BRPI0808528A2 - Compostos de indol e benzotiofeno como moduladores do receptor de histamina h3 - Google Patents

Compostos de indol e benzotiofeno como moduladores do receptor de histamina h3 Download PDF

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BRPI0808528A2
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indol
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piperazin
piperidin
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Brett D Allison
Cheryl A Grice
Kelly J Mcclure
Jr Alejandro Santillan
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE INDOL E BENZOTIOFENO COMO MODULADORES DO RECEPTOR DE HISTAMINA H3".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certos compostos de indol e benzotiofeno, composições farmacêuticas que os contêm, e métodos de usá-los para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas pelo receptor de histamina H3.
Antecedente da Invenção
O receptor de histamina H3 foi primeiro descrito como um autorreceptor pré-sináptico no sistema nervoso central (CNS) (Arrang, J.-M. e outros, Nature 1983, 302, 832-837) controlando a síntese e liberação de histamina. O receptor de histamina H3 é principalmente expresso no sistema nervoso central mamífero (CNS)1 com alguma expressão mínima em tecidos periféricos tal como músculo liso vascular.
Desse modo, várias indicações para antagonistas de histamina H3 e agonistas inversos foram propostos com base na farmacologia animal e outras experiências com antagonistas de histamina H3 conhecidos (por exemplo, tioperamida). (Veja: Krause e outro e Phillips e outro em "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. e Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998, pp. 175-196 e 197-222; Morisset1 S. e outros, Nature 2000, 408, 860-864.) Estes incluem condições tal como distúrbios cognitivos, transtornos do sono, distúrbios psiquiátricos, e outro distúrbios.
Por exemplo, antagonistas de histamina H3 mostraram ter atividade farmacológica relevante para vários sintomas fundamentais de depressão, incluindo transtornos do sono (por exemplo, transtornos do sono, fadiga, e letargia) e dificuldades cognitivas (por exemplo, comprometimento de memória e concentração), como descrito acima. Para revisões, veja: Celanire, S., Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113; Bonaventure, P. e outro, Biochem. Pharm. 2007, 73, 1084-1096; e Letavic, M.A. e outro, Prog. Med. Chem. 1996, 44, 181-206. Permanece uma necessidade quanto a moduladores de receptor de histamina H3 potentes com propriedades farmacêuticas desejáveis.
Certos compostos de indol são descritos em: Zhang, H.-C. e outro, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4449-4452; Intl. Pat. Appl. Publ.
5 W02003/106418; Intl. Pat. Appl. Publ. W099/61426; Intl. Pat. Appl. Publ. WO 2000/012074; US 6.723.725; e Pat. Appl. Publ. DE 2940687 (equivalente de US 4.252.803). Derivados de ácido benzoico de indol são descritos como antagonistas de receptor de PPAR na Publ. de Ped. de Pat. Intl. WO 01/12187. Indóis são descritos como agonistas inversos de histamina H3 em 10 U.S. Pat. Appl. Publ. US2006/0160855 e U.S. Pat. Appl. Publ. US2005/0282864. Indóis são descritos como antagonistas de histamina H3 na Publ. de Ped. de Pat. Intl. Nos W02004/026837 e W02008/015125. Sumário da Invenção
Certos derivados de indol e benzotiofeno foram agora constata15 dos ter atividade de modulação de receptor de histamina H3. Desse modo, a invenção é direcionada às modalidades gerais e preferidas definidas, respectivamente, pelas reivindicações independentes e dependentes anexas até aqui, que estão incorporadas por referência aqui.
Em um aspecto geral, a invenção refere-se a um composto da 20 seguinte Fórmula (I):
R3
1
em que
X é NRa e Y é -CH2- ou X é S e Y é -CH2- ou -C(O)-; onde Ra é -H, metila, -S02metila;
o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4, 5, 6, ou 7 na Fórmula (I);
25 R1 é -H e R2 é -(CH2)-piridila onde a referida piridila é não substituída ou substituída com metila;
ou R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: onde Rb é isopropila, ciclopropila, ou ciclobutila; e Rc é-H1 hidroximetila, fenila, ou 1 -pirrolidin-2-onila;
R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções:
onde Rp é isopropila, acetila, metilsulfonila, Ca-sdcloalquila, fenila, -C(O)fenila, bifenila, benzila, benzidrila, fenetila, piridila, -C(0)-piridila, tiazolila, ou -C(0)-morfolinila;
Rq é -H, -OH, fenila, benzila, -NRsRt, ou -N(Rs)C(O)Rt;
onde Rs e Rt são cada qual independentemente -H ou metila;
ou alternativamente, Rs e Rt empregados juntamente com o nitrogênio ao
qual eles são ligados formam piridina; e
RR éé H ou -OH;
com as seguintes condições:
1)quando
a) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 na Fórmula (I); e
b) R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: N
O
R1
Ό
c) Rc é -Η;
em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados não formam uma das seguintes porções:
onde Rq é -H e RR é -H;
2)quando
a) X é NRa; e
b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4 ou 7 na Fórmula (I); em seguida os substituintes -C(O)NR1R2 e -YNR3R4 juntamente compreendem dois nitrogênio cada dos quais não é adjacente a um grupo carbonila ou sul
fonila;
3) quando
a) NR1R2 é 4-benzilpiperidin-1-ila; e
b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 ou 6 na Fórmula (I);
em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados não formam uma das seguintes porções:
onde Rq é -H e RR é -H;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo. Em um outro aspecto geral, a invenção refere-se a composições farmacêuticas cada qual compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, prófármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ati5 vo do mesmo; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto geral, a invenção é direcionada a um método de tratar um indivíduo sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor de histamina H3, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal trata10 mento uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo.
Em certas modalidades preferidas do método inventivo, a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado a partir de: distúrbios cognitivos, transtornos do sono, distúrbios psiquiátricos, e outro distúrbios.
Modalidades adicionais, características, e vantagens da invenção serão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção.
Descrição Detalhada A invenção pode ser mais completamente apreciada por refe
rência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos de conclusão. Devido à brevidade, as descrições das publicações, incluindo patentes, citadas nesta especificação estão aqui incorporadas por referência.
Quando aqui usado, o termos "incluindo", "contendo" e "com
preendendo" são usados aqui em seu sentido aberto, não limitante.
O termo "alquila" se refere a grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, que da mesma forma pode ser estrutural30 mente representada por /), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, e grupos que levando em consideração a experiência ordinária na técnica e os ensinos fornecidos aqui seriam considerados equivalente a qualquer um dos exemplos precedentes.
O termo "cicloalquila" se refere um carbociclo monocíclico, policíclico fundido ou espiro policíclico saturado ou parcialmente saturado tendo 5 de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de porções corretamente ligadas:
Uma "heterocicloalquila" se refere a uma estrutura de anel monocíclica que é saturada ou parcialmente saturada e tem de 4 a 7 átomos de 10 anel por estrutura de anel selecionada a partir de átomos de carbono e até dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A estrutura de anel pode opcionalmente conter até dois grupos oxo em membros de anel de enxofre. Entidades ilustrativas, na forma de porções corretamente ligadas, incluem:
O termo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático mo
nocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico fundido (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionados a partir de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, na forma de porções corretamente ligadas,:
Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies de 5 cicloalquila, heterocicloalquila, e grupos heteroarila listados ou ilustrados acima não são exaustivos, e que espécies adicionais dentro do escopo destes termos definidos podem da mesma forma ser selecionados.
O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
O termo "substituído" significa que o grupo especificado ou por
ção suporta um ou mais substituintes. O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não suporta nenhum substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é 15 utilizado para descrever um sistema estrutural, a substituição é pretendida ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema. Em casos onde uma porção especificada ou grupo não é expressamente notado como sendo opcionalmente substituído ou substituído com qualquer substituinte especificado, é entendido que uma tal porção ou grupo é pretendido ser não 20 substituído.
Qualquer fórmula determinada aqui é pretendida representar compostos tendo estruturas descritas pela fórmula estrutural bem como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula determinada aqui pode ter centros assimétricos e portanto pode existir em formas enantioméricas diferentes. Todos os isômeros ópticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e misturas do mesmo, são considera5 dos dentro do escopo da fórmula. Desse modo, qualquer fórmula determinada aqui é pretendida representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas das mesmas. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, cis e trans isômeros), como 10 tautômeros, ou como atropisômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula determinada aqui é pretendida abranger hidratos, solvatos, e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos.
Qualquer fórmula determinada aqui é da mesma forma pretendida representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descritas pelas fórmulas determinadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um número de massa ou massa atômica selecionada. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tal como 2H1 3H1 11C, 13C, 14C, 15N, 18O1 170,32P, 33P135S, 18F, 36CI, e 125I, respectivamente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (preferivelmente com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [tal como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT)] incluindo ensaio de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado por 18F ou 11C pode ser preferido particularmente para estudos de PET ou SPECT. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é., 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultando em maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Compostos isotopicameng te rotulados desta invenção e pró-fármacos do mesmo podem geralmente ser preparado realizando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente rotulado.
Quando referindo-se a qualquer fórmula determinada aqui, a seleção de um porção particular de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não é pretendida definir a porção para a variável aparecendo em outro lugar. Em outras palavras, onde uma variável aparece 10 mais do que uma vez, a escolha das espécies de uma lista especificada é independente da escolha das espécies para a mesma variável em outro lugar na fórmula.
Em modalidades preferidas da Fórmula (I), X é NRa e Y é -CH2-. Em outras modalidades preferidas, X é S e Y é -C(O)-.
Em modalidades preferidas, Ra é -H.
Em modalidades preferidas, o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 ou 6 na Fórmula (I). Em outras modalidades preferidas, o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 6 na Fórmula (I).
Em modalidades preferidas, R1 é -H e R2 é piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, ou 3-metil-piridin-2-ilmetila.
Em modalidades preferidas, R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções:
onde Rb é ciclopropilaou ciclobutila; e Rc é hidroximetila, fenila, ou 1 -pirrolidin-2-onila. Em outras modalidades preferidas, R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam
% H .
Em modalidades preferidas, R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções:
X
-/-N N-Rp
N
Rq
,Rr
N^rP -í-N
X
-í-N
-Rq
N
O -í-N S ; ou \—/
onde Rp1 Rq, e RR são como definido na Fórmula (I). Em outras modalidades preferidas, R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles
são ligados formam uma das seguintes porções:
X
N
-í-N
N-Rp
N-Rp -;-N
Rq
-í-N
-Vr Γ >R°
•Λ.
N'
,Rq
X
/ / \ -5-N O
N
, / \
O -í-N S / ; ou \_/ ;
onde Rq é, -OH, fenila, benzila, -NRsRt, ou -N(Rs)C(O)Rt;
e Rp, RR, Rs e Rt são definidos como na Fórmula (I).
Em modalidades preferidas, Rp é isopropila, ciclopropila, ou ci
clobutila.
Em modalidades preferidas, Rq é -H.
Em certas modalidades preferidas, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em: Ex. Nome do composto 1 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(1-metil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 2 (4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-( 1 -metil-3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; 3 (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-( 1 -metil-3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; 4 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; (4-Ciclopropil-piperazin-1-ilH3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 6 (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-( 3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; 7 (4-lsopropil-ri,4]dÍazepan-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 8 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 9 (4-Ciclobutil-f 1,4]diazepan-1 -il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-carbox[lico; 11 (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-carbox[lico; 12 (3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-carboxílico; 13 (3-Morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-il)-(3,4,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; 14 1 -[1 -(3-Morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-2-ona; (Oiridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6-carboxflico; 16 (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6-carboxílico; 17 3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6-carboxílico; 18 ;3-Piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6-il)-(3,4,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metanona; 19 1-[1-(3-Piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-2-ona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-7-il)-metanona; 21 4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-7-il)-metanona; 22 4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-7-il)-metanona; 23 4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-7-il)-metanona; 24 ( 4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-€-il)-metanona; ( 4-lsopropil-piperazin-1-il)-(1-metanossulfonil-3-piperidin-1-ilmetil-1 H-indol-6-il)netanona; r ( 4-lsopropil-piperazin-1-il)-(1-metanossulfonil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)26 netanona; r Ex. Nome do composto 27 f3-(4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-piperidin-1-il-metanona; 28 [3-(4-Ciclopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-piperidin-1-il-metanona; 29 [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-piperidin-1 -il-metanona; [3-(4-lsopropil-[1,4]diazepan-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-ill-piperidin-1 -il-metanona; 31 [3-(4-Ciclopropil-f1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-in-piperidin-1-il-metanona; 32 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-1 H-indol-5-il)-metanona; 33 (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-5-il)-metanona; 34 (4-lsopropil-[ 1,4]diazepan-1 -il)-( 3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-5-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-5-il)-metanona; 36 f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-7-ill-piperidin-1 -il-metanona; 37 f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-4-il]-piperidin-1-il-metanona; 38 [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-5-il]-piperidin-1-il-metanona; 39 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-4-il)-metanona; 40 (4-Ciclobutil-piperazin-1-ilH3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-5-il)-metanona; 41 4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-4-il)-metanona; 42 4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-4-il)-metanona; 43 3-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1 -il)-metanona; 44 3-(3-Hidroximetil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona; 45 4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[3-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; 46 4-lsopropil-piperazin-1-il)-f3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; 47 4-lsopiropil-piperazin-1-il)-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 48 H4-[6-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-3-ilmetill-piperazin-1-il}-etanona; 49 4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; 50 l-{4-[6-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-3-ilmetilH1l4]diazepam-1-il}€ ;tanona; 51 f 3-(4-benzil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona; 52 f 3-(4-Bifenil-4-il-piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol-6-ill-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; 53 [ 3-(4-Benzidril-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; Ex. Nome do composto 54 (4-lsopropil-piperazin-1-ilH3-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]metanona; 55 f3-(4-benzil-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-ill-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; 56 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; 57 (4-lsopropil-piperazin-1-ilH3-(4-fenil-piperidin-1-ilmetilM H-indol-6-il]-metanona; 58 (4-lsopropii-piperazin-1-il)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 59 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-ri,4]-oxazepan-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 60 N-{1 -[6-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-1 H-indol-3-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-N-metilacetamida; 61 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-6-il}metanona; 62 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{3-[4-(piridina-4-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-indol-6-il}metanona; 63 f3-(4-Benzoil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; 64 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-piridin-4-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-ill-metanona; 65 3-(4-Hidróxi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-píperazin-1-il)metanona; 66 4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; 67 3-[1,4'] Bipiperidinil-1'-ilmetil-1 H-indol-6-il)-tiomorfolin-4-il-metanona; 68 3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; 69 3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; 70 3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; 71 3-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; 72 3-(4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetilM H-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; 73 3-f 1,4']Bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-morfolin-4-il-metanona; 74 3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-ill-morfolin-4-il-metanona; 75 3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-ill-morfolin-4-il-metanona; 76 f 3-(4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-ill-morfolin-4-il-metanona; 77 f 3-(4-Ciclobutil-[1,4ldiazepan-1-ilmetilM H-indol-6-ifl-morfolin-4-il-metanona; 78 [ 3-(4-lsopropiK1,4ldiazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; Ex. Nome do composto 79 (3-f1,4'] Bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona; 80 [3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmeti)l-1H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)metanona; 81 [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmeti)l-1 H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1 -il)metanona; 82 (4-Hidroximetil-píperidin-1-il)-[3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; 83 [3-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1 -il)metanona; 84 (4-Hidroximetil-piperidin-1 -il)-[3-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]metanona; 85 (3-Γ1.4'] Bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-(4-fenil-piperidin-1 -il)-metanona; 86 [3-(4-Ciclopentil-piperazin-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; 87 [3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1 -il)-metanona; 88 3-(4-Dimetilamino-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1 -il)-metanona; 89 [3-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; 90 Azepan-1 -il-(3-[1,4] bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; 91 Azepan-1-il-[3-(4-ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-ill-metanona; 92 Azepan-1 -il-[3-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; 93 Azepan-1 -il-[3-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; 94 3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1 -il)metanona; 95 <\zepan-1-il-[3-(4-isopropil-f1,4]diazepan-1-ilmetil)-1 H-indol-6-ill-metanona; 96 3-(4-Dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)r netanona; 97 3-(4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-ilH4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; 98 / \zepan-1 -il-[3-(4-ciclobutil-F 1,4]diazepan-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; 99 ( 4-benzil-piperidin-1 -il)-f3-(4-ciclopentil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; 100 ( 4-benzil-piperidin-1 -il)-[3-(4-dimetilamino-piperidin-1 -ilmetilM H-indol-6-il]-metanona; 101 ( 4-benzil-piperidin-1-il)-f3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; 102 (■ 4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-benzo[b]tiofen-5-il)-metanona; Ex. Nome do composto 103 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-benzo[b]tiofen-5-il)-metanona; 104 |5-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzofb]tiofen-3-ill-piperidin-1-il-metanona; 105 f5-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-benzo[b]tiofen-3-il]-piperidin-1-il-metanona; 106 (4-benzil-piperidin-1 -il)-(3-[ 1,4'] bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; 107 (4-benzil-piperidin-1 -il)-f3-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; e 108 (4-benzil-piperidin-1 -il)-[3-(4-ciclobutil-[1,4ldiazepan-1 -ilmetilM H-indol-6-ill-metanona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A invenção inclui da mesma forma sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), preferivelmente aqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados aqui, e métodos de trata5 mento usando tal sal.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é pretendido significar um sal de um ácido livre ou base de um composto representado pela Fórmula (I) isto é não tóxico, biologicamente tolerável, ou de outra maneira biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Geralmente, veja S.M. Berge, e outros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., WiIey-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação, ou resposta alérgica. Um composto da Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais, e desta maneira reage com várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloreto, brometos, iodetos, acetato, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos.
Se o composto da Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e similares, ou com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido sucínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido de piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos tais como aqueles determinados como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura do mesmo que são considerados como equivalentes ou substitutos aceitáveis levando em conta o nível ordinário de experiência nesta tecnologia.
Se o composto da Fórmula (I) é um ácido, tal como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali, hidróxido de metal alcalino terroso, qualquer mistura compatível de bases tal como aquelas determinadas como exemplos aqui, e qualquer outra base e mistura do mesmo que são consideradas como equivalentes ou substitutos aceitáveis levando em conta o nível ordinário de experiência nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônio, carbonatos, bicarbona5 tos, aminas primárias, secundárias, e terciárias, e aminas cíclicas, tais como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados a partir de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.
A invenção da mesma forma refere-se a pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), e métodos de tratamento empregando tais pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "pró-fármaco" significa um precursor de um composto designado que, seguindo administração a um indivíduo, produz o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco sendo trazido em pH fisiológico é convertido ao composto da Fórmula (I)). Um "prófármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que é não tóxico, biologicamente tolerável, e de outra maneira biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de pró-fármacos incluem compostos tendo um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, covalentemente uni25 dos através de uma ligação de amida ou éster a um amino livre, hidróxi, ou grupo ácido carboxílico de um composto da Fórmula (I). Exemplos de resíduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, geralmente designados por três símbolos de letra, bem como 4- hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvali30 na, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona.
Tipos adicionais de pró-fármacos podem ser produzidos, por exemplo, por grupos carboxila livres de derivatização de estruturas da Fórmula (I) como amidas ou alquil ésteres. Exemplos de amidas incluem aqueles derivados a partir de amônia, C1^alquil aminas primárias e dKC^alquil) aminas secundárias. Aminas secundárias incluem porções de anel de heteroarila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros. Exemplos de amidas incluem aquelas que são derivadas a partir de amônia, Ci-3alquil aminas primárias, e di(Ci.2alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem Ci. 7alquila, C5.7cicl0alquila, fenila, e fenil(Ci^alquil) ésteres. Ésteres preferidos incluem metil ésteres. Pró-fármacos pode da mesma forma ser preparados derivatizando-se grupos hidróxi livres usando grupos incluindo hemissucinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, seguindo procedimentos tal como aqueles esboçados em Adv. Drug Delivery Re v. 1996, 19, 115. Derivados de carbamato de grupos amino e hidróxi podem da mesma forma produzir pró-fármacos. Derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidróxi podem da mesma forma fornecer pró-fármacos. Derivatização de grupos hidróxi como (acilóxi)metila e (acilóxi)etil éteres, em que o grupo acila pode ser um alquil éster, opcionalmente substituído com um ou mais éter, amina, ou funcionalidades de ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, é da mesma forma útil para produzir pró-fármacos. Pró-fármacos deste tipo podem ser preparados como descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem da mesma forma ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-fármaco podem incorporar grupos incluindo éter, amina, e funcionalidades de ácido carboxílico.
A presente invenção da mesma forma refere-se a metabólitos farmaceuticamente ativo dos compostos da Fórmula (I) que podem da mesma forma ser usados nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo de meta30 bolismo no corpo de um composto da Fórmula (I) ou sal do mesmo. Prófármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Veja, por exemplo, Bertolini, e outros, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, e outros, J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design e Application of 5 Prodrugs, Drug Design e Development (Krogsgaard-Larsen, e outros, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos da presente invenção são úteis como moduladores 10 do receptor de histamina H3 nos métodos da invenção. Como tal moduladores, os compostos podem agir como antagonistas, agonistas, ou agonistas inversos. "Moduladores" incluem igualmente inibidores e ativadores onde "inibidores" se referem a compostos que diminuem, previnem, inativam, dessensibilizam ou sub-regulam a atividade ou expressão de receptor de 15 histamina H3, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou para supra-regulam atividade ou expressão de receptor de histamina H3.
O termo "tratar" ou "tratando" quando aqui usado é pretendido referir à administração de um agente ativo ou composição da invenção a um 20 indivíduo para o propósito de efetuar um benefício terapêutico ou profilático para modulação de atividade de receptor de histamina H3. Tratamento inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de diminuição da severidade de, ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou condição mediada através de modulação de ativida25 de de receptor de histamina H3. O termo "indivíduo" se refere a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, tal como um humano.
Desta maneira, a invenção refere-se a métodos de usar os compostos descritos aqui para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio, ou condição mediada por atividade de receptor de histamina H3, tal como: distúrbios cognitivos, transtornos do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios. Sintomas ou estados de doença são pretendidos estar incluído dentro do escopo de "condições médicas, distúrbios, ou doenças."
Distúrbios cognitivos incluem, por exemplo, demência, doença de Alzheimer (Panula, P. e outros, Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), disfunção cognitiva, comprometimento cognitivo moderado (pré-demência), transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD)1 transtorno de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizado e memória (Barnes, J.C. e outros, Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Distúrbios de aprendizado e memória incluem comprometimento de aprendizagem, comprometimento de memória, declínio cognitivo relacionado à idade, e perda de memória. Antagonistas de H3 mostraram melhorar memória em uma variedade de testes de memória, incluindo o labirinto mais elevado em camundongos (Miyazaki, S. e outro, Life Sei. 1995, 57(23), 2137-2144), uma tarefa de reconhecimento de lugar de duas tentativas (Orsetti, M. e outro, Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), o teste de prevenção passivo em camundongos (Miyazaki, S. e outro, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmaco!. 1995, 17(10), 653-658) e o labirinto radial em ratos (Chen, Z. Acta Pharmacoi Sin. 2000, 21(10), 905- 910). Da mesma forma, no rato espontaneamente hipertensivo, um modelo de animal para os comprometimentos de aprendizagem em transtorno de déficit de atenção, antagonistas de H3 mostraram melhorar memória (Fox, G.B. e outro, Behav. Brain Res. 2002, 131(1-2), 151-161).
Transtornos do sono incluem, por exemplo insônia, sono perturbado, narcolepsia (com ou sem cataplexia associada), cataplexia, transtorno de homeostasia do sono/vigília, sonolência idiopática, sonolência de dia excessiva (EDS), distúrbios do ritmo circadiano, fadiga, letargia, dessincronose (atraso de fase), e distúrbio comportamental de REM. Comprometimento do sono e/ou fadiga pode ser causado por ou associado com várias fontes, tais como, por exemplo, apnéia do sono, reposições hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla (MS), depressão, quimioterapia, ou horários de trabalho em turnos.
Distúrbios psiquiátricos incluem, por exemplo, esquizofrenia (S
chlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), incluindo déficits cognitivos e sintomas negativos associados com esquizofrenia, transtornos bipolares, transtornos maníacos, depressão (Lamberti, C. e outro, Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; PerezGarcia, C. e outro, Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (Also see: Stark, H. e outros, Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; and Leurs, R. e ou5 tros, Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 e referências citadas aqui), incluindo depressão bipolar, transtorno obsessivo compulsivo, e transtorno de estresse pós-traumático.
Outros distúrbios incluem, por exemplo doença do movimento, vertigem (por exemplo vertigem ou vertigem postural benigna), tinido, epi10 Iepsia (Yokoyama, H. e outros, Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), enxaqueca, inflamação neurogênica, dor neuropática, síndrome de Down, convulsões, transtorno alimentar (Machidori, H. e outros, Brain Res. 1992, 590, 180-186), obesidade, transtorno de abuso de substância, distúrbio do movimento (por exemplo síndrome das pernas inquietas), e distúrbios oculares 15 relacionados (por exemplo degeneração macular e retinite pigmentosa).
Particularmente, como moduladores da receptor de histamina H3, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de depressão, sono perturbado, narcolepsia, fadiga, letargia, comprometimento cognitivo, comprometimento de memória, perda de memória, 20 comprometimento de aprendizagem, transtorno de déficit de atenção, e transtornos alimentares.
Em métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção é administrada a um indivíduo sofrendo de ou diagnosticado como tendo uma 25 tal doença, distúrbio, ou condição. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para geralmente provocar o benefício terapêutico ou profilático desejado em pacientes em necessidade de tal tratamento para a doença designada, distúrbio, ou condição. Quantidades eficazes ou doses dos compostos da presente invenção podem ser averiguadas 30 por métodos de rotina tais como modelagem, estudos de escalação de dose ou tentativas clínicas, e levando em conta fatores de rotina, por exemplo, o modo ou rotina de administração ou liberação de fármaco, os farmacocinéticos do composto, a severidade e curso da doença, distúrbio, ou condição, a terapia prévia ou contínua, o estado de saúde do indivíduo e resposta a fármacos, e o diagnóstico do médico do tratamento. Um exemplo de uma dose está na faixa dentre cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto por kg 5 do peso corporal do indivíduo por dia, preferivelmente cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, BID, TID1 QID). Para um humano de 70-kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia.
Uma melhoria da doença do paciente, distúrbio, ou condição
ocorreu, a dose pode ser ajustada para tratamento de manutenção ou preventivo. Por exemplo, a dosagem ou a freqüência de administração, ou ambos, pode ser reduzido como uma função dos sintomas, em um nível ao qual o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Claro que, se 15 sintomas foram aliviados em um nível apropriado, tratamento pode cessar. Pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em uma base a longo prazo em qualquer retorno de sintomas.
Além disso, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Em uma modalidade exemplar, ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descritos ser eficazes no tratamento de condições, distúrbios, ou doenças mediadas por atividade de receptor de histamina H3 ou que são ativos contra outro alvo associado com a condição particular, distúrbio, ou doença, tal como antagonistas de receptor de H1, antagonistas de receptor de H2, antagonistas de receptor de H3, topiramato (TOPAMAX™), e moduladores de neurotransmissor tal como inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de recaptação noradrenérgicos, inibidores de recaptação de serotonina não seletivos (NSSRIs), inibidores de acetilcoIinesterase (tal como tetraidroaminoacridina, Donepezil (ARICEPT™), Rivastigmine, ou Galantamina (REMINYL™)), ou modafinila. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, incluindo-se na combinação de um composto potencializado a potência ou eficácia de um composto de acordo com a invenção), diminuindo um ou mais efeitos colaterais, ou diminuindo a dose requerida do composto de acordo com a invenção.
Mais particularmente, compostos da invenção em combinação 5 com modafinila são úteis para o tratamento de narcolepsia, sonolência de dia excessiva (EDS), doença de Alzheimer, depressão, transtorno de déficit de atenção, fadiga relacionada a MS, tonteira pós anestesia, comprometimento cognitivo, esquizofrenia, espasticidade associada com paralisia cerebral, declínio de memória relacionado à idade, sonolência idiopática, ou 10 dessincronose. Preferivelmente, o método de combinação emprega doses de modafinila na faixa de cerca de 20 a 300 mg por dose.
Em outra modalidade, compostos da invenção em combinação com topiramato são úteis para o tratamento de obesidade. Preferivelmente, o método de combinação emprega doses de modafinila na faixa de cerca de 20 a 300 mg por dose.
Os compostos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, para formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que é não tóxica, biologicamente tolerável, e de outra maneira 25 biologicamente adequada para administração a um indivíduo, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou de outra maneira usado como um veículo, portador, ou diluente para facilitar administração de um composto da invenção e que é compatível com isto. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúca30 res e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, e polietileno glicóis.
Formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos compostos da invenção podem ser preparadas usando excipientes farmacêutico adequados e técnicas de composto conhecidas agora ou depois disponíveis por aqueles versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos inventivos por 5 rotinas orais, parenterais, retais, tópicas, ou oculares, ou por inalação.
A preparação pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas, ou supositórios. Preferivelmente, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica, ou administração oral. Para administração oral, os compostos da invenção podem ser
fornecidos na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca 15 de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.
Comprimidos orais podem incluir um composto de acordo com a invenção misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes 20 lubrificantes, agentes adoçantes, condimento flavorizantes, agentes colorantes e agentes preservativos. Cargas inertes adequadas incluem carbonato de cálcio e sódio, fosfato de cálcio e sódio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e similares. Excipientes orais líquidos exemplares incluem etanol, glicerol, água, e similares. 25 Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes de desintegração adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente de lubrificação, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como 30 monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila para atrasar a absorção no trato gastrointestinal, ou pode ser revestido com um revestimento entérico. Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina duras e macias. Para preparar cápsulas de gelatina duras, compostos da invenção podem ser misturados com um diluente sólido, semi-sólido, ou líquido. Cápsulas de gelatina macias podem ser preparadas misturando-se o 5 composto da invenção com água, um óleo tal como óleo de amendoim ou azeite de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e di-glicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.
Líquidos para administração oral podem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser apresentados como 10 um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais composições líquidas podem opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veícu15 Ios não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; preservativos (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico); agentes umectantes tais como lecitina; e, se desejado, agentes colorantes e flavorizantes.
Os compostos desta invenção podem da mesma forma ser ad
ministrados por rotinas não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, incluindo rotinas intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, ou subcutâneas, os compostos da invenção podem ser fornecidos em soluções 25 aquosas estéreis ou suspensões, tamponados em um pH apropriado e isotonicidado ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas serão apresentadas em forma de dose unitária tal como ampolas ou dispositivos de injeção disponíveis, em formas de múltiplas doses tal como frasco30 netes dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. Doses de infusão ilustrativas podem variar de cerca de 1 a 1000 g/kg/minuto de composto, administrado com um veículo farmacêutico durante um período variando a partir de vários minutos a vários dias.
Para administração tópica, os compostos podem ser misturados com um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a 5 cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administrar os compostos da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para afetar a liberação transdérmica.
Os compostos da invenção podem alternativamente ser administrados em métodos desta invenção por inalação, pelas rotinas nasais ou orais, por exemplo, em uma formulação de spray da mesma forma contendo veículo adequado.
Compostos exemplares úteis em métodos da invenção serão agora descritos por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que seguem. Técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de forma que os substituintes finalmente desejados sejam realizados através do esquema de reação com ou sem proteção quando apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte finalmente desejado, um grupo adequado que pode ser realizado pelo esquema de reação e substituído quando apropriado com o substituinte desejado. A menos que de outra maneira especificado, as variáveis são como definido acima em referência a Fórmula (I). Reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. ESQUEMAA
MeO2C
CHO
MeO2C
A3
I
A4
Certas modalidades de compostos da Fórmula (I), tal como ami
das A4, são preparadas a partir de indóis A1 (que estão comercialmente disponíveis ou conhecidos na técnica) como mostrado no Esquema A. Ami5 nação redutiva de aldeídos A2 com aminas HNR3R4 fornece aminas A2. Condições preferidas incluem tratamento com um agente de redução tal como NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3 em um solvente tal como 1,2-dicloroetano (DCE)1 com aditivos opcionais tal como ácido acético ou um ácido de Lewis (por exemplo ZnCI2). Hidrólise da porção de éster sob condições gerais for10 nece ácidos A3 ou seus sais correspondentes. Acoplamento de ácidos A3 com aminas adequadas HNR3R4 produz amidas A4. Condições de reação preferidas incluem, por exemplo: 1) tratamento com 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (EDC) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF); ou 2) formação do anidrido misturado e 15 tratamento subsequente com aminas HNR3R4. Alguém versado na técnica reconhecerá que onde R5 é -SO2Me1 é preparado a partir de compostos onde R5 é H por reação com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente tal como diclorometano (DCM). ESQUEMA B
CHO
HO2C^r rx>
N
R5
B1
Compostos A4 são da mesma forma preparados de acordo com Esquema B. Ácidos de indol B1 são convertidos a amidas B2 por reação com aminas HNR1R2 como descrito no Esquema A. Aminação redutiva com aminas HNR3R4 como descrito no Esquema A fornece amidas A4. ESQUEMA C
R2
HO2C-P
W r^nVJT ΥΛ
N o
R5 R5
C1 C2
Compostos A4 onde R5 é -H ou metila, são da mesma forma preparados de acordo com Esquema C. Ácidos de indol C1 são convertidos a amidas C2 por reação com aminas HNR1R2 como descrito no Esquema A.
Reação de Mannich com aminas HNR3R4 na presença de formaldeído produz os compostos A4. Alguém versado na técnica reconhecerá que reações de Mannich são alternativamente realizadas nos ésteres correspondentes de ácidos de indol C1. Conversão dos ésteres para amidas e aminação redutiva como descrito nos esquemas anteriores produz compostos A4.
ESQUEMA D
Br-b
CO2H
I
D3 D4 Certas modalidades da Fórmula (I), tal como amidas D4, são preparadas de acordo com Esquema D. Ácidos de benzotiofeno D1 são reduzidos aos álcoois correspondentes D2. Acoplamento com aminas HNR1R2 como descrito no Esquema A fornece amidas D3. Oxidação aos aldeídos correspondentes (não mostrado) seguido por aminação redutiva com aminas HNR3R4 como descrito no Esquema A produz compostos D4.
ESQUEMA E
Br-r
CO2H
D1
R3 R3
N. N4
R4 R4
Certas modalidades da Fórmula (I), tal como amidas E2, são preparados de acordo com Esquema E. Ácidos de Benzotiofeno D1 são a10 copiados com aminas HNR3R4 como descrito no Esquema A para produzir amidas E1. Reação catalisada por metal de transição a partir de brometos E1 com aminas HNR1R2 e um equivalente de CO, tal como gás CO ou Mo(CO)6, na presença de um catalisador de paládio(ll) adequado e uma base adequada (tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)), e aditivos 15 opcionais tal como t-BuPHBF4+, fornece compostos E2.
Aqueles versados na técnica reconhecerá que várias das transformações químicas descritas acima podem ser realizadas em uma ordem diferente daquela descrita nos Esquemas acima.
Compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos aos seus sais 20 correspondentes usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, aminas da Fórmula (I) podem ser tratadas com ácido trifluoroacético (TFA), HCI1 ácido maléico, ou ácido cítrico em um solvente tal como dietil éter (Et2O), CH2CI2, tetraidrofurano (THF)1 ou metanol (MeOH) para fornecer as formas de sal correspondentes.
Compostos preparados de acordo com os esquemas descritos
acima podem ser obtidos como enantiômeros simples, diastereômeros, ou regioisômeros, por síntese enantio, diastero, ou regiospecífica, ou por resolução. Compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem alternadamente ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1) ou como misturas de diastereômeros ou regioisômeros. Onde misturas racêmicas e não racêmicas de enantiômeros são obtidas, enantiômeros simples podem ser isolados usando métodos de separação conven5 cionais conhecidos a alguém versado na técnica, tal como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérica, derivatização em adutos diastereoméricos, biotransformação, ou transformação enzimática. Onde misturas regioisoméricas ou diastereoméricas são obtidas, isômeros simples podem ser separados usando métodos convencionais tal como 10 cromatografia ou cristalização.
Os seguintes exemplos são fornecidos para também ilustrar a invenção e várias modalidades preferidas.
Exemplos
Química:
Preparando-se os compostos descritos nos exemplos abaixo e
obtendo-se os dados analíticos correspondentes, os seguintes protocolos experimentais e analíticos foram seguidos a menos que de outra maneira indicado.
A menos que de outra maneira especificado, misturas de reação 20 foram magneticamente agitadas em temperatura ambiente (rt) sob uma atmosfera de N2(g). Onde soluções foram "secadas", elas foram geralmente secadas sobre um agente de secagem tal como Na2SO4 ou MgSO4. Onde misturas, soluções, e extratos foram "concentrados", eles foram tipicamente concentrados em um evaporator giratório sob pressão reduzida.
Cromatografia de coluna flash de fase normal (FCC) foi realiza
da em sílica gel (SiO2) eluindo com 2 M de NH3 em MeOH / DCM, a menos que de outra maneira notado.
Cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) foi realizada em um Hewlett Packard HPLC Series 1100, com uma coIuna Phenomenex Luna C18 (5 μιη, 4,6 x 150 mm). Detecção foi feita em λ = 230, 254 e 280 nm. O gradiente foi 10 a 99% de aeetonitrila/H20 (0,05% de ácido trifluoroacético (TFA)) durante 5,0 minutos com uma taxa de fluxo de 1 mL/min (condições ácidas). Alternativamente, HPLC foi realizada em um Dionex APS2000 LC/MS com uma coluna Phenomenex Gemini C18 (5 μίτ), 30 x 100 mm), e um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila/H20 (20 mM de NH4OH) durante 16,3 minutos, e uma taxa de fluxo de 30 mL/min (condi5 ções básicas). Tempos de retenção (Rt) são fornecido em minutos.
Espectros de massa (MS) foram obtidos em um Agilent series 1100 MSD usando ionização de eletrovaporização (ESI) em modo positivo a menos que de outra maneira indicado. Massa calculada (calcd.) corresponde à massa exata.
Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obti
dos em espectrômetros de Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1H RMN abaixo é: troca química em a jusante de ppm da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, acoplamento constante J em Hz, integração).
Nomes químicos foram gerados usando ChemDraw Version 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge1 MA).
Exemplo 1: (4-lsopropil-piperazin-1 -ilH 1 -metil-3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6- iP-metanona.
Etapa A: Metil éster de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6- carboxílico. Em uma solução de ácido 3-formil-indol-6-carboxílico de metila 20 (1,0 g, 5,0 mmols) e morfolina (470 mg, 5 mmols) em 1,2-dicloroetano (50 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (2,6 g, 12 mmols). Depois de 24 horas, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dividido entre DCM e 1 N de NaOH (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada, e concentrada para fornecer 1,13 g (84%) do composto título como 25 um sólido branco. MS (ESI): massa calcd. para C15H18N2O3, 274,13; m/z encontrado, 275,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,40 (br s, 1H), 8,14 (d, J = 0,5, 1H), 7,83 (q, J = 8,4, 1,4, 1H), 7,79 (d, J = 8,4, 1H), 7,32 (d, J = 2,3, 1H),
3,95 (s, 3H), 3,73-3,71 (m, 6H), 2,51 (s, 4H). Etapa B: Metil éster de ácido 1-metil-3-morfolin-4-ilmetil-1Hindol-6-carboxílico. Em uma solução a O0C de metil éster de ácido 3- morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-carboxílico (170 mg, 6 mmols) em N1Ndimetilformamida (DMF; 6 mL) foi adicionado NaH (40 mg, 9 mmols). A sus5 pensão foi agitada durante 15 minutos a 0°C e em seguida foi aquecida em temperatura ambiente durante 15 minutos. A suspensão foi resfriada a 0°C e tratada com Mel (132 mg, 9 mmols) e agitada a 0°C durante duas horas. A suspensão foi dividida entre acetato de etila (EtOAc) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada, e concentrada 10 para fornecer 0,16 g (92%) do composto título como um óleo ambarino. MS (ESI): massa calcd. para Ci6H2ON2O3, 288,15; m/z encontrado, 289,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,09 (d, J = 0,7, 1H), 7,82 (q, J = 8,4, 1,4, 1H), 7,76-7,45 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,73-3,70 (m, 6H), 2,50 (s, 4H).
Etapa C: 1-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-carboxilato de
potássio.
Em uma solução de metil éster de ácido 1-metil-3-morfolin-4- ilmetil-1/-/-indol-6-carboxílico (490 mg, 2 mmols) em /-PrOH (17 mL) foi adicionado 2 N de KOH (1,0 mL, 2 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 20 55°C durante 24 horas. A solução foi concentrada para fornecer 0,52 g (100%) do composto título como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa D: (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-( 1 -metil-3-morfolin-4-ilmetil1/-y-indol-6-il)-metanona. Em uma suspensão de 1-metil-3-morfolin-4-ilmetil25 1/-/-indol-6-carboxilato de potássio (175 mg, 0,56 mmol) 1-isopropilpiperazina (72 mg, 0,56 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt; 130 mg, 0,84 mmol) em DMF (2,8 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC; 162 mg, 0,84 mmol). Depois de
24 horas, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e 1 N de NaOH (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para fornecer 117 mg (54%) do composto título. LC/MS: Rt =1,51. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O2, 384,53; m/z encontrado, 385,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,72 (d, J = 8,2, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,14 (q, J = 8,2, 1,3, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,93-3,56 (m, 8H),
3,80 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (h, J = 6,6, 1H), 2,60-2,45 (m, 8H), 1,07 (d, J = 6,6, 6H).
Os compostos no Exemplo 2 - Exemplo 3 foram preparados u
sando métodos análogos àqueles descritos para Exemplo 1.
Exemplo 2: (4-Ciclopropil-piperazin-1 -ilH 1 -metil-3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol
6-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 1,51. MS (ESI): massa calcd. para C22H3oN402, 10 382,51; m/z encontrado, 383,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 7,74 (d, J = 8,0, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,09-7,08 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 10H), 3,62-3,46 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,86-2,61 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,68-1,65 (m, 2H), 0,51-0,42 (m, 4H).
Exemplo 3: (4-Ciclobutil-piperazin-1-ilH1-metil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol15 6-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 1,53. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O2, 396,54; m/z encontrado, 397,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,83-3,55 (m, 11H), 2,77 (p, J = 7,5, 1H), 2,49 (br s, 3H), 2,46-2,29 (m, 5H), 2,08-2,03 (m, 20 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 4H).
Os compostos no Exemplo 4 - Exemplo 19 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para Exemplo 1, Etapas A, C, e D. Exemplo 4: (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-iO
metanona.
LC/MS: Rt = 1,45. MS (ESI): massa calcd. para C21H30N4O2, 370,50; m/z encontrado, 371,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,59 (br s, 1H),
7,75 (d, J = 8,2, 1H), 7,51 (d, J = 0,5, 1H), 7,21 (d, J = 1,4, 1H), 7,16 (dd, J =
8,2, 1,4, 1H), 3,90-3,50 (m, 10H), 2,73 (h, J = 6,6, 1H), 2,62-2,48 (m, 8H), 1,07 (d, J = 6,6, 6H).
Exemplo 5: (4-Ciclopropil-pjperazin-1 -il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-il)metanona.
LC/MS: Rt = 1,44. MS (ESI): massa calcd. para C2IH2SN4O2,
368,48; m/z encontrado, 369,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,52 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,2, 3,8, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,3, 1H), 7,17 (dd, J =
8,2, 1,3, 1H), 3,76-3,50 (m, 10H), 2,65-2,50 (m, 8H), 1,66 (p, J = 3,4, 1H), 0,51-0,49 (m, 4H).
Exemplo 6: (4-Ciclobutil-piperazin-1-ilH3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)
metanona.
ΓΛ>
LC/MS: Rt = 1,48. MS (ESI): massa calcd. para C22H30N4O2, 382,51; m/z encontrado, 383,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,60 (br s, 1H),
7,75 (d, J = 8,3, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (d, J = 1,7, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,7, 10
15
1 Η), 3,90-3,50 (m, 8Η), 2,76 (ρ, J = 7,9, 1 Η), 2,51-2,29 (m, 8Η), 2,08-2,03 (m, 2Η), 1,91-1,87 (m, 2Η), 1,77-1,70 (m, 4Η).
Exemplo 7: (4-lsopropil-f1.4ldiazepan-1-ilH3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6-iPmetanona.
LC/MS: Rt = 1,52. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O2, 384,53; m/z encontrado, 385,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,00 (br s, 1H),
7,71 (d, J = 8,4, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,71-3,68 (m, 6H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 4H), 1,95 (s,1H), 1,75 (s, 1H), 1,05-0,97 (m, 6H).
Exemplo 8: (4-Ciclopropil-f 1.4ldiazepan-1 -iP-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6- iD-metanona.
LC/MS: Rt = 1,51. MS (ESI): massa calcd. para C22H3oN402, 382,51; m/z encontrado, 383,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,19 (br s, 1H),
7,71 (d, J = 8,4, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 3,79 (br s, 2H), 3,71-
3,67 (m, 6H), 3,53-3,51 (m, 2H), 2,99 (br s, 1H), 2,87-2,77 (m, 3H), 2,48 (br s, 3H), 1,97-1,77 (m, 4H), 0,50-036 (m, 4H).
Exemplo 9: (4-Ciclobutil-f1.41diazepan-1-iP-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-iPmetanona.
LC/MS: Rt = 1,54. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O2, 10
15
396,54; m/z encontrado, 397,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,14 (br s, 1H),
7,71 (d, J = 8,1, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 3,81 (br s, 2H), 3,71-
3,67 (m, 6H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,88 (p, J = 7,8, 1H), 2,66 (br s, 1H), 2,53- 2,44 (m, 7H), 2,08-1,99 (m, 3H), 1,89-1,76 (m, 3H), 1,71-1,62 (m, 2H). Exemplo 10: (Piridin-3-ilmetiO-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6- carboxílico.
LC/MS: Rt = 3,27. MS (ESI): massa calcd. para C20H22N4O2, 350,42; m/z encontrado, 351,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,99 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 8,3, 1H), 7,60 (d, J = 6,5, 1H), 7,49 (d, J = 8,3, 2H), 7,20 (br s, 1H), 7,14 (br s, 1H), 4,57 (br s, 2H), 3,65 (br s, 6H), 2,44 (br s, 4H).
Exemplo 11: (Piridin-4-ilmetiO-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6- carboxílico.
LC/MS: Rt = 3,25. MS (ESI): massa calcd. para C20H22N4O2, 350,42; m/z encontrado, 351,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,85 (br s, 1H), 8,40 (br s, 2H), 7,94 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8, 1H), 7,52 (d, J = 7,8, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,19 (br s, 1H), 7,12 (br s, 2H), 4,55 (br s, 2H), 3,66 (br s, 6H), 2,45 (br s, 4H). 15
Exemplo 12: (3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1/-/indol-6-carboxílico.
LC/MS: Rt = 3,40. MS (ESI): massa calcd. para C2IH24N4O2, 364,45; m/z encontrado, 365,2 [M+H]+ 1H RMN (CDCI3): 9,74 (br s, 1H), 5 8,40 (d, J = 4,0, 1H), 8,32 (t, J = 4,0, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 7,5, 1H), 7,62 (dd, J = 10,0, 2,3, 1H), 7,47 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (d, J = 2,3, 1H), 7,14 (dd, J = 7,5, 4,5, 1H), 4,72 (d, J = 4,5, 2H), 3,69 (br s, 6H), 2,48 (br s, 4H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 13: (3-Morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-ilH3.4.6.7-tetraidro-imidazof4.5- c1piridin-5-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 3,59. MS (ESI): massa calcd. para C2oH23N502, 365,44; m/z encontrado, 366,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,40-9,70 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 7,3, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3, 2H), 7,40-7,16 (m, 1H), 4,80-4,50 (m, 2H), 4,10-3,60 (m, 8H), 2,76 (br s, 2H), 2,49 (br s, 4H). Exemplo 14: 1-ri-(3-Morfolin-4-ilmetil-1/V-indol-6-carbonin-PÍperidin-4-il1- pirrolidin-2-ona.
Γ\
N
LC/MS: Rt = 3,81. MS (ESI): massa calcd. para C23H30N4O3, 410,52; m/z encontrado, 411,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,17 (br s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,21-4,03 (br s, 1H), 3,69 (br s, 6H), 3,35-3,23 (m, 2H), 3,00-2,97 (br s, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,40 (t, J = 8,0, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,66 (brs, 4H).
Exemplo 15: (Piridin-3-ilmetilVamida de ácido 3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6- 5 carboxílico.
LC/MS: Rt = 3,45. MS (ESI): massa calcd. para C21H24N4O, 348,45; m/z encontrado, 349,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 10,51 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,60 (d, J = 7,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 1H), 7,11 (br s, 1H), 4,57 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (br s, 4H), 1,55 (br s, 4H), 1,37 (br s, 2H).
Exemplo 16: (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6- carboxílico.
LC/MS: Rt = 3,43. MS (ESI): massa calcd. para C21H24N4O, 348,45; m/z encontrado, 349,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 10,17 (br s, 1H), 9,35-8,33 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,64 (br s, 2H), 2,42 (br s, 4H), 1,52-1,50 (m,4H), 1,37 (s, 2H).
Exemplo 17: (3-Metil-piridin-2-ilmetiD-amida de ácido 3-piperidin-1-ilmetil-1Hindol-6-carboxílico. LC/MS: Rt = 3,57. MS (ESI): massa calcd. para C22H2BNaO1 362,48; m/z encontrado, 363,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 10,28 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,58 (d, J = 8,0, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 4,69 (br s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,29-2,28 (m, 3H), 1,56 (br s, 4H), 1,39 (br s, 2H).
Exemplo_18;_(3-Piperidin-1-ilmetil-1H-indol-6-il)-(3,4.6,7-tetraidro
imidazof4.5-clpiridin-5-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 3,81. MS (ESI): massa calcd. para C21H25NsO1 363,47; m/z encontrado, 364,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 11,96 (br s, 1Η), 10,30 (br s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5, 1H), 4,69-4,45 (m, 2H), 3,91-3,57 (m, 4H), 2,62-2,51 (m, 6H), 1,58 (br s, 4H), 1,40 (br s, 2H).
Exemplo 19: 1-f1-(3-Piperidin-1-ilmetil-1/-/-indol-6-carbonil)-piperidin-4-illpirrolidin-2-ona.
N
LC/MS: Rt = 4,01. MS (ESI): massa calcd. para 024Η32Ν402, 408,55; m/z encontrado, 409,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,99 (br s, 1H),
7,63 (d, J = 8,0, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,02-3,96 (br s, 1H), 3,67 (br s, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,10-2,86 (br s, 2H), 2,44 (br S1 4H), 2,37 (t, J = 8,0, 2H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,70-1,53 (br m, 8H), 1,34 (br S1 2H). Exemplo 20: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-7-il)
metanona.
Etapa A: terc-butil éster de ácido 4-(3-Formil-1H-indol-7- carbonil)-piperazina-1-carboxílico. Em uma solução de ácido 3-formil-indol-7- 5 carboxílico (1,0 g, 5,3 mmols) e terc-butil éster de ácido piperazina-1- carboxílico (0,98 g, 5,3 mmols) em DMF (26 mL) foi adicionado HOBt (1,23 g, 7,9 mmols) e EDC (1,50 g, 7,9 mmols). Depois de 24 horas, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e 1 N de NaOH (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada, e concentrada para fornecer 0,64 10 g (34%) do composto título como um óleo ambarino. MS (ESI): massa calcd. para C19H23N3O4, 357,17; m/z encontrado, 358,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3):
10,08 (s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 8,44 (dd, J = 7,5, 1,0, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,36-
7,28 (m, 2H), 3,78 (brs, 4H), 3,54 (br s, 4H), 1,50 (s, 9H).
Etapa B: Terc-butil éster de ácido 4-(3-morfolin-4-ilmetil-1Hindol-7-carboniD-piperazina-1-carboxílico. Em uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(3-formil-1/-/-indol-7-carbonil)-piperazina-1-carboxílico (0,32 g, 0,89 mmol) e morfolina (86 mg, 0,99 mmol) em DCM (9 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (475 mg, 2,24 mmols). Depois de 24 horas, a solução foi concentrada e 0 resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada, e concentrada para fornecer 300 mg (79%) do composto título como um óleo ambarino. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O4, 428,54; m/z encontrado, 429,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,08 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,5, 1H), 3,74-3,70 (m, 10H), 3,51 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 1,49 (s, 9H). Etapa C: (3-Morfolin-4-ilmetil-1H-indol-7-in-piperazin-1-ilmetanona. Em uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(3-morfolin-4- ilmetil-1H-indol-7-carbonil)-piperazina-1-carboxílico (180 mg, 0,42 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Depois de 4 horas a solução foi 5 concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (8 mL) e tratada com resina básica DOWEX®. Depois de 2 horas, a suspensão foi filtrada e concentrada para fornecer 130 mg (94%) do composto título como um óleo ambarino. MS (ESI): massa calcd. para Ci8H24N4O4, 328,42; m/z encontrado, 329,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,01 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,23- 10 7,20 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,5, 1H), 3,76-3,71 (m, 10H), 2,94 (br s, 4H), 2,50 (br s, 4H).
Etapa D: (4-lsopropil-pjperazin-1 -ilW3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol
7-il)-metanona. Em uma solução de (3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-7-il)piperazin-1-il-metanona (53 mg, 0,16 mmol) e acetona (9,4 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (86 mg, 0,40 mmol). Depois de
24 horas, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), secada, e concentrada para fornecer 14 mg (24%) do composto título como um óleo incolor. LC/MS: Rt = 1,47. MS (ESI): massa calcd. para 20 C2IH30N4O2, 370,50; m/z encontrado, 371,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 9,06 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 7,5, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,5, 1H), 3,79-
3,70 (m, 10H), 2,94 (br s, 1H), 2,75 (h, J = 6,5, 1H), 2,58 (br s, 3H), 2,50 (br s, 4H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H).
Os compostos no Exemplo 21-23 foram preparados usando métodos análogo aqueles descritos por Exemplo 20. Exemplo 21: (4-Ciclobutil-piperazin-1-ilH3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-7-il)
metanona.
LC/MS: Rt = 1,52. MS (ESI): massa calcd. para C22H30N4O2, 382,51; m/z encontrado, 383,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,02 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,5, 1H), 3,79 (br s, 4H), 3,72-3,70 (m, 6H), 2,77 (p, J = 7,8, 1H), 2,50 (br s, 4H), 2,39 (br s, 4H), 2,11- 2,03 (m, 2H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 2H).
Exemplo 22: (4-)sopropil-piperazin-1-ilH3-PÍperidin-1-ilmetil-1H-indol-7-i0- metanona.
LC/MS: Rt = 1,52. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N40,
368,53; m/z encontrado, 369,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,50 (br s, 1H), 7,69 (d, J = 7,9, 1H), 7,51 (d, J = 2,0, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,9, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,80 (br s, 4H), 2,92 (br s, 4H), 2,78 (h, J = 6,5, 1H), 2,60 (br s, 4H), 1,84 (br s, 4H), 1,49 (br s, 2H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H). Exemplo 23: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-7-il)
metanona.
LC/MS: Rt = 3,24. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,02 (br s, 1H),
7,81 (d, J = 8,0, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,5, 1H), 3,79 (br s, 4H),
3,71 (s, 2H), 2,77 (p, J = 8,0, 1H), 2,45-2,38 (m, 8H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,60-1,56 (m, 4H), 1,42 (br s, 2H). Exemplo 24: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-PÍperidin-1-ilmetil-1H-indol-6-il)metanona.
r ί
O
Etapa A: Ácido 3-formil-1/-/-)ndol-6-carboxílico. Em uma solução
de ácido 3-formil-indol-6-carboxílico de metila (4,0 g, 19,7 mmols) em tetraidrofurano (THF)1-HfeO (3:1; 100 mL) foi adicionado 2 N de LiOH (20 mL, 39,4 mmols). Depois de 24 horas a mistura reacional foi parcialmente concentrada e diluída com H2O (100 mL). A solução foi resfriada a O0C e tratada com 15 HCI concentrado até um precipitado formar-se. O sólido foi coletado e secado sob vácuo para fornecer 4,0 g (100%) do composto título como um sólido castanho. 1H RMN (DMSO-d6): 12,85 (br s, 1H), 12,54 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,0, 1H), 8,17-8,14 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,9, 1H).
Etapa B: 6-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-1/-/-indol-3- carbaldeído. Em uma solução de ácido formil-1H-indol-6-carboxílico (4,0 g, 21,1 mmols), 1-isopropil-piperazina (2,7 g, 21,1 mmols) e HOBt (4,3 g, 31,7 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado EDC (6,1 g, 31,7 mmols). Depois de 24 h, a solução foi dividida entre EtOAc e 1 N de NaOH (250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (250 mL), secada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para fornecer 2,7 g (43%) do composto título como um sólido castanho. MS (ESI): massa calcd. para 5 C17H21N3O2, 299,38; m/z encontrado, 300,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 10,99 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,86 (br s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 2,76 (h, J = 6,5, 1H), 2,65 (br s, 2H), 2,47 (br s, 2H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H).
Etapa C: (4-lsopropil-piperazin-1-ilM3-piperidin-1-ilmetil-1 H10 indol-6-iD-metanona. Em uma solução de 6-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-1/-/-indol-3-carbaldeído (150 mg, 0,50 mmol) e piperidina (43 mg, 0,50 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (266 mg, 1,25 mmol). Depois de 24 horas, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH (20 mL). A camada orgânica foi Ia15 vada com salmoura (25 mL), secada, e concentrada para fornecer 185 mg (100%) do composto título como um sólido branco. LC/MS: Rt = 1,55. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N40, 368,53; m/z encontrado, 369,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,72 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0, 1H), 3,82-3,55 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 2,74 (h, J = 6,5, 20 1H), 2,65-2,40 (m, 8H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,43 (br s, 2H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 25: (4-lsopropil-piperazin-1 -ilH 1 -metanossulfonil-3-piperidin-1 ilmetil-1/-/-indol-6-il)-metanona·
Em uma solução a 0°C de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(3- piperidin-1-ilmetil-1W-indol-6-il)-metanona (100 mg, 0,27 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (16 mg, 0,41 mmol). A suspensão foi agitada durante 15 minutos em seguida aquecida em temperatura ambiente durante 15 minutos. A suspensão foi resfriada a 0°C e tratada com cloreto de metanossulfonila (47 mg, 0,41 mmol) e agitada a 0°C durante 2 horas. A suspensão foi dividida entre EtOAc e salmoura (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), secada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para fornecer 28 mg (23%) do composto título como uma 5 espuma branca. LC/MS: Rt = 3,18. MS (ESI): massa calcd. para C23H34N4O3S, 446,62; m/z encontrado, 447,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,2, 1H), 7,41 (s. 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 1,3, 1H), 3,83 (br s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,74 (h, J = 6,5, 1H),
2,64 (br s, 2H), 2,55-2,45 (m, 6H), 1,61-1,56 (m, 4H), 1,45 (br s, 2H), 1,06 (d, 10 J = 6,5, 6H).
Exemplo 26: (4-lsopropil-piperazin-1 -ilM 1 -metanossulfonil-3-morfolin-4- ilmetil-1/-/-indol-6-iD-metanona.
O composto título foi preparados usando métodos análogos àqueles descritos por Exemplo 25. LC/MS: Rt = 1,53. MS (ESI): massa calcd. 15 para C22H32N4O4S1 448,59; m/z encontrado, 449,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3):
métodos análogo aqueles descritos por Exemplo 24.
Exemplo 27: [3-(4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-in-piperidin-1-ilmetanona.
7,96 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 8,5, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,2, 1H),
3,83 (br s, 2H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,14 (s, 3H),
2,74 (h, J = 6,5, 1H), 2,63 (br s, 2H), 2,49 (br s, 6H), 1,06 (d, J = 6,5, 6H).
Os compostos nos Exemplos 27-31 foram preparados usando
LC/MS: Rt = 3,93. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O 368,53; m/z encontrado, 369,3 [M+Hf.
Exemplo 28: f3-(4-Ciclopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-in-piperidin-1-il
metanona.
,TV^
s.---^
LC/MS: Rt = 4,08. MS (ESI): massa calcd. para C22H30N4O, 366,51; m/z encontrado, 367,3 [M+Hf.
Exemplo 29: f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-ill-piperidin-1 -ilmetanona.
.rvO
LC/MS: Rt = 3,99. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,3 [M+Hf.
Exemplo 30: [3-(4-lsopropil-f 1.41diazepan-1 -ilmetiD-1 /-/-indol-6-il1-piperidin-1 il-metanona.
LC/MS: Rt = 3,95. MS (ESI): massa calcd. para C2SH34N4O, 382,55; m/z encontrado, 383,3 [M+Hf. Exemplo 31: r3-(4-Ciclopropil-í1.4ldiazepan-1-ilmetih-1H-indol-6-ill-piperidin
1-il-metanona.
LC/MS: Rt = 3,96. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,3 [M+H]+.
5 Exemplo 32: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-5-il)metanona.
Etapa A: Metil éster de ácido 3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-5- carboxílico. Em uma solução de formaldeído (37% em peso em H2O; 240 mg, 0,6 mL, 8,0 mmols) em dioxano : ácido acético (4 : 1, 30 mL) foi adicio10 nada piperidina (680 mg, 8,0 mmols). Depois de 15 minutos, a solução foi tratada com metil éster de ácido 1 H-indol-5-carboxílico (1,0 mg, 5,7 mmols). Depois de 3 horas a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada, e concentrada. O resíduo resultante foi puri15 ficado por FCC para fornecer 0,63 g (41%) do composto título como um óleo ambarino. MS (ESI): massa calcd. para C16H20N2O2, 272,35; m/z encontrado, 273,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,11 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 0,6, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6, 1,6, 1H), 7,29 (d, J = 8,6, 1H), 7,12 (d, J = 2,1, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,48 (brs, 4H), 1,60-1,55 (m, 4H), 1,43-1,40 (m, 2H).
Etapa B: 3-Piperidin-1-ilmetil-1H-indol-5-carboxilato de potássio.
Em uma solução de metil éster de ácido 3-piperidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol-5- carboxílico (0,60 g, 2,2 mmols) em /-PrOH (2 mL) foi adicionado 2 N de KOH (1,2 mL, 2,4 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 55°C durante 24 horas. A solução foi concentrada para fornecer o composto título como um sólido branco em rendimento quantitativo. O sólido foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa C: (4-lsopropil-piperazin-1 -ilH3-piperidin-1 -ilmetil-1 H5 indol-5-il)-metanona. Em uma solução de 3-piperidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol-5- carboxilato de potássio (200 mg, 0,67 mmol), 1-isopropil-piperazina (95 mg, 0,74 mmol) e HOBt (135 mg, 1,0 mmol) em DMF (3,4 mL) foi adicionado EDC (192 mg, 1,0 mmol). Depois de 24 horas, a solução foi dividida entre EtOAc e 1 N de NaOH (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura 10 (250 mL), secada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para fornecer 36 mg (15%) do composto título como um óleo incolor. LC/MS: Rt = 3,33. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O, 368,53; m/z encontrado, 369,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,88 (br s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,26- 7,21 (m, 2H), 7,11 (br s, 1H), 3,84-3,56 (br s, 4H), 3,68 (s, 2H), 2,73 (h, J = 15 6,4, 1H), 2,54-2,43 (m, 8H), 1,57-1,52 (m, 4H), 1,40 (br s, 2H), 1,06 (d, J =
6,4, 6H).
Os compostos nos Exemplos 33-34 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos por Exemplo 32.
Exemplo 33: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-5-il)20 metanona.
LC/MS: Rt = 3,48. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 9,29 (br s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,20 (br s, 2H), 7,08 (br s, 1H), 3,93-3,58 (m, 4H), 3,67 (s, 2H),
2,76 (h, J = 7,8, 1H), 2,55-2,26 (m, 8H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 25 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 4H), 1,40-1,37 (m, 2H). Exemplo 34: (4-lsopropil-f1.41diazepan-1-i0-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol-5-
iD-metanona.
LC/MS: Rt = 3,35. MS (ESI): massa calcd. para C23H34N4O, 382,55; m/z encontrado, 383,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,88 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,11 (brs, 1H), 3,80 (brs, 2H), 3,67 (s, 2H),
3,54-3,50 (m, 2H), 2,99-2,93(m, 1H), 2,83 (br s, 1H), 2,73-2,68 (br s, 1H),
2,64-2,60 (br s, 2H), 2,42 (br s, 4H), 1,95 (br s, 1H), 1,75 (br s, 1H), 1,57- 1,52 (m, 4H), 1,40-1,37 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,0, 3H), 0,98 (d, J = 6,0, 3H). Exemplo 35: (4-lsopropil-piperazin-1-ilH3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-5-il)10 metanona.
Etapa A: (1H-lndol-5-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona. O composto título foi preparado a partir de ácido 1 H-indol-5-carboxílico usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 32, Etapa C. MS (ESI): massa calcd. para Ci6H2iN30, 271,37; m/z encontrado, 272,2 [M+Hf. H3 15 humano Ki = 97 NM.
Etapa B. O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 32, Etapa A. LC/MS: Rt = 3,13. MS (ESl): massa calcd. para C21H30N4O2, 370,50; m/z encontrado, 371,3 [M+Hf.
Os compostos nos Exemplos 36-42 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 35. Exemplo 36: f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1/-/-indol-7-il1-piperidin-1-ilmetanona.
N
O composto título foi preparado a partir de (1 H-indol-7-il)piperidin-1-il-metanona. LC/MS: Rt = 4,02. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,2 [M+H]+.
Exemplo 37: f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 /-/-indol-4-il1-piperidin-1 -ilmetanona.
O composto título foi preparado a partir de (1 H-indol-4-il)piperidin-1-il-metanona. LC/MS: Rt = 4,25. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,3 [M+H]+.
Exemplo 38: f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 /-/-indol-5-il1-piperidin-1 -ilmetanona.
O composto título foi preparado a partir de (1 H-indol-5-il)piperidin-1-il-metanona. LC/MS: Rt = 4,00. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,3 [M+H]+. Exemplo 39: (4-lsopropil-piperazin-1-i0-(3-morfolin-4-ilmetil-1 /-/-indol-4-ifl
metanona.
H
LC/MS: Rt = 3,41. MS (ESI): massa calcd. para C2IH30N4O2, 370,50; m/z encontrado, 371,3 [M+H]+.
Exemplo 40: (4-Ciclobutil-pjperazin-1 -il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-5-il)metanona.
LC/MS: Rt = 3,25. MS (ESI): massa calcd. para C22H30N4O2, 382,51; m/z encontrado, 383,2 [M+H]+.
Exemplo 41: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1 /-/-indol-4-il)10 metanona.
H
LC/MS: Rt = 3,54. MS (ESI): massa calcd. para C22H30N4O2, 382,51; m/z encontrado, 383,3 [M+Hf. Exemplo 42: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-4-iD
metanona.
H
LC/MS: Rt = 3,81. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O, 380,54; m/z encontrado, 381,3 [M+Hf.
5 Exemplo 43: f3-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -ilmetil)-1 /-/-indol-6-il1-(4-fenilpiperidin-1-il)-metanona.
Em uma solução de ácido 3-formil-1/-/-indol-6-carboxílico (1,5 g, 7,9 mmols), 4-fenilpiperidina (1,53 g, 9,5 mmols), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT; 0,5 10 M em DMF1 32 mL, 15,8 mmol), e trietilamina (TEA; 3,29 mL, 23,7 mmols) em DMF (47 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBrop; 7,36 g, 15,8 mmols). Depois de 24 horas, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com H2O (100 mL x 3) e salmoura (100 mL), e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 2). As ca15 madas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por FCC (100% EtOAc) para fornecer 1,2 g (46%) do composto título. MS (ESI): massa calcd. para C2IH20N2O2, 332,4; m/z encontrado, 333,2 [M+Hf. 1H RMN (DMSO-d6): 12,26 (s, 1H), 9,97 (s, 1H),
Etapa A: 6-(4-fenil-piperidina-1 -carbonil)-1 /-/-indol-3-carbaldeído.
8,39 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 5H), 7,21 (t, J = 6,5, 1H), 3,11-2,92 (m, 4H), 2,82 (tt, J = 12,0, 3,5, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,68- 1,60 (m, 2H). Etapa B: í3-(4-Cicloprc)Dil-piperazina-1 -ilmetiD-l /■/-indol-6-ill-(4-fenil-PÍperidin1-il)-metanona. Em uma solução de 6-(4-fenil-piperidina-1-carbonil)-1Hindol-3-carbaldeído (62 mg, 0,19 mmol) e 1-isopropil-piperazina (31 mg, 0,23 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado resina de boroidreto de triacetóxi 5 reticular macroporosa (350 mg, 2,17 mmols). A mistura reacional foi colocada em uma placa agitadora durante 24 horas. A mistura reacional foi filtrada e a resina lavada com DMF (2x10 mL). A mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa produzindo 31 mg (37%) do composto título. LC/MS: Rt = 10,54. MS (ESI): massa calcd.
para C29H36N4O, 456.6; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,48 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,5, 2H), 7,26- 7,19 (m, 5H), 3,75 (s, 2H), 3,19-2,86 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,67-2,10 (m, 7H), 2,05-1,99 (m, 3H), 1,91-1,83 (m, 3H), 1,76-1,66 (m, 7H).
Os compostos nos Exemplos 44-101 foram preparados usando
métodos análogos àqueles descritos nos exemplos anteriores.
Exemplo 44: í3-(3-Hidroximetil-piperidin-1 -ilmetil)-1 /-/-indol-6-ill-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 7,25. MS (ESI): massa calcd. para C23H34N4O2, 398,3; m/z encontrado, 399,4 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,77 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 4H), 2,82-2,50 (m, 8H), 2,31 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,81-1,51 (m, 8H), 1,23 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H). 15
Exemplo 45: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-r3-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-1/-/indol-6-in-metanona.
LC/MS: Rt = 8,68. MS (ESI): massa calcd. para C27H35N50, 445,3; m/z encontrado, 446,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,27-7,25 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H), 6,94 (d, J = 7,7, 2H), 6,86 (t, J = 7,0, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66- 3,51 (m, 2H), 3,22 (t, J = 4,5, 4H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,68 (t, J = 5,0, 4H),
2,65-2,46 (m, 4H), 1,08 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 46: (4-lsopropil-piperazin-1 -ilH3-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -ilmetil)1 /-/-indol-6-in-metanona.
LC/MS: Rt = 7,91. MS (ESI): massa calcd. para C26H34NeO, 446,3; m/z encontrado, 447,4 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 3,5, 1H), 7,79 (d, J = 8,5, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,5, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 6,65-6,61 (m, 2H), 3,87-3,76 (m, 2H),
3,78 (2H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5,0, 4H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,67- 2,46 (m, 4H), 2,62 (t, J = 5,0, 4H), 1,08 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 47: (4-lsopiropil-piperazin-1-iD-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-1AY-indol-6-il)metanona.
20
LC/MS: Rt = 7,83. MS (ESI): massa calcd. para C2iH30N5O, 386,2; m/z encontrado 387,4 [M+Hf. 15
Exemplo 48: 1-l4-f6-(4-lsoDropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-3-ilmetil1
piperazin-1 -ill-etanona.
LC/MS: Rt = 6,72. MS (ESI): massa calcd. para C23H33N5O2, 411,3; m/z encontrado, 412,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,70 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,4, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H),
3,87-3,75 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,61 (t, J = 4,8, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,44 (t, J = 4,8, 2H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,4, 6H).
Exemplo 49: (4-lsopropil-piperazin-1-in-f3-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetin1 H-indol-6-il]-metanona.
LC/MS: Rf = 7,72. MS (ESI): massa calcd. para C24H32N6OS, 452,6; m/z encontrado, 453,4 [M+Hf.
Exemplo 50: 1 -(4-f6-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-1 /-/-indol-3-ilmetinΓ1.41diazepam-1-ilVetanona.
20
LC/MS: R1 = 6,62. MS (ESI): massa calcd. para C24H35N5O2, 425,6; m/z encontrado, 426,4 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,32 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 13,0, 8,5, 1H), 7,51 (d, J = 6,5, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 3,91-3,71 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,0, 2H), 3,68-3,49 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,54-3,51 (t, J = 12,5, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 5H), 2,64-2,44 (m, 4H), 2,11-
2,08 (m, 3H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,5, 6H). Exemplo 51: r3-(4-benzil-piperazin-1-ilmetiP-1H-indol-6-il1-(4-isopropil
piperazin-1 -iP-metanona.
LC/MS: Rt = 8,20. MS (ESI): massa calcd. para C28H37N5O, 459,6; m/z encontrado, 460,5 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, 5 J = 8,0, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 (d, J = 4,5, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,5, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,62- 3,50 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,66-2,41 (m, 12H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 52: r3-(4-Bifenil-4-il-piperazin-1-ilmetiP-1 H-indol-6-in-(4-isopropil10 piperazin-1 -iD-metanona.
LC/MS: Rt = 9,84. MS (ESI): massa calcd. para C33H39N5O, 521,7; m/z encontrado, 522,5 [M+Hf.
Exemplo 53: f3-(4-Benzidril-piperazin-1 -ilmetiD-1 /-/-indol-6-il1-(4-isopropilpiperazin-1 -iP-metanona.
15
LC/MS: Rt = 9,85. MS (ESI): massa calcd. para C34H4IN5O,
535,7; m/z encontrado, 536,6 [M+Hf. 15
Exemplo 54: (4-lsopropil-PÍperazin-1-il)-r3-(4-metanossulfonil-PÍperazin-1- ilmetil)-1/-/-indol-6-ill-metanona.
LC/MS: Rt = 7,27. MS (ESI): massa calcd. para C22H33N5O3S, 447,6; m/z encontrado, 448,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,46 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,5, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H),
3,91-3,70 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,68-3,48 (m, 2H), 3,25 (t, J = 4,5, 4H), 2,81-
2,73 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,66-2,46 (m, 4H), 2,61 (t, J = 4,5, 4H), 1,08 (d, J = 7,0, 6H).
Exemplo 55: f3-(4-benzil-piperidin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il1-(4-isopropilpiperazin-1 -iD-metanona.
'N
N
LC/MS: Rt = 9,91. MS (ESI): massa calcd. para C29H38N4O, 458,6; m/z encontrado, 459,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 5H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,65-3,48 (m, 2H), 2,98 (d, J = 11,0, 2H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,66-2,43 (m, 4H), 2,54 (d, J = 7,0, 2H), 1,99 (t, J = 11,0, 2H), 1,63 (d, J = 14,0, 2H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H). Exemplo 56: (4-lsopropil-piperazin-1-ilH3-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-1H
indol-6-in-metanona.
LC/MS: Rt = 8,24. MS (ESI): massa calcd. para C2SH39N5O, 473,6; m/z encontrado, 474,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,42 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5, 1 Η), 7,51 (s, 1Η), 7,31-7,28 (m, 2Η), 7,:25-7,17 (m, 5Η), 3,90-3,72 (m, 2Η), 3,77 (s, 2Η), 3,67-3,47 (m, 2Η), 2,83-2,43 (m, 17Η), 1,08 (d, J = 6,5, 6Η).
Exemplo 57: (4-lsopropil-piperazin-1-ilH3-(4-fenil-piperidin-1-ilmetiO-1Hindol-6-ill-metanona.
OO
Λ
LC/MS: Rt = 9,37. MS (ESI): massa calcd. para C28H35N4O, 444,6; m/z encontrado, 445,4 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,45 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 4H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,14 (d, J = 11,0, 2H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 5H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 4H), 1,08 (d, J =
6,5, 6H).
Exemplo 58: (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol-6-il)metanona.
LC/MS: Rt = 6,01. MS (ESI): massa calcd. para C2IH30N4O, 354,5; m/z encontrado, 355,6 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,67 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,0, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H),
3,91-3,71 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,68-3,47 (m, 2H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,66- 2,42 (m, 4H), 2,60-2,57 (m, 4H), 1,81-1,78 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H). Exemplo 59: (4-lsopropil-piperazin-1 -ÍIW3-H .41-oxazepan-4-ilmetil-1 H-indol6-iD-metanona.
Γ^ο LC/MS: Rt = 4,95. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O2, 384,5; m/z encontrado, 385,3 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,73 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,0, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 3,93-3,69 (m, 2H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 2H), 3,66-3,44 (m, 2H),
2,77-2,72 (m, 5H), 2,66-2,43 (m, 4H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 60: N-f 1 -f6-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-1 H-indol-3-ilmetinpirrolidin-3-iH-A/-metil-acetamida.
αΛ
LC/MS: Rt = 4,72. MS (ESI): massa calcd. para C24H3SNsO2, 425,6; m/z encontrado, 426,3 [M+H]+.
Exemplo 61: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)-piperazin
1 -ilmetil]-1 H-indol-6-il}-metanona.
LC/MS: Rt = 4,65. MS (ESI): massa calcd. para C26H3SNeO3, 482,6; m/z encontrado, 483,3 [M+H]+.
Exemplo 62: (4-lsopropil-piperazin-1 -ilH3-f4-(piridina-4-carbonil)-piperazin-1 ilmetin-1H-indol-6-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 4,57. MS (ESI): massa calcd. para C2ZH34NeO2, 474,6; m/z en
contrado, 475,3 [M+H]+. 10
Exemplo 63: r3-(4-Benzoil-piperazin-1 -ilmetiD-1 H-indol-6-il1-(4-isopropil
pjperazin-1 -iD-metanona.
LC/MS: Rt = 6,53. MS (ESI): massa calcd. para C28H35N5O2, 473,6; m/z encontrado, 474,4 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,34 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5, 2H), 7,77 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (t, J = 7,5, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,0, 2H), 7,24 (d, J = 2,5, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H), 3,88-3,69 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,07 (d, J = 12,0, 2H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,69-2,45 (m, 4H), 2,21-2,16 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 4H), 1,08 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 64: (4-lsopropil-piperazin-l -iD-f3-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -ilmetiD
1 /-/-indol-6-in-metanona.
LC/MS: Rt = 5,15. MS (ESI): massa calcd. para C2SH34N6O, 473,6; m/z encontrado, 474,4 [M+Hf.
Exemplo 65: [3-(4-Hidróxi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-in-(4- isopropil-piperazin-1-iD-metanona.
LC/MS: R, = 6,20. MS (ESI): massa calcd. para C2SH36N4O2,
460,6; m/z encontrado, 461,3 [M+Hf. Exemplo 66: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-1 H-indol-6-il)
metanona.
LC/MS: Rt = 6,47. MS (ESI): massa calcd. para C25H30^OS, 434,6; m/z encontrado, 435,2 [M+H]+.
Exemplo 67: (3-Γ1.4Ί Bipiperidinil-1,-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-tiomorfolin-4-ilmetanona.
10
LC/MS: Rt = 10,54. MS (ESI): massa calcd. para C24H34N4OS, 426,6; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+.
Exemplo 68: f3-(4-Ciclopentil-piperazin-1 -ilmetih-1 H-indol-6-in-tiomorfolin-4- il-metanona.
LC/MS: R1 = 8,82. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4OS, 412,6; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+.
Exemplo 69: r3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetiO-1H-indol-6-in-tiomorfolin
4-il-metanona.
15
LC/MS: Rt = 8,21. MS (ESI): massa calcd. para C20H28N4OS, 372,5; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
Exemplo 70: í3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il1-tiomorfolin-4-ilmetanona.
LC/MS: Rt = 8,55. MS (ESI): massa calcd. para C22H30N4OS, 398,5; m/z encontrado, 399,1 [M+H]+.
Exemplo 71: r3-(4-Ciclobutil-í1.4ldiazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-in-tiomorfolin
4-il-metanona.
JJ
LC/MS: Rt = 10,36. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4OS, 412,6; m/z encontrado, 413,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,49 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,5, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 4,16-3,72 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,0, 2H), 2,74-2,72 (m, 2H), 2,58 (t, J = 6,0, 2H), 2,53-2,51 (m, 2H), 2,05-
1,99 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, 4H), 1,70-1,57 (m, 2H).
Exemplo 72: [3-(4-lsopropil-f1,4ldiazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-in-tiomorfolin4-il-metanona.
LC/MS: Rt = 10,05. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4OS, 400,6; m/z encontrado, 401,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,57 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,4, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 4,08-3,66 (m, 4Η), 3,82 (s, 2Η), 2,91-2,83 (m, 1 Η), 2,75-2,63 (m, 12Η), 1,82-
1,71 (m, 2Η), 1,00 (d, J = 6,8, 6Η).
Exemplo 73: (341.41 Bipiperidinil-1Mlmetil-1H-indol-6-il)-morfolin-4-ilmetanona.
LC/MS: Rt = 9,21. MS (ESI): massa calcd. para C24H34N4O2, 410,6; m/z encontrado, 411,1 [M+Hf.
Exemplo 74: r3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-in-morfolin-4-ilmetanona.
LC/MS: Rt = 7,66. MS (ESI): massa calcd. para C2SH32N4O2, 396,5; m/z encontrado, 397,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,47 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,5, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H),
3,78-3,60 (m, 8H), 3,74 (s, 2H), 2,80-2,30 (m, 8H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,73-
1,64 (m, 3H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H).
Exemplo 75: f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetiinH-indol-6-in-morfolin-4-ilmetanona.
LC/MS: Rt = 7,41. MS (ESI): massa calcd. para C22H30N4O2,
382,5; m/z encontrado, 383,1 [M+Hf. 10
Exemplo 76: f3-(4-lsopropil-piperazin-1 -HmetiO-I H-indol-6-in-morfolin-4-ilmetanona.
LC/MS: Rt = 6,95. MS (ESI): massa calcd. para C2IH30N4O2, 370,5; m/z encontrado, 371,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,54 (s, 1H), 7,74 (t, J = 8,0, 1H), 7,51 (d, J = 8,5, 1H), 7,23 (d, J = 2,5, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 3,78-3,61 (m, 8H), 3,74 (s, 2H), 2,69-2,46 (m, 6H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 77: f3-(4-Ciclobutil-ri.4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-ill-morfolin-4- il-metanona.
./7
Γ' Μ'
LC/MS: Rt = 8,83. MS (ESI): massa calcd. para C23H32N4O2, 396,5; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+.
Exemplo 78: f3-(4-lsopropil-ri.41diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il1-morfolin-4- il-metanona.
N'
15
LC/MS: Rt = 8,48. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O2,
384,5; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+. Exemplo 79: (3-Γ1.4Ί Bipiperidinil-1,-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-(4-hidroximetilpiperidin-1 -iD-metanona.
LC/MS: Rt = 8,79. MS (ESI): massa calcd. para C26H38N4O2, 438,6; m/z encontrado, 439,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,44 (s, 1H), 7,74 (d, 5 J = 8,0, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,5, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H),
3,71 (s, 2H), 3,56 (d, J = 6,0, 2H), 3,04 (d, J = 11,5, 2H), 3,01-2,79 (m, 2H),
2,54-2,47 (m, 5H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,01 (t, J = 10,0, 2H), 1,86-1,74 (m, 5H), 1,68-1,55 (m, 7H), 1,49-1,39 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H),
Exemplo_80;_f3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmeti)l-1/-/-indol-6-in-(4-
10 hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona.
LC/MS. Rt = 7,35. MS (ESI): massa calcd. para C25H36N4C>2, 424,6; m/z encontrado, 425,2 [M+Hf.
Exemplo 81: f3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmeti)l-1 /-/-indol-6-in-(4-hidroximetilpiperidin-1 -iD-metanona.
LC/MS: Rt = 7,15. MS (ESI): massa calcd. para C24H34N4O2,
410,5; m/z encontrado, 411,2 [M+Hf. Exemplo 82: (4-Hidroximetil-piperidin-1-ilH3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetih
1 H-indol-6-in-metanona.
10
15
LC/MS: Rt = 6,69. MS (ESI): massa calcd. para C23H34N4O2, 398,5; m/z encontrado, 399,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,67 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,0, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H),
3,75 (s, 2H), 3,53 (d, J = 6,0, 2H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,62-2,49 (m, 6H), 1,86-1,76 (m, 3H), 1,75-1,66 (m, 7H), 1,36-1,16 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 83: f3-(4-Ciclobutil-f1.41diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il1-(4- hidroximetil-piperidin-1-iD-metanona.
LC/MS: Rt = 8,45. MS (ESI): massa calcd. para C25H36N4O2, 424,6; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,62 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,5, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H),
3,83 (s, 2H), 3,54 (d, J = 6,0, 2H), 3,07-2,81 (m, 3H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,0, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,57 (t, J = 5,5, 2H), 2,53-2,51 (m, 2H), 2,04-
1,99 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 6H), 1,70-1,57 (m, 4H), 1,37-1,17 (m, 2H). Exemplo 84: (4-Hidroximetil-PÍperidin-1-ilH3-(4-isopropil-[1.41diazepan-1- ilmetil)-1H-indol-6-ill-metanona.
LC/MS: Rt = 7,89. MS (ESI): massa calcd. para C24H36N4O2, 412,6; m/z encontrado, 413,2 [M+H]+. Exemplo 85: (3-Γ1.4Ί Bipiperidinil-l-ilmetil-IH-indol-e-iD-^-fenil-piperidin-liO-metanona.
LC/MS: Rt = 12,81. MS (ESI): massa calcd. para C31H40N4O, 484,7; m/z encontrado, 485,2 [M+H]+.
Exemplo 86: f3-(4-Ciclopentil-piperazin-ilmetil)-1 H-indol-6-in-(4-fenilpiperidin-1 -iD-metanona.
o
LC/MS: Rt = 10,92. MS (ESI): massa calcd. para CaoH38N4O1 470,7; m/z encontrado, 471,2 [M+H]+.
Exemplo 87: f3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetiD-1H-indol-6-il1-(4-fenilpiperidin-1 -iO-metanona.
430,6; m/z encontrado, 431,2 [M+H]+.
Exemplo 88: [3-(4-Dimetilamino-piperidin-1 -ilmetiD-1 H-indol-6-ill-(4-fenilpiperidin-1-iD-metanona.
444,6; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,49 (s, 1H), 7,75 (d,
LC/MS: Rt = 10,41. MS (ESI): massa calcd. para C2TH34N4O
15
LC/MS: Rt = 10,39. MS (ESI): massa calcd. para C28H36N4O, J = 8,0, 1 Η), 7,54 (s, 1 Η), 7,35 (t, J = 7,5, 2Η), 7,26-7,23 (m, 4Η), 7,20 (dd, J = 8,0, 1,0, 1 Η), 3,72 (s, 2Η), 3,20-2,85 (m, 2Η), 3,03 (d, J = 12,0, 2Η), 2,84-
2,78 (m, 1 Η), 2,28 (s, 6Η), 2,16-2,10 (m, 1Η), 2,02 (t, J= 11,5, 2H), 1,98-
1,84 (m, 2H), 1,80 (d, J = 12,5, 2H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,59-1,51 (m, 2H).
5 Exemplo 89: f3-(4-Ciclobutil-H.4táiazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il1-(4-fenilpiperidin-1 -iO-metanona.
LC/MS: Rt = 12,83. MS (ESI): massa calcd. para C30H38N4O, 470,6; m/z encontrado, 471,2 [M+H]+.
Exemplo 90: Azepan-1-il-(3-M.4lbipiperidinil-1 '-ilmetil-1 /-/-indol-6-il)10 metanona.
LC/MS: Rt = 10,59. MS (ESI): massa calcd. para C2SH38N4O, 422,6; m/z encontrado, 423,2 [M+Hf.
Exemplo 91: Azepan-1-il-í3-(4-ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il1- metanona.
LC/MS: Rt = 9,70. MS (ESI): massa calcd. para C25H36N4O,
408,6; m/z encontrado, 409,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,43 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,5, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H),
3,74 (s, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,74-2,38 (m, 8H), 1,91-
1,82 (m, 4H), 1,72-1,59 (m, 9H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,43-1,36 (m, 2H). 15
Exemplo 92: Azepan-1-il-f3-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1 /-/-indol-6-illmetanona.
LC/MS: Rt = 8,30. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N4O, 368,5; m/z encontrado, 369,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,35 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,0, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H),
3,82 (q, J = 13,5, 4,5, 2H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,92 (t, J = 7,0, 1H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,5, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,76-1,57 (m, 7H).
Exemplo 93: Azepan-1 -il-f3-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-illmetanona.
LC/MS: Rt = 9,05. MS (ESI): massa calcd. para C24H34N4O, 394,6; m/z encontrado, 395,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,32 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,5, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H),
3,75 (s, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,68-
2,09 (m, 7H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 4H), 1,73-1,58 (m, 9H). Exemplo 94: f3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-in-(4- hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 15,00. MS (ESI): massa calcd. para C22H32N402, 384,5; m/z encontrado, 385,2 [M+Hf. Exemplo 95: Azepan-1-il-f3-(4-isopropil-f1,4ldiazepan-1-ilmetiP-1/-/-indol-6-il1- metanona.
384,5; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+.
Exemplo 96: f3-(4-Dimetilamino-piperidin-1-ilmetiD-1/-/-indol-6-il1-(4- hidroximetil-piperidin-1-iP-metanona.
o
LC/MS: Rt = 8,64. MS (ESI): massa calcd. para C23H34N4O2, 398,5; m/z encontrado, 399,2 [M+H]+.
Exemplo 97: f3-(4-lsopropil-f 1.41diazepan-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il1-(4-fenilpiperidin-1 -iD-metanona.
o
LC/MS: Rt = 14,00. MS (ESI): massa calcd. para C24H36N4O
LC/MS: Rt = 16,50. MS (ESI): massa calcd. para C29H38N4O, 458,6; m/z encontrado, 459,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,36 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,5, 2H), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,22-2,94 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,87-2,84 (m,
1H), 2,77-2,65 (m, 8H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 6H), 1,01 (d, J =
6,5, 6H). Exemplo 98: Azepan-1 -il-[3-(4-ciclobutil-f 1.4ldiazepan-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-
ill-metanona.
N
LC/MS: Rt = 11,69. MS (ESI): massa calcd. para C2SH36N4O1 408,6; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+.
Exemplo 99: (4-Benzil-piperidin-1 -il)-í3-(4-ciclopentil-piperazin-1 -ilmetil)-1 Hindol-6-in-metanona.
LC/MS: Rt = 13,22. MS (ESI): massa calcd. para C3iH4oN40, 484,7; m/z encontrado, 485,2 [M+H]+.
Exemplo 100: (4-Benzil-piperidin-1-il)-f3-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)1 H-indol-6-ill-metanona.
/
N
LC/MS: Rt = 14,49. MS (ESI): massa calcd. para C29H38N4O, 458,6; m/z encontrado, 459,3 [M+H]+.
Exemplo 101: (4-Benzil-piperidin-1 -ih-f3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 Hindol-6-in-metanona. LC/MS: Rt = 11,78. MS (ESI): massa calcd. para C28H36N4O, 444,6; m/z encontrado, 445,2 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 8,44 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,5, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 3H), 3,84-3,78 (m, 2H), 2,97-2,73 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 3H), 2,60-2,53 (m, 3H), 2,36 (t, J = 7,5, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 5H), 1,36-1,19 (m, 2H).
Exemplo 102: (4-lsopropil-piperazin-1-ilW3-piperidin-1-ilmetil-benzoíb1tiofen
5-il)-metanona.
Etapa A: (5-Bromo-benzofb1tiofen-3-il)-metanol. Em uma solução a 0°C de ácido 5-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (500 mg, 1,9 mmol) e TEA (236 mg, 2,3 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado isobutilcloroformiato (314 mg, 2,3 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante
2 horas. A suspensão foi filtrada e a camada orgânica foi parcialmente concentrada e resfriada a 0°C. A solução foi tratada com NaBH4 (148 mg, 2,0 15 mmols) e a suspensão resultante foi tratada com H2O (10 mL) durante 30 minutos e aquecida em temperatura ambiente durante 14 horas. A suspensão foi parcialmente concentrada e a suspensão resultante foi dividida entre EtOAc e 1 N de NaOH (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada, e concentrada para fornecer 0,42 g (89%) do composto 20 titulo como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3): 8,02 (d, J = 1,8, 1H), 7,72 (d, J = 8,6, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 4,91 (d, J = 0,5, 2H).
Etapa B: (3-Hidroximetil-benzofbttiofen-5-ilM4-isopropilpiperazin-1-iO-metanona. Em uma suspensão de (5-bromo-benzo[b]tiofen-3- il)-metanol (130 mg, 0,53 mmol), 1-isopropil-piperazina (205 mg, 1,6 mmol), 25 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 244 mg, 1,6 mmol), tBu3PBF4 (15 mg, 0,05 mmol) e trans-di-m-acetatobis[2-(di-o-tolilfosfino)benzil]di-paládio (II) (catalisador de Hermann; 25 mg, 0,03 mmol) em THF foi adicionado Mo(CO)6 (141 mg, 0,53 mmol) e a mistura reacional foi selada e aquecida a 125°C com irradiação por micro-ondas durante 8 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (250 mL), secada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para fornecer 30 mg 5 (18%) do composto título como um óleo incolor. MS (ESI): massa calcd. para C17H22N2O2S, 318,44; m/z encontrado, 319,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3):
7,88-7,84 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,82 (br s, 2H), 3,46 (br s, 2H), 2,73 (h, J = 6,4, 1H), 2,51 (br s, 2H), 2,36 (br s, 2H), 1,06 (d, J = 6,4, 6H).
Etapa C: 5-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-benzofb1tiofeno-3-
carbaldeído. Em uma solução de (3-hidroximetil-benzo[b]tiofen-5-il)-(4- isopropil-piperazin-1-il)-metanona (80 mg, 0,25 mmol) em CHCI3 (4 mL) foi adicionado MnO2 (219 mg, 2,5 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante
2 horas. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de terra diatomá15 cea e o filtrado foi concentrado para fornecer 75 mg (95%) do composto título como um óleo incolor. MS (ESI): massa calcd. para C17H20N2O2S, 316,43; m/z encontrado, 317,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 10,14 (s, 1H), 8,73 (d, J = 0,9, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,3, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,4, 1H), 3,83 (br s, 2H), 3,46 (br s, 2H), 2,73 (h, J = 6,4, 1H), 2,48 (br s, 2H), 2,35 (br s, 20 2H), 1,09 (d, J = 6,4, 6H).
Etapa D: (4-lsopropil-piperazin-1-ilH3-piperidin-1-ilmetilbenzoíbltiofen-5-il)-metanona. Em uma solução de 5-(4-isopropil-piperazina1-carbonil)-benzo[b]tiofeno-3-carbaldeído (65 mg, 0,21 mmol) e piperidina (18 mg, 0,21 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (110 mg,
0,51 mmol). Depois de 24 horas, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), secada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para fornecer 47 mg (59%) do composto título como um óleo incolor. LC/MS: Rt = 3,65. MS (ESI): massa calcd. para 30 C22H31N3OS, 385,58; m/z encontrado, 386,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,07 (d, J = 1,0, 1H), 7,84 (d, J = 8,3, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 1,5, 1H), 7,31 (s, 1H),
3,83 (br s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 2,71 (h, J = 6,4, 1H), 2,61-2,41 10
15
20
(m, 8Η), 1,56-1,52 (m, 4Η), 1,43 (br s, 2H), 1,05 (d, J = 6,4, 6H).
Exemplo 103: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-benzofb1tiofen
5-il)-metanona.
O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos por Exemplo 102. LC/MS: Rt = 3,67. MS (ESI): massa calcd. para C23H31N3OS, 397,59; m/z encontrado, 398,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,35 (br s, 1H), 3,84 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 2,76 (h, J = 7,9, 1H), 2,42 (br s, 6H), 2,29 (br s, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,57-1,54 (m, 4H), 1,43 (brs, 2H).
Exemplo 104: [5-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzo[b1tiofen-3-il1- piperidin-1-il-metanona.
Etapa A: (5-Bromo-benzofb1tiofen-3-il)-piperidin-1-il-metanona. Em uma solução de ácido 5-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (1,0 g, 3,9 mmols), piperidina (0,33 g, 3,9 mmols) e HOBt (0,8 g, 5,8 mmols) em DMF (39 mL) foi adicionado EDC (1,1 g, 5,8 mmols). Depois de 24 horas, a solução foi dividida entre EtOAc e 1 N de NaOH (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para fornecer 1,23 g (98%) do composto título como um sólido castanho. MS (ESI): massa calcd. para CuHi4BrNOS1 324,24; m/z encontrado, 324,0 [M]+. 1H RMN (CDCI3): 7,99 (d, J = 1,9, 1H),
7,72 (d, J = 8,6, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,9, 1H), 3,61 (br s, 2H),
3,28 (br s, 2H), 1,70 (br s, 4H), 1,57 (br s, 2H). Etapa B: r5-(4-lsopropil-piperazina-1-carboni0-benzoíb1tiofen-3- in-piperidin-1-il-metanona. Em uma suspensão de (5-bromo-benzo[b]tiofen3-il)-piperidin-1-il-metanona (370 mg, 1,2 mmol), 1-isopropil-piperazina (147 mg, 1,2 mmol), Na2CO3 (607 mg, 5,7 mmols), e o catalisador de Hermann 5 (54 mg, 0,06 mmol) em H2O (2 mL) foi adicionado Mo(CO)6 (151 mg, 0,57 mmol) e a mistura reacional foi selada e aquecida a 130°C com irradiação por micro-ondas durante 10 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada, e concentrada. O resíduo 10 resultante foi purificado por FCC para fornecer 193 mg (41%) do composto título como uma espuma castanha. LC/MS: Rt = 4,43. MS (ESI): massa calcd. para C22H2SN3O2S, 399,56; m/z encontrado, 400,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,87 (d, J = 8,3, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3, 1H),
3,79 (br s, 4H), 3,59 (br s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 2,71 (h, J = 6,5, 1H), 2,58 (br s, 2H), 2,42 (br s, 2H), 1,66 (br s, 4H), 1,56 (br s, 2H), 1,02 (d, J = 6,5, 6H). Exemplo 105: r5-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carboniO-benzofbTCiofen-3-illpiperidin-1-il-metanona.
O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos por Exemplo 104. LC/MS: Rt = 4,37. MS (ESI): massa calcd. para C23H29N3O2S, 411,57; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,86 (d, J = 8,5, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5, 1H),
3,79 (br s, 4H), 3,42 (br s, 4H), 2,72 (h, J = 8,0, 1H), 2,38 (br s, 2H), 2,22 (br s, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,73-1,56 (m, 8H).
Os compostos nos Exemplos 106-108 foram preparados usando
métodos análogos àqueles descritos nos anteriores exemplos. Exemplo 106: (4-Benzil-DÍperidin-1-il)-(3-[1.4'1 bipiperidinil-1'-ilmetil-1/-/-indol
6-il)-metanona.
LC/MS: Rt = 15,52. MS (ESI): massa calcd. para C32H^N4O, 498,7; m/z encontrado, 499,3 [M+H]+.
Exemplo 107: (4-Benzil-piperidin-1-ilH3-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 Hindol-6-in-metanona.
.N
O
LC/MS: Rt = 12,66. MS (ESI): massa calcd. para C30H38N4O, 470,6; m/z encontrado, 471,2 [M+H]+.
Exemplo 108: (4-Benzil-piperidin-1-il)-í3-(4-ciclobutil-f1.41diazepan-1-ilmetil)1/-/-indol-6-ill-metanona.
LC/MS: Rt = 15,00. MS (ESI): massa calcd. para C3IH40N4O1 484,7; m/z encontrado, 485,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,28 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,0, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,99-2,68 (m, 3H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,78 (t, J = 6,0, 15 2H), 2,74-2,72 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 5H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 5H), 1,71-1,58 (m, 4H), 1,37-1,20 (m, 2H).
Métodos biológicos:
Liaacão de receptor de Hj (humano)
Ligação de compostos aos receptores de H3 humanos clonados, estavelmente expressos em células de SK-N-MC, foi realizada como descrito por Barbier1 A.J. e outro, (Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5), 649-661). Dados para compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 1 como uma média dos resultados obtidos.
Tabela 1
Ex. H3 humano Ex. H3 humano Ki Ex. H3 humano Ki (nM) (nM) Ki (nM) 1 2 37 318 73 205 2 46 38 427 74 53 3 1 39 >10000 75 43 4 1 40 33 76 54 1 41 5000 77 38 6 1 42 1500 78 42 7 1 43 8 79 62 8 1 44 2 80 38 9 1 45 2 81 17 5011 46 3 82 34 11 228 47 1 83 27 12 1995 48 5 84 87 13 1995 49 7 85 81 14 609 50 3 86 27 117 51 2 87 20 16 327 52 12 88 186 17 114 53 19 89 31 18 5011 54 12 90 21 19 260 55 1 91 26 10 56 2 92 15 21 5 57 1 93 38 22 32 58 0 94 27 23 2 59 1 95 42 24 2 60 1 96 439 3 61 3 97 59 Ex. H3 humano Ex. H3 humano Ki Ex. H3 humano Ki (nM) (nM) Ki (nM) 26 18 62 7 98 34 27 28 63 1 99 28 28 177 64 1 100 233 29 11 65 1 101 9 26 66 1256 102 17 31 214 67 171 103 7 32 34 68 36 104 772 33 13 69 19 105 215 34 4 70 27 106 70 265 71 22 107 12 36 81 72 36 108 16 Ligação de receptor de Ha (rato)
Um cérebro de rato sem cerebelo (Zivic Laboratories Inc., Pittsburgh, PA) foi homogeneizado em 50 mM de Tris-HCI/5 mM EDTA e centrifugado em 1.000 rpm durante 5 minutos. O sobrenadante foi removido e re5 centrifugado em 15.000 rpm durante 30 minutos. Péletes foram rehomogeneizadas em 50 mM de Tris/5 mM EDTA (pH 7,4). Membranas foram incubadas com 0,8 nM de N-[3H]-a-metilistamina mais/menos compostos teste durante 60 minutos a 25°C e colhidas por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro GF/C (pré-tratadas com 0,3% de polietilenimina) se10 guido por quatro lavagens com tampão. Ligação não específica foi definida na presença de 100 μΜ de histamina. Valores de concentração inibidora (responsável por 50% de inibição de efeito máximo, IC50) foram determinados por programa de ajuste de curva de sítio simples (GrafPad, San Diego, CA) e convertidos em valores de Kj com base em uma constante de dissoci15 ação de N-[3H]-a-metilistamina (Kd) de 0,8 nM. Dados para compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 2 como uma média dos resultados obtidos. abela 2
Ex. Rato H3 Ex. Rato H3 Ex. Rato H3 Ki (nM) Ki (nM) Ki (nM) 1 98 7 2 34 133 4 14 21 19 58 2 28 29 438 102 228 Acumulação de AMP cíclica
Sublinhagens de células de SK-N-MC foram criadas as quais expressaram uma construção repórter e o receptor de H3 de humano ou de rato. Os valores de pA2 foram obtidos como descrito por Barbier e outro (2004). Dados para compostos testados nestes ensaios são apresentados na Tabela 3, como uma média dos resultados obtidos (NT = não testado).
abela 3
Ex. PA2 humano PA2 de Ex. PA2 humano PA2 de rato rato 1 8,43 NT 23 9,24 NT 3 9,30 NT 25 8,51 NT 4 9,63 NT 44 8,97 NT 9,27 NT 45 8,74 NT 6 9,81 NT 47 9,60 NT 7 NT 8,70 57 8,93 NT 8,09 NT 91 7,33 7.17 21 8,96 NT

Claims (27)

1. Composto da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 81</formula> em que X é NRa e Y é -CH2- ou X é S e Y é -CH2- ou -C(O)-; onde Ra é -H, metila, -S02metila; o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4, 5, 6, ou 7 na Fórmula (I); R1 é -H e R2 é -(CH2)-piridila onde a referida piridila é não substituída ou substituída com metila; ou R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são Iigados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 81</formula> onde Rb é isopropila, ciclopropila, ou ciclobutila; e Rc é -H, hidroximetila, fenila, ou 1-pirrolidin-2-onila; R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 81</formula> onde Rp é isopropila, acetila, metilsulfonila, C3-5dcloalquila, fenila, -C(O)fenila, bifenila, benzila, benzidrila, fenetila, piridila, -C(0)-piridila, tiazolila, ou -C(0)-morfolinila; Rq é -H1 -OH, fenila, benzila, -NRsR11 ou -N(Rs)C(O)Rt; onde Rs e Rt são cada qual independentemente -H ou metila; ou alternativamente, Rs e Rt empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam piridina; e RR é H ou -OH; com as seguintes condições:1) quando a) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 na Fórmula (I); e b) R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 82</formula> c) Rc é -H são ligados não formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 82</formula> onde Rq é-H e RR é-H;2)quando a) X é NRa; e b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4 ou 7 na Fórmula (I); em seguida os substituintes -C(O)NR1R2 e -YNR3R4 juntamente compreendem dois nitrogênio cada dos quais não é adjacente a um grupo carbonila ou sulfonila; 3) quando a) NR1R2 é 4-benzilpiperidin-1-ila; e b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 ou 6 na Fórmula (I); em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados não formam uma das seguintes porções: ; em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles <formula>formula see original document page 83</formula> onde Rq e -H e RR e -H; ou um sal farmaceuticamente aceitavel, um pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel, ou um metabolito farmaceuticamente ativo do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que X e NRa e Ye -CH2-.
3. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que X e S e Y e -C(O)-.
4. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que Ra e -H.
5. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que o substi-10 tuinte -C(0)NR1R2 e ligado na posigao 5 ou 6 na Formula (I).
6. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que o substi-tuinte -C(0)NR1R2 e ligado na posigao 6 na Formula (I).
7. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que R1 e -H e R2 e piridin3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, ou 3-metil-piridin-2-ilmetila.
8. Composto de acordo com a reivindicagao 1, em que R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogenio ao qual eles sao ligados formam uma das porgoes seguintes: <formula>formula see original document page 83</formula> onde Rb e ciclopropila ou ciclobutila; e Rc e hidroximetila, fenila, ou 1-pirrolidin-2-onila.
9. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são rn ligados formam<formula>formula see original document page 84</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 84</formula> onde Rp1 Rq1 e RR são como definido na Fórmula (I).
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 84</formula> onde Rpj Rq1 e RR são como definido na Fórmula (I).
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 85</formula> onde Rq é, -OH1 fenila, benzila, -NRsRt, ou -N(Rs)C(O)Rt; e Rp, RR, Rs e Rt são definidos como na Fórmula (I).
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rp é isopropila, ciclopropila, ou ciclobutila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rq é -H.
15. Composto selecionado do grupo que consiste em: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(1-metil-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(1-metil-3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(1-metil-3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol~6-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-metanona; (4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-metanona; (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1 /-/-indol-6-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-carboxílico; (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-morfolín-4-ilmetil-1/-/-indol-6-carboxílico; (3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol6-carboxílico; (3-Morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-(3,4,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona;1-[1-(3-Morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-2-ona; (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-piperidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol-6-carboxílico; (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-Piperidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol-6-carboxílico; (3-Metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-Piperidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol6-carboxílico; (3-Piperidin-1-ilmetil-1 H-indol-6-il)-(3,4,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-c]piridin5-il)-metanona;1-[1-(3-Piperidin-1-ilmetil-1 H-indol-6-carbonil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-2-ona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-7-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-7-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-7-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-7-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(1-metanossulfonil-3-piperidin-1-ilmetil-1/-/-indol6-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(1-metanossulfonil-3-morfolin-4-ilmetil-1AV-indol6-il)-metanona; [3-(4-lsopropil-piperazin-1 -ilmetil)-1 /-/-indol-6-il]-piperidin-1 -il-metanona; [3-(4-Ciclopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-piperidin-1-il-metanona; [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 W-indol-6-il]-piperidin-1 -il-metanona; [3-(4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-piperidin-1-il-metanona; [3-(4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-piperidin-1-il-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-5-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-1/-/-indol-5-il)-metanona; (4-lsopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 /-/-indol-5-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-5-il)-metanona; [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-7-il]-piperidin-1 -il-metanona; [3-(4-Ciclobutil-píperazin-1-ilmetil)-1H-indol-4-il]-piperidin-1-il-metanona; [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-5-il]-piperidin-1-il-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-4-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-5-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-4-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-1 H-indol-4-il)-metanona; [3-(4-Ciclobutil-piperazina-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; [3-(3-Hidroximetil-piperidin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin1-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-1 W-indol-6-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1/-/-indol6-il]-metanona; (4-lsopiropil-piperazin-1-il)-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-metanona;1-{4-[6-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-3-ilmetil]-piperazin-1-il}-etanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona;1 -{4-[6-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-1 H-indol-3-ilmetil]-[1,4]diazepam-1 -il}-etanona; [3-(4-benzil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; [3-(4-Bifenil-4-il-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona; [3-(4-Benzidril-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-€-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)1/-/-indol6-il]-metanona; [3-(4-benzil-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[3-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-[1,4]-oxazepan-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona; N-{1-[6-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-N-metilacetamida; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)-piperazin-1-ilmetil]1N-indol-6-il}metanona; (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-{3-[4-(piridina-4-carbonil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-indol-6-il}metanona; [3-(4-Benzoil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[3-(4-piridin-4-il-piperazin-1-ilrnetil)-1/-/-indo6-il]-metanona; [3-(4-Hidróxi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-1 W-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin1-il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-metanona; (3-[1,4'] Bipiperidinil-1'-ilmetil-1H-indol-6-il)-tiomorfolin-4-il-metanona; [3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; [3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-tiomorfolin-4-il-metanona; [3-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-tiornorfolin4-il-metanona; [3-(4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-tiomorfolin4-il-metanona; (3-[1,4'] Bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-morfolin-4-il-metanona; [3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [3-(4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [3-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [3-(4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; (3-f 1,4'] Bipiperidinil-1'-ilmetil-1/-/-indol-6-il)-(4-hidroximetil-piperidin1-il)-metanona; [3-(4-Ciclopentil-piperazin-1-ilmeti)l-1H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin1-il)-metanona; [3-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmeti)l-1H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin1-il)-metanona; (4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-[3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol6-il]-metanona; [3-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin1-il)-metanona; (4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-[3-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1H-indol6-il]-metanona; (3-[1,4'] Bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; [3-(4-Ciclopentil-piperazin-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; [3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; [3-(4-Dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-1W-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona; [3-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin1-il)-metanona; Azepan-1-il-(3-[1,4] bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 H-indol-6-il)-metanona; Azepan-1-il-[3-(4-ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; Azepan-1 -il-[3-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 /-/-indol-6-il]-metanona; Azepan-1 -il-[3-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-6-il]-metanona; [3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona; Azepan-1-il-[3-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-metanona; [3-(4-Dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin1-il)-metanona; [3-(4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-(4-fenil-piperidin~1-il)-metanona; Azepan-1-il-[3-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-metanona; (4-benzil-piperidin-1-il)-[3-(4-ciclopentil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; (4-benzil-piperidin-1-il)-[3-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-1/-/-indol-6-il]-metanona; (4-benzil-piperidin-1-il)-[3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-benzo[b]tiofen-5-il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-benzo[b]tiofen-5-il)-metanona; [5-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzo[b]tiofen-3-il]-piperidin1-il-metanona; [5-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-benzo[b]tiofen-3-il]-piperidin1-il-metanona; (4-benzil-piperidin-1 -il)-(3-[1,4'] bipiperidinil-1 '-ilmetil-1 /-/-indol-6-il)-metanona; (4-benzil-piperidin-1-il)-[3-(4-ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-6-il]-metanona; e (4-benzil-piperidin-1-il)-[3-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-1/-/-indol6-il]-metanona; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio, ou condição médica mediadas por atividade de receptor de histamina H3, enquanto compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 89</formula> em que X é NRa e Y é -CH2- ou X é S e Y é -CH2- ou -C(O)-; onde Ra é -H, metila, -SO2InetiIa; o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4, 5, 6, ou 7 na Fórmula (I); R1 é -H e R2 é -(CH2)-piridila onde a referida piridila é não substituída ou substituída com metila; ou R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 89</formula> onde Rb é isopropila, ciclopropila, ou ciclobutila; e Rc é -H, hidroximetila, fenila, ou 1 -pirrolidin-2-onila; R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 90</formula> onde Rp é isopropila, acetila, metilsulfonila, C3.5cicloalquila, fenila, -C(O)fenila, bifenila, benzila, benzidrila, fenetila, piridila, -C(0)-piridila, tiazolila, ou -C(0)-morfolinila; Rq é -H1 -OH, fenila, benzila, -NRsRt, ou -N(Rs)C(O)Rt; onde Rs e Rt são cada qual independentemente -H ou metila; ou alternativamente, Rs e Rt empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam piridina; e RR é -H ou -OH; com as seguintes condições: 1) quando a) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 na Fórmula (I); e b) R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 90</formula> em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados não formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 90</formula> onde Rq é -H e RR é -H;2)quando a) X é NRa; e b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4 ou 7 na Fórmula (I); em seguida os substituintes -C(O)NR1R2 e -YNR3R4 compreendem dois nitrogênio cada dos quais não são adjacente a um grupo carbonila ou sulfonila;3) quando a) NR1R2 é 4-benzilpiperidin-1-ila; e b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 ou 6 na Fórmula (I); em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados não formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 91</formula> onde Rq é-H e RR é-H; ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, também compreendendo: um ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em antagonistas de receptor de H1, antagonistas de receptor de H2, antagonistas de receptor de H3, inibidores de recaptação serotoninanorepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos, inibidores de recaptação noradrenérgicos, inibidores de recaptação de serotonina não seletivos, inibidores de acetilcolinesterase, e modafinila.
19. Método de tratar um indivíduo sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediadas por atividade de receptor de histamina H3, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 92</formula> em que X é NRa e Y é -CH2- ou X é S e Y é -CH2- ou -C(O)-; onde Ra é -H1 metila, -S02metila; o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4, 5, 6, ou 7 na Fórmula (I); R1 é -H e R2 é -(CH2)-piridila onde a referida piridila é não substituída ou substituída com metila; ou R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 92</formula> onde Rb é isopropila, ciclopropila, ou ciclobutila; e Rc é -H, hidroximetila, fenila, ou 1 -pirrolidin-2-onila; R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 92</formula> onde Rp é isopropila, acetila, metilsulfonila, C3-5Cidoalquila, fenila, -C(O)fenila, bifenila, benzila, benzidrila, fenetila, piridila, -C(0)-piridila, tiazolila, ou -C(0)-morfolinila; Rq é -H1 -OH, fenila, benzila, -NRsR1, ou -N(Rs)C(O)Rt; onde Rs e Rt são cada qual independentemente -H ou metila; ou alternativamente, Rs e Rt empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam piridina; e RR é H ou -OH; com as seguintes condições:1)quando a) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 na Fórmula (I); e b) R1 e R2 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 93</formula> em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados não formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 93</formula> onde Rq é-H e RR é-H;2)quando a) X é NRa; e b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 4 ou 7 na Fórmula (I); em seguida os substituintes -C(O)NR1R2 e -YNR3R4 juntamente compreendem dois nitrogênios cada dos quais não são adjacentes a um grupo carbonila ou sulfonila;3)quando a) NR1R2 é 4-benzilpiperidin-1-ila; e b) o substituinte -C(O)NR1R2 é ligado na posição 5 ou 6 na Fórmula (I); em seguida R3 e R4 empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados não formam uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 94</formula> onde Rq é -H e RR é -H; ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: distúrbios cognitivos, transtornos do sono, distúrbios psiquiátricos, e outro distúrbios.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: demência, doença de Alzheimer, disfunção cognitiva, comprometimento cognitivo moderado, pré-demência, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, transtorno de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizado e memória.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: comprometimento de aprendizagem, comprometimento de memória, declínio cognitivo relacionado à idade, e perda de memória.
23. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: insônia, sono perturbado, narcolepsia com ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios de homeostasia de sono/vigília, sonolência idiopática, sonolência de dia excessiva, distúrbios do ritmo círcadiano, fadiga, letargia, dessincronose e distúrbio comportamental de REM.
24. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: apnéia do sono, reposições hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla, depressão, quimioterapia, e horários de trabalho em turnos.
25. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: esquizofrenia, transtornos bipolares, transtornos maníacos, depressão, transtorno obsessivo compulsivo, e transtorno de estresse pós-traumático.
26. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: doença do movimento, vertigem, vertigem postural benigna, tinido, epilepsia, enxaqueca, inflamação neurogênica, dor neuropática, síndrome de Down, convulsões, transtorno alimentar, obesidade, transtorno de abuso de substância, distúrbio do movimento, síndrome das pernas inquietas, distúrbios relacionados ao olho, degeneração macular, e retinite pigmentosa.
27. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em: depressão, sono perturbado, fadiga, letargia, comprometimento cognitivo, comprometimento de memória, perda de memória, comprometimento de aprendizagem, transtorno de déficit de atenção, e transtorno alimentar.
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