JP2001270861A - 含窒素環化合物およびそれらを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
含窒素環化合物およびそれらを含んでなる医薬組成物Info
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Abstract
択的カルシウム拮抗作用を有する新規化合物の提供。 【解決手段】式 【化1】 〔式中、Arは置換されていてもよい5ないし14員芳
香族環基等を示す;環Aはピペラジン、ホモピペラジ
ン、ピペリジン等から選ばれるいずれか1種の環を示
す;環Bは置換されていてもよいC3-14炭化水素環等を
示す;Eは単結合、式−CO− で表わされる基等を示
す;Xは単結合、酸素原子、等を示す;R1は水素原
子、ハロゲン原子、水酸基等を示す;D1、D2、W1お
よびW2はそれぞれ同一または相異なって単結合または
置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖を示す。〕で
表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和
物。
Description
として有用な新規化合物、その塩、それらの水和物、そ
の製造法およびその医薬組成物に関し、特に神経選択的
カルシウム拮抗剤、その中でもP/Qタイプカルシウム
チャンネルおよび/またはNタイプカルシウムチャンネ
ル阻害活性を有する新規化合物等に関する。
よそ140万人以上であり、その医療費は約2兆円と推
計されている。脳卒中は悪性腫瘍に次いで死因の第二位
を占めているとともに、重篤な後遺症が残ることが多く
寝たきり状態を引き起こす最大の原因となっている。脳
卒中治療の鍵を握っているのは急性期の対応であり、急
性期の治療が生命および機能予後を左右し、さらに後遺
症に及ぼす影響が大きい。現在は、血龍改善を目的とし
て、オザグレルナトリウム(Ozagrel Sodi
um:トロンボキサン合成酵素阻害剤)、慢性動脈閉塞
症治療剤であるアルガトロバン(Argatroba
n:抗トロンビン剤)、血栓溶解剤であるt−PA(A
lteplase:組織プラスミノーゲンアクチベー
タ、ただし発症後3時間以内に限定)等、数種類の薬物
が認可ないしは適応外使用されている。しかしながら、
従来の薬剤による治療は、以下の[1]ないし[6]の
ような複雑な手法であり、十分な知識・経験に基づく専
門医の慎重な判断が必要であった。即ち、[1]血栓型
の脳梗塞であればまず最初に呼吸管理・血圧管理・輸液
管理を行う。[2]血液ガスのチョックおよび血圧を定
期的に測定する。[3]急性期では反応性の高血圧がみ
られるが、心・腎などの合併症が見られなければ、降圧
を行わない。[4]次にCTで低吸収域を認めない超急
性期の症例では血栓溶解剤「ウロキナーゼ」を使用す
る。[5]その適応とならない症例や発症後24時間以
上を経過した症例では「オザグレルナトリウム」を投与
する。ただし、ラクナ梗塞(lacunar)はアルガ
トロバンの適応とはならない。[6]脳浮腫の進展予防
のため「グルセリン」または「マンニトール」を適量投
与する。また、従来使用されてきたこれらの薬剤の治療
効果は、決して満足できるものではなかった上に、主薬
効に起因する出血傾向を伴う危険性もあり、熟練した専
門の医師以外では使いにくい問題点があった。
プカルシウムチャンネル阻害作用を有する化合物が、神
経細胞死抑制剤、脳神経細胞保護剤、神経疾患治療・改
善剤として有用であり、また、脳血管障害急性期、頭部
外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー症、脳循環代謝障
害、脳機能障害または疼痛の治療・改善剤、抗けいれん
剤、精神分裂病治療・改善剤、片頭痛、てんかん、躁鬱
病、神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー
病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病)、脳虚血、
てんかん、頭部外傷、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安
障害あるいは糖尿病性ニューロパチー等の予防・治療・
改善剤、さらには浮腫、不安障害、精神分裂病、糖尿病
性ニューロパチーまたは片頭痛の予防・治療・改善剤と
なり得ること等に関して、以下の刊行物に報告がある。 (1)脳血管障害急性期: Annj.Rev.Physiol.,52,543-
559,1990. (2)頭部外傷: SCRIP,No2203,24,1997. (3)虚血−脳神経細胞死: Advances in Phamacolog
y,22,271-297,1991. (4)アルツハイマー病: Trends in Neuroscience,1
6,409,1993. (5)脳循環代謝障害: 日薬理誌,85,323-328,1985. (6)脳機能障害: Acta Neurol.Scand.,78:2,14-200,
1998. (7)鎮痛: Drug of the Future,23(2),152-160,199
8. (8)脳虚血、片頭痛、てんかん、躁鬱病: Casopis L
ekau Ceskych.,130(22-23),625-630,1991. (9)神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー
病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病)、脳虚血、
てんかん、頭部外傷、AIDS痴呆複合症: Revista d
e Neurologia.,24(134),1199-1209,1996. (10)浮腫: Brain Research,776,140-145,1997. (11)不安障害、精神分裂病: 循環制御,14(2),139-
145,1993. (12)糖尿病性ニューロパチー: 神経内科,50,423-4
28,1999. (13)片頭痛: Neurology,50(4),1105-1110,1998.
て有用なカルシウム拮抗剤、なかでも神経選択的なカル
シウム拮抗剤の提供が待望されているが、優れたカルシ
ウム拮抗作用を示し、且つ、医薬として薬理活性、投与
量、安全性等の点を満足させ、さらに、臨床で有効に作
用する薬剤は、未だ見出されていない。即ち、本発明の
目的は、そのような優れたカルシウムチャンネル拮抗剤
を探索し、見出すことにある。
に鑑み、未だ有用な薬剤のない脳血管障害急性期(acut
e ischemic stroke)に対し優れた治療・改善効果を有
し、且つ、出血傾向を生じない安全性の高い薬剤を求め
て、神経細胞に直接作用して梗塞巣の進展を阻止する神
経選択的な電位依存性カルシウムチャンネル拮抗剤に注
目し、鋭意研究を重ねた。その結果、式
族炭化水素環基、(2)置換されていてもよい5ないし
14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよいC
6-14芳香族炭化水素環基で置換されたC1-6アルキル基
または(4)置換されていてもよい5ないし14員芳香
族複素環基で置換されたC1- 6アルキル基を示す;環A
はそれぞれ置換されていてもよいピペラジン、ホモピペ
ラジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジンまた
はジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン環を示す;環
Bは(1)置換されていてもよいC3-14炭化水素環また
は(2)置換されていてもよい5ないし14員複素環を
示す;Eは(1)単結合、(2)式 −CO− または
(3)−CH(OH)− で表わされる基を示す;Xは
(1)単結合、(2)酸素原子、(3)硫黄原子、
(4)置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖、
(5)式 −NR2− (式中、R2は水素原子、置換さ
れていてもよい置換されていてもよいC1-6アルキル
基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはC1-6
アルキルスルホニル基を示す。)、(6)−CO−、
(7)−COO−、(8)−OOC−、(9)−CON
R3− (式中、R3は水素原子または置換されていても
よいC 1-6アルキル基を示す。)、(10)−NR4CO
− (式中、R4は水素原子または置換されていてもよ
いC1-6アルキル基を示す。)、(11)−SO−、
(12)−SO2−、(13)−SONR5− (式中、
R5は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキ
ル基を示す。)、(14)−NR6SO− (式中、R6
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(15)−SO2NR7− (式中、R7
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(16)−NR8SO2− (式中、R8
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(17)>C=N−OR9 (式中、R9
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(18)−NR10−W3−O− (式
中、R10は水素原子、置換されていてもよい置換されて
いてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、
低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニル基を示
す;W3は置換されていてもよいC1- 6アルキレン鎖を示
す。)、(19)−NH−CO−NH−、(20)−N
H−CS−NH−、(21)−C(=NR15)NR16−
(式中、R15およびR16は同一または相異なって水素
原子、ニトリル基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル
基、C3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニ
ル基を示す。)、(22)−NHC(=NH)−、(2
3)−O−CO−S−、(24)−S−CO−O−、
(25)−OCOO−、(26)−NHCOO−、(2
7)−OCONH−、(28)−CO(CH2)mO−
(式中、mは0または1ないし6の整数を示す。)、
(29)−CHOH− または(30)−CHOH(C
H2)nO− (式中、nは0または1ないし6の整数を
示す。)で表わされる基を示す;R1は(1)水素原
子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)水酸
基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる1個以
上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(5)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC2-6アルケ
ニル基、(6)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基
から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよいC
2-6アルキニル基、(7)水酸基、ハロゲン原子および
ニトリル基から選ばれる1個以上の基で置換されていて
もよいC3-8シクロアルキル基、(9)C1-6アルコキシ
−C1-6アルキル基、(10)窒素原子が置換されてい
てもよいアミノ−C1-6アルキル基、(11)式 −N
(R11)R12 (式中、R11およびR12は同一または相
異なって水素原子またはC1-6アルキル基を示す。)で
表わされる基、(12)アラルキル基、(13)モルホ
リニル基、(14)チオモルホリニル基、(15)ピペ
リジル基、(16)ピロリジニル基または(17)ピペ
ラジニル基を示す;D1、D2、W1およびW2はそれぞれ
同一または相異なって(1)単結合または(2)置換さ
れていてもよいC1-6アルキレン鎖を示す;ただし、上
記定義において、1−[4−シアノ−5−メチル−4−
(2−シアノ−5−チエニル)ヘキシル]−4−[2−
(4−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン、1−
[4−シアノ−5−メチル−4−(2−シアノ−5−チ
エニル)ヘキシル]−4−[2−(3−フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジンおよび1−[4−シアノ−5
−メチル−4−(2−チエニル)ヘキシル]−4−[2
−(3−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンは除
かれる。〕で表わされる新規な含窒素環化合物、その塩
ならびにそれらの水和物を合成することに成功し、さら
に、驚くべきことに、これらの化合物もしくはその塩ま
たはそれらの水和物が、P/Qタイプカルシウムチャン
ネルあるいはNタイプカルシウムチャンネル拮抗作用に
基づく優れた神経細胞死抑制作用および脳神経保護作用
を有し、従来のカルシウム拮抗剤に比べて細胞障害性お
よび毒性が著しく低減され、安全性にも優れることを見
出し、本発明を完成した。
前記式(I)で表わされる化合物もしくはその塩または
それらの水和物であり、さらに、[2]前記[1]にお
いて、Arはそれぞれ置換されていてもよいC6-14芳香
族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であっ
てもよく、[3]前記[1]において、Arはそれぞれ
置換されていてもよいチオフェン環またはベンゼン環で
あってもよく、[4]前記[1]において、Arはニト
リル基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか1個以
上の基でそれぞれ置換されていてもよいC6-14芳香族炭
化水素環または5ないし14員芳香族複素環であっても
よく、[5]前記[1]において、Arはニトリル基お
よびハロゲン原子から選ばれるいずれか1個以上の基で
それぞれ置換されていてもよいチオフェン環またはベン
ゼン環であってもよく、[6]前記[1]において、環
Aはピペラジン、ホモピペラジンまたはピペリジン環で
あってもよく、[7]前記[1]において、環Aはピペ
ラジン環であってもよく、[8]前記[1]において、
環Aは水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてい
てもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6
アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル
基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換さ
れていてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されて
いてもよいC1 -6アルキルカルボニル基、置換されてい
てもよいC2-6アルケニルカルボニル基、置換されてい
てもよいC1-6アルコキシカルボニル基および置換され
ていてもよいC2-6アルケニルオキシカルボニル基から
選ばれるいずれか1個以上の基で置換されていてもよい
ピペラジン、ホモピペラジンまたはピペリジン環であっ
てもよく、[9]前記[1]において、環Bはそれぞれ
置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環または5
ないし14員芳香族複素環であってもよく、[10]前
記[1]において、環Bはそれぞれ置換されていてもよ
いベンゼン、チオフェン、ピリジン、1,4−ベンゾジ
オキサン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキ
サゾール、ベンズイミダゾール、2−ケト−1−ベンズ
イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、1,2,4−オキサジアゾール、インダノン、
ベンゾフラン、キノリン、1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン、ナフタレンまたは1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン環であってもよく、[11]前記
[1]において、環Bはハロゲン原子、ニトリル基、C
1-6アルキル基、低級アシル基、C1-6アルキルスルホニ
ル基およびアラルキル基から選ばれるいずれか1個以上
の基でそれぞれ置換されていてもよいC6-14芳香族炭化
水素環または5ないし14員芳香族複素環であってもよ
く、[12]前記[1]において、D1およびD2は同一
または相異なって(1)単結合または(2)水酸基、ハ
ロゲン原子、ニトリル基、C1-6アルキル基、C2-6アル
ケニル基およびC1-6アルコキシ基から選ばれるいずれ
か1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキレ
ン鎖であってもよく、[13]前記[1]において、E
は単結合であってもよく、[14]前記[1]におい
て、D1およびD2はC1-6アルキレン鎖で、且つ、Eは
単結合であってもよく、[15]前記[1]において、
部分構造 −D1−E−D2− はC1-4アルキレン基で
あってもよく、[16]前記[1]において、W1およ
びW2は同一または相異なって(1)単結合または
(2)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、C1-6アル
コキシ基およびC2-6アルケニルオキシ基から選ばれる
いずれか1個以上の基で置換されていてもよい炭化水素
基で置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖であって
もよく、[17]前記[1]において、W1は(1)単
結合または(2)(i)ニトリル基、(ii)C1-6アルコ
キシ基およびC2-6アルケニルオキシ基から選ばれるい
ずれか1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アル
キル基および(iii)C2-6アルケニル基から選ばれるい
ずれか1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アル
キレン鎖で、且つ、W2は単結合であってもよく、[1
8]前記[1]において、W1およびW2が同一または相
異なってC1-6アルキル基およびC2-6アルケニル基から
選ばれるいずれか1個以上の基で置換されたC1-6アル
キレン鎖で、且つさらに、前記C1-6アルキル基および
/またはC 2-6アルケニル基どうしが結合により一緒に
なって環を形成しているか、あるいは、前記C1-6アル
キル基またはC2-6アルケニル基が環BまたはXと結合
して環を形成していてもよく、[19]前記[1]にお
いて、Xは(1)単結合、(2)酸素原子、(3)式−
NR2− 〔式中、R2は水素原子、置換されていてもよ
いC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、低級アシ
ル基またはC1-6アルキルスルホニル基を示す。〕、
(4)−NR10−W3−O− 〔式中、R10は水素原
子、置換されていてもよい置換されていてもよいC1-6
アルキル基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基ま
たはC1-6アルキルスルホニル基を示す;W3は置換され
ていてもよいC1-6アルキレン鎖を示す。〕または
(5)−NH−SO2− で表わされる基であってもよ
く、[20]前記[1]において、Xは(1)酸素原
子、(2)式 −NR2−〔式中、R2は水素原子、置換
されていてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキ
ル基、低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニル基
を示す。〕または(3)−NH−SO2− で表わされ
る基であってもよく、[21]前記[1]において、部
分構造 −W1−X−W2− は置換されていてもよいC
1-6アルキレン基であってもよく、[22]前記[1]
において、W1が置換されていてもよいC1-6アルキレン
鎖で、W2が単結合で、且つ、Xが酸素原子または式 −
NR2−〔式中、R2は前記定義に同意義を示す。〕で表
わされる基であってもよく、[23]前記[22]にお
いて、W1の置換基が(1)ニトリル基、(2)C1 -6ア
ルコキシ基またはC2-6アルケニルオキシ基で置換され
ていてもよいC1-6アルキル基および(3)C2-6アルケ
ニル基から選ばれるいずれか1個以上の基で、且つ、R
2が置換されていてもよいC1-6アルキル基であってもよ
く、[24]前記[1]において、R1はC1-6アルキル
基であってもよく、[25]前記[1]において、R1
はメチル基、エチル基、n−プロピル基またはiso−
プロピル基であってもよく、[26]前記[1]におけ
る化合物は、式
14は同一または相異なって(1)水素原子、(2)ハロ
ゲン原子、(3)水酸基、(4)メルカプト基、(5)
水酸基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか1個以
上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(6)水酸基、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシカ
ルボニル基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換さ
れていてもよいC1-6アルコキシ基、(7)ニトロ基、
(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)シアノ
基、(10)カルボキシル基、(11)C1-6アルコキ
シカルボニル基、(12)C1-6チオアルコキシ基、
(13)C1-6アルキルスルホニル基、(14)低級ア
シル基、(15)置換されていてもよいC6-14芳香族炭
化水素環基、(16)置換されていてもよい5ないし1
4員芳香族複素環基、(17)アリールオキシ基または
(18)アラルキルオキシ基を示すか、あるいは(1
9)R13同士またはR14同士が結合して一緒になり
(i)置換されていてもよい脂環、(ii)置換されてい
てもよい複素環または(iii)アルキレンジオキシ基を
形成していてもよい;nは0または1ないし3の整数を
示す;pは1ないし6の整数を示す;qは1ないし6の
整数を示す;rは0または1ないし5の整数を示す;た
だし、上記定義において1−[4−シアノ−5−メチル
−4−(2−シアノ−5−チエニル)ヘキシル]−4−
[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジ
ン、1−[4−シアノ−5−メチル−4−(2−シアノ
−5−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−フルオ
ロフェノキシ)エチル]ピペラジンおよび1−[4−シ
アノ−5−メチル−4−(2−チエニル)ヘキシル]−
4−[2−(3−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジンは除かれる。〕で表わされる化合物であってもよ
く、[27]前記[1]における化合物は、式
およびR14は同一または相異なって(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)メルカプト
基、(5)水酸基およびハロゲン原子から選ばれるいず
れか1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキ
ル基、(6)水酸基、ハロゲン原子およびC1-6アルコ
キシカルボニル基から選ばれるいずれか1個以上の基で
置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(7)ニト
ロ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)シ
アノ基、(10)カルボキシル基、(11)C1-6アル
コキシカルボニル基、(12)C1-6チオアルコキシ
基、(13)C1-6アルキルスルホニル基、(14)低
級アシル基、(15)置換されていてもよいC6-14芳香
族炭化水素環基、(16)置換されていてもよい5ない
し14員芳香族複素環基、(17)アリールオキシ基ま
たは(18)アラルキルオキシ基を示すか、あるいは
(19)R13同士またはR14同士が結合して一緒になり
(i)置換されていてもよい脂環、(ii)置換されてい
てもよい複素環または(iii)アルキレンジオキシ基を
形成していてもよい;nは0または1ないし3の整数を
示す;pは1ないし6の整数を示す;qは1ないし6の
整数を示す;rは0または1ないし5の整数を示す。〕
で表わされる化合物であってもよく、[28]前記
[1]において、化合物は4−[(4−シアノ−5−メ
チル−4−フェニル)ヘキシル]−N−(4−フルオロ
フェニル)−N−(2−メチルプロピル)−1(2H)
−ピラジンカルボキシイミダミド;1−イソプロピル−
4−[4−(1−イソブチル−1H−ベンゾ[d]イミ
ダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−フェニルブチル
シアニド;1−[4−シアノ−5−メチル−4−(5
−シアノ−2−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3
−シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン;1−[4−
シアノ−5−メチル−4−(2−チエニル)ヘキシル]
−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン;1−[4−シアノ−5−メチル−4−(5−シア
ノ−2−チエニル)ヘキシル]−4−[3−(5−シア
ノ−2−チエニル)プロピル]ピペラジン;1−[4−
シアノ−5−メチル−4−(3−チエニル)ヘキシル]
−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]ピペラ
ジン;1−{4−シアノ−5−メチル−4−[4−(2
−シアノ)−チエニル]ヘキシル}−4−[2−(3−
シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン;1−[(4−
シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]−4−
[(2−ベンズオキサゾリル)アミノ]ピペリジン;1
−[ 4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニル)
−5−メチルヘキシル]−(3S)−3−[N−(2−
シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジン;1
−[ 4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニル)
− 5−メチルヘキシル]− (3R)−3−[N−(2
−シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジン;
1−[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキ
シル]−4−(ベンゾチアゾリル)ピペラジン;1−
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]−4−[2−(6−メトキシ)ベンゾチアゾリル]
ピペラジン;1−[(4−シアノ−5−メチル−4−フ
ェニル)ヘキシル]−4−(2−ベンゾオキサゾリル)
ピペラジン;1−[(4−シアノ−5−メチル−4−フ
ェニル)ヘキシル]−4−(2−キノリニル)ピペラジ
ン;4−[4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミ
ダゾル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]
−1−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド;
4−[4−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾ
ル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−1
−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド;エチ
ル 4−(4−シアノ−5−メチル−4−フェニルヘキ
シル)−1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチ
ル]−2−ピペラジンカルボキシレート;1−[(2−
オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリル)メチル]−
4−[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキ
シル]ピペリジン;4−[(4−シアノ−5−メチル−
4−フェニル)ヘキシル]−1−{[2−(メタンスル
ホニルアミノ)フェニル]メチル}ピぺラジン;4−
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]−1−{[2−(メタンスルホニルアミノ)フェニ
ル]メチル}ピぺリジン;(S)−3−フェニル−2−
アミノ-プロパン酸 {1−[4−シアノ−5−メチル−
5−(2−チオニル)ヘキシル]ピペラジニル}アミ
ド;4−[4−(4−フェニルピペリジニル)−ピペリ
ジニル]―1−イソプロピル−1−フェニルブチル シ
アニド;4−[4−(4−シアノ−4−フェニルピペリ
ジニル)−ピペリジニル]―1−イソプロピル−1−フ
ェニルブチル シアニド および4−[4−(4−ベン
ジルピペリジニル)−ピペリジニル]―1−イソプロピ
ル−1−フェニルブチル シアニドから選ばれるいずれ
か1種であってもよい。また、本発明の第二の特徴は、
[29]式
族炭化水素環基、(2)置換されていてもよい5ないし
14員芳香族複素環基、(3)置換されていてもよいC
6-14芳香族炭化水素環基で置換されたC1-6アルキル基
または(4)置換されていてもよい5ないし14員芳香
族複素環基で置換されたC1- 6アルキル基を示す;環A
はそれぞれ置換されていてもよいピペラジン、ホモピペ
ラジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジンまた
はジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン環を示す;環
Bは(1)置換されていてもよいC3-14炭化水素環また
は(2)置換されていてもよい5ないし14員複素環を
示す;Eは(1)単結合、(2)式 −CO− または
(3)−CH(OH)− で表わされる基を示す;Xは
(1)単結合、(2)酸素原子、(3)硫黄原子、
(4)置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖、
(5)式 −NR2− (式中、R2は水素原子、置換さ
れていてもよい置換されていてもよいC1-6アルキル
基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはC1-6
アルキルスルホニル基を示す。)、(6)−CO−、
(7)−COO−、(8)−OOC−、(9)−CON
R3− (式中、R3は水素原子または置換されていても
よいC 1-6アルキル基を示す。)、(10)−NR4CO
− (式中、R4は水素原子または置換されていてもよ
いC1-6アルキル基を示す。)、(11)−SO−、
(12)−SO2−、(13)−SONR5− (式中、
R5は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキ
ル基を示す。)、(14)−NR6SO− (式中、R6
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(15)−SO2NR7− (式中、R7
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(16)−NR8SO2− (式中、R8
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(17)>C=N−OR9 (式中、R9
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(18)−NR10−W3−O− (式
中、R10は水素原子、置換されていてもよい置換されて
いてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、
低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニル基を示
す;W3は置換されていてもよいC1- 6アルキレン鎖を示
す。)、(19)−NH−CO−NH−、(20)−N
H−CS−NH−、(21)−C(=NR15)NR16−
(式中、R15およびR16は同一または相異なって水素
原子、ニトリル基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル
基、C3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニ
ル基を示す。)、(22)−NHC(=NH)−、(2
3)−O−CO−S−、(24)−S−CO−O−、
(25)−OCOO−、(26)−NHCOO−、(2
7)−OCONH−、(28)−CO(CH2)mO−
(式中、mは0または1ないし6の整数を示す。)、
(29)−CHOH− または(30)−CHOH(C
H2)nO− (式中、nは0または1ないし6の整数を
示す。)で表わされる基を示す;R1は(1)水素原
子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)水酸
基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる1個以
上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(5)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC2-6アルケ
ニル基、(6)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基
から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよいC
2-6アルキニル基、(7)水酸基、ハロゲン原子および
ニトリル基から選ばれる1個以上の基で置換されていて
もよいC3-8シクロアルキル基、(9)C1-6アルコキシ
−C1-6アルキル基、(10)窒素原子が置換されてい
てもよいアミノ−C1-6アルキル基、(11)式 −N
(R11)R12 (式中、R11およびR12は同一または相
異なって水素原子またはC1-6アルキル基を示す。)で
表わされる基、(12)アラルキル基、(13)モルホ
リニル基、(14)チオモルホリニル基、(15)ピペ
リジル基、(16)ピロリジニル基または(17)ピペ
ラジニル基を示す;D1、D2、W1およびW2はそれぞれ
同一または相異なって(1)単結合または(2)置換さ
れていてもよいC1-6アルキレン鎖を示す;ただし、上
記定義において、1−[4−シアノ−5−メチル−4−
(2−シアノ−5−チエニル)ヘキシル]−4−[2−
(4−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン、1−
[4−シアノ−5−メチル−4−(2−シアノ−5−チ
エニル)ヘキシル]−4−[2−(3−フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジンおよび1−[4−シアノ−5
−メチル−4−(2−チエニル)ヘキシル]−4−[2
−(3−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンは除
かれる。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそ
れらの水和物を含有してなる医薬組成物にあり、さら
に、[30]前記[29]における組成物は、カルシウ
ム拮抗剤であってもよく、[31]前記[29]におけ
る組成物は、神経選択的カルシウム拮抗剤であってもよ
く、[32]前記[29]における組成物は、P/Qタ
イプカルシウムチャンネルおよび/またはNタイプカル
シウムチャンネル阻害剤であってもよく、[33]前記
[29]における組成物は、P/Qタイプカルシウムチ
ャンネル阻害作用および/またはNタイプカルシウムチ
ャンネル阻害作用が有効な疾患の治療・予防・改善剤で
あってもよく、[34]前記[29]における組成物
は、神経細胞死抑制剤または脳神経細胞保護剤であって
もよく、[35]前記[29]における組成物は、神経
疾患の治療・予防・改善剤であってもよく、[36]前
記[35]における神経疾患は、脳血管障害急性期、脳
卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、脳萎縮性側索硬化症、ハンチン
トン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれ
ん、精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性
疾患、脳虚血、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害、
糖尿病性ニューロパチー、脳血管性痴呆または多発性硬
化症であってもよく、[37]前記[29]における組
成物は、鎮痛薬であってもよい。
記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明す
る。
が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には
化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基
づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体お
よび異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定され
るものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でも
よい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原
子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあ
り得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含
まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に
限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは
結晶形混合物であってもよく、無水物以外に水和物であ
ってもよい。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で
分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求
の範囲に包含される。
る語句は、「および」の場合と「または」の場合の両方
を含む意味で用いられる。従って、例えば「Aおよび/
またはB」とは、「AおよびB」である場合と「Aまた
はB」である場合の両方を含み、いずれの場合であって
もよいことを示している。
に脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神
経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳萎縮
性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳機
能障害、疼痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てんか
ん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚血、AIDS痴呆複合
症、浮腫、不安障害、糖尿病性ニューロパチー、脳血管
性痴呆または多発性硬化症を示す。
状態や意識喪失を起こさずに侵害受容器刺激の知覚を変
化させて痛みを和らげる、或いは無くす薬剤をいう。
子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素
原子である。
ル基」とは、炭素数が1ないし6個のアルキル基を示
し、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、
iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペン
チル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチ
ルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチ
ルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル
基、1−メチル−2−エチルプロピル基、1−エチル−
2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピ
ル基、1−プロピルプロピル基、1−メチルブチル基、
2−メチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,
2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、
1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル
基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−
メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基が
あげられる。
ニル基」とは、炭素数が2ないし6個のアルケニル基を
示し、好ましくはビニル基、アリル基、1−プロペニル
基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル
−1−プロペニル基、3−メチル−1−プロペニル基、
2−メチル−2−プロペニル基、3−メチル−2−プロ
ペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテ
ニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、1,3
−ヘキサンジエニル基、1,6−ヘキサンジエニル基、
等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基である。
ニル基」とは、炭素数が2ないし6個のアルキニル基を
示し、好ましくはエチニル基、1−プロピニル基、2−
プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−
ブチニル基、3−メチル−1−プロピニル基、1−エチ
ニル−2プロピニル基、2−メチル−3−プロピニル
基、1−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、1,3−ヘ
キサンジインイル基、1,6−ヘキサンジインイル基、
等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基である。
キシ基」とは、前記定義におけるC1 -6アルキル基に同
意義の基に酸素原子が結合した「C1-6アルキルオキシ
基」を示し、好ましい基としては例えばメトキシ基、エ
トキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、
sec−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブト
キシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、
n−ペンチルオキシ基、iso−ペンチルオキシ基、s
ec−ペンチルオキシ基、n−ヘキソキシ基、iso−
ヘキソキシ基、1,1−ジメチルプロピルオキシ基、
1,2−ジメチルプロポキシ基、2,2−ジメチルプロ
ピルオキシ基、2−エチルプロポキシ基、1−メチル−
2−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロ
ポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,
1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1−ジメチルブ
トキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメ
チルブトキシ基、2,3−ジメチルブチルオキシ基、
1,3−ジメチルブチルオキシ基、2−エチルブトキシ
基、1,3−ジメチルブトキシ基、2−メチルペントキ
シ基、3−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等
があげられる。
ニルオキシ基」とは、前記定義におけるC1-6アルケニ
ル基に同意義の基に酸素原子が結合した基を示し、好ま
しい基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、1
−プロペニルオキシ基、2−プロペニルオキシ基、イソ
プロペニルオキシ基、2−メチル−1−プロペニルオキ
シ基、3−メチル−1−プロペニルオキシ基、2−メチ
ル−2−プロペニルオキシ基、3−メチル−2−プロペ
ニルオキシ基、1−ブテニルオキシ基、2−ブテニルオ
キシ基、3−ブテニルオキシ基、1−ペンテニルオキシ
基、1−ヘキセニルオキシ基、1,3−ヘキサンジエニ
ルオキシ基、1,6−ヘキサンジエニルオキシ基、等が
あげられる。
アルキル基」とは、3ないし8個の炭素原子で環が形成
されたシクロアルキル基を示し、好ましい基としてはシ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル
基、等があげられる。また、本願明細書において用いる
「C3-8シクロアルカン」とは、前記C3-8シクロアルキ
ル基に対応する環を示す。
アルケニル基」とは、3ないし8個の炭素原子で環が形
成されたC3-8シクロアルケニル基を示し、例えば式
とは、C6-14芳香族炭化水素環基または5ないし14員
芳香族複素環基を示す語句である。 (1)前記「C6-14芳香族炭化水素環基」としては、例
えばフェニル基、インデニル基、1−ナフチル基、2−
ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニ
ル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル
基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセ
ニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシク
ロオクテニル基、等の単環式、ニ環式または三環式のC
6-14芳香族炭化水素環基があげられる。また、(2)
「5ないし14員芳香族複素環基」としては、窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかの複
素原子を1個以上含んでなる単環式、ニ環式または三環
式5ないし14員芳香族複素環があげられ、例えば (i)ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリ
ミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダ
ゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソ
インドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダ
ゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル
基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル
基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル
基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル
基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾ
リル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナン
トロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル
基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、
ピラゾロピリジニル基、等の含窒素芳香族複素環; (ii)チエニル基、ベンゾチエニル基、等の含硫黄芳香
族複素環; (iii)フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル
基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、等の含
酸素芳香族複素環; (iv)チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル
基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニ
ル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサ
ジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチア
ゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリド
オキサジニル基、等窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる2種以上の異種複素原子を含んでなる芳香
族複素環があげられる。
素環」とは、C3-8シクロアルカン、C3-8シクロアルケ
ンまたはC6-14芳香族炭化水素環を示し、これらの環の
意義は、前記定義におけるC3-8シクロアルカン、C3-8
シクロアルケンおよびC6- 14芳香族炭化水素環にそれぞ
れ同意義を示す。
員複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれるいずれか1個以上の複素原子を含有してなる
5ないし14員の複素環を示し、かかる環には、芳香族
複素環と非芳香族複素環とが含まれる。ここで、(1)
前記「5ないし14員芳香族複素環」とは、前記定義に
おける5ないし14員芳香族複素環に同意義を示す。ま
た、(2)「5ないし14員非芳香族複素環」における
好ましい環としては、ピロリジン、ピロリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダ
ゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラ
ン、ピリドン環、等の5ないし14員非芳香族複素環
や、フタルイミド環、スクシンイミド環、等の縮合環が
あげられる。
とは、具体的にはC1-6アルキル基、C2-6アルケニル
基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C
3-8シクロアルケ二ル基またはC6-14芳香族炭化水素環
基を示し、それぞれの意義については前記のとおりであ
る。
(I)で表わされる化合物において、Arとは、(1)
置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環基、
(2)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素
環基、(3)置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水
素環基で置換されたC1-6アルキル基または(4)置換
されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基で置換
されたC1-6アルキル基を示す。
る好ましい基としては、例えばフェニル基、ペンタレニ
ル基、インデニル基、ナフチル基、1,2,3,4−テ
トラヒドロナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル
基、ベンゾシクロオクテニル基、テトラニル基、フェナ
ントレニル基、等があげられ、より好ましくはフェニル
基、ナフチル基、等である。また、「5ないし14員芳
香族複素環」における好ましい環としては、ピロリル
基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾ
トリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベン
ツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、
インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノ
リル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル
基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル
基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリア
ジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、
フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニ
ル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナ
シニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニ
ル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、
チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル
基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソ
ベンゾフラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノ
チアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェ
ノキサジニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル
基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イ
ミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル
基、ピリドオキサジニル基、等があげられ、より好まし
くはチエニル基、ピリジル基、等であり、さらに好まし
くはチエニル基である。Arが「置換されていてもよい
C6-14芳香族炭化水素環基」または「置換されていても
よい5ないし14員芳香族複素環基」である場合におけ
る当該「置換基」としては、例えば(i)水酸基、(i
i)ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子等)、(iii)ニトリル基、(iv)C
1-6アルキル基(好ましくはメチル基、エチル基、n−
プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、is
o−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、
1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピ
ル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、
n−ヘキシル基、1−メチル−2−エチルプロピル基、
1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリ
メチルプロピル基、1−プロピルプロピル基、1−メチ
ルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルブ
チル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチル
ブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチ
ルブチル基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル
基、3−メチルペンチル基、等)、(v)C2-6アルケニ
ル基(好ましくはビニル基、アリル基、1−プロペニル
基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル
−1−プロペニル基、3−メチル−1−プロペニル基、
2−メチル−2−プロペニル基、3−メチル−2−プロ
ペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテ
ニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、1,3
−ヘキサンジエニル基、1,6−ヘキサンジエニル基、
等)、(vi)C2-6アルキニル基(好ましくは基エチニ
ル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチ
ニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、3−メチル
−1−プロピニル基、1−エチニル−2プロピニル基、
2−メチル−3−プロピニル基、1−ペンチニル基、1
−ヘキシニル基、1,3−ヘキサンジインイル基、1,
6−ヘキサンジインイル基、等)(vii)C1-6アルコキ
シ基(好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポ
キシ基、iso−プロポキシ基、sec−プロポキシ
基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブ
トキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ
基、iso−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキ
シ基、n−ヘキソキシ基、iso−ヘキソキシ基、1,
1−ジメチルプロピルオキシ基、1,2−ジメチルプロ
ポキシ基、2,2−ジメチルプロピルオキシ基、2−エ
チルプロポキシ基、1−メチル−2−エチルプロポキシ
基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2
−トリメチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプ
ロポキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジ
メチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,
3−ジメチルブチルオキシ基、1,3−ジメチルブチル
オキシ基、2−エチルブトキシ基、1,3−ジメチルブ
トキシ基、2−メチルペントキシ基、3−メチルペント
キシ基、ヘキシルオキシ基、等)、(viii)C1-6アル
キルチオ基(好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、
n−プロピルチオ基、iso−プロピルチオ基、n−ブ
チルチオ基、iso−ブチルチオ基、sec−ブチルチ
オ基、tert−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、
1,1−ジメチルプロピルチオ基、1,2−ジメチルプ
ロピルチオ基、2,2−ジメチルプロピルチオ基、1−
エチルプロピルチオ基、2−エチルプロピルチオ基、n
−ヘキシルチオ基、1−メチル−2−エチルプロピルチ
オ基、1−エチル−2−メチルプロピルチオ基、1,
1,2−トリメチルプロピルチオ基、1−プロピルプロ
ピルチオ基、1−メチルブチルチオ基、2−メチルブチ
ルチオ基、1,1−ジメチルブチルチオ基、1,2−ジ
メチルブチルチオ基、2,2−ジメチルブチルチオ基、
1,3−ジメチルブチルチオ基、2,3−ジメチルブチ
ルチオ基、2−エチルブチルチオ基、2−メチルペンチ
ルチオ基、3−メチルペンチルチオ基、等)、(ix)C
1-6アルコキシカルボニル基、(x)ヒドロキシC1-6ア
ルキル基、(xi)ハロゲン化C1-6アルキル基、(xii)
ヒドロキシイミノC1-6アルキル基、(xiii)ニトロ
基、(xiv)窒素原子が置換されていてもよいアミノ
基、(xv)窒素原子が置換されていてもよいカルバモイ
ル基、(xvi)窒素原子が置換されていてもよいスルフ
ァモイル基、(xvii)低級アシル基、(xviii)芳香族
アシル基、(xix)メチルスルホニル基等のC1-6アルキ
ルスルホニル基、等があげられ、好ましくは(a)水酸
基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)C
1-6アルキル基、(e)C1-6アルキルスルホニル基、
(f)C1-6アルコキシ基、(g)C1-6アルキルチオ
基、等であり、より好ましくはニトリル基、ハロゲン原
子(例えばフッ素原子、等)である。さらに、Arにお
けるより好ましい「置換されていてもよいC6-14芳香族
炭化水素環基」または「置換されていてもよい5ないし
14員芳香族複素環基」の例としては、ハロゲン原子お
よびシアノ基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換
されていてもよいチオフェン、ピリジン、ベンゼンまた
はナフタレン環があげられ、最も好ましい例としては、
ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれるいずれか1個
以上の基で置換されていてもよいチオフェン環、即ち、
式
って水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を示す。〕
で表わされる環があげられる。
化合物において、Arが「置換されていてもよいC6-14
芳香族炭化水素環基で置換されたC1-6アルキル基」ま
たは「置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素
環基で置換されたC1-6アルキル基」である場合におけ
る「置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環基」
または「置換されていてもよい5ないし14員芳香族複
素環基」とは、前記定義における置換されていてもよい
C6-14芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい
5ないし14員芳香族複素環基にそれぞれ同意義の基を
示し、それらの基により置換されたC1-6アルキル基と
は、かかる基で置換されたC1-6アルキル基を示す。こ
こで、当該「C1-6アルキル基」における好ましい基と
しては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso
−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、se
c−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、
1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピ
ル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピ
ル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メ
チル−2−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチル
プロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−
プロピルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチル
ブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチ
ルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメ
チルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、2−エチル
ブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル
基、等があげられ、「置換されていてもよい芳香族基で
置換されたC1-6アルキル基」における好ましい基とし
ては、ニトリル基、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)等から選ばれる1
個以上の基でそれぞれ置換されていてよいベンジル基、
フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル
基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ピリジル
メチル基、ピラジニルメチル基、ピリミジニルメチル
基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾ
リルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル
基、フルフリル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチ
ル基、等があげられる。
キシカルボニル基」における好ましい基とは、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシ
カルボニル基、iso−プロポキシカルボニル基、se
c−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル
基、iso−ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシ
カルボニルカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ルカルボニル基、n−ペントキシカルボニル基、i−ペ
ントキシカルボニル基、sec−ペントキシカルボニル
基、tert−ペントキシカルボニル基、n−ヘキソキ
シカルボニル基、iso−ヘキソキシカルボニル基、
1,2−ジメチルプロポキシカルボニル基、2−エチル
プロポキシカルボニル基、1−メチル−2−エチルプロ
ポキシカルボニル基、1−エチル−2−メチルプロポキ
シカルボニル基、1,1,2−トリメチルプロポキシカ
ルボニル基、1,1,2−トリメチルプロポキシカルボ
ニル基、1,1−ジメチルブトキシカルボニル基、2,
2−ジメチルブトキシカルボニル基、2−エチルブトキ
シカルボニル基、1,3−ジメチルブトキシカルボニル
基、2−メチルペントキシカルボニル基、3−メチルペ
ントキシカルボニル基、等である。
ける好ましい基としてはヒドロキシメチル基、1−ヒド
ロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロ
キシn−プロピル基、ヒドロキシiso−プロピル基、
ヒドロキシ−sec−プロピル基、ヒドロキシ−n−ブ
チル基、ヒドロキシ−iso−ブチル基、ヒドロキシ−
sec−ブチル基、ヒドロキシ−tert−ブチル基、
ヒドロキシ−n−ペンチル基、ヒドロキシ−iso−ペ
ンチル基、ヒドロキシ−n−ヘキシル基、ヒドロキシ−
iso−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状のC1-6
アルキル基等があげられる。
は、前記定義におけるC1-6アルキル基に同意義の「C
1-6アルキル基」に1個以上の同一または相異なるハロ
ゲン原子が結合した基を示し、好ましい例としてはフル
オロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチ
ル基、クロロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フ
ルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,2
−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、
2,2,2−トリフルオロエチル基、等があげられる。
基」とは、前記定義におけるC1-6アルキル基に同意義
の基にヒドロキシイミノ基が結合した基を示す。
ミノ基」とは、式 −N(R15)R 16 〔式中、R15お
よびR16は同一または相異なって(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル基、C3-8シ
クロアルケニル基およびC1-6アルコキシ基から選ばれ
る1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC1-6
アルキル基、C1-6アルケニル基またはC1-6アルキニル
基、(3)ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよ
いC3-8シクロアルキル基またはC3-8シクロアルケニル
基、(4)ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよ
いC1-6アルキル基、C1-6アルケニル基、C1-6アルキ
ニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルケニ
ル基、C1-6アルコキシ基、C6-14芳香族炭化水素環
基、5ないし14員芳香族複素環基および5ないし10
員非芳香族複素環基から選ばれるいずれかの基で置換さ
れたカルボニル基、(5)C1-6アルキル基、C1-6アル
ケニル基、C1-6アルキニル基、C6-14芳香族炭化水素
環基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる
いずれかの基で置換されていてもよいカルバモイル基ま
たは(6)C1-6アルキル基、C1-6アルケニル基および
C1-6アルキニル基から選ばれるいずれかの基で置換さ
れたスルホニル基等を示すか、あるいは、(7)R15と
R16が結合により一緒になって、結合する窒素原子を含
有してなる3ないし10員の非芳香族複素環基を形成し
てもよく、且つさらに当該複素環基は水酸基、ハロゲン
原子、C1-6アルコキシ基等から選ばれる1個以上の基
で置換されていてもよい。〕で表わされるアミノ基を示
す。当該アミノ基における好ましい基としては、例えば
無置換のアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチル
アミノ基、アセタミド基(CH3CONH−)、プロピ
オンアミド基、メタンスルホンアミド基、エタンスルホ
ンアミド基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリ
ジル基、ピペラジニル基、4−モルホリニル基、4−チ
オモルホリニル基等があげられる。当該「置換されてい
てもよいアミノ基」におけるより好ましい基としては、
C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニ
ル基、C3 -8シクロアルキル基およびC3-8シクロアルケ
ニル基から選ばれる1個または2個の基で置換されてい
てもよいアミノ基等があげられ。
ルバモイル基」とは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニ
ル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C
3-8シクロアルケニル基等から選ばれる等で窒素原子が
置換されていてもよいカルバモイル基を示す。また、当
該カルバモイル基には、カルバモイル基の窒素原子が環
状アミンの一部である場合も当然に含まれる。「窒素原
子が置換されていてもよいカルバモイル基」における好
ましい基としては、無置換のカルバモイル基、N−メチ
ルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、
N−エチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモ
イル基、N−メチル−N−エチルカルバモイル基、1−
ピロリジニルカルボニル基、1−ピラゾリニルカルボニ
ル基、1−ピペリジルカルボニル基、1−ピペラジニル
カルボニル基、4−モルホリニルカルボニル基、4−チ
オモルホリニルカルボニル基、等があげられる。
ルファモイル基」とは、C1-6アルキル基、C2-6アルケ
ニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、
C3 -8シクロアルケニル基等から選ばれる基で窒素原子
が置換されていてもよいスルファモイル基を示す。ま
た、当該スルファモイル基には、スルファモイル基の窒
素原子が環状アミンの一部である場合も当然に含まれ
る。「窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル
基」における好ましい基としては、無置換のスルファモ
イル基(−SO2NH2)、N−メチルスルファモイル基
(−SO2NHCH2)、N,N−ジメチルスルファモイ
ル基(−SO2NH(CH3)2)、N−エチルスルファ
モイル基(−SO2NHC2H5)、N,N−ジエチルス
ルファモイル基−SO2NH(C2H5)2)、N−メチル
−N−エチルスルファモイル基(−SO2N(CH3)C
2H5)、1−ピロリジニルスルホニル基、1−ピラゾリ
ニルスルホニル基、1−ピペリジルスルホニル基、1−
ピペラジニルスルホニル基、4−モルホリニルスルホニ
ル基、4−チオモルホリニルスルホニル基、等があげら
れる。
し6個の脂肪酸から誘導される直鎖または分子鎖状のア
シル基を示し、当該基における好ましい基としてはホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイ
ル基、ヘキサノイル基、等があげられる。
(I)で表わされる化合物において、環Aはピペラジ
ン、ホモピペラジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピ
ロリジンおよびジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン
環から選ばれるいずれか1種の環を示す。環Aにおける
好ましい環としては、ピペラジン、ホモピペラジン、ピ
ペリジン、ホモピペリジン、ピロリジン環があげられ、
より好ましくはピペリジン環、ピペラジン環であり、さ
らに好ましくはピペラジン環である。また、環Aがピペ
ラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはジアザビシクロ
[2,2,1]ヘプタン環である場合において、環Aに
対し結合鎖D2およびW1が結合する好ましい態様として
は、式
(I)で表わされる化合物において、環Bとは(1)置
換されていてもよいC3-14炭化水素環または(2)置換
されていてもよい5ないし14員複素環を示す。
素環」とは、C3-8シクロアルカン、C3-8シクロアルケ
ンまたはC6-14芳香族炭化水素環を示す。環Bが「C
3-8シクロアルカン」の場合における好ましい環として
は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、等の3ないし8員シ
クロアルカンがあげられ、より好ましくはシクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
等である。環Bが「C3-8シクロアルケン」の場合にお
ける好ましい環としては、シクロプロペン、シクロブテ
ン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ン、等の3ないし8員シクロアルケンがあげられ、さら
に、芳香族炭化水素環における炭素炭素二重結合が一部
飽和された非芳香族不飽和炭化水素環も含まれ、より好
ましくはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテ
ン、シクロヘキセン、等である。環Bが「C6-14芳香族
炭化水素環」の場合における好ましい環としては、ベン
ゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン、アズレン、ヘプタレ
ン、ベンゾシクロオクテン、フェナントレン環、等があ
げられ、C3-8シクロアルカンと芳香族炭化水素環との
縮合環や、C3-8シクロアルケンと芳香族炭化水素環と
の縮合環も、当該「C6-14芳香族炭化水素環」に含まれ
る。 (2)環Bの定義における「5ないし14員複素環」と
は、5ないし14員非芳香族複素環または5ないし14
員芳香族複素環を示す。環Bが「5ないし14員非芳香
族複素環」の場合における好ましい環としては、ピロリ
ジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリ
ン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テ
トラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン環や、フタ
ルイミド、スクシンイミド環等があげられる。環Bが
「5ないし14員芳香族複素環」の場合における好まし
い環としては、ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インド
ール、イソインドリル、インドリジン、プリン、インダ
ゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラ
ジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベン
スイミダゾール、シンノリン、プテリジン、イミダゾト
リアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナン
トリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、
フェナントロリン、フェナシン、チオフェン、ベンゾチ
オフェン、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベン
ゾフラン、イソベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾ
ール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェ
ノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジ
ン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエ
ノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、1,4−
ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾール、2−ケト−1
−ベンズイミダゾール、オキサゾール、1,2,4−オ
キサジアゾール、インダノン、1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン環、等があげられる。
3-14炭化水素環」または「置換されていてもよい5ない
し14員複素環」における当該「置換基」としては、例
えば(1)水酸基、(2)ハロゲン原子(例えばフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等)、(3)
ニトリル基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキ
ル基(例えば水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、ヒド
ロキシイミノ基等から選ばれる1個以上の基で置換され
ていてもよいC1-6アルキル基)、(5)置換されてい
てもよいC2-6アルケニル基(例えば水酸基、ハロゲン
原子、ニトリル基、ヒドロキシイミノ基等から選ばれる
1個以上の基で置換されていてもよいC2- 6アルケニル
基)、(6)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
(例えば水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、ヒドロキ
シイミノ基等から選ばれる1個以上の基で置換されてい
てもよいC1-6アルコキシ基)、(7)置換されていて
もよいC1-6アルキルチオ基、(8)C1-6アルコキシカ
ルボニル基、(9)ニトロ基、(10)窒素原子が置換
されていてもよいアミノ基、(11)窒素原子が置換さ
れていてもよいカルバモイル基、(12)窒素原子が置
換されていてもよいスルファモイル基、(13)低級ア
シル基、(14)芳香族アシル基、(15)C1- 6アル
キルスルホニル基(例えばメチルスルホニル基、エチル
スルホニル基、等)、(16)C6-14芳香族炭化水素環
基、(17)5ないし14員芳香族複素環基、(18)
アラルキル基(例えばベンジル基、フェネチル基、
等)、等から選ばれる1個以上の基があげられ、好まし
くは(i)水酸基、(ii)ハロゲン原子(フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、等)(iii)ニトリル基、(iv)
C1-6アルキル基(例えばメチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso
−ブチル基、tert−ブチル基、等)、(v)C6-14
芳香族炭化水素環基、(vi)5ないし14員芳香族複素
環基、等であり、より好ましくはニトリル基、フッ素原
子、塩素原子、等である。
れていてもよいC6-14芳香族炭化水素環または置換され
ていてもよい5ないし14員芳香族複素環であり、具体
的に例えばニトリル基、ハロゲン原子(例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等)、C6-14芳香族炭化水素環
基(例えばフェニル基、ナフチル基等)、5ないし14
員芳香族複素環基(例えばピリジル基、チエニル基、フ
リル基、等)、C1-6アルキル基(例えばメチル基、エ
チル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、iso
−ブチル基、等)、低級アシル基およびC1-6アルキル
スルホニル基(例えばメチルスルホニル基、エチルスル
ホニル基、等)から選ばれるいずれか1個以上の基でそ
れぞれ置換されていてもよいベンゼン、チオフェン、ピ
リジン、1,4−ベンゾジオキサン、インドール、ベン
ゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾー
ル、2−ケト−1−ベンズイミダゾール、チアゾール、
オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,4−オキサ
ジアゾール、インダノン、ベンゾフラン、キノリン、
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、ナフタレン、
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環、等であ
る。
で表わされる化合物において、結合鎖Eは単結合、式
−CO− または −CH(OH)−で表わされる基を
示す。Eにおける最も好ましい態様は、単結合である。
で表わされる化合物において、結合鎖Xは(1)単結
合、(2)酸素原子、(3)硫黄原子、(4)置換され
ていてもよいC1-6アルキレン鎖、(5)式 −NR2−
(式中、R2は水素原子、置換されていてもよい置換
されていてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキ
ル基、低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニル基
を示す。)、(6)−CO−、(7)−COO−、
(8)−OOC−、(9)−CONR3− (式中、R3
は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル
基を示す。)、(10)−NR4CO− (式中、R4は
水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基
を示す。)、(11)−SO−、(12)−SO2−、
(13)−SONR5− (式中、R5は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(14)−NR6SO− (式中、R6は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(15)−SO2NR7− (式中、R7は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(16)−NR8SO2−(式中、R8は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(17)>C=N−OR9 (式中、R9は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、
(18)−NR10−W3−O− (式中、R10は水素原
子、置換されていてもよい置換されていてもよいC1-6
アルキル基、C3 -8シクロアルキル基、低級アシル基ま
たはC1-6アルキルスルホニル基を示す;W3は置換され
ていてもよいC1-6アルキレン鎖を示す。)、(19)
−NH−CO−NH−、(20)−NH−CS−NH
−、(21)−C(=NR15)NR16− (式中、R15
およびR16は同一または相異なって水素原子、ニトリル
基、C 1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-8シク
ロアルキル基またはC3-8シクロアルケニル基を示
す。)、(22)−NHC(=NH)−、(23)−O
−CO−S−、(24)−S−CO−O−、(25)−
OCOO−、(26)−NHCOO−、(27)−OC
ONH−、(28)−CO(CH2)mO− (式中、m
は0または1ないし6の整数を示す。)、(29)−C
HOH− または(30)−CHOH(CH2)nO−
(式中、nは0または1ないし6の整数を示す。)で表
わされる基を示す。
レン鎖」の場合における「C1-6アルキレン鎖」とは、
直鎖または分枝鎖状のC1-6アルカンから誘導される鎖
を示し、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリ
メチレン、イソプロピリデン、プロピレン、テトラメチ
レン、1,2−ブチレン、1,3−ブチレン、2,3−
ブチレン、イソブチレン鎖、等があげられる。
れる「置換されていてもよいC1-6アルキル基」におけ
る最も好ましい基としては、水酸基、ハロゲン原子(例
えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
等)、ニトリル基、ニトロ基、C1- 6アルコキシ基(例
えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、is
o−プロポキシ基、等)等から選ばれるいずれか1個以
上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロ
ピル基、等)があげられる。
れる「C3-8シクロアルキル基」における好ましい基と
しては、シクロプロパニル基、シクロブタニル基、シク
ロペンタニル基、シクロヘキサニル基、シクロヘプタニ
ル基、等があげられ、より好ましくはシクロプロパニル
基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロヘ
キサニル基、等である。
れる「低級アシル基」における好ましい基としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、ヘキサノイル基、等があげられる。
れる「C1-6アルキルスルホニル基」における好ましい
基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、n−プロピルスルホニル基、iso−プロピルスル
ホニル基、sec−プロピルスルホニル基、n−ブチル
スルホニル基、iso−ブチルスルホニル基、sec−
ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、
n−ペンチルスルホニル基、iso−ペンチルスルホニ
ル基、sec−ペンチルスルホニル基、tert−ペン
チルスルホニル基、n−ヘキシルスルホニル基、iso
−ヘキシルスルホニル基、1,2−ジメチルプロピルス
ルホニル基、2−エチルプロピルスルホニル基、1−メ
チル−2−エチルプロピルスルホニル基、1−エチル−
2−メチルプロピルスルホニル基、1,1,2−トリメ
チルプロピルスルホニル基、1,1,2−トリメチルプ
ロピルスルホニル基、1,1−ジメチルブチルスルホニ
ル基、2,2−ジメチルブチルスルホニル基、2−エチ
ルブチルスルホニル基、1,3−ジメチルブチルスルホ
ニル基、2−メチルペンチルスルホニル基、3−メチル
ペンチルスルホニル基、等があげられる。
一または相異なって水素原子、ニトリル基、C1-6アル
キル基、C2-6アルケニル基、C3-8シクロアルキル基ま
たはC3-8シクロアルケニル基を示すが、両者の好まし
い基をあげると、それぞれ同一または相異なって水素原
子、ニトリル基、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、iso−プロピル基、シクロプロピル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基等であり、より好ましく
は、R15がニトリル基、エチル基、n−プロピル基、i
so−プロピル基またはシクロヘキシル基で、且つ、R
16が水素原子の場合であり、さらに、式 −C(=NR
15)NR16− における最も好ましい態様としては、式
−C(=NCN)NH− で表される鎖があげられ
る。
あるが、(1)Xにおける好ましい態様としては、単結
合、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいC1-6
アルキレン鎖、式 −NR2−(式中、R2は水素原子、
置換されていてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロア
ルキル基、低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニ
ル基を意味する)、−CO−、−NR10−W3−O−
〔式中、R10は水素原子、置換されていてもよい置換さ
れていてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル
基、低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニル基を
示す;W3は置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖を
示す。〕、−NH−SO2− で表わされる鎖等であ
り、(2)より好ましくは酸素原子、置換されていても
よいC1-6アルキレン鎖、式 −NR2−〔式中、R2は
水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、C
3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはC1-6アルキ
ルスルホニル基を示す。〕、−CO−、−NR10−W3
−O−〔式中、R10は水素原子、置換されていてもよい
置換されていてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロア
ルキル基、低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニ
ル基を示す;W3は置換されていてもよいC1-6アルキレ
ン鎖を示す。〕、−NH−SO2− で表わされる鎖で
あり、(3)さらに好ましくは酸素原子、置換されてい
てもよいC1-6アルキレン鎖、式 −NR2−〔式中、R
2は水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、
C3-8シクロアルキル基、低級アシル基、C1-6アルキル
スルホニル基を示す。〕、−CO−、−NH−SO2−
で表わされる鎖であり、(4)もっとも好ましくは
酸素原子、式 −NR2−〔式中、R2は水素原子、置換
されていてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキ
ル基、低級アシル基またはC1- 6アルキルスルホニル基
を示す。〕で表わされる鎖である。
示される基は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、
(3)水酸基、(4)水酸基、ハロゲン原子およびニト
リル基から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよ
いC1-6アルキル基、(5)水酸基、ハロゲン原子およ
びニトリル基から選ばれる1個以上の基で置換されてい
てもよいC2-6アルケニル基、(6)水酸基、ハロゲン
原子およびニトリル基から選ばれる1個以上の基で置換
されていてもよいC2-6アルキニル基、(7)水酸基、
ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる1個以上の
基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、
(9)C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基、(10)窒
素原子が置換されていてもよいアミノ−C1-6アルキル
基、(11)式 −N(R11)R12 (式中、R11およ
びR12は同一または相異なって水素原子またはC1-6ア
ルキル基を示す。)で表わされる基、(12)アラルキ
ル基、(13)モルホリニル基、(14)チオモルホリ
ニル基、(15)ピペリジル基、(16)ピロリジニル
基または(17)ピペラジニル基を示す;を示す。
子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子があげら
れ、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
好ましい基としては、メチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブ
チル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、等が
あげられ、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、iso−プロピル基、さらに好ましくはn−
プロピル基、iso−プロピル基であり、最も好ましく
はiso−プロピル基である。
る好ましい基としては、ビニル基、アリル基、1−プロ
ペニル基、イソプロペニル基 1−ブテン−1−イル
基、1−ブテン−2−イル基、1−ブテン−3−イル
基、2−ブテン−1−イル基、2−ブテン−2−イル
基、等があげられ、より好ましくはビニル基、アリル
基、イソプロペニル基、等である。
る好ましい基としては、エチニル基、1−プロピニル
基、2−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘ
キシニル基、等があげられる。
おける好ましい基としてはシクロプロパニル基、シクロ
ブタニル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル
基、等があげられる。
ルキル基」とは、前記定義におけるC1-6アルコキシ基
に同意義の基で置換されたC1-6アルキル基を示し、好
ましい基としてはメトキシメチル基、エトキシメチル
基、1−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、1
−エトキシエチル基、2−メトキシ−n−プロピル基、
3−メトキシ−n−プロピル基、2−(n−プロポキ
シ)エチル基、等があげられる。
1-6アルキル基」における好ましい基としては、シアノ
メチル基、2−シアノエチル基、3−シアノ−n−プロ
ピル基、2−シアノ−iso−プロピル基、2−シアノ
−n−ブチル基、2−シアノ−sec−ブチル基、2−
シアノ−tert−ブチル基、2−シアノ−n−ペンチ
ル基、3−シアノ−n−ヘキシル基等があげられる。
もよいアミノ−C1-6アルキル基」における好ましい基
としては、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジ
メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ジエチ
ルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、アセ
タミドメチル基、ピロリジニルメチル基、2−ピラゾリ
ニルエチル基、1−ピペリジルエチル基、ピペラジニル
メチル基等があげられる。
ましい基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニ
ルプロピル基、ネフチルメチル基、ナフチルエチル基、
ナフチルプロピル基、等があげられる。
であるが、R1における好ましい態様としては、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C2-6ア
ルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル
基、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ−C
1-6アルキル基、シアノ−C1-6アルキル基、ハロゲン原
子で置換されたC1-6アルキル基があげられ、より好ま
しくはハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C2-6
アルケニル基、C2-6アルキニル基であり、さらに好ま
しくはC1-6アルキル基(特にメチル基、エチル基、n
−プロピル基、iso−プロピル基)があげられる。
にかかる前記式(I)で表わされる化合物において、D
1、D2、W1およびW2は同一または相異なってそれぞれ
(1)単結合または(2)置換されていてもよいC1-6
アルキレン鎖を示す。
レン鎖」における「C1-6アルキレン鎖」における好ま
しい態様としては、メチレン鎖、エチレン鎖、エチリデ
ン鎖、トリメチレン鎖、イソプロピリデン鎖、プロピレ
ン鎖、テトラメチレン鎖、1,2−ブチレン鎖、1,3
−ブチレン鎖、2,3−ブチレン鎖、イソブチレン鎖、
等があげられる。なお、これらのC1-6アルキレン鎖に
おいて、左右非対称の鎖が含まれるが、かかる場合、そ
の結合方向は限定されず、いずれの結合方向であっても
当該「C 1-6アルキレン鎖」に含まれる。
レン鎖」における当該「置換基」における好ましい態様
としては、(i)水酸基、(ii)ハロゲン原子(例えば
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等)、
(iii)ニトリル基、(iv)C1-6アルキル基(メチル
基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、
n−ブチル基、tert−ブチル基、等)、(v)C2-6
アルケニル基(例えばビニル基、アリル基、1−プロペ
ニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メ
チル−1−プロペニル基、3−メチル−1−プロペニル
基、2−メチル−2−プロペニル基、等)、(vi)C
1-6アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、n
−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキシ
基、tert−ブトキシ基、等)等があげられる。さら
に、当該「置換基」がC1-6アルキル基および/または
C2-6アルケニル基である場合、これらの置換基どうし
が結合して5ないし14員環を形成することができる
し、W1およびW2の場合にあっては、それらの置換基が
環BまたはXと結合して5ないし14員環を形成するこ
ともできる。
態様としては、同一または相異なってそれぞれ(1)単
結合または(2)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル
基から選ばれる1個以上の基でそれぞれ置換されていて
もよいメチレン鎖、エチレン鎖、エチリデン鎖、トリメ
チレン鎖、イソプロピリデン鎖、プロピレン鎖、テトラ
メチレン鎖、1,2−ブチレン鎖、1,3−ブチレン
鎖、2,3−ブチレン鎖、イソブチレン鎖、等があげら
れる。
れぞれの意義である。ここで、部分構造 −D1−E−
D2− における好ましい態様としては、エチレン鎖
(−CH 2−CH2−)、エチリデン鎖(−CH(C
H3)−)、トリメチレン鎖(−(CH2)3−)、イソ
プロピリデン鎖(−C(CH3)2−)プロピレン鎖(−
CH(CH3)CH2−)、テトラメチレン鎖(−(CH
2)4−)、1,2−ブチレン鎖(−CH(C2H5)CH
2−)、1,3−ブチレン鎖(−CH(CH3)CH2C
H2−)、2,3−ブチレン鎖(−CH(CH3)CH
(CH3)−)、イソブチレン鎖(−CH(CH3)2C
H2−)等があげられ、より好ましくはトリメチレン鎖
(−(CH2)3−)、イソプロピリデン鎖(−C(CH
3)2−)プロピレン鎖(−CH(CH3)CH2−)、テ
トラメチレン鎖(−(CH2)4−)、1,2−ブチレン
鎖(−CH(C2H5)CH2−)等であり、さらに好ま
しくはトリメチレン鎖(−(CH2)3−)等である。ま
た、部分構造 −W1−X−W2− における好ましい態
様としては、単結合、式 −CH2−CH2−O−、−C
H2−CH2−NR2−、−(CH2)3−O− または
−(CH2)3−NR2− で表わされる鎖があげられ
る。
本発明にかかる前記式(I)で表わされる化合物の態様
は特に限定されず、当業者であれば、Ar、環A、環
B、E、X、R1、D1、D2、W1およびW2それぞれに
関して前記定義に掲げられた基を自由に組合せ、その範
囲内でのあらゆる化合物を実施することができる。その
中のより好ましい態様をあげると、Arが置換されてい
てもよい5ないし14員芳香族複素環基で、環Aがピペ
ラジン環、ピペリジン環またはピロリジン環で、環Bが
置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環または5
ないし14員芳香族複素環で、Eが単結合で、且つ、X
が単結合、酸素原子、置換されていてもよいC1-6アル
キレン鎖または式 −NR2−(式中、R2は前記定義に
同意義を示す。)で表わされる基の場合があげられる。
さらに好ましい態様としては、式
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和
物があげられる。本発明にかかる化合物の好ましい態様
には、後に掲げる実施例化合物も当然に含まれ、代表的
なものとしては、以下の化合物があげられる。4−
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]−N−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチ
ルプロピル)−1(2H)−ピラジンカルボキシイミダ
ミド;1−イソプロピル−4−[4−(1−イソブチル
−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジ
ノ]−1−フェニルブチル シアニド;1−[4−シア
ノ−5−メチル−4−(5−シアノ−2−チエニル)ヘ
キシル]−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン;1−[4−シアノ−5−メチル−4−
(2−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−シアノ
フェノキシ)エチル]ピペラジン;1−[4−シアノ−
5−メチル−4−(5−シアノ−2−チエニル)ヘキシ
ル]−4−[3−(5−シアノ−2−チエニル)プロピ
ル]ピペラジン;1−[4−シアノ−5−メチル−4−
(3−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−シアノ
フェノキシ)エチル]ピペラジン;1−{4−シアノ−
5−メチル−4−[4−(2−シアノ)−チエニル]ヘ
キシル}−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン;1−[(4−シアノ−5−メチル−4
−フェニル)ヘキシル]−4−[(2−ベンズオキサゾ
リル)アミノ]ピペリジン;1−[ 4−シアノ−4−
(5−シアノ−2−チエニル)−5−メチルヘキシル]
−(3S)−3−[N−(2−シアノエチル)−N−ベ
ンジルアミノ]ピロリジン;1−[ 4−シアノ−4−
(5−シアノ−2−チエニル)− 5−メチルヘキシ
ル]− (3R)−3−[N−(2−シアノエチル)−
N−ベンジルアミノ]ピロリジン;1−[(4−シアノ
−5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]−4−(ベン
ゾチアゾリル)ピペラジン;1−[(4−シアノ−5−
メチル−4−フェニル)ヘキシル]−4−[2−(6−
メトキシ)ベンゾチアゾリル]ピペラジン;1−[(4
−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]−4
−(2−ベンゾオキサゾリル)ピペラジン;1−[(4
−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]−4
−(2−キノリニル)ピペラジン;4−[4−(1−メ
チル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)−
1,4−ジアゼパン−1−イル]−1−イソプロピル−
1−フェニルブチル シアニド;4−[4−(1−エチ
ル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)−1,
4−ジアゼパン−1−イル]−1−イソプロピル−1−
フェニルブチル シアニド;エチル 4−(4−シアノ
−5−メチル−4−フェニルヘキシル)−1−[2−
(4−フルオロフェノキシ)エチル]−2−ピペラジン
カルボキシレート;1−[(2−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−3−キノリル)メチル]−4−[(4−シアノ−
5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]ピペリジン;4
−[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]−1−{[2−(メタンスルホニルアミノ)フェニ
ル]メチル}ピぺラジン;4−[(4−シアノ−5−メ
チル−4−フェニル)ヘキシル]−1−{[2−(メタ
ンスルホニルアミノ)フェニル]メチル}ピぺリジン;
(S)−3−フェニル−2−アミノ-プロパン酸 {1−
[4−シアノ−5−メチル−5−(2−チオニル)ヘキ
シル]ピペラジニル}アミド;4−[4−(4−フェニ
ルピペリジニル)−ピペリジニル]―1−イソプロピル
−1−フェニルブチル シアニド;4−[4−(4−シ
アノ−4−フェニルピペリジニル)−ピペリジニル]―
1−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド;4
−[4−(4−ベンジルピペリジニル)−ピペリジニ
ル]―1−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニ
ド。
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、公知の
製造法またはそれに準じた方法により製造することがで
きる。当該公知の製造法としては、例えば特開2000
−169462号公報に記載されている製造法(当該公
報における段落番号「0054」から「0065」に記
載されている製造法)や、特願2000−12207
号、特願200012208号、特願2000−122
09号に記載されている製造法があげられる。なお、化
合物(I)の製造における原料化合物は、塩や水和物を
形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特
に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物
(I)がフリー体として得られる場合は、前記の化合物
(I)が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変
換することができる。さらに、本発明に係る化合物がフ
リー体として製造される場合は、常法に従って塩の状態
に変換することができる。また、本発明に係る化合物
(I)について得られる種々の異性体(例えば幾何異性
体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異
性体、等)は、通常の分離手段(例えば再結晶、ジアス
テレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィ
ー等)を用いることにより精製し、単離することができ
る。
かかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容される
ものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン
化水素酸塩(例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸塩(例えば硫酸塩、
硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)
有機カルボン酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(例えばメタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、カンファースルホン酸塩等)、アミノ酸塩
(例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)、四級
アミン塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カ
ルシウム塩等)等があげられ、より好ましくは塩酸塩、
シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、等である。
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用さ
れる方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形
としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射
剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パッ
プ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常
用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸
収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤
などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料と
して用いられる成分を配合して常法により製剤化可能で
ある。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合
成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワ
ラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オク
チルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル
油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等
の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひま
し油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロッ
クコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロ
ース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチル
セルロースなどの水溶性高分子;エタノール、イソプロ
パノールなどの低級アルコール;グリセリン、プロピレ
ングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール
などの多価アルコール;グルコース、ショ糖などの糖;
無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸
アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられ
る。具体的に、賦形剤としては、例えば乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、
結晶セルロース、二酸化ケイ素等;結合剤としては、例
えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラ
ガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオ
キシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等;崩壊剤とし
ては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチル
セルロース・カルシウム等;滑沢剤としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール、シリカ、硬化植物油等が;着色剤としては医薬品
に添加することが許可されているものであれば、いかな
るものでもよく;矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッ
カ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等;抗酸化剤と
しては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等医薬品
に添加することが許可されているものが、それぞれ用い
られる。
化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、
さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。(2)
錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必
要により適宜コーティングすることはもちろん差支えな
い。(3)シロップ剤、注射用製剤、点眼剤等の場合
は、pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて
溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、
などを加えて、常法により製剤化する。当該剤の場合、
凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、
皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤におけ
る好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベー
ト80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、
トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等;
溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸ア
ミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
等;安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリ
ウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等;保存剤にお
ける好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、ク
レゾール、クロロクレゾール等があげられる。(4)ま
た、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法によ
り製造することができる。使用する基剤原料としては、
医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原
料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エ
ステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、
シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、
多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製
水などの原料が挙げられ、必要に応じ、pH調整剤、抗
酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを
添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導
作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞
賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等
の成分を配合することもできる。本発明にかかる医薬の
投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・
塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類
等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経
口投与で約30μgないし1000mg、好ましくは1
00μgないし500mg、さらに好ましくは100μ
gないし100mgを、注射投与で約1ないし3000
μg/kg、好ましくは3ないし1000μg/kg
を、それぞれ1回または数回に分けて投与する。
良の実施態様として、以下にその例を示すが、それら参
考例、実施例(さらにその薬理学的に許容される塩、そ
れらの水和物またはそれらを含んでなる医薬)および試
験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は
如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではな
い。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書
にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を
最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書
にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
用いる記号「Z」とはベンジルオキシカルボニル基を、
「Bn」とはベンジル基を、また、「HPLC」とは高
速液体クロマトグラフィー(High performance liquid
chromatography)をそれぞれ示す。
シル]−5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2,
2,1]ヘプタン
合物を得た(15%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.16 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.45-
1.57 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 9.6Hz, J = 33.6Hz, 2
H), 1.94 (dt, J = 4.4Hz, J = 12.4Hz, 1H), 2.07-2.2
3 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 5H),
3.19 (d, J = 14Hz, 2H), 3.66 (q, J = 14Hz, 2H), 7.
19-7.40 (m, 10H).
l)をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、2−ブ
ロモプロパン2.43g(19.7mmol)、テトラn
−ブチルアンモニウムヨ−ジド330mg(0.90m
mol、cat)、50%水酸化カリウム10mlを順
次加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、エ−テルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗
生成物をシリカゲル150g(酢酸エチル:ヘキサン=
1:10)に供し、標題化合物2.42g(11.6mm
ol、64.6%)を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.07 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.11 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H), 3.84
(d, J = 3.84Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.8Hz, 8.6Hz, 1
H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.79-7.88 (m, 4H)
ノール
00g(4.78mmol)をジメチルフォルムアミド
20mlに溶解し、ソジウムヒドリド191mg(4.
78mmol、60%wt)を加え、加熱した。30分
後、室温に戻し、(3−ブロモプロポキシ)−tert
−ブチルジメチルシラン0.93ml(4.00mmol
を加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この
粗生成物をシリカゲル50g(酢酸エチル:ヘキサン=
1:18)に供し、目的物、原料、不純物の混合物1.
40gを得た。この混合物は、精製せず、次の反応に用
いた。即ち、前記、粗4−シアノ−5−メチル−5−
(2−ナフチル)ヘキサノキシ−tert−ブチルジメ
チルシラン1.40gをテトラヒドロフラン20mlに
溶解し、テトラアンモニウムフルオライド5ml(5m
mol)を加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウ
ム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリ
カゲル50g(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)に供
し、標題化合物590mg(2.21mmol、46.2
%,2steps)を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.80 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.10-1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.57-
1.69 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 2
H), 3.58 (t, J = 6.2Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 2.0Hz,
8.4Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.84-7.91 (m, 3H),
7.95 (brd-s, 1H)
シル]−3−t−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
ド2.76g(8.44mmol)をアセトニトリル5
0.0mlに溶解し、トリエチルアミン1.29ml
(9.28mmol)及び3−tert−ブトキシカル
ボニルアミノピロリジン1.88g(10.1mmol)
を加え、60℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチル、
飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムに
て乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗
生成物をCromatorex NHシリカゲル50g
(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)に供し、標題化合物
2.97g(7.76mmol、91.3%)を淡黄色シ
ロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 1H), 1.43
(s, 9H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.0
0-2.28 (m, 4H), 2.28-2.60 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 1
H), 4.05-4.20 (brd-s, 1H), 4.82-4.95 (brd-s, 1H),
7.26-7.59 (m, 5H)
シル]−3−アミノピロリジン
シル]−3−tert−ブトキシカルボニルアミノピロ
リジン2.36g(6.12mmol)をテトラヒドロフ
ラン5ml、メタメール10mlの混液に溶解し、4N
塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。反応終了後、2N
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥
したのち、減圧下濃縮し粗生成物1.66g(5.82m
mol、95.1%、オレンジシロップ)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.4, 3H), 1.2
0 (d, J = 6.8, 3H),1.08-1.24 (m, 1H), 1.42-1.62
(m, 2H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.08-2.28 (m, 4H), 2.3
2-2.48 (m, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 1
H), 7.26-7.40 (m, 5H)
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)アミノ]ピロ
リジン
シル]−3−アミノピロリジン700mg(2.45m
mol)をメタメール15mlに溶解し、アクリロニト
リル0.19mmol(2.85mmol)を加え、加熱
還流した。反応終了後、減圧下濃縮し粗生成物を得た。
この粗生成物をCromatorexNHシリカゲル2
0g(酢酸エチル100%)に供し、標題化合物775
mg(2.29mmol、93.5%)をオレンジシロッ
プとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.07-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08-
1.24 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1
H), 2.04-2.24 (m, 4H), 2.28-2.46 (m, 4H), 2.46-2.6
2 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.85 (t, J =
6.8Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H)
をジメチルフォルムアミド50mlに溶解し、ソジウム
ヒドリド785mg(19.6mmol、60%wt、
mineral)、ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタ−ル3.21ml(21.3mmol)を順次加えた
後、60℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生
成物を得た。この粗生成物をCromatorex N
Hシリカゲル105g(酢酸エチル:ヘキサン=1:4
0)に供し、標題化合物3.17g(13.9mmol、
78.1%)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.25 (t, J = 7.0Hz, 6H),
3.55-3.82 (m, 4H),3.99 (d, J = 5.0Hz, 2H), 4.82
(t, J = 5.0Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 3H), 7.17-7.25
(m, 1H) 上記アセタ−ル1.68g(7.38mmol)をアセト
ン30ml、2.5N塩酸20MLに溶解しに加熱し
た。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
濃縮し以下の目的化合物を含む粗生成物800mgを得
た。この粗生成物は精製することなく前述の反応に供し
た。
ノ]ピロリジン
7mmol)をメタメール70mlに溶解し、アクリロ
ニトリル1.49ml(22.7mmol)を加え、70
℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得
た粗生成物をCromatorex NHシリカゲル1
00g(酢酸エチル100%)に供し、標題化合物4.
60mg(20.1mmol、88.4%)を黄色オイル
として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.54-1.66 (m, 1H), 2.10-2.
22 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.8Hz,
2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.8Hz, 2H),
3.30-3.38 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 7.22-7.36
(m, 5H)
{2−(4−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]ピロ
リジン
ノ]ピロリジン2.03g(8.87mmol)をジクロ
ルタン50mlに溶解し、別途合成した4−シアノフェ
ノキシアセトアルデヒド1.30g(8.06mmo
l)、酢酸1.02ml(17.7mmol)、ソジウム
トリアセトキシボロヒドリド2.56g(12.1mmo
l)を順次加えた。反応終了後、2N水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をC
romatorex NHシリカゲル250g(酢酸エ
チル:ヘキサン=2:3)に供し、標題化合物2.39
g(6.38mmol、79.2%)を黄色シロップとし
て得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.70-1.84 (m, 1H), 2.03-2.
14 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.47 (t, J = 6.8Hz,
2H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.91-
3.09 (m, 4H), 3.48-3.68 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1
H), 4.03 (t, J =5.6Hz, 2H),6.9 (t, J = 9.2Hz, 2H),
7.24-7.40 (m, 5H), 7.57 (t, J = 9.2Hz, 2H)
アノフェノキシ)エチル}アミノ]ピロリジン
{2−(4−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]ピロ
リジンをジクロロエタンに溶解し、ACECl(0.8
4ml、7.66mmol)を加え、加熱還流した。約
1時間後、さらにACECl(0.12ml)を追加し
加熱を続けた。反応終了後、減圧濃縮し、メタメール3
0mlを加えた後、加熱還流した。1時間後、反応液を
減圧濃縮した。2N塩酸で抽出し、エ−テルにて洗浄
後、5N水酸化ナトリウムにてpHを11−12へ調整
し酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCrom
atorex NHシリカゲル50g(酢酸エチル:メ
タメール=1:0〜3:1)に供し、標題化合物1.1
2g(3.93mmol、61.6%)を黄色油状物とし
て得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.64-1.76 (m, 1H), 1.94-2.
06 (m, 1H), 2.52 (t,J = 6.8Hz, 2H), 2.56-2.70 (m,
2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.91-3.20 (m, 5H), 3.36-3.
51 (m, 1H), 4.08 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.96 (t, J =
9.2Hz, 2H), 7.60 (t, J = 9.2Hz, 2H)
シル]−4−[(メトキシカルボニル)メチル]ピペラ
ジン
シル]ピペラジン1.00g(3.50mmol)、トリ
エチルアミン0.54ml(3.85mmol)をテトラ
ヒドロフラン25mlに溶解し、氷冷下、ブロモ酢酸メ
チル0.35ml(3.85mmol)を滴下した。反応
終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をC
romatorex NHシリカゲル50g(酢酸エチ
ル:ヘキサン=1:2)に供し、標題化合物1.22g
(3.41mmol、97.5%)をオレンジ色油状物と
して得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-
1.64 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2
H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.31-2.46 (m, 4H), 2.46-2.6
0 (m, 4H),3.19 (s,2H), 3.71 (s, 3H), 7.24-7.39 (m,
5H)
l)のエタメール200ml溶液にヒドロキシアミン塩
酸塩8.61g(124mmol)、炭酸カリウム22.
8g(165mmol)を加え加熱還流した。反応終了
後、減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生
成物をシリカゲル100g(酢酸エチル:ヘキサン=
1:2−1:4)に供し、標題化合物8.00g(51.
9mmol、62.8%)を黄色固体として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.75-4.85 (m, 2H), 7.09-7.
59 (m, 4H)
l)及び炭酸カリウム10.0g(72.8mmol)を
エ−テル(50ml)、水(50ml)に溶解し、氷冷
下、ZCl(4.44ml、25.0mmol)をエ−テ
ル30mlに溶解して滴下した。得られた表題化合物の
物性値を以下に掲げる。反応終了後、飽和食塩水を加
え、エ−テルにて抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和
塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物
をシリカゲル100g(酢酸エチル:ヘキサン=1:
2)に供し、標題化合物5.48g(20.8mmol、
57.2%)を無色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.05-1.25 (m, 2H), 1.40-1.
75 (m, 5H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.59H
z, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.28-7.39
(m, 5H)
オロフェノキシ)エチル]ピペリジン
mmol)、4−フルオロフェメール1.70g(15.
2mmol)、トリフェニルホスフィン2.39g(9.
12mmol)をテトラヒドロフラン50mlに溶解
し、氷冷した。10分後,ジエチルアゾジカルボキシレ
−ト1.44ml(9.12mmol)を滴下したのち、
室温で撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得
た。この粗生成物をシリカゲル100g(酢酸エチル:
ヘキサン=1:3)に供し、標題化合物2.19g(6.
12mmol、80.6%)を無色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.10-1.30 (m, 2H), 1.65-1.
80 (m, 5H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.0HZ,
2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.79-6.84
(m, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H)
ジン
オロフェノキシ)エチル]ピペリジン2.19g(6.1
2mmol)をメタメール40mlに溶解し、10%パ
ラジウム−カ−ボン300mgを加え、水素置換した。
反応終了後、濾過し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。こ
の粗生成物をCromatorex NHシリカゲル5
0g(酢酸エチル:ヘキサン=1:3から酢酸エチル:
メタメール=6:1)に供し、標題化合物1.30g
(5.82mmol、95.1%)を黄色油状物として得
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.10-1.23 (m, 2H), 1.60-1.
77 (m, 5H),2.59 (dt,J = 2.4Hz, 12.2Hz, 2H), 3.96
(t, J = 6.0HZ, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 5.13 (s, 2
H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H)
5,6−テトラハイドロピリジン
l)をアセトニトリル150mlに溶解し、ベンジルブ
ロマイド4.55ml(38.3mmol)を加え、70
℃で加熱した2時間後、加熱をやめ、減圧下濃縮した
後、メタメール100mlに溶解し、0度に冷却した。
ここにソジウムボロヒドリド4.12g(109mmo
l)を加えた。反応終了後、50mlの水を加え、減圧
下濃縮した後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃
縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCromator
exNHシリカゲル150g(酢酸エチル:ヘキサン=
1:6〜1:1)に供し、標題化合物6.48g(28.
0mmol、77.0%)を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.65-1.74 (m, 2H), 2.02-2.
13 (m, 4H), 2.55 (t,J = 6.0Hz, 2H), 2.93-2.98 (m,
2H), 3.57 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.4Hz, 2H), 5.38-
5.42 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H)
5,6−テトラハイドロピリジン6.48gをメタメー
ル60mlに溶解し、PtO288mgを加えた後、水
素置換した。反応終了後,濾過し、減圧下濃縮し、標題
化合物4.50g(19.3mmol、68.9%)を黄
色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.16-1.33 (m, 5H), 1.33-1.
41 (brd-s, 1H), 1.53-1.74 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 2
H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.62(t, J =
6.4Hz, 2H), 7.16-7.27 (m, 5H)
ピペリジン
2.58g(11.1mmol)及びトリエチルアミン
3.26ml(23.4mmol)をテトラヒドロフラン
50mlに溶解し、メタンスルフォニルクロライド1.
67ml(21.6mmol)を滴下した。反応終了
後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫
酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成
物を得た。この粗生成物をCromatorex NH
シリカゲル50g(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)に
供し、表題化合物2.90g(9.31mmol、83.
9%)を黄色油状物として得た。標題化合物の物理化学
データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.18-1.37 (m, 5H), 1.58-1.
68 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H),
2.84-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.48 (s,2H), 4.21
(t, J = 6.8Hz, 2H), 7.13-7.32 (m, 5H)
シル]ピペリジン
フェニル)ヘキシル]ピペリジン2.43g(6.49m
mol)を1,2−ジクロルエタン30mlに溶解し、
ACE−Cl 0.85ml(7.79mmol)を加
え、加熱還流した。45分後、減圧下濃縮した後、メタ
メール30mlを加え、再び加熱還流した。反応終了
後、減圧下濃縮し、水で抽出し、エ−テルにて洗浄し
た。この水層をアルカリ性に調整後、酢酸エチル、飽和
食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥したのち、減圧下濃縮し黄色の粗生成物1.62g
(5.69mmol、87.7%)を得た。標題化合物の
物理化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.86-1.04 (m, 3H), 1.07-1.28 (m, 3H),1.19 (d, J =
6.4Hz, 3H), 1.29-1.44 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H),
1.74-1.85 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.49 (dt, J
= 2.4Hz, 12.0Hz, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 7.26-7.40
(m, 5H)
g)と(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジ
メチルシラン(2.06g)の溶解したDMF溶液(2
5mL)に、氷浴にて水素下ナトリウム(650mg)
を加えた。20分後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢
酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥
剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニト
リル(20mL)に溶解し、1Mテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(9.7m
L)を加え室温にて攪拌した。18時間後、水、酢酸エ
チルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を
濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル系)で精製し、赤色
油状の標題化合物(637mg、43%)を得た。1 H-NMR(400MHz, CDCl3)δ2.08-2.16 (m, 1H), 3.08 (t,
J = 7.0Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.0Hz, 2H), 4.15-4.2
0 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 3.8Hz, 4.8Hz, 1H), 7.65
(dd, J = 0.8Hz, 4.8Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.8Hz,
3.8Hz, 1H).
3−ジオキソラン
したテトラヒドロフラン溶液(25mL)にソジウムア
ミド(1.11g)を加えた。30分後、2−(2−ブ
ロモエチル)−1,3−ジオキソラン(4.64g)の
溶解したテトラヒドロフラン溶液(25mL)を滴下漏
斗にて反応液に加えた。2時間攪拌後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得ら
れた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル系)にて精製して、標題化合物を得た
(3.47g、62%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.75-1.90 (m, 2H), 1.95-2.
10 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 5H),4.91 (t, J = 4.4Hz,
1H), 7.30-7.42 (m, 5H).
ルアミド・テトラヒドロフラン溶液(1.5M、21.6
mL)を加えたテトラヒドロフラン溶液(100mL)
にトリメチルシリル酢酸エチル(5.19g)を加え
た。20分後、イソブチロフェノン(4.0g)の溶解
したテトラヒドロフラン溶液(10mL)を加え、その
まま自然に室温に戻した。18時間攪拌後、亜硫酸ナト
リウム・1水和物(0.6g)を加え攪拌し、さらに1
0分後0.2N塩化水素溶液(250mL)と酢酸エチ
ル(200mL)を加え有機層を分配し、得られた有機
層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた粗生成物
(7.9g)のうち、756mgをメタノール(5m
L)に溶解し、10%パラジウム・カーボン(9.5m
g)を触媒量加え水素雰囲気下攪拌した。4時間後、触
媒を濾別した後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
系)にて精製して、無色油状の標題化合物を得た(35
0mg)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J = 6.4Hz, 3H),
0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H),
1.80-1.90 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 10Hz, 15.2Hz, 1
H), 2.77 (dd, J = 5.6Hz, 15.2Hz, 1H), 2.84-2.91
(m, 1H), 7.12-7.29(m, 5H).
ニルペンタン酸エチルエステル(350mg)をテトラ
ヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化リチウムア
ルミニウム・テトラヒドロフラン溶液(1.0M、1.5
8mL)を加え攪拌した。自然に室温に戻しながら攪拌
し、1.5時間後、水(0.05mL)、2N水酸化ナト
リウム水溶液(0.05mL)と水(0.15mL)を順
次加え攪拌、さらにジエチルエーテルを加えた後、生じ
た不溶物を濾別、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル系)にて精製して、無色油状の標題化合物を得
た(257mg、42%;2ステップ)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.73 (d, J = 6.8Hz, 3H),0.
97 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.1
4 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 2H),
7.20-7.16 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.25-7.31
(m, 2H).
ノアセテート(4.9g)を加えたテトラヒドロフラン
溶液(30mL)に水素化ナトリウム(60%、1.2
g)を加えた。10分後に室温に戻し攪拌。1時間後、
イソブチロフェノン(4.0g)の溶解したテトラヒド
ロフラン溶液(10mL)を加えた。13時間攪拌後、
水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層
は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた粗生成物
(6.1g)のうち、5.48gをメタノール(30m
L)に溶解し、10%パラジウム・カーボン(250m
g)を触媒量加え水素加圧下(3.9kg/cm2)にて
反応した。1.3時間後、触媒を濾別した後濾液を濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル系)にて精製した。得られ
た生成物(3.0g)はアセトン(50mL)、5N塩
酸(20mL)に溶解し還流条件で3時間攪拌した。減
圧下濃縮し、赤黄色油状の標題化合物を得た(1.96
g、58%;3ステップ)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.62
(dd, J = 10.0Hz, 15.6Hz, 1H), 2.80 (dd, J =5.6Hz,
15.6Hz, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H),
7.13-7.22 (m,1H), 7.23-7.29 (m, 2H).
ペンタンアミド
タン酸(1.96g)とN,O−ジメチルヒドロキシア
ミン塩酸塩(1.18g)、トリエチルアミン(1.63
mL)の溶解したテトラヒドロフラン溶液(24mL)
に、シアノホスホン酸ジエチルエステル(1.97
g)、トリエチルアミン(1.63mL)の溶解したジ
メチルホルムアミド溶液を加えた。19時間後、ジエチ
ルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層
を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル系)にて精製し、表題化合
物を得た(1.13g、47%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.6Hz, 3H),
0.97 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.74-
2.86 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.5
7 (s, 3H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H).
−4−メチル−3−フェニル−ペンタンアミド(215
mg)をテトラヒドロフラン(9.1mL)に溶解し、
ジイソブチルアルミニウムヒドリド・トルエン溶液
(1.5M、1.2mL)を加えた。1時間後、メタノー
ル(3mL)を反応系に加え、発泡が治まった後に室温
に戻して攪拌続けた。ジエチルエーテル、水、1N塩酸
を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去
後減圧下濃縮し、無色油状の標題化合物を得た(200
mg)。得られた化合物は精製することなく、そのまま
次反応に用いた。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.6Hz, 3H),
0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.70-
2.84 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 7.13-7.32 (m, 5
H), 9.59-9.61 (m, 1H).
ェニルホスホニウムクロリド(627mg)のテトラヒ
ドロフラン溶液に、n−ブチルリチウム・テトラヒドロ
フラン溶液(1.53M、1.2mL)を加えた後、0℃
まで昇温させた。20分後、−78℃に外温を下げた後
に、4−メチル−3−フェニル−ペンタナール(200
mg)をテトラヒドロフラン(4mL)と共に加えた。
45分後、室温に戻してさらに20分攪拌した。ジエチ
ルエーテル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層
を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮
し、無色油状の表題化合物を得た(200mg)。得ら
れた化合物は、イソプロパノール(2mL)/水(2m
L)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(6mg)を加
えた後、還流条件で8.5時間反応した。ジエチルエー
テル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分
配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、
残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル系)で精製し、無色油状の標題化合物
(103mg、59%、3ステップ)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.72 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.99 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.12-
2.28 (m, 4H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1
H), 7.26-7.35 (m, 2H), 9.63-9.65 (m, 1H).
チル]ピペラジン
の方法に準じて、標題化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.50-2.60 (m, 4H), 2.59 (d
d, J = 4.0Hz, 13.6Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 7.5Hz, 1
3.6Hz, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 4.70-4.76 (m, 1H),
5.22 (brd, J = 10.6Hz, 1H), 5.27 (brd, J = 17.2Hz,
1H), 5.87 (ddd, J = 5.7Hz, 10.6Hz, 17.2Hz, 1H),
6.82-6.89 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H).
ルアセタール
ド(10.0g)をメタノール(50ml)に溶解し、
イオン交換樹脂Amberlite IR120B(5
g)を加えた。10時間加熱還流した後、室温まで放冷
し、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮して得
られた残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン)にて精製し、淡黄色油状の標題化合物
(8.93g、72%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ3.36 (s, 6H), 5.59 (d, J =
0.8Hz, 1H),7.00 (dd, J = 0.8Hz, J = 1.6Hz, 1H),
7.20 (d, J = 1.6Hz, 1H).
ジメチルアセタール(6.82g)をDMF(50m
l)に溶解し、シアン化銅(4.29g)を加えた。3
時間加熱還流した後、室温まで放冷し、酢酸エチルを加
え、アンモニア水、水、0.1N塩酸水さらに飽和食塩
水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧濃縮してオイルを得た。この残渣を80%酢酸水(1
00ml)に溶解し、60℃にて1時間攪拌した。食塩
水にて洗浄した。室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、
飽和重曹水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エ
チル系)にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、淡黄白色結晶の標題化合物(2.44g、62%)
を得た。 方法2)4−ブロモ−2−チオフェンカルボアルデヒド
(5.00g)をDMF(40ml)に溶解し、シアン
化銅(3.52g)を加えた。3時間加熱還流した後、
室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、アンモニア水、
水、0.1N塩酸水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
/酢酸エチル系)にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し、淡黄白色結晶の標題化合物(2.30g、
71%)を得た。標題化合物の物理化学データは以下の
如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ7.94 (d, J = 1.2Hz, 1H),
8.27 (d, J = 1.2Hz, 1H), 9.95 (d, J = 1.2Hz, 1H).
ル)チオフェン
0g)を無水エーテル(100ml)と無水THF(2
0ml)に溶解し、0℃にて(2.0M)イソプロピル
マグネシウムクロリド エーテル溶液(10.9ml)
を加えた。0℃にて2時間攪拌した後、酢酸エチルを加
え、飽和塩化アンモニウム水溶液さらに飽和食塩水にて
洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、淡黄色油状
の標題化合物(1.25g、47%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.99 (sext, J = 6.8Hz, 1
H), 2.42 (d, J = 4Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 4Hz, J =
6Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.6Hz, 1
H).
チオフェン
ml)に溶解後、−60乃至〜−50℃に冷却し、ジメ
チルスルフォキシド(0.57ml)を加え、2分間攪
拌した。さらに−60乃至−50℃にて3−シアノ−5
−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チオフェン
(1.21g)の塩化メチレン(6ml)溶液を加え、
15分間攪拌した後、トリエチルアミン(4.65m
l)を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルを加え、水
さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールか
ら再結晶し淡黄白色結晶の標題化合物(0.59g)
を、さらに濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し標題化合物
(0.41g)をを得た。(総収量:1.00g、84
%)1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.27 (d, J = 6.8Hz, 6H),
3.36 (qui, J = 6.8Hz,1H), 7.86 (d, J = 1.2Hz, 1H),
8.18 (d, J = 0.8Hz, 1H).
−メチルプロピル]ジエチルホスフェート
チオフェン(0.90g)をTHF(50ml)に溶解
し、(0.5M)シアン化リチウム DMF溶液(30.
1ml)と(90%)ジエチルシアノホスフォネート
(2.29ml)を加えた。室温にて30分間攪拌した
後、酢酸エチルとヘキサンを加え、水さらに飽和食塩水
にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、淡黄色
油状の標題化合物(1.72g、定量的)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.27-1.34 (m, 9H), 2.49 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 4.00
-4.21 (m, 4H), 7.56 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.04 (d, J
= 1.6Hz, 1H).
チオフェン
−メチルプロピル]ジエチルホスフェート(45mg)
を酢酸エチル(5ml)に溶解し、(10%)パラジウ
ム炭素(20mg)を加え、室温常圧にて2時間水素添
加した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残
渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、淡黄色油状の
標題化合物(22mg、88%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.09 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.14 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.20 (sext, J = 6.8Hz, 1
H), 3.96 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.91
(d, J = 1.6Hz, 1H).
メチルヘキサン酸エチル
(5ml)に懸濁し、3−シアノ−5−(1−シアノ−
2−メチルプロピル)チオフェン(0.60g)のDM
F(5ml)溶液を加えた。室温にて3.5時間攪拌し
た後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液
さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)に
て精製し、淡黄色油状の標題化合物(0.55g、60
%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.23 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.8Hz, 3H),
2.04-2.15 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 4.04-4.17
(m, 2H), 7.30 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6
Hz, 1H).
メチルヘキサノ−ル
メチルヘキサン酸エチル(0.55g)をTHF(10
ml)に溶解し、リチウムボロハイドライド(46m
g)を加え、1.5時間加熱還流した。室温まで放冷
後、0℃にて1N塩酸水と水を加え、酢酸エチルにて抽
出し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
系)にて精製し、淡黄色油状の標題化合物(1.25
g、47%)を得た。更に、触媒を濾別し、濾液を減圧
濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製
し、淡黄色油状の標題化合物(0.39g、83%)を
得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19-1.41 (m, 1H), 1.45-
1.70 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.88 (dt, J= 4Hz,
J = 13.2Hz, 1H), 2.09 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.30
(dt, J = 4Hz, J= 12.4Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.4Hz,
2H), 7.30 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).
アニリン
ル)アニリン2.00g(10.5mmol)をアセトニ
トリル60.0mlに溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン2.20ml(15.8mmol)、メシルクロライド
0.90ml(11.6mmol)を順次加えた。反応終
了後飽和食塩水を加え、エーテルで目的物を抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得
た。この粗生成物をアセトンに溶解し、ヨウ化ナトリウ
ム12.0g(80.1mmol)を加えた。反応終了
後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物
を得た。この粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル:ヘキ
サン=1:3で溶出)に供し、標題化合物2.78g
(9.26mmol、88.2%)を黄色シロップとして
得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.62 (t, J = 7.0Hz, 2H),
3.26 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 4H), 6.66-
6.72 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H)
ル}ピペラジン
ニトリル50.0mlに溶解し、1−tert−ブトキ
シカルボニルピペラジン2.5g(13.4mmol)、
トリエチルアミン1.29ml(13.4mmol)を順
次加え、60℃に加熱した、反応終了後、飽和食塩水を
加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成
物をメタノール40mlに溶解し、4N塩化水素―酢酸
エチル溶液30mlを加えた。反応終了後、水、5N
HCl10mlを加え、酢酸エチルで洗浄したのち、水
層を5N水酸化ナトリウム水溶液にてpH11に調整
後、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮し、粗生成
物として標題化合物1.81g(7.01mmol、7
5.7%)を黄色シロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.00-2.10 (brd-s, 1H), 2.4
5-2.58 (m, 4H), 2.54(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.69 (t, J
= 7.2Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.51 (t, J
= 6.8Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.65-6.72
(m, 2H), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H)
3g(181mmol),エチレングリコール50m
l、PPTS2.00g(7.96mmol)を溶解し、
Dean−starkを用いて脱水した。反応終了後、
酢酸エチルにて抽出し、飽和塩化ナトリウムにて洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル
(酢酸エチル:ヘキサン=1:10で溶出)に供し、標
題化合物12.1g(77.3mmol、86.7%)を
黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ3.97-4.15 (m, 4H), 5.91
(s, 2H), 7.16 (ddd, J= 0.4Hz, 1.2Hz, 5.2Hz, 1H),
7.32 (dd, J = 2.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.42 (ddd,J = 0.4
Hz, 1.2Hz, 2.8Hz, 1H)
ェンカルボアルデヒド
5.00g(32.0mmol)をTHF100mlに溶
解した。ここにn−ブチルリチウム(1.5mol/
l)24.5mlを滴下した。0.5時間撹拌後、−70
℃の冷却し、ここにDMF3.10ml(40.0mmo
l)を加えた後、氷浴にうつした。約2時間撹拌したの
ち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、飽和塩化ナトリウムにて洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生
成物を得た。この粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル:
ヘキサン=1:2で溶出)に供し、標題化合物3.68
g(20.0mmol、62.4%)を黄色オイルとして
得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ3.97-4.15 (m, 4H), 5.91
(s, 2H), 7.16 (ddd, J= 0.4Hz, 1.2Hz, 5.2Hz, 1H),
7.32 (dd, J = 2.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.42 (ddd,J = 0.4
Hz, 1.2Hz, 2.8Hz, 1H)
ェンアセトニトリル
(40.0mmol)のTHF20ml溶液を−45〜
−30℃に冷却し、TOSmic3.90g(20.0m
mol)のTHF20ml溶液、3−(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)−2−チオフェンカルボアルデヒド
3.68g(20.0mmol)のTHF20ml溶液を
順次加えた。40分後、−15℃でメタノール60ml
を加え、15分加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ムにて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成
物をCromatorex NHシリカゲル(酢酸エチ
ル:ヘキサン=1:4で溶出)に供し、標題化合物1.
43g(7.32mmol、36.6%)を黄色オイルと
して得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.00-4.15 (m, 4
H), 4.04 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.6Hz, 2H)
チエニル]−4−メチルブチロニトリル
ェンアセトニトリル1.43g(7.32mmol)をジ
メチルスルホキシド2mlに溶解し、2−ブロモプロパ
ン1.08g(8.78mmol)、テトラn−ブチルア
ンモニウムヨージド100mg(cat)、50%水酸
化カリウム3mlを順次加えた。25分後に2−ブロモ
プロパン300mg、更に50分後に50%水酸化カリ
ウム1ml、DMSO2mlを加えた。反応終了後、飽
和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル10
0g(酢酸エチル:ヘキサン=1:8)に供し、標題化
合物853g(3.59mmol、49.1%)を黄色オ
イルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.03 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), 3.97-
4.13 (m, 4H), 4.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.06(d, J =
5.2Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.2Hz, 2H)
チロニトリル
チエニル]−4−メチルブチロニトリル2.16g(9.
10mmol)をアセトン40mlに溶解し、5N H
Cl15mlを加え、3分間70℃で加熱した。反応終
了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリ
カゲル75g(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)に供
し、標題化合物1.66g(8.58mmol、94.3
%)を褐色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.14 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 4.97
(d, J = 6.4Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.2Hz, 2H),7.44
(d, J = 5.2Hz, 2H), 10.01 (s, 1H)
ニトリル
チロニトリル1.66g(8.58mmol)をエタノー
ル40mlに溶解し、ここにヒドロキシルアミン・塩酸
塩894mg(12.9mmol)および酢酸ナトリウ
ム1.41g(17.2mmol)を含む水溶液10ml
を加えたのち、80℃に加熱した。反応終了後、飽和食
塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗オキシム体を得た。
このオキシムをジメチルフォルムアミド50mlに溶解
し、カルボジイミダゾール5.56g(34.3mmo
l)を加えた。その後60℃に加熱し、50分後にトリ
エチルアミン2.40ml(17.2ml)を加えた。反
応終了後、冷却下、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目
的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮
し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル(酢酸
エチル:ヘキサン=1:9で溶出)に供し、標題化合物
1.07mg(5.47mmol、63.7%)をオレン
ジオイルとして得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=
6.8Hz,3H),2.27-2.38(m,1H),4.20(d,J=7.2Hz,1H),7.22
(d,J=5.6Hz,2H),7.40(d,J=5.6Hz,2H)
−チエニル)ヘキサノレート
ニトリル1.07g(5.47mmol)とエチルアク
リレート0.71ml(6.56mmol)をテトラヒド
ロフラン30mlに溶解させた。この溶液にカリウムt
ert−ブトキシド123mg(1.09mmol、c
at.)を室温下少しずつ加えた。反応終了後、飽和食
塩水,飽和塩化アンモニウム水溶液、2NHClを順次
加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食
塩水、水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。こ
の粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル:ヘキサン=1:
9で溶出)に供し、標題化合物904mg(3.11m
mol、56.9%)を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.24 (t, J = 7.2Hz,3H), 1.29 (d, J = 6.4Hz, 3H),
2.04-2.26 (m, 1H), 2.46-2.74 (m, 4H), 4.07-4.16
(m, 2H), 7.29 ( d, J = 5.3Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.
3Hz, 2H)
ニル)ヘキサノール
−チエニル)ヘキサノレート500mg(1.72mm
ol)をTHF10mlに溶解し、リチウムボロヒドリ
ド37.5mg(1.72mmol)を加え、加熱還流し
た。1時間20分後、加熱をやめ、氷冷下で2NHCl
を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水、水にて順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシ
リカゲル(酢酸エチル:ヘキサン=35:65で溶出)
に供し、標題化合物244mg(0.98mmol、5
7.1%)を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.94 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.24-1.39 (m, 1H), 1.68-
1.82 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 1
H), 3.64-3.72 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 2H)
ニル)ヘキシルヨージド
ニル)ヘキサノール244mg(0.98mmol)を
アセトニトリル10ml、トリエチルアミン0.16m
l(1.18mmol)に溶解した。ここにメシルクロ
ライド83.6μl(1.08mmol)を加えた。約5
分後ヨウ化ナトリウム1.47g(9.80mmol)を
加えた。反応終了後、飽和食塩水、酢酸エチルを加え、
酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗
生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル(酢酸エチ
ル:ヘキサン=1:10で溶出)に供し、標題化合物3
34mg(0.93mmol、95.1%)を黄色オイル
として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.98-
2.10 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1
H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 7.29-7.3
1 (m, 2H)
ニル)ヘキシルヨージド
ニル)ヘキサノール1.05g(4.23mmol)をア
セトニトリル40ml、トリエチルアミン0.80ml
(5.71mmol)に溶解した。ここにメシルクロラ
イド0.39ml(5.07mmol)を加えた。約10
分後ヨウ化ナトリウム6.34g(42.3mmol)を
加えた。反応終了後、飽和食塩水、酢酸エチルを加え、
酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗
生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル(酢酸エチ
ル:ヘキサン=1:2で溶出)に供し、標題化合物1.
39g(3.88mmol、91.7%)を黄色オイルと
して得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.98-
2.10 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1
H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 7.29-7.3
1 (m, 2H)
ト
従って合成したメチル3−(2−チエニル)プロパノネ
ート3.50g(20.6mmol)をDMF20mlに
溶解し、DMF10mlに溶解したNBS3.85g
(21.6mmol)を加え、80℃に加熱した、2時
間後、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ル(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)に供し、標題化合
物4.62g(18.6mmol、90.1%)を淡黄色
オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.65 (t, J = 7.4Hz, 2H),
3.08 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.58 (d, J
= 3.6Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6Hz, 1H)
ト
ト4.62g(18.6mmol)、Zn(CN)21.7
5g(14.9mmol)、DPPF516mg(0.9
3mmol)をDMF100ml、水1mlの溶液に懸
濁したのち、Pd2dba3341mg(0.37mmo
l)を加え、120℃に加熱した。2時間後、放冷し、
エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水、2NHCl
で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し
粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル(酢酸エチ
ル:ヘキサン=1:9)に供し、標題化合物2.96g
(18.6mmol、100%)を緑色オイルとして得
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.71 (t, J = 7.4Hz, 2H),
3.19 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.85 (d, J
= 3.6Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.6Hz, 1H)
(7.75mmol)をTHF50mlに溶解し、−2
0℃に冷却後、LiAlH4(1.0M soln.)
6.00mlを加えた。反応終了後、水、5NNaOH
を用いてクエンチし、セライト濾過した。ろ液を濃縮
し、得た粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル:ヘキサン
=1:1)に供し、標題化合物1.05g(7.38mm
ol、95.2%)を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.29 (t, J = 6.0Hz, 1H),
1.90-2.00 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.72
(q, J = 6.0Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.91-6.94
(m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H)
ト2.96g(18.6mmol)をTHF100mlに
溶解し、リチウムボロヒドリド450mg(18.6m
mol)を加え、加熱還流した。1時間、加熱をやめ、
氷冷下で2NHClを加えた。酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水、水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得
た。この粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル:ヘキサン
=25:75〜50:50で溶出)に供し、標題化合物
1.37g(8.19mmol、44.0%)を緑色油状
物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.32-1.37 (m, 1H), 1.90-2.
00 (m, 2H), 2.99 (t,J = 7.6Hz, 2H), 3.68-3.76 (m,
2H),6.84 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.47 (d, J =3.6Hz, 1
H)
ル]−1−ピペラジンカルボキシレート
mmol)をアセトニトリル60mlに溶解し,この溶
液にトリエチルアミン2.58ml(18.5mmo
l)、メシルクロライド0.63ml(8.12mmo
l)を加えた。25分後、tert−ブチル1−ピペラ
ジンカルボキシレート2.07g(11.1mmol)、
ヨウ化ナトリウム3.32g(22.7mmol)、水6
mlを加え、60℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩
水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗
生成物をCromatorexNHシリカゲル(酢酸エ
チル:ヘキサン=2:8で溶出)に供し、標題化合物
1.94g(6.25mmol、84.7%)を黄色油状
物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.83-1.91
(m, 2H), 2.35-2.42 (m,2H), 2.87 (t, J = 7.6Hz, 2
H), 3.40-3.46 (m, 4H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.91 (d
d, J = 3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2Hz, 5.2
Hz, 1H)
ル)プロピル]−1−ピペラジンカルボキシレート
チエニル)プロピル]−1−ピペラジンカルボキシレー
トの製法に準じて標題化合物を合成した(収率74.2
%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.83-1.91
(m, 2H), 2.34-2.41 (m,6H), 2.91 (t, J = 7.6Hz, 2
H), 3.41-3.46 (m, 4H), 6.81 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.
46 (d, J = 4.0Hz, 1H)
ル]−1−ピペラジンカルボキシレート1.94g(6.
25mmol)をメタノール20mlに溶解し、4N塩
化水素―酢酸エチル溶液15mlを加えた。反応終了
後、減圧下濃縮し、2N水酸化ナトリウム水溶液にてp
H11に調整後、クロロホルムで目的物を抽出し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、
粗生成物として標題化合物1.23g(5.85mmo
l、93.6%)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.84-1.92 (m, 2H), 2.35-2.
48 (m, 6H), 2.83-2.93 (m, 6H), 6.77-6.80 (m, 1H),
6.91 (dd, J = 3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 1.2H
z, 5.2Hz, 1H)
ペラジン
ル]ピペラジンの製法に準じて標題化合物を合成した
(収率96.0%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.83-1.91 (m, 2H), 2.33-2.
44 (m, 6H), 2.87-2.94 (m, 6H), 6.81 (d, J = 4.0Hz,
1H), 7.46 (d, J = 4.0Hz, 1H)
記載の方法に準じて標題化合物を製造した(収率;定量
的)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.77 (s, 2H), 7.34-7.43
(m, 2H), 7.54-7.58 (m,1H), 7.73-7.77 (m, 1H)
1−ピペラジンカルボキシレート
(11.9mmol)をアセトニトリル50mlに溶解
し、トリエチルアミン1.66ml(11.9mmol)
及びベンジル1−ピペラジンカルボキシレート3.15
g(14.3mmol)を加え、80℃で撹拌した。2
時間後、反応溶液を濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをCromator
ex NHシリカゲル(酢酸エチル:ヘキサン=25:
75)に供し、標題化合物3.57g(10.2mmo
l、85.7%)を黄色シロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.56-2.68 (brd-s, 4H), 3.5
6-3.62 (m, 4H), 3.89(s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.28-7.
37 (m, 7H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.70-7.74(m, 1H)
1−ピペラジンカルボキシレート3.57g(10.2m
mol)をメタノール50mlに溶解し、10%Pd−
C400mgを加えた。水素置換した後、撹拌した。反
応終了後、濾過し、減圧下濃縮し、粗生成物として標題
化合物2.15g(9.89mmol、97.0%)を黄
色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.56-2.66 (m, 4H), 2.93-2.
98 (m, 4H), 3.87 (s,2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.51-
7.56 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H)
記載の方法に準じて標題化合物を製造した(収率;79.8
%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.78 (s, 2H), 7.66-7.73
(m, 2H), 8.08-8.10 (m,1H)
ル)}メチル]−1−ピペラジンカルボキシレート
ゾイル)メチル]−1−ピペラジンカルボキシレートの
製法に準じて標題化合物を合成した(収率;85.6
%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.57-2.70 (brd-s, 4H), 3.5
6-3.63 (m, 4H), 3.92(s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.
38 (m, 5H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.04-8.05(m, 1H)
ル]ピペラジン
(収率;58.0%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.59-2.66 (m, 4H), 2.93-3.
00 (m, 4H), 3.90 (s,2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.03-
8.05 (m, 1H)
ン酸エチル
の方法に従い3−チエニルアセトニトリルを出発原料と
して得られた3−メチル−2−(3−チエニル)ブタン
ニトリル(6.23g)とエチルアクリレート(4.53
g)を、ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、
室温にてカリウム−tert−ブトキシド(423m
g)の溶解したジメチルホルムアミド溶液(60ml)
に加えた。そのまま5時間攪拌後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、ジエチルエーテルを加え有機層を分配し、得
られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エ
チル系)で精製し、黄色油状の標題化合物(6.66
g、67%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H),
2.00-2.18 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 4.02-4.14
(m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.4Hz, 5.0Hz, 1H), 7.29 (d
d, J = 1.4Hz, 2.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.9Hz, 5.0
Hz, 1H).
ノール
ン酸エチル(6.66g)の溶解したテトラヒドロフラ
ン溶液(35ml)を水素化リチウムアルミニウム(6
68mg)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に滴
下した。2時間攪拌後、2NNaOH水、水を加えて処
理し、生じた沈殿を濾過した。得られた濾液を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル系)で精製し、黄色油状の標題化合
物(5.30g、95%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.17 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18-1.22 (m, 1H), 1.22-
1.36 (m, 1H), 1.56-1.72 (m, 1H), 1.90 (ddd,J = 4.6
Hz, 12.1Hz, 13.4Hz, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.14-
1.22 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.5
Hz, 5.1Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5Hz, 3.0Hz, 1H),
7.35 (dd, J = 3.0Hz, 5.1Hz, 1H).
ニル)ヘキサン
(3−チエニル)ヘキサノール(400mg)、トリエ
チルアミン(0.75ml)のアセトニトリル溶液(9.
0ml)にメタンスルホニルクロリド(0.20ml)
を加えて攪拌した。2時間後、水、酢酸エチルを加え有
機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧
下濃縮した。得られた残渣をアセトン(18ml)に溶
解し、ヨウ化ナトリウム(2.68g)を加えて、40
℃にて2時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え有機層を
分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮
し、黄色油状の標題化合物(670mg)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.86-
2.00 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2
H), 6.95 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.28 (dd, J =
1.2Hz, 2.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8Hz, 5.2Hz, 1
H).
エニル]ヘキサン酸エチル
エニル)ヘキサン酸エチル(1.8g)をジメチルホル
ムアミド(7mL)に溶解し、そこに室温にてN−ブロ
モスクシンイミド(1.33g)/ジメチルホルムアミ
ド(7mL)溶液を30分間で滴下した。50℃にて
4.5時間攪拌後、水、ジエチルエーテルを加え有機層
を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮
し、黄色油状の4−シアノ−5−メチル−4−[4−
(2−ブロモ)チエニル]ヘキサン酸エチル(2.42
g)を得た。得られたブロモ体(2.42g)を、窒素
雰囲気下シアン化亜鉛(637mg)、1,1−ビス
(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(188mg)を
ジメチルホルムアミド(17mL)/水(0.17m
L)の混合溶媒に溶解した。パラジウム・ジベンジリデ
ンアセトン錯体(124mg)を加え、3回窒素交換を
した後に120℃にて5時間攪拌した。水、ジエチルエ
ーテル、アンモニア水を加え有機層を分配し、得られた
有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル系)で精
製し、黄色油状の標題化合物(338mg、17%;2
ステップ)を得た(参考文献:P. E. Maligresら「Tetr
ahedron40(1999) 8193-8195」)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.86 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H),
1.95-2.15 (m, 3H), 2.40-2.53 (m, 2H), 4.04-4.14
(m, 2H), 7.48 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6
Hz, 1H).
ニル)ヘキサノール
を得た(30%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.86(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.
18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.60-1.7
2 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H),
2.16-2.26 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 7.48 (d, J =
1.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6Hz, 1H).
−シアノ)チエニル]ヘキサン
色油状の標題化合物を合成した(91%)。1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.86 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.
19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.5
5 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H),
2.16-2.26 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.17-3.23
(m, 1H), 7.48 (d,J = 1.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6H
z, 1H).
ペラジン
1−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル(1.86
g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、カリウ
ム−tert−ブトキシド(869mg)を加えた。1
時間攪拌後、ドライアイス−メタノールバスに反応系を
移し、10分後に2,5−ジフルオロベンゾニトリル
(1.09g)・テトラヒドロフラン溶液(5ml)を
加えた。自然に室温に戻しながら2時間攪拌後、飽和塩
化アンモニウム水溶液、ジエチルエーテルを加え有機層
を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル系)で精製し、無色油状の中間体
(1.10g、46%)を得た。中間体(1.10g)を
メタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム−
カーボン(100mg)を加え、水素雰囲気下室温にて
攪拌した。1.5時間後、反応触媒をセライト濾過し、
濾液を減圧濃縮した。得られた標題化合物(647m
g、80%)はそのまま次の反応に用いた。遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.55-2.63 (m, 4H), 2.87
(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.89-2.92 (m, 4H), 4.19 (t, J
= 5.7Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 4Hz, 8.8Hz, 1H),7.21-
7.29 (m, 2H).
モ)チエニル]ヘキサノール
エニル)ヘキサノール(500mg)をジメチルホルム
アミド(5mL)に溶解し、そこに室温にてN−ブロモ
スクシンイミド(1.0g)を加えた。100℃にて1
時間攪拌後、水、ジエチルエーテルを加え有機層を分配
し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、黄色油状の標題
化合物(670mg、78%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.60-
1.74 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 4.3Hz, 12.1Hz,13.6Hz,
1H), 2.43 (ddd, J = 4.6Hz, 12.3Hz, 13.6Hz, 1H),
2.59 (sept, J =6.8Hz, 1H), 7.05 (s, 1H).
ジン
g)と臭化エタノール(5.6g)とをジメチルホルム
アミド溶液(60ml)に溶かし、炭酸カリウム(1
2.4g)を加えて、100℃にて加熱攪拌した。3時
間後に室温に戻した後、ジエチルエーテル、水を加えて
有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、白色結晶の(4
−メチルチオフェノキシ)エタノール(3.55g、6
4%)を得た。この生成物(1.0g)をジクロロメタ
ン(50ml)に溶解してメタノール−ドライアイスバ
スにて冷却し、メタクロロ過安息香酸(3.6g)を加
え攪拌した。2時間かけて自然に室温まで戻した後に、
1N炭酸水素ナトリウム水、1NNa2S2O3水を加え
て攪拌後、ジクロロメタンにて抽出、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をア
セトニトリル(18ml)に溶解し、トリエチルアミン
(2.3ml)、メタンスルホニルクロリド(0.5m
l)を加えた後、室温で攪拌した。1.5時間後、ヨウ
化ナトリウム(4.9g)とt−ブチル1−ピペラジン
カルボキシレート(1.2g)を加えて、60℃にて加
熱攪拌した。4.5時間攪拌後、酢酸エチル、水を加え
て有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減
圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、白色結晶のt
ert−ブチル−2−(4−メチルスルホニルフェノキ
シ)エチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.1
5g)を得た。この生成物(1.15g)をメタノール
(10ml)に溶解し、氷浴にて4N塩酸−酢酸エチル
溶液(30ml)に加えた。室温にて一晩攪拌し、生じ
た白色結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄後した。
この結晶に1N水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタ
ンを加えて、有機層を分配し、得られた有機層を減圧下
濃縮し、黄色油状の標題化合物(820mg、53%;
3ステップ)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.52-2.60 (m, 4H), 2.83
(t, J = 5.8Hz, 2H), 2.93 (brt, J = 4.8Hz, 4H), 3.0
3 (s, 3H), 4.18 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.03 (brd, J =
9.0Hz, 2H), 7.86 (brd, J = 9.0Hz, 2H).
g)と臭化エタノール(5.6g)とをジメチルホルム
アミド溶液(60ml)に溶かし、炭酸カリウム(1
2.4g)を加えて、100℃にて加熱攪拌した。3時
間後に室温に戻した後、ジエチルエーテル、水を加えて
有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、白色結晶の(3
−アセチルフェノキシ)エタノール(3.28g、61
%)を得た。この生成物(977mg)をアセトニトリ
ル(18ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.3m
l)、メタンスルホニルクロリド(0.5ml)を加え
た後、室温で攪拌した。1.5時間後、ヨウ化ナトリウ
ム(4.9g)とtert−ブチル1−ピペラジンカル
ボキシレート(1.2g)を加えて、60ーCにて加熱
攪拌した。4.5時間攪拌後、酢酸エチル、水を加えて
有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、黄色油状のte
rt−ブチル−2−(3−アセチルフェノキシ)エチル
−1−ピペラジンカルボキシレート(1.33g)を得
た。この生成物(1.33g)をメタノール(10m
l)に溶解し、氷浴にて4N塩酸−酢酸エチル溶液(3
0ml)に加えた。室温にて一晩攪拌し、生じた白色結
晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄後した。この結晶
に1N水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え
て、有機層を分配し、得られた有機層を減圧下濃縮し、
黄色油状の標題化合物(830mg、62%;2ステッ
プ)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.52-2.60 (m, 4H), 2.60
(s, 3H), 2.82 (t, J =5.8Hz, 2H), 2.93 (brt, J = 4.
9Hz, 4H), 4.16 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.12 (ddd, J =
1.1Hz, 2.6Hz, 8.2Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.50
(dd, J = 1.5Hz, 2.6Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 1.1Hz,
1.5Hz, 7.5Hz, 1H).
−4−(2−チエニル)ヘキシル]ピペラジン
−5−メチル−4−(2−チエニル)ヘキサン(744
mg)とトリエチルアミン(0.93ml)のアセトニ
トリル溶液(11ml)に、tert−ブチル−1−ピ
ペラジンカルボキシレート(540ml)を加え、窒素
雰囲気下、50度で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/ヘキサン系)にて精製し、無色油状の
生成物を得た(705mg、81%)。得られた生成物
(705mg)をメタノール(5ml)に溶解し、4N
塩酸・酢酸エチル溶液(15ml)を加えて、10時間
攪拌した。ジエチルエーテル、酢酸エチルを加えて氷浴
にて攪拌し、生じた標題化合物の塩酸塩を濾別した(白
色結晶、490mg、75%)。得られた標題化合物の
塩酸塩は、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出することで、遊離体に変換して次の反応に用
いた。 塩酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.82 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.10 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.30-1.55 (m, 1H), 1.60-1.8
3 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H),
3.00-3.80 (m, 10H), 7.07 (dd, J=5.1Hz, 3.5Hz, 1H),
7.11 (dd, J=3.5Hz, 1.3Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.1Hz,
1.3Hz, 1H), 9.30-9.70 (m, 2H).ESI-MS (m/e) : 292
( M+H).
ンチル]ピペラジン
19 (d, J=6.8Hz, 3H),1.50-1.60 (m, 1H), 1.88-1.98
(m, 1H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.28-2.52 (m,6H), 2.83
-2.90 (m, 4H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1
H), 7.25-7.30(m, 1H).
ピル−1−フェニルブチル シアニド
ラジンカルボキシレートより標題化合物を合成した。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
02-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.44-1.62
(m, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.85-1.95 (m,1H), 2.06
-2.20 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 4
H), 2.80-2.86(m, 2H), 2.89 (t, J=6.1Hz, 2H), 7.25-
7.34 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 4H).
1.70 (m, 4H), 3.07-3.18 (m, 4H), 5.99 (d, J=9.9Hz,
1H), 6.20 (d, J=16.7Hz, 1H), 6.41 (dd, J=16.7Hz,
9.9Hz, 1H).
スルホン
(t, J=6.8Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 5.91 (d, J=1
0.4Hz, 1H), 6.23 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.46 (dd, J=1
6.4Hz, 10.4Hz, 1H), 7.00-7.20 (m 3H), 7.65 (d, J=
8.4Hz, 1H).
−イソプロピル−5−オキソ−2−(2−チエニル)ペ
ンタンニトリル
ノ−4−(2−チエニル)−5−メチルヘキサノイック
アシド(692mg)のテトラヒドロフラン溶液(15
ml)に室温にてシアノホスホン酸ジエチルエステル
(618mg)を加え一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮
した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/ヘキサン系)にて精製し、黄色油状の
標題化合物を得た(440mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
22 (d, J=6.6Hz, 3H),2.00-2.30 (m, 3H), 2.40-.60
(m, 2H), 4.00-4.30 (m, 4H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.8
0-5.90 (m, 1H), 6.87-7.00 (m 1H), 7.15 (m, 1H), 7.
23-7.26 (m, 1H).
NMRについては遊離体を、ESI-MSについては塩酸塩を
測定した値を記載している。なお、塩酸塩は特願平11
−206862号に記載の方法に従って製造した。
ル)− 5−メチルヘキシル]− (3R)− 3−te
rt−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
メチルヘキサノール867mg(3.49mmol)を
アセトニトリル20mlに溶解した。この溶液にトリエ
チルアミン0.58ml(1.20eq)、メシルクロラ
イド0.30ml(1.10eq)を加えた。10分後、
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得
た。これをアセトニトリル30mlに溶解し,ヨウ化ナ
トリウム1.57g(3.00eq)、トリエチルアミン
0.54ml(1.10eq)、(3R)−3−tert
−ブトキシカルボニルアミノピロリジン845mg
(4.54mmol) を加え、60度に加熱した。反応
終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、粗生
成物を得た。この粗生成物をCromatorex NHシリカゲル
100g(酢酸エチル:ヘキサン=酢酸エチル25−3
5%)に供し、標題化合物1.34g(3.21mmo
l、92.0%)を黄色オイルとして得た。当該化合物
の物理化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.2
1 (d, J=6.8Hz, 3H),1.17-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9
H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H),2.00-2.1
2 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 3H), 2.31-2.49 (m, 4H),
2.49-2.55 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 4.07-4.20
(m, 1H), 4.70-4.82 (brd-s, 1H), 7.15 (d, J=3.6Hz,
1H), 7.52 (d, J= 3.6Hz, 1H)
ル)− 5−メチルヘキシル]− (3R)−3−アミノ
ピロリジン
−シアノ−2−チエニル)− 5−メチルヘキシル]−
(3R)− 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ
ピロリジン(1.34g=3.21mmol)をメタノー
ル10mlに溶解し、4N塩化水素―酢酸エチル溶液1
0mlを加えた。反応終了後、5N水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性に調節し、クロロホルムにて抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃
縮し粗生成物998mg(3.15mmol、99.5
%、赤色オイル)を得た。当該化合物の物理化学データ
は以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.2
1(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 1H), 1.39-1.71
(m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.1
9-2.29 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 1
H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 7.15
(d, J=3.6Hz, 1H), 7.52(d, J= 3.6Hz, 1H)
ル)−5−メチルヘキシル]− (3R)−3−[N−
(2−シアノエチル)アミノ]ピロリジン の製造
−シアノ−2−チエニル)− 5−メチルヘキシル]−
(3R)−3−アミノピロリジン998mg(3.15
mmol)をメタノール25mlに溶解し、アクリロニ
トリル0.26ml(3.94mmol)を加え、加熱還
流した。反応終了後、減圧下濃縮し粗生成物を得た。こ
の粗生成物をCromatorex NHシリカゲル50g(酢酸エ
チル100%)に供し、標題化合物1.01g(2.7
3mmol、86.7%)をオレンジ色オイルとして得
た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであっ
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.2
1 (d, J=6.4Hz, 3H),1.20-1.31 (m, 1H), 1.48-1.71
(m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.1
8-2.29 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 3H), 2.43-2.56 (m, 4
H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.86 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.25
-3.33 (m, 1H), 7.16 (d, J=4.0Hz, 1H),7.52 (d, J=
4.0Hz, 1H)
ル)−5−メチルヘキシル]ピペラジン
シアノ−2−チエニル)−5−メチルヘキシルヨージド
とtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシレート
より1−[4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニ
ル)−5−メチルヘキシル]−4−(tert−ブトキ
シカルボニル)ピペラジンを合成した。これを参考例7
9の製造法に準じて、Boc基の脱保護を行い標題化合
物を得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くで
あった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.4Hz, 3H),
1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.59-1.8
3 (m, 2H), 2.01-2.11-1.80 (m, 1H), 2.17-2.40 (m, 7
H), 2.80-2.92 (m, 4H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.51
(d, J=4.0Hz, 1H)
ェニル)ヘキシル]ピペラジン
08-1.17 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.52-1.62
(m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.04-2.18 (m,2H), 2.22
-2.29(m, 6H), 2.83-2.87 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 2
H), 7.32-7.36 (m, 2H).
ェニル)ヘキシル]ピペラジン
81-1.19 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.54-1.59
(m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.05-2.29 (m,8H), 2.83
-2.87 (m, 4H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1
H), 7.17-7.20(m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).
ェニル)ヘキシル]ピペラジン
10-1.16 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.55-1.64
(m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.17-2.34 (m,7H), 2.43
-2.50 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 4H), 7.01-7.06 (m, 1
H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.56-7.61
(m, 1H).
キシル]ピペラジン
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.86 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
10-1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.64
(m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.14-2.30 (m,1H), 2.20
-2.40 (m, 6H), 2.36-2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.
78-2.90 (m, 4H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.46-7.56 (m,
1H).
ェニル)ヘキシル]ピペラジン
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.
00-1.20 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60
(m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.20-2.40 (m,6H), 2.35
-2.50 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 4
H), 3.80 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (t,
J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.6H
z, 1H).
ニル)ヘキシル]ピペラジン
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
02-1.18 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60
(m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.20-2.40 (m,6H), 2.64
-2.76 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 4H), 2.88-3.02 (m, 1
H), 7.22-7.32(m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.71-7.77
(m, 1H).
ル)シクロヘキシル]−1−オキソプロピル]ピペラジ
ン
ラヒドロフラン(150ml)に溶解し、氷冷下、60
%水素化ナトリウム(5.95g)を加えた。氷冷下、
10分間攪拌後、1,5−ジブロモペンタン(11.3
ml)を1時間かけて滴下した。室温にて一晩攪拌後、
氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n−ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、オイル
7.37g(53%)を得た。上記オイル(7.35g)
をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、−50
〜−40℃にて1.0M水素化リチウムアルミニウム−
ジエチルエーテル溶液(18.7ml)を滴下した。こ
の温度で20分間攪拌後、氷冷下、水、5N水酸化ナト
リウム水溶液、さらに水を加え、セライトを用いて不溶
物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸
エチル系)にて精製し、オイル3.43g(53%)を
得た。塩化オキサリル(1.05ml)を塩化メチレン
(25ml)に溶解し、−60〜−50℃にてジメチル
スルホキシド(0.85ml)の塩化メチレン(5m
l)溶液を滴下した。2分間攪拌後、上記オイル(2.
08g)の塩化メチレン(10ml)溶液を5分以内に
滴下した。この温度で15分攪拌後、トリエチルアミン
(6.96ml)を加え、5分間攪拌後室温まで昇温し
た。水、飽和食塩水にて順じ洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後減圧濃縮し、オイル1.91g(93
%)を得た。60%水素化ナトリウム(0.55g)を
テトラヒドロフラン(10ml)に懸濁し、氷冷下、ト
リエチルホスホノアセテート(2.73ml)のテトラ
ヒドロフラン(5ml)を滴下した。氷冷下、15分間
攪拌後、上記オイル(1.89g)のテトラヒドロフラ
ン(15ml)溶液を滴下した。この温度で15分間攪
拌後、室温にてさらに1時間攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減
圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、
オイル2.07g(82%)を得た。上記オイル(1.0
2g)をエタノール(20ml)に溶解し、10%パラ
ジウム炭素(0.2g)を加え、常温常圧にて30分間
水素添加した。触媒を濾別後、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサ
ン/酢酸エチル系)にて精製し、オイル0.97g(9
4%)を得た。上記オイル(9.03g)をエタノール
(50ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液
(50ml)を加えた。2時間加熱還流した後、室温ま
で冷却し、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに懸
濁し、5N塩酸にてpH2に調製した。無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エ
チル/ n−ヘキサンから再結晶し、白色結晶6.45g
(79%)を得た。1−ベンジルピペラジン(2.82
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶
解し、上記結晶(4.00g)、1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(2.16g)を加えた。氷冷下、1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.63g)の
N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液を滴下
した。室温にて一晩攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を酢
酸エチルと1N塩酸にて抽出した。2N水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル
系)にて精製し、オイルとして標題化合物6.23g
(95%)を得た。1 NMR (400MHz, CDCl3)δ1.29-1.50 (m, 4H), 1.50-1.63
(m, 4H), 1.80-1.94(m, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.2
7 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.10
(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.47 (s 2H), 3.54 (t, J=4.8 Hz,
2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 7H). ESI-Mass; 409 (MH+).
ル)シクロヘキシル]プロピル]ピペラジン
ル)シクロヘキシル]−1−オキソプロピル]ピペラジ
ン(5.90g)をテトラヒドロフラン(100ml)
に溶解し、氷冷下80%水素化リチウムアルミニウム
(1.03g)を加えた。1.5時間加熱還流後、室温ま
で放冷し、氷冷下、水、1N水酸化ナトリウム水溶液、
さらに水を加えて不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し
て得られた残渣をエタノールから再結晶し、白色結晶の
標題化合物4.48g(79%)を得た。1 NMR (400MHz, CDCl3)δ1.06-1.15 (m, 2H), 1.28-1.58
(m, 12H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.14 (t, J=8 Hz, 2
H), 2.20-2.54 (m, 8H), 3.47 (s 2H), 6.93-7.00(m, 2
H), 7.20-7.32 (m, 7H). ESI-Mass; 395 (MH+).
シル]プロピル]ピペラジン
ル)シクロヘキシル]プロピル]ピペラジン(4.00
g)をメタノール(100ml)に溶解し、20%水酸
化パラジウム炭素(0.4g)を加え、常温常圧にて6
時間水素添加した。触媒を濾別後、減圧濃縮してオイル
の標題化合物3.09g(定量的)を得た。1 NMR (400MHz, CDCl3)δ1.07-1.17 (m, 2H), 1.28-1.60
(m, 10H), 1.75 (bs, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.12
(t, J=8 Hz, 2H), 2.25 (bs, 4H), 2.82 (t, J=4.8 H
z, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H). ESI-Mass; 305 (MH+).
ヘキシル)−2−ピペラジンカルボキシレート
−4−フェニルヘキシル)−2−ピペラジンカルボキシ
レート(857mg)をエタノール(15ml)に溶解
し、10%Pd−C770mgを加えた。水素置換した
後、撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、粗生成物と
して標題化合物639mg(93%)を得た。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.
08-1.16 (m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22-1.29
(m, 3H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.0
5-2.33 (m, 6H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.74-2.83(m, 2
H), 2.97-3.04 (m,1H), 3.47-3.52(m, 1H), 4.14-4.21
(m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.34-7.39(m,4H).
ル]−2−ピペラジンカルボキシレート
ジル−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]
−2−ピペラジンカルボキシレート(977mg)をエ
タノール(15ml)に溶解し、10%Pd−C210
mgを加えた。水素置換した後、撹拌した。反応終了
後、減圧下濃縮し、粗生成物として標題化合物752m
g(100%)を得た。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28(m, 3H), 2.33-2.
34(m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H), 2.72-2.91(m, 4H), 3.0
4-3.10(m, 2H), 3.56-3.59(m, 1H), 4.04-4.08(m, 2H),
4.16-4.22(m, 2H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.94-6.99(m,
2H).
造中間体のうち、光学活性なものは、公知の製造法また
はそれに準じた方法に従って製造できるほか、例えば以
下の方法に従って製造することもできる。
l)、2−ブロモプロパン57.0g(0.46mol)
をDMSO100mlに溶解させ、50%KOH水溶液
を滴下した。反応終了後、水を加え、トルエンにて抽出
した。飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物
を得た。この粗生成物を減圧蒸留(2−3mmHg:1
32−137deg)に供し、標題化合物46.4g
(0.28mol、72.7%)を無色オイルとして得
た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであっ
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.1
2 (d, J=6.8Hz, 3H),2.14-2.24 (m, 1H), 3.95 (d, J=
6.0Hz, 1H), 6.99 (dd, J=4.0Hz, 5.20Hz, 1H), 7.05-
7.08(m, 1H), 7.27(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
ル)ヘキサノレート
mmol、cat.)をDMF120mlに溶解し、こ
の溶液に3−メチル−2−(2−チエニル)ブタンニト
リル43.9g(0.27mol)とエチルアクリレート
30.2ml(0.28mol)の混合液を室温下少しず
つ加えた。(原料が残る場合は、エチルアクリレート及
びカリウム tert−ブトキシドを追加した。)この
間、発熱が続いた。反応終了後、飽和食塩水100m
l,飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを順次加
え、ヘキサン500mlで目的物を抽出した。有機層を
飽和食塩水400mlにて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、エステルの粗
生成物(エチル 4−シアノ−5−メチル−4−(2−
チエニル)ヘキサノレート)67.0gを黄色オイルと
して得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くで
あった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.22 (d, J=7.1Hz,3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 2.0
1-2.19 (m, 3H), 2.41-2.58 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2
H), 6.96 (dd, J=3.6Hz, 5.1Hz1H), 7.12 (dd, J=1.2H
z, 3.6Hz, 1H),7.29 (dd, J=1.2Hz, 5.1Hz, 1H)
ヘキサノイックアシド・シクロヘキシルアミン塩
ヒドロフラン500mlに溶解させ、この溶液に5NN
aOH 200ml,エタノール50mlを加え撹拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、目的物を含む水層をトル
エン200mlx4で洗浄した後、5NHCl 320
mlを加え、pH1−2へ調整したのちトルエン750
mlで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮
することで粗カルボン酸として55.6g(黄色油状)
を得た。このカルボン酸をトルエン150mlに溶解
し、シクロヘキシルアミン22.5g(0.23mol)
を加えた。析出した白色結晶をろ取し、55.6g(0.
17mol)の標題化合物を得た。当該化合物の物理化
学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 1.57-1.6
7 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.92-2.11 (m,3H), 2.
30-2.42 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.85-2.96 (m,
1H), 6.95 (dd,J=3.2Hz, 5.2Hz1H), 7.11 (dd, J=1.2H
z, 3.2Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H)
ノイックアシド・(S)−1−(4−メチルフェニル)
エチルアミン塩
ヘキサノイックアシド・シクロヘキシルアミン塩55g
(0.16mol)を5NHCl100ml、水50m
lに懸濁し、トルエン300mlで抽出した。2NHC
l、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を減圧濃縮することで粗カルボン酸として3
8.7gを得た。この祖dl−4−シアノ−4−(2−
チエニル)−5−メチルヘキサノイックアシド38.7
gをトルエン120mlに溶解させた。このカルボン酸
を含む溶液に(S)−1−(4−メチルフェニル)エチ
ルアミン18.8g(0.14mol、0.85eq)/
トルエン40mlを加え、ここに予め調製しておいた標
題化合物の結晶(6mg)を接種し、放冷放置した。析
出したジアステレオマー塩(塩1)を濾取した。塩1を
トルエン250mlに加熱溶解させ、撹拌下室温まで放
冷した。析出したジアステレオマー塩(塩2:光学純度
90.5%eeHPLC)を濾取し、標題化合物21.3
g(57.2mmol、35.1%)(光学純度90.5
%ee)を得た。 (例2) dl−4−シアノ−4−(2−チエニル)−
5−メチルヘキサノイックアシド(96.6mmol)
を上記の分割法に準じて、塩とし結晶化したのち、2回
再結晶を繰り返し、標題化合物14.5g(38.9mm
ol、40.3%)(光学純度95%ee<)を得た。
当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。ま
た、HPLC分析の条件を以下に示すとともに、その分
析結果(HPLCチャート)を図1に示した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H),1.19
(d, J=6.4Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.1
1 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.74
(brd-s, 3H), 6.95 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10
(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H),
7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H) [HPLC分析条件] カラム : Daicel chemical industries,Ltd.CHIRALC
EL OJ, 4.6 x 250mm移動相 : 20%(B) (A) n-hexane / trifluoroacetic acid混液 (1000:
1) (B) n-hexane / isopropanol / trifluoroacetic
acid混液: (500:500:1) 流速 : 0.5ml/min 検出器 : UV 231nm 保持時間: 15.5 min
ノイックアシド・(S)−1−フェニルエチルアミン塩
−(2−チエニル)−5−メチルヘキサノイックアシド
(168.8g)に対して、(S)−1−フェニルエチ
ルアミン(67.4g)、トルエン(990ml)を用
いても、光学活性な4−シアノ−4−(2−チエニル)
−5−メチルヘキサノイックアシド・(S)−1−フェ
ニルエチルアミン塩(107.7g、39%)(白色結
晶、光学純度96.9%ee)を得ることができた。当
該化合物の物理化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CD3OD) δ0.94 (d, J=7Hz, 3H), 1.23
(d, J=7Hz, 3H, ), 1.65 (d, J=7Hz, 3H), 2.02 (ddd,
J=15Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=14Hz, 12Hz,
4Hz, 1H), 2.18 (qq, J=7Hz,7Hz, 1H), 2.33 (ddd, J=1
5Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.52 (ddd, J=14Hz, 12Hz, 4Hz,
1H), 4.44 (q, J=7Hz, 1H), 7.04 (dd,J=5Hz, 3Hz, 1
H), 7.14 (dd, J=3Hz, 1Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5Hz, 1H
z, 1H),7.40-7.50 (m, 5H). EI-Mass(m/z): 135, 177, 195, 273 (M+. ) 融点:136−144℃ [HPLC分析条件] カラム : ダイセル工業、東京:CHIRALCEL OJ 移動相 : 10% (B) (A) n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸(1000:1) (B) n-ヘキサン/2−プロパノール/トリフルオロ酢酸
(500:500:1) 流速 : 0.5 ml/min 検出器 : UV 231nm 保持時間: 26.2 min
ノイックアシド・(R)−1−フェニルエチルアミン塩
−4−(2−チエニル)−5−メチルヘキサノイックア
シドを用いて、参考例98の方法に準じて白色結晶とし
て標題化合物を得た。 融点:136-144度 [HPLC分析条件] カラム : ダイセル工業、東京:CHIRALCEL OJ 移動相 : 10% (B) (A) n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸(1000:1) (B) n-ヘキサン/2−プロパノール/トリフルオロ酢酸
(500:500:1) 流速 : 0.5 ml/min 検出器 : UV 231nm 保持時間: 19.9 min
ノイックアシド・(S)−1−(4−メチルフェニル)
エチルアミン塩
シアノ−4−(3−チエニル)−5−メチルヘキサノイ
ックアシド(11.4g)と(S)−1−(4−メチル
フェニル)エチルアミン(5.45g)から、白色結晶
として標題化合物5.60g(光学純度86.7%ee)
を得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであ
った。また、HPLC分析の条件を以下に示すととも
に、その分析結果(HPLCチャート)を図2に示し
た。 遊離体:4−シアノ−4−(3−チエニル)−5−メチ
ルヘキサノイックアシド;1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.02-2.18 (m, 3H), 2.38-2.5
8 (m, 2H), 6.94 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.30 (d
d, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38 (dd, J=5.1Hz, 3.1Hz,
1H). 塩:4−シアノ−4−(3−チエニル)−5−メチルヘ
キサノイックアシド・(S)−1−(4−メチルフェニ
ル)エチルアミン塩;1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.83 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
15 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.80-
2.10 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 4.1
4 (q, J=6.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=5.1Hz, 1.5Hz, 1H),
7.13 (brd, J=8.0Hz, 2H), 7.20 (brd, J=8.0Hz, 2H).
7.24 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.33 (dd, J=5.1Hz,
3.1Hz, 1H). 融点:140-143度 [HPLC分析条件] カラム : ダイセル工業、東京:CHIRALCEL OJ 移動相 : Hexane:IPA:TFA (900:100:1) 流速 : 0.5 ml/min 検出器 : UV 235nm 保持時間: 15.7 min
ルヘキサノイックアシド
−チエニル)−5−メチルヘキサノイックアシド・
(S)−1−(4−メチルフェニル)エチルアミン塩
(5.6g)を塩酸水で処理することで、標題の遊離体
(3.94g)にすることが出来る。当該化合物の物理
化学データは以下の如くであった。また、HPLC分析
の条件を以下に示すとともに、その分析結果(HPLC
チャート)を図2に示した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.02-2.18 (m, 3H), 2.38-2.5
8 (m, 2H), 6.94 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.30 (d
d, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38 (dd, J=5.1Hz, 3.1Hz,
1H).
ノイックアシド・(R)−1−(4−メチルフェニル)
エチルアミン塩
l−4−シアノ−4−(3−チエニル)−5−メチルヘ
キサノイックアシドを用いて、実施例えの製造法に準じ
て白色結晶として標題化合物(35%、光学純度88.
5%ee)を得た。 融点:140-143度 [HPLC分析条件] カラム : ダイセル工業、東京:CHIRALCEL OJ 移動相 : Hexane:IPA:TFA (900:100:1) 流速 : 0.5 ml/min 検出器 : UV 235nm 保持時間: 12.8 min
ノイックアシド・(R)−1−(4−メチルフェニル)
エチルアミン塩
l−4−シアノ−4−(2−チエニル)−5−メチルヘ
キサノイックアシドを用いて、参考例97の製造法に準
じて標題化合物を製造した。HPLC分析の条件を以下
に示すとともに、その分析結果(HPLCチャート)を
図3に示した。 [HPLC分析条件] カラム : Daicel chemical industries,Ltd.CHIRALC
EL OJ, 4.6 x 250mm 移動相 : 20%(B) (A) n-hexane / trifluoroacetic acid混液 (1000:
1) (B) n-hexane / isopropanol / trifluoroacetic
acid混液: (500:500:1) 流速 : 0.5ml/min 検出器 : UV 231nm 保持時間: 12.8 min
ノール(光学活性体)
ル)−5−メチルヘキサノイックアシド・(S)−1−
(4−メチルフェニル)エチルアミン塩を参考例97に
準じてカルボン酸遊離体に戻した。この8.31g(3
5.0mmol)をテトラヒドロフラン140mlに溶
解し、N,N−ジメチルホルムアミドをパスツールピペ
ットで3滴加えた後、氷冷した。この反応溶液にオキサ
リルクロライド3.51ml(40.3mmol)を滴下
したのち、室温に戻し1.5時間撹拌した。反応溶媒を
減圧下濃縮したのち、テトラヒドロフラン80mlを加
え、再度氷冷した。ここにメタノール75ml及びトリ
エチルアミン6.10ml(43.8mmol)を加え、
室温に昇温し撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて抽
出し、飽和炭酸水素水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン・酢酸エチル系)で粗精製して
メチルエステル体 8.00g(31.8mmol、90.
9%)を得た。このエステル体8.00g(31.8mm
ol)をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、外温を
−50〜−40度に冷却した水素化リチウムアルミニウ
ム845mg(22.3mmol)のTHF懸濁液に滴
下したのち0.5時間かけて外温を−20度まで昇温し
た。反応終了後、再び冷却し、水0.9ml、5N水酸
化ナトリウム0.9ml、水2.70mlを順次加えたの
ち、セライト濾過したのち、濾液を減圧下濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン・酢酸エチル系)で精製して標題化合物6.
60g(29.6mmol、93.1%)を無色オイルと
して得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くで
あった。 カルボン酸A: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93 (d,
J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.01-2.23 (m,
3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 6.97 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz,
1H), 7.12 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=
1.2Hz, 5.2Hz,1H) カルボン酸Aより得られるメチルエステル体: 1H-NMR
(400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (d,
J=6.4Hz, 3H), 2.03-2.20 (m, 3H), 2.43-2.58 (m, 2
H), 3.64 (s, 3H), 6.96 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H),
7.12 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2Hz,
5.2Hz, 1H) アルコールA: 1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.92 (d, J=
6.8Hz, 3H), 1.19 (d,J=6.8Hz, 3H), 1.33-1.46 (m, 1
H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H),2.08 (sep
t, J=6.8Hz, 1H), 2.27 (ddd, J=4.4 Hz, 12.0 Hz, 13.
2 Hz, 1H), 3.63 (brd-s,2H), 6.96 (dd, J=3.6Hz, 5.2
Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.27 (dd, J=1.2Hz, 5.2
Hz, 1H)
メチルヘキサノール(光学活性体)
し、実施例80に準じて、ブロモ化反応、次いでシアノ
化反応を行った。すなわち、ブロモ化反応により、光学
活性な4−シアノ−4−(5−ブロモ−2−チエニル)
−5−メチルヘキサノールを合成し、これを精製するこ
となく、シアノ化反応を行い、標題化合物を収率77.
9%で得た。当該化合物の物理化学データは以下の如く
であった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, J=6.59Hz, 3H),
1.22 (d, J=6.78Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.66-1.
78 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H),
2.32 (ddd, J=4.40Hz, 12.4Hz, 13.2Hz, 1H), 3.58-3.7
4 (m, 2H), 7.16 (d, J=3.60Hz, 1H), 7.52 (d, J=
3.60Hz, 1H)
シル]−4−[2−(3−アセチルフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン
5)の方法に準じて、標題化合物を合成した(61
%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-
1.60 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2
H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.48-2.6
5 (m, 4H), 2.59 (s,3H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H),
4.13 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.26-
7.32 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 1
H), 7.52-7.56 (m, 1H). 更に、この遊離体を特願平11−206862号公報記
載の実施例20の方法に準じて処理し、標題化合物の塩
酸塩を得た。 ESI-Mass; 448(MH+).
シル]−4−[(1−ベンジル−2−ピロリジン)メチ
ル]ピペラジン
g)をアセトニトリル(3ml)に溶解し、室温にてト
リエチルアミン(0.18ml)と塩化メシル(0.03
7ml)を加えた。室温にて1時間攪拌した後1−
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]ピペラジン(124mg)のアセトニトリル(3m
l)溶液を加えた。3時間加熱還流した後、室温まで放
冷し、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄
した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して
得られた残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、淡黄色
油状の標題化合物(58mg、29%)を得た。更に、
当該遊離体を常法にて塩酸塩とし標題化合物の塩酸塩を
得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-
1.73 (m, 4H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 2
H), 2.20-2.64 (m, 13H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.23
(d, J = 12.8Hz, 1H),4.19 (d, J = 12.8Hz, 1H), 7.19
-7.39 (m, 10H). 塩酸塩; ESI-Mass; 459 (MH+).
シル]−4−[(2−ベンゾフラニル)メチル]ピペラ
ジン
シル]ピペラジン(0.19g)を1,2−ジクロロエ
タン(6ml)に溶解し、 ベンゾフラン−2−カルボ
アルデヒド(0.11g)、酢酸(0.095ml)、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温に
て3時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、水さらに飽和
食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣を(NH)シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)に
て精製し、淡黄色油状の標題化合物(0.28g、定量
的)を得た。更に、当該遊離体を常法にて塩酸塩とし標
題化合物の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.48-
1.60 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz,1H),
2.07-2.17 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.38
(bs, 4H), 2.52 (bs, 4H), 3.66 (s, 2H), 6.57 (s, 1
H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.44-7.5
3 (m, 2H). 塩酸塩; ESI-Mass; 416 (MH+).
シル]−4−[(1−メチル−2−ベンズイミダゾリ
ル)メチル]ピペラジン
(86%)。更に、当該遊離体を常法にて塩酸塩とし
た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.0
5-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.60
(m, 1H), 1.90 (dt, J=4.4Hz, J=12.4Hz, 1H), 2.05-2.
38 (m, 8H), 2.50 (bs, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.84 (s,
3H), 7.21-7.40 (m, 8H), 7.71-7.75 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 430 (MH+).
シル]−4−[(3−インドリル)メチル]ピペラジン
(76%)。更に、常法にて標題化合物の塩酸塩を得
た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.18 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-
1.60 (m, 1H), 1.86 (dt, J = 4.4Hz, J = 12.4Hz, 1
H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.33 (b
s, 4H), 2.49 (bs,4H), 3.70 (s, 2H), 7.05-7.20 (m,
4H), 7.23-7.48 (m, 5H), 7.70 (d, J = 6.8Hz, 1H),
8.25-8.40 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 415 (MH+).
シル]−4−[(2−キノリニル)メチル]ピペラジン
(62%)。更に、常法にて標題化合物の塩酸塩を得
た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.62 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz,1H),
2.07-2.18 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.38 (bs, 4
H), 2.54 (bs, 4H), 3.82 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 1
H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8Hz,1H), 7.60
(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.79 (d, J
= 8Hz, 1H),8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.10 (d, J =
8.4Hz, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 427 (MH+).
シル]−4−[(4−フェニル−3−ピリジル)メチ
ル]ピペラジン
(47%)。更に、常法にて標題化合物の塩酸塩を得
た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-
1.59 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H), 2.
06-2.34 (m, 8H), 2.34 (bs, 4H), 3.39 (s, 2H), 7.18
(d, J = 4.8Hz,1H), 7.25-7.46 (m, 10H), 8.52 (d, J
= 4.8Hz, 1H), 8.63 (s, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 453 (MH+).
シル]−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナ
フソイル)ピペラジン
シル]ピペラジン(150mg)をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(5ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(71mg)と1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2−ナフタレン酸(93mg)を加え、さらにジ
シクロヘキシルカルボジイミド(120mg)のN,N
−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を加えた。室温
にて一晩攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液中に酢酸エ
チルを加え、1N塩酸を少量加えて攪拌した後、飽和炭
酸ナトリウム水溶液さらに飽和食塩水にて洗浄した。無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた
残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、淡黄色油状の
標題化合物(220mg、94%)を得た。更に、常法
にて当該遊離体(標題化合物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8H
z, 3H), 1.04-1.20 (m, 1H), 1. 21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.86-2.0
4 (m, 3H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 6H),
2.75-2.94 (m, 4H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.49 (t, J =
4.8Hz, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 4H),
7.27-7.40 (m, 5H). 塩酸塩; ESI-Mass; 444 (MH+).
シル]−4−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−
ナフチル)メチル]ピペラジン
シル]−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナ
フソイル)ピペリジン (150mg)をテトラヒドロ
フラン(5ml)に溶解し、氷冷下1.0Mボラン・テ
トラヒドロフラン錯体 (1.35ml)を加えた。室
温にて5時間攪拌した後、減圧濃縮し、メタノール(5
ml)と2N塩酸(5ml)を加え、80℃にて1時間
攪拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮し、酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液さらに飽和食塩水
にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)にて精
製し、淡黄色油状の標題化合物(72mg、50%)を
得た。更に、常法にて当該遊離体(標題化合物)の塩酸
塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.20 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.29-
1.43 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1
H), 1.90 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz, 1H), 1.90-2.00
(m, 4H), 2.08-2.19(m, 2H), 2.25-2.48 (m, 7H), 2.77
-2.92 (m, 3H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.26-7.48 (m, 5
H). 塩酸塩; ESI-Mass; 430 (MH+).
シル]−4−[2−(1,4−ベンゾジオキサノイ
ル)]ピペラジン
(86%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合物)
の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.08-1.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.51-
1.63 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz,1H),
2.09-2.23 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 6H), 3.49-3.57
(m, 2H), 3.63-3.76(m, 2H), 4.30 (dd, J = 8Hz, J =
12Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 2.8Hz, J = 12Hz, 1H), 4.7
9 (dd, J = 2.8Hz, J = 8Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 4H),
7.27-7.40(m, 5H). 塩酸塩; ESI-Mass; 448 (MH+).
シル]−4−[2−(1,4−ベンゾジオキサニル)メ
チル]ピペラジン
(56%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合物)
の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.16-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.62 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 4.4Hz, J = 12.8Hz, 1
H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.36 (b
s, 4H), 2.52 (bs, 4H), 2.61 (ddd, J = 5.6Hz, J = 1
3.2Hz, J = 40.4Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 7.6Hz, J = 1
1.6Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 4H),
7.26-7.39 (m,5H). 塩酸塩; ESI-Mass; 434 (MH+).
シル]−4−(1−メチル−2−インドロイル)ピペラ
ジン
(82%)。常法にて当該遊離体(標題化合物)の塩酸
塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.08-1.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.62 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2
H), 2.28-2.38 (m, 6H), 3.72 (bs, 4H), 3.81 (s, 3
H), 6.56 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.25-7.39 (m,
7H), 7.61 (d, J = 8Hz, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 443 (MH+).
シル]−4−[(1−メチル−2−インドーリル)メチ
ル]ピペラジン
(40%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合物)
の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.20 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-
1.62 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz,1H),
2.07-2.17 (m, 2H), 2.21-2.37 (m, 6H), 2.44 (bs, 4
H), 3.60 (s, 2H),3.76 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.07
(t, J = 8Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8Hz, 1H), 7.25-7.38
(m, 6H), 7.54 (d, J = 8Hz, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 429 (MH+).
シル]−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチ
ル]−2,5−ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン
シル]−5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2,
2,1]ヘプタン(37mg)をメタノール(5ml)
に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(10mg)を
加え、室温常圧にて8時間水素添加した。触媒を濾別
後、濾液を減圧濃縮して淡黄色油状残渣(29mg)を
得た。この残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3m
l)に溶解し、トリエチルアミン(0.027ml)と
2−(4−フルオロフェノキシ)エチルブロミド(25
mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液
を加えた。50℃にて一晩攪拌した後、室温まで放冷
し、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得
られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレン/メタノール系)にて精製し、淡
黄色油状の標題化合物(20mg、48%)を得た。更
に、常法にて当該遊離体(標題化合物)の塩酸塩を得
た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.45-
1.57 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.95 (dt, J= 4.4H
z, J = 12Hz, 1H), 2.11 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.14-
2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2
H), 2.63-2.81 (m, 3H), 2.91 (dqui, J =6Hz, J = 40.
4Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.94-4.03
(m, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.2
6-7.40 (m, 5H). 塩酸塩; ESI-Mass; 436 (MH+).
シル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ−
[4,5]デカン−4−オン
(120mg)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、
室温にてトリエチルアミン(0.23ml)と塩化メシ
ル(0.051ml)を加えた。室温にて1時間攪拌し
た後1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ−
[4,5]デカン−4−オン(140mg)のアセトニ
トリル(3ml)溶液を加えた。2.5時間加熱還流し
た後、室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、水さらに飽
和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)
にて精製し、淡黄色油状の標題化合物(61mg、26
%)を得た。更に、常法にて当該遊離体(標題化合物)
の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.22 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 2H),
1.55-1.73 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.08-2.25
(m, 2H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 6H), 4.7
2 (s, 2H), 6.85 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8
Hz, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.6
2 (bs, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 431 (MH+).
シル]−4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)
ピペリジン
た(23%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合
物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.11-1.34 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.55-
1.67 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2
H), 2.08-2.23 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 4H), 2.88-3.0
2 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H),
7.09-7.13 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.33-7.43
(m, 4H), 10.12-10.30 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 417 (MH+).
シル]−4−[(2−ベンズオキサゾリル)アミノ]ピ
ペリジン
た(30%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合
物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.08-1.19 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-
1.62 (m, 3H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.89 (dt, J= 4.4H
z, J = 13.6Hz, 1H), 2.00 (bt, J = 12.4Hz, 1H), 2.0
4-2.20 (m, 4H),2.25-2.31 (m, 2H), 2.72 (bt, J = 1
1.6Hz, 2H), 3.69-3.80 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H),
6.99-7.05 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.20-7.25
(m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H). 塩酸塩; ESI-Mass; 417 (MH+).
シル]−4−(2−ベンゾチアゾリル)アミノピペリジ
ン
た(52%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合
物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.46-
1.62 (m, 3H), 1.77 (bs, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.
96-2.05 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 4H), 2.25-2.32 (m,
2H), 2.70 (bt, J= 12.4Hz, 2H), 3.56-3.66 (m, 1H),
5.24 (bd, J = 6.8Hz, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.25-
7.32 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 2
H). 塩酸塩; ESI-Mass; 433 (MH+).
シル]−4−[(2−ベンゾチアゾリル)(メチル)ア
ミノ]ピペリジン
た(30%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合
物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.08-1.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.51-
1.64 (m, 1H), 1.74-2.20 (m, 9H), 2.30 (t, J= 7.2H
z, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.94-4.05
(m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.
34-7.40 (m, 4H), 7.51-7.59 (m, 2H). 塩酸塩; ESI-Mass; 447 (MH+).
シル]−4−[(2−ベンゾチアゾリル)(2−プロピ
ル)アミノ]ピペリジン
ル−4−フェニル)ヘキシル]−4−[(2−ベンゾチ
アゾリル)アミノ]ピペリジン(50mg)をN,N−
ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、60%水素
化ナトリウム(7mg)を加えた。50℃にて1時間攪
拌した後2−ブロモプロパン(0.012ml)を加え
た。さらに50℃にて一晩攪拌した後2−ブロモプロパ
ン(0.012ml)を追加した。さらに50℃にて6
時間攪拌した後60%水素化ナトリウム(7mg)を追
加した。さらに50℃にて一晩攪拌した後 室温まで放
冷し、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄
した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して
得られた残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル系)にて精製し、淡黄色
油状の標題化合物(31mg、57%)を得た。更に、
常法にて当該遊離体(標題化合物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.08-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.50
(d, J = 6.8Hz, 6H), 1.69-2.34 (m, 13H), 2.63-2.74
(m, 2H), 2.81-2.90 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.9
6-7.02 (m, 1H),7.11-7.16 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2
H), 7.33-7.41 (m, 4H). 塩酸塩; ESI-Mass; 475 (MH+).
シル]−4−[(1−メチル−2−ベンズイミダゾリ
ル)アミノ]ピペリジン
た(12%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合
物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.42-
1.61 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 6
H), 2.27 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 3.
45 (s, 3H), 3.86-4.01 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 3H),
7.26-7.31 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.45 (d, J =
7.6Hz, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 430 (MH+).
シル]−4−[[1−(2−プロピル)−2−ベンズイ
ミダゾリル]アミノ]ピペリジン
た(54%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合
物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.08-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.40-
1.55 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.85-1.93
(m, 2H), 2.02-2.20 (m, 5H), 2.28 (t, J = 7.2Hz, 2
H), 2.67-2.75 (m,2H), 3.85-4.00 (m, 2H), 4.33 (qu
i, J = 6.8Hz, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.20-7.32
(m, 2H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 458 (MH+).
シル]−4−[ (5,6−ジメトキシ−1−インダノ
ン)−2−イル]メチルピペリジン
た(30%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化合
物)の塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.08-1.36 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.38-
1.95 (m, 8H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 2
H), 2.65-2.83 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 8Hz, J = 17.6
Hz, 1H), 3.90 (s,3H), 3.96 (s, 3H), 6.86(s, 1H),
7.16 (s, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H). 塩酸塩; ESI-Mass; 489 (MH+).
シル]−4−[[2−(4−フルオロフェノキシ)エチ
ル](2−シアノエチル)アミノ]ピペリジン
を得た(21%)。更に、常法にて当該遊離体(標題化
合物)の塩酸塩を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.42-
1.61 (m, 3H), 1.66-1.80 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 2
H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.43-2.5
3 (m, 1H), 2.44 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.78-2.94 (m,
6H), 3.92 (t, J = 6Hz, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.9
4-7.00 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H). 塩酸塩; ESI-Mass; 491 (MH+).
ヘキシル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
メール310mg(1.16mmol)をアセトニトリ
ル5mlに溶解し、トリエチルアミン190μl(1.
36mmol)、メシルクロライド105μl(1.3
6mmol)を加えた。メシル化終了後、ヨウ化ナトリ
ウム1.11g(7.38mmol)、炭酸カリウム25
5mg(1.85mmol)、1−[2−(4−フルオ
ロフェノキシ)エチル]ピペラジン414mg(1.8
5mmol)、ジメチルフォルムアミド5ml、水1m
lを加え、60℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水
を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生
成物をCromatorex NHシリカゲル(酢酸エ
チル/ヘキサン=2/3で溶出)に供し、標題化合物3
84mg(0.81mmol、69.9%)を黄色シロッ
プとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.65 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.18-2.60 (m, 12
H), 2.75 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.8Hz, 2
H), 6.78-6.83 (m,2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.36 (dd,
J = 2.0Hz, 8.8Hz, 1H), 7.48-7.54 (m,2H), 7.81-7.8
8 (m, 3H), 7.94 (brd-s, 1H) ESI-MS : 474(M+H)+
ヘキシル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
(収率57.8%)として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.70-0.90 (m, 3H), 0.95-1.
10 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.50-1.65 (m, 1H),
1.93-2.05 (m, 1H), 2.10-2.56 (m, 10H), 2.56-2.70
(m, 1H), 2.73 (t, J = 5.8Hz, 1H), 2.90-3.00 (m, 1
H), 4.01 (t, J =5.8Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.9
1-6.97 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.78-7.92 (m, 3
H), 8.22-8.31 (brd-s, 1H) ESI-MS : 474(M+H)+
ヘキシル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
チル−4−(2−ピリジル)ヘキサメールを、定法であ
るSO3−ピリジンにて酸化し、得られた粗アルデヒド
体を後記実施例42の方法に準じて還元的アミノ化反応
に供し、無色油状物の標題化合物(収率69.1%)を
合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.74 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.90-1.10 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.24-
1.30 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2
H), 2.24-2.74 (m, 10H), 2.81 (t, J = 5.4Hz, 2H),
4.06 t, J = 5.4Hz,2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.9
8 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 1.2Hz, 4.8Hz,8.0Hz, 1H),
7.57 (dt, J = 1.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 2.
0Hz, 8.0Hz,1H), 8.58-8.62 (m, 1H) ESI-MS : 425(M+H)+
ヘキシル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
して得た(収率70%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.00-1.20 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.50-
1.64 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2
H), 2.26-2.75 (m, 10H), 2.82 (t, J = 5.4Hz, 2H),
4.07 (t, J = 5.4Hz,2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.
98 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 1.6Hz, 4.4Hz,2H), 8.63
(dd, J = 1.6Hz, 4.4Hz, 2H) ESI-MS : 425(M+H)+
シル]−4−フェニルピペラジン
ド100mg(0.30mmol)をアセトニトリル2
mlに溶解し、炭酸カリウム55mg(0.36mmo
l)及びフェニルピペラジン60mg(0.36mmo
l)を加え、60℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチ
ル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。こ
の粗生成物をCromatorex NHシリカゲル2
0g(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に供し、標題化
合物137mg(定量的)を無色シロップとして得た。
標題化合物の物理化学データは以下の如くである。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.08-1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.52-
1.66 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 2
H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 4H), 3.10-3.2
0 (m, 4H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H),
7.22-7.32 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 3H) ESI-MS : 362(M+H)+
シル]−4−(2−フェニルエチル)ピペラジン
29の方法に準じて標題化合物を合成した(収率100
%;無色油状物)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.08-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.63 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 2
H), 2.24-2.60 (m, 12H), 2.74-2.82 (m, 2H), 7.16-7.
21 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 4H) ESI-MS : 390(M+H)+
シル]−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン
例29の方法に準じて標題化合物を合成した(収率10
0%;無色油状物)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.50-
1.62 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 3H), 2.06-2.18 (m, 2
H), 2.20-2.50 (m, 12H), 2.61 (t, J = 7.6Hz, 2H),
7.14-7.19 (m, 3H),7.23-7.31 (m, 3H), 7.34-7.37 (m,
4H) ESI-MS : 404(M+H)+
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)−N−{2−
(3−フルオロフェノキシ)エチル}アミノ]ピロリジ
ン
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)アミノ]ピロ
リジン250mg(0.74mmol)をジクロルメタ
ン7mlに溶解し、別途合成した3−フルオロフェノキ
シアセトアルデヒド171mg(1.11mmol)、
酢酸0.08ml(1.48mmol)、ソジウムトリア
セトキシボロヒドリド235mg(1.11mmol)
を順次加えた。反応終了後、2N水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCr
omatorex NHシリカゲル25g(酢酸エチル
/ヘキサン=1/3)に供し、標題化合物290mg
(0.61mmol、82.2%)を無色シロップとして
得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.25 (m, H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-1.
80 (m, 2H), 1.85-2.28 (m, 4H), 2.29-2.70 (m, 6H),
2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.25 (m, 4H), 3.40-
3.55 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.56-6.62
(m, 1H), 6.63-6.90 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.2
6-7.40 (m, 5H) ESI-MS : 477(M+H)+
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)−N−{2−
(3−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]ピロリジン
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)アミノ]ピロ
リジン250mg(0.74mmol)をジクロルメタ
ン7mlに溶解し、別途、3−フルオロフェノキシアセ
トアルデヒドの製造と同様にして合成した3−シアノフ
ェノキシアセトアルデヒド179mg(1.11mmo
l)、酢酸0.08ml(1.48mmol)、ソジウム
トリアセトキシボロヒドリド235mg(1.11mm
ol)を順次加えた。反応終了後、2N水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物
をCromatorex NHシリカゲル25g(酢酸
エチル/ヘキサン=1/3)に供し、標題化合物318
mg(0.66mmol、88.9%)を無色シロップと
して得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-
1.80 (m, 2H), 1.85-2.28 (m, 4H), 2.29-2.72 (m, 6
H), 2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.
42-3.55 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.11-7.1
5 (m, 2H), 7.23-7.40 (m, 7H) ESI-MS : 484(M+H)+
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)−N−{2−
(2−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]ピロリジン
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)アミノ]ピロ
リジン263mg(0.78mmol)をジクロルメタ
ン7mlに溶解し、別途合成した3−シアノフェノキシ
アセトアルデヒド251mg(1.56mmol)、酢
酸0.09ml(1.56mmol)、ソジウムトリアセ
トキシボロヒドリド247mg(1.17mmol)を
順次加えた。反応終了後、2N水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCrom
atorex NHシリカゲル25g(酢酸エチル/ヘ
キサン=1/3)に供し、標題化合物311mg(0.
64mmol、82.4%)を黄色シロップとして得
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.25 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45-
1.80 (m, 2H), 1.85-2.16 (m, 3H), 2.16-2.70 (m, 7
H), 2.54 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.12 (m, 4H), 3.
45-3.60 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.8Hz, 2H), 6.40-7.0
4 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.50-7.58(m, 2H) ESI-MS : 484(M+H)+
シル]−3−[N−(2−シアノエチル)−N−{2−
(4−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]ピロリジン
メール217mg(1.00mmol)をアセトニトリ
ル5.00mlに溶解し0度に冷却した。この溶液にト
リエチルアミン320μl(2.30eq)、メシルク
ロライド85μll(1.10eq)を加えた後、室温
まで昇温した。15分後、ヨウ化ナトリウム450mg
(3.00eq)、3−[N−(2−シアノエチル)−
N−{2−(4−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]
ピロリジン370mg(1.30mmol)を加え、6
0℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をCro
matorex NHシリカゲル37g(酢酸エチル/
ヘキサン=1/1)に供し、標題化合物316mg
(0.65mmol、65%)を淡黄色シロップとして
得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.10-1.25 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-
1.63 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.78-1.97 (m, 1
H), 1.98-2.17 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.30-2.7
3 (m, 6H), 2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.07 (m,
4H), 3.43-3.56 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.8Hz, 2H),
6.94 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.34-
7.40 (m, 4H),7.59 (d, J = 9.2Hz, 2H) ESI-MS : 484(M+H)+
ル))ヘキシル)−3−[N−(2−シアノエチル)−
N−{2−(4−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]
ピロリジン
メールを用い、実施例35の方法に準じて標題化合物を
合成した(収率38%;pale yellow syrup)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.55-
1.85 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 3H), 2.18-2.78 (m, 7
H), 2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.
44-3.58 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.92-6.9
8 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.
59 (d, J = 8.8Hz, 2H) ESI-MS : 490(M+H)+
ル))ヘキシル)−3−[N−(2−シアノエチル)−
N−{2−(3−シアノフェノキシ)エチル}アミノ]
ピロリジン
メール及び3−シアノフェノキシアセトアルデヒドを用
いて、実施例35の方法に準じて標題化合物を合成した
(収率98%;pale yellow syrup)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.28-1.45 (m, 1H), 1.58-
1.90 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 1
H), 2.32-2.80 (m, 6H), 2.49 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.
90-3.08 (m, 4H), 3.47-3.62 (m, 1H), 4.02 (t, J =
5.6Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 5.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.11-
7.16 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.8
Hz, 9.0Hz, 1H) ESI-MS : 490(M+H)+
シル]−4−[(6−フェニルピリジン−3−イル)メ
チル]ピペラジン
5mg、1.00mmol)、トリエチルアミン0.29
mlをアセトニトリル5mlに溶解し、メタンスルホニ
ルクロライド85.1μl(1.10mmol)を滴下し
た。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて確認した
後、反応溶液に室温下1−[(4−シアノ−5−メチル
−4−フェニル)ヘキシル]ピペラジン340mg
(1.19mmol)を加え、次いで、ヨウ化ナトリウ
ム899mg、ジメチルフォルムアミド5ml、水1m
lを加えた。その後、80℃に加熱した。反応終了後、
飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減
圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCroma
torex NHシリカゲル50g(酢酸エチル/ヘキ
サン=1/2)に供し、標題化合物300mg(0.6
6mmol、66.3%)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-
1.64 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 2
H), 2.23-2.60 (m, 10H), 3.54 (s, 2H), 7.24-7.32
(m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.6
6-7.74 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.58 (brd-s, 1
H) ESI-MS : 453(M+H)+
シル]−4−[(5−フェニルイソオキサゾ−3−イ
ル)メチル]ピペラジン
(61.3mg,0.35mmol)、トリエチルアミン
0.10mlをアセトニトリル3mlに溶解し、メタン
スルホニルクロライド27.1μl(0.35mmol)
を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて
確認した後、反応溶液に室温下1−[(4−シアノ−5
−メチル−4−フェニル)ヘキシル]ピペラジン100
mg(0.35mmol)を加え、次いで、ヨウ化ナト
リウム262mg、ジメチルフォルムアミド2ml、を
加えた。その後、70℃に加熱した。反応終了後、飽和
食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCromato
rex NHシリカゲル15g(酢酸エチル/ヘキサン
=2/3)に供し、標題化合物45mg(0.10mm
ol、29.0%)を黄色シロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-
1.64 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2
H), 2.25-2.70 (m, 10H), 3.63 (s, 2H), 6.54 (s, 1
H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.39-7.4
9 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H) ESI-MS : 443(M+H)+
シル]−4−[(2−フェニルチアゾ−4−イル)メチ
ル]ピペラジン
6.9mg、0.35mmol)、トリエチルアミン0.
10mlをアセトニトリル3mlに溶解し、メタンスル
ホニルクロライド27.1μl(0.35mmol)を滴
下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて確認
した後、反応溶液に室温下1−[(4−シアノ−5−メ
チル−4−フェニル)ヘキシル]ピペラジン100mg
(0.35mmol)を加え、次いで、ヨウ化ナトリウ
ム262mg、ジメチルフォルムアミド2ml、アセト
ニトリル2mlを加えた。その後、70℃に加熱した。
反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物
をCromatorex NHシリカゲル15g(酢酸
エチル/ヘキサン=1/2)に供し、標題化合物63m
g(0.14mmol、40.0%)を無色シロップとし
て得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-
1.64 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2
H), 2.23-2.80 (m, 10H), 3.74 (s, 2H), 7.13 (s, 1
H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.39-7.4
5 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 2H) ESI-MS : 459(M+H)+
シル]−4−[(2−フェニルオキサゾ−4−イル)メ
チル]ピペラジン
(61.3mg、0.35mmol)、トリエチルアミン
0.10mlをアセトニトリル3mlに溶解し、メタン
スルホニルクロライド27.1μl(0.35mmol)
を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて
確認した後、反応溶液に室温下1−[(4−シアノ−5
−メチル−4−フェニル)ヘキシル]ピペラジン100
mg(0.35mmol)を加え、次いで、ヨウ化ナト
リウム262mg、ジメチルフォルムアミド2ml、を
加えた。その後、70℃に加熱した。反応終了後、飽和
食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCromato
rex NHシリカゲル15g(酢酸エチル/ヘキサン
=2/3)に供し、標題化合物41mg(0.09mm
ol、26.5%)を無色シロップとして得た。1H-NMR
(400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.07-1.2
4 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.64 (m,
1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.26-2.
74 (m, 10H), 3.54 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.32
-7.39 (m, 4H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.
01-8.06 (m, 2H) ESI-MS : 443(M+H)+
ニルピリジン−3−イル)メタノールおよび(5−フェ
ニルイソキサゾール−3−イル)メタノールは、Med. C
hem.1998, 41, 2390-2410に記載の方法に準じて合成
し、(2−フェニルオキサゾール−4−イル)メタノー
ルはOrg. Chem. 1996, 61, 6496-6497に記載の方法に準
じて合成し、(2−フェニルチアゾール−4−イル)メ
タノールはBull. Chem.Soc. Jpn, 71, 1391-1396 (199
8)に記載の方法に準じて合成した。
シル]−4−[2−(4−フェニル−2−オキソ−3−
オキサゾリジニル)エチル]ピペラジン
ル)アセトアルデヒドジメチルアセタ−ルをアセトン5
ml、2.5N塩酸6mLに溶解しに加熱した。反応終
了後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し2−
(4−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジニル)
アセトアルデヒドの粗生成物300mgを得た。この粗
生成物は精製することなく以下の反応に供した。即ち、
2−(4−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル)アセトアルデヒドをジクロルタン5mlに溶解し、
上記の2−(4−フェニル−2−オキソ−3−オキサゾ
リジニル)アセトアルデヒド300mg(1.46mm
ol)、酢酸0.11ml(2.00mmol)、ソジウ
ムトリアセトキシボロヒドリド318mg(1.50m
mol)を順次加えた。反応終了後、2N水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物
をCromatorex NHシリカゲル50g(酢酸
エチル/ヘキサン=1/1)に供し、標題化合物447
mg(0.94mmol、94.2%)を無色シロップと
して得た。1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.
08-1.22 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.6
3 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H),
2.20-2.52 (m, 12H), 2.84 (dt, J = 6.4Hz, 14.4Hz, 1
H), 3.57 (dt, J= 6.4Hz, 14.4Hz, 1H), 4.05 (dd, J =
7.6Hz, 8.8Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.90-
4.98 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 8H) ESI-MS : 475(M+H)+
シル]−4−[(3−フェニル−2−オキソ−5−オキ
サゾリジニル)メチル]ピペラジン
て、5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−2−オ
キソオキサゾリジンを合成した。かかる5−(ヒドロキ
シメチル)−3−フェニル−2−オキソオキサゾリジン
(193mg、1.00mmol)、トリエチルアミン
0.29mlをアセトニトリル5mlに溶解し、メタン
スルホニルクロライド85.1μl(1.10mmol)
を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて
確認した後、反応溶液に室温下1−[(4−シアノ−5
−メチル−4−フェニル)ヘキシル]ピペラジン340
mg(1.19mmol)を加え、次いで、ヨウ化ナト
リウム899mg、ジメチルフォルムアミド5ml、水
1mlを加えた。その後、60℃に加熱した。反応終了
後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCr
omatorex NHシリカゲル50g(酢酸エチル
/ヘキサン=1/1)に供し、標題化合物110mg
(0.24mmol、23.9%)を黄色油状物として得
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.10-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.65 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2
H), 2.22-2.80 (m, 12H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.06
(t, J = 8.8Hz, 1H),4.70-4.80 (m, 1H), 7.11-7.16
(m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.5
1-7.56 (m, 2H) ESI-MS;461(M+H)+
シル]−4−[(5−フェニル−1,2,4−オキサジ
アゾ−ル−3−イル)メチル]ピペラジン
l)、モレキュラ−シ−ブ4A(400mg)をテトラ
ヒドロフラン3mlに溶解し、ソジウムヒドリド32m
g(0.8mmol)、更に20mgを加え60℃に加
熱した。10分後、1−[(4−シアノ−5−メチル−
4−フェニル)ヘキシル]−4−[(メトキシカルボニ
ル)メチル]ピペラジン500mg(1.40mmo
l)のテトラヒドロフラン溶液3mlを加え加熱還流し
た。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生
成物をプレパラチブクロマトグラフィ−(酢酸エチル1
00%)に供し、更に、Cromatorex NHシ
リカゲル25g(酢酸エチル/ヘキサン=3/5)に供
し、標題化合物127mg(0.29mmol、40.9
%)を無色油状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.04-1.20 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45-
1.60 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 2
H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 4H), 2.55-2.7
0 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.8Hz, 1H),
4.70-4.80 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.33-7.37
(m, 4H), 7.45-7.51 (m, 3H), 8.06-8.10 (m, 2H) ESI-MS 444 (M+H)+
シル]−4−[(5−(3−フルオロフェニル)−1,
2,4−オキサジアゾ−ル−3−イル)メチル]ピペラ
ジン
4における1−[(4−シアノ−5−メチル−4−フェ
ニル)ヘキシル]−4−[(5−フェニル−1,2,4
−オキサジアゾ−ル−3−イル)メチル]ピペラジンの
製造法に準じて標題化合物を合成した(収率26%;pa
le yellow syrup)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.22 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.62 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2
H), 2.20-2.54 (m, 6H), 2.55-2.76 (m, 4H), 3.90 (s,
2H), 4.06 (t, J =8.8Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H),
7.17-7.25 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.38
(m, 4H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.8
6-7.90 (m, 1H) ESI-MS : 462(M+H)+
シル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペリジン
ド100mg(0.30mmol)をアセトニトリル2
mlに溶解し、炭酸カリウム55mg(0.36mmo
l)及び4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペリジン80mg(0.36mmol)を加え、
60℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩
水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し
たのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物を
Cromatorex NHシリカゲル40g(酢酸エ
チル/ヘキサン=1/5)に供し、標題化合物120m
g(0.28mmol、94.7%)を無色シロップとし
て得た。標題化合物の物理化学データは以下の如くであ
った。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-
1.32 (m, 2H), 1.42-1.80 (m, 7H), 1.81-1.92 (m, 2
H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.70-2.8
0 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.8Hz, 2H), 6.78-6.83 (m,
2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H) ESI-MS : 423(M+H)+
フェニル)ヘキシル]ピペリジン
(15.0mmol)をDMF70mlに溶解し、ソジ
ウムヒドリド600mg(60%wt、15mmol)
を加え、60℃に加熱した。30分後、室温の戻し、D
MF10mlに溶解した1−ベンジル−4−メタンスル
フォニルオキシプロピルピペリジン2.90g(9.31
mmol)を加え、再び加熱した。反応終了後、酢酸エ
チル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。
この粗生成物をシリカゲル100g(酢酸エチル/ヘキ
サン=1/100〜1/0)に供し、標題化合物2.5
7g(6.86mmol、73.7%)を黄色油状物とし
て得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.85-0.98 (m, 1H), 1.06-1.26 (m, 6H), 1.18 (d, J =
6.4Hz, 3H), 1.30-1.44 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 2H),
1.74-1.90 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.76-2.86
(m, 2H), 3.44 (s, 2H), 7.20-7.38 (m, 10H)
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]ピペリジン
シル]ピペリジン200mg(0.70mmol)をア
セトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム69mg
(0.50mmol)及び4−フルオロフェノキシエチ
ルブロミド110mg(0.50mmol)を加え、6
0℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水
にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した
のち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をC
romatorex NHシリカゲル40g(酢酸エチ
ル/ヘキサン=1/7)に供し、標題化合物160mg
(0.38mmol、76.0%)を無色シロップとして
得た。標題化合物の物理化学データは以下の如くであっ
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.85-0.98 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.19 (d, J =
6.8Hz, 3H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H),
1.74-1.85 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.05-2.14
(m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 2
H), 4.03 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.79-6.84(m, 2H), 6.9
2-6.98 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H) ESI-MS : 423(M+H)+
シル]−4−[3−シアノ−3−(2−チエニル)プロ
ピル]ピペラジン
4mg)と1−[(4−シアノ−5−メチル4−フェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)(特願平10−
280103号公報、化86参照)とから、黄色油状の
標題化合物の遊離体を得た(63mg、22%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.73 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2
H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.20-2.45 (m, 10H), 4.10-4.
15 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H),
7.26-7.30 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 5H). 更に、常法により上記遊離体(標題化合物)63mgを
処理し、塩酸塩60mgを得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 449(MH+).
シル]−4−[(4−シアノ−4−(4−フルオロフェ
ニル)ブチル)ピペラジン
3−ジオキソラン(1.77g)を2NHCl(15m
L)、テトラヒドロフラン(15mL)の溶液に溶解し
た。室温にて13時間攪拌後、2NNaOH(15m
L)、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機
層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣(5
−オキソ−2−フェニルプロパンニトリル)のうち99
mgと1−[(4−シアノ−5−メチル4−フェニル)
ヘキシル]ピペラジン(99mg)、酢酸(0.1m
L)をジクロロメタン(3.5mL)に溶解し、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム(147mg)を加え
た。室温にて18時間30分攪拌後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え中和後、ジクロロメタンにて抽出し
た。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾
燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル系)にて精製して、標題化合物を得た(136mg、
88%;収率は、1−[(4−シアノ−5−メチル4−
フェニル)ヘキシル]ピペラジンを基に換算した)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.70 (m, 3H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.08-2.20 (m, 2
H), 2.20-2.45 (m, 12H), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.25-7.
40 (m, 9H). 更に、常法により上記遊離体(標題化合物)136mg
を処理することにより塩酸塩141mgを得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 461(M H+).
シル]−4−[4−ヒドロキシム−4−(4−フルオロ
フェニル)ブチル]ピペラジン
ル]ピペラジン(100mg)、4−クロロ−4−フル
オロブチロフェノン(91mg)、トリエチルアミン
(0.1mL)の溶解したアセトニトリル溶液(10m
L)を還流条件にて攪拌した。6時間後室温に戻し、
水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層
は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸
エチル系)にて精製して、前駆体1−[(4−シアノ−
5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]−4−[4−
(4−フルオロフェニル)ブタン−1−オン]ピペラジ
ンを得た(56mg)。この内27mgをエタノール
(2mL)に溶解し、塩化ヒドロキシアンモニウム
(8.3mg)、酢酸ナトリウム(9.8mg)を加えて
還流条件下攪拌した。2時間後室温に戻し、水、酢酸エ
チルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を
濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル系)に
て精製して、無色油状の標題化合物を得た(17m
g)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.06-1.20 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.62 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1
H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.22-2.55 (m, 12H), 2.72-2.
78 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H),
7.31-7.36 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H). 更に、常法により上記遊離体(標題化合物)17mgを
処理することにより塩酸塩14mgを得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 465(M H+).
シル]−4−[4−メチル−3−フェニルペンタン]ピ
ペラジン
得た(85mg、60%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.71 (d, J = 6.6Hz, 3H),
0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.03-1.16 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H),1.46-1.
60 (m, 3H), 1.70-2.16 (m, 6H), 2.18-2.42 (m, 10H),
7.07-7.13 (m,2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.20-7.32
(m, 4H), 7.33-7.36 (m, 4H). 更に、この遊離体を実施例1の方法と同様に処理して、
標題化合物の塩酸塩(80mg)を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 446(M H+).
シル]−4−[4−メチル−3−フェニル−ヘキサン]
ピペラジン
法に準じて、標題化合物(150mg、収率94%)を
得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.69 (d, J = 6.86Hz, 3H),
0.76 (d, J = 6.8Hz,3H), 0.92 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.03-1.16 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18-
1.28 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.05-2.14 (m, 3
H), 2.14-2.44 (m,10H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.1
8 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 4H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1の方法と同
様に処理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 460(M H+).
シル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)ブチ−
3−イル]ピペラジン
の方法に準じて、淡黄色油状の標題化合物を得た(18
3mg、38%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-
1.64 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2
H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 4H), 2.48-2.6
4 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 7.7Hz, 13.4Hz, 1H), 4.65-
4.73 (m, 1H), 5.20 (d, J = 10.6Hz, 1H),5.25 (d, J
= 17.4Hz, 1H), 5.85 (ddd, J = 5.8Hz, 10.6Hz, 17.4H
z, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.25
-7.31 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1の方法と同
様に処理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 450(M H+).
シル]−4−[3−アリロキシ−2−(4−フルオロフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン
の方法に準じて、無色油状の標題化合物を得た(67m
g、62%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-
1.66 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 4.4Hz, 12.4Hz, 1H), 2.
06-2.18 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 6H), 2.44-2.54 (m,
1H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.95-3.
98 (m, 2H), 4.06 (d, J = 5.2Hz, 2H), 5.16 (brd, J
= 10.4Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 1.6Hz, 17.2Hz, 1H),
5.81-5.92 (m, 1H), 6.80-6.97 (m, 4H), 7.24-7.33
(m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1の方法と同
様に処理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 494(M H+).
シル]−4−[3−(n−プロパノキシ)−2−(4−
フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン
ル−4−フェニル)ヘキシル]−4−[3−アリロキシ
−2−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジ
ン(85mg)をエタノール(3.5mL)に溶解し、
そこに10%パラジウム・カーボン(10mg)を加え
攪拌した。3時間20分後、パラジウム・カーボンを濾
別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
系)で精製し、標題化合物(34mg、40%)を得
た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.6Hz, 3H),
0.88 (dt, J = 2.7Hz,7.2Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H),
1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.82-
1.92 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 3H), 2.20-2.60 (m, 9
H), 2.66-2.78 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.61 (d,
J = 5.5Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.81-6.9
8 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H).更
に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処理
して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 496(M H+).
シル]−4−[3−ヒドロキシ−2−(4−フルオロフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン
シル]−4−[3−アリロキシ−2−(4−フルオロフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン(125mg)をテト
ラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム(14.4mg)、次にヨウ素(64mg)/テ
トラヒドロフラン(2mL)を加えた。1時間攪拌後、
酢酸エチル、水を加え有機層を分配し、得られた有機層
は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
系)で精製し、淡黄色油状の標題化合物(70mg、6
1%)を得た。この遊離体(標題化合物)を実施例1の
方法と同様に処理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 436(M H+).
シル]−4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリル)エチル]ピペラジン
方法に準じて、1,2,3,4−テロラヒドロキノリン
より標題化合物を得た(34%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-
1.66 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2
H), 2.24-2.56 (m, 11H), 2.73 (brt, J = 6.4Hz, 2H),
3.29 (brt, J = 5.6Hz, 3H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.3
9 (brt, J = 7.8Hz, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 6.52-6.
59 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 1H),
7.26-7.32 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処
理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 445(M H+).
シル]−N−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メ
チルプロピル)−1(2H)−ピラジンカルボキシイミ
ダミド
−イソブチルウレア(300mg)、トリフェニルホス
フィン(561mg)、トリエチルアミン(0.3m
L)を加えたジクロロメタン(10mL)溶液に、四臭
化炭素(948mg)の溶けたジクロロメタン(4m
L)溶液を加えた。45分後室温に戻し、水、ジクロロ
メタンを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤
を濾去後減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)で素早く
精製し、無色油状の中間体カルボジイミドを得た。この
カルボジイミドと1−[(4−シアノ−5−メチル4−
フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)を2−
プロパノール(10mL)に溶解し還流条件下攪拌し
た。2時間後溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をNHシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エ
チル系)で精製し、無色個体の標題化合物(174m
g、25%;2ステップ)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.88-0.91 (m, 6H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J =
6.8Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H),
1.88-1.98 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.22-2.36
(m, 4H), 2.79 (brd, J = 6.8Hz, 1H), 3.05 (dd, J =
6.0Hz, 6.8Hz, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H),4.82-4.91 (m,
1H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 6.91-
7.04 (m, 3H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 3
H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1の方法と同
様に処理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 478(M H+).
シル]−N−(4−フルオロベンジル)−N−(2−メ
チルプロピル)−1(2H)−ピラジンカルボキシイミ
ダミド
た(62%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.80-0.88 (m, 6H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J =
6.4Hz, 3H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H),
2.05-2.20 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.87-2.95
(m, 2H), 3.22-3.38 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.35-4.4
5 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H),
7.34-7.41 (m, 4H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処
理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 492(M H+).
シル]−N,N'−ジシクロヘキシルピラジンカルボキ
シイミダミド
た(収率62%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.04-1.46 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.46-
1.74 (m, 6H), 1.74-1.86 (m, 6H), 1.86-1.18 (m, 2
H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 6H), 3.05-3.1
6 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 4H), 3.41-3.52 (m, 1H),
7.28-7.34 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 4H).更に、この遊
離体(標題化合物)を実施例1と同様に処理して、塩酸
塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 492(M H+).
ェニル)ヘキシル]−N−[(4−フルオロフェノキ
シ)エチル]ピラジンカルボキシイミダミド
フェノキシ)−O−フェニルイソウレア(168mg)
と1−[(4−シアノ−5−メチル4−フェニル)ヘキ
シル]ピペラジン(80mg)を2−プロパノール(5
mL)に溶解し還流条件下攪拌した。24時間後減圧下
濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、無色
個体の標題化合物(98mg、71%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.08 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.50-
1.70 (m, 1H), 1.92 (ddd, J = 4.9Hz, 11.6Hz,13.6Hz,
1H), 2.05-2.23 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 6H), 3.43-
3.50 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 2
H), 5.00-5.05 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.92-7.0
1 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処
理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 491(M H+).
アノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシルピペ ラジノ]メタンイミン
た(収率62%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-
1.64 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2
H), 2.28-2.38 (m, 6H), 3.32-3.44 (m, 4H), 7.00 (d
d, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2Hz, 3.6
Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.34 (dd, J =1.2Hz, 5.
2Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 4H). この遊離体を実施例1と同様に処理して、標題化合物の
塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 345(M H+).
−ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−
1−フェニルブチル シアニド
ダゾール(4g)と1−(4−シアノ−5−メチル−4
−ヘキシル)ピペラジン(5g)をテトラヒドロフラン
(10ml)に溶解し、開放系で150℃のオイルバス
にて6時間攪拌した。反応物をNHシリカゲル(酢酸エ
チル/ヘキサン系)にて精製し、褐色油状の標題化合物
を得た(6.8g、85%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.20-1.35 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H),1.52-1.
67 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 1H),
2.23-2.43 (m,4H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.21-3.25 (m,
4H), 3.80 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.08-7.64 (m, 9H) 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処
理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 458(M H+).
ニル)ヘキシル]ピペラジン
フェニル)ヘキサノール(2.33g)に塩化チオニル
(4mL)を加えたのち、還流条件で加熱攪拌した。2
時間後減圧下濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)
で精製し、黄色油状の(4−シアノ−5−メチル−4−
フェニル)ヘキシルクロリド(2.35g、93%)を
得た。得られた塩化物(454mg)と[(4−シアノ
−5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]ピペラジン
(166mg)、ヨウ化ナトリウム(289mg)をア
セトニトリル(5mL)に溶解し、還流条件下にて攪拌
した。2時間後室温に戻した後に、酢酸エチル、水を加
え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減
圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、淡黄色油
状の標題化合物(213mg、23%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 6H),
1.02-1.16 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.46-
1.60 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 4
H), 2.17-2.36 (m, 12H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.33-7.
37 (m, 8H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処
理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 485(M H+).
シル]−4−[(3−シアノ−4−メチル−3−フェニ
ル)ペンチル]ピペラジン
た(収率52%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H),
0.765 (d, J = 6.4Hz,3H), 1.00-1.18 (m, 1H), 1.18
(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.44-
1.60 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 4
H), 2.18-2.44 (m,10H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.33-7.4
0 (m, 8H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処
理して、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 471(M H+).
シル]−4−[2−(1,2−メチレンジオキシフェニ
ル)エチル]ピペリジン
%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.10-1.30 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-
1.76 (m, 7H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2
H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.70-2.8
0 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.82-6.70 (m, 2H), 6.70-
6.78 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H). 更に、この遊離体(標題化合物)を実施例1と同様に処
理して、塩酸塩を得た。塩酸塩; ESI-Mass; 433(M H+).
−5−メチルヘキシル]−4−[2−(4−シアノフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
メチルヘキサノ−ル(0.13g)をアセトニトリル
(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.21m
l)と塩化メシル(0.048ml)を加え、室温にて
1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、さ
らに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧濃縮して淡黄油状物質を得た。上記油状
物質をDMF(2ml)に溶解し、1−[2−(4−シ
アノフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.14g)の
DMF(4ml)溶液、トリエチルアミン(0.21m
l)、ヨウ化ナトリウム(0.15g)を加えた。60
℃にて一晩攪拌した後、酢酸エチルを加え、水さらに飽
和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣を(NH)シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)に
て精製し、淡黄色油状の標題化合物(0.09g、33
%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 d, J = 6.8Hz, 3H), 1.
20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.60-1.7
3 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz,1H), 2.06
(qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 4Hz, J = 13.2
Hz, 1H), 2.33(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.42 (bs, 4H), 2.
58 (bs, 4H), 2.82 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.13 (t, J =
5.6Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.28 (d, J =
1.2Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.90 (d, J =
1.2Hz, 1H). 更に、上記遊離体(標題化合物)を常法により処理し
て、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 462(MH+).
−5−メチルヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
ノ−5−チエニル)−5−メチルヘキサノ−ルと1−
[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]ピペラジンか
ら、淡黄色油状の標題化合物(0.15g、58%)を
得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.60-
1.73 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 4Hz, J = 12.4Hz,1H),
2.07 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 4Hz, J =
12.4Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.43 (bs, 4
H), 2.59 (bs, 4H), 2.82 (t, J = 5.6Hz,2H), 4.11
(t, J = 5.6Hz, 2H), 7.12-7.40 (m, 5H), 7.91 (s, 1
H). 更に、上記遊離体(標題化合物)を常法により処理し
て、塩酸塩を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 462(MH+).
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
ニル)ヘキサノール400mg(1.61mmol)を
アセトニトリル10.0mlに溶解し0℃に冷却した。
この溶液にトリエチルアミン0.26ml(1.85mm
ol)、メシルクロライド0.14ml(1.77mmo
l)を加えた後、室温まで昇温した。20分後、エーテ
ル、飽和食塩水を加えた。エーテル層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。こ
の粗メシル体の1/2量(ca.0.1mmol)をジ
メチルフォルムアミド8.00mlに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム724mg(4.83mmol)、炭酸カリウ
ム111mg(0.81mmol)、1−[2−(3−
シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン243mg
(1.05mmol)を加え、60℃に加熱した。反応
終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成
物を得た。この粗生成物をCromatorex NH
シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=1/1で溶出)に
供し、標題化合物289mg(0.63mmol、77.
3%)を黄色シロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.80Hz, 3H),
1.21 (d, J = 6.40Hz,3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.60-
1.86 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.18-2.30(m, 1H),
2.30-2.75 (m, 10H), 2.80-2.90 (m, 2H), 4.08-4.18
(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.3
4-7.40 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.60Hz, 1H) ESI-MS : 462(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−{N−(2−シア
ノエチル)アニリノ}エチル]ピペラジン
ピペラジンを用いて、実施例70における1−[4−シ
アノ−5−メチル−4−(5−シアノ−2−チエニル)
ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの製造法に準じて標題化合物を合成した
(収率90.1%;淡黄色オイル)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.20-1.33 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.58-
1.73 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1
H), 2.23 (dt, J = 4.0Hz, 12.8Hz, 1H), 2.31-2.64
(m, 12H), 2.68 t, J= 7.2Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8H
z, 2H), 3.69 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.67 (d,J = 8.0H
z, 3H), 6.76 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.00
Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.0Hz, 1
H) ESI-MS : 489(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
ニル)ヘキシルヨージド111mg(0.31mmo
l)をアセトニトリル1.5mlに溶解し、トリエチル
アミン56.2μ(0.40mmol)及び1−(3−シ
アノフェノキシエチル)ピペラジン109mg(0.4
7mmol)を加え、3日間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル、飽和食塩水にて分配した有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。こ
の粗生成物をCromatorexNHシリカゲル1
2.5g(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)に供し、標
題化合物144mg(定量的)を黄色シロップとして得
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.15-1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.60-
1.75 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 12
H), 2.81 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.Hz, 2
H), 7.11-7.16 (m,2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.26-7.28
(m, 2H), 7.33-39 (m, 1H) ESI-MS : 462(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン
82.3%)1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 d, J = 6.4Hz, 3H), 1.
15-1.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.7
4 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 12H),
2.80 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.0Hz, 2H),
6.59-6.70 (m,3H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.26-7.28 (m,
2H) ESI-MS : 455(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(4−フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン
70.2%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.14-1.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-
1.74 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 12
H), 2.78 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.0Hz, 2
H), 6.81-6.85 (m,2H), 6.936.98 (m, 1H), 7.26-7.28
(m, 2H) ESI-MS : 455(M+H)+
ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン
ルヨージドを用いて、実施例72の方法に準じて標題化
合物を合成した(収率94.7%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.55-
1.72 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1
H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.35-2.6
5 (m, 8H), 2.81 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.10 (t, J =
5.9Hz, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.10-7.17(m, 3H),
7.22-7.30 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H). ESI-MS : 437(M+H)+
ヘキシル]−4−[2−(4−シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン
ルヨージドを用いて、実施例72の方法に準じて標題化
合物を合成した(収率40.9%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.56-
1.70 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1
H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.34-2.6
2 (m, 8H), 2.81 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.12 (t, J =
6.0Hz, 2H), 6.92-6.96 (m, 3H), 7.11 (dd,J = 1.2Hz,
3.6Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8H
z, 2H). ESI-MS : 437(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[3−(5−シアノ−2
−チエニル)プロピル]ピペラジン
ニル)ヘキシルヨージド200mg(0.56mmo
l)をアセトニトリル3mlに溶解し、トリエチルアミ
ン78.0μl(0.56mmol)及び1−[3−(5
−シアノ−2−チエニル)プロピル]ピペラジン178
mg(0.76mmol)を加え、55℃で撹拌した。
5時間後、反応溶液を濃縮し、Cromatorex
NHシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に供
し、標題化合物243mg(0.52mmol、92.8
%)を黄色シロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-
1.72 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1
H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 12H), 2.88
(t, J = 7.6Hz, 2H),6.80 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.15
(d, J = 4.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.51
(d, J = 4.0Hz, 1H) ESI-MS : 466(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[3−(2−チエニル)
プロピル]ピペラジン
た(収率96.4%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.19-1.31 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-
1.72 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2
H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.27-2.5
4 (m, 12H), 2.85 (t, J = 7.6Hz, 2H), 6.78 (dd, J =
0.8Hz, 3.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.6Hz,5.2Hz, 1
H), 7.10 (dd, J = 0.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.14 (d, J =
4.0Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0Hz, 1H) ESI-MS : 441(M+H)+
ヘキシル]−4−[3−(5−シアノ−2−チエニル)
プロピル]ピペラジン
ルヨージドを用いて、実施例77に記載の製造法に準じ
て標題化合物を合成した(収率96.4%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 1H), 1.60-
1.70 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 3H), 2.02-2.09 (m, 1
H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.26-2.52 (m, 12H), 2.88
(t, J = 7.6Hz, 2H),6.80 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.94
(dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J =1.2Hz, 3.
6Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.45
(d, J = 3.6Hz,1H) ESI-MS : 441(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[3−(2−チエニル)
プロピル]ピペラジン
チル−4−(4−シアノ−2−チエニル)ヘキサノール
及び1−[3−(2−チエニル)プロピル]ピペラジン
を用いて以下記述のtert−ブチル4−[3−(2−
チエニル)プロピル]−1−ピペラジンカルボキシレー
トの合成条件にて製造した(収率23.6%)1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.20 (d, J = 6.8Hz,3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.59-1.
72 (m, 1H), 1.72-1.91 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H),
2.15-2.24 (m, 1H), 2.28-2.56 (m, 12H), 2.85 (t, J
= 7.6Hz, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 3.6
Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2Hz,5.2Hz, 1H), 7.
28 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.2Hz, 1H) ESI-MS : 441(M+H)+
ヘキシル]−4−[(2−ベンゾオキサゾイル)メチ
ル]ピペラジン
ル]ピペラジンと同様に合成した1−[4−シアノ−5
−メチル−4−(2−チエニル)ヘキシル]ピペラジン
230mg(0.82mmol)をアセトニトリル5m
lに溶解し、2−(クロロメチル)ベンゾオキサゾール
120mg(0.72mmol)、トリエチルアミン0.
10ml(0.72mmol)を加え、50℃に加熱し
た。5時間後、反応溶液を濃縮し、Cromatore
x NHシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)
に供し、標題化合物244mg(0.58mmol、8
0.5%)を黄色シロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.55-
1.69 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1
H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.28-2.53 (m, 6H), 2.55-2.7
3 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 3.6Hz, 5.2H
z, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2Hz, 3.6Hz, 1H),7.24 (dd,
J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.50-7.5
5 (m, 1H),7.68-7.73 (m, 1H) ESI-MS : 423(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[(2−ベンゾオキサゾ
イル)メチル]ピペラジン
ニル)ヘキシルヨージド200mg(0.56mmo
l)をアセトニトリル3mlに溶解し、トリエチルアミ
ン78.0μl(0.56mmol)及び1−[(2−ベ
ンゾオキサゾイル)メチル]ピペラジン146mg
(0.67mmol)を加え、55℃で撹拌した。14
時間後、反応溶液を濃縮し、Cromatorex N
Hシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に供
し、標題化合物237mg(0.53mmol、94.6
%)を黄色シロップとして得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.59-
1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1
H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.
37-2.52 (m, 4H), 2.57-2.72 (m, 4H), 3.87 (s, 2H),
7.14 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.50
(d, J = 4.0Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.68-7.73
(m, 1H) ESI-MS : 448(M+H)+
ヘキシル]−4−[{2−(5−シアノベンゾオキサゾ
イル)}メチル]ピペラジン
た(収率89.3%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.36 (m, 1H), 1.56-
1.70 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1
H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.36-2.5
2 (m, 4H), 2.56-2.71 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 6.93
(dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J =1.2Hz, 3.
6Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.60-7.
66 (m, 2H),8.02-8.04 (m, 1H) ESI-MS : 448(M+H)+
ヘキシル]−4−[2−(3−フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
チル−4−(3−チエニル)ヘキサン(50mg)、ト
リエチルアミン(0.06ml)のアセトニトリル溶液
(3ml)に、特願平11−206862号公報に記載
の製造例1の方法に準じて合成した1−[2−(4−フ
ルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(50mg)を
加えた。50ーCにて4時間攪拌後、溶媒を減圧下濃縮
した。得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系)で精製し、黄色
油状の標題化合物(62mg、96%)を得た。 遊離体;1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8H
z, 3H), 1.16 (d, J = 6.6Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.02-2.1
2 (m, 2H), 2.29 (t, J= 7.2Hz, 2H), 2.30-2.47 (m, 4
H), 2.47-2.65 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.0Hz,2H), 4.0
7 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.58-6.70 (m, 3H), 6.92 (dd,
J = 1.5Hz, 5.0Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.26-7.
28 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 3.0Hz, 5.0Hz, 1H). 更に、上記遊離体(標題化合物)62mgをメタノール
に溶解し、過剰の4N塩酸・酢酸エチル溶液を加えた。
攪拌後減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えた後、ド
ライアイス−メタノールバスに浸して水溶液を凍らせ
た。一昼夜、凍結乾燥で溶媒を除去し、標題化合物の塩
酸塩(白色アモルファス,62mg)を得た。 塩酸塩; ESI-Mass; 430(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン
合物を得た(85%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.16 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.15-1.30 (m, 1H), 1.54-
1.66 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2
H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 4H), 2.48-2.6
5 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.10 (t, J =
5.7Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 1.3Hz, 5.1Hz, 1H), 7.10-
7.30 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1
H), 7.32-7.39 (m, 2H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 437(M H+).
ノ)チエニル]ヘキシル}−4−[2−(3−フルオロ
フェノキシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(76%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.01-1.02 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-
1.70 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1
H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.4
8 (m, 4H), 2.48-2.66 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.8Hz,
2H), 4.07 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.59-6.70(m, 3H), 7.
17-7.25 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.56 (d,
J = 1.6Hz,1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 455(M H+).
ノ)−チエニル]ヘキシル}−4−[2−(3−シアノ
フェノキシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(78%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.01-1.02 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-
1.65 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1
H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.4
8 (m, 4H), 2.48-2.66 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.8Hz,
2H), 4.10 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.
23-7.28 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 0.8Hz, 7.8Hz, 1H),
7.46 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6Hz, 1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 462(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(2−シアノ−4−フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(72%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.
18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-1.7
0 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H),
2.11-2.20 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.51
(m, 4H), 2.51-2.70 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.8Hz, 2
H), 4.17 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.
09-7.12 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 455(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(2−シアノ−4−フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(72%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.16 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.16-1.20 (m, 1H), 1.50-
1.66 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2
H), 2.24-2.33 (m, H), 2.33-2.51 (m, 4H), 2.51-2.70
(m, 4H), 2.87 (t,J = 5.8Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.8
Hz, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.3
3-7.38 (m, 1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 455(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(4−シアノ−2−フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン
−2−フルオロフェノキシ)エチルピペラジンを原料と
して、実施例84と同様の方法にて、無色油状の標題化
合物を得た(64%)を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-
1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1
H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.5
1 (m, 4H), 2.51-2.70 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.8Hz,
2H), 4.20 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.94 (dd,J = 3.7Hz,
5.2Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J =
1.3Hz, 3.7Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35 (dd, J
= 1.9Hz, 10.4Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 1H). この遊離体を実施例84と同様に処理して、標題合物の
塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 455(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(4−シアノ−2−フルオロフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン
2−フルオロフェノキシ)エチルピペラジンを原料とし
て、実施例84の製造法に準じて無色油状の標題化合物
を得た(64%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-
1.70 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 2
H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 4H), 2.49-2.6
8 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.20 (t, J =
5.8Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.00
(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32-7.37
(m, 2H), 7.40(ddd, J = 1.3Hz, 1.8Hz, 8.4Hz, 1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 455(M H+).
ロモ)−3−チエニル]ヘキシル}−4−[2−(3−
シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(78%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.
17 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-1.7
0 (m, 1H), 1.82-2.02 (m, 1H), 2.30-2.53 (m, 8H),
2.53-2.68 (m, 4H), 2.81 t, J = 5.8Hz, 2H), 4.10
(t, J = 5.8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.11-7.20 (m, 2
H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 593, 595, 597(M H+).
−シアノ−3−チエニル)ヘキシル}−4−[2−(3
−シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
ロモ)−3−チエニル]ヘキシル}−4−[2−(3−
シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン(145mg)
を、窒素雰囲気下シアン化亜鉛(57.3mg)、1,
1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(13.
5mg)をジメチルホルムアミド(10mL)/水
(0.1mL)の混合溶媒に溶解した。パラジウム・ジ
ベンジリデンアセトン錯体(8.9mg)を加え、3回
窒素交換をした後に120℃にて4時間攪拌した。水、
ジエチルエーテル、アンモニア水を加え有機層を分配
し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、L
C−MS(ODSカラム;アセトニトリル/水系)で精
製し、黄色油状の標題化合物(8mg、6.7%)を得
た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.89 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.19-1.25 (m, 1H), 1.53-
1.68 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.30-2.70 (m, 12
H), 2.83 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.7Hz, 2
H), 7.11-7.17 (m,2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.34-7.39
(m, 1H), 7.55 (s, 1H).更に、実施例84に記載の方
法に準じて、この遊離体(標題化合物)の塩酸塩を得
た。 ESI-Mass; 540, 542(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(4−メチルチオフェノキシ)
エチル]ピペラジン
準じて、無色油状の標題化合物を得た(64%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.55-
1.70 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1
H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.35-2.5
0 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.78
(t, J = 5.9Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.84
(brd, J = 8.8Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 3.7Hz, 4.9Hz,
1H), 7.11 (brd, J = 3.7Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 456(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(4−メチルスルホニルフェノ
キシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(85%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.55-
1.71 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1
H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.35-2.5
0 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.83 (t, J = 5.8Hz,
2H), 3.03 (s, 3H), 4.16 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.84
(brd, J = 8.8Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 3.7Hz, 4.9Hz,
1H), 7.11 (brd, J = 3.7Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 490(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(3−アセチルフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
合物を得た(72%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.55-
1.71 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1
H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.35-2.5
0 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.82
(t, J = 5.8Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.94
(dd, J = 3.5Hz, 4.9Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.2
4-7.28 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.50
(m, 1H), 7.54 (brd, J = 7.9Hz, 1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 454(M H+).
ヘキシル]−4−[2−(3−アセチルフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
合物を得た(60%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-
1.68 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2
H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 4H), 2.47-2.6
8 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9Hz, 2H),
4.14 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.4Hz, 4.9H
z, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32
-7.38 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1
H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 454 (M H+).
−4−(3−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(4−
シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(55%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-
1.68 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2
H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.45-2.6
5 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.12 (t, J =
5.8Hz, 2H), 6.90-6.97 (m, 3H), 7.23-7.32(m, 1H),
7.32-7.36 (m ,1H), 7.57 (d, J = 8.6Hz, 2H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 437 (M H+).
ヘキシル]−4−[2−(4−メチルチオフェノキシ)
エチル]ピペラジン
準じて、無色油状の標題化合物を得た(59%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-
1.68 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2
H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.44 (s,
3H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.9Hz, 2H),
4.06 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.84 (brd, J =6.6Hz, 2H),
6.92 (dd, J = 1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3
H), 7.33 (dd, J = 3.0Hz, 5.1Hz, 1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 456 (M H+).
ヘキシル]−4−[2−(4−メチルスルホニルフェノ
キシ)エチル]ピペラジン
合物を得た(56%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-
1.68 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2
H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.48-2.6
5 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.03 (s, 3H),
4.16 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.5Hz, 5.1H
z, 1H), 7.02 (brd, J = 8.8Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1
H), 7.33 (dd, J = 3.0Hz, 5.1Hz, 1H), 7.86 (brd, J
= 8.8Hz, 2H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 490 (M H+).
ヘキシル]−4−[2−(3−ブロモフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン
合物を得た(87%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.55-
1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2
H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.5
0 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.8Hz,
2H), 4.06 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.80-6.85(m, 1H), 6.
94 (brdd, J = 3.5Hz, 5.0Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 4
H), 7.24-7.28(m, 1H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 490, 492 (M H+).
ヘキシル]−4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン
合物を得た(97%)。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.55-
1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2
H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.5
0 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.8Hz,
2H), 4.09 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.87-6.97(m, 4H), 7.
08-7.12 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 412 (M H+).
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
−5)で得られた[4−シアノ−5−メチル−4−(2
−ブロモ−5−チエニル)ヘキシルオキシ]−tert
−ブチルジメチルシラン(700mg)を用い、特願平
11−206862号公報に記載の実施例114−8)
に準じて黄色油状の4−シアノ−5−メチル−4−(2
−ブロモ−5−チエニル)ヘキサノール(371mg、
80%)を合成した。当該化合物105mgと2−(3
−シアノフェノキシ)エチルピペラジン96mgとか
ら、実施例84に記載の製造法に準じて、無色油状の標
題化合物(138mg、62%)を合成した。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.55-
1.70 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2
H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 4H), 2.50-2.6
5 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.10 (t, J =
5.8Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 3.8Hz, 8.6Hz, 2H), 7.10-
7.17 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1
H). 更に、実施例84に記載の方法に準じて、この遊離体
(標題化合物)の塩酸塩を得た。 ESI-Mass; 515, 517 (M H+).
−5−メチルヘキシル]−4−[2−(4−メチルスル
フォニルフェノキシ)エチル]ピペラジン
アノ−5−チエニル)−5−メチルヘキサノ−ルと1−
[2−(4−メチルスルフォニルフェノキシ)エチル]
ピペラジンとから淡黄色油状の標題化合物(39%)を
合成した。更に、この遊離体(標題化合物)を常法によ
り処理し、塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.60-
1.72 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz,1H),
2.07 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 4Hz, J =
13.2Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.42 (bs, 4
H), 2.59 (bs, 4H), 2.83 (t, J = 5.6Hz,2H), 3.03
(s, 3H), 4.16 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 515 (MH+).
−5−メチルヘキシル]−4−[2−(3−アセチルフ
ェノキシ)エチル]ピペラジン
アノ−5−チエニル)−5−メチルヘキサノ−ルと1−
[2−(3−アセチルフェノキシ)エチル]ピペラジン
とから、淡黄色油状の標題化合物(収率38%)を得
た。更に、この遊離体(標題化合物)を常法により処理
し、塩酸塩を得た。 遊離体;1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.60-
1.74 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz,1H),
2.07 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 4Hz, J =
13.2Hz, 1H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.43 (bs, 4H), 2.5
9 (bs, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.83 (t, J =5.6Hz, 2H),
4.15 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.29
(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8Hz, 1H), 7.49 (d
d, J = 1.6Hz, J = 2.8Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H),
7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H). 塩酸塩; ESI-Mass; 479 (MH+).
キシル]−4−[{2−(5−シアノベンゾフラニ
ル)}メチル]ピペラジン
ピペラジンを用い、実施例75の方法に準じて標題化合
物を合成した(収率100%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.37 (m, 1H), 1.56-
1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m,1H), 2.00-2.09 (m, 1H),
2.10-2.19 (m, 1H), 2.32 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.35-
2.65 (m, 8H), 3.70 (s, 2H), 6.65 (brd-s, 1H), 6.9
3 (dd, J = 3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2Hz,
3.2Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.52
-7.54 (m,2H), 7.85-7.87 (m, 1H) ESI-MS : 447(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−(2−フェノキシエチ
ル)ピペラジン
例77の方法に準じて標題化合物を合成した(収率9
6.5%)。標題化合物の物理化学データは以下の如く
であった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H),
1.21 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.60-
1.72 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1
H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.
32-2.48 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.81 (t, J =
6.0Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.88-6.97 (m,
3H), 7.15 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H),
7.51 (d, J =4.0Hz, 1H) ESI-MS : 437(M+H)+
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−ブロモフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
ンを用い、実施例77の方法に準じて標題化合物を合成
した(収率83.5%)。標題化合物の物理化学データ
は以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.4Hz, 3H),
1.22 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.60-
1.72 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1
H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 6H), 2.50-2.6
7 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.10 (t, J =
6.0Hz, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.05-7.10(m, 2H),
7.10-7.14 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.52
(d, J = 3.6Hz,1H) MS (ESI)m/z 515, 517(M+H)+
実施例1、89または99の方法に従って、あるいは、
それらの方法に準じて、実施例110、111、11
2、113、114、115、116、117、11
8、119、120の化合物を合成した。
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
じて標題化合物を淡褐色油状物として得た。 塩酸塩: ESI-MS (m/e): 515, 517 (M+H).
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−クロロフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
21 (d, J=6.6Hz, 3H),1.21-1.32 (m, 1H), 1.55-1.73
(m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.15-2.30 (m,1H), 2.30
-2.38 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4
H), 2.80 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.8Hz, 2H),
6.76-6.82 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.13-7.21
(m, 3H), 7.51 (d, J=3.8Hz, 1H). 塩酸塩: ESI-MS (m/e) : 471 ( M+H).
−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−ヨードフェ
ノキシ)エチル]ピペラジン
21 (d, J=6.6Hz, 3H),1.21-1.32 (m, 1H), 1.55-1.73
(m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.15-2.30 (m,1H), 2.30
-2.38 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4
H), 2.79 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.8Hz, 2H),
6.86-6.99 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.15 (d, J=
3.8Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.51 (d, J=3.8Hz, 1
H). 塩酸塩: ESI-MS (m/e) : 563 ( M+H).
ヘキシル]−4−{N−[3−シアノフェニル)−N−
イソプロピルアミノ]エチル}ピペラジン
ヘキシル]−4−{N−[3−シアノフェニル)−N−
メチルアミノ]エチル}ピペラジン
18 (d, J=6.6Hz, 3H),1.20-1.40 (m, 1H), 1.45-1.70
(m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m,1H), 2.10
-2.20 (m, 1H), 2.24-2.60 (m, 12H), 3.00 (s, 3H),
3.46 (t, J=7.4Hz, 2H), 6.84-6.98 (m, 4H), 7.11 (d
d, J=3.5Hz, 1.1Hz, 1H), 7.23-7.33 (m,2H). 塩酸塩: ESI-MS (m/e) : 450 ( M+H).
ペンチル]−4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの合成
19 (d, J=6.6Hz, 3H),1.85-1.98 (m, 1H), 2.00-2.20
(m, 2H), 2.30-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, J=5.9Hz, 2
H), 4.09 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.95 (dd, J=5.1Hz, 3.7H
z, 1H), 7.10-7.15(m, 3H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.33-
7.39 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 423 ( M+H).
ペンチル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]ピペラジン
19 (d, J=6.8Hz, 3H),1.85-1.98 (m, 1H), 2.00-2.20
(m, 2H), 2.30-2.70 (m, 10H), 2.78 (t, J=5.9Hz, 2
H), 4.04 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.92
-6.99 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1
H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 416 ( M+H).
ヘキシル]−4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン
ル]―1−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニ
ド
Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC) 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
−ピペリジニル]―1−イソプロピル−1−フェニルブ
チル シアニド
Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC) 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 469 ( M+H).
ル]―1−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニ
ド
Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC) 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 458 ( M+H).
ヘキシル]−4−{2−[N−(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−キノリニル)スルファモイル]エチル}
ピペラジン
たは67の方法に従って、あるいは、それらの方法に準
じて、標題化合物を合成した。 トリフルオロ酢酸塩; ESI-MS (m/e) : 515 (M+H)
ペンチル]−4−{2−[N−(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−キノリニル)スルファモイル]エチル}
ピペラジン
たは67の方法に従って、あるいは、それらの方法に準
じて、標題化合物を合成した。 トリフルオロ酢酸塩; ESI-MS (m/e) : 501 (M+H).
ヘキシル]−4−{2−[N―(ピペリジニル)スルフ
ァモイル]エチル}ピペラジン
たは67の方法に従って、あるいは、それらの方法に準
じて、標題化合物を合成した。 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 467 (M+H).
ニル)ペンチル]ピペラジン
ブタンニトリル(100mg)と無水ピペラジン(22
mg)を塩化メチレン溶液(5ml)に溶解し、酢酸
(0.085ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム(158mg)を加え、室温にて一晩攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化メチレンを加え有
機層を分配し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧濃縮した残渣をクロマトレックス NHシリ
カゲルカラムクロマとグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル系)で精製して、無色油状の標題化合物を得た(81
mg、71%)。この遊離体を常法により処理して、標
題化合物の塩酸塩(89mg)を得た。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.
10-1.20 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.50-1.60
(m, 2H), 1.90-2.15 (m, 6H), 2.00-2.45 (m,8H), 7.25
-7.42 (m, 10H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 457 (M+H).
4ないし126の標題化合物を合成した。
ニル)ペンチル]ホモピペラジン
ニル)ヘキシル]ホモピペラジン
チエニル)ペンチル]ピペラジン
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]ピペラジニル}アミド
シル]ピペラジン(10mg)とN―(tert−ブト
キシカルボニル)−L−フェニルアラニン(14mg)
を塩化メチレン(0.5ml)に溶解した後、1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(10mg)、トリエチルアミン(0.015
ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。シリカゲルクロ
マトグラフィー(ジエチルエーテル)で精製した後、溶
媒を窒素を吹きかけて除去した。得られた残渣を塩化メ
チレン(0.4ml)に溶解した後に、トリフルオロ酢
酸(0.2ml)を加えて室温にて9時間攪拌した。反
応溶媒を、35度で窒素を吹きかけながら一晩放置して
除去し、標題化合物の塩酸塩を得た(21mg、91
%)。 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 433 (M+H).
8および129の標題化合物を合成した。
[4−シアノ−5−メチル−5−(2−チオニル)ヘキ
シル]ピペラジニル}アミド
[3−シアノ−4−メチル−4−(2−チオニル)ヘキ
シル]ピペラジニル}アミド
ヒドロ−1H−1−ピロロリル]−2−イソプロピル−
5−オキソ−2−(2−チエニル)ペンタンニトリル
−1−ピロロリル)−2−イソプロピル−5−オキソ−
2−(2−チエニル)ペンタンニトリル(260mg)
をジメチルスルホキシド(2ml)、水(0.1ml)
の混合溶媒に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(17
7mg)を加え一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル/水
にて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン系)にて精製
し、無色油状の中間体を得た(140mg)。この中間
体(20mg)をテトラヒドロフラン(0.05ml)
に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.06m
l)を加え室温にて攪拌した。45分攪拌後、ベンジル
アミン(11mg)/テトラヒドロフラン(0.05m
l)溶液を加え、70度にて一晩攪拌した。室温に戻
し、反応液を酢酸エチル/水にて分液し、得られた有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をクロマトレックッスNHシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン系)にて精製し、
無色油状の標題化合物を得た(20mg)。 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 412 ( M+H).
1ないし136の標題化合物を合成した。
キシテトラヒドロ−1H−1−ピロロリル]−2−イソ
プロピル−5−オキソ−2−(2−チエニル)ペンタン
ニトリル
キシテトラヒドロ−1H−1−ピロロリル]−2−イソ
プロピル−5−オキソ−2−(2−チエニル)ペンタン
ニトリル
シテトラヒドロ−1H−1−ピロロリル]−2−イソプ
ロピル−5−オキソ−2−(2−チエニル)ペンタンニ
トリル
ドリル)ピペリジノ]−4−ヒドロキシテトラヒドロ−
1H−ピロリル}−2−イソプロピル−5−オキソ−2
−(2−チエニル)ペンタンニトリル
キシテトラヒドロ−1H−1−ピロロリル]−2−イソ
プロピル−5−オキソ−2−(2−チエニル)ペンタン
ニトリル
ノ]−4−ヒドロキシテトラヒドロ−1H−ピロリル}
−2−イソプロピル−5−オキソ−2−(2−チエニ
ル)ペンタンニトリル
37ないし172の標題化合物を合成した。
シル]−4−(ベンゾチアゾリル)ピペラジン
10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70
(m, 1H), 1.87-1.20 (m, 1H), 2.08-2.24 (m,2H), 2.30
-2.38 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 4H), 3.52-3.64 (m, 4
H), 7.04-7.10(m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.35-7.40
(m, 4H), 7.50-7.61 (m, 2H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 449 ( M+H).
シル]−4−[2−(6−メトキシ)ベンゾチアゾリ
ル]ピペラジン
10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70
(m, 1H), 1.87-1.20 (m, 1H), 2.08-2.24 (m,2H), 2.30
-2.38 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 4
H), 3.82 (s, 3H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.12-7.15 (m,
1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.43-
7.48 (m, 1H).. 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 419 ( M+H).
シル]−4−(2−ベンゾオキサゾリル)ピペラジン
10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70
(m, 1H), 1.77-1.20 (m, 1H), 2.08-2.25 (m,2H), 2.28
-2.38 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 4H), 3.60-3.72 (m, 4
H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28
(m, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 403 ( M+H).
シル]−4−(2−キノリニル)ピペラジン
gel 60F254 TLC) 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 413 ( M+H).
シル]−4−(1−イソキノリニル)ピペラジン
a gel 60F254 TLC) 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 413 ( M+H).
ダゾル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]
−1−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド
81 (d, J=8.1Hz, 6H),1.08-1.30 (m, 1H), 1.20 (d, J=
7.0Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.77-1.20(m, 2H),
2.00-2.32 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.60-2.67
(m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 3.8
1 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.25-7.42
(m, 5H), 7.51-7.56 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 472 ( M+H).
ダゾル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]
−1−イソプロピル−1−(2−クロルフェニル)ブチ
ル シアニド
81 (d, J=8.1Hz, 6H),1.08-1.30 (m, 1H), 1.20 (d, J=
7.0Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.77-1.20(m, 2H),
2.00-2.32 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.60-2.67
(m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 3.8
1 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.05-7.35 (m, 5H), 7.3035-7.40
(m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 506 ( M[34Cl]+H), 508 (M[36Cl]+
H).
ミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−フェニルブチ
ル シアニド
04-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70
(m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.05-2.23 (m,2H), 2.25
-2.40 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 4H), 3.42-3.58 (m, 4
H), 7.00-7.40(m, 9H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 402 ( M+H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−
フェニルブチル シアニド
10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.70
(m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.08-2.25 (m,2H), 2.28
-2.45 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 4
H), 3.59 (s, 3H), 7.02-7.62 (m, 9H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 416 ( M+H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−
フェニルブチル シアニド
10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.44 (t, J
=7.3Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.92-2.03(m, 1H),
2.08-2.25 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.45-2.56
(m, 4H), 3.20-3.35 (m, 4H), 4.03 (q, J=7.3Hz, 2H),
7.14-7.64 (m, 9H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 430 ( M+H).
ル−2−イル)ピペラジノ]−1−イソプロピル−1−
(2−チエニル)ブチル シアニド
1、Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC) 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 436 ( M+H).
ダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−イソプロピル−
1−(2−チエニル)ブチル シアニド
Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC) 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 464 ( M+H).
H−ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]
−1−フェニルブチル シアニド
10-1.25 (m, 1H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.68
(m, 7H), 1.90-2.04 (m, 1H), 2.05-2.24 (m, 2H), 2.2
5-2.45 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4
H), 4.56-4.68 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.25-7.3
3 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.60-7.64 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
ル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−1−イソプロ
ピル−1−フェニルブチル シアニド
00-1.15 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.40-1.50
(m, 1H), 1.78-1.93 (m, 3H), 2.00-2.17 (m,2H), 2.30
-2.40 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2
H), 3.57-3.63(m, 4H), 6.96-7.52 (m, 9H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 416 ( M+H).
ル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−1
−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド
07-1.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.45-1.60
(m, 1H), 1.76-2.25 (m, 5H), 2.40-2.50 (m,2H), 2.60
-2.67 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 4
H), 3.57 (s, 3H), 7.08-7.54 (m, 9H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 430 ( M+H).
ル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−1
−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド
05-1.17 (m, 1H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.40 (t, J=
7.2Hz, 3H), 1.47-1.62 (m, 1H), 1.76-2.23 (m, 5H),
2.40-2.50 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.68-2.76
(m, 2H), 3.51-3.63 (m, 4H), 4.02 (d, J=7.2Hz, 3H),
7.06-7.54 (m, 9H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−
(4−フルオロフェニル)ブチル シアニド
3-1.23 (m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.
1Hz, 3H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.89-1.97(m,1H), 2.04
-2.22(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.50-2.51 (m, 4H),
3.26-3.29 (m, 4H), 4.01-4.07(m, 2H), 7.05-7.10
(m, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.6
0-7.62 (m, 1H).
ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1
−(4−フルオロフェニル)ブチル シアニド
8-1.15 (m, 1H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.53-1.57
(m, 1H), 1.85-1.93(m, 1H), 2.02-2.19(m, 2H), 2.29-
2.38(m, 2H), 2.42 (m, 4H), 3.21-3.24 (m, 4H), 5.20
(s, 2H), 6.99-7.11 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.2
6-7.35 (m, 5H), 7.62-7.65 (m, 1H).
−ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−
1−(4−フルオロフェニル)ブチル シアニド
2-0.85 (m, 6H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6H
z, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.04-
2.12(m, 1H), 2.14-2.42(m, 4H), 2.48 (m, 4H), 3.23-
3.25 (m, 4H),3.81(d, J=7.3Hz, 2H), 7.05-7.20 (m, 2
H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.60-7.6
3 (m, 1H).
―ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―
1−(3−フルオロフェニル)ブチル シアニド
1.26 (m, 1H), 1.21 (d,J=6.6Hz, 3H), 1.58-1.65 (m,
1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.04-2.41(m, 5H), 2.41-2.50
(m, 4H), 3.23-3.25 (m, 4H), 3.80(d, J=7.5Hz, 2H),
6.98-7.03 (m,1H), 7.08-7.23 (m, 5H), 7.33-7.39
(m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H).
―ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―
1−(2−フルオロフェニル)ブチル シアニド
1.25 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.58-1.64 (m,
1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.25-2.51 (m, 9H),3.22-3.
25 (m, 4H), 3.80(d, J=7.5Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 1
H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.58-7.6
2 (m, 2H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(3−フルオロフェニル)ブチル シアニド
15-1.27 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.58-1.66
(m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.01-2.24 (m,2H), 2.34
-2.41(m, 2H), 2.51-2.53(m, 4H), 3.29-3.32 (m, 4H),
3.59(s, 3H),6.98-7.04 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 5H),
7.33-7.39 (m, 1H), 7.58-7.61 (m,1H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(3−フルオロフェニル)ブチル シアニド
13-1.28 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=
7.1Hz, 3H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H),
2.04-2.24 (m, 2H), 2.33-2.41(m, 2H), 2.51-2.52(m,
4H), 3.27-3.30(m, 4H), 4.01-4.07(m, 2H), 6.98-7.04
(m, 1H), 7.08-7.27 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.
59-7.62 (m, 1H).
ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1
−(3−フルオロフェニル)ブチル シアニド
08-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.54-1.65
(m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.04-2.20 (m,2H), 2.28
-2.36(m, 2H), 2.38-2.43(m, 4H), 3.22-3.25 (m, 4H),
5.20(s, 2H),6.96-7.01(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H),
7.14-7.21(m, 4H), 7.26-7.36(m, 4H),7.63-7.64(m, 1
H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(2−フルオロフェニル)ブチル シアニド
15-1.28 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=
7.1Hz, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H),
2.25-2.54 (m, 8H), 3.27-3.30 (m, 4H), 4.00-4.06(m,
2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.29-
7.34 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(2−トリル)ブチル シアニドの合成
1.07 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.53-1.7
0 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H),
2.40-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2
H), 3.10-3.30 (m,4H), 3.33-3.50 (m, 4H), 3.59 (s,
3H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.20-7.29 (m,3H), 7.34-7.4
6 (m, 3H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(4−フルオロフェニル)ブチル シアニド
1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.50-1.6
7 (m, 1H), 1.95-2.30 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H),
2.95-3.20 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.35-3.50
(m, 4H), 3.59 (s,3H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.28 (t,
J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2
H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(2−クロロフェニル)ブチル シアニド
1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.35 (m, 1H), 1.30 (t,
J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.68 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1
H), 2.50-2.70 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.00-3.2
0 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 4H),
4.06 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.38-7.4
9 (m, 4H), 7.54 (dd, J= 7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 7.65 (d
d, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H).
―ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―
1−(2−クロロフェニル)ブチル シアニド
1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.15-1.45 (m, 1H), 1.50-1.7
0 (m, 1H), 2.00-2.25 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H),
2.75-2.90 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.00-3.30
(m, 4H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.87 (d, J=7.2Hz, 2H),
7.00-7.18 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 4H),7.54 (d, J=
7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6Hz, 1H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(2−メトキシフェニル)ブチル シアニド
1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.50-1.6
5 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H),
2.57-2.70 (m, 1H), 2.95-3.20 (m, 2H), 3.05-3.25
(m, 4H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.07-7.15 (m,3H), 7.33-7.
43 (m, 4H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1−
(2−メトキシフェニル)ブチル シアニド
1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.30 (t,
J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1
H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.90-3.1
0 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 4H),
3.81 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.
6Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.6Hz, 1
H), 7.35-7.45 (m, 3H).
―ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―
1−(2-メトキシフェニル)ブチル シアニド
0.74 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.05
-1.30 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1
H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.57-2.7
0 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 4H),
3.25-3.45 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.86(d, J=7.6Hz,
2H), 7.01 (td, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 7.06-7.14 (m,
3H), 7.33-7.46 (m, 4H).
ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]―1
−(2-メトキシフェニル)ブチル シアニド
1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 1H), 1.45-1.6
5 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H),
2.55-2.70 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 2H), 3.10-3.25
(m, 4H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.30 (s,
2H), 6.97-7.20 (m, 7H), 7.21-7.47 (m,6H).
ンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−
(2−メチルフェニル)ブチル シアニド
19 (d, J=6.8Hz, 3H),1.20-1.28 (m, 1H), 1.44 (t, J=
7.3Hz, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 2.06-2.20(m, 1H),
2.25-2.45 (m, 4H), 2.45-2.58 (m, 7H), 3.25-3.35
(m, 4H), 4.04 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.15-7.23 (m, 6H),
7.57-7.68 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−
(2−メチルフェニル)ブチル シアニド
17 (d, J=6.8Hz, 3H),1.17-1.25 (m, 1H), 1.50-1.65
(m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.20-2.48 (m,8H), 2.49
(s, 3H), 3.19-3.24 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.99-7.
01 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 8H), 7.27-7.38 (m, 2H),
7.43-7.55 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 506 ( M+H).
―ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−
(2−メチルフェニル)ブチル シアニド
85 (d, J=4.0Hz, 3H),0.87 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.19
(d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.29 (m, 1H), 1.54-1.65 (m,
1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.24-2.51 (m, 9H), 2.52
(s, 3H), 3.20-3.25 (m, 4H), 3.80 (d, J=7.5Hz, 2H),
7.12-7.22 (m, 6H), 7.48-7.56 (m, 1H),7.59-7.60
(m, 1H). 塩酸塩; ESI-MS (m/e) : 472 ( M+H).
ル)− 5−メチルヘキシル]− (3R)−3−[N−
(2−シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジ
ン
−シアノ−2−チエニル)−5−メチルヘキシル]−
(3R)−3−[N−(2−シアノエチル)アミノ]ピ
ロリジン300mg(0.81mmol)をジクロルメ
タン8mlに溶解し、ベンズアルデヒド98.9mg
(0.93mmol)、酢酸0.09ml(1.62mm
ol)、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド258m
g(1.22mmol)を順次加えた。反応終了後、5
N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得
た。この粗生成物をCromatorex NHシリカ
ゲル25g(酢酸エチル:ヘキサン=酢酸エチル25
%)に供し、標題化合物220mg(0.48mmo
l、59.1%)を無色シロップとして得た。当該化合
物の物理化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H),
1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.54-1.6
6 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.91-2.08 (m,2H), 2.
17-2.37 (m, 5H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.51-2.58 (m,1
H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 3.40-3.50
(m, 1H), 3.60 (d, J=14Hz, 1H), 3.71 (d, J=14Hz, 1
H), 7.13 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.50
(d, J=3.6Hz, 1H)
ノ−4−(2−チエニル)−5−メチルヘキサノイック
アシドより参考例104、105に準じて合成される4
−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニル)−5−メ
チルヘキサノール(以下、「アルコールb」という。)
と(3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ
ピロリジンから、前記実施例173 の製造法に準じて
実施例173標題化合物のジアステレオマーが合成され
る。同様に、アルコールbと(3S)−3−tert−
ブトキシカルボニルアミノピロリジンから、前記実施例
173 の製造法に準じて実施例173標題化合物の鏡
像異性体が合成される。
ル)−5−メチルヘキシル]−(3R)−3−[N−
(2−シアノエチル)−N−(2−チエニルメチル)ア
ミノ]ピロリジン
1−[4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニル)
−5−メチルヘキシル]−(3R)−3−[N−(2−
シアノエチル)アミノ]ピロリジンと2−チオフェンカ
ルボキシアルデヒドから、標題化合物を合成した。当該
化合物の物理化学データは以下の如くであった。 収率46.7%1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.90(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,
J=6.4Hz, 3H), 1.16-1.29(m,1H),1.54-1.67(m,1H),1.67
-1.84(m,2H),1.95-2.09(m,2H),2.17-2.35 (m,3H),2.35-
2.56(m,5H),2.61-2.70(m,1H), 2.80-2.96(m,2H),3.44-
3.54(m,1H),3.84(d,J=15.0Hz,1H), 3.92(d,J=15.0Hz,1
H),6.92-7.04 (m, 2H), 7.13 (d,J=4.0Hz,1H), 7.23-
7.31 (m, 1H), 7.51(d,J= 4.0Hz,1H)
ル)−5−メチルヘキシル]−(3S)−3−[N−
(2−シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジ
ン
って製造することができた。 [合成法A] (1)(3S)−3−[N−(2−シアノエチル)−N
−ベンジルアミノ]ピロリジン
S)−3−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニ
ル)ピロリジンから(3S)−3−[N−(2−シアノ
エチル)−N−ベンジルアミノ]−1−(tert−ブ
トキシカルボニル)ピロリジンを合成した。これを参考
例80に準じて、Boc基の脱保護を行い標題化合物を
得た(収率78.2%(3工程))。化合物の物理化学
データは以下の如くであった。(3S)−3−[N−(2−シアノエチル)−N−ベン
ジルアミノ]−1−(tert−ブトキシカルボニル)
ピロリジン の物理化学データ:1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.77-1.95(m,
1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 2.32 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.8
7 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.78 (m, 7H), 7.27-7.39
(m, 5H)(3S)−3−[N−(2−シアノエチル)−N−ベン
ジルアミノ]ピロリジン の物理化学データ:1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ1.66-1.78(m, 1H), 1.88-2.02
(m, 1H), 2.31 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.78-2.95 (m, 4
H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.87 (t,
J=6.8Hz, 2H), 3.64 (d, J=14Hz, 1H), 3.71 (d, J=14
Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H) (2)1−[4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエ
ニル)− 5−メチルヘキシル]− (3S)−3−[N
−(2−シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリ
ジン 光学活性体4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニ
ル)−5−メチルヘキシルヨージド(ヨーソ体C(光学
活性体))はアルコールBから実施例77(1)に準じ
て合成された。このヨーソ体Cと(1)で得られた(3
S)−3−[N−(2−シアノエチル)−N−ベンジル
アミノ]ピロリジンから実施例77(2)に準じて標題
化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下
の如くであった。 収率90.6% ESI-MS:460(M+H)+ 1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.56-1.6
8 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.93-2.10 (m,2H), 2.
21-2.44 (m, 7H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.80-2.95 (m,2
H), 3.39-3.48(m, 1H), 3.62 (d, J=14Hz, 1H), 3.69
(d, J=14Hz, 1H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.23-7.37
(m, 5H), 7.52 (d, J= 4.0Hz, 1H) [合成法B]実施例173の製造に準じて、上記のヨー
ソ体C(或いはアルコールB)と(3S)−3−ter
t−ブトキシカルボニルアミノピロリジンから、標題化
合物を合成した。
ヘキシル]−(3S)−3−[N−(2−シアノエチ
ル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジン
チルヘキシルヨージド(ヨーソ体D(光学活性体))は
アルコールAから実施例77(1)に準じて合成され
た。実施例75に準じて、このヨーソ体Dと実施例17
5[合成法A](1)(1)の(3S)−3−[N−
(2−シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジ
ンから標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学デ
ータは以下の如くであった。 収率97%1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.17 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.55-1.6
8 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.92-2.10 (m,2H), 2.
17-2.43 (m, 7H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.87 (t, J=6.8
Hz, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.62 (d, J=14Hz, 1H),
3.68 (d, J=14Hz, 1H), 6.95 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1
H), 7.15 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 6
H),
ルヘキシル]−(3S)−3−[N−(2−シアノエチ
ル)−N−(3−シアノベンジル)アミノ]ピロリジン
に準じて合成された(3S)−3−[N−(2−シアノ
エチル)−N−(3−シアノベンジル)アミノ]ピロリ
ジンから実施例75に準じて標題化合物を合成した。当
該化合物の物理化学データは以下の如くであった。 収率82%1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.1
6 (d, J=6.8Hz, 3H),1.22-1.34 (m, 1H), 1.54-1.67
(m, 1H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 2H), 2.1
6-2.27 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 5H), 2.59-2.72 (m, 2
H), 2.88 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.68
(d, J=15Hz, 1H), 3.74 (d, J=15Hz, 1H), 6.96 (dd,
J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1
H), 7.27 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1
H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.62-7.66(m, 2H)
ヘキシル]−4−[{3−メトキシ−(2R)−2−
(2−ピリジルオキシ)}プロピル]ピペラジン
シ−(2R)−2−(2−ピリジルオキシ)}プロピ
ル]ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物
の物理化学データは以下の如くであった。得られた標題
化合物の物性値を以下に掲げる。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.89 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.1
7 (d, J=6.4Hz, 3H),1.21-1.35 (m, 1H), 1.55-1.69
(m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.2
0-2.62 (m, 10H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.38 (s, 3H),
3.60-3.70 (m, 2H), 5.47-5.55 (m, 1H), 6.71-6.78
(m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2
Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (dd,
J=1.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 8.09-8.13
(m, 1H)
{N−[4−シアノ−4−(2−チエニル)−5−メチ
ルヘキシル]アミノ}ピロリジン
R)−3−{N−[4−シアノ−4−(2−チエニル)
−5−メチルヘキシル]アミノ}ピロリジンより標題化
合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の
如くであった。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=
6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H),1.23-1.36 (m, 1
H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.00-2.1
0 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 2H),
3.14-3.22 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.49-3.58
(m, 1H ), 3.59-3.66 (m, 1H ), 6.21 (d, J=8.0Hz, 1
H), 6.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2H
z, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz,3.6Hz, 1H), 7.22 (dd, J=
7.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
−5−メチルヘキシル]−4−[2−(5−クロロベン
ゾオキサゾイル)メチル]ピペラジン
−5−メチルヘキシル]ピペラジンと実施例83に準じ
て合成された2−クロルメチル−5−クロルベンゾオキ
サゾールから実施例77に準じて標題化合物を合成し
た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであっ
た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.2
0 (d, J=6.4Hz, 3H),1.20-1.30 (m, 1H), 1.58-1.71
(m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.1
6-2.26 (m, 1H), 2.34 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.37-2.54
(m, 4H), 2.54-2.73 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.14 (d,
J=4.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.45
(d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.68 (d,
J=2.0Hz,1H)
−5−メチルヘキシル]−4−[ 2−(5−メチルベ
ンゾオキサゾイル)メチル]ピペラジン
−シアノ−2−チエニル)−5−メチルヘキシル]ピペ
ラジンと実施例83に準じて合成された2-クロルメチル
-5-メチルベンゾオキサゾールから実施例77に準じて
標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは
以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.2
0 (d, J=6.4Hz, 3H),1.20-1.30 (m, 1H), 1.58-1.70
(m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.1
6-2.26 (m, 1H), 2.33 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.46 (s, 3
H), 2.37-2.54 (m, 4H), 2.55-2.73 (m, 4H), 3.85 (s,
2H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.14 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.3
9 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.51 (d, J
=4.0Hz, 1H)
−5−メチルヘキシル]−4−[2−ベンゾチアゾイル
メチル]ピペラジン
シアノ−2−チエニル)−5−メチルヘキシル]ピペラ
ジンと実施例83に準じて合成された2−クロルメチル
ベンゾチアゾールから実施例77に準じて標題化合物を
合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くで
あった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.59-1.7
2 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.01-2.10 (m,1H), 2.
18-2.28 (m, 1H), 2.35 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.35-2.52
(m, 4H), 2.54-2.74 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 7.14 (d,
J=3.6Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1
H), 7.51 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.94
-7.99 (m,1H)
ルヘキシル]−4−[2−(5−トリフルオロメチル−
2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[2−(5−
トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)エチル]ピ
ペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理
化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.1
8 (d, J=6.4Hz, 3H),1.20-1.38 (m, 1H), 1.55-1.70
(m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.1
0-2.20 (m, 1H), 2.31 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.30-2.48
(m, 4H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.78 (t, J=6.0Hz, 2H),
4.48 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.9
4 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6
Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.39-8.44
(m, 1H)
−5−メチルヘキシル]−4−[2−(5−トリフルオ
ロメチル−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
2−チエニル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−
[ 2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキ
シ)エチル]ピペラジンより標題化合物を合成した。当
該化合物の物理化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.2
1 (d, J=6.4Hz, 3H),1.20-1.31 (m, 1H), 1.60-1.82
(m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.2
8-2.48 (m, 6H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.79 (t, J=6.0H
z, 2H), 4.49 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 1
H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H),
7.76 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H)
ヘキシル]− 4−[ 2−(5−クロル−3−ピリジル
オキシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[ 2−(5
−クロル−3−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンよ
り標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データ
は以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.1
8 (d, J=6.4Hz, 3H),1.20-1.37 (m, 1H), 1.55-1.71
(m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.1
0-2.21 (m, 1H), 2.25-2.49 (m, 6H), 2.49-2.65 (m, 4
H), 2.80 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.6Hz, 2H),
6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz,
3.6Hz, 1H), 7.22 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1
H), 8.18(d, J=2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0Hz, 1H)
ル)−5−メチルヘキシル]−4−[ 2−(5−クロ
ル−3−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
2−チエニル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−
[2−(5−クロル−3−ピリジルオキシ)エチル]ピ
ペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理
化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.2
1 (d, J=6.4Hz, 3H),1.20-1.30 (m, 1H), 1.60-1.72
(m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.1
7-2.28 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 6H), 2.49-2.65 (m, 4
H), 2.81 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.6Hz, 2H),
7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.21-7.23 (m,1H), 7.51 (d,
J=4.0Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.
8Hz, 1H)
ヘキシル]−4−[2−(5−クロル−3−ピリジルオ
キシ)エチル]ピペリジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと4−[2−(5−
クロル−3−ピリジルオキシ)エチル]ピペリジンより
標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは
以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.1
8 (d, J=6.8Hz, 3H),1.20-1.38 (m, 2H), 1.40-1.56
(m, 1H), 1.60-1.93 (m, 9H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.2
5-2.35 (m, 2H), 2.77-2.87 (m, 2H), 4.02(t, J=6.4H
z, 2H), 6.95 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J
=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H),7.24-7.28
(m, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H)
ルヘキシル]−4−(3−ピリジルアミノ)ピペリジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと4−(3−ピリジ
ルアミノ)ピペリジンより標題化合物を合成した。当該
化合物の物理化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.1
8 (d, J=6.8Hz, 3H),1.24-1.38 (m, 1H), 1.38-1.50
(m, 2H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.9
5-2.21 (m, 5H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 2
H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 6.81-6.8
6 (m, 2H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz,1H), 7.05 (dd,
J=4.8Hz, 12.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1
H), 7.26(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.92 (dd, J=1.6H
z, 4.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.1Hz, 1H)
ルヘキシル]−4−[2−{N−イソプロピル−N−
(2−ピリジル)アミノ}エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[2−{N−
イソプロピル−N−(2−ピリジル)アミノ}エチル]
ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物
理化学データは以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.1
4-1.21 (m, 9H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1
H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H),2.10-2.21
(m, 1H), 2.28-2.66 (m, 12H), 3.41 (t, J=8.0Hz, 2
H), 4.74-4.84(m, 1H), 6.47-6.53 (m, 2H), 6.94 (dd,
J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1
H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.37-7.44(m, 1H), 8.12-8.16
(m, 1H)
ルヘキシル]−4−[2−(6−メトキシメチル−2−
ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[2−(6−
メトキシメチル−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラ
ジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学
データは以下の如くであった。 ESI-MS:457(M+H)+
ルヘキシル]−4−[2−(6−フルオロメチル−2−
ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[2−(6−
フルオロメチル−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラ
ジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学
データは以下の如くであった。得られた標題化合物の物
性値を以下に掲げる。 ESI-MS:445(M+H)+
ヘキシル]−4−[ 2−(6−ブロモ−2−ピリジル
オキシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[2−(6−
ブロモ−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンより
標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは
以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H),
1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.58-1.7
0 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m,1H), 2.
10-2.20 (m, 1H), 2.25-2.65 (m, 10H), 2.76 (t, J=6.
0Hz, 2H), 4.42(t, J=6.0Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.0Hz,
1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H),7.04 (d, J=8.0H
z, 1H), 7.11 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24-7.28
(m, 1H), 7.40 (t, J=8.0Hz, 1H)
ヘキシル]−4−[2−(6−フルオロ−2−ピリジル
オキシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[2−(6−
フルオロ−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンよ
り標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データ
は以下の如くであった。 ESI-MS:431(M+H)+
ヘキシル]−4−[ 2−(2−ピリジルオキシ)エチ
ル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[ 2−(2
−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンより標題化合物
を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如く
であった。 ESI-MS:413(M+H)+
ヘキシル]−4−[ 2−(6−メチル−2−ピリジル
オキシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[2−(6−
メチル−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンより
標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは
以下の如くであった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.58-1.7
0 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m,1H), 2.
10-2.21 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 10H), 2.42 (s, 3H),
2.77 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.41 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.5
1-6.55 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.94 (dd, J=3.6
Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.2
5 (dd, J=1.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.2Hz, 8.4
Hz, 1H)
ヘキシル]−4−[2−(6−シアノ−2−ピリジルオ
キシ)エチル]ピペラジン
ル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−[ 2−(6
−シアノ−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンよ
り標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データ
は以下の如くであった。 ESI-MS:438(M+H)+
ル)−5−メチルヘキシル] −4−[2−(6−シア
ノ−2−ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
2−チエニル)−5−メチルヘキシルヨージドと1−
[ 2−(6−シアノ−2−ピリジルオキシ)エチル]
ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物
理化学データは以下の如くであった。 ESI-MS:463(M+H)+
シル]−4−[N−[2−(4−フルオロフェノキシ)
エチル]−N−2−シアノエチル]アミノピペリジン
シル]−4−(2−ヒドロキシベンジル)ピペラジン
ル)]ヘキシル]−4−[3−[1−(4−フルオロフ
ェニル)シクロヘキシル]プロピル]ピペラジン
ヘキシル]プロピル]ピペラジンを用い、実施例70の
製造法に準じて標題化合物を得た。 塩酸塩;ESI-Mass; 510 (MH+).
エニル)]ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェノ
キシ)エチル]ピペラジン
エニル)]ヘキシル]−4−ベンジルピペラジン
エニル)]ヘキシル]−4−(3−シアノベンジル)ピ
ペラジン
エニル)]ヘキシル]−4−[(2−チエニル)メチ
ル]ピペラジン
エニル)]ヘキシル]−4−[(4−シアノ−2−チエ
ニル)メチル]ピペラジン
エニル)]ヘキシル]−4−(6−メチル−2−ピコリ
ル)ピペラジン
2−ピロリル)]ヘキシル]−4−[2−(3−シアノ
フェノキシ)エチル]ピペラジン
2−チエニル)]ヘキシル]−4−[N−[2−(4−
フルオロフェノキシ)エチル]− N−2−シアノエチ
ル]アミノピペリジン
ル)]ヘキシル]−4−[N−[2−(4−フルオロフ
ェノキシ)エチル]− N−2−シアノエチル]アミノ
ピペリジン
ル)]ヘキシル]−4−[(2−ベンズオキサゾリル)
アミノ]ピペリジン
2−チエニル)]ヘキシル−4−[(2−ベンズオキサ
ゾリル)アミノ]ピペリジン
ル)]ヘキシル]−4−[2−(3−シアノフェノキ
シ)エチル]ピペラジン
ル)]ヘキシル]−4−[(2−ベンズオキサゾリル)
アミノ]ピペリジン
ル)]ヘキシル]−4−[N−(2−ベンズオキサゾリ
ル)−N−(2−シアノエチル)アミノ]ピペリジン
ル)]ヘキシル]−4−[N−(2−ベンズオキサゾリ
ル)−N−(2−シアノエチル)アミノ]ピペリジン
ヘキシル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
ル)]ヘキシル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
ル)メチル]−4−[(4−シアノ−5−メチル−4−
フェニル)ヘキシル]ピペラジン
て得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.40-1.6
0 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H),
2.60-3.05 (m, 11H), 3.59 (s, 2H), 7.17 (t, J=7.2H
z, 1H), 7.29 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H),
7.35-7.50 (m, 5H), 7.62 (dd, J=8.0Hz,1.2Hz, 1H),
7.89 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
ル)メチル]−4−[(4−シアノ−5−メチル−4−
フェニル)ヘキシル]ピペリジン
て得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H),
0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.45 (m, 6H), 1.09 (d, J=
6.8Hz, 3H), 1.60 (br d, J=12.8Hz, 2H), 1.87-2.08
(m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.2
0-3.35 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H),
7.28-7.44 (m, 6H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.65-7.70
(m, 1H), 8.13 (s, 1H), 12.13 (s, 1H).
ル)メチル]−4−[(4−シアノ−5−メチル−4−
フェニル)ヘキシル]ピペリジン
て得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H),
0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.45 (m, 6H), 1.09 (d, J=
6.8Hz, 3H), 1.59 (br d, J=13.2Hz, 2H), 1.87-2.08
(m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 2H), 3.1
5-3.33 (m, 2H),3.98 (s, 2H), 2.26 (d, J=6.8Hz, 1
H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.50 (d
d, J=6.4Hz, 2.0Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H).
3−ピリジニル)メチル]−4−[(4−シアノ−5−メ
チル−4−フェニル)ヘキシル]ピペリジン
て得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H),
0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.40 (m, 6H), 1.09 (d, J=
6.4Hz, 3H), 1.53 (br d, J=13.2Hz, 2H), 1.87-2.08
(m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.0
4 (br d, J=11.6Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.25-7.35
(m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.59 (d, J=2.8Hz, 1H),
7.66 (d, J=2.4Hz, 1H).
シル]−1−{[2−(メタンスルホニルアミノ)フェ
ニル]メチル}ピぺラジン
て得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.4Hz, 3H),
0.80-1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.40-1.6
0 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H),
2.60-3.10 (m, 11H), 3.03 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.
13 (t, J=7.2Hz,1H), 7.26-7.47 (m, 8H).
シル]−1−{[2−(p−トルエンスルホニルアミ
ノ)フェニル]メチル}ピぺラジン
て得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.65 (d, J=6.4Hz, 3H),
0.80-1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.6
0 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H),
2.33 (s, 3H), 2.60-3.05 (m, 11H), 3.34 (s, 2H), 7.
05-7.12 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.6
Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.37-7.46 (m,4H), 7.5
8 (d, J=8.0Hz, 2H).
シル]−1−{[2−(メタンスルホニルアミノ)フェ
ニル]メチル}ピぺリジン
85-1.05 (m, 1H), 1.05-1.45 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.4
Hz, 3H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.73-1.88 (m,1H), 1.90
-2.05 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.75-2.90 (m,2
H), 3.04 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 6.96-7.11 (m, 2H),
7.24-7.36 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.46-7.52
(m,1H).
シル]−1−{[2−(p−トルエンスルホニルアミ
ノ)フェニル]メチル}ピぺリジン
85-1.02 (m, 1H), 1.08-1.30 (m, 5H), 1.25-1.44 (m,
1H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.57 (br t, J=13.6Hz,
2H), 1.76-1.90 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.37
(s, 3H), 2.68 (br d, J=11.2Hz, 2H), 3.13 (s, 2H),
6.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.19
(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.26-7.41
(m, 5H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz,
2H).
ニル)ヘキシル]―4−[2−(4−フルオロフェノキ
シ)エチル]ピペラジン
して得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.72 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.10 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-1.25 (m, 1H), 1.42-1.6
0 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.45-2.65 (m, 1H),
2.60-3.10 (m, 13H), 4.09 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.89-6.
99 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 2
H), 7.51 (dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.6
Hz, 1.6Hz, 1H).
キシル]―4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジン
して得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.76 (d, J=6.4Hz, 3H),
1.05 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.43-1.6
0 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H),
2.38-2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.65-3.05 (m, 12
H), 4.07 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.10
(t, J=8.0Hz, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H),7.38-7.44 (m,
1H).
ェニル)ヘキシル]―4−[2−(4−フルオロフェノ
キシ)エチル]ピペラジン
して得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.66 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.07 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.40-1.5
5 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H),
2.55-2.70 (m, 1H), 2.60-3.05 (m, 12H), 3.79 (s, 3
H), 4.07 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.99
(t, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H),7.32-7.42 (m,
2H).
ル)ヘキシル]ピペリジン―4−イル}p−トルエンス
ルホンアミド
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.
95-1.15 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.30-1.45
(m, 2H), 1.35-1.55 (m, 1H), 1.63-1.75 (m,2H), 1.75
-1.95 (m, 5H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2
H), 2.45-2.65(m, 2H), 3.00-3.15 (m, 1H), 7.29 (d,
J=8.0Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.75 (d, J=7.6Hz,
2H).
シル]−4−[3−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフ
ェノキシ)プロパン−2−イル]ピぺラジン
して得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-1.40 (m, 1H), 1.43-1.6
0 (m, 1H), 1.93-2.15 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 1H),
2.60-3.20 (m, 11H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.04 (d, J=
5.6Hz, 2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.6Hz, 1
H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.36-7.46 (m,4H).
シル]―4−(3−シアノべンジルオキシ)ピペリジン
して得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.85-2.0
0 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H),
2.35-2.55 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.00-3.20
(m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 7.33-7.4
0 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.54 (t,J=8.0Hz, 1
H), 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H),
7.77 (m, 1H).
チル]−1−{2−[3−(p−トルエンスルホニルア
ミノ)フェノキシ]エチル}ピぺラジン
て得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H),
1.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.13-2.50 (m, 1H), 2.20-2.5
0 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.50-
2.60 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.70-3.00 (m, 4
H), 3.63 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.41 (dd, J=8.0Hz, 2.0H
z, 1H), 6.47 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.0Hz,
2.4Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4H
z, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.46
(d, J=8.0Hz, 2H),.
シル]−1−{2−[3−(p−トルエンスルホニルア
ミノ)フェノキシ]エチル}ピぺラジン
として得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.4Hz, 3H),
1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.43-1.6
0 (m, 1H), 1.90-2.13 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H),
2.37 (s, 3H), 2.25-2.50 (m, 4H), 2.80-3.00 (m, 8
H), 3.57 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.38-6.43 (m, 1H), 6.46
(s, 1H), 6.68 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.08 (t,
J=7.6Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.40 (m,
1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H).
シル]−4−{[3−(p−トルエンスルホニルアミ
ノ)フェノキシ]メチル}ピぺリジン
て得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
15 (d, J=6.4Hz, 3H),1.05-1.30 (m, 3H), 1.30-1.45
(m, 1H), 1.45-1.65 (m, 1H), 1.65 (br d, J=12.4Hz,
2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.
18 (m, 2H), 2.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.40 (s, 3H),
2.67-2.80 (m, 2H), 3.31 (d, J=7.6Hz,2H), 6.43 (d,
J=8.0Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.67-6.76 (m,
1H), 7.08 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.8Hz, 2
H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.45 (d,J=8.0Hz, 2H),.
チル]−4−{[3−(p−トルエンスルホニルアミ
ノ)フェノキシ]メチル}ピぺリジン
て得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.73 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
14 (d, J=6.4Hz, 3H),1.15-1.30 (m, 2H), 1.35-1.52
(m, 1H), 1.68 (br d, J=12.4Hz, 2H), 1.73-2.05 (m,
3H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.40
(s, 3H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H), 6.3
8 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.6Hz, 1H),
7.00 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.0Hz,
1H), 7.22(d, J=7.6Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.43
(d, J=8.4Hz, 2H).
−メチル−4−フェニル)ヘキシル]ピペリジン
して得た。 シュウ酸塩;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H),
0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.30 (m, 5H), 1.08 (d, J=
6.4Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.58 (br d,J=12.8H
z, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.61
(br t, J=11.2Hz, 2H), 3.11 (br d, J=10.8Hz, 2H),
4.10 (s, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 4
H), 7.61 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.6Hz, 1H),
7.84-7.90 (m, 2H).
−3−ピリジニル)メチル]−4−[(4−シアノ−5
−メチル−4−フェニル)ヘキシル]ピペリジン
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.
85-1.00 (m, 1H), 1.10-1.45 (m, 4H), 1.19 (d, J=6.8
Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.60-2.20 (m,5H), 2.80
-3.00 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.24-7.48 (m, 10H),
7.64-7.70 (m,1H), 7.78-7.84 (m, 1H).
−4−フェニルヘキシル)−2−ピペラジンカルボキシ
レート
(Synthesis 318, 1991)を用い、実施例15に準じて
合成した。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.
05-1.10 (m, 1H), 1.18-1.31 (m, 6H), 1.50-1.63 (m,
1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 2H),2.21-2.5
4(m, 7H), 2.96(m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.51(m,
1H), 3.86-3.90(m, 1H), 4.12-4.23(m, 2H), 7.21-7.37
(m, 10H).
ヘキシル)−1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]−2−ピペラジンカルボキシレート
ヘキシル)−2−ピペラジンカルボキシレートを用い、
実施例48に準じて合成した。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
06-1.11 (m, 1H), 1.17-1.29(m, 6H), 1.51-1.62 (m, 1
H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 2H),2.22-2.36
(m, 4H), 2.52-2.55(m, 3H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.13-
3.16 (m, 1H),3.38-3.39(m, 1H), 4.01-4.03(m, 2H),
4.14-4.22(m, 2H), 6.78-6.82(m, 2H),6.92-6.97(m, 2
H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.36-7.37(m, 4H).
ル)−3−ヒドロキシメチル−4−[2−(4−フルオ
ロフェノキシ)エチル]ピペラジン
ーテル溶液(5.0ml)に、氷冷下エチル 4−(4
−シアノ−5−メチル−4−フェニルヘキシル)−1−
[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−2−ピペ
ラジンカルボキシレート213mgのジエチルエーテル
溶液(3.0ml)をゆっくり滴下した。氷冷下1時間
撹拌した後、反応液に水(0.1ml)、1規定の水酸
化ナトリウム水溶液(0.1ml)、水(0.2ml)を
順次加えた。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え、不
要物を濾過した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物
(194mg)を得た。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.
09-1.16 (m, 1H), 1.20(dd, J=6.8Hz, 1.8Hz, 3H), 1.5
3-1.60 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.04-2.27 (m, 5
H), 2.35-2.61(m, 5H), 2.74-2.78(m, 1H), 3.02-3.06
(m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.51-3.54(m, 1H), 3.97
-4.02(m, 3H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.94-6.98(m, 2H),
7.26-7.33 (m, 1H), 7.35-7.39(m, 4H).
ノキシ)エチル]−2−ピペラジンカルボキシレート
(Synthesis 318, 1991)を用い、実施例48に準じて
合成した。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28(m, 3H), 2.36-2.
12(m, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.71-2.83(m, 4H), 3.0
2(m, 1H), 3.31-3.34(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.89
-3.92(d, J=16.6Hz, 1H), 3.99-4.05(m, 2H), 4.11-4.2
4(m, 2H), 6.79-6.83(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.23
-7.34(m, 5H).
ヘキシル)−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]−2−ピペラジンカルボキシレート
ル]−2−ピペラジンカルボキシレートを用い、実施例
15に準じて合成した。 遊離体; ESI-MS(m/e):496(M+H).なお、エチル 4−[2−(4
−フルオロフェノキシ)エチル]−2−ピペラジンカル
ボキシレート
−ベンジル−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]−2−ピペラジンカルボキシレート(977m
g)をエタノール(15ml)に溶解し、10%Pd−
C210mgを加えて水素置換した後、撹拌し、反応終
了後減圧下濃縮し、粗生成物として得た(752mg
(100%))。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28(m, 3H), 2.33-2.
34(m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H), 2.72-2.91(m, 4H), 3.0
4-3.10(m, 2H), 3.56-3.59(m, 1H), 4.04-4.08(m, 2H),
4.16-4.22(m, 2H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.94-6.99(m,
2H).
ル)−2−ヒドロキシメチル−4−[2−(4−フルオ
ロフェノキシ)エチル]ピペラジン
ヘキシル)−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エ
チル]−2−ピペラジンカルボキシレートを用い、実施
例240に準じて合成した。 遊離体;1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.
07-1.14 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.43-1.56
(m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.04-2.83 (m,13H), 3.4
7-3.51(m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.01-4.10(m, 2
H), 6.80-6.84(m, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.26-7.40
(m, 5H).
て、in vitro でのカルシウムチャネル阻害作用(試験
例1)を評価するとともに、in vivo ラット中大脳動脈
閉塞モデルにおける梗塞巣縮小作用(試験例2)ならび
にマウスを用いたホルマリン試験における鎮痛作用(試
験例3)を評価した。それぞれの試験方法とその結果は
以下の如くである。
ムチャネル活性測定] 現在、脳梗塞(虚血による神経細
胞死)のメカニズムとして最も重要視されているのが
「グルタミン酸−Ca仮説」である。すなわち、脳血流
量が低下すると嫌気性解糖が行われ脳組織のATPが枯
渇する。このエネルギー枯渇により細胞内外のイオン濃
度勾配が保たれなくなり、脱分極が発生する。プレシナ
プスにおいては、脱分極により電位依存性カルシウムチ
ャネルが活性化しグルタミン酸の過剰放出を誘発する。
ポストシナプスにおいては、脱分極により電位依存性カ
ルシウムチャネルが活性化し細胞内Ca2+濃度を上昇さ
せるとともに、過剰に放出されたグルタミン酸がグルタ
ミン酸受容体を刺激して細胞内Ca2+濃度を上昇させ
る。これらの結果、カルパイン、ホスホリパーゼなどC
a2+濃度に依存する種々の酵素が活性化され、神経細胞
死を誘導する。本実験系は、これらのフローチャートの
内、プレシナプスにおけるCa2+流入を評価できる。な
お、この系ではLタイプ阻害剤である nifedip
ine 10μM、Nタイプ阻害剤であるw−cono
toxin GVIA 1μM、P/Qタイプ阻害剤で
あるw−Agatoxin−IVA 1μMが各々Ca
2+流入に対して16%、18%、64%阻害を示すこと
が知られている(下の参考文献)。よって、この系はN
タイプおよびP/Qタイプの阻害を評価するのに適した
系であると考えられる。 参考文献: D. Bowman, S. Alexander and D. Lodge,
Pharmacological characterization of the calcium ch
annels coupled to the plateau phase of KCl-induced
intracellular free Ca2+ elevation in chicken and
rat synaptosomes, Neuropharmacology, 32 (11) 1195-
1202 (1993) (1)大脳皮質シナプトソームの調製: Neuropharmac
ology, 32 (11), 1195-1202, 1993. に記載の方法に従
い、以下のとおり大脳皮質シナプトソームを調製した。
即ち、ラット断頭脳から大脳皮質を取り出し、ハサミで
粗く破砕した。ホモジナイザーに入れ、0.3Mサッカ
ロース中でホモジナイズ後、4℃にて遠心(1,500
gx10min.)した。得られた上清をさらに4℃に
て遠心(10,000gx20min.)した。得られた
沈降物に0.3Mサッカロースを加え懸濁した。懸濁液
を0.8Mサッカロースに重層し、遠心(10,000g
x30min.)した。得られた沈降物を「溶液A(1
18mM−NaCl、4.6mM−KCl、1mM−C
aCl2、1mM−MgCl2、1.2mM−Na2HPO
4、10mM−D−glucose、20mM−HEP
ES−NaOH pH7.4、0.1%−BSA)」に懸
濁し、大脳皮質シナプトソームとした。 (2)カルシウムチャネル阻害作用: 前記溶液Aに4
mM−fura2/AM(同仁)を懸濁し負荷用溶液と
した。上記に示す方法で調製したシナプトソーム溶液に
等量の負荷用溶液を加え室温で40分間インキュベーシ
ョンした。インキュベーション終了後、遠心により負荷
用溶液を除き、さらに溶液Aで2回洗浄した。これに本
発明化合物を含んだ溶液Aを加え10分間室温でインキ
ュベーションした。これに1/10volumeの「溶
液B(122.6mM−KCl、1mM−CaCl2、1
mM−MgCl2、1.2mM−Na2HPO4、10mM
−D−glucose、20mM−HEPES−NaO
H pH7.4、0.1%−BSA)」を添加することに
よりカルシウムチャネルを刺激した。ARUGUS−F
DSS(浜松ホトニクス社)で340nmと380nm
の2波長による比測定により細胞内カルシウムイオン濃
度を測定し、各試験化合物のIC50値を求めた。なお比
較対照化合物として、塩酸ベラパミル(verapamil hydr
ochloride)を用いた。
(I)] 細胞内のカルシウムイオンは、様々な細胞機能
の発現において重要な役割を果たしている。しかし、細
胞内のカルシウムイオン濃度が過度に上昇すると、細胞
障害が誘発される[文献1,2、以下同]。例えば、脳
虚血の際に生じる興奮性アミノ酸により誘発される神経
細胞障害は、細胞内のカルシウムイオン濃度の過度な上
昇を引き起こす[3,4]。局所脳虚血の際に、上昇し
た興奮性アミノ酸により膜電位の維持機構が破綻し
[3]、膜の脱分極が誘発され[5]、電位依存性カル
シウムチャネルを介した細胞内へのカルシウムイオンの
流入が増加する[6,7]。以上のことより、神経細胞
死が興奮性アミノ酸による興奮毒性に基づくという仮説
と細胞内のカルシウムイオン濃度の上昇に基づくという
仮説は関連すること、また電位依存性カルシウムチャネ
ルの活性化が神経細胞死の誘発に寄与することが示唆さ
れる[8]。電気生理学的および薬理学的研究から、神
経細胞に存在する電位依存性カルシウムチャネルは6種
類のサブタイプ(T,L,N,P,Q,Rタイプ)に分
類されている[9]。これらの内、ラット大脳皮質シナ
プトソームからのグルタミン酸の遊離においては、N,
P,Qタイプが重要な役割を演じている[10,1
1]。そこでラット中大脳動脈閉塞モデルにおいて、本
発明化合物代表例が有する、局所脳虚血後に誘発される
神経細胞障害に対する保護効果を評価した。 (1)検体の調製: 本発明にかかる前記式(I)で表
わされる化合物を生理食塩水に溶解し、1.5、5、1
5mg/kg/hの用量となるように用時調製した。検
体の濃度は動物の平均体重を基に算出した。なお、平均
体重は実験に使用する予定の全ての動物の体重を測定し
算出した。例えば5mg/kg/hの場合、検体濃度=
5mg×平均体重(kg)/1時間当たりの投与容量
(0.616ml)、として算出した。 (2)ナイロン栓子の作製: 中大脳動脈の閉塞には4
−0モノフィラメントのナイロン糸(Ethicon, Inc., So
merville, NJ, USA)から作製した栓子を用いた。ナイロ
ン栓子は予め先端を炎で丸め、25mmの長さに断片化
し、先端から17mmの位置に油性フエルトペンにて目
印を付けたものを用いた。 (3)静脈内投与用カテーテルの植え込み: 静脈内投
与用カテーテル(アトム静脈カテーテル3Fr、アトム
メディカル(株)、東京)の植え込みは70%笑気−2
%ハロセン麻酔下で行った。生理食塩液を満たしたカテ
ーテルを左足の大腿静脈から挿入した。 (4)中大脳動脈の閉塞: 中大脳動脈の閉塞は Longa
らの方法[12]に準じて行った。手術はカテーテル
を植え込んだ直後から70%笑気−2%ハロセン麻酔下
で行った。手術用実体顕微鏡下にラットを仰向けに寝か
せ頚部を切開し、右側の総頚動脈が外頚動脈と内頚動脈
に分岐する部分を確認した。外頚動脈を末梢側で切断
し、切断した外頚動脈の末端から内頚動脈内へナイロン
栓子を挿入した。栓子の先端から17mmの位置が外頚
動脈と内頚動脈の分岐点と重なる位置まで栓子を挿入し
固定した。血流を再開するために、中大脳動脈閉塞から
2時間後にナイロン栓子を引き戻した。 (5)虚血症状を呈する動物の選別: 中大脳動脈閉塞
から30分後に尾をつかんでラットを持ち上げ、前肢の
片麻痺(梗塞を負荷した反対側の前肢の麻痺)が明確に
発現する個体を中大脳動脈が閉塞し虚血状態を作製し得
た例として実験に供した。 (6)媒体および検体の投与: 中大脳動脈閉塞から3
0分後に片麻痺が発現したラットを体温コントロール装
置のケージ内に入れ、直腸内に体温モニター用のプロー
ブを固定した。次に、媒体あるいは検体の入ったシリン
ジを静脈内投与用カテーテルに装着し、1時間にインフ
ュージョンする用量の半量(0.34ml)を1分間で
静脈内投与した。その後、インフュージョン用シリンジ
ポンプ(Razel Scientific Instruments, Inc., Stamfo
rd, CT, USA)を用いて0.682ml/hの速度で持続
的に24時間投与した。投与中および投与終了後2時間
は、体温コントロールシステム下で直腸温を37.0℃
から38.5℃の範囲内にコントロールした。 (7)梗塞巣サイズの測定: (脳スライスのTTC染
色)中大脳動脈閉塞から24時間後にラットを断頭して
脳を取り出し、氷冷した生理食塩液中で付着した血液を
洗浄した。嗅球を除去した脳を用い、先端から2mm間
隔でスライスし(合計6スライス)、脳の後方の面が上
になるように2%−TTC溶液中に浸した。TTCは生
理食塩液に用時溶解した。TTC溶液中にて室温で1時
間以上放置後、梗塞巣の面積測定に用いた。 (8)梗塞巣体積の算出: 各スライスの上面(脳の後
方の面)を梗塞巣面積の算出に用いた。脳スライスは画
像取込装置(CCDカラーカメラ、三啓、東京)を用い
て、画像をコンピュータ(PM7500/100, A
pple Japan, 東京)に取り込んだ。画像中
の大脳皮質の梗塞巣の面積は、画像解析ソフト(NIH
image ver. 1.60, National
Institutes of Health, US
A)を用いて測定した。1個体の梗塞巣の体積は、測定
した各スライスの梗塞巣の面積(単位=mm2)にスラ
イスの厚みである2(単位=mm)を乗じて、6スライ
スの総和(単位=mm3)として算出した。 (9)データ解析法 大脳皮質の梗塞巣の体積(単位=mm3)は平均値±標
準誤差で表示した。媒体対照群と各検体群間の統計学的
有意性については、Dunnettの多重比較検定により解析
し、有意水準は両側5%とした。用量反応性については
回帰分析により解析し、有意水準は片側5%とした。 (10)結果: ナイロン栓子により中大脳動脈を2時
間閉塞後、ナイロン栓子を除去することにより血流を再
開し、中大脳動脈閉塞から24時間後に梗塞巣の体積を
測定した。その結果、本発明にかかる化合物は、大脳皮
質の梗塞巣の体積を有意に抑制し、回帰分析の結果、本
発明にかかる化合物による梗塞巣縮小作用には、用量依
存性が認められた。例えば、実施例70の化合物は、コ
ントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積134.3±1
2.3mm3(n=19)に対し、中大脳動脈閉塞から3
0分間後から1.5、5および15mg/kg/hの用
量で静脈内投与することにより、大脳皮質の梗塞巣の体
積をそれぞれ4%(128.9±12.5mm3、n=1
6)、20%(108.0±14.9mm3、n=15)
および44%(75.7±11.2mm3、n=12;
p<0.01)縮小させた。また、実施例75の化合物
は、コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積 162.9±
8.4mm3(n=15)に対し、中大脳動脈閉塞から30
分間後から1.5、5および15mg/kg/hの用量
で静脈内投与することにより、大脳皮質の梗塞巣の体積
をそれぞれ26%(119.9±12.6mm3、n=1
6)、37%(102.0±14.1mm3、n=14;
p<0.01)および49%(83.7±21.3m
m3、n=11; p<0.001)縮小した。即ち、本
発明にかかる化合物は、高濃度KClにより誘発される
ラット大脳皮質シナプトソームへのカルシウムイオン流
入を阻害し、ラット大脳皮質スライスからのグルタミン
酸遊離を阻害する。さらに本実験において本発明化合物
は、本発明化合物は局所脳虚血による神経細胞障害に対
し保護作用を有し、虚血発生から30分後の投与で有意
な梗塞巣縮小効果を示した。従って、本発明にかかる化
合物は、ヒトの脳卒中においても、後投与で有効性を示
すができる。
ムチャネル阻害ペプチドであるSNX−111[CAS
登録No.: 107452−89−1]がラット局所
脳虚血モデルにおいて、大脳皮質からのグルタミン酸遊
離およびその後の神経細胞障害を保護したという報告
[13、14]、P/Qタイプチャネル阻害ペプチドで
あるω−agatoxin IVAがラット局所脳虚血
モデルにおいて、神経細胞保護作用を示したという報告
によっても支持されている[15]。 参考文献: [1]Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Fa
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における鎮痛効果(I)]神経特異的カルシウムチャネ
ルの一つであるN−typeカルシウムチャネルは、低
分子ペプチドのSNX−111によって選択的に阻害さ
れる。また、鎮痛検定の一つであるホルマリン試験にお
いて、SNX−111は脊髄内投与により鎮痛作用を示
すことが報告されている[1,2]。そこで、本発明化
合物を静脈内投与したときの鎮痛作用を、マウスを用い
たホルマリン試験[3]で検討した。 (1)実験動物: 実験には日本エスエルシー株式会社
より購入したddyマウス(雄、4−7週齢)を使用し
た。マウスは4日間以上の予備飼育(飼育条件:室温2
3SYMBOL 177 \f "Symbol" \s 121SYMBOL 176 \f "Sym
bol" \s 12C、湿度55SYMBOL 177 \f "Symbol" \s 12
5%、12時間毎の明暗サイクル)を行った。床敷き
(ホワイトフレーク、チャールスリバー株式会社、東
京)を敷いたマウス20匹用ポリカーボネイト製ケージ
に約20匹のグループで収容し、飼育した。実験を行う
当日の朝に、実験室へ移動した。飼料としてMF(オリ
エンタル酵母工業、東京)を自由摂取させた。また、水
は水道水を自由摂取させた。 (2)被験化合物: 被験化合物として実施例7、2
0、47、49、58、63、64、198、199、
209、189、123、124、219、221を用
いた。また、既存の鎮痛薬として、麻薬性強力鎮痛薬で
あるモルヒネと、消炎鎮痛薬のインドメタシンを使用
し、これらを対照薬とした。 (3)被験化合物の調製: 本発明にかかる化合物につ
いては、1mg/ml(10mg/kg)になる様に、
5.28%Mannitolで溶解した。被験化合物は
実験当日に秤量し調製した。一方、モルヒネは3mg/
ml(30mg/kg)になる様に生理食塩水で溶解
し、インドメタシンは1mg/ml(10mg/kg)
になる様に0.5%メチルセルロースで懸濁した。被験
化合物は実験当日に秤量し調製した。 (4)試薬の調製: 市販の35.0〜38.0%ホルム
アルデヒド液を30μl取り、生理食塩水970μlに
加えた。これを3%ホルマリンとした。なお、ホルマリ
ンは37%ホルムアルデヒド液であり、使用したホルム
アルデヒド液の純度は35.0〜38.0%と表示されて
いるから、今回調製して使用する3%ホルマリンは、正
確には2.84〜3.08%ホルマリンになる。 (5)投与量、投与経路、例数: 本発明化合物は1
0mg/kgを静脈内投与(1mg/mlの溶液を体重
10gあたり0.1ml投与)した。モルヒネは30m
g/kgを経口投与(3mg/mlの溶液を体重10g
あたり0.1ml投与)した。インドメタシンは10m
g/kgを経口投与(1mg/mlの懸濁液を体重10
gあたり0.1ml投与)した。コントロールはそれぞ
れの溶媒を体重10gあたり0.1ml静脈内あるいは
経口投与した。各群5例で実施した。 (6)試験方法: 本発明化合物10mg/kgを尾静
脈内投与、モルヒネ30mg/kgを経口投与、インド
メタシン10mg/kgを経口投与した。それぞれの投
与5分、30分、90分後にマウス左後肢の足底へ3%
ホルマリン20μlを皮下投与し透明なプラスチック製
の観察ケージに入れた。ホルマリン投与直後からマウス
が左後肢を舐める行動の持続時間(licking time)を5
分間測定し痛みの指標とした。コントロールはそれぞれ
の溶媒を同様に投与した。コントロールにおける licki
ng time を100%として、本発明化合物の抑制率
(%)を次の計算式で算出した。 式: 抑制率(%)=((コントロールの licking tim
e−被験化合物の licking time)/コントロールの lic
king time)×100 (7)結果: 本発明にかかる化合物は、コントロール
群に対して統計学的に有意に licking time を抑制し、
その抑制率は33から88%の幅であった。特に、実施
例189は59%の抑制率で鎮痛作用を示した。一方、
モルヒネは54%の抑制率で鎮痛作用を示し、インドメ
タシンの抑制率は−38%で鎮痛作用が認められなかっ
た。即ち、本発明にかかる化合物は、神経特異的カルシ
ウムチャネル阻害剤として、N−typeカルシウムチ
ャネル阻害剤のSNX−111と同様に、鎮痛作用を示
し、既存の鎮痛薬と比較しても、麻薬性強力鎮痛薬のモ
ルヒネと同様の鎮痛作用を示し、また、消炎鎮痛薬であ
るインドメタシンより優れた鎮痛作用を示す。従って、
本発明にかかる化合物は、痛みの治療・改善に極めて有
用である。
Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Noci
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化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、カルシ
ウム拮抗剤、特に神経選択的カルシウム拮抗剤として有
用である。本発明にかかる化合物は、P/Qタイプカル
シウムチャンネル阻害活性およびNタイプカルシウムチ
ャンネル阻害活性を有し、P/Qタイプカルシウムチャ
ンネル阻害作用やNタイプカルシウムチャンネル阻害作
用が有効な疾患の治療・改善剤として有用である。ま
た、本発明にかかる前記式(I)で表わされる化合物も
しくはその塩またはそれらの水和物は、従来のカルシウ
ム拮抗剤に比べ、細胞障害の程度が著しく低く、毒性が
低減された安全なカルシウム拮抗剤である。従って、本
発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和
物は、神経細胞死の抑制剤、脳神経細胞の保護剤、神経
疾患の治療・改善剤、ならびに、鎮痛薬として有用で、
特に脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳
神経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎
縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳
機能障害、疼痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てん
かん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚血、AIDS痴呆複
合症、浮腫、不安障害、糖尿病性ニューロパチー、脳血
管性痴呆、多発性硬化症、等に対する治療・予防・改善
剤として有用である。
である。
ャートを示す図であり、図中の番号のスペクトルが参
考例100におけるスペクトルを、番号のスペクトル
が参考例101におけるスペクトルをそれぞれ示す。
図である。
Claims (37)
- 【請求項1】式 【化1】 〔式中、Arは (1)置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環
基、 (2)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素
環基、 (3)置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環基
で置換されたC1-6アルキル基または (4)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素
環基で置換されたC1- 6アルキル基を示す;環Aはそれ
ぞれ置換されていてもよいピペラジン、ホモピペラジ
ン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジンまたはジ
アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン環を示す;環Bは (1)置換されていてもよいC3-14炭化水素環または (2)置換されていてもよい5ないし14員複素環を示
す;Eは (1)単結合、 (2)式 −CO− または (3)−CH(OH)− で表わされる基を示す; Xは (1)単結合、 (2)酸素原子、 (3)硫黄原子、 (4)置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖、 (5)式 −NR2− (式中、R2は水素原子、置換さ
れていてもよい置換されていてもよいC1-6アルキル
基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはC1-6
アルキルスルホニル基を示す。)、 (6)−CO−、 (7)−COO−、 (8)−OOC−、(9)−CONR3− (式中、R3
は水素原子または置換されていてもよいC 1-6アルキル
基を示す。)、 (10)−NR4CO− (式中、R4は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (11)−SO−、 (12)−SO2−、 (13)−SONR5− (式中、R5は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (14)−NR6SO− (式中、R6は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (15)−SO2NR7− (式中、R7は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (16)−NR8SO2− (式中、R8は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (17)>C=N−OR9 (式中、R9は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (18)−NR10−W3−O− (式中、R10は水素原
子、置換されていてもよい置換されていてもよいC1-6
アルキル基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基ま
たはC1-6アルキルスルホニル基を示す;W3は置換され
ていてもよいC1- 6アルキレン鎖を示す。)、 (19)−NH−CO−NH−、 (20)−NH−CS−NH−、 (21)−C(=NR15)NR16− (式中、R15およ
びR16は同一または相異なって水素原子、ニトリル基、
C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-8シクロア
ルキル基またはC3-8シクロアルケニル基を示す。)、 (22)−NHC(=NH)−、 (23)−O−CO−S−、 (24)−S−CO−O−、 (25)−OCOO−、 (26)−NHCOO−、 (27)−OCONH−、 (28)−CO(CH2)mO− (式中、mは0または
1ないし6の整数を示す。)、 (29)−CHOH− または (30)−CHOH(CH2)nO− (式中、nは0ま
たは1ないし6の整数を示す。)で表わされる基を示
す;R1は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、 (4)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキ
ル基、 (5)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC2-6アルケ
ニル基、 (6)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC2-6アルキ
ニル基、 (7)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC3-8シクロ
アルキル基、 (9)C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基、 (10)窒素原子が置換されていてもよいアミノ−C
1-6アルキル基、 (11)式 −N(R11)R12 (式中、R11およびR
12は同一または相異なって水素原子またはC1-6アルキ
ル基を示す。)で表わされる基、 (12)アラルキル基、 (13)モルホリニル基、 (14)チオモルホリニル基、 (15)ピペリジル基、 (16)ピロリジニル基または (17)ピペラジニル基を示す;D1、D2、W1および
W2はそれぞれ同一または相異なって(1)単結合また
は(2)置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖を示
す;ただし、上記定義において、1−[4−シアノ−5
−メチル−4−(2−シアノ−5−チエニル)ヘキシ
ル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]
ピペラジン、1−[4−シアノ−5−メチル−4−(2
−シアノ−5−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3
−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンおよび1−
[4−シアノ−5−メチル−4−(2−チエニル)ヘキ
シル]−4−[2−(3−フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンは除かれる。〕で表わされる化合物もし
くはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項2】Arがそれぞれ置換されていてもよいC
6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素
環である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそ
れらの水和物。 - 【請求項3】Arがそれぞれ置換されていてもよいチオ
フェン環またはベンゼン環である請求項1記載の化合物
もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項4】Arがニトリル基およびハロゲン原子から
選ばれるいずれか1個以上の基でそれぞれ置換されてい
てもよいC6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員
芳香族複素環である請求項1記載の化合物もしくはその
塩またはそれらの水和物。 - 【請求項5】Arがニトリル基およびハロゲン原子から
選ばれるいずれか1個以上の基でそれぞれ置換されてい
てもよいチオフェン環またはベンゼン環である請求項1
記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項6】環Aがピペラジン、ホモピペラジンまたは
ピペリジン環である請求項1記載の化合物もしくはその
塩またはそれらの水和物。 - 【請求項7】環Aがピペラジン環である請求項1記載の
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項8】環Aが水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、
置換されていてもよいC 1-6アルキル基、置換されてい
てもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC
2-6アルキニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキ
シ基、置換されていてもよいC2-6アルケニルオキシ
基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル
基、置換されていてもよいC2-6アルケニルカルボニル
基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル
基および置換されていてもよいC2-6アルケニルオキシ
カルボニル基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換
されていてもよいピペラジン、ホモピペラジンまたはピ
ペリジン環である請求項1記載の化合物もしくはその塩
またはそれらの水和物。 - 【請求項9】環Bがそれぞれ置換されていてもよいC
6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素
環である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそ
れらの水和物。 - 【請求項10】環Bがそれぞれ置換されていてもよいベ
ンゼン、チオフェン、ピリジン、1,4−ベンゾジオキ
サン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンズイミダゾール、2−ケト−1−ベンズイミ
ダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、1,2,4−オキサジアゾール、インダノン、ベン
ゾフラン、キノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン、ナフタレンまたは1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン環である請求項1記載の化合物もしくはそ
の塩またはそれらの水和物。 - 【請求項11】環Bがハロゲン原子、ニトリル基、C
1-6アルキル基、低級アシル基、C1-6アルキルスルホニ
ル基およびアラルキル基から選ばれるいずれか1個以上
の基でそれぞれ置換されていてもよいC6-14芳香族炭化
水素環または5ないし14員芳香族複素環である請求項
1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項12】D1およびD2が同一または相異なって
(1)単結合または(2)水酸基、ハロゲン原子、ニト
リル基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基およびC
1-6アルコキシ基から選ばれるいずれか1個以上の基で
置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖である請求項
1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項13】Eが単結合である請求項1記載の化合物
もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項14】D1およびD2がC1-6アルキレン鎖で、
且つ、Eが単結合である請求項1記載の化合物もしくは
その塩またはそれらの水和物。 - 【請求項15】部分構造 −D1−E−D2− がC1-4
アルキレン基である請求項1記載の化合物もしくはその
塩またはそれらの水和物。 - 【請求項16】W1およびW2が同一または相異なって
(1)単結合または(2)水酸基、ハロゲン原子、ニト
リル基、C1-6アルコキシ基およびC2-6アルケニルオキ
シ基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換されてい
てもよい炭化水素基で置換されていてもよいC1-6アル
キレン鎖である請求項1記載の化合物もしくはその塩ま
たはそれらの水和物。 - 【請求項17】W1が(1)単結合または(2)(i)ニ
トリル基、(ii)C1-6アルコキシ基およびC2-6アルケ
ニルオキシ基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換
されていてもよいC1-6アルキル基および(iii)C2-6
アルケニル基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換
されていてもよいC1-6アルキレン鎖で、且つ、W2が単
結合である請求項1記載の化合物もしくはその塩または
それらの水和物。 - 【請求項18】W1およびW2が同一または相異なってC
1-6アルキル基およびC2 -6アルケニル基から選ばれるい
ずれか1個以上の基で置換されたC1-6アルキレン鎖
で、且つさらに、前記C1-6アルキル基および/または
C2-6アルケニル基どうしが結合により一緒になって環
を形成しているか、あるいは、前記C1-6アルキル基ま
たはC2-6アルケニル基が環BまたはXと結合して環を
形成している請求項1記載の化合物もしくはその塩また
はそれらの水和物。 - 【請求項19】Xが(1)単結合、(2)酸素原子、
(3)式 −NR2− 〔式中、R2は水素原子、置換さ
れていてもよいC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル
基、低級アシル基またはC1-6アルキルスルホニル基を
示す。〕、(4)−NR10−W3−O− 〔式中、R10
は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよ
いC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、低級アシ
ル基またはC1-6アルキルスルホニル基を示す;W3は置
換されていてもよいC1-6アルキレン鎖を示す。〕また
は(5)−NH−SO2− で表わされる基である請求
項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和
物。 - 【請求項20】Xが(1)酸素原子、(2)式 −NR
2− 〔式中、R2は水素原子、置換されていてもよいC
1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基
またはC1-6アルキルスルホニル基を示す。〕または
(3)−NH−SO2− で表わされる基である請求項
1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項21】部分構造 −W1−X−W2− が置換さ
れていてもよいC1-6アルキレン基である請求項1記載
の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項22】W1が置換されていてもよいC1-6アルキ
レン鎖で、W2が単結合で、且つ、Xが酸素原子または
式 −NR2−〔式中、R2は前記定義に同意義を示
す。〕で表わされる基である請求項1記載の化合物もし
くはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項23】W1の置換基が(1)ニトリル基、
(2)C1-6アルコキシ基またはC2-6アルケニルオキシ
基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および
(3)C2-6アルケニル基から選ばれるいずれか1個以
上の基で、且つ、R2が置換されていてもよいC1-6アル
キル基である請求項22記載の化合物もしくはその塩ま
たはそれらの水和物。 - 【請求項24】R1がC1-6アルキル基である請求項1記
載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項25】R1がメチル基、エチル基、n−プロピ
ル基またはiso−プロピル基である請求項1記載の化
合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 【請求項26】式 【化2】 〔式中、R1は前記定義に同意義を示す;R13およびR
14は同一または相異なって (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、 (4)メルカプト基、 (5)水酸基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか
1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル
基、 (6)水酸基、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシカ
ルボニル基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換さ
れていてもよいC1-6アルコキシ基、 (7)ニトロ基、 (8)置換されていてもよいアミノ基、 (9)シアノ基、 (10)カルボキシル基、 (11)C1-6アルコキシカルボニル基、 (12)C1-6チオアルコキシ基、 (13)C1-6アルキルスルホニル基、 (14)低級アシル基、 (15)置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環
基、 (16)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複
素環基、 (17)アリールオキシ基または (18)アラルキルオキシ基を示すか、あるいは (19)R13同士またはR14同士が結合して一緒になり
(i)置換されていてもよい脂環、(ii)置換されてい
てもよい複素環または(iii)アルキレンジオキシ基を
形成していてもよい;nは0または1ないし3の整数を
示す;pは1ないし6の整数を示す;qは1ないし6の
整数を示す;rは0または1ないし5の整数を示す;た
だし、上記定義において1−[4−シアノ−5−メチル
−4−(2−シアノ−5−チエニル)ヘキシル]−4−
[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジ
ン、1−[4−シアノ−5−メチル−4−(2−シアノ
−5−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−フルオ
ロフェノキシ)エチル]ピペラジンおよび1−[4−シ
アノ−5−メチル−4−(2−チエニル)ヘキシル]−
4−[2−(3−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラ
ジンは除かれる。〕で表わされる化合物もしくはその塩
またはそれらの水和物。 - 【請求項27】式 【化3】 〔式中、R1およびR2は前記定義に同意義を示す;R13
およびR14は同一または相異なって (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、 (4)メルカプト基、 (5)水酸基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか
1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル
基、 (6)水酸基、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシカ
ルボニル基から選ばれるいずれか1個以上の基で置換さ
れていてもよいC1-6アルコキシ基、 (7)ニトロ基、 (8)置換されていてもよいアミノ基、 (9)シアノ基、 (10)カルボキシル基、 (11)C1-6アルコキシカルボニル基、 (12)C1-6チオアルコキシ基、 (13)C1-6アルキルスルホニル基、 (14)低級アシル基、 (15)置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環
基、 (16)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複
素環基、 (17)アリールオキシ基または (18)アラルキルオキシ基を示すか、あるいは (19)R13同士またはR14同士が結合して一緒になり
(i)置換されていてもよい脂環、(ii)置換されてい
てもよい複素環または(iii)アルキレンジオキシ基を
形成していてもよい;nは0または1ないし3の整数を
示す;pは1ないし6の整数を示す;qは1ないし6の
整数を示す;rは0または1ないし5の整数を示す。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和
物。 - 【請求項28】化合物が4−[(4−シアノ−5−メチ
ル−4−フェニル)ヘキシル]−N−(4−フルオロフ
ェニル)−N−(2−メチルプロピル)−1(2H)−
ピラジンカルボキシイミダミド;1−イソプロピル−4
−[4−(1−イソブチル−1H−ベンゾ[d]イミダ
ゾル−2−イル)ピペラジノ]−1−フェニルブチル
シアニド;1−[4−シアノ−5−メチル−4−(5−
シアノ−2−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3−
シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン;1−[4−シ
アノ−5−メチル−4−(2−チエニル)ヘキシル]−
4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]ピペラジ
ン;1−[4−シアノ−5−メチル−4−(5−シアノ
−2−チエニル)ヘキシル]−4−[3−(5−シアノ
−2−チエニル)プロピル]ピペラジン;1−[4−シ
アノ−5−メチル−4−(3−チエニル)ヘキシル]−
4−[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]ピペラジ
ン;1−{4−シアノ−5−メチル−4−[4−(2−
シアノ)−チエニル]ヘキシル}−4−[2−(3−シ
アノフェノキシ)エチル]ピペラジン;1−[(4−シ
アノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシル]−4−
[(2−ベンズオキサゾリル)アミノ]ピペリジン;1
−[ 4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニル)
−5−メチルヘキシル]−(3S)−3−[N−(2−
シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジン;1
−[ 4−シアノ−4−(5−シアノ−2−チエニル)
− 5−メチルヘキシル]− (3R)−3−[N−(2
−シアノエチル)−N−ベンジルアミノ]ピロリジン;
1−[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキ
シル]−4−(ベンゾチアゾリル)ピペラジン;1−
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]−4−[2−(6−メトキシ)ベンゾチアゾリル]
ピペラジン;1−[(4−シアノ−5−メチル−4−フ
ェニル)ヘキシル]−4−(2−ベンゾオキサゾリル)
ピペラジン;1−[(4−シアノ−5−メチル−4−フ
ェニル)ヘキシル]−4−(2−キノリニル)ピペラジ
ン;4−[4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミ
ダゾル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]
−1−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド;
4−[4−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾ
ル−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−1
−イソプロピル−1−フェニルブチル シアニド;エチ
ル 4−(4−シアノ−5−メチル−4−フェニルヘキ
シル)−1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチ
ル]−2−ピペラジンカルボキシレート;1−[(2−
オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリル)メチル]−
4−[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキ
シル]ピペリジン;4−[(4−シアノ−5−メチル−
4−フェニル)ヘキシル]−1−{[2−(メタンスル
ホニルアミノ)フェニル]メチル}ピぺラジン;4−
[(4−シアノ−5−メチル−4−フェニル)ヘキシ
ル]−1−{[2−(メタンスルホニルアミノ)フェニ
ル]メチル}ピぺリジン;(S)−3−フェニル−2−
アミノ-プロパン酸 {1−[4−シアノ−5−メチル−
5−(2−チオニル)ヘキシル]ピペラジニル}アミ
ド;4−[4−(4−フェニルピペリジニル)−ピペリ
ジニル]―1−イソプロピル−1−フェニルブチル シ
アニド;4−[4−(4−シアノ−4−フェニルピペリ
ジニル)−ピペリジニル]―1−イソプロピル−1−フ
ェニルブチル シアニド および4−[4−(4−ベン
ジルピペリジニル)−ピペリジニル]―1−イソプロピ
ル−1−フェニルブチル シアニドから選ばれるいずれ
か1種である請求項1記載の化合物もしくはその塩また
はそれらの水和物。 - 【請求項29】式 【化4】 〔式中、Arは (1)置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環
基、 (2)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素
環基、 (3)置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環基
で置換されたC1-6アルキル基または (4)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素
環基で置換されたC1- 6アルキル基を示す;環Aはそれ
ぞれ置換されていてもよいピペラジン、ホモピペラジ
ン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジンまたはジ
アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン環を示す;環Bは
(1)置換されていてもよいC3-14炭化水素環または
(2)置換されていてもよい5ないし14員複素環を示
す;Eは(1)単結合、 (2)式 −CO− または(3)−CH(OH)−
で表わされる基を示す;Xは (1)単結合、 (2)酸素原子、 (3)硫黄原子、 (4)置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖、 (5)式 −NR2− (式中、R2は水素原子、置換さ
れていてもよい置換されていてもよいC1-6アルキル
基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはC1-6
アルキルスルホニル基を示す。)、 (6)−CO−、 (7)−COO−、 (8)−OOC−、 (9)−CONR3− (式中、R3は水素原子または置
換されていてもよいC 1-6アルキル基を示す。)、 (10)−NR4CO− (式中、R4は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (11)−SO−、 (12)−SO2−、 (13)−SONR5− (式中、R5は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (14)−NR6SO− (式中、R6は水素原子または
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (15)−SO2NR7− (式中、R7は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (16)−NR8SO2− (式中、R8は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (17)>C=N−OR9 (式中、R9は水素原子また
は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。)、 (18)−NR10−W3−O− (式中、R10は水素原
子、置換されていてもよい置換されていてもよいC1-6
アルキル基、C3-8シクロアルキル基、低級アシル基ま
たはC1-6アルキルスルホニル基を示す;W3は置換され
ていてもよいC1- 6アルキレン鎖を示す。)、 (19)−NH−CO−NH−、 (20)−NH−CS−NH−、 (21)−C(=NR15)NR16− (式中、R15およ
びR16は同一または相異なって水素原子、ニトリル基、
C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-8シクロア
ルキル基またはC3-8シクロアルケニル基を示す。)、 (22)−NHC(=NH)−、 (23)−O−CO−S−、 (24)−S−CO−O−、 (25)−OCOO−、 (26)−NHCOO−、 (27)−OCONH−、 (28)−CO(CH2)mO− (式中、mは0または
1ないし6の整数を示す。)、 (29)−CHOH− または (30)−CHOH(CH2)nO− (式中、nは0ま
たは1ないし6の整数を示す。)で表わされる基を示
す;R1は (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、 (4)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキ
ル基、 (5)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC2-6アルケ
ニル基、 (6)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC2-6アルキ
ニル基、 (7)水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ば
れる1個以上の基で置換されていてもよいC3-8シクロ
アルキル基、 (9)C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基、 (10)窒素原子が置換されていてもよいアミノ−C
1-6アルキル基、 (11)式 −N(R11)R12 (式中、R11およびR
12は同一または相異なって水素原子またはC1-6アルキ
ル基を示す。)で表わされる基、 (12)アラルキル基、 (13)モルホリニル基、 (14)チオモルホリニル基、 (15)ピペリジル基、 (16)ピロリジニル基または (17)ピペラジニル基を示す;D1、D2、W1および
W2はそれぞれ同一または相異なって(1)単結合また
は(2)置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖を示
す;ただし、上記定義において、1−[4−シアノ−5
−メチル−4−(2−シアノ−5−チエニル)ヘキシ
ル]−4−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]
ピペラジン、1−[4−シアノ−5−メチル−4−(2
−シアノ−5−チエニル)ヘキシル]−4−[2−(3
−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンおよび1−
[4−シアノ−5−メチル−4−(2−チエニル)ヘキ
シル]−4−[2−(3−フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンは除かれる。〕で表わされる化合物もし
くはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組
成物。 - 【請求項30】カルシウム拮抗剤である請求項29記載
の組成物。 - 【請求項31】神経選択的カルシウム拮抗剤である請求
項29記載の組成物。 - 【請求項32】P/Qタイプカルシウムチャンネルおよ
び/またはNタイプカルシウムチャンネル阻害剤である
請求項29記載の組成物。 - 【請求項33】P/Qタイプカルシウムチャンネル阻害
作用および/またはNタイプカルシウムチャンネル阻害
作用が有効な疾患の治療・予防・改善剤である請求項2
9記載の組成物。 - 【請求項34】神経細胞死抑制剤または脳神経細胞保護
剤である請求項29記載の組成物。 - 【請求項35】神経疾患の治療・予防・改善剤である請
求項29記載の組成物。 - 【請求項36】神経疾患が脳血管障害急性期、脳卒中、
脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、
パーキンソン病、脳萎縮性側索硬化症、ハンチントン
病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、精
神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患、
脳虚血、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害、糖尿病
性ニューロパチー、脳血管性痴呆および多発性硬化症か
ら選ばれるいずれか一種の疾患である請求項35記載の
組成物。 - 【請求項37】鎮痛薬である請求項29記載の組成物。
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