CN103848814B - 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、n、n1、n2、n3、n4、环A和环B如说明书中所定义；本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病中的应用。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病药物中的应用。
2、背景技术
血管生成是新血管在组织或器官中的生成，在正常的生理条件下，人和动物仅在非常特定的、有限的情况下进行血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管生成。
毛细血管包含内皮细胞和周细胞，它们由基膜包围。血管生成始于由内皮细胞和白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。然后，内衬在血管内腔的内皮细胞通过基膜伸出。血管源性的刺激物诱导内皮细胞迁移通过侵蚀的基膜。迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝分裂和增殖的地方之外形成“芽”。内皮芽相互合并，生成毛细血管袢，从而产生新血管。
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR（Fibroblast growth factorreceptor，成纤维细胞生长因子受体）、VEGFR（Vascular endothelial growth factorreceptor，血管内皮细胞生长因子受体）和PDGFR（Platelet-derived growth factorreceptor，血小板衍生生长因子受体）。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，参见Folkman,New England Journal of Medicine，285:1182-86（1971）。根据Dr.Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来治疗肿瘤。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于：横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及淋巴结、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
其中，FGFR（Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体）、VEGFR（Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体）和PDGFR（Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体）抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。
此外，大量文献研究发现，FGF（Fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）、VEGF（Vascular endothelial growth factor，血管内皮细胞生长因子）和PDGF（Platelet-derived growth factor，血小板衍生生长因子）与纤维变性的诱导和持续有牵连（Levitzki,Cytokine&Growth Factor Rev,2004,15(4):229-35;Strutz et al.,KidneyInt,2000,57:1521-38;Strutz et al.,2003,Springer Semin Immunopathol,24:459-76;Rice et al.,1999,Amer J Pathol,155(1):213-221;Broekelmann et al.,1991,ProcNat Acad Sci,88:6642-6;Wynn,2004,Nat Rev Immunol,4(8):583-94）。
FGF1/FGF2不足的小鼠在长期接触四氯化碳（CCl4）之后表现出肝纤维变性的显著降低（Yu et al.,2003,Am J Pathol,163(4):1653-62）。与间质瘢痕化强烈相关的FGF表达在人肾间质纤维变性中增加（Strutz et al.,2000,Kidney Intl,57:1521-38），在实验性肺纤维变性模型中同样增加（Barrios et al.,1997,Am J Physiol,273(2Pt1):L451-8），这再次证实不同组织中的纤维变性具有共同基础的观点。
VEGF/VEGFR的表达增加与大量微血管及肺纤维化相关（X.-M Ou etal.International Immunopharmacology9(2009):70-79），VEGFR-2抑制剂SU5416减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化纤维组织病理。
实验模型中，PDGF的抑制减弱肝纤维变性和肺纤维变性，暗示不同组织中的纤维变性可具有共同的起因（Borkham-Kamphorst et al.2004,Biochem Biophys Res Commun;Rice et al.,1999,Amer J Pathol,155(1):213-221）。
肺纤维化是呼吸病四大病种之一，由多种病因引起，是肺部疾患所致的最终的一种严重病理状况，其病因复杂、预后极差，临床上缺乏有效的治疗手段，除Pirfenidone外，目前全世界无药可治。其中Pirfenidone（结构见下式）通过抑制TGFβ信号通路起到抗纤维化作用。
目前，尚未有小分子的酪氨酸激酶的抑制剂上市，用于肿瘤以及肺纤维化治疗。开发最快的化合物Intedanib处于临床三期研究，结构见上。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及肺纤维化作用的药物为目标，发现了小分子的酪氨酸激酶抑制剂。
3、发明内容
本发明目的在于提供具有优良的抗肿瘤作用以及肺纤维化作用，易于合成的取代的吲哚满酮衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体：
其中，
X表示氧原子或硫原子；
R1表示氢原子或前药基；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3表示氢原子，羧基，未被取代或被1-3个Q1取代的C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-SC(O)-、3-14元环烷基氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基，6-14元芳基氧羰基或6-14元芳基(C1-3烷基)氧羰基，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、6-14元芳基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基；
R6表示氢原子，未被取代或被1-3个Q2取代的C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、7-12元桥环基C0-3烷基，7-12元螺环C0-3烷基或3-14元杂环基C0-3烷基，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基、6-14元芳基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；
环A和环B分别独立的表示3-14元环烷基，6-14元芳基，7-12元桥环基，7-12元螺环或3-14元杂环基，所述3-14元环烷基，6-14元芳基，7-12元桥环基，7-12元螺环或3-14元杂环基上的碳原子可以被C(O)替换；
R8表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺酰基氨基，氨基甲酰基，C1-3烷基氨基甲酰基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺酰基或二(C1-3烷基)氨磺酰基；
Ra表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基，
Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基或苯胺基；
Rc表示氢原子，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯胺基，N-(C1-3烷基)苯胺基，苄胺基，N-(C1-3烷基)苄胺基，苯基或3-8元单杂环基，所述3-8元单杂环基上的碳原子可以被C(O)替换，
所述的C1-3烷基、3-8元单杂环基可以被1-3个Q3取代；
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基；
n表示0，1或2，当n表示2时，R8表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0或1；
n2表示0或1；
n3表示0或1；
n4表示0，1或2。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式（I）所示的化合物、其要学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：
X表示氧原子或硫原子；
R1表示氢原子或前药基；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示羧基，未被取代或被1-3个Q1取代的C1-3烷氧羰基、C1-3烷硫基羰基、3-8元单环环烷基氧羰基、氨基甲酰基，苯基氧羰基或苄基氧羰基，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、苯基、3-6元环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基或二(C1-3烷基)氨基；
R6表示未被取代或被1-3个Q2取代的以下基团：
（1）C1-3烷基、3-8元单环环烷基、芳基，所述环烷基、芳基上碳原子可以被1-3个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
且环上的碳原子可以被1-3个相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
p表示0，1，2或3，r表示0，1或2，s表示0，1或2，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基、苯基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的C1-3烷基或3-8元单环杂环基；
环A和环B分别独立的表示3-8元单环环烷基，6-10元芳基或3-8元单杂环基，所述3-8元单环环烷基，6-10元芳基或3-8元单杂环基上的碳原子可以被C(O)替换；
R8表示氢原子，卤素原子，羟基，氨基，C1-3烷基，三氟甲基或C1-3烷氧基；
Ra表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的C1-3烷基、3-8元单环环烷基或3-8元单杂环基，
Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基或氨基；
Rc表示氢原子，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯胺基，N-(C1-3烷基)苯胺基，苄胺基，N-(C1-3烷基)苄胺基，苯基或3-8元单杂环基，所述3-8元单杂环基上的碳原子可以被C(O)替换，
所述的C1-3烷基、3-8元单杂环基可以被1-3个Q3取代；
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基或二(C1-3烷基)氨基甲酰基；
m表示0，1或2；
n表示0，1或2，当n表示2时，R8表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0，1或2。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式（I）所示的化合物、其要学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示未被取代或被1-2个Q1取代的C1-3烷氧羰基，C1-3烷硫基羰基或氨基甲酰基，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或二(C1-3烷基)氨基；
R6表示未被取代或被1-3个Q2取代的以下基团：
（1）3-8元单环环烷基、苯基，所述苯基、环烷基上碳原子可以被1-3个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
且环上的碳原子可以被1-3个相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
p表示0，1，2或3，r表示1，s表示1，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基、苯基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子或者3-6元单环环烷基；
环A表示苯基或5-7元杂环基；
环B表示5-7元杂环基，所述5-7元杂环基上的碳原子可以被C(O)替换；
R8表示氢原子，卤素原子，羟基，氨基，C1-3烷基，三氟甲基或C1-3烷氧基；
Ra表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的C1-3烷基、3-6元单环环烷基，
Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Rc表示氢原子，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯胺基，N-(C1-3烷基)苯胺基，苄胺基，N-(C1-3烷基)苄胺基，苯基或3-6元单杂环基，所述3-6元单杂环基上的碳原子可以被C(O)替换，
所述的C1-3烷基、3-6元单杂环基可以被1-3个Q3取代；
Q3表示卤素原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-3烷基或二(C1-3烷基)氨基甲酰基；
m表示0，1或2；
n表示0，1或2，当n表示2时，R8表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0，1或2。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式（I）所示的化合物、其要学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：
X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，(CH3)2CHOC(O)-，CH3SC(O)-，CH3CH2SC(O)-或NH3C(O)-；
R6表示未被取代或被1-3个Q2取代的以下基团：
苯基，四氢呋喃，四氢吡喃，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基或氨基甲酰基；
R7表示氢原子或者3-6元单环环烷基；
环A表示苯基，哌啶基，吡咯基，吡啶基或嘧啶基；
环B表示噁唑基或者吡咯烷酮基；
R8表示氢原子；
Ra表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的甲基、乙基、异丙基、环丙基，
Q3表示卤素原子、羟基、氨基或三氟甲基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Rc表示被1-3个C1-3烷基、卤素原子、羟基、二(甲基)氨基甲酰基取代或未被取代的C1-3烷基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基或5-6元杂环基；
n表示0或1；n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0或1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式（I）所示的化合物、其要学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：
X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-或CH3SC(O)-；
R6表示未被取代或被1-3个卤素原子取代的以下基团：
苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基或
R7表示氢原子或者环丙基；
环A表示苯基，哌啶基，N-甲基吡咯基，吡啶基或嘧啶基；
环B表示或者
R8表示氢原子；
Ra表示氢原子，甲基或环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子或C1-3烷基；
Rc代表甲基氨基，二甲基氨基，二(甲基)氨基甲酰基亚甲基，被1-3个C1-3烷基、羟基取代或未被取代的四氢吡咯基，咪唑基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷酮基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基或嘧啶基；
n表示0或1；n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0或1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式（I）所示的化合物、其要学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-或CH3SC(O)-；
R6表示苯基，4-氟苯基，四氢吡喃基或
R7表示氢原子或者环丙基；
环A表示苯基，哌啶基，N-甲基吡咯基，吡啶基或嘧啶基；
环B表示或者
R8表示氢原子；
Ra表示甲基，环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子；
Rc表示甲基氨基，二甲基氨基，二(甲基)氨基甲酰基亚甲基，被1-2个甲基、羟基取代或未被取代的哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷酮基，吡唑基或三氮唑基；
n表示0；n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0或1。
特别优选的化合物为：
本发明另外特别优选的化合物为：
发明详述
本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧羰基”指“C1-6烷基”通过氧原子后连接羰基再与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。术语“C1-4烷氧羰基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-3烷氧基”指“C1-3烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元单环环烷基和6-14元稠环环烷基。
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。
本发明所述的“3-6元单环环烷基”，是指含有3-6个碳原子环烷基。
6-14元稠环环烷基，是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，包括6-14元饱和稠环环烷基和6-14元部分饱和稠环环烷基。6-14元饱和稠环环烷基，是指该稠环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和稠环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。
6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。本发明所述的“6-10元不饱和芳基”是指“6-14元芳基”中全部为不饱和的6-10个碳原子的单环芳基和稠环芳基。
本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环、7-12元部分饱和桥环。
7-12元饱和桥环，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于： 等。
7-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于：等。
本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。7-12元螺环包括7-12元饱和螺环、7-12元部分饱和螺环。
7-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等。
7-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等。
本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）的环状基团，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基、4-10元杂环基、5-10元杂环基等，，所述的杂原子有氮、氧和硫等。
3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-6元单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，优选5-6元不饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元稠杂环基，是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元不饱和稠杂环基、6-14元部分饱和稠杂环基、6-14元饱和稠杂环基。
6-14元不饱和稠杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
6-14元部分饱和稠杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯等。
6-14元饱和稠杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。
本发明所述的“4-10元杂环基”、“5-10元杂环基”，分别是指含有4-10个、5-10个环原子的单杂环基和稠杂环基。
本发明所述的“前药基”，是指内酰胺基氮原子上的保护基，具体实施例包括但不仅限于，酯基、磺酰基等。
本发明所述的“6-12元并环基C0-3烷基，7-12元螺环基C0-3烷基或6-12元桥环基C0-3烷基”指C0-3亚烷基通过连接“6-12元并环基、7-12元螺环基、6-12元桥环基”后再与其他结构相连接的基团，包括“6-9元并环基C0-3烷基、7-10元螺环基C0-3烷基或7-8元桥环基C0-3烷基”，具体实例包括但不仅限于： 等（且所述环上的1～3个碳原子可以被1～3个相同或不同的N(H)m、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，p表示0，1，2或3）。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应方程式：
反应步骤：
中间体4按照J.Med.Chem.2009，52，4466-4480合成
步骤1 中间体1的制备
将原料1和有机碱溶于DCM中，冰水浴下滴加原料2，升至室温反应半小时，加水，用DCM萃取，干燥，蒸干，固体真空干燥得中间体1。
步骤2 中间体2的制备
将中间体1和有机碱溶于DCM中，滴加原料3，室温下反应12h，用DCM萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得中间体2。
步骤3 中间体3的制备
将中间体2溶于DCM中，加入TFA，室温下反应结束后，浓缩得中间体3或者将中间体2溶于甲醇中，Pd/C氢化反应过夜，过滤，浓缩得中间体3，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
步骤4 式（Ⅰ）化合物的制备
将中间体4和中间体3溶于DMF中，加热至80度反应5h，冷却至室温继续反应2h后，加水，过滤，固体真空干燥得式（Ⅰ）化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、X、n、n1、n2、n3、n4、环A和环B如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明进一步要求保护含有上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物组合物，还可包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨等；生长因子抑制剂，包括但不仅限于吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼等；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗等；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星等；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群等；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀等；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂等；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯等；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、抗胆碱能药物、β胆碱模拟药、类固醇、PDE-IV抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、NK1拮抗剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂及内皮素拮抗剂。。
本发明进一步保护含有上述通式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物制剂，包括一种或多种药用载体。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明上述通式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体在在制备用于预防或治疗选自下列的纤维变性疾病的药物方面的应用，其中所述纤维变性疾病，包括但不仅限于：慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病，及过度瘢痕形成。
其中，所述的肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病，包括但不仅限于特发性肺纤维化变性；巨细胞间质性肺炎；结节病；囊性纤维变性；呼吸窘迫综合症；药物引起的肺纤维变性；肉芽肿病；硅肺病；石棉沉滞症；全身性硬皮病；病毒引起的肝硬化，包括但不仅限于丙型肝炎引起的肝硬化；具有纤维变性成分的皮肤疾病，包括但不仅限于硬皮病、结节病、全身性红斑狼疮。
本发明还提供了本发明上述通式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的药物方面的应用，其中所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，包括但不仅限于：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤（神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤）、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤等。非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或前列腺的良性增生等。
本发明涉及式（I）化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。本发明式（I）化合物或其药学上可接受的盐由于存在不对称碳原子，可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。本文描述的结构也拟包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物都在本发明的范围内。除非另作规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
本发明涉及式（I）化合物的“氘代物”，本发明化合物的结构也包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明的结构但包括氢经氘或氚置换或碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。在一些实施例中，式（I）中的包含一个或一个以上氘原子。
本发明的取代的吲哚满酮衍生物类酪氨酸激酶抑制剂化合物有两个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、超临界流体色谱）。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H,Chiralpak AD-H,Chiralpak IA,Chiralpak AS-H。
本发明还提供式（Ⅰ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，将式（Ⅱ）所示化合物与式（III）所示化合物反应制备得到式（Ⅰ）所示化合物的制备方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、X、n、n1、n2、n3、n4、环A和环B如前文所定义。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
（1）本发明取代的吲哚满酮衍生物类酪氨酸激酶抑制剂化合物可同时作用于FGFR、VEGFR2和PDGFR激酶，能够预防或治疗纤维变性疾病，抑制细胞增殖及血管生成，具有优良的抗肿瘤活性，对用于治疗和/或预防各种哺乳动物（包括人类）纤维化变性疾病和/或肿瘤疾病有优良效果；
（2）本发明化合物毒性和副作用较低，安全窗口大；
（3）本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例:1、本发明化合物的体外酶学抑制活性
试验材料：
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
对照化合物：Intedanib，自制，参照专利WO0127081A1合成。
实验方法：
(1)试剂和化合物配制
①1倍不含MnCl2的激酶缓冲液（50mM HEPES,pH=7.5，0.0015%Brij-35，10mMMgCl2，2mM DTT）；
②1倍含MnCl2的激酶缓冲液（50mM HEPES,pH=7.5，0.0015%Brij-35，10mMMgCl2，10mM MnCl2，2mM DTT）；
③终止液（100mM HEPES,pH=7.5，0.015%Brij-35，0.2%Coating Reagent#3，50mMEDTA）；
④2.5倍激酶溶液（1倍激酶缓冲液中加入相应的激酶配制2.5倍VEGFR2、FGFR1、FGFR3、PDGFRβ激酶溶液）；
⑤2.5倍底物溶液（1倍激酶缓冲液中加入FAM标记的肽和ATP配制肽溶液）；
⑥4倍稀释化合物溶液：准确称取化合物，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。然后DMSO稀释到500μM，再4倍稀释成10个浓度，最大浓度为50μM，备用。
(2)取5μL5倍化合物溶液加入384孔板；
(3)加入10μL2.5倍激酶溶液孵育10min；
(4)然后加入10μL2.5倍底物溶液，28℃，反应1h；含有PGDFRβ激酶的，反应5h。
(5)最后加入25μL终止液终止反应，Caliper读取数据。
(6)曲线拟合得出IC50
计算抑制率（%）=（最大转换率－样品转换率）/（最大转换率－最小转换率）×100采用Xlfit软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果：表1 本发明部分化合物的体外酶学抑制活性
由表1可见，本发明化合物对FGFR1、FGFR3、VEGFR2、PDGFRβ激酶均有抑制活性。其中，化合物2、化合物3、化合物7和化合物8盐酸盐对PDGFRβ激酶有较强的抑制活性,化合物2、化合物7和化合物8盐酸盐对VEGFR2激酶有较强的抑制活性。
2、本发明化合物的体外细胞学抑制活性
实验材料：
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
(1)细胞复苏，生长。
(2)细胞铺板：用含10%胎牛血清的培养基重悬3T3细胞，细胞浓度为：5x104/ml，将细胞悬液加入96孔板每孔100μL；过夜孵育；用含10%热灭活胎牛血清的培养基重悬HUVEC细胞，细胞浓度为：7.5x104/ml，将细胞悬液加入96孔板每孔100μL。
(3)药物加入：将化合物稀释成不同浓度，加入60μLh-PDGF-BB（3T3细胞），40ng/mlh-VEGFa（HUVEC细胞），孵育1h.
(4)将含有化合物和h-PDGF-BB（h-VEGFa for HUVEC细胞）的溶液100μL加入到细胞培养板，h-PDGF-BB终浓度为10ng/ml,h-VEGFa终浓度为10ng/ml，化合物终浓度为10、3.3333、1.1111、0.3704、0.1235、0.0412、0.0137、0.0046、0.0015μM。孵育40小时，HUVEC细胞孵育89小时。每孔加入20μL Promega Substrate,37℃孵育7.5小时，HUVEC细胞孵育11.5小时，放入酶标仪中读取490nm吸光。
(5)数据处理
Net OD=化合物OD-MinOD，绘制化合物浓度与Net OD曲线，根据下列公式计算ED50：Conc.ED50(x)=(y-b)/a，y=Calculated Net O.D.for IC50，a=slope，b=intercept。
实验结果：表2对体外细胞学抑制活性
由表2可见，本发明化合物对HUVEC细胞、3T3细胞的增殖有抑制作用。
3、膜片钳方法检测本发明化合物的对hERG钾离子通道的抑制作用
实验材料：
本发明化合物2：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
对照化合物：Intedanib，自制，参照专利WO0127081A1合成。
实验方法：
1、溶液及化合物的配制
细胞外液(mM)：N-2-hydroxyethylpiperazine-N′-2-ethanesulfonic acid(HEPES)10、NaCl 145、KCl 4、CaCl2 2、MgCl2 1、Glucose 10，用1N氢氧化钠调节pH至7.4；渗透压调至290-300mOsm；过滤后4℃保存。
电极内液(in mM)：KCl120、KOH31.25、CaCl25.374、MgCl21.75、Ethylene glycol-bis(β-aminoethyl ether)-N,N,N′,N′-tetraacetic acid(EGTA)10、HEPES 10、Na2-ATP4，用1N氢氧化钾调节pH至7.2；渗透压调至280-290mOsm；过滤后-20℃保存。
化合物的配制：阳性对照药盐酸阿米替林和2个样本Intedanib和化合物2先溶于100%DMSO（Merck,61850125001730），配置成10或者30mM的储备溶液（见下表）。实验前用DMSO将上述储备溶液稀释为各个试验浓度333或者1000倍的溶液，然后再用细胞外液稀释333或者1000倍到所需浓度。细胞外液中DMSO最终浓度为0.3%或者0.1%。
2、电生理实验。采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流。取细胞悬液加于35mm的培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，流速为1–2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，其入水电阻值为2-5MΩ。建立全细胞记录后，保持钳制电位为-80mV。给予电压刺激时去极化至+60mV，然后复极化至-50mV引出hERG尾电流。所有记录均在电流稳定后进行。胞外灌流给药从低浓度开始，每个浓度5-10min至电流稳定，再给下一个浓度。
3、此次试验包括以下几个方面：
利用手动膜片钳技术在稳定表达hERG通道的CHO-K1细胞株上记录hERG电流；根据hERG尾电流计算每个浓度的抑制率；每个化合物测试5个浓度，推算IC50值；每个浓度测试2个细胞；一个阳性对照药物。
4、数据采集和处理
通过Digidata 1440（Molecular Devices）和pCLAMP软件（10.2版，MolecularDevices）A/D–D/A数模转换，进行刺激发放及信号采集；膜片钳放大（Multiclamp 700B，Molecular Devices）放大信号，滤波为1KHz。使用Clampfit（10.2版，Molecular Devices）和Prism进一步进行数据分析和曲线拟合。数据均以均值±标准差表示。IC50数值由Logistic方程进行拟合所得：
y = max - min ‾ 1 + ( [ drug IC 50 ) n H + min
y：抑制百分比；max：为100%；min：为0%；[drug]：测试物浓度；nH：斜率；IC50：测试物的最大半数抑制浓度。
实验结果：
表1 在CHO-K1稳定细胞株上所记录到的化合物对hERG电流的IC50值
阳性对照药物盐酸阿米替林（Amitriptyline hydrochloride）是使用最为广泛的阻断hERG电流工具药物之一，在本次研究中对hERG电流抑制的IC50为2.35Μm，这一结果与文献报道的结果相符合。这表明本次试验的结果是可信的。本研究所检测的化合物2对hERG电流抑制在最高测试浓度（30.00μM）对hERG电流的抑制作用均远未达到IC50，从而说明了在本试验的检测浓度范围内化合物2对hERG通道没有明显的抑制作用。而对照药BIBF-1120对hERG电流的IC50值为4.90μM，对hERG通道有明显的抑制作用。因此，化合物2与对照药BIBF-1120相比，安全性更高。
参考文献：Blockade of the HERG human cardiac K+channel by theantidepressant drug amitriptyline.British Journal of Pharmacology,(2000)129:1474-1480.
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1：(Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基胺基)(苯基)亚甲 基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(化合物1)的制备
(1)1-(2-氯乙酰基)-4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶的制备
将4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(2.0g，10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)溶于20mLDCM中，冰水浴下滴加氯乙酰氯(560mg,10mmol)，升至室温反应0.5h，加入30mL水，将DCM萃取，干燥，蒸干，固体真空干燥得1-(2-氯乙酰基)-4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶粗品2.8g直接投下一步。
(2)1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶的制备
将1-(2-氯乙酰基)-4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(2.8g，10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)溶于20mL DCM中，滴加N-甲基哌嗪(1g,10mmol)，室温下反应12h，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析(EA/PE=1:5)得固体1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶1.1g，产率32.4%。
(3)1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-4-氨基哌啶的制备
将1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶(510mg,1.5mmol)溶于10mLDCM中，加入1mL TFA，室温下反应4h。浓缩得固体1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-4-氨基哌啶0.34g，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(4)(Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯的制备
将(Z)-1-乙酰基-3-(甲氧(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(270mg，0.77mmol)，碳酸钾(73mg,0.53mmol)和1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-4-氨基哌啶(0.34g，1.41mmol)溶于15mLMeOH中，加热至70℃反应4h，冷却至室温，DCM萃取，硫酸钠干燥，柱层析(MeOH/DCM=1:60)得((Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯110mg，产率27.6%。
分子式：C29H35N5O4 分子量：517 质谱(m/e)：518.3(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)1.60(m,2H),1.86(m,2H),2.28(s,3H),2.48(m,8H),2.85(m,1H),3.05(m,1H),3.10～3.30(m,2H),3.40(m,1H),3.84(s,3H),4.05(d,1H),4.30(d,1H),5.60(d,1H),7.32(d,1H),7.38(m,2H),7.50(s,1H),7.60(m,3H),7.80(s,1H),10.50(d,1H).
实施例2：(Z)-3-((4-(N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯胺基)(苯基) 亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(化合物2)的制备
(1)N-环丙基-4-硝基苯胺的制备
将4-氟硝基苯(7.0g，50mmol)和碳酸钾(13.8g，100mmol)置于80mL DMSO中，加入环丙基胺(8.5g,150mmol)T。混合物封管加热至70°C保持4h，然后冷却至5°C，加入400mL水。抽滤得N-环丙基-4-硝基苯胺，黄色固体(8.0g,90%)。
(2)2-氯-N-环丙基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将N-环丙基-4-硝基苯胺(8.0g,44.4mmol)溶于150mL乙酸乙酯，加热至70°C，与20分钟内滴加2-氯乙酰氯(6.7g,53.3mol)，完毕后继续保持温度3h，然后加入70mL甲基环己烷，混合物冷却至5°C，抽滤，滤饼用甲基环己烷洗一次，干燥得2-氯-N-环丙基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，黄色固体(9.7g,85%)。
(3)N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-氯-N-环丙基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(2.549，10mmol)溶于60mL甲苯中，加热至40°C，加入1-甲基哌啶(3.0g,30mmol)，然后保持温度搅拌2h。混合物冷却至室温，用20mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩出去溶剂，得N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，黄色油状物(4.0g，粗品)。
(4)N-(4-氨基苯基)-N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备
将N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(4.0g粗品)和钯炭(500mg,12%重量计)置于60mL异丙醇中，通入氢气反应18h。硅藻土除去不溶物，滤液浓缩除去溶剂，残余物乙酸乙酯重结晶得棕色固体，N-(4-氨基苯基)-N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(2.0g,两步:70%)
(5)(Z)-3-((4-(N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯的制备
将N-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(466m9，1.6mmo1)和(E)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(500mg,1.6mmol)置于15mL甲醇中，加热至70°C，保持13h，然后冷却至室温，抽滤，产品经冷的乙醇洗涤，干燥，得亮黄色固体，(Z)-3-((4-(N-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(500mg,80%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.22(s,1H),10.97(s,1H),7.54-7.64(m,3H),7.48-7.53(m,2H),7.42(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),5.83(d,J=8.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.30(s,2H)3.07(br.s.,1H),2.16-2.41(m,5H),2.12(s,3H),0.70(br.s.,2H),0.33(br.s.,2H)
实施例3：(Z)-3-((4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氧代吡咯-1-基)苯基氨 基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯（化合物3）的制备
将1-(4-氨基苯基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基-2-吡咯烷酮(144mg，0.5mmo1)溶解于20mL的甲醇中，加入(Z)-1-乙酰基-3-(甲氧(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(177mg,0.5mmol)，搅拌加热至回流，TLC检测反应，反应约12h结束，混合液冷却至室温，减压浓缩干，经柱层析分离得到270mg最终化合物(Z)-3-((4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氧代吡咯-1-基)苯基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯，产率为95%。
分子式：C33H35N5O4 分子量：566 质谱(m/e)：566.3(M+1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：1.82(m,1H),2.17(s,3H),2.39(m,8H),2.60(dd,1H),2.75(m,1H),3.65(m,2H),3.75(s,3H),4.10(d,2H),5.79(d,2H),6.88(d,2H),7.17(d,1H),7.40(s,1H),7.47(d,4H)7.56(d,2H),10.95(s,1H),12.19(s,1H).
实施例4：(Z)-3-((N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)吡啶-3-基氨基)(苯 基)亚甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物4)的制备
(1)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸乙酯的制备
将2-氯乙酸乙酯(6.19，50.0mmol)溶于120mL甲苯中，在40℃下，滴加1-甲基哌嗪(6.0g,60mmol)，完毕后继续搅拌2h，然后冷却至室温，浓缩除去溶剂，经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷=0～1/20)纯化得2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸乙酯，黄色油状物(7.9g,85%)。
(2)N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(7.9g,42.5mmol)溶于50mL乙醇中，加入甲胺醇溶液(33%,40mL)，然后封管加热至80℃，保持16h。冷却至室温，浓缩除去溶剂，所得残余物经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷=0～1/10)分离得N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，黄色油状物(5.8g,80%)。
(3)N-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺的制备
将N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(5.89，33.9mmol)溶于150mL乙二醇二甲醚，加入叔丁醇钾(5.7g,50mmol)，加热回流2h。然后分批加入2-氯-5-硝基吡啶，然后继续回流16h。冷却至室温，浓缩除去溶剂，所得残余物经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷=0～1/20)分离得棕褐色油状物，N-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(3.0g,30%)。
(4)N-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺的制备
将N-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(3.0g，10.2mmo1)和钯炭(300mg,10%)置于60mL异丙醇中，通入氢气反应18h，然后硅藻土过滤除去不溶物，滤液浓缩除去溶剂得褐色油状物，N-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(2.5g,93%)。
(5)(Z)-3-((N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)吡啶-3-基氨基)(苯基)亚甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯的制备
将N-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(205mg，0.78mmol)和(E)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)置于15mL甲醇中，加热至70°C，保持13h，然后冷却至室温，浓缩。残余物经硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚=1/5～4/1)分离得黄色油状物，在经过重结晶(乙酸乙酯/石油醚=1/8)得亮黄色固体，(Z)-3-((N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)吡啶-3-基氨基)(苯基)亚甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(120mg,34%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.09(s,1H),11.01(s,1H),8.01(s,1H),7.55-7.65(m,3H),7.49-7.54(m,2H),7.42(s,1H),7.28-7.37(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),5.84(d,J=8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.12-3.26(m,8H),2.70(br.s.,2H)
实施例5：(Z)-3-(((4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基)(苯 基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯(化合物5)的制备
(1)4-硝基苯基硼酸片呐醇酯的制备
在250mL的反应瓶中加入原料4-硝基溴苯(2.029，10.0mmol)，用70mL的1.4-二氧六环溶解完全，再加入联硼酸片呐醇酯(2.9g,11.4mmol)，醋酸钯(71mg,0.3mmol)和乙酸钾(3.01g,30.6mmol)；N2置换。将混合物搅拌加热至50℃，保持此温度，过夜反应。TLC检测反应终点，反应结束后，用硅藻土铺垫进行抽滤。向滤液中加入，120mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得到1.2g中间体TM1，产率为48%。
(2)5-羟甲基噁唑的制备
在冰水浴0℃的条件下，向含有噁唑-5-甲酸乙酯(3.57g，25.0mmol)的50mL乙醇和50mLTHF溶液中，加入无水CaCl2(11.1g,100.0mmol)，搅拌至固体完全溶解，再分批向溶液中加入NaBH4(2.70g,71.0mmol)。过夜反应，LCMS检测反应终点，反应结束后，向混合溶液中加入饱和的NH4Cl溶液，分三次加入30mL二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到1.98g粗产品5-羟甲基噁唑，产率为80%。
(3)5-溴甲基噁唑的制备
在250mL的反应瓶中放入5-羟甲基噁唑(1.98g，20.0mmol)，加入150mL的二氯甲烷将固体反应物溶解，搅拌。将上述溶液置于冰水浴0℃中，再加入三苯基膦(6.37g,24mmol)和NBS(4.35g,24mmol)，搅拌反应1.5h。反应结束，加入80mL饱和NaCl溶液，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离，得到5-溴甲基噁唑1.5g，产率为46%。
(4)5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑的制备
将5-溴甲基噁唑(1.5g，9.26mmol)加入到100mL乙腈中，搅拌溶解，再向溶液中加入K2CO3(3.83g,27.8mmol)和1-甲基哌嗪(1.12g,11.1mmol)。加热至回流，反应5h。反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到1.20g白色固体5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑，产率为71%。
(5)2-碘-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑的制备
向250mL的反应瓶中加入5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑(1.29，6.6mmol)，用50mL THF溶解。在干冰浴-78℃的条件下，逐滴加入LHMDS(11mL,1.0M)，搅拌反应3h。再向混合溶液中用注射器逐滴加入二碘乙烷(2.25g,7.97mmol)的THF溶液，混合液慢慢升至室温，搅拌反应4h。反应完毕后，向溶液中加入饱和Na2S2O3溶液，分液，分别用饱和NaCl溶液和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离得到1.4g中间体2-碘-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑，产率为69%。
(6)2-(4-硝基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑的制备
向盛有2-碘-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑(925mg，3.0mmo1)和4-硝基苯基硼酸片呐醇酯(901mg,3.6mmol)的1.4-二氧六环溶液中，加入3mL水，(Pph3)4Pd(116mg,0.1mmol)和K2CO3(1.25g,9.0mmol)，氮气置换，搅拌加热至95℃，过夜反应。反应完毕后，用硅藻土铺垫，抽滤，向滤液中加入100mL水和60mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，经柱层析分离，得到563mg中间体2-(4-硝基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑，产率为62%。
(7)2-(4-氨基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑的制备
室温下，向2-(4-硝基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑(373mg,1.24mmol)的20mL甲醇溶液中，加入Pd/C(20mg)，氢气置换，加氢气球进行氢化反应，搅拌过夜反应。TLC检测反应，反应结束后，抽滤，向滤液中加入60mL水和40mL乙酸乙酯，分液，Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离得到270mg2-(4-氨基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑，产率为80%。
(8)(Z)-3-(((4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制备
将2-(4-氨基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑(270mg，1.0mmol)溶解于20mL的甲醇中，加入(Z)-1-乙酰基-3-(甲氧(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(280mg,0.9mmol)，搅拌加热至回流，TLC检测反应，反应约12h结束，混合液冷却至室温，减压浓缩干，经高压制备液相分离得到49mg最终化合物(Z)-3-(((4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯，产率为10%。
分子式：C32H31N5O4 分子量：549.6 LC-MS(m/z):550.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：2.11(s,3H),2.25(m,8H),3.57(s,2H),3.76(s,3H),5.88(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.52(d,J=7.0Hz,2H)7.60(m,3H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),11.02(s,1H),12.30(s,1H).
实施例6：(Z)-3-((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)苯胺基)(四氢-2H- 噻喃-4-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(化合物6)的制备
(1)(2)-1-乙酰基-3-(羟基(四氢-2H-噻喃-4-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯的制备
将化合物(Z)-1-乙酰基-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(2.5g，10.73mmol)，四氢噻喃-4-甲酸(3.1g,21.45mmol)和TBTU(6.9g,21.45mmol)溶于100mL四氢呋喃，缓慢加入三乙胺(3.3g,32.19mmol)。反应液在室温下搅拌8h，减压蒸馏除去溶剂，加入200mL二氯甲烷，混合液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇=100：1)分离得深红色固体。(1.2g,31%)
(2)(Z)-1-乙酰基-3-(甲氧基(四氢-2H-噻喃-4-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯的制备
将(Z)-1-乙酰基-3-(羟基(四氢-2H-噻喃-4-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(1.2g,3.32mmol)和DIEA(1.7mL,9.96mmol)溶于100mL二氯甲烷中，缓慢加入三甲基氧鎓四氟硼酸(984mg,6.64mmol)，反应液在室温下搅拌1h，此时再补加三甲基氧鎓四氟硼酸(492mg,3.32mmol)和DIEA(0.9mL,4.98mmol)，反应液在室温下搅拌2h。此时反应液用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇=20：1)分离得深红色固体。(600mg,48%)
(3)(Z)-3-((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)苯胺基)(四氢-2H-噻喃-4-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯的制备
将化合物(Z)-1-乙酰基-3-(甲氧基(四氢-2H-噻喃-4-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(600mg,1.6mmol)，4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)苯胺(251mg,0.96mmol)和氢氧化钾(50mg,0.8mmol)溶于50mL甲醇中，反应液在50℃下搅拌过夜，旋去溶剂，加入50mL水，混合液用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，粗品经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇=50:1)分离得深红色固体。(26mg,3%)
分子式：C30H37N5O4S 分子量：564 质谱(m/e)：564.3(M+1)
1HNMR(400M,CDCl3,δppm)13.30(brs,1H)，12.50(brs,1H),8.32(s,1H)，8.21(s,1H)，7.83(d,1H)，7.66(s,1H)，7.34(m,3H)，3.92(s,3H)，3.33(m,3H)，2.96(s,2H)，2.70-2.80(m,5H)，2.42-2.60(m,7H)，2.24(m,4H)，1.68(m,4H).
实施例7：(S,Z)-3-((4-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)(苯 基)氨基)亚甲基)-2-羰基吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物7)的制备
(1)(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
在冰浴下，缓慢滴加25mL SOCl2于100mL甲醇中，然后将(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(20g,0.155mol)溶于20mL甲醇中并滴加至反应液中，搅拌过夜。升至室温过夜。反应完毕，将有机相旋干，加入300mL的乙酸乙酯和饱和Na2CO3溶液40mL搅拌一个h。萃取，有机相旋干，得中间体(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯16g，产率72%。
(2)(S)-5-羟甲基吡咯烷-2-酮的制备
将(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(16g，0.112mol)溶于130mLC2H5OH中，冰浴下加入NaBH4(4.25g,0.112mol)，室温搅拌过夜，反应完毕，向溶液中加入22mL10%HCl溶液，抽滤，滤液旋干，得7.6g中间体(S)-5-羟甲基吡咯烷-2-酮，产率59%。
(3)(S)-4-甲基苯磺酸-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯的制备
将(S)-5-羟甲基吡咯烷-2-酮(7.6g，66mmol)和TsCl(16.04g，84mmol)溶于100mLCH2Cl2中，在冰浴下，加入DMAP(1.6g,13mmol)和Et3N(7.6g,66mmol),N2保护下，室温过夜，经柱层析得12.6g中间体(S)-4-甲基苯磺酸-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯，产率71%。
(4)(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮的制备
将(S)-4-甲基苯磺酸-(5-吡咯烷酮-2-基)甲基酯(5.38g，20mmo1)，N-甲基哌嗪(3.00g，30mmol)和K2CO3(5.6g,40mmol)溶于100mLCH3CN中，过夜回流。反应完毕后，抽滤除去K2CO3，减压旋蒸干。用少量CH2Cl2溶解旋干后的固体，超声有白色固体析出，过滤，旋干滤液，得3.2g中间体(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮，产率81%。
(5)(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮的制备
将(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮(1.6g，8mmo1)，对硝基溴苯(1.8g，9mmol)，Cs2CO3(3.9g，12mmol)，Pd2(dba)3(0.75g,8mmol)和4,5-双苯基膦-9,9-二苯基杂蒽(0.92g,1.6mmol)溶于20mL1,4-二氧六环中，N2保护下，过夜回流，经柱层析分离得1.83g中间体(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，产率72%。
(6)(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮的制备
将(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(1.83g，5.8mmo1)溶于20mL甲醇中，加入10%Pd/C183mg，在1atm氢气压下反应过夜，反应完毕，将Pd/C抽滤，反应液旋干，经柱层析分离得1.5g中间体(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮，产率90%。
(7)(S,Z)-3-((4-(2-((4-甲基哌嗪1-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)(苯基)氨基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯的制备
将(S)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(0.144g，0.5mmo1)和(Z)-1-乙酰基-3-(甲氧(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯(0.175g,0.5mmol)溶于10mL甲醇中，过夜回流，反应完毕，经制备得产品126mg，产率44%。
分子式：C33H35N5O4 分子量：566 LC-MS(m/z):566.3[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm)：2.02(m,2H),2.32(m,14H),2.63(m,2H),3.86(s,3H),4.22(m,1H),5.96(d,1H),6.78(d,2H),7.24(d,1H),7.37(m,3H),7.44(m,4H),7.82(s,1H),12.15(s,1H).
化合物12的合成参照此实施例。
实施例8:(Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)L-焦谷氨酸-4-苯胺基)(苯基)亚甲 基)-2-氧代吲哚林-6-甲酸甲酯(化合物8)的制备
将-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)L-焦谷氨酸-4-基-苯胺(0.144g，0.0005mo1)和(Z)-3-甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-甲酸甲酯l(0.155g,0.0005mol)溶于10mL甲醇中，过夜回流，反应完毕，经制备得产品126mg Z)-3-((1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)L-焦谷氨酸-4-苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-甲酸甲酯，产率44%。
分子式：C33H35N5O4 分子量：565.7 LC-MS(m/z):566.3[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm)：12.15(s,1H)7.97(s,1H)7.57-7.51(m,8H)6.80(d,2H)5.97(d,1H)4.25(s,1H)3.86(s,3H)2.67-2.22(m,16H)2.09-2.02(m,2H)
实施例9：(S)-3-((4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氧代吡咯-1-基)苯基氨 基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯和(Z)-3-((4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲 基)-2-氧代吡咯-1-基)苯基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制备
委托大赛璐药物手性技术(上海)有限公司采用HPLC法对化合物3以大赛璐手性柱进行手性异构体分离，收集其保留时间为3.612分钟组分，旋转蒸发除去溶剂，得到光学异构体的纯品：化合物9和10。
分离条件分别如下：
手性柱型号（Column）：CHIRALPAK IA
手性柱规格（Column size）：0.46cm I.D.×15cmL
流动相（Mobile phase）：DCM/MeOH/DEA=98/2/0.1
检测波长（Wave length）：UV 214 nm
柱温（Temperature）：35℃
保留时间（Retention Time）：3.612分钟（化合物9）；4.236分钟（化合物10）。
实施例10：(R,Z)-3-(((4-(2-((二甲胺基)甲基)-5-氧代吡咯啉-1-基)苯基)(甲 基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(化合物11)及其盐酸盐的制备
(1)(R)-(5-氧代吡咯啉-2-基)甲醇甲磺酸酯的制备
(R)-5-(羟甲基)吡咯啉-2-酮(23g,0.2mol)和三乙胺(56mL)加入到200mL二氯甲烷中，然后滴加甲磺酸氯(34g,0.3mol)搅拌过夜，抽滤除去不溶物，1N稀盐酸洗，干燥浓缩，得(R)-(5-氧代吡咯啉-2-基)甲醇甲磺酸酯(32.8,85%).
(2)(R)-5-(二甲胺基甲基)吡咯啉-2-酮的制备
(R)-(5-氧代吡咯啉-2-基)甲醇甲磺酸酯(5g,25mmol)和40%二甲胺(1mL)溶于20mL四氢呋喃中，加热回流18h，加乙酸乙酯100mL，用饱和氯化钠洗，然后旋蒸除去溶剂，得(R)-5-(二甲胺基甲基)吡咯啉-2-酮(3.38g.92%)。
(3)(R)-5-((二甲胺基)甲基)-1-(4-硝基苯基)吡咯啉-2-酮的制备
(R)-5-(二甲胺基甲基)吡咯啉-2-酮(2.7g，19mol)，4-溴硝基苯(4.2g，20mol)，xanphos(0.66g,1.14mmol),Pd(dba)3(0.27g,0.38mmol),Cs2CO3(7.43g,22.8mol)置于1,4-二氧六环(20mL)中，与氮气保护下，加热至120℃搅拌18h，旋蒸除去溶剂，硅胶柱(甲醇/二氯甲烷=0～1/10)分离得(R)-5-((二甲胺基)甲基)-1-(4-硝基苯基)吡咯啉-2-酮2.5g，收率50%。
(4)(R)-5-((二甲胺基)甲基)-1-(4-氨基苯基)吡咯啉-2-酮的制备
将(R)-5-((二甲胺基)甲基)-1-(4-硝基苯基)吡咯啉-2-酮(1.29，4.56mmol)溶于10mL甲醇中，加入钯炭(100mg)，通入氢气搅拌72h，抽滤除去催化剂，旋蒸除去溶剂得(R)-5-((二甲胺基)甲基)-1-(4-氨基苯基)吡咯啉-2-酮(1.0g,99%)
(5)(R,Z)-3-(((4-(2-((二甲胺基)甲基)-5-氧代吡咯啉-1-基)苯基)(甲基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯及其盐酸盐的制备
向(R)-5-((二甲胺基)甲基)-1-(4-氨基苯基)吡咯啉-2-酮(0.082g，0.35mmo1)，(E)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(0.066g,0.21mmol)的混合物中加入2mL MeOH.70℃下，回流7h。结晶、过滤、干燥得到黄色固体53mg，收率50%.
向10mL甲醇中加入1mL浓盐酸，将KBP-6631加入该溶液中，室温搅拌2h，过滤，真空干燥得到黄色固体，(R,Z)-3-(((4-(2-((二甲胺基)甲基)-5-氧代吡咯啉-1-基)苯基)(甲基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯盐酸盐为68mg.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)：12.25(s,1H),10.98(s,1H),10.24(br.s.,1H),7.52-7.66(m,4H),7.48(d,J=6.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,2H),5.82(d,J=8.3Hz,1H),4.68(br.s.,1H),3.76(s,3H),3.25(t,J=10.3Hz,1H),2.83-2.96(m,1H),2.72(br.s.,6H),2.62(dt,J=17.1,8.8Hz,1H),2.12-2.42(m,3H),1.93-2.08(m,1H).
参考制备方法本发明人还制备了下列化合物：
酯水解为酸
可以使用常规方法将上面制得的化合物水解为其相应的游离酸形式。例如，将上述所得的化合物，溶于有机溶剂中（如甲醇、乙醇、THF、二氧六环等），然后加入无机碱（氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等）的水溶液，搅拌反应至结束，浓缩后加水用洗盐酸调至酸性，过滤，用水洗涤，干燥得下列酸：

Claims (5)

1.化合物或其药学上可接受的盐：
2.药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，还包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，选自吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，选自环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯；免疫抑制类，选自依维莫司、抗胆碱能药物、β胆碱模拟药、类固醇、PDE-IV抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、NK1拮抗剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂及内皮素拮抗剂。
3.药物制剂，所述药物药剂含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体，所述药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗选自下列的纤维变性疾病的药物方面的应用以及治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的药物方面的应用，其中所述纤维变性疾病选自：慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病；其中所述过度增生疾病选自癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤；肺癌；鳞状上皮细胞癌；膀胱癌；胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；头颈癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；结直肠癌；肝癌；肾癌；食管腺癌；食管鳞状细胞癌；非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤，选自神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤；前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性，其中所述的肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病，选自特发性肺纤维化变性、巨细胞间质性肺炎、肺结节病、囊性纤维变性、呼吸窘迫综合症、药物引起的肺纤维变性、肉芽肿病、硅肺病、石棉沉滞症；病毒引起的肝硬化，选自丙型肝炎引起的肝硬化；具有纤维变性成分的皮肤疾病，选自硬皮病、结节病、全身性红斑狼疮。
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