CN114965742B - 一种维生素k1滴剂有关物质的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法，采用高效液相色谱法测定，其色谱条件为：色谱柱：硅胶填充柱；流动相：以体积比为1000∶1‑3∶0.1‑0.5的正己烷‑正辛醇‑甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为92‑100∶2‑5的正己烷‑正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；检测波长：240‑260nm；流速为0.6～1.5毫升/分。本发明的能够准确有效的测定现有技术难以分离的维生素K1顺式异构体和维生素K1反式异构体。

Description

一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法
技术领域
本发明涉及色谱分析技术领域，具体涉及一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法。
背景技术
维生素K1化学名为2-甲基-3-叶绿基-1,4-萘醌，简称叶绿醌，是顺式和反式异构体的混合物。《中国药典》2020年版二部中规定，维生素K1原料药中顺式异构体按面积归一化法来计算不得过21.0％。说明该原料药中，真正其作用的为反式异构体，而顺式异构体是作为杂质来控制其含量的。该药典方法采用石油醚-正戊醇(2000:2.5)作为流动相，利用硅胶色谱柱作为分离通道，其方法重现性差，如果实验条件掌握不好就会导致两个异构体分离度达不到要求。而且该实验方法仅仅能控制顺式异构体，并不能有效的检测出杂质C和其他未知杂质。
发明内容
本发明的目的是提供一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法，能够准确有效的测定现有技术难以分离的维生素K1顺式异构体和维生素K1反式异构体。
所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，采用高效液相色谱法测定，其色谱条件为：
色谱柱：硅胶填充柱；
流动相：以体积比为1000∶1-3∶0.1-0.5的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为92-100∶2-5的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：240-260nm；
流速为0.6～1.5毫升/分。
优选的，所述的梯度洗脱的方式为：
优选的，所述的色谱条件为：
流动相：以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；
检测波长：254nm；
流速为0.6～1.5毫升/分。
优选的，所述的色谱条件中，检测器采用二极管阵列检测器。
优选的，所述的高效液相测定时，检测时间为45-120分钟。
优选的，所述的高效液相测定时，柱温控制在25-40℃。
优选的，所述的色谱柱为100-5-silica，250mm×4.6mm。
所述的高效液相测定时，供试品溶液的制备包括以下步骤：
取维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
所述的高效液相测定时，对照品溶液的制备包括以下步骤：
对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
本发明的有益效果如下：
本发明采用了独特组成的流动相A和流动相B组合进行梯度洗脱，使得两个异构体得到很好的分离，并且能有效的检出杂质C和其他未知杂质，为该产品的质量可靠性、稳定性和安全行提供了保障与技术支持。
附图说明
图1为维生素K1顺式异构体定位图
图2有关物质系统适用性图谱
图3为维生素K1滴剂(胶囊型)有关物质线性回归图
图4为对照品溶液色谱图
图5为本发明有关物质供试品溶液色谱图
图6药典方法色谱图
图7本发明有关物质供试品溶液色谱图
具体实施方式
实施例1
1、供试品溶液的制备：
取维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
维生素K1对照品溶液的制备：
2、对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定，进样量为80μl，高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：100-5-silica，250mm×4.6mm；
流动相：以体积比为1000∶1∶0.1的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为92∶2的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：240nm；
流速为0.6毫升/分；
检测器：采用二极管阵列检测器。
检测时间：120分钟。
柱温：25℃；
梯度洗脱的方式为：
实施例2
1、供试品溶液的制备：
取维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定，进样量为80μl，高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：100-5-silica，250mm×4.6mm；
流动相：以体积比为1000∶3∶0.5的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为100∶5的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：260nm；
流速为0.6～1.5毫升/分；
检测器：二极管阵列检测器。
检测时间：45分钟。
柱温：40℃；
梯度洗脱的方式为：
实施例3
1、供试品溶液的制备：
取维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定，进样量为80μl，高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：100-5-silica，250mm×4.6mm；
流动相：以体积比为1000∶2∶0.3的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：250nm；
流速为1.2毫升/分；
检测器：二极管阵列检测器。
检测时间：80分钟。
柱温：25-40℃；
梯度洗脱的方式为：
实施例4
1、供试品溶液的制备：
取批号200101的维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定，进样量为80μl，高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：100-5-silica，250mm×4.6mm；
流动相：以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：254nm；
流速为1毫升/分；
检测器：二极管阵列检测器。
检测时间：80分钟。
柱温：30℃；
梯度洗脱的方式为：
4、检测结果
批号 维生素K1顺式异构体含量(％) 杂质C(％) 其他单杂(％) 总杂(％)
200101 6.6 小于0.05％ 0.1 0.1
实施例5
1、供试品溶液的制备：
取批号200102的维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定，进样量为80μl，高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：100-5-silica，250mm×4.6mm；
流动相：以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：254nm；
流速为1毫升/分；
检测器：二极管阵列检测器。
检测时间：80分钟。
柱温：30℃；
梯度洗脱的方式为：
4、检测结果
批号 维生素K1顺式异构体含量(％) 杂质C(％) 其他单杂(％) 总杂(％)
200102 6.6 0.1 0.1 0.2
实施例6
1、供试品溶液的制备：
取批号200103的维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
2、维生素K1对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
3、采用高效液相色谱法进行测定，进样量为80μl，高效液相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：100-5-silica，250mm×4.6mm；
流动相：以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：254nm；
流速为1毫升/分；
检测器：二极管阵列检测器。
检测时间：80分钟。
柱温：30℃；
梯度洗脱的方式为：
4、检测结果
批号 维生素K1顺式异构体含量(％) 杂质C(％) 其他单杂(％) 总杂(％)
200103 6.6 小于0.05％ 0.1 0.1
实施例6
方法学研究
1、仪器与试药
仪器：Agilent 1200高效色相色谱仪，XA205DU电子天平
试药：维生素K1(批号100156-201806，含量99.7％，中国食品药品检定研究院)；维生素K1顺式异构体(含量95％以上，深圳博泰尔生物技术有限公司)；稀释剂1为正己烷；稀释液2为中链甘油三酸酯-正己烷(1∶9)。
2、色谱条件：用硅胶填充柱，型号为BeconSil 100-5-silica，250mm×4.6mm；以正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚(1000∶1.4∶0.2)为流动相A，以正己烷-正辛醇(96∶4)为流动相B；柱温为30℃；流速为1.0ml/min；检测波长为254nm，进样体积80μl。按下表进行梯度洗脱。
3、溶液制备
维生素K1对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加稀释剂1溶解并稀释，最后一步稀释用稀释剂2定量稀释配制成每1ml中约含维生素K1 0.2μg的溶液。
维生素K1顺式异构体对照品溶液：取维生素K1顺式异构体对照品适量，精密称定，加稀释剂1溶解并稀释，最后一步稀释用稀释剂2定量稀释配制成每1ml中约含维生素K10.1μg的溶液。
供试品溶液制备：取本品10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用稀释剂1分次洗涤，洗液并入量瓶中，用稀释剂1稀释至刻度，摇匀。
空白辅料溶液制备：取中链甘油三酸酯1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂1溶解并稀释至刻度，摇匀专属性试验。
系统适用性溶液制备：取维生素K1对照品适量，加稀释剂2溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素K1 0.1mg的溶液，在5000lx的照度下照射约10min，即得。光照目的是使得系统适用性溶液中出现一个最大降解杂质，为杂质C。
4、维生素K1顺式异构体定位实验
将维生素K1顺式异构体对照品溶液注入高效液相色谱仪中，检测获得维生素K1顺式异构体定位图，见图1。从图中可见维生素K1顺式异构体峰及其保留时间。
5、系统适用性实验
将80μl系统适用性溶液注入高效液相色谱仪中，检测获得系统适用性溶液色谱图，见图2。在图2系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为维生素K1顺式异构体峰、维生素K1反式异构体峰、杂质C峰，各组分间分离度符合规定。
6、线性关系考察
取维生素K1对照品适量，加稀释剂1溶剂并稀释，最后一步用稀释剂2，制备系列浓度对照品溶液，依法测定，以浓度为横坐标、峰面积为纵坐标进行线性回归，维生素K1在0.1156～0.4622μg/ml范围内线性关系良好，线性方程为y＝172.6x-3.468，相关系数r为0.9993，满足方法学验证要求，结果见表1和图3。
表1维生素K1滴剂(胶囊型)有关物质线性考察结果
浓度(μg/ml) 平均峰面积
曲线1 0.1156 17.6
曲线2 0.1849 27.4
曲线3 0.2311 35.8
曲线4 0.3467 57.0
曲线5 0.4622 76.4
6、检出限及定量限考察
精密量取曲线1溶液，逐步稀释至溶液中维生素K1反式异构体峰的信噪比为3时为检出限，信噪比为10时为定量限，结果计算出检出限为0.014μg/ml，定量限为0.047μg/ml。
7、稳定性试验
取有关物质项下的供试品溶液(使用批号200102的样品)，置室温环境下，考察12小时内样品稳定性，结果见表2。维生素K1顺式异构体和维生素K1反式异构体在12小时内较稳定，峰面积变化RSD％小于3.0％，已知杂质(杂质C)峰面积呈现先增大后减小的趋势，未知杂质峰(保留时间约11.6min)在第6.7小时色谱图峰面积增大，峰面积变化RSD％为17.0％。
表2稳定性试验结果
组分(RSD) 2.7h 4h 9.3h 12h
杂质1 2.2％ 17.0％ 20.8％ 22.0％
维生素K1顺式异构体 0.5％ 1.4％ 2.0％ 2.8％
维生素K1(反式异构体) 0.8％ 1.6％ 2.6％ 2.9％
杂质C 6.6％ 5.8％ 17.3％ 21.3％
8、样品中杂质的计算方法
供试品溶液色谱图中，扣除空白辅料峰，如有维生素K1顺式异构体峰，其峰面积不得过维生素K1顺式异构体、维生素K1反式异构体峰面积和的15.0％；如有与系统适用性溶液中各组分保留时间一致的色谱峰，按主成分外标法计算，杂质C不得过1.0％，其他单个杂质不得过1.0％，总杂(除顺式异构体外)不得过2.0％，供试品溶液色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.25倍(0.05％)的峰忽略不计。
9、样品测定
按本发明测定方法检测，详见实施例4-5，3批样品均符合标准规定。结果见表3。并附上维生素K1对照品溶液色谱图，见图4；以及批号200101供试品溶液的色谱图，见图5。
表3维生素K1滴剂(胶囊型)有关物质测定结果
批号 维生素K1顺式异构体含量(％) 杂质C(％) 其他单杂(％) 总杂(％)
200101 6.6 小于0.05％ 0.1 0.1
200102 6.6 0.1 0.1 0.2
200103 6.6 小于0.05％ 0.1 0.1
10、与中国药典方法对比实验
按《中国药典》2020年版二部中规定，维生素K1原料药的高效液相检测方法进行检测，检测色谱图见图6。按本发明实施例4测定方法取200101供试品溶液进行检测，检测色谱图见图7。
图6和图7对比可见：图6按中国药典色谱条件进行试验，发现杂质C没有保留，且基线噪音大，影响其他未知杂质的有效检出。而图7，应用了正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚(1000∶1.4∶0.2)为流动相A，以正己烷-正辛醇(96∶4)为流动相B流动相体系，能够使维生素K1两个异构体得到有效的分离，同时能使杂质C在该系统中有保留，且能有效检出其他未知杂质。

Claims (8)

1.一种维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：
采用高效液相色谱法测定，其色谱条件为：
色谱柱：硅胶填充柱；
流动相：以体积比为1000∶1-3∶0.1-0.5的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为92-100∶2-5的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；采用梯度洗脱方式；
检测波长：240-260nm；
流速为0.6～1.5毫升/分；
所述的梯度洗脱的方式为：
2.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：
所述的色谱条件为：
流动相：以体积比为1000∶1.4∶0.2的正己烷-正辛醇-甲基叔丁基醚溶液为流动相A，以体积比为96∶4的正己烷-正辛醇溶液为流动相B；
检测波长：254nm。
3.如权利要求1或2所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：所述的色谱条件中，检测器采用二极管阵列检测器。
4.如权利要求1或2所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：所述的高效液相测定时，检测时间为45-120分钟。
5.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：所述的高效液相测定时，柱温控制在25-40℃。
6.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：所述的色谱柱为100-5-silica，250mm×4.6mm。
7.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：
所述的高效液相测定时，供试品溶液的制备包括以下步骤：
取维生素K1滴剂胶囊10粒，将内容物倾入100ml量瓶中，囊壳用正己烷分次洗涤，洗液并入量瓶中，用正己烷稀释至刻度，摇匀。
8.如权利要求1所述的维生素K1滴剂有关物质的测定方法，其特征在于：
所述的高效液相测定时，对照品溶液的制备包括以下步骤：
对照品溶液制备：取维生素K1对照品适量，精密称定，加正己烷溶解制备成浓度为1.0mg/ml的维生素K1标准储备液，然后用体积比为1∶9的中链甘油三酸酯-正己烷溶液定量稀释配制成0.05μg/mL的对照品溶液。
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