CN114965742B - 一种维生素k1滴剂有关物质的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法,采用高效液相色谱法测定,其色谱条件为:色谱柱:硅胶填充柱;流动相:以体积比为1000∶1‑3∶0.1‑0.5的正己烷‑正辛醇‑甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为92‑100∶2‑5的正己烷‑正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;检测波长:240‑260nm;流速为0.6~1.5毫升/分。本发明的能够准确有效的测定现有技术难以分离的维生素K1顺式异构体和维生素K1反式异构体。
Description
技术领域
本发明涉及色谱分析技术领域,具体涉及一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法。
背景技术
维生素K1化学名为2-甲基-3-叶绿基-1,4-萘醌,简称叶绿醌,是顺式和反式异构体的混合物。《中国药典》2020年版二部中规定,维生素K1原料药中顺式异构体按面积归一化法来计算不得过21.0%。说明该原料药中,真正其作用的为反式异构体,而顺式异构体是作为杂质来控制其含量的。该药典方法采用石油醚-正戊醇(2000:2.5)作为流动相,利用硅胶色谱柱作为分离通道,其方法重现性差,如果实验条件掌握不好就会导致两个异构体分离度达不到要求。而且该实验方法仅仅能控制顺式异构体,并不能有效的检测出杂质C和其他未知杂质。
发明内容
本发明的目的是提供一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法,能够准确有效的测定现有技术难以分离的维生素K1顺式异构体和维生素K1反式异构体。
所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,采用高效液相色谱法测定,其色谱条件为:
色谱柱:硅胶填充柱;
流动相:以体积比为1000∶1-3∶0.1-0.5的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为92-100∶2-5的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:240-260nm;
流速为0.6~1.5毫升/分。
优选的,所述的梯度洗脱的方式为:
优选的,所述的色谱条件为:
流动相:以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;
检测波长:254nm;
流速为0.6~1.5毫升/分。
优选的,所述的色谱条件中,检测器采用二极管阵列检测器。
优选的,所述的高效液相测定时,检测时间为45-120分钟。
优选的,所述的高效液相测定时,柱温控制在25-40℃。
优选的,所述的色谱柱为100-5-silica,250mm×4.6mm。
所述的高效液相测定时,供试品溶液的制备包括以下步骤:
取维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
所述的高效液相测定时,对照品溶液的制备包括以下步骤:
对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
本发明的有益效果如下:
本发明采用了独特组成的流动相A和流动相B组合进行梯度洗脱,使得两个异构体得到很好的分离,并且能有效的检出杂质C和其他未知杂质,为该产品的质量可靠性、稳定性和安全行提供了保障与技术支持。
附图说明
图1为维生素K1顺式异构体定位图
图2有关物质系统适用性图谱
图3为维生素K1滴剂(胶囊型)有关物质线性回归图
图4为对照品溶液色谱图
图5为本发明有关物质供试品溶液色谱图
图6药典方法色谱图
图7本发明有关物质供试品溶液色谱图
具体实施方式
实施例1
1、供试品溶液的制备:
取维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
维生素K1对照品溶液的制备:
2、对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定,进样量为80μl,高效液相色谱法的色谱条件为:
色谱柱:100-5-silica,250mm×4.6mm;
流动相:以体积比为1000∶1∶0.1的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为92∶2的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:240nm;
流速为0.6毫升/分;
检测器:采用二极管阵列检测器。
检测时间:120分钟。
柱温:25℃;
梯度洗脱的方式为:
实施例2
1、供试品溶液的制备:
取维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定,进样量为80μl,高效液相色谱法的色谱条件为:
色谱柱:100-5-silica,250mm×4.6mm;
流动相:以体积比为1000∶3∶0.5的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为100∶5的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:260nm;
流速为0.6~1.5毫升/分;
检测器:二极管阵列检测器。
检测时间:45分钟。
柱温:40℃;
梯度洗脱的方式为:
实施例3
1、供试品溶液的制备:
取维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定,进样量为80μl,高效液相色谱法的色谱条件为:
色谱柱:100-5-silica,250mm×4.6mm;
流动相:以体积比为1000∶2∶0.3的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:250nm;
流速为1.2毫升/分;
检测器:二极管阵列检测器。
检测时间:80分钟。
柱温:25-40℃;
梯度洗脱的方式为:
实施例4
1、供试品溶液的制备:
取批号200101的维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定,进样量为80μl,高效液相色谱法的色谱条件为:
色谱柱:100-5-silica,250mm×4.6mm;
流动相:以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:254nm;
流速为1毫升/分;
检测器:二极管阵列检测器。
检测时间:80分钟。
柱温:30℃;
梯度洗脱的方式为:
4、检测结果
批号 | 维生素K1顺式异构体含量(%) | 杂质C(%) | 其他单杂(%) | 总杂(%) |
200101 | 6.6 | 小于0.05% | 0.1 | 0.1 |
实施例5
1、供试品溶液的制备:
取批号200102的维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定,进样量为80μl,高效液相色谱法的色谱条件为:
色谱柱:100-5-silica,250mm×4.6mm;
流动相:以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:254nm;
流速为1毫升/分;
检测器:二极管阵列检测器。
检测时间:80分钟。
柱温:30℃;
梯度洗脱的方式为:
4、检测结果
批号 | 维生素K1顺式异构体含量(%) | 杂质C(%) | 其他单杂(%) | 总杂(%) |
200102 | 6.6 | 0.1 | 0.1 | 0.2 |
实施例6
1、供试品溶液的制备:
取批号200103的维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定,进样量为80μl,高效液相色谱法的色谱条件为:
色谱柱:100-5-silica,250mm×4.6mm;
流动相:以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:254nm;
流速为1毫升/分;
检测器:二极管阵列检测器。
检测时间:80分钟。
柱温:30℃;
梯度洗脱的方式为:
4、检测结果
批号 | 维生素K1顺式异构体含量(%) | 杂质C(%) | 其他单杂(%) | 总杂(%) |
200103 | 6.6 | 小于0.05% | 0.1 | 0.1 |
实施例6
方法学研究
1、仪器与试药
仪器:Agilent 1200高效色相色谱仪,XA205DU电子天平
试药:维生素K1(批号100156-201806,含量99.7%,中国食品药品检定研究院);维生素K1顺式异构体(含量95%以上,深圳博泰尔生物技术有限公司);稀释剂1为正己烷;稀释液2为中链甘油三酸酯-正己烷(1∶9)。
2、色谱条件:用硅胶填充柱,型号为BeconSil 100-5-silica,250mm×4.6mm;以正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚(1000∶1.4∶0.2)为流动相A,以正己烷-正辛醇(96∶4)为流动相B;柱温为30℃;流速为1.0ml/min;检测波长为254nm,进样体积80μl。按下表进行梯度洗脱。
3、溶液制备
维生素K1对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加稀释剂1溶解并稀释,最后一步稀释用稀释剂2定量稀释配制成每1ml中约含维生素K1 0.2μg的溶液。
维生素K1顺式异构体对照品溶液:取维生素K1顺式异构体对照品适量,精密称定,加稀释剂1溶解并稀释,最后一步稀释用稀释剂2定量稀释配制成每1ml中约含维生素K10.1μg的溶液。
供试品溶液制备:取本品10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用稀释剂1分次洗涤,洗液并入量瓶中,用稀释剂1稀释至刻度,摇匀。
空白辅料溶液制备:取中链甘油三酸酯1ml,置10ml量瓶中,加稀释剂1溶解并稀释至刻度,摇匀专属性试验。
系统适用性溶液制备:取维生素K1对照品适量,加稀释剂2溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素K1 0.1mg的溶液,在5000lx的照度下照射约10min,即得。光照目的是使得系统适用性溶液中出现一个最大降解杂质,为杂质C。
4、维生素K1顺式异构体定位实验
将维生素K1顺式异构体对照品溶液注入高效液相色谱仪中,检测获得维生素K1顺式异构体定位图,见图1。从图中可见维生素K1顺式异构体峰及其保留时间。
5、系统适用性实验
将80μl系统适用性溶液注入高效液相色谱仪中,检测获得系统适用性溶液色谱图,见图2。在图2系统适用性溶液色谱图中,出峰顺序依次为维生素K1顺式异构体峰、维生素K1反式异构体峰、杂质C峰,各组分间分离度符合规定。
6、线性关系考察
取维生素K1对照品适量,加稀释剂1溶剂并稀释,最后一步用稀释剂2,制备系列浓度对照品溶液,依法测定,以浓度为横坐标、峰面积为纵坐标进行线性回归,维生素K1在0.1156~0.4622μg/ml范围内线性关系良好,线性方程为y=172.6x-3.468,相关系数r为0.9993,满足方法学验证要求,结果见表1和图3。
表1维生素K1滴剂(胶囊型)有关物质线性考察结果
浓度(μg/ml) | 平均峰面积 | |
曲线1 | 0.1156 | 17.6 |
曲线2 | 0.1849 | 27.4 |
曲线3 | 0.2311 | 35.8 |
曲线4 | 0.3467 | 57.0 |
曲线5 | 0.4622 | 76.4 |
6、检出限及定量限考察
精密量取曲线1溶液,逐步稀释至溶液中维生素K1反式异构体峰的信噪比为3时为检出限,信噪比为10时为定量限,结果计算出检出限为0.014μg/ml,定量限为0.047μg/ml。
7、稳定性试验
取有关物质项下的供试品溶液(使用批号200102的样品),置室温环境下,考察12小时内样品稳定性,结果见表2。维生素K1顺式异构体和维生素K1反式异构体在12小时内较稳定,峰面积变化RSD%小于3.0%,已知杂质(杂质C)峰面积呈现先增大后减小的趋势,未知杂质峰(保留时间约11.6min)在第6.7小时色谱图峰面积增大,峰面积变化RSD%为17.0%。
表2稳定性试验结果
组分(RSD) | 2.7h | 4h | 9.3h | 12h |
杂质1 | 2.2% | 17.0% | 20.8% | 22.0% |
维生素K1顺式异构体 | 0.5% | 1.4% | 2.0% | 2.8% |
维生素K1(反式异构体) | 0.8% | 1.6% | 2.6% | 2.9% |
杂质C | 6.6% | 5.8% | 17.3% | 21.3% |
8、样品中杂质的计算方法
供试品溶液色谱图中,扣除空白辅料峰,如有维生素K1顺式异构体峰,其峰面积不得过维生素K1顺式异构体、维生素K1反式异构体峰面积和的15.0%;如有与系统适用性溶液中各组分保留时间一致的色谱峰,按主成分外标法计算,杂质C不得过1.0%,其他单个杂质不得过1.0%,总杂(除顺式异构体外)不得过2.0%,供试品溶液色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.25倍(0.05%)的峰忽略不计。
9、样品测定
按本发明测定方法检测,详见实施例4-5,3批样品均符合标准规定。结果见表3。并附上维生素K1对照品溶液色谱图,见图4;以及批号200101供试品溶液的色谱图,见图5。
表3维生素K1滴剂(胶囊型)有关物质测定结果
批号 | 维生素K1顺式异构体含量(%) | 杂质C(%) | 其他单杂(%) | 总杂(%) |
200101 | 6.6 | 小于0.05% | 0.1 | 0.1 |
200102 | 6.6 | 0.1 | 0.1 | 0.2 |
200103 | 6.6 | 小于0.05% | 0.1 | 0.1 |
10、与中国药典方法对比实验
按《中国药典》2020年版二部中规定,维生素K1原料药的高效液相检测方法进行检测,检测色谱图见图6。按本发明实施例4测定方法取200101供试品溶液进行检测,检测色谱图见图7。
图6和图7对比可见:图6按中国药典色谱条件进行试验,发现杂质C没有保留,且基线噪音大,影响其他未知杂质的有效检出。而图7,应用了正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚(1000∶1.4∶0.2)为流动相A,以正己烷-正辛醇(96∶4)为流动相B流动相体系,能够使维生素K1两个异构体得到有效的分离,同时能使杂质C在该系统中有保留,且能有效检出其他未知杂质。
Claims (8)
1.一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:
采用高效液相色谱法测定,其色谱条件为:
色谱柱:硅胶填充柱;
流动相:以体积比为1000∶1-3∶0.1-0.5的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为92-100∶2-5的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;采用梯度洗脱方式;
检测波长:240-260nm;
流速为0.6~1.5毫升/分;
所述的梯度洗脱的方式为:
2.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:
所述的色谱条件为:
流动相:以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A,以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B;
检测波长:254nm。
3.如权利要求1或2所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:所述的色谱条件中,检测器采用二极管阵列检测器。
4.如权利要求1或2所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:所述的高效液相测定时,检测时间为45-120分钟。
5.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:所述的高效液相测定时,柱温控制在25-40℃。
6.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:所述的色谱柱为100-5-silica,250mm×4.6mm。
7.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:
所述的高效液相测定时,供试品溶液的制备包括以下步骤:
取维生素K1滴剂胶囊10粒,将内容物倾入100ml量瓶中,囊壳用正己烷分次洗涤,洗液并入量瓶中,用正己烷稀释至刻度,摇匀。
8.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法,其特征在于:
所述的高效液相测定时,对照品溶液的制备包括以下步骤:
对照品溶液制备:取维生素K1对照品适量,精密称定,加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液,然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
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