供试品溶液:精密称取阿扎哌隆起始物料,加入乙腈稀释成浓度为0.2~1mg/mL的溶液。
作为优选,配制系统适用性溶液:精密称取阿扎哌隆起始物料和其异构体,分别加入乙腈稀释成浓度为0.8~1.2mg/ml、4.5~5.5μg/ml的溶液,再按体积比1:1混合,制成系统适用性溶液。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1、现有技术中并没有分离阿扎哌隆起始物料中异构体的方法,本发明采用了合适的色谱柱、流动相、流速、柱温、进样量、检测波长、检测器等,通过液相色谱能有效检出阿扎哌隆起始物料中异构体的含量,实现了异构体与起始物料的快速分离;
2、本发明采用35~45%乙腈水溶液作为流动相,起始物料4-氯-4'-氟苯丁酮与异构体具有>1.5的分离度,分离效果好,不发生漂移;
3、本发明采用等度洗脱方式即可实现起始物料和异构体的分离;
4、本发明采用0.8~1.2ml/min的流速,适宜的流速有利于起始物料与异构体的分离。
5、本发明的液相色谱检测方法专属性强、线性范围宽、精密度高、准确度高、耐用性好,适用于阿扎哌隆起始物料中异构体的检测分离,在产品原料药生产中控和质量研究上节省时间和耗材成本。
附图说明
图1为本发明乙腈溶剂的液相色谱图;
图2为本发明阿扎哌隆起始物料异构体线性图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图,对本发明的技术方案作进一步描述说明,应当理解的是,此处所描述的具体实施例和附图仅仅是为了更好地说明本发明所公开内容,对保护范围并不具有限制作用。如果无特殊说明,本发明的实施例中所采用的原料均为本领域常用的原料,实施例中所采用的方法,均为本领域的常规方法。
实施例1:溶剂的干扰试验
实验仪器和色谱条件
Agilent 1260-1HPLC仪器,紫外可见光检测器;
色谱柱:Welch Xtimate C18色谱柱60号柱,250×4.6mm,5μm;
流动相:40%乙腈水溶液;等度洗脱;
流速:1.0ml/min;
检测波长:238nm;
柱温:35℃;
进样量:10μL。
量取空白溶液纯乙腈10μL注入液相色谱仪,按照上述色谱条件进行实验,记录色谱图,如图1所示,溶剂乙腈不干扰样品检测。
实施例2:系统适用性试验
实验仪器和色谱条件参照实施例1。
配置系统适用性溶液:精密称取阿扎哌隆起始物料和其异构体,分别加入乙腈稀释成浓度为1.0mg/ml、4.776μg/ml的溶液,再按体积比1:1混合,制成系统适用性溶液。
将10μL系统适用性溶液注入液相色谱仪,按照上述色谱条件进行实验,在系统适用性溶液检测图谱中,起始物料4-氯-4'-氟苯丁酮和起始物料4-氯-4'-氟苯丁酮异构体的分离度结果见表1,大于1.5,符合系统适用性要求。
表1系统适用性检测结果
实施例3:精密度(即重复性)
取阿扎哌隆起始物料和异构体适量,分别配置成0.5mg/ml起始物料溶液和2.388μg/ml异构体溶液,每个溶液进样1针获得峰面积。再取阿扎哌隆起始物料和异构体适量,分别配置成1.0mg/ml和异构体4.776μg/ml溶液,1:1混合样品作为精密度样品,同法配制6个样品溶液进行测试,每个溶液进样1针来验证。要求6次测定结果的RSD小于1.0%,来证实方法具有良好的精密度,结果见表2。
表2重复性测定结果
从表2中可以看出,6次测定结果的含量的RSD%为0.2%,符合要求,证实该方法精密度良好。
实施例4:精密度(中间精密度)
为考察随机变动因素对精密度的影响,另一名分析员单独建立系统,重新配制6个试样溶液进行检测,使用不同的仪器,在不同的日期进行,计算中间精密度结果与重复性结果共12次测定结果的含量RSD%符合要求,结果见表3。
表3中间精密度测定结果
从表3可知,12次测定结果的含量RSD%为0.66%,符合要求,证实该方法精密度和中间精密度良好。
实施例5:检测限与定量限
根据样品液相检测峰的信噪比(S/N)来确定检测限(LOD)和定量限(LOQ)。信噪比S/N不小于10时的浓度作为LOQ,以S/N约等于3时的浓度作为LOD,要求LOQ峰面积RSD≤10%(n=6)。阿扎哌隆起始物料的异构体的检测限和定量限结果见表4。
表4异构体的检测限和定量限
从表4可知,阿扎哌隆起始物料异构体的最低定量限LOQ为0.4775μg/mL,相当于样品浓度的6%,最低检测限为0.14325μg/mL,相当于样品浓度的20%,符合验证方案要求。
实施例6:线性与范围
取异构体的LOQ浓度至不低于150%指标浓度的范围内6个浓度点进行研究。线性关系以测得的峰面积对被分析物浓度的函数作图,用最小二乘法进行线性回归,结果见表5,线形图如图2所示。
表5阿扎哌隆起始物料异构体线性测定结果
阿扎哌隆起始物料异构体在0.478~3.820μg/mL具有良好线性,符合验证方案要求,在此范围内线性回归系数为0.999,证明线性良好。
实施例7:准确度
准确度是通过在起始物料中加入指标的80%、100%、120%三个不同浓度异构体测得的回收率所得,结果见表6。
表6异构体回收率测试结果
从表6可知,异构体回收率在100.4%-102.7%之间(要求回收率:80-120%),符合验证要求,证实了该方法具有良好的准确度。
实施例8:样品溶液稳定性
考察0.5mg/ml阿扎哌隆起始物料溶液随时间变化的规律,分别在0h,2.5h,4h,9.5h,22h后考察样品峰的理论踏板数和起始物料的分离度及异构体是否有变化,结果见表7。
表7测试溶液放置时间的影响
放置时间(h) | 理论塔板数 | 与起始物料分离度 | 异构体峰面积 | 异构体含量(%) |
0 | 18509 | 1.72 | 63.52251 | 0.51 |
2.5 | 19681 | 1.74 | 58.96334 | 0.56 |
4 | 19442 | 1.74 | 58.72859 | 0.57 |
9.5 | 19896 | 1.75 | 58.82781 | 0.56 |
22 | 19655 | 1.73 | 58.92216 | 0.56 |
从上表可以看出,测试溶液在放置22小时内性质稳定,证明测试溶液可以存放22小时。
实施例9:色谱参数的变动实验
考察流动性比例、流速、柱温及采用不同色谱柱对测定结果的影响,结果见表8。
表8色谱参数的变动对测定结果的影响
从表8中可以看出,流速在0.8~1.2ml/min范围内、有机相比例为38~42%、柱温为30~40℃以及采用同品牌色谱柱,分离度仍符合要求,表明色谱柱参数的细微变化对分离影响较小。而当流速过大或过慢,流动相中乙腈含量过多或过少,均会影响分离度,导致起始物料和异构体分离效果不佳。
实施例10:3批次阿扎哌隆起始物料的检测
3批次阿扎哌隆起始物料分别加入乙腈配置成浓度为0.5mg/mL的溶液,分别量取10μL注入液相色谱仪,采用同实施例1的实验仪器和色谱条件进行色谱分析,按外标法以峰面积计算阿扎哌隆起始物料中异构体的含量,结果见表9。
表9三批起始物料样品检测结果
批号 | A190301 | A190302 | A190401 |
阿扎哌隆起始物料 | 98.99% | 99.07% | 99.10% |
异构体 | 0.44% | 0.28% | 0.30% |
最后应说明的是,本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明,而并非对本发明的实施方式的限定。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具有实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,这里无需也无法对所有的实施方式予以全例。而这些属于本发明的实质精神所引申出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围,把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。
Claims (9)
1.一种阿扎哌隆起始物料中异构体的检测方法,其特征在于,采用如下色谱条件:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱;
流动相:乙腈水溶液;
流速:0.8~1.2ml/min;
检测波长:235~240nm;
柱温:30~40℃;
进样量:5~15μL;
检测器:紫外可见光检测器或二极管阵列检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,洗脱方式为等度洗脱。
3.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,流动相为35~45%乙腈水溶液。
4.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,检测波长为238nm。
5.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,进样量为10μL。
6.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、配制系统适用性溶液、供试品溶液;
S2、取空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液分别注入液相色谱仪,按照权利要求1~6中任一项所述的色谱条件进行液相色谱分析,记录色谱图;
S3、按外标法以峰面积计算阿扎哌隆起始物料中异构体的含量。
7.根据权利要求6所述的检测方法,其特征在于,空白溶液为乙腈。
8.根据权利要求6所述的检测方法,其特征在于,配制供试品溶液:精密称取阿扎哌隆起始物料,加入乙腈稀释成浓度为0.2~1mg/mL的溶液。
9.根据权利要求6所述的检测方法,其特征在于,配制系统适用性溶液:精密称取阿扎哌隆起始物料和其异构体,分别加入乙腈稀释成浓度为0.8~1.2mg/ml、4.5~5.5μg/ml的溶液,再按体积比1:1混合,制成系统适用性溶液。
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