BRPI0808525A2 - Compostos de tetraidroisoquinolina como moduladors do receptor de histamina h3 - Google Patents

Compostos de tetraidroisoquinolina como moduladors do receptor de histamina h3 Download PDF

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tetrahydro
carbonyl
dihydro
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Cheryl A Grice
Michael A Letavic
Alejandro Santillan
Kimberly L Schwarz
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE TETRAIDROISOQUINOLINA COMO MODULADORES DO RECEPTOR DE HISTAMINA H3".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certos compostos de tetraidroi
soquinolina, composições farmacêuticas contendo eles, e métodos de uso deles para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas pelo receptor de histamina H3.
Antecedentes da Invenção O receptor de histamina H3 foi primeiramente descrito como um
autorreceptor pré-sináptico no sistema nervoso central (CNS) (Arrang, J.-M. e outros Nature 1983, 302, 832-837) controlando a síntese e liberação de histamina. O receptor de histamina H3 é primariamente expressado no sistema nervoso central (CNS) mamífero, com alguma expressão mínima em periféricos tecidos tais como músculo liso vascular.
Desta forma, várias indicações para antagonistas de histamina H3 e agonistas inversos foram propostas com base na farmacologia animal e outros experimentos com antagonistas de histamina H3 conhecidos (por exemplo, tioperamida). (Veja: Krause e outros e Phillips e outros em "The His20 tamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998, pp. 175-196 e 197-222; Morisset, S. e outros Nature 2000, 408, 860-864.) Estas incluem condições tais como distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios.
Por exemplo, antagonistas de histamina H3 mostraram possuir 25 atividade farmacológica relevante a vários sintomas chave de depressão, incluindo distúrbios do sono (por exemplo, transtornos do sono, fadiga, e letargia) e dificuldades cognitivas (por exemplo, falha de memória e concentração), tal como descrito acima. Para revistas, veja: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Phar30 macol. 2006, 71, 1103-1113; Bonaventure, P. e outros Biochem. Pharm. 2007, 73, 1084-1096; e Letavic, M.A. e outros Prog. Med. Chem. 1996, 44, 181-206. Nesse sentido permanece uma necessidade por moduladores de receptor de histamina H3 potentes com propriedades farmacêuticas desejáveis.
Ácidos hidroxâmicos de tetraidroisoquinolina foram descritos em Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2005/108367. Derivados de ácido benzóico de tetraidroisoquinolina são descritos como antagonistas de receptor de PPAR em Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 01/12187. Bis amidas de tetraidroisoquinolina são descritas em Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 96/29309. TetraidroisoquinoIinas como moduladores do receptor de histamina H3 e transportador de serotonina foram descritos em Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/066197 (equivalente de Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2006/0194837) e WO 2006/138604 (equivalente de Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2006/0293316), e naftiridinas como moduladores do receptor de histamina H3 e transportador de serotonina foram descritas em Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/138714 (equivalente de Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2006/0287292). Tetraidroisoquinolinas foram descritas como antagonistas de receptor de histamina H3 em Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 02/076925 e Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2004/026837, e por Jesudason, C.D. e outros (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(13), 3415-3418).
Sumário da Invenção
Certos derivados de tetraidroisoquinolina já foram constatados possuírem atividade de modulação de receptor de histamina H3. Desta forma, a invenção é direcionada às modalidades gerais e preferidas definidas, respectivamente, pelas reivindicações independentes e dependentes anexadas até aqui, que são incorporadas através de referência aqui.
Em um aspecto geral, a invenção refere-se a um composto da seguinte Fórmula (I):
em que um dentre R1 e R2 é -L-N(R3)R4 e o outro é -H;
onde L é C(O) ou CH2; e
-N(R3)R4 é uma das seguintes porções:
onde Ra é -H, -C-|.4alquila, -Ci.4alquil-OH, -OH, -NRcRd1 ou
CH2NRcRd;
Rc e Rd são cada um independentemente H ou -C-i-4alquila, ou Rc e Rd considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila; e Rb é -Ci.4alquila ou -C3.7cicloalquila;
R5 é -H, C1^alquila, C3_7cicloalquila, -CH2-fenila, -CH2-
(heteroarila monocíclica), -C(0)-C-|.4alquila, -C(0)-C3.7cicloalquila, -C(O)(heterocicloalquila monocíclica), -C(0)-fenila, -C(0)-(heteroarila monocíclica), -C(0)CH2-C3.7cicloalquila, -C(0)CH2-fenila, -C(0)CH2-(heteroarila monocíclica), -CO2C-MaIquiIa, -SO2C1^aIquiIa, ou -S02-fenila;
onde cada grupo de cicloalquila, fenila, heteroarila monocíclica,
ou heterocicloalquila monocíclica em R5 é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -C1^aIquiIa, -CF3, halo, -CN, -NO2, -OH, -OC-i-4alquila, -C3. 7cicloalquila, e -NRxRy;
Rx e Ry são cada um independentemente H ou -Ci-4alquila;
com a condição de que o composto de Fórmula (I) compreenda pelo menos um átomo de nitrogênio que não é parte de um grupo de amida, carbamoíla, ciano, nitro, ou sulfonamida;
ou um sai farmaceuticamente aceitávei, um profármaco farmaceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente ativo deste.
Em um aspecto geral adicional, a invenção refere-se a composições farmacêuticas cada uma compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo deste: e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto geral, a invenção é direcionada a um método de tratamento de um sujeito sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediado por atividade de receptor de histami10 na H3, compreendendo administração ao sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo deste.
Em certas modalidades preferidas do método inventivo, a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada de: distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios.
Modalidades, aspectos, e vantagens adicionais da invenção estarão aparentes da seguinte descrição detalhada e por meio de prática da invenção.
Descrição Detalhada
A invenção pode ser mais completamente apreciada através de referência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos resultantes. Por causa de brevidade, as descrições das publicações, incluindo patentes, citadas nesta especificação são aqui incorporadas através de referência.
Tal como usado aqui, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados aqui em seu sentido não Iimitante amplo.
O termo "alquila" refere-se a um grupo de alquila de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exempios de grupos de alquila incluem metila (Me, que também pode ser estruturalmente representado por uma ligação etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, e grupos que à Iuz da ordinária versatilidade na técnica e dos ensinamentos fornecidos aqui seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos antecedentes.
O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo monocíclico, policíclico fundido, ou policíclico espiro saturado ou parcialmente saturado, possuindo de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos de cicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de porções propriamente ligadas:
t>. □,
Uma "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel mo10 nocíclico que é saturado ou parcialmente saturado e possui de 4 a 7 átomos de anel por estrutura de anel selecionados de átomos de carbono e até dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e súlfur. A estrutura de anel pode opcionalmente conter até dois grupos de oxo em membros de anel de súlfur. Entidades ilustrativas, na forma de porções propriamente Ii15 gadas, incluem:
-NH A λ A r? A A A O C0
V=/ , HN-NH, '—S , '—N , '—N , NH , ^NH
Cj U.U.VJ
q μ O o n °w° H H H
η u^O s AS- 'N^ 'N
NH , NH , -NH ■ VU , W , ^ ; , ^nh _ e
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico fundido (estrutura de anel possuindo átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e súlfur) possuindo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. exemplos ilustrativos de grupos de heteroarila incluem as seguintes entidades, na forma de porções propriamente ligadas: Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos de cicloalquila, heterocicloalquila, e heteroarila listadas ou ilustradas acima não são apuradas, e que espécies adicionais dentro do escopo destes termos definidos podem também ser selecionadas.
O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O
termo "halo" representa cloro, fluoro, bromo ou iodo.
O termo "substituído" significa que o grupo ou porção especificado transporta um ou mais substituintes. O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não transporta nenhum substituinte. O termo "op10 cionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição pretende ocorrer em qualquer posição admitida por valência no sistema. Em casos onde uma porção ou grupo especificado não é expressamente notado como sendo 15 opcionalmente substituído ou substituído com qualquer substituinte especificado, é entendido que uma tal porção ou grupo é pretendido ser não substituído.
Qualquer fórmula dada aqui pretende representar compostos possuindo estruturas representadas pela fórmula estrutural assim como cer20 tas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula dada aqui podem possuir centros assimétricos e por esse motivo existem em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros e estereoisômeros óticos dos compostos da fórmula geral, e misturas destes, são considerados dentro do escopo da fórmula. Desta forma, qualquer fórmula dada aqui pretende representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, um ou mais formas atropisoméricas, e misturas destes. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros c/s e trans), como tautômeros, ou como atro5 pisômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula dada aqui pretende abranger hidratos, solvato, e polimorfos de tais compostos, e misturas destes.
Qualquer fórmula dada aqui também pretende representar formas não rotuladas assim como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados possuem estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo possuindo uma massa atômica ou número de massa selecionada. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H, 3H, 11C1 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 33P, 35S1 18F, 36CI1 e 125I, respectivamente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [tais como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato, ou em
tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado por
1 fi 11
F ou C pode ser particularmente preferido para estudos de PET ou SPECT. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando em 25 estabilidade metabólica maior, por exemplo exigências de dosagem reduzida ou meia vida in vivo aumentada. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e profármacos destes podem geralmente ser preparados por execução dos procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo por substituição de um reagente isotopica30 mente rotulado facilmente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado.
Quando referindo-se a qualquer fórmula dada aqui, a seleção de uma porção particular de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não pretende definir a porção para a variável aparecendo em outra parte. Em outras palavras, onde uma variável aparece mais do que uma vez, a escolha das espécies de uma lista especificada é independente da escolha das espécies para a mesma variável em outra parte na fórmula.
Em modalidades preferidas de Fórmula (I), R1 é -L-N(R3)R4 e R2
é-H.
Em modalidades preferidas, L é C(O).
Em modalidades preferidas, -N(R3)R4 é uma das seguintes por
ções:
i / V -fiC
^ i /-\ 'N N-\
f-N J-Ra J-N N-Rb x-( ) l N-Rb
x—7 ; —7 ; ou x—7
j
onde Ra e Rb são tal como definido para Fórmula (I).
Em modalidades preferidas, Ra é -H, metila, etila, isopropila, terc-butila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, -OH, dimetilamino, piperidin-1-ila, morfolin
1-ila, ou 2-pirrolidin-1 -ilmetila.
Em modalidades preferidas, Rb é metila, etila, isopropila, terc
butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou Cicloexila.
Em modalidades preferidas, -N(R3)R4 é 4-isopropil[1,4]diazepan-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-1-ila, 4-ciclopentil-piperazin-1-ila, 4-Cicloexil-piperazín-1 -ila, Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, 4-ciclobutil20 piperazin-1-ila, 4-isopropil-piperazin-1-ila, 4-ciclopropil-piperazin-1-ila, 4- ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ila, 2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -ila, 4-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-piperazin-1-ila, hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ila, 4- dimetilamino-piperidin-1-ila, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-ila, [1,4’]bipiperidin-1’ila, 4-morfolin-4-il-piperidin-1-ila, N-metil-N-(1 -metil-pirrolidin-3-ila), 2-terc25 butóxi-carbonil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila, 1-terc-butóxi-carbonil
hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-ila, 2-terc-butóxi-carbonil-hexahidro
pirrolo[3,4-c]pirrol-5-ila, hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-ila, 5-ciclobutilhexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, 5-ciclobutil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2- ila, 1-ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-ila, 4-terc-butil-piperidin-1 -ila, ou 4-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -ila. Em modalidades preferidas adicionais, -N(R3)R4 é 4-isopropil-[1,4]diazepan-1-ila, Octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-ila, 4-ciclobutil-piperazin-1-ila, 4-isopropil-piperazin-1-ila, 4- ciclopropil-piperazin-1-ila, 4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ila, ou 2-pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1 -ila.
Em modalidades preferidas, R5 é -H, metila, etila, propila, ou isopropila. Em modalidades preferidas adicionais, R5 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em ainda modalidades preferidas adicionais, R5 é benzila, tiofen-3-ilmetila, ou furan-3-ilmetila. Em ainda modalidades preferidas adi10 cionais, R5 é acetila, propionila, butirila, ou 2,2-dimetilpropionila. Em ainda modalidades preferidas adicionais, R5 é ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ou Cicloexanocarbonila. Em ainda modalidades preferidas adicionais, R5 é tetraidrofuran-2-carbonila, tetraidrofuran-3- carbonila, ou piperidina-4-carbonila. Em ainda modalidades preferidas adi15 cionais, R5 é benzoíla, furan-3-carbonila, ou tiofen-3-carbonila. Em ainda modalidades preferidas adicionais, R5 é 2-ciclopentil-acetila, fenilacetila, ou
2-furan-2-il-acetila. Em ainda modalidades preferidas adicionais, R5 é tercbutoxicarbonila. Em ainda modalidades preferidas adicionais, R5 é etanossulfonila, propano-1-sulfonila, propano-2-sulfonila, ou benzenossulfonila.
Em certas modalidades preferidas, o composto de Fórmula (I) é
selecionado do grupo consistindo em:
Ex. Nome do Composto s1 Éster de terc-butila de ácido 6-(4-isopropil-[1,4]diazepano-1- carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; 2 Éster de terc-butila de ácido 6-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; 3 Éster de terc-butila de ácido 6-(4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; 4 Éster de terc-butila de ácido 6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2- carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; 5 (4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)m etanona; 6 Piperidin-1-il-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; 7 Morfolin-4-il-( 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; Ex. Nome do Composto 8 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)metanona; 9 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)metanona; (Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)metanona; 11 (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il)-metanona; 12 (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolín-6-il)-piperidin-1-il-metanona; 13 (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-il-metanona; 14 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(2-tiofen-3-ilmetil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; 16 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3,4-dicloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 17 [2-(4-Cloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-metanona; 18 (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-ciclobutil-piperazin-1- il)-metanona; 19 [2-(3,4-Dicloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona; 21 (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1- il)-metanona; 22 [2-(4-Cloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-metanona; 23 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona; 24 [2-(4-Cloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-metanona; 4-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- ilmetilj-benzonitrilo; 26 (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-(4-ciclobutil-piperazin-1- il)-metanona; 27 (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-ciclobutil-piperazin-1- il)-metanona; 28 (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraídro-isoquinolin-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1- I il)-metanona; Ex. Nome do Composto 29 1 -[6-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2- il]-etanona; 1-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il]-etanona; 31 Ciclobutil-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il]-metanona; 32 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]ciclopentil-metanona; 33 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]Cicloexil-metanona; 34 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]ciclopropil-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-fenil-metanona; 36 [7-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-fenil-metanona; 37 [7-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-ciclopentil-metanona; 38 [7-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-Cicloexil-metanona; 39 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-ciclopentil-metanona; 40 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-Cícloexil-metanona; 41 1-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il]-2,2-dimetil-propan-1 -ona; 42 (2-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il]-metanona; 43 1-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il]-2-ciclopentil-etanona; 44 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]furan-3-il-metanona; 45 (S)-1 -[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-propan-1 -ona; 46 (S)-1-[6-(2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-butan-1 -ona; 47 (S)-2,2-Dimetil-1-[6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4- diidro-1H-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona; 48 (S)-Fenil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoqu!nolin-2-!!]-metanona; Ex. Nome do Composto 49 (S)-(4-terc-Butil-fenil)-[6-(2-pírrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 50 (S)-(2-Cloro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4- diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 51 (S)-(3-Cloro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-ca rbonil)-3,4- diídro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 52 (S)-3-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo; 53 (S)-4-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo; 54 (S)-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-o-tolil-metanona; 55 (S)-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-p-tolil-metanona; 56 (S)-(2-Fluoro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-ca rbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 57 (S)-(3-Fluoro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 58 (S)-(4-Fluoro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 59 (S)-(3-Metóxi-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 60 (S)-(4-Metóxi-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 61 (S)-2-Fenil-1-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4- diidro-1H-isoquinolin-2-il]-etanona; 62 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 63 1-[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il]-propan-1-ona; 64 1-[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il]-2,2-dimetil-propan-1 -ona; 65 (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-ciclopentil-piperazin1-il)-metanona; 66 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(2-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 67 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 68 [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclopentilI piperazin-1 -il)-metanona; Ex. Nome do Composto 69 [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)-metanona; 70 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 71 1 -[6-(4-Ciclopentil-píperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2- il]-2-(4-fluoro-fenil)-etanona; 72 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilJ-metanona; 73 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(3-fluoro-benzoil)-1I2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 74 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 75 [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-Cicloexilpiperazin-1-il)-metanona; 76 [2-(3-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-Cicloexilpiperazin-1 -il)-metanona; 77 [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinorm-6-il]-(4-Cicloexilpiperazin-1 -il)-metanona; 78 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 79 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 80 (3-[6-(4-Cícloexil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]-benzonítrilo; 81 4-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2- carbonilj-benzonitrilo; 82 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 83 (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 84 [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-Cicloexilpiperazin-1 -il)-metanona; 85 (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-Cicloexil-piperazin-1- il)-metanona; 86 [2-(2-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 87 [2-(3-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 88 [2-(4-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropindo[1,2-a]pirazin-2-i!)-met2nona; Ex. Nome do Composto 89 [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 90 [2-(3-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 91 [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pírazin-2-il)-metanona; 92 [2-(2-Metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 93 [2-(3-Metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 94 3-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo; 95 4-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo; 96 [2-(2-Metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 97 [2-(4-Metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 98 [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoqüinolin-6-il]-(octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; 99 (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; 100 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(2-etanossulfonil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; 101 (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-[2-(propano-1 -sulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 102 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 103 (2-Benzenossulfonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-metanona; 104 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona; 105 [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-metanona; 106 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 107 [2-(4-Hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona; 108 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquino!in-6-i!]-metanona; Ex. Nome do Composto 109 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 110 [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-metanona; 111 [2-(3,4-Dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona; 112 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-íl]-metanona; 113 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 114 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3,4-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 115 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 116 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il](3-dimetilamino-fenil)-metanona; 117 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il](4-dimetilamino-fenil)-metanona; 118 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il](2,4-dicloro-fenil)-metanona; 119 (3-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il]-metanona; 120 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]m-tolil-metanona; 121 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il](3-nitro-fenil)-metanona; 122 [6-(4-Cíclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il](4-nitro-fenil)-metanona; 123 [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il](4-hidróxi-fenil)-metanona; 124 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-3-hidróxi-benzoil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona; 125 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-benzoíl)-1,2,3,4-tetraidroisoquinoiin-6-il]-metanona; 126 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(2,4-difluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 127 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3-fluoro-4-metil-benzoil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona; 128 [2-(3-Cloro-4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4- C!c!obuti!-piperazin-1-i!)-metanona; Ex. Nome do Composto 129 1-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il]-2-fenil-etanona; 130 1-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il]-2-(4-fluoro-fenil)-etanona; 131 [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4- ciclobutil-piperazin-1-il)-metanona; 132 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-Cicloexil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; 133 (4-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-metanona; 134 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; 135 (3-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-metanona; 136 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona; 137 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(tetraidro-furan-3-il)-metanona; 138 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(tetraidro-furan-2-il)-metanona; 139 1-[6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il]-propan-1 -ona; 140 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(4-propil-fenil)-metanona; 141 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)-metanona; 142 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(3-fluoro-4-metil-fenil)-metanona; 143 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(2,4-dicloro-fenil)-metanona; 144 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(2,4-difluoro-fenil)-metanona; 145 (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; 146 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]-(3-metóxi-Cicloexil)-metanona; 147 f/'ans-[6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-(4-metóxi-Cicloexil)-metanona; 148 c/s-[6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 HisoquÍno!in-2-i!H4-metóxÍ-Cic!oexi!)-meíanona; Ex. 149
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17
Nome do Composto [2-(1-lsopropil-piperidina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il]-morfolin-4-il-metanona;
(S)-Cicloexil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1 H-isoquinolin-2-il]-metanona;
Cicloexil-{6-[4-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-piperazina-1-carbonil]-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-il}-metanona;
Cicloexil-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
Cicloexil-[6-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro
1 H-isoquinolin-2-il]-metanona;
Cicloexil-[6-(4-dimetilamino-piperidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
(R)-Cicloexil-[6-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
(S)-Cicloexil-[6-(3-dímetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
[6-([1,4']Bipiperidinila-1 ’-carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]Cicloexil-metanona;
Cicloexil-[6-(4-morfolin-4-il-piperidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
Cicloexil-[6-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
Cicloexil-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
Metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-Cicloexanocarbonil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico;
Cicloexil-[6-(4-isopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-metanona;
(5-Ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2-
Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona;
(1Sl4S)-(5-Ciclobutil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-(2-
Cicloexanoca rbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona;
(1-Ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-(2-
Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona;
Cicloexil-(6-piperidin-1-ilmetil-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)
metanona;
Cicloexil-(6-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)
metanona;
Cicloexil-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-d iidro-1 Hisoquino!in-2-i!]-metano.na; Ex. Nome do Composto 169 Cicloexil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-3,4-diídro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; 170 [6-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]Cicloexil-metanona; 171 [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -ilmetil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2- il]-Cicloexil-metanona; 172 (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-ilmetanona; 173 (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-piperidin-1 -ilmetanona; 174 (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-il-metanona; 175 (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolín-6-il)-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; 176 (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-(2-isopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il)-metanona; 177 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(2-isopropil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; 178 [4-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -il]-(2-isopropil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; 179 Piperidin-1-il-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; 180 Morfolin-4-il-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; 181 (Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-(2-propil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; 182 (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)metanona; 183 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-(2-propil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; 184 [4-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-(2-propil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; 185 (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-piperidin-1-ilmetanona; 186 (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-ilmetanona; 187 (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ii)-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; 188 (4-terc-Butil-piperidin-1 -il)-(2-ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)-metanona; 189 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-(2-ciclobutil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona; Ex. Nome do Composto 190 (2-Ciclobutii-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)-piperidin-1 -il]-metanona; 191 (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-piperidin-1-ilmetanona; 192 (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; 193 (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-(2-ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)-metanona; e 194 (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)-piperidin-1 -il]-metanona; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
A invenção inclui também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), de preferência daqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados aqui, e métodos de tratamento usando tais sais.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende significar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado pela Fórmula (I) que é não tóxico, biologicamente tolerável, ou de outra forma biologicamente adequado para administração ao sujeito. Veja, geralmente, S.M. Berge, e 10 outros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, e uso, Stahl e Wermuth1Eds., WiIey-VCH e VHCA, Zurich, 2002. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação, ou res15 posta alérgica indevida. Um composto de Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais, e por conseguinte reagir com várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitá20 veis incluem sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfonatos, monohidrogênio-fosfonatos, diidrogenofosfatos, metafosfonatos, pirofosfonatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citra5 tos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos.
Se o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e outros mais, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido sucínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido de piranosidila, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido de alfa-hidróxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos tais como aqueles dados como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura deste que são considerados como equivalentes ou aceitáveis substitutos à Iuz do nível ordinário de versatilidade nesta tecnologia.
Se o composto de Fórmula (I) é um ácido, tal como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali, hidróxido de metal alcalino terroso, qualquer mistura compatível de bases tais como aquelas dadas como exemplos aqui, e qualquer outra base e mistura desta que são considerados como equivalentes ou aceitáveis substitutos à Iuz do nível ordinário de versatilidade nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de 5 sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primária, secundária, e terciária, e aminas cíclicas, tais como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, e piperazina, e derivados de sais inorgânicos de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.
A invenção também refere-se a profármacos farmaceuticamente
aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), e métodos de tratamento empregando tais profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "profármaco" significa um precursor de um composto designado que, em seguida à administração a um sujeito, produz o composto in vivo por meio de um pro15 cesso químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco sendo levado a pH fisiológico é convertido ao composto de Fórmula (I)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um profármaco que é não tóxico, biologicamente tolerável, e de outra forma biologicamente adequado para adminis20 tração ao sujeito. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de profármacos incluem compostos possuindo um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por 25 exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, covalentemente ligados por meio de uma ligação de amida ou éster a um grupo de amino, hidróxi, ou ácido carboxílico livre de um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por três símbolos de carta, assim como 4- 30 hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, homocisteína de citrulina, homoserina, ornitina e sulfona de metionina. Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, por derivação de grupos de carboxila livre de estruturas de Fórmula (I) como amidas ou ésteres de alquila. Exemplos de amidas incluem aqueles derivados de amônia, aminas de C1-Galquila primária e aminas de 5 di(C-i-6alquila) secundária. Aminas secundárias incluem porções de anel de heterocicloalquila ou heteroarila de 5 a 6 membros. Exemplos de amidas incluem aqueles que são derivados de amônia, aminas primárias de C-i. 3alquila, e dKC^alkyOaminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de C-|.7alquila, C5.7cicloalquila, fenila, e fenil(C-i-6alquila). Ésteres pre10 feridos incluem ésteres de metila. Profármacos podem também ser preparados por derivação de grupos de hidróxi livre usando grupos incluindo hemisucinatos, ésteres de fosfonato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, em seguida aos procedimentos tais como aqueles delineados em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Derivados de carbamato de gru15 pos de hidróxi e amino podem também produzir profármacos. Derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos de hidróxi podem também fornecer profármacos. Derivação de grupos de hidróxi como éteres de (aciloxi)metila e (aciloxi)etila, em que o grupo de acila pode ser um éster de alquila, opcionalmente substituído com uma ou mais funcionalida20 des de éter, amina, ou ácido carboxílico, ou onde o grupo de acila é um éster de aminoácido tal como descrito acima, é também útil para produzir profármacos. Profármacos deste tipo pode ser preparado tal como descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem também ser derivatized como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. A totalidade destas porções 25 de profármaco pode incorporar grupos incluindo funcionalidades de éter, amina, e ácido carboxílico.
A presente invenção também refere-se a metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos de Fórmula (I), que pode também ser usado nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" signifi30 ca um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (I) ou sal deste. Profármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveos na técnica. Veja, por exemplo, Bertolini, e outros, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, e outros, J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier 5 Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, e outros, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farma10 ceuticamente ativos da presente invenção são úteis como moduladores do receptor de histamina H3 nos métodos da invenção. Como tais moduladores, os compostos podem agir como antagonistas, agonistas, ou agonistas inversos. "Moduladores" incluem tanto inibidores quanto ativadores, onde "inibidores" referem-se a compostos que diminuem, previnem, inativam, desensi15 bilizam ou sub-regulam expressão ou atividade de receptor de histamina H3, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou super-regulam expressão ou atividade de receptor de histamina H3.
O termo "tratar" ou "tratando" tal como usado aqui pretende referir-se a administração de um agente ativo ou composição da invenção a um 20 sujeito para o propósito de efetuação de um benefício terapêutico ou profilático por meio de modulação de atividade de receptor de histamina H3. Tratamento inclui reversão, melhora, alívio, inibição do progresso de, diminuição da severidade de, ou prevenção de uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou condição mediada por 25 meio de modulação de histamina H3 receptor atividade. O termo "sujeito" refere-se a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, tal como um humano.
Por conseguinte, a invenção refere-se a métodos de uso dos compostos descritos aqui para tratar sujeitos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio, ou condição mediado por atividade de receptor de histamina H3, tal como: distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios. Sintomas ou estados de doença pretendem ser incluídos dentro do escopo de "condições médicas, distúrbios, ou doenças."
Distúrbios cognitivos incluem, por exemplo, demência, doença de Alzheimer (Panula, P. e outros, Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), disfunção cognitiva, falha cognitiva suave (pré-demência), transtornos de déficit de atenção / hiperatividade (ADHD), transtornos de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizado e memória (Barnes, J.C. e outros, Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Distúrbios de aprendizado e memória incluem, por exemplo, falha de aprendizado, falha de memória, declínio cognitivo relacionado à idade, e perda de memória. Antagonistas de H3 mostraram melhorar memória em uma variedade de testes de memória, incluindo a confusão mais elevada em camundongos (Miyazaki, S. e outros Life Sei. 1995, 57(23), 2137-2144), uma tarefa de reconhecimento de lugar de dois testes (Orsetti, M. e outros Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), o teste de prevenção passivo em camundongos (Miyazaki, S. e outros Meth. Find. Exp. Ciin. Pharmacoi. 1995, 17(10), 653-658) e a confusão radial em ratos (Chen, Z. Acta Pharmacoi. Sin. 2000, 21(10), 905-910). Também, no rato espontaneamente hipertensivo, um modelo animal para as falhas de aprendizado em transtornos de déficit de atenção, antagonistas de H3 mostraram melhorar memória (Fox, G.B. e outros Behav. Brain Res. 2002, 131(1-2), 151-161).
Distúrbios do sono incluem, por exemplo, insônia, sono agitado, narcolepsia (com ou sem cataplexia associada), cataplexia, distúrbios de sono/homeostasia do sono, sonolência idiopática, sonolência de dia excessivo (EDS), distúrbios de ritmo circadiano, fadiga, letargia, dessincronose 25 (atraso de fase), e distúrbio comportamental do REM. Fadiga e/ou falha do sono pode ser causada por ou associada com várias fontes, tais como, por exemplo, apnéia do sono, desvios hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla (MS), depressão, quimioterapia, ou horários de trabalho em turnos.
Distúrbios psiquiátricos incluem, por exemplo, esquizofrenia (S
chlicker, E. e Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacoi. 1996, 353, 290-294), incluindo déficits cognitivos e sintomas negativos associados com esquizofrenia, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos, depressão (Lamberti, C. e outros Br. J. Pharmacoi 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. e outros Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (Também veja: Stark,
H. e outros, Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; e Leurs, R. e outros, Prog.
Drug Res. 1995, 45, 107-165 e referências citadas neste.), incluindo depressão bipolar, distúrbio obsessivo-compulsivo, e distúrbio de estresse póstraumático.
Outros distúrbios incluem, por exemplo, doença do movimento, vertigem (por exemplo, vertigem ou vertigem postural benigna), tinido, epi10 Iepsia (Yokoyama, H. e outros, Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), enxaqueca, inflamação neurogênica, dor neuropática, síndrome de Down, crises epilépticas, distúrbios alimentares (Machidori, H. e outros, Brain Res. 1992, 590, 180-186), obesidade, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de movimento (por exemplo, síndrome das pernas inquietas), e distúr15 bios relacionados ao olho (por exemplo, degeneração macular e retinite pigmentar).
Particularmente, como moduladores do receptor de histamina H3, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de depressão, sono agitado, narcolepsia, fadiga, letargia, falha cognitiva, falha de memória, perda de memória, falha de aprendizado, transtornos de déficit de atenção, e distúrbios alimentares.
Em métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção é administrada a um sujeito sofrendo de ou diagnosticado como possuindo 25 uma tal doença, distúrbio, ou condição. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para geralmente efetuar o benefício terapêutico ou profilático desejado em pacientes em necessidade de tal tratamento para a doença, distúrbio, ou condição designado. Quantidades ou doses eficazes dos compostos da presente invenção podem ser verificadas 30 por métodos de rotina tais como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou rotina de administração ou liberação de fármaco, a farmacocinética do composto, a severidade e curso da doença, distúrbio, ou condição, a terapia prévia ou continua do sujeito, o estado de saúde do sujeito e resposta a fármacos, e o diagnóstico do tratamento do médico. Um exemplo de uma dose é na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto 5 por kg de peso corporal do sujeito por dia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, BID, TID1 QID). Para um humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia.
Uma vez que o melhoramento da doença, distúrbio, ou condição
do paciente ocorreu, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a freqüência de administração, ou ambas, pode ser reduzida como uma função dos sintomas, a um nível no qual o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Certa15 mente, se sintomas foram aliviados a um nível apropriado, o tratamento pode parar. Pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente em uma base a longo prazo em qualquer recorrência de sintomas.
Além disso, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Em uma modalidade exemplar, ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos serem eficazes no tratamento de condições, distúrbios, ou doenças mediadas por atividade de receptor de histamina H3 ou que são ativos contra outro alvo associado com a condição, distúrbio, ou doença particular, tal como antagonistas de receptor de H-ι, antagonistas de receptor de H2, antagonistas de receptor de H3, topiramato (TOPAMAX™), e moduladores de neurotransmissor tais como inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de recaptação noradrenérgicos, inibidores de recaptação de serotonina não seletivos (NSSRIs), inibidores de acetilcoIinesterase (tais como tetraidroaminoacridina, Donepezila (ARICEPT™), Rivastigmina, ou Galantamina (REMINYL™)), ou modafinila. A combinação pode servir para aumentar eficácia (por exemplo, por inclusão na combinação de um composto potencializando a potência ou eficácia de um composto de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose requerida do composto de acordo com a invenção.
Mais particularmente, compostos da invenção em combinação 5 com modafinila são úteis para o tratamento de narcolepsia, sonolência de dia excessivo (EDS), doença de Alzheimer, depressão, transtornos de déficit de atenção, fadiga relacionada a MS, tontura pós-anestesia, falha cognitiva, esquizofrenia, espasticidade associada com paralisia cerebral, declínio de memória relacionado à idade, sonolência idiopática, ou dessincronose. De 10 preferência, o método de combinação emprega doses de modafinila na faixa de cerca de 20 a 300 mg por dose.
Em outra modalidade, compostos da invenção em combinação com topiramato são úteis para o tratamento de obesidade. De preferência, o método de combinação emprega doses de topiramato na faixa de cerca de 20 a 300 mg por dose.
Os compostos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, para formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo deste; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não tóxica, biologicamente tolerável, e de outra forma bio25 logicamente adequada para administração a um sujeito, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou de outra forma usada como um veículo, portador, ou diluente para facilitar administração de um composto da invenção e que é compatível com este. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfonato de cálcio, vários açú30 cares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, e polietileno glicóis.
Formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos compostos da invenção podem ser preparadas usando excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição agora ou posteriormente conhecidas ou disponíveis àqueles versados na técnica. As composições podem ser administradas nos méto5 dos inventivos por rotinas orais, parenterais, retais, tópicas, ou oculares, ou por inalação.
A preparação pode ser na forma de comprimidos, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, lozangos, pós para reconstituição, preparações líquidas, ou supositórios. De preferência, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica, ou administração oral.
Para administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, de cer15 ca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.
Comprimidos orais podem incluir um composto de acordo com a invenção misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes preservantes. Cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfonato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e outros mais. Excipientes orais líquidos exemplares incluem etanol, glicerol, água, e outros mais. Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato para atrasar absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico. Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura e macia. Para preparar cápsulas de gelatina dura, compostos da invenção podem ser misturados com um diluente sólido, semi-sólido, ou líquido. Cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas por mistura do com5 posto da invenção com água, um óleo tal como óleo de amendoim ou azeite de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.
Líquidos para administração oral pode ser na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser apresentados como um 10 produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais composições líquidas podem opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e outros mais); veículos 15 não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de côco fracionado), propileno glicol, álcool de etila, ou água; preservativos (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico); agentes umectantes tais como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes.
Os compostos desta invenção podem também ser administrados
por rotinas não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, incluindo rotinas intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, ou subcutâneas, os compostos da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões 25 aquosas estéreis, tamponadas a um pH e ísotonicidade apropriados ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas serão apresentadas em forma de dose unitária tal como ampolas ou dispositivos de injeção disponíveis, em formas de múltiplas doses tais como frascos dos quais a dose 30 apropriada pode ser retirada, ou em uma forma de sólido ou préconcentrado que podem ser usados para preparar uma formulação injetável. Doses de infusão ilustrativas podem variar de cerca de 1 a 1000 pg/kg/minuto de composto, misturadas com um portador farmacêutico durante um período variando de vários minutos a vários dias.
Para administração tópica, os compostos podem ser misturados com um portador farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos compostos da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para afetar liberação transdérmica.
Compostos da invenção podem alternativamente ser administrados em métodos desta invenção por inalação, por meio das rotinas nasais ou orais, por exemplo, em uma formulação de spray também contendo um portador adequado.
Compostos exemplares úteis em métodos da invenção agora serão descritos através de referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que seguem. Técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes ultimamente desejados sejam transportados por meio do esquema de reação com ou sem proteção quando apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável para empregar, ao invés do substituinte ultimamente desejado, um grupo adequado que pode ser transportado por meio do esquema de reação e substituído quando apropriado com o substituinte desejado. A não ser que de outra forma especificado, as variáveis são tal como definido acima em referência à Fórmula (I). Reações podem ser desempenhadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0 0C e a temperatura de refluxo do solvente.
ESQUEMA A Certas modalidades de compostos de Fórmula (I), tais como amidas A5, são preparadas de derivados de tetraidro-isoquinolina substituídos por éster de alquila comercialmente disponível (tal como A1) tal como mostrado no Esquema A. Instalação de um grupo de proteção de nitrogênio 5 adequado sob condições padrões produz aminas protegidas A2. De preferência, PG é um grupo de terc-butoxicarbonila. Hidrólise da porção de éster sob condições gerais fornece ácidos A3 ou seus sais correspondentes. Acoplamento de ácidos A3 com aminas adequadas HNR3R4 produz amidas A4. Condições de reação preferidas incluem, por exemplo: 1) tratamento com 1- 10 (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF); ou 2) formação do anidrido misturado e subseqüente tratamento com aminas HNR3R4. Remoção do grupo de proteção de PG sob condições conhecidas na técnica fornece amidas A5.
o
ESQUEMA B Aminação
Redutiva , /~w λ w
y- R3-N 'R10
/
B1
0
ο Acilação
R11C(O)Cl ' β3-Ν^^νΡ11
R4 nr B11 HfUH B2 0
R12SO2Cl R3-N. 4
B3
Modalidades adicionais de compostos de Fórmula (I), tais como
compostos B1 (onde R10 é C-Malquila, C3-7Cidoalquila, -CH2-fenila, ou -CH2- (heteroarila monocíclica), B2 (onde R11 é -Ci.4alquila, -C3.7cicloalquila, (heterocicloalquila monocíclica), -fenila, -(heteroarila monocíclica), -CH2-C3. zdcloalquila, -CH2-fenila, ou -CH2-(heteroarila monocíclica), e B3 (onde R12 é C1^alquila ou fenila), são preparados ta! como mostrado no Esquema B. Aminação redutiva de aminas A5 com um aldeído ou cetona adequado fornece aminas B1. Condições preferidas incluem tratamento com um agente de redução tal como NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3 em um solvente tal como 1,2-dicloroetano (DCE)1 com aditivos opcionais tais como ácido acético ou 5 um ácido de Lewis (por exemplo, ZnCI2). Formação de amidas B2 é realizada por, por exemplo: 1) reação de aminas A5 com cloretos de ácido R11C(O)CI na presença de uma base adequada tal como trietilamina, em um solvente tal como diclorometano (DCM); 2) reação de aminas A5 com ácidos R11CO2H sob condições de acoplamento de peptídeo; ou 3) preparo dos 10 anidridos misturados correspondentes e reação com R11-OH. Síntese de sulfonamidas B3 é feita por reação de aminas A5 com cloretos de sulfonila R12SO2CI na presença de uma base adequada (tal como trietilamina) em um solvente tal como DCM.
ESQUEMA C
Modalidades adicionais de compostos de Fórmula (I), tais como
compostos C3) são preparadas de acordo com o Esquema C. Esteres A1 são reagidos usando métodos descritos no Esquema B para fornecer ésteres substituídos por R5 C1. Hidrólise e formação de amida tal como descrito no Esquema A dão origem a compostos C3.
ESQUEMA D
h0zcOOv—- ohcCCXr5 — r=-n^ÜOv
C2 D1 D2
Modalidades adicionais de Fórmula (I), tais como aminas D2, são preparadas tal como mostrado no Esquema C. Ácidos C2 são reduzidos a aldeídos D1 usando métodos padrões (tais como, por exemplo, redução por meio de um anidrido ou éster misturado correspondente ao álcool seguido por oxidação ao aldeído; ou por conversão a um éster e subseqüente redução ao aldeído). Aldeídos D1 são reagidos com aminas HNR3R4 sob condições de aminação redutiva para fornecer compostos de aminometila D2.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que várias das trans
formações químicas descritas acima podem ser desempenhadas em uma ordem diferente do que aquela representada nos esquemas acima.
Compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos a seus sais correspondentes usando métodos conhecidos àqueles versados na técnica. 10 Por exemplo, aminas de Fórmula (I) podem ser tratadas com ácido trifluoroacético (TFA), HCI, ácido maléico, ou ácido cítrico em um solvente tal como éter de dietila (Et2O), DCM, tetraidrofurano (THF), ou metanol (MeOH) para fornecer as formas de sal correspondentes.
Compostos preparados de acordo com os esquemas descritos acima podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros, ou regioisômeros únicos, por síntese enantio-, diastero-, ou regioespecífica, ou por resolução. Compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem alternadamente ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1) ou como misturas de diastereômeros ou regioisômeros. Onde misturas racêmicas e não racêmicas de enantiômeros são obtidas, enantiômeros únicos podem ser isolados usando métodos de separação convencionais conhecidos àquele versado na técnica, tais como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérico, derivação em aduzidos diastereoméricos, biotransformação, ou transformação enzimática. Onde misturas regioisoméricas ou diastereoméricas são obtidas, isômeros únicos podem ser separados usando métodos convencionais tais como cromatografia ou cristalização.
Os seguintes exemplos são fornecidos para além disso ilustrar a invenção e várias modalidades preferidas.
Exemplos Química:
Em preparo dos compostos descritos nos exemplos abaixo e obtenção dos dados analíticos correspondentes, os seguintes protocolos experimentais e analíticos foram seguidos a não ser que de outra forma indicados.
A não ser que de outra forma especificado, misturas de reação 5 foram magneticamente agitadas em temperatura ambiente (rt) sob uma atmosfera de N2(Q). onde soluções foram "secadas," elas foram geralmente secadas sobre um agente secante tal como Na2SO4 ou MgSO4. Onde misturas, soluções, e extratos foram "concentrados", eles foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida.
Cromatografia de coluna flash de fase normal (FCC) foi tipica
mente desempenhada com colunas de RediSep® sílica gel usando MeOH/DCM ou NH3 a 2 M em MeOH/DCM como eluente, a não ser que de outra forma indicado.
Cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) foi desempenhada em um Dionex APS2000 LC/MS com uma coluna de C18 Phenomenex Gemini (5 pm, 30 x 100 mm), e um gradiente de 5 a 100% de acetonitrilo/água (NH4OH a 20 mM) durante 16,3 min, e uma taxa de fluxo de 30 mL/min.
Espectros de massa (MS) foram obtidos em um Agilent series 1100 MSD usando ionização por eletropulverização (ESI) em modo positivo a não ser que de outra forma indicado. Massa calculada (calcd.) corresponde à massa exata.
Espectros de ressonância nuclear magnética (NMR) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1H NMR abaixo é: desvio químico em ppm a jusante da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, acoplamento de constante J em Hz, integração). Para multiplicidade, "p" indica um quintupleto.
Nomes químicos foram gerados usando ChemDraw Ultra 6.0,2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA).
Exemplo 1: Éster de terc-butila de ácido 6-(4-isopropil
[1,4Jdiazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico. ,N,
O
Etapa A: 1-lsopropil-f1,41diazepano. Uma solução de N-Bochomopiperazina (20,0 g, 100 mmol), e acetona (7,4 ml_, 100 mmol) em DCE (330 ml_) foi tratada com NaBH(OAc)3 (22,25 g, 105 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi lavada com NaOH a 1 N (2x). A camada 5 orgânica foi secada e concentrada para fornecer éster de terc-butila de ácido 4-isopropil-[1,4]diazepano-1-carboxílico como um líquido amarelo pálido. 1H NMR (CDCI3): 3,50 a 3,36 (m, 4H), 2,90 (dsept, J = 6,6, 1,6, 1H), 2,67 a 2,53 (m, 4H), 1,85 a 1,49 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,6, 3H), 0,99 (d, J = 6,6, 3H). Uma solução de agitação rápida de éster de terc-butila de ácido 10 4-isopropil-[1,4]diazepano-1-carboxílico cru em 1,4-dioxano (50 mL) foi tratada com HCI (4,0 M em 1,4-dioxano; 125 mL) em uma taxa moderada, produzindo um precipitado gomoso. A mistura foi aquecida em 45 0C durante 6 h. A mistura foi concentrada para fornecer o sal de cloridrato de 1-isopropil
[1,4]diazepano como um líquido viscoso. O sal cru foi dissolvido em água 15 (300 mL), basificado com NaOH (250 g), e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer a base livre do diazepano título como um líquido incolor (11,7 g, 82% over 2 etapas). 1H NMR (CDCI3): 2,97 a 2,85 (m, 5H), 2,70 a 2,62 (m, 4H), 2,25 a 2,08 (bm, 1H), 1,78 a 1,69 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,6, 6H).
Etapa B: Éster de 6-metila de éster de 2-terc-butila de ácido 3.4-
diidro-1 H-isoquinolina-2.6-dicarboxílico. A uma solução de cloridrato de 6- metoxicarbonil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (5,00 g, 22,0 mmol) em MeOH (220 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (7,20 g, 33,0 mmol) e trietilamina (TEA; 9,20 mL, 66,0 mmol). Depois de 24 horas, a mistura foi 25 concentrada para fornecer um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em acetato de etila (EtOAc; 200 mL) e lavado com 0,25 M HCI (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer 6,84 g (100%) do composto título como um oleo incolor. G oleo foi usado na etapa seguinte sem purificaçao adicional.
Etapa C: 2-terc-Butoxicarbonil-1.2,3,4-tetraidro-isoauinolina-6- carboxilato de potássio. A uma solução de éster de 6-metila de éster de 2- terc-butila de ácido 3,4-diidro-1H-isoquinolina-2,6-dicarboxílico (6,84 g, 23,5 5 mmol) em /'-PrOH (220 mL) foi adicionado KOH a 2 N (13.2 mL, 26.4 mmol). A solução foi agitada em 80 0C durante 24 h e em seguida concentrada para fornecer 7,37 g (100%) do composto título como um sólido branco. O sólido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa D: Éster de terc-butila de ácido 6-(4-isopropilΓ1.41diazepano-1-carbonil)-3.4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico· Uma solução de 2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxilato de potássio (1,00 g, 3,17 mmol) e EDC (0,913 g, 4,76 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada até que a solução estivesse clara e em seguida foi tratada com HOBt (0,643 g, 4,76 mmol) e 1-isopropil-[1,4]diazepano (0,900 g, 6,35 mmol). Depois de 16 h, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (30 mL) e lavado com NaOH a 1 N (30 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O óleo amarelo resultante foi purificado através de FCC para fornecer 1,13 g (89%) do composto título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C23H35N3O3, 401,27; m/z encontrada, 402,3 [M+H]+. 1H NMRíCDCb; mistura de rotâmeros): 7,19 (d, J = 7,8, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, J= 7,8, 1H), 4,58 (s, 2H) 3,76 a 3,74 (m, 2H), 3,65 (bs, 2H), 3,46 a 3,42 (m, 2H), 2,97 a 2,87 (m, 1H) 2,84 (t, J = 5,2, 2H), 2,79 (t, J = 4,7, 1H), 2,68 (t, J = 5,7, 1H), 2,62 a 2,57 (m, 2H) 1,91 (p, J = 5,7, 1H), 1,73 (p, J = 4,7, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,6, 3H), 0,98 (d, J = 6,6, 3H).
Os compostos nos Exemplos 2-4 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, Etapas B-D.
Exemplo 2: 6-(4-ciclopentil-píperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolina-2-carboxílico éster de terc-butila de ácido. 10
15
MS (ESI): massa calculada para C24H35N3O2, 413,56; m/z encontrada, 414,3 [M+H]+.
Exemplo 3: Éster de terc-butila de ácido 6-(4-Cicloexil
piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico.
O
YX
MS (ESI): massa calculada para C2SH37NsO3, 427,59; m/z encontrada, 428,3 [M+H]+.
Exemplo 4: Éster de terc-butila de ácido 6-(Octaidro-pirido[1,2-
a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilico.
O
MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O3, 399,54; m/z encontrada, 400,3 [M+H]+.
Exemplo 5: (4-lsopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-( 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 6-(4-isopropil
[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (1,13 g,
2,81 mmol) em DCM (21 mL) foi adicionado TFA (9 mL). Depois de 2 h, a solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (30 mL) e tratado com Resina de Permuta de Ânion (resina de DOWEX®) DOWEX® Monosphere 550A (OH). Depois de 2 h, a suspensão foi filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado através de FCC para fornecer 400 mg (47%) do composto título como uma goma amarela. MS (ESI): massa calculada para C18H27N3O, 301,22; m/z encontrada, 302,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; mistura de rotâmeros): 7,15 (d, J = 7,9, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,9, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,81 a 3,74 (m, 2H), 3,47 a 3,44 (m, 2H), 3,19 (t, J = 5 5,8, 2H), 3,08 (sept, J = 6,5, 0,5 H), 2,96 a 2,88 (m, 1,5H), 2,86 (t, J = 5,8, 2H), 2,72 a 2,69 (m, 2H), 2,61 a 2,59 (m, 1H), 1,94 (p, J = 5,7, 1H), 1,85 a
1,81 (bm, 1H), 1,09 (d, J = 6,5, 3H), 1,00 (d, J = 6,5, 3H).
Exemplo 6: Piperidin-1-il-( 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)
metanona.
O
.10 Etapa A: Éster de terc-butila de ácido 6-(piperidina-1-carbonil)
3.4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico. O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1, Etapas B-D. MS (ESI): massa calculada para C2OH2SN2O3, 344,21; m/z encontrada, 345,2 [M+H]+.
Etapa B. O composto título foi preparado tal como descrito no
Exemplo 7. MS (ESI): massa calculada para CisH2ON2O, 244,16; m/z encontrada, 245,2 [M+H]+.
Os compostos nos Exemplos 7-10 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 8.
Exemplo 7: Morfolin-4-il-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)
metanona.
o
Etapa A: Éster de terc-butila de ácido 6-(morfolina-4-carbonil)
3.4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C19H26N2O4, 346,19; m/z encontrada, 347,2 [M+H]+.
Etapa B. MS (ESI): massa calculada para Ci4H18N2O2, 246,14;
m/z encontrada, 247,2 [M+H]+.
Exemplo 8: (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-( 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C19H27N3O, 313,45; m/z encontrada, 314,2 [M+H]+.
Exemplo 9: (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-( 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C20H29N3O, 327,47; m/z encontrada, 428,2 [M+H]+.
Exemplo 10: (Octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-( 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C18H25N3O, 299.42; m/z encon
trada, 300,2 [M+H]+.
Exemplo 11: (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-
isopropil-[ 1,4Jdlazepan-1 -il)-metanona.
O
Uma mistura de ácido acético (46 pL, 0,83 mmol), benzaldeído 15 (88 pL, 0,83 mmol), e (4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-metanona (125 mg, 0,415 mmol) em DCE (4 mL) foi agitada em rt durante 1 h, e em seguida foi tratada com NaBH(OAc)3 (176 mg, 0,830 mmol). Depois de 15 h, a reação foi extinguida com NaHCO3 ( 5 mL) aquoso (aq.) saturado (satd.) e extraída com DCM (3x5 mL). As camadas orgâni20 cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O óleo amarelo resultante foi purificado através de FCC para fornecer 103 mg (64%) do composto título como uma goma incolor. MS (ESI): massa calculada para C25H33N3O, 391,26; m/z encontrada, 392,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; mistura de rotâmeros): 7,39 (d, J = 7,1, 2H), 7,34 (t, J= 7,1, 2H), 7,30 a 5 7,26 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,9, 1H), 6,99 (d, J= 7,9, 1H), 3,75 a 3,73 (m, 2H), 3,69 (s, 2H) 3,63 (s, 2H), 3,44 a 3,40 (m, 2H), 2,96 a 2,85 (m, 3H), 2,78 (t, J = 5,1, 1H), 2,75 (t, J = 5,9, 2H), 2,67 (t, J = 5,8, 1H), 2,59 (t, J = 5,6, 1H), 2,55 (t, J = 5,1, 1H), 1,90 (p, J = 5,8, 1H), 1,69 (p, J = 5,6, 1H), 1,02 (d, J = 6,6, 3H), 0,97 (d, J = 6,6, 3H).
Os compostos nos Exemplos 12-13 foram preparados usando
métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 11.
Exemplo 12: (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-piperidin1-il-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H26N2O, 334,20; m/z encontrada, 335,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,39, (d, J= 7,1, 2H), 7,33 (t, J = 7,1, 2H), 7,27 (t, J =7,1, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J= 7,8, 1H), 6,99 (d, J = 7,8, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,68 (bs, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,33 (bs, 2H), 2,90 (t, J = 5,9, 2H), 2,75 (t, J= 5,9, 2H), 1,68 a 1,60 (m, 4H), 1,49 (bs, 2H).
Exemplo 13: (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin4-il-metanona.
OxOCiXi
MS (ESI): massa calculada para C21H24N2O2, 336,18; m/z encontrada, 337,2 [M+H]+.
Exemplo 14: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-[2-( 4-trifluorometil
benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O Etapa A: Éster de metila de ácido 2-(4-trifluorometH-benzil)
1.2.3.4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico. O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 11 para produzir um óleo amarelo pálido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação
adicional. MS (ESI): massa calculada para C19H1SF3NO2, 349,13; m/z encontrada, 350,3 [M+Hf.
Etapa B: 2-(4-Trifluorometil-benzil)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolina6-carboxilato de potássio. A uma solução de éster de metila de ácido 2-(4- trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico (1,27 g cru) 10 em /-PrOH (18 mL) foi adicionado KOH a 2 N (2,0 mL, 4,0 mmol). A solução foi agitada em 80 0C durante 16 h e em seguida concentrada para fornecer 1,27 g (100%) do composto título como um sólido amarelo pálido. O sólido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C18H-15F3KNO2, 373,07; m/z encontrada, 335,1 [M-K+H]+.
Etapa C: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilM2-(4-trifluorometil-benzil)
1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-in-metanona. 2-(4-Trifluorometil-benzil)
1.2.3.4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxilato de potássio (318 mg, 0,825 mmol) e EDC (237 mg, 1,24 mmol) foram agitados em DMF (8 mL) até que a solução estivesse clara. TEA (253 pL, 1,82 mmol) e diidrocloreto de 1-
ciclobutilpiperazina (194 mg, 0,908 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada em rt durante 20 h. Depois de concentração da mistura de reação, 0 resíduo resultante foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com NaOH a 1 N (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentra25 das. A goma amarela resultante foi purificada através de FCC para fornecer 198 mg (52%) do composto título como um sólido laranja. MS (ESI): massa calculada para C2GH30F3N3O, 457,53; m/z encontrada, 458,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,59 (d, J = 8,1, 2H), 7,51 (d, J = 8,1, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,8, 1H), 6,99 (d, J = 7,8, 1H), 3,77 (bs, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,63 (s, 30 2H), 3,43 (bs, 2H), 2,91 (t, J = 5,7, 2H), 2,76 a 2,70 (m, 3H), 2,38 (bs, 2H), 2,23 (bs, 2H), 2,06 a 2,00 (m, 2H), 1,90 a 1,83 (m, 2H), 1,76 a 1,65, (m, 2H).
Os compostos do Exemplo 15 ao Exemplo 26 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 14.
Exemplo 15: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-(2-tiofen-3-ilmetil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
o
MS (ESI): massa calculada para C23H29N3OS, 395,20; m/z en
contrada, 396,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,30 (dd, J = 4,9, 2,9, 1H), 7,18
(dd, J = 7,8, 2,9, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,8, 1H),
3,77 (bs, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,43 (bs, 2H), 2,91 (t, J = 5,8, 2H),
2,76-2,70 (m, 3H), 2,40 (bs, 2H), 2,23 (bs, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,91-1,83
(m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H).
Exemplo 16: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3,4-dicloro-benzil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H3oF3N30, 457.23; m/z encontrada, 458,3 [M+H]+.
Exemplo 17: í2-(4-Cloro-benzin-1.2.3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il1-
(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C25H3oCIN30, 423,21; m/z encontrada, 424,2 [M+H]+.
Exemplo 18: (2-Benzil-1,2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-ilH4-
ciclobutil-piperazin-1-HWnetanona.
o
20
MS (ESI): massa calculada para C2SH31N3O, 389,25; m/z encon10
15
20
trada, 390,3 [Μ+Η]+. 1H NMR (CDCI3): 7,38, (d, J = 7,2, 2Η), 7,34 (t, J = 7,2,
2H), 7,28 (t, J = 7,2, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,8, 1H), 6,99 (d, J = 7,8,
1H), 3,77 (bs, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,43 (bs, 2H), 2,91 (t, J = 5,8,
2H), 2,76 a 2,70 (m, 3H), 2,78 (bs, 2H), 2,23 (bs, 2H), 2,06 a 2,01 (m, 2H),
1,91 a 1,83 (m, 2H), 1,76 a 1,65 (m, 2H).
Exemplo 19: [2-(3.4-Dicloro-benzil)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin
6-ilH4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
o
MS (ESI): massa calculada para C24H29CI2N3O, 445,17; m/z encontrada, 446,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,51 (d , J = 1,9, 1H), 7,40 (d, J = 8,2, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, ,9, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,8, 1H), 7,00 (d, J = 7,8, 1H), 3,77 (bs, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,44 (bs, 2H), 2,92 (t, J = 5,8, 2H), 2,70 a 2,68 (m, 3H), 2,58 (bs, 2H), 2,44 (bs, 2H), 1,05 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 20: (4-lsopropil-piperazin-1-ilH2-(4-trifluorometil
benzil)-1.2,3,4-tetraidro-isoqüinolin-6-il1-metanona.
O
^/CF3
MS (ESI): massa calculada para C25H3oF3N30, 445,23; m/z encontrada, 446,2 [M+H]+.
Exemplo 21: (2-Benzil-1.2.3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilH4-
isopropil-piperazin-1-in-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H3iN30, 377,25; m/z encontrada, 378,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,39, (d, J = 7,2, 2H), 7,34 (t, J = 7,2, 2H), 7,29 (t, J = 7,2, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J= 7,8, 1H), 7,00 (d, J = 7,8, 1H), 3,77 (bs, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,43 (bs, 2H), 2,91 (t, J - 5,9, 10
15
2Η), 2,75 (t, J = 5,9, 2Η), 2,71 (sept, J = 6,5, 1Η), 2,57 (bs, 2H), 2,42 (bs,
2H), 1,04 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 22: í2-(4-Cloro-benzil)-1,2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-in
(4-isopropil-piperazin-1-iQ-metanona.
O
20
MS (ESI): massa calculada para C24H30CIN3O, 411,21; m/z encontrada, 412,2 [M+H]+.
Exemplo 23: (4-Ciclopropil-piperazin-1 -ilH2-(4-trifluorometil
benzil)-1,2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il1-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C25H28F3N3O, 443,22; m/z encontrada, 444,2 [M+H]+.
Exemplo 24: f2-(4-Cloro-benzil)-1,2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-ill
(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H28CIN3O, 409,19; m/z encontrada, 410,2 [M+H]\ 1H NMR (CDCI3): 7,33 a 7,27 (m, 4H), 7,17 (s, 1H),
7,12 (d, J = 7,8, 1H), 7,00 (d, J = 7,8, 1H), 3,73 (bs, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,38 (bs, 2H), 2,90 (t, J = 5,8, 2H), 2,73 (t, J = 5,8, 2H), 2,67 (bs, 2H), 2,53 (bs, 2H), 1,65 a 1,61 (m, 1H), 0,49 a 0,45 (m, 2H), 0,44 a 0,40 (m, 2H).
Exemplo 25: 4-f6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3.4-diidro
1 H-isoquinolin-2-ilmetin-benzonitrilo·
O MS (ESI): massa calculada para C26H30N4O, 414,24; m/z encontrada, 415,2 [M+H]+.
Exemplo 26: (2-Benzil-1,2.3.4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-(4- ciclobutil-piperazin-1-iD-metanona.
tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona (0,20 g, 0,67 mmol) e TEA (190 μ|_, 1,4 mmol) em DCM (7 mL) foi tratada com cloreto de benzoíla (160 μι., 1,4 15 mmol), e a reação foi deixada esquentar a rt durante 18 h. A reação foi extinguida com NaHCO3 (10 mL) aq. satd. e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para fornecer 160 mg (60%) do composto título como um sólido 20 branco. MS (ESI): massa calculada para C25H29N3O2, 403,23; m/z encontrada, 404,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,45 (s, 5H), 7,26
5
O
MS (ESI): massa calculada para C25H3iN30, 389,25; m/z encon
trada, 390,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,39 a 7,32 (m, 4H), 7,29 a 7,27 (m, 1H), 7,15 a 7,10 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,76 (bs, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,42 (bs, 2H), 2,90 (t, J = 5,8, 2H), 2,76 a 2,70 (m, 3H), 2,37 (bs, 2H), 2,22 (bs, 2H), 2,06 a 2,00 (m, 2H), 1,90 a 1,82 (m, 2H), 1,76 a 1,66 (m, 2H).
10
Exemplo 2 7: (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-
ciclobutil-piperazin-1 -il)-metanona.
O
Uma solução a 0 0C de (4-ciclobutil-piperazin-1-il)-(1,2,3,4-
a 7,14 (m, 2,6H), 6,92 (bs, 0,4), 4,91 (bs, 1,2H), 4,60 (bs, 0,8H), 4,00 a 3,45 (m, 6H), 2,98 a 2,89 (m, 2H), 2,74 (p, J = 7,7, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,27 (bs, 2H), 2,07 a 2,01 (m, 2H), 1,93 a 1,84 (m, 2H), 1,77 a 1,66 (m, 2H).
25
Os compostos do Exemplo 28 ao Exemplo 104 foram preparados usando métodos anáiogos àqueies descritos para o Exempio 27. Exemplo 28: (2-Benzoi!-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-
isopropil-piperazin-1 -il)-metanona.
o
,N.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H33N3O3, 387,25; m/z encontrada, 388,3 [M+Hf.
Exemplo 29: 1 -[6-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-etanona.
V
O
MS (ESI): massa calculada para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrada, 330,2 [M+H]+.
Exemplo 30: 1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-etanona.
-v
o
MS (ESI): massa calculada para C20H27N3O2, 341,21; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,25 a 7,13 (m, 3H), 4,75 (s, 1,25H), 4,63 (s, 0,75H), 3,83 (t, J = 5,9, 0.75H), 3,79 (bs, 2H), 3,68 (t, J = 5,9, 1,25H), 3,45 (bs, 2H), 2,93 (t, J = 5,9, 1.25H), 2,86 (t, J 15 = 5,9, 0,75H), 2,75 (p, J = 7,7, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,26 (bs, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 a 2,02 (m, 2H), 1,91 a 1,85 (m, 2H), 1,76 a 1,67 (m, 2H).
Exemplo 31: Ciclobutil-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O -N.
O
MS (ESI): massa calculada para CosH31N3O2j 381,24; m/z encontrada, 382,3 [Μ+Η]+.
Exemplo 32: [6-(4-Ciclobutil-plperazina-1 -carbonll)-3,4-diidro-1 H
isoquinolin-2-il]-ciclopentil-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C24H33N3O2, 395,26; m/z en
contrada, 396,3 [M+H]+.
Exemplo 33: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-H]-Cicloexil-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2, 409,27; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+, 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,23 a 7,14
Exemplo 34: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il]-ciclopropil-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H29N3O2, 367,23; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+.
Exemplo 35: [6-(4-Ciclobutil-[1,4Jdiazepano-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-fenil-metanona.
o
(m, 3H), 4,73 (s, 1,2H), 4,67 (s, 0,8H), 3,82 (t, J = 5,8, 0,8H), 3,78 (bs, 2H),
3,72 (t, J = 5,8, 1,2H), 3,44 (bs, 2H), 2,92 (t, J = 5,8, 1,2H), 2,85 (t, J = 5,8, 0,8H), 2,75 (p, J = 7,8, 1H), 2,55 (tt, J = 11,6, 3,3, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,26 (bs, 2H), 2,06 a 2,01 (m, 2,2H), 1,91 a 1,67 (m, 9,8H), 1,60 a 1,51 (m, 4H). -10
15
20
MS (ESI): massa calculada para C26H31N3O2, 417,24; m/z encontrada, 418,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,44 (s, 5H), 7,22 a 7,16 (m, 2,6H), 6,92 (bs, 0,4H), 4,90 (bs, 1,2H), 4,59 (bs, 0,8H),
3,99 (bs, 0,8H), 3,77 a 3,75 (m, 2H), 3,64 (bs, 1,2H), 3,49 a 3,44 (m, 2H), 2,97 a 2,82 (m, 3H), 2,62 a 2,61 (m, 1H), 2,51 a 2,49 (m, 1H), 2,44 a 2,40 (m, 2H), 2,08 a 1,93 (m, 3H), 1,87 a 1,74 (m, 3H), 1,72 a 1,57 (m, 2H).
Exemplo 36: [7-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4- diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-fenil-metanona.
O O
MS (ESI): massa calculada para C26H3iN3C>2, 417,24; m/z encontrada, 418,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,44 (s, 5H), 7,22 a 7,16 (m, 2,6H), 6,96 (bs, 0,4H), 4,90 (bs, 1,2H), 4,59 (bs, 0,8H),
3,99 (bs, 0,8H), 3,76 a 3,64 (m, 3,2H), 3,51 a 3,41 (m, 2H), 2,98 a 2,87 (m, 3H), 2,62 (bs, 1H), 2,50 a 2,42 (m, 3H), 2,04 a 1,95 (m, 3H), 1,86 a 1,75 (m, 3H), 1,70 a 1,61 (m, 2H).
Exemplo 37: [7-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4- diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-ciclopentil-metanona.
.NyVVN,
O O
MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2, 409,27; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+.
Exemplo 38: [7-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4- diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-Cicloexil-metanona.
O O
MS (ESI): massa calculada para C26H37N302, 423,29; m/z encontrada, 424,3 [M+H]+.
Exemplo 39: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4- diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-ciclopentil-metanona. MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2, 409,27; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+.
Exemplo 40: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-Cicloexil-metanona.
O
o
MS (ESI): massa calculada para C26H37N302, 423,29; m/z encontrada, 423,3 [M+H]+.
Exemplo 41: 1-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro
1 H-isoquinolin-2-il]-2,2-dimetil-propan-1 -ona.
O
MS (ESI): massa calculada para C23H33N302, 383,26; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+.
Exemplo 42: (2-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
o
\J OI
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SN3O2, 437,19; m/z encontrada, 438,2 [M+H]+.
Exemplo 43: 1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1 H-isoquinolin-2-il]-2-ciclopentil-etanona.
O MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2, 409,27; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,23-7,12 (m, 3H), 4,75 (s, 1,2H), 4,64 (s, 0,8H), 3,83 (t, J = 5,8, 0,8H), 3,78 (bs, 2H), 3,70 (t, J = 5,8, 1,2H), 3,44 (bs, 2H), 2,91 (t, J = 5,8, 1,2H), 2,85 (t, J = 5,8, 5 0,8H), 2,75 (p, J = 7,8, 1H), 2,43 (d, J = 7,2, 2H), 2,39 (bs, 2H), 2,33-2,25 (m, 3H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 4H), 1,75-1,56 (m, 6H), 1,22-1,14 (m, 2H).
Exemplo 44: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il]-furan-3-il-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C2SH2TN3O3, 393,21; m/z en
contrada, 394,2 [M+H]+.
Exemplo 45: (S)-1 -[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-propan-1 -ona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H31N3O2, 369,24; m/z encontrada, 370,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,33 a 7,29 (m, 2H), 7,17 a 7,11 (m, 1H), 4,79 a 4,71 (m, 1,2H), 4,63 (s, 0,8H), 4,42 (bs, 0,8H), 4,01 a 3,41 (m, 4,2H), 2,91 a 2,85 (m, 2,8H), 2,63 (bs, 3,2H), 2,44 (q, J = 7,5, 2H), 2,26 a 1,60 (m, 10H), 1,21 a 1,17 (m, 3H).
Exemplo 46: (S)-1-[6-(2-Pirrolidin-1-Hmetil-pirrolidina-1-carbonil)3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-butan-1 -ona.
O
MS (ES!): massa calculada para C23H33N3O2, 383,26; m/z encontrada, 384,3 [M+Hf.
Exemplo 41: (S)-2,2-Dimetil-1 -[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-propan-1 -ona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H35N3O2, 397,27; m/z encontrada, 398,3 [M+Hf.
Exemplo 48: (S)-Fenil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinoHn-2-il]-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C26H31N3O2, 417,24; m/z encontrada, 418,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,45 (s,
2,63 (bs, 3,2H), 2,41 a 1,61 (m, 10H).
Exemplo 49: (S)-(4-terc-Butil-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina- 1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
contrada, 474,3 [M+H]+.
Exemplo 50: (S)-(2-Cloro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
5H), 7,36 a 7,21 (m, 2,6H), 6,93 (bs, 0,4H), 4,91 (bs, 1,2H), 4,60 (bs, 0,8H),
4,42 (bs, 0,8H), 4,01 (bs, 1H), 3,72 a 3,42 (m, 3,2H), 2,99 a 2,88 (m, 2,8H),
O
MS (ESI): massa calculada para C30H39N3O2, 473,30; m/z en
15 MS (ESI): massa calculada para C26H30CIN3O2, 451,20; m/z encontrada, 452,2 [M+Hf.
Exemplo 51: (S)-(3-Cloro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30CIN3O2, 451,20; m/z encontrada, 452,2 [M+H]+.
Exemplo 52: (S)-3-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo.
MS (ESI): massa calculada para C27H30N4O2, 442,24; m/z encontrada, 443,3 [M+H]+.
Exemplo 53: (S)-4-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonH]-benzonitrilo.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H30N4O2, 442,24; m/z encontrada, 443,3 [M+H]+.
Exemplo 54: (S)-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-o-tolil-metanona. O 1
MS (ESI): massa calculada para C27H33N3O2, 431,26; m/z encontrada, 432,3 [M+H]+.
Exemplo 55: (S)-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-p-tolil-metanona.
contrada, 432,3 [M+H]+.
Exemplo 56: (S)-( 2-Fluoro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina- 1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
0 F
MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O2, 435,23; m/z encontrada, 436,3 [M+Hf.
Exemplo 57: (S)-(3-Fluoro-fenil)-[6-( 2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina- 1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H3oFN302, 435,23; m/z encontrada, 436,3 [M+Hf.
5
O
MS (ESI): massa calculada para C27H33N3O2, 431,26; m/z en
15
Exemplo 58: (S)-(4-Fluoro-fenil)-[ 6-( 2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina- 1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona. MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O2, 435,23; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+.
Exemplo 59: (S)-(3-Metóxi-fenil)-[6-( 2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina- 1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C27H33N3O3, 447,25; m/z encontrada, 448,3 [M+H]+.
Exemplo 60: (S)-(4-Metóxi-fenil)-[6-( 2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina- 1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C27H33N3O3, 447,25; m/z encontrada, 448,3 [M+H]+.
Exemplo 61: (S)-2-Fenil-1-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-etanona.
MS (ESI): massa calculada para C28H35N3O3, 461,27; m/z encontrada, 462,3 [M+H]+.
Exemplo 62: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3-fluoro-benzoil)
1,2,3,4-tetra!dro-isoquinolin-6-il]-metanona. MS (ESI): massa calculada para C25H28FN3O2, 421,22; m/z encontrada, 422,2 [M+H]+.
Exemplo 63: 1 -[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-propan-1 -ona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H31N3O2, 369,51; m/z encontrada, 370,3 [M+H]+.
Exemplo 64: 1 -[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1 H-isoquinolin-2-il]-2,2-dimetil-propan-1 -ona.
0
MS (ESI): massa calculada para C24H35N3O2, 397,57; m/z encontrada, 398,3 [M+H]+.
Exemplo 65: (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-
ciclopentil-piperazin-1 -il)-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C26H31N302, 417,56; m/z encontrada, 418,3 [M+H]+.
Exemplo 66: (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(2-fluoro-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
o MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O2, 435,55; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+.
Exemplo 67: (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O2, 435,55; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+.
Exemplo 68: [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-( 4-ciclopentil-piperazin-1 -il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30CIN3O2, 452,00; m/z encontrada, 453,2 [M+H]+.
Exemplo 69: [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
H]-(4-ciclopentil-piperazin-1 -il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30CIN3O2, 452,00; m/z encontrada, 453,2 [M+H]+.
Exemplo 70: (4-Ciclopentil-piperazin-1 -il)-[2-(4-metil-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H33N3O2, 431,58; m/z en
contrada, 432,3 [M+H]+.
Exemplo 71: 1 -[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1 -carbonil)-3:4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-2-(4-fluoro-fenil)-etanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H32FN3O2, 449,57; m/z encontrada, 450,3 [M+H]+.
Exemplo 72; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-fluoro-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H32FN3O2, 449,57; m/z encontrada, 450,3 [M+H]+.
Exemplo 73: (4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-[2-(3-fluoro-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C2T^FN3O2, 449,57; m/z en
contrada, 450,3 [M+H]+.
Exemplo 74: (4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-[2-(4-fluoro-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H32FN3O2, 449,57; m/z encontrada, 450,3 [M+H]+.
Exemplo 75: [2-(2-Cloro-benzoil)~ 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il]-(4-Cicloexil-piperazin-1 -il) -meta nona. O
MS (ESI): massa calculada para C27H32CIN3O2, 466,03; m/z encontrada, 466,3 [M]+.
Exemplo 76: [2-(3-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-( 4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-metanona.
O
contrada, 466,2 [M]+.
Exemplo 77: [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(4-Cicloexil-piperazin-1-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H32CIN3O2, 466,03; m/z en
contrada, 466,2 [M]+.
Exemplo 78: (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-metóxi-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C28H35N3O3, 461,61; m/z encontrada, 462,3 [M+H]+.
5
MS (ESI): massa calculada para C27H32CIN3O2, 466,03; m/z en
15
Exemplo 79: (4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-[2-(3-metóxi-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona. MS (ESI): massa calculada para C28H35N3O3, 461,61; m/z encontrada, 462,3 [M+H]+.
Exemplo 80: (3-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquínolina-2-carbonil]-benzonitrHo.
0
MS (ESI): massa calculada para C28H32N4O2, 456,59; m/z encontrada, 457,3 [M+Hf.
Exemplo 81: 4-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo.
o
10
MS (ESI): massa calculada para C28H32N4O2, 456,59; m/z encontrada, 457,3 [M+Hf.
Exemplo 82: (4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-[2-(2-metil-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
15
MS (ESI): massa calculada para C2SH35N3O2, 445,61; m/z encontrada, 446,3 [M+Hf.
Exemplo 83: (4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-[2-(4-metil-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona. MS (ESI): massa calculada para C28H35N3O2, 445,61; m/z encontrada, 446,3 [M+H]+.
Exemplo 84: [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]-(4-Cicloexil-piperazin-1-il)-metanona.
contrada, 488,3 [M+H]+.
Exemplo 85: (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4- cicloexil-piperazin-1 -il)-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C27H33N3O2, 431,58; m/z en
contrada, 432,3 [M+H]+.
Exemplo 86: [2-(2-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
O
O F
MS (ESI): massa calculada para C25H28FN3O2, 421,52; m/z encontrada, 422,2 [M+H]+.
5
MS (ESI): massa calculada para C3IH41N3O2, 487,69; m/z en
15
Exemplo 87: [2-(3-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona. O MS (ESI): massa calculada para C25H28FN3O2, 421,52; m/z encontrada, 422,2 [M+H]+.
Exemplo 88: [2-(4-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
0
contrada, 422,2 [M+H]+.
Exemplo 89: [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
0
o Cl
MS (ESI): massa calculada para C25H28CIN3O2, 437,97; m/z en
contrada, 438,2 [M+H]+.
Exemplo 90: [2-(3-Cloro-benzoi/)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
o
O
MS (ESI): massa calculada para C25H2SCIN3O2, 437,97; m/z encontrada, 438,2 [M+H]+.
5
0
MS (ESI): massa calculada para C25H28FN3O2, 421,52; m/z en
15
Exemplo 91: [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
0 MS (ESI): massa calculada para C25H28CIN3O2, 437,97; m/z encontrada, 438,2 [M+H]+.
Exemplo 92: [2-(2-Metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(octaidro-pirído[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
0
contrada, 434,3 [M+H]4.
Exemplo 93: [2-(3-Metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
0
0
MS (ESI): massa calculada para C26H31N3O3, 433,56; m/z encontrada, 434,2 [M+H]+.
Exemplo 94: 3~[6-(Octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H28N4O2, 428,54; m/z encontrada, 429,3 [M+H]\
O
MS (ESI): massa calculada para C26H28N4O2, 428,54; m/z encontrada, 429,3 [M+H]+.
Exemplo 96: [2-(2-Metil-benzoil)-1,2,3,4-te1raidro-isoquino!in-6-!!]
O O
5
MS (ESI): massa calculada para C26H31N3O3, 433,56; m/z en
15
Exemplo 95: 4-[6-(Octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4- diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil]-benzonitrilo. (octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
O
O 1
MS (ESI): massa calculada para C26H31N3O2, 417,56; m/z encontrada, 418,2 [M+H]+.
Exemplo 97: [2-(4-Metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]
(octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
O
0
MS (ESI): massa calculada para C26H31N3O2, 417,56; m/z encontrada, 418,2 [M+H]+.
Exemplo 98: [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]-(octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
contrada, 460,3 [M+H]\
Exemplo 99: (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)
(octaidro-piridof 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
O
O
MS (ESI): massa calculada para C25H29N3O2, 403,53; m/z encontrada, 404,2 [M+H]+.
Exemplo 100: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-( 2-etanossulfonil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
10
O
MS (ESI): massa calculada para C29H37N3O2, 459,64; m/z enMS (ESI): massa calculada para C20H29N3O3S, 391,19; m/z encontrada, 392,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,22 a 7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J =
7,7, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,79 (bs, 2H), 3,61 (t, J = 5,9, 2H), 3,44 (bs, 2H), 3,03 (q, J = 7,4, 2H), 2,97 (t, J = 5,8, 2H), 2,75 (p, J = 7,4, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,26 (bs, 2H), 2,07 a 2,02 (m, 2H), 1,91 a 1,84 (m, 2H), 1,76 a 1,67 (m, 2H), 1,37 (t, J =7,4, 3H).
Exemplo 101: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-[2-(propano-1 -sulfonil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C21H31N3O3S, 405,21; m/z en
contrada, 406,2 [M+H]+.
Exemplo 102: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(propano-2-sulfonil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C2IHs1N3O3S, 405,21; m/z encontrada, 406,2 [M+H]+.
Exemplo 103: (2-Benzenossulfonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il)-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H29N3O3S, 439,19; m/z encontrada, 440,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,85 (d, J = 7,5, 2H), 7,61 (t, J = 7,5, 1 Η), 7,55 (t, J = 7,5, 2Η), 7,16 (d, J = 7,8, 1 Η), 7,15 (s, 1 Η). 7,06 (d, J =
7,8, 1 Η), 4,28 (s, 2Η), 3,77 (bs, 2H), 3,41 a 3,37 (m, 4H), 2,95 (t, J = 5,8, 2H), 2,73 (p, J = 7,9, 1H), 2,38 (bs, 2H), 2,24 (bs, 2H), 2,06 a 2,01 (m, 2H),
1,90 a 1,83 (m, 2H), 1,76 a 1,67 (m, 2H).
5
Exemplo 104: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro
benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
//
o
O
F
MS (ESI): massa calculada para C24H28FN3O3S, 457,18; m/z en
contrada, 458,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,87 a 7,85 (m, 2H), 7,22 (t, J =
1,76a 1,70 (m, 2H).
Exemplo 105: [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(4-ciclobutH-piperazin-1-il)-metanona.
O
isoquinolin-6-il)-metanona (90 mg, 0,3 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado EDC (110 mg, 0,75 mmol), HOBt (110 mg, 0,81 mmol), e ácido 4- clorobenzóico (110 g, 0,70 mmol). Depois de 24 h, a mistura foi diluída com NaOH a 1 N (10 mL) e extraída com DCM (2x10 mL). As camadas orgâni20 cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O óleo amarelo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para fornecer 54 mg (41%) do composto título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C2SH2SCIN3O2, 437,19; m/z encontrada, 438,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,43 a 7,39 (m, 4H), 7,26 a 7,23 (m,
8,5, 2H), 7,17 (d, J = 7,9, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,9, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,77 (bs, 2H), 3,41 a 3,38 (m, 4H), 2,95 (t, J = 5,8, 2H), 2,74 (p, J = 7,9, 1H), 2,38 (bs, 2H), 2,24 (bs, 2H), 2,06 a 2,02 (m, 2H), 1,90 a 1,83 (m, 2H),
A uma solução de (4-ciclobutil-piperazin-1-il)-(1,2,3,4-tetraidro
15 10
15
1 ,2Η), 3,44 (bs, 2Η), 2,98 a 2,90 (m, 2H), 2,75 (p, J = 7,9, 1H), 2,39 (bs, 2H), 2,26 (bs, 2H), 2,07 a 2,01 (m, 2H), 1,91 a 1,83 (m, 2H), 1,76 a 1,66 (m, 2H).
Os compostos do Exemplo 106 ao Exemplo 148 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 105.
Exemplo 106: (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[2-(tiofeno-3-carbonil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O2S, 397,18; m/z encontrada, 398,2 [M+H]+.
Exemplo 107: [2-(4-Hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin
6-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H29N3O3, 407,22; m/z encontrada, 408,2 [M+H]*.
Exemplo 108: (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-[2-(4-metóxi-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C25H3IN3O3, 421,24; m/z encontrada, 422,3 [M+H]+.
Exemplo 109: (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (FSI): massa calculada para CosH31N3O2j 405,24; m/z encontrada, 406,3 [M+H]+.
Exemplo 110: [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-
il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H2SCIN3O2, 425,19; m/z encontrada, 426,2 [M+H]+.
Exemplo 111: [2-(3,4-Dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro
isoquinolin-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona.
o
10
MS (ESI): massa calculada para C24H27CI2N3O2, 459,15; m/z
encontrada, 460,1 [M+H]+.
Exemplo 112: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-metóxi-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
0
15
MS (ESI): massa calculada para C26H3-IN3O3, 433,24; m/z encontrada, 434,2 [M+H]+.
Exemplo 113: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C26H3IN3O2, 417,24; m/z encontrada, 418,3 [M+H]+.
Exemplo 114: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3,4-dicloro-benzoil)1.2.3 4-tetrf)idro-isoauinnlin-6-ill-metanona. 10
15
MS (ESI): massa calculada para C25H27CI2N3O2, 471,15; m/z
encontrada, 472,2 [M+H]+.
Exemplo 115: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(tiofeno-3-carbonil)
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C23H27N3O2S, 409,18; m/z encontrada, 410,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,59 (dd, J = 2,9, 1,1, 1H), 7,37 (dd, J = 5,0, 2,9, 1H), 7,24 (dd, J = 5,0, 1,1, 1H), 7,23 a 7,21 (m, 3H), 4,84 (bs, 2H), 3,99 a 3,79 (m, 4H), 3,44 (bs, 2H), 2,94 (bs, 2H), 2,75 (p, J = 7,9, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,26 (bs, 2H), 2,07 a 2,01 (m, 2H), 1,91 a 1,83 (m, 2H), 1,77 a 1,64 (m, 2H).
Exemplo 116: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquinolin-2-il]-(3-dimetilamino-fenil)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H34N4O2, 446,27; m/z encontrada, 447,3 [M+Hf.
Exemplo 117: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquinolin-2-il]-(4-dimetilamino-fenil)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H34N4O2, 446,27; m/z en
contrada, 447,3 [M+Hf.
Exemplo 118: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolín~2-il]-(2,4-dicloro-fenil)-metanona.
O
Cl
^ O Cl
MS (ESI): massa calculada para C25H27CI2N3O2, 471,15; m/z
encontrada, 472,2 [M+H]+.
Exemplo 119: (3-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-
carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C25H28CIN3O2, 437,19; m/z encontrada, 438,2 [M+H]+.
Exemplo 120: [6-(4-CidobutH-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquinolin-2-il]-m-tolil-metanona.
O
contrada, 418,3 [M+H]+.
Exemplo 121: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquinolin-2-il]-(3-nitro-fenil)-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C2SH2SN4O4, 448,21; m/z encontrada, 449,2 [M+H]+.
Exemplo 122: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-(4-nitro-fenil)-metanona.
KJ
MS (ESI): massa calculada para C2SH31N3O2, 417,24; m/z en
10 10
15
MS (ESI): massa calculada para C25H28N4O4, 448,21; m/z encontrada, 449,2 [M+H]+.
Exemplo 123: [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquinolin-2-il]-(4-hidróxi-fenil)-metanona.
O
OH
MS (ESI): massa calculada para C25H29N3O3, 419,22; m/z encontrada, 420,2 [M+H]+.
Exemplo 124: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-[2-(4-fluoro-3-hidróxi
benzoH)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C2SH28FN3Os, 437,52; m/z encontrada, 438,2 [M+H]+.
Exemplo 125: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilH2-(4-fluoro-benzoiO
1,2.3.4-tetraidro-isoauinolin-6-il1-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C25H2SFN3O2, 421,52; m/z encontrada, 422,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,47 (dd, J = 8,5, 5,6, 2H), 7,33 a 6,95 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8,5, 2H), 4,88 a 4,61 (m, 2H), 4,02 a 3,45 (m, 6H), 2,93 (bs, 2H), 2,75 (p, J = 8,0, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,26 (bs, 2H), 2,07 a 2,01 (m, 2H), 1,92 a 1,83 (m, 2H), 1,77 a 1,65 (m, 2H).
Exemplo 126: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-[2-( 2,4-difIuorobenzoil)-1.2.3.4-tetraidro-isoauinolin-6-ili-metanona. 10
15
20
O F
MS (ESI): massa calculada para C25H27F2N3O2, 439,51; m/z encontrada, 440,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,47 a 7,39 (m, 1H), 7,26 a 7,17 (m, 3H), 7,01 a 6,94 (m, 1H), 6,92 a 6,87 (m, 1H), 4,93 a 4,51 (m, 2H), 4,00 a 3,45 (m, 6H), 3,00 a 2,89 (m, 2H), 2,75 (p, J = 7,8, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,27 (bs, 2H), 2,05 a 2,01 (m, 2H), 1,90 a 1,83 (m, 2H), 1,75 a 1,68 (m, 2H).
Exemplo 127: (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-[2-(3-fluoro-4-metil
benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C26H3oFN302, 435,55; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,28 a 7,23 (m, 4H), 7,14 a 7,11 (m, 2H), 4,88 a 4,61 (m, 2H), 3,97 a 3,45 (m, 6H), 2,96 a 2,87 (m, 2H), 2,75 (p, J = 7,8, 1H), 2,40 (bs, 2H), 2,32 (s. 3H), 2,27 (bs, 2H), 2,07 a 2,02 (m, 2H), 1,93 a 1,83 (m, 2H), 1,77 a 1,66 (m, 2H).
Exemplo 128: [2-(3-Cloro-4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro
isoquinolin-6-il]-(4-ciclobutil-piperazin-1 -il) -meta nona.
o
MS (ESI): massa calculada para C25H27CIFN3O2, 455,96; m/z encontrada, 459,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,54 (d, J = 6,8, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,28 a 7,19 (m 4H), 4,87 a 4,60 (m, 2H), 3,96 a 3,45 (m, 6H), 2,95 a
2,91 (m, 2H), 2,75 (p, J = 7,6, 1H), 2,39 (bs, 2H), 2,26 (bs, 2H), 2,05 a 2,01 (m, 2H), 1,92 a 1,83 (m, 2H), 1,75 a 1,68 (m, 2H).
Exemplo 129: 1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1~carbonil)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-etanona. MS (ESI): massa calculada para C26H31N3O2, 417,56; m/z encontrada, 418,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,35 a 7,24 (m, 5H), 7,22 a 7,00
2H), 1,74 a 1,67 (m,2H).
Exemplo 130: 1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro
1H-isoquinolln-2-il]-2-(4-fluoro-fenil)-etanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O2, 435,55; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+.
MS (ESI): massa calculada para C2DH37N3O2, 459,64; m/z encontrada, 460,3 [M+H]+.
Exemplo 132: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-Cicloexil-benzoil)1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C3IH39N3O2l 485,68; m/z en
contrada, 486,3 [M+H]+.
Exemplo 133: (4-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-
(m, 3H), 4,78 a 4,61 (m, 2H), 3,87 a 3,42 (m, 6H), 3,78 (s, 2H), 2,88 a 2,66 (m, 3H), 2,38 (bs, 2H), 2,25 (bs, 2H), 2,06 a 2,01 (m, 2H), 1,92 a 1,83 (m,
10
Exemplo 131: [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-U]-(4-ciclobutil-piperazin-1-U)-metanona. carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
Cl
o
MS (ESI): massa calculada para C26H30CIN3O2, 451,20; m/z encontrada, 452,2 [M+H]+.
Exemplo 134: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona.
O
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O2, 435,23; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+.
Exemplo 135: (3-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1
carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
contrada, 452,2 [M+H]+.
Exemplo 136: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona.
O
O F
MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O2, 435,23; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+.
Exemplo 13 7: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4- diidro-1H-isoquinolin-2-ii]-(tetraidro-furan-3-il)-metanona.
10
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30CIN3O2, 451,20; m/z enMS (ESI): massa calculada para C24H3SN3Oa, 411,25; m/z encontrada, 412,3 [M+H]+.
Exemplo 138: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(tetraidro-furan-2-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H33N3O3, 411,25; m/z encontrada, 412,3 [M+H]+.
Exemplo 139: 1 -[6-(4-Ciclobutil-[ 1,4Jdiazepano-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-H]-propan-1-ona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H3IN3O2, 369,24; m/z en10 contrada, 370,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,22 a 7,11 (m, 3H), 4,75 (s, 1,2H), 4,62 (s, 0,8H), 3,84 (t, J = 5,9, 0,8H), 3,78 a 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,9, 1,2H), 3,50 a 3,43 (m, 2H), 2,92 a 2,84 (m, 3H), 2,63 a 2,61 (m, 1H), 2,52 a 2,50 (m, 1H), 2,46 a 2,41 (m, 4H), 2,08 a 1,94 (m, 3H), 1,88 a 1,76 (m, 3H), 1,71 a 1,58 (m, 2H), 1,21 a 1,17 (m,3H).
Exemplo 140: [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(4-propH-fenil)-metanona.
o
MS (ESI): massa calculada para C29H37N3O2, 459,29; m/z en
contrada, 460,3 [M+H]+.
Exemplo 141: [ fí-(4-Cic,lobutil-[ 1 AJdiazepano-1 -carbonil)-3; 4- 10
15
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26H30FN3O3, 451,23; m/z encontrada, 452,3 [M+H]+.
Exemplo 142: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(3-fluoro-4-metil-fenil)-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C2TH32FN3O2, 449,25; m/z encontrada, 450,3 [M+H]+.
Exemplo 143: [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(2,4-dicloro-fenil)-metanona.
0
0 Cl
MS (ESI): massa calculada para C26H29CI2N3O2, 485,16; m/z
encontrada, 486,2 [M+H]+.
Exemplo 144: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4Jdiazepano-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(2,4-difluoro-fenil)-metanona.
O
0 F
MS (ESI): massa calculada para C26H29F2N3O2, 453,22; m/z encontrada, 454,3 [M+H]+.
Exemplo 145: (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-ciclobutil
[1,4Jdiazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona. MS (ESI): massa calculada para C26H29CIFN3O2, 469,19; m/z
encontrada, 470,2 [M+H]+.
Exemplo 146: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-
diidro-1H-isoquinolin-2-H]-(3-metóxi-CicloexH)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C27H39N3O3, 453,30; m/z encontrada, 454,3 [M+H]+.
Exemplo 147: trans-[6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepano-1 -carbonil)
3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-H]-(4-metóxi-CicloexH)-metanona (mistura racêmica).
10
MS (ESI): massa calculada para C27H39N3O3, 453,30; m/z encontrada, 454,3 [M+H]+.
Exemplo 148: cis-[6-(4-Ciclobutil-[ 1,4Jdiazepano-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(4-metóxi-Cicloexil)-metanona (mistura racêmica).
0
15
MS (ESI): massa calculada para C27H39N3O3, 453,30; m/z encontrada, 454,3 [M+H]+.
Exemplo 149: [2-( 1 -lsopropil-piperidina-4-carbonil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il]-morfolin-4-il-metanona. N' N.
O
Etapa A: 1-lsopropil-piperidina-4-carboxilato de potássio. Uma solução de isonipecotato de metila (19,3 mL, 143 mmol), acetona (21,0 mL, 285 mmol), e ácido acético (15,6 mL, 285 mmol) em DCE (500 mL) foi agitada durante 3 h. NaBH(OAc)3 (45,4 g, 214 mmol) foi adicionado e a solução 5 foi agitada em rt durante 18 h. A mistura foi diluída com NaOH a 1 N (300 mL) e extraída com DCM (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas para produzir éster de metila de ácido 1-isopropil-piperidina-4-carboxílico, que foi transportado à etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para 10 CioH16NO2, 185,14; m/z encontrada, 186,2 [M+H]+. O éster de metila de ácido 1-isopropil-piperidina-4-carboxílico cru foi dissolvido em /-PrOH (500 mL) e tratado com KOH a 2 N (86 mL). A solução foi aquecida em 80 0C durante 20 h e em seguida concentrada deixando um sólido castanho (15,1 g, 51% durante 2 etapas), que foi usado em etapas subseqüentes sem purificação 15 adicional. MS (ESI): massa calculada para CgH16KNO2, 209,08; m/z encontrada, 172,2 [M-K+Hf.
Etapa B: 2-(1-lsopropil-piperidina-4-carbonil)-1.2.3,4-tetraidroisoquinolin-6-il1-morfolin-4-il-metanona. A uma solução de morfolin-4-il(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona (74 mg, 0,30) em DMF (3 mL)foi 20 adicionado 1-isopropil-piperidina-4-carboxilato de potássio (75 mg, 0,30 mmol), EDC (86 mg, 0,45 mmol), e HOBt (61 mg, 0,45 mmol). Depois de 20 h, a mistura foi diluída com NaHCO3 aq. satd. (3 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado através de 25 FCC para fornecer o composto título como um óleo incolor (15,8 mg, 13%). MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O3, 399,25; m/z encontrada, 400,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,23 a 7,15 (m, 3H), 4,74 (s,
1,2H), 4,67 (s, 0,8H), 3,84 a 3,60 (m, 8H), 3,46 (bs, 2H), 2,97 a 2,91 (m, 3,2H), 2,87 a 2,84 (m, 0,8H), 2,73 (sept, J = 5,4, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,20 (m, 2Η), 1,92 a 1,82 (m, 2H), 1,78 a 1,69 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,4, 6H).
Exemplo 150: (S)-Cicloexil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
Etapa A: Éster de metila de ácido 2-Cicloexanocarbonil-1.2.3.4- tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico. A uma solução a 0 0C de éster de metila de ácido 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico (8,0 g, 35 mmol) em DCM (350 mL) foi adicionado TEA (9,8 mL, 70 mmol) e cloreto de cicloexanocarbonila (9,5 mL, 70 mmol). A mistura de reação foi deixada esquentar a rt durante 16 h durante cujo tempo cloreto de trietilamônio precipitou-se. Este sólido foi removido por filtragem, e a solução restante foi deixada descansar em rt durante 2 h. O precipitado branco que formou-se foi coletado por filtragem e secado para produzir (8,2 g, 77%) do composto título. MS (ESI): massa calculada para C18H23NO3, 301,17; m/z encontrada 302,2, [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,87 a 7,84 (m, 2H), 7,22 a 7,19 (m, 1H), 4,77 (s, 1,2H), 4,71 (s, 0,8H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (t, J = 5,7, 0,8H), 3,74 (t, J = 5,7, 1,2 H), 2,96 (t, J = 5,7, 1,2H), 2,88 (t, J = 5,7, 0,8H), 2,56 (tt, J =
11,6, 3,4, 1H), 1,85 a 1,69 (m, 5H), 1,60 a 1,51 (m, 2H), 1,35 a 1,22 (m, 3H).
Etapa B: Ácido 2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico. A uma solução de éster de metila de ácido 2- 20 Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico (8,15 g, 27,1 mmol) em /'-PrOH (250 mL) foi adicionado KOH a 2 N (16,2 mL, 32,5 mmol). A solução foi agitada em 80 0C durante 20 h, concentrada e em seguida dissolvida em água. HCI a 6 N foi adicionado gota a gpta até que o produto precipitasse da solução. O sólido branco foi coletado e secado sob vácuo 25 para fornecer 7,3 q (94%) do composto título. MS (ESI): massa calculada
Etapa C: (,S)-Cicloexil-F6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1- carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona. A uma solução de ácido 2- Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico (0,200 g,
DCM (8 mL) foi adicionada (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilametil)pirrolidina (0,130 mg, 0,840 mmol). Depois de 24 h, a mistura foi diluída com NaOH a 1 N (10 mL) 5 e extraída com DCM (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para fornecer 124 mg (41%) do composto título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C26H37N3O2, 423,29; m/z encontrada 424,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura 10 de rotâmeros): 7,34 a 7,27 (m, 2H), 7,18 a 7,13 (m, 1H), 4,76 a 4,67 (m, 2H),
4,43 (bs, 0,8H), 4,04 a 3,38 (m, 4,2 H), 2,95 a 2,82 (m, 2,8H), 2,69 (m, 3,2H), 2,58 a 2,53 (m, 1H), 2,25 a 1,24 (m, 20H).
Os compostos do Exemplo 151 ao Exemplo 162 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 150.
Exemplo 151: Cicloexil-(6-f4-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-piperazina
1 -carbonin-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona.
o
MS (ESI): massa calculada para C26H37N3O3, 439,28; m/z encontrada, 440,3 [M+H]+.
Exemplo 152: Cicloexil-[6-( Octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazina-2-
carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
O
MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2, 409,27; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,22 a 7,14
0,700 mol), EDC (0,208 g, 0,108 mol), e HOBt (0,146 mg, 0,108 mol) em
(m, 3H), 4,74 (s, 0,7H), 4,67 a 4,62 (m, 0,8H), 4,54 a 4,50 (m, 0,5H), 3,85 a 3,81 (m, 0,8H), 3,75 a 3,65 (m, 1,7H), 3,55 a 3,50 (m, 0,5H), 3,34 a 3,27 (m,
0,5H), 3,07 a 2,98 (m, 0,5H), 2,95 a 2,82 (m, 4H), 2,71 a 2,52 (m, 2H), 2,28 a 2,03 (m, 2H), 2,00 a 1,10 (m, 18H). Exemplo 153: Cicloexil-[6-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-
carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C24H33N3O2, 395,26; m/z encontrada, 396,3 [M+H]+.
Exemplo 154: Cicloexil-[6-(4-dimetilamino-piperidina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
10
MS (ESI): massa calculada para C24H35N3O2, 397,27; m/z encontrada, 398,3 [M+H]+.
Exemplo 155: (R)-Cicloexil-[6-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-
carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O2, 383,26; m/z encontrada, 384,3 [M+Hf.
Exemplo 156: (S)-Cicloexil-[6-(3-dimetilamino-pirrolidina-1
carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
15
MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O2, 383,26; m/z encontrada, 384,3 [M+Hf.
Exemplo 157: [6-([ 1,4 JBipiperidiniIa-1 '-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il]-Cicloexil-metanona. MS (ESI): massa calculada para C27H39N3O2, 437,30; m/z encontrada, 438,3 [M+H]+.
Exemplo 158: Cicloexil-[6-(4-morfolin-4-il-piperidina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C26HsyN3O3, 439,28; m/z encontrada, 440,3 [M+H]+.
Exemplo 159: Cicloexil-[6-(4-ciclopentil-piperazina-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
0
10
MS (ESI): massa calculada para C26H37N3O2, 423,29; m/z encontrada, 424,3 [M+H]+.
Exemplo 160: Cicloexil-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-
diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
15
MS (ESI): massa calculada para C27H39N3O2, 437,30; m/z encontrada, 438,3 [M+H]+.
Exemplo 161: 2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico ácido metil-( 1-metil-pirrolidin-3-il)-amida. —N
O
MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O2, 383,26; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+.
Exemplo 162: Cicloexil-[6-(4-isopropil-[ 1,4Jdiazepano-1 -carbonil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
0
contrada, 412,3 [M+H]+.
Exemplo 163: (5-Ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2-
Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
1.2.3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carbonil)-hexahidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-
carboxílico. O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 150. MS (ESI): massa calculada para C28H39N304, 481,29; m/z encontrada, 482,3 [M+H]+.
(hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol-2-in-metanona. A uma solução de éster de terc-butila de ácido 5-(2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6- carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (0,351 g, 0,729 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (4 mL). A mistura foi agitada em rt durante 2 h. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em 20 MeOH (20 mL) e tratado com resina DOWEX®. Depois de 2 h, a suspensão foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa para produzir 190 mg (68%) do composto título como uma goma
5
O
MS (ESI): massa calculada para C25H37N3O2, 411,29; m/z en
Etapa A: éster de terc-butila de ácido 5-(2-Cicloexanocarbonil
Ftapa B. (2-Cicloexanocarbonil-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il)incolor. MS (ESI): massa calculada para C23H31N3O2, 381,24; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,33 a 7,29 (m, 2H), 7,17 a 7,13 (m,1H), 4,73 (s, 1,2H), 4,67 (s, 0,8H), 3,84 a 3,57 (m, 6H),
3,43 a 3,30 (m, 1H), 3,08 a 2,76 (m, 5H), 2,55 (tt, J = 11,5, 3,3, 1H), 1,96 a 1,53 (m, 9H), 1,35 a 1,25 (m, 3H).
Etapa C. Uma solução de (2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (53 mg, 0,14 mmol), ácido acético (25 pL, 0,42 mmol), e ciclobutanona (32 pL, 0,42 mmol) em DCE (5 mL) foi agitada em rt durante 1 h. NaBH(OAc)3 (89 10 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada agitar durante 15 h. A mistura foi diluída com NaHCOs aq. satd. (5 mL) e extraída com DCM (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para fornecer 54 mg (89%) do composto 15 título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C2TH37N3O2, 435,29; m/z encontrada, 436,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,33 a 7,27 (m, 2H), 7,18 a 7,13 (m, 1H), 4,74 (s, 1,2H), 4,67 (s, 0,8H), 3,84 a 3,49 (5H), 3,40 a 3,34 (m, 0,5H), 3,17 a 2,72 (m, 4,5H), 2,58 a 2,53 (m, 1H), 2,38 (q, J = 8,6, 0,5H), 2,07 a 1,25 (m, 20,5H).
Os compostos nos Exemplos 164-165 foram preparados usando
métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 163.
Exemplo 164: (1S,4S)-(5-Ciclobutil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 Jhept
2-il)-(2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
Etapa A: Éster de terc-butila de ácido (1S,4S)-5-(2- CicIoexanocarboniH .2.3.4-tetraidro-isoquinolina-6-carboni0-2,5-diaza
biciclor2.2.11heptano-2-carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C27H37N3O4, 467,28; m/z encontrada, 468,3 [M+H]+.
Etapa B: (1S,4S)-(2-Cicloexanocarbonil-1,2,3.4-tetraidroisoquinolin-6-ilH2.5-diaza-biciclor2.2.1lhept-2-iD-metanona. MS (ESI): massa calculada para C22H29N3O2, 367,23; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+.
Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C26H35N3O2, 421,27;
m/z encontrada, 422,3 [M+H]+.
Exemplo 165: (1-Ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-(2-
Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
0
Etapa A: (2-Cicloexanocarbonil-1,2.3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)(hexahidro-pirroloí3,4-b1pirrol-5-il)-metanona. MS (ESI): massa calculada para C28H39N3O4, 481,29; m/z encontrada, 482,3 [M+H]+.
Etapa B: Éster de terc-butila de ácido 5-(2-Cicloexanocarbonil1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carbonil)-hexahidro-pirrolor3,4-blpirrol-1-
carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C23H3-1N3O2, 381,24; m/z encontrada, 382,3 [M+H]+.
Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C27H37N302, 435,29; m/z encontrada, 436,3 [M+H]+.
Exemplo 166: Cicloexil-(6-piperidin-1-ilmetil-3,4-diidro-1H
isoquinolin-2-il)-metanona.
metanona. A uma solução a 0 0C de ácido 2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico (1,00 g, 3,48 mmol) em THF (35 mL) foi 20 adicionado TEA (0,531 mL, 3,83 mmol) e isobutilcloroformato (0,501 mL, 3,83 mmol). Depois de 2 h em 0 °C, a mistura foi filtrada e o filtrado foi reduzido pela metade por concentração. A solução foi resfriada a 0 0C e tratada com NaBH4 (263 mg, 6,96 mmol). Água (15 mL) foi adicionada gota a gpta com agitação e a mistura foi deixada esquentar a rt surante 16 h. A reação 25 foi extinguida com HCI a 1 N (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas e
O
Etapa A: Cicloexil-(6-hidroximetil-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-iDconcentradas para produzir 0,79 g (83%) de um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C17H23NO2, 273,17; m/z encontrada, 274,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,22 a 7,17 (m, 2H), 7,12 a 7,10 (m, 1H), 4,70 (s, 1,2H), 5 4,66 (bs, 2,8H), 3,81 (t, J = 5,8, 0,8H), 3,71 (t, J = 5,8, 1,2H), 2,90 (t, J = 5,8, 1,2H), 2,83 (t, J = 5,8, 0,8H), 2,58 a 2,52 (m, 1H), 1,81 a 1,69 (m, 5H), 1,60 a 1,49 (m, 2H), 1,35 a 1,26 (m, 3H).
Etapa B: 2-Cicloexanocarbonil-1,2.3,4-tetraidro-isoquinolina-6- carbaldeído. Uma solução de Cicloexil-(6-hidroximetil-3,4-diidro-1H10 isoquinolin-2-il)-metanona (0,750 g, 2,75 mmol) em THF/CHCI3 (2:1) foi tratada com MnO2 (1,19 g, 13,7 mmol) e a mistura resultante foi aquecida em 60 0C durante 16 h. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado para produzir 0,71 g (95%) de uma goma amarela pálida. Este material foi usado na reação seguinte sem purifi15 cação adicional. MS (ESI): massa calculada para Ci7H2iN02, 271,16; m/z encontrada, 272,2 [M+H]+.
Etapa C: Cicloexil-(6-piperidin-1 -ilmetil-3.4-diidro-1 H-isoquinolin2-iD-metanona. Uma solução de 2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carbaldeído (115 mg, 0,424 mmol), piperidina (51 μΙ_, 0,51 mmol), e ácido acético (48 pL, 0,85 mmol) em DCE (4 mL) foi agitada em rt durante 2 h. NaBH(OAc)3 (180 mg, 0,85 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante 20 h. A reação foi diluída com NaHCOs aq. satd. (5 mL) e extraída com DCM (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. A goma amarela resultante foi purificada através de HPLC de fase reversa produzindo 53 mg (34%) de um óleo amarelo pálido. MS (ESI): massa calculada para C22H32N2O, 340,25; m/z encontrada, 341,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,17 a 7,05 (m, 3H), 4,70 (s, 1,15H), 4,64 (s, 0,85H), 3,81 (t, J = 5,8, 0,85H), 3,71 (t, J = 5,8, 1,15H), 3,42 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,8, 1,15H), 2,82 (t, J = 5,8, 0,85H), 2,59 a 2,52 (m, 1H), 2,36 (bs, 4H), 1,84 a 1,71 (m, 5H), 1,60 a 1,54 (m, 6H), 1,46 a 1,40 (m, 2H), 1,33 a 1,26 (m, 3H).
Os compostos do Exemplo 167 ao Exemplo 171 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 166.
Exemplo 167: Cicloexil-( 6-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C2IH30N2O2, 342,23; m/z encontrada, 343,3 [M+H]+.
Exemplo 168: Cicloexil-[6-(Octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-ilmetil)
3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C2SH37N3O, 395,29; m/z encontrada, 396,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,16 a 7,06 (m,
Exemplo 169: Cicloexil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -ilmetil)3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona.
0
MS (ESI): massa calculada para C26H39N30, 409,31; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+.
Exemplo 170: [6-(4-Ciclobutil-piperazin-1 -ilmetil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-Cicloexil-metanona.
3H), 4,70 (s, 1,2H), 4,64 (s, 0,8H), 3,81 (t, J = 5,8, 0,8H), 3,71 (t, J = 5,8, 1,2H), 3,45 a 3,43 (m, 2H), 2,90 a 2,88 (m, 1,2H), 2,83 a 2,78 (m, 2,8H),
2,72 a 2,66 (m, 2H), 2,57 a 2,53 (m, 1H), 2,33 a 2,23 (m, 2H), 2,06 a 1,97 (m, 2H), 1,87 a 1,69 (m, 7H), 1,63 a 1,46 (m, 5H), 1,34 a 1,16 (m, 5H).
20
MS (ESI): massa calculada para C25H37N3O, 395,29; m/z encon
trada, 396,3 [Ívi+H]+. Exemplo 171: [6-(4-Ciclobutil-[ 1,4]diazepan-1 -ilmetil)-3,4-diidro1H-isoquinolin-2-il]-Cicloexil-metanona.
O-lVy ^v.n,
0
MS (ESI): massa calculada para C26H39N3O, 409,31; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3; mistura de rotâmeros): 7,19 a 7,05 (m, 5 3H), 4,71 (s, 1,2H), 4,64 (s, 0,85), 3,82 (t, J = 5,8, 0,8H), 3,71 (t, J = 5,8, 1,2H), 3,59 (s, 2H), 2,94 a 2,88 (m, 2,2H), 2,82 (t, J = 5,8, 0,8H), 2,71 a 2,66 (m, 4H), 2,56 a 2,50 (m, 5H), 2,03 a 1,99 (m, 2H), 1,86 a 1,51 (m, 13H), 1,34 a 1,25 (m, 3H).
Exemplo 172: (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il')morfolin-4-il-metanona.
Etapa A: Anidrido isobutírico de ácido 2-ciclopentil-1,2.3,4- tetraidro-isoauinolina-6-carboxílico. A uma solução a 0 0C de 2-ciclopentil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxilato de potássio (5,9 g, 21 mmol) em THF/DMF (200 mL/10 mL) foi adicionado TEA (3,2 mL, 23 mmol) e isobutil15 cloroformiato (3,2 mL, 23 mmol). A solução foi agitada durante 20 h enquanto aquecendo a rt. A mistura de reação foi concentrada, diluída com salmoura (100 mL), e extraída com DCM (3 x 100 mL) para produzir 6,9 g (96%) de um óleo marrom. Este produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C20H27NO4, 345,19; m/z encon20 trada, 346,2. 1H NMR (CDCI3): 7,82 a 1,80 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,9, 1H), 3,75 a 3,40 (m, 8H), 2,96 (t, J = 5,9, 2H), 2,80 (t, J = 5,9, 2H), 2,72 (p, J =
8,0, 1H), 2,00 a 1,95 (m, 2H), 1,77 a 1,71 (m, 2H), 1,63 a 1,48 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,7, 4H).
Etapa B: (2-Ciclopentil-1,2.3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin4-il-metanona. A uma solução de morfolina (47 pL, 0,53 mmol) e TEA (74 pL, 0,53 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado anidrido isobutírico de ácido 2-ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico (120 mg, 0,35 mmol). Depois de 20 h, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para fornecer 17 mg (15%) do composto título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C19H26N2O2, 314,42; m/z encontrada, 315,2. 1H NMR (CDCI3): 7,15 (s, 1H),
7,13 (d, J= 7,8, 1H), 7,06 (d, J = 7,8, 1H), 3,81 a 3,38 (m, 10H), 2,92 (t, J =
5,9, 2H), 2,80 (t, J = 5,9, 2H), 2,70 (p, J = 8,0, 1H), 2,00 a 1,94 (m, 2H), 1,77 a 1,70 (m, 2H), 1,62 a 1,48 (m, 4H).
Os compostos do Exemplo 173 ao Exemplo 194 foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 172.
Exemplo 173: (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)piperidin-1 -il-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C18H26N2O, 286,42; m/z encontrada, 287,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,14 a 7,11 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,69 (bs, 1,5H), 3,33 (bs, 1,5H), 2,95 a 2,90 (m, 3H), 2,78 (t, J = 5,8, 2H), 1,94 (bs, 1H), 1,67 (bs, 4H), 1,49 (bs, 2H), 1,15 (d, J = 7,0, 6H).
Exemplo 174: (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)morfolin-4-il-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C17H24N2O2, 288,39; m/z en
contrada, 289,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,16 a 7,12 (m, 2H), 7,07 (d, J =
8.0, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,70 a 3,44 (bm, 8H), 2,95 a 2,89 (m, 3H), 2,78 (t, J =
6.0, 2H), 1,15 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 175: (2-lsopropil-1 ,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona. 10
15
20
MS (ESI): massa calculada para C2IH31N3O1 341,50; m/z encontrada, 342,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,15 a 7,12 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,0, 1H), 4,65 a 4,49 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,70 a 3,50 (m, 1H), 3,27 a 2,96 (m, 1H), 2,95 a 2,77 (m, 7H), 2,64 a 2,55 (m, 1H), 2,24 a 2,10 (m, 1H), 2,08 a 1,60 (m, 6H), 1,32 a 1,18 (m, 2H), 1,15 (d, J = 5,2, 6H).
Exemplo 176: (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-(2-isopropil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C22H34N2O, 342,53; m/z encontrada, 343,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,14 a 7,11 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0, 1H), 4,79 (bs, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,95 a 2,87 (bm, 4H), 2,78 (t, J = 5,8, 2H), 2,64 (bs, 1H), 1,93 (bs, 1H), 1,79 (bs, 1H), 1,60 (bs, 1H), 1,25 a 1,20 (m, 2H), 1,15 (d,J = 6,5, 6H), 0,84 (s, 9H).
Exemplo 177: (4-Ciclobutil-[ 1,4Jdiazepan-1 -il)-(2-isopropil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H33N3O, 355,53; m/z encontrada, 356,3 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,11 (d,J = 8,4, 2H), 7,04 (d, J = 8,4, 1H), 4,76 a 3,72 (m, 4H), 3,47 a 3,41 (m, 2H), 2,95 a 2,76 (m, 4H), 2,77 (t, J = 5,8, 2H), 2,62 a 2,60 (m, 1H), 2,51 a 2,48 (m, 1H), 2,43 a 2,36 (m, 2H), 2,08 a 1,58 (m, 8H), 1,14 (d, J= 6,5, 6H).
Exemplo 178: [4-( 1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -il]-(2-isopropil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona. 10
15
20
MS (ESI): massa calculada para C21H32N2O2, 344,50; m/z encontrada, 345,3 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,12 (d, J = 8,6, 2H), 7,05 (d, J =
8,6, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,83 (bs, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,96 a 2,87 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,4, 2H), 2,61 (bs, 1H), 1,85 a 1,71 (m, 3H), 1,59 a 1,40 (m, 1H), 1,32 a 1,22 (m, 2H), 1,18 (s, 6H), 1,14 (d, J = 6,5, 6H).
Exemplo 179: Piperidin-1 -il-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C18H26N20, 286,42; m/z encontrada, 287,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3): 7,13 a 7,11 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,6, 1H), 3,68 (bs, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,33 (bs, 2H), 2,92 (t, J = 5,9, 2H), 2,71 (t, J = 5,9, 2H), 2,50 a 2,46 (m, 2H), 1,67 a 1,57 (m, 6H), 1,50 (bs, 2H), 0,95 (t, J = 7,4, 3H).
Exemplo 180: Morfolin-4-il-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)-metanona.
CX ^
MS (ESI): massa calculada para C17H24N2O2, 288,39; m/z encontrada, 289,2 [M+Hf. 1H NMR (CDCI3): 7,16 a 7,12 (m, 2H), 7,05 (d, J =
7,6, 1H), 3,68 (bs, 6H), 3,63 (s, 2H), 3,49 a 3,44 (m, 2H), 2,92 (t, J = 5,9, 2H), 2,73 (t, J = 5,9, 2H), 2,50 a 2,46 (m, 2H), 1,61 (p, J = 7,5, 2H), 0,95 (t, J = 7,5, 3H).
Exemplo 181: (Octaidro-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)-(2-propil-1,2,3,4-
tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
o
MS (ESI): massa calculada para C2iH31N3Ü, 341,50; m/z encontrada, 342,3 [Μ+Η]+.
Exemplo 182: (4-terc-Butil-piperidin-1 -il)-(2-propil-1,2,3,4-
tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H34N2O, 342,53; m/z encontrada, 343,3 [M+H]+.
Exemplo 183: (4-Ciclobutil-[ 1,4Jdiazepan-1 -il)-(2-propil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
10
MS (ESI): massa calculada para C22H33N3O, 355,53; m/z encontrada, 356,3 [M+Hf.
Exemplo 184: [4-(1-Hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -il]-(2-propil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
15
MS (ESI): massa calculada para C21H32N2O2, 344,50; m/z encontrada, 345,3 [M+Hf.
Exemplo 185: (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinoiin-6-il)piperidin-1 -il-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C-19H26N2O, 298,43; m/z encontrada, 299,2 [M+Hf.
Exemplo 186: (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)morfolin-4-il-metanona. MS (ESI): massa calculada para C18H24N2O2, 300,40; m/z encontrada, 301,2 [M+H]+.
Exemplo 18 7: (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)
(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H31N3O, 353,51; m/z encontrada, 354,3 [M+Hf.
Exemplo 188: (4-terc-Butil-piperidin-1 -\l)-(2-ciclobutil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
10
MS (ESI): massa calculada para C23H34N2O, 354,54; m/z encontrada, 355,3 [M+H]+.
Exemplo 189: (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(2-ciclobutil
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
15
MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O, 367,54; m/z encontrada, 368,3 [M+H]+.
Exemplo 190: (2-Ciclobutll-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-[4-( 1
hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -il]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C22H32N2O2, 356,51; m/z encontrada, 357,3 [Μ+Η]+.
Exemplo 191: (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)piperidin-1 -il-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C20H28N2O, 312,46; m/z encontrada, 313,2 [M+H]+.
Exemplo 192: (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)
(octaidro-piridof 1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.
O
10
MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O, 367,54; m/z encontrada, 368,3 [M+H]+.
Exemplo 193: (4-terc-Butil-piperidin-1 -il)-(2-ciclopentil-1,2,3,4-
tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona.
O
15
MS (ESI): massa calculada para C24H36N2O, 368,57; m/z encontrada, 369,3 [M+Hf.
Exemplo 194: (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-[4-
(1-hidróxi-1-metH-etil)-piperidin-1-H]-metanona.
O
MS (ESI): massa calculada para C23H34N2O2, 370,54; m/z encontrada, 371,3 [M+H]+.
Métodos Biológicos:
l icjaçao de receptor de (humano Ligação de compostos aos receptores de H3 humano clonados, estavelmente expressada em células de SK-N-MC1 foi desempenhada tal como descrito por Barbier, A.J. e outros (Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5), 649-661). Os dados para compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 1 como uma média dos resultados obtidos.
Tabela 1
Ex. Kde H3 de Ex. Ki de H3 de Ex. Ki de H3 de humano (nM) humano (nM) humano (nM) 1 8 66 43 131 78 2 230 67 53 132 100 3 165 68 32 133 2 4 28 69 91 134 1 5 3 70 65 135 1 6 3000 71 48 136 1 7 4000 72 80 137 1 8 11 73 109 138 1 9 14 74 109 139 1 16 75 77 140 11 1 76 100 141 1 12 7000 77 180 142 1 13 >10000 78 70 143 1 14 20 79 169 144 1 4 80 70 145 1 16 18 81 65 146 1 17 15 82 55 147 1 18 5 83 257 148 1 19 29 84 180 149 109 19 85 118 150 9 21 28 86 27 151 5200 22 5 87 23 152 9 OQ 114 QP -I P-3 1^A I Ex. Kjde H3 de Ex. Kj de H3 de Ex. Kde H3 de humano (nM) humano (nM) humano (nM) 24 75 89 21 154 441 15 90 19 155 650 26 2 91 25 156 30 27 9 92 23 157 110 28 16 93 17 158 4088 29 80 94 22 159 37 36 95 16 160 84 31 87 96 15 161 421 32 5 97 38 162 4 33 8 98 38 163 170 34 14 99 20 164 1150 1 100 35 165 300 36 1 101 34 166 45 37 1 102 25 167 1393 38 1 103 22 168 13 39 1 104 16 169 269 40 1 105 16 170 860 41 15 106 17 171 23 42 10 107 34 172 2800 43 20 108 28 173 1800 44 19 109 37 174 2135 45 6 110 47 175 2 46 4 111 24 176 250 47 16 112 20 177 1 48 18 113 22 178 3300 49 46 114 13 179 10000 50 12 115 11 180 9000 51 14 116 18 181 2 52 15 117 13 182 340 Ex. K,de H3 de Ex. Kde H3 de Ex. Ki de H3 de humano (nM) humano (nM) humano (nM) 53 9 118 8 183 1 54 9 119 11 184 4200 55 22 120 12 185 2100 56 23 121 5 186 1800 57 14 122 7 187 3 58 17 123 16 188 340 59 12 124 24 189 1 60 21 125 17 190 10000 61 7 126 9 191 2200 62 24 127 27 192 1 63 61 128 19 193 240 64 100 129 18 194 2700 65 100 130 10 Ligação de receptor de Hs (rato)
Um cérebro de rato sem cerebelo (Zivic Laboratories Inc., Pittsburgh, PA) foi homogeneizado em Tris-HCI a 50 mM/EDTA a 5 mM e centrifugado em 1.000 rpm durante 5 min. O sobrenadante foi removido e re5 centrifugado em 15.000 rpm durante 30 min. Pelotas foram rehomogeneizadas em Tris a 50 mM/EDTA a 5 mM (pH 7,4). Membranas foram incubadas com N-[3H]-a-metilhistamina a 0,8 nM mais/menos compostos de teste durante 60 min em 25 0C e colhidas por filtragem rápida sobre filtros de fibra de glass de GF/C (pré-tratados com polietilenimina a 0,3%) 10 seguido por quatro lavagens com tampão. Ligação não específica foi definida na presença de histamina a 100 μΜ. Valores de concentração inibitória (responsável por 50% de inibição de efeito máximo, IC50) foram determinados by um programa de ajustamento de curva de sítio único (GraphPad, San Diego, CA) e convertidos a valores de Ki com base em uma constante de 15 dissociação (Kd) de N-[3H]-a-metilhistamina de 0,8 nM. Os dados para compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 2 como uma média dos resultados obiidos. Tabela 2
Ex. Ki de H3 Ex. Ki de H3 de rato de rato (nM) (nM) 18 2 137 8 27 84 139 7 32 135 142 28 33 123 144 32 133 18 177 1 135 11 187 30 136 16 Acúmulo de AMP cíclico
Sublinhagens de células de SK-N-MC foram criadas as quais 5 expressaram uma construção repórter e ou o receptor de H3 de humano ou de rato. Os valores de pA2 foram obtidos tal como descrito por Barbier e outros (2004). Os dados para compostos testados nestes ensaios são apresentados na Tabela 3, como uma média dos resultados obtidos (NT = não testados).
Tabela 3
Ex. pA2 de humano pA2 de rato Ex. pA2 de humano pA2 de rato 8,81 7,8 33 NT 7,86 11 9,18 8,35 35 9,29 8,63 8,98 NT 36 9,31 8,42 18 8,89 8,62 39 9,42 8,52 22 7,98 7,51 40 9,45 8,54 26 7,75 NT 45 8,55 7,69 32 8,07 7,82 46 8,55 7,74

Claims (32)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 99</formula> em que um dentre R1 e R2 é -L-N(R3)R4 e o outro é -H; onde L é C(O) ou CH2; e -N(R3)R4 é uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 99</formula> onde Ra é -H1 -Ci.4alquila, -Ci.4alquil-OH, -OH, -NRcRd, ou CH2NRcRd; Rc e Rd são cada um independentemente H ou -Ci_4alquila, ou Rc e Rd considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila; e Rb é -Ci.4alquila ou -C3-7Cicloalquila; R5 é -H, C-i.4alquila, C3-7Cicloalquila, -CH2-fenila, -CH2-(heteroarila monocíclica), -C(0)-C-i_4alquila, -C(0)-C3.7cicloalquila, -C(O)(heterocicloalquila monocíclica), -C(0)-fenila, -C(0)-(heteroarila monocíclica), -C(0)CH2-C3-7dcloalquila, -C(0)CH2-fenila, -C(0)CH2-(heteroarila monocíclica), -C02Ci-4alquila, -S02Ci.4alquila, ou -S02-fenila; onde cada grupo de cicloalquila, fenila, heteroarila monocíclica, ou heterocicloalquila monocíclica em R5 é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em —Ci_4alquila, -CF3, halo, -CN, -NO2, -OH, -OC-|.4alquila, -C3. ycicioaiquiia, e -NRxRy; Rx e Ry são cada um independentemente H ou -C-Malquila; com a condição de que o composto de Fórmula (I) compreenda pelo menos um átomo de nitrogênio que não é parte de um grupo de amida, carbamoíla, ciano, nitro, ou sulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um profármaco farmaceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente ativo deste.
2. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R1 é L-N(R3)R4 e R2 é -H.
3. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que L é C(O).
4. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que -N(R3)R4 é uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 100</formula> onde Ra e R0 são tal como definido para Fórmula (I).
5. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que Ra é H, metila, etila, isopropila, terc-butila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, -OH, dimetilamino, piperidin-1-ila, morfolin-1-ila, ou 2-pirrolidin-1 -ilmetila.
6. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que Rb é metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou Cicloexila.
7. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que -N(R3)R4 é 4-isopropil-[1,4]diazepan-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-1-ila, Aciclopentil-piperazin-1-ila, 4-Cicloexil-piperazin-1-ila, Octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-ila, 4-ciclobutil-piperazin-1-ila, 4-isopropil-piperazin-1-ila, Aciclopropil-piperazin-1-ila, 4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ila,2-pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-ila, 4-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-ila, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ila, 4-dimetilamino-piperidin-1-ila, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ila, [1,4’]bipiperidin-1’-ila, 4-morfolin4-il-piperidin1-ila, N-metil-N(1 -metil-pirrolidin-3-ila), 2-terc-butóxi-carbonil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-5- ila, 1 -terc-butóxi-carbonil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-ila, 2-terc-butóxicarbonil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-5-ila, hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, .2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ila, hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-ila, 5- ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, 5-ciclobutil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, 1-ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol5-ila,4-tercbutil-piperidin-1 -ila, ou 4-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -ila.
8. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que -N(R3)R4 é 4-isopropil-[1,4]diazepan-1-ila, Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin2-ila,4-ciclobutil-piperazin-1 -ila, 4-isopropil-piperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-piperazin1 -ila, 4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ila, ou 2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -ila.
9. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é H1 metila, etila, propila, ou isopropila.
10. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.
11. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é benzila, tiofen-3-ilmetila, ou furan-3-ilmetila.
12. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é acetila, propionila, butirila, ou 2,2-dimetilpropionila.
13. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ou Cicloexanocarbonila.
14. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é tetraidrofuran-2-carbonila, tetraidrofuran-3-carbonila, ou piperidina-4- carbonila.
15. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é benzoíla, furan-3-carbonila, ou tiofen-3-carbonila.
16. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é 2-ciclopentil-acetila, fenilacetila, ou 2-furan-2-il-acetila.
17. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é terc-butoxicarbonila.
18. Composto tal como definido na reivindicação 1, em que R5 é etanossulfonila, propano-1-sulfonila, propano-2-sulfonila, ou benzenossulfonila.
19. Composto selecionado do grupo consistindo em: Éster de terc-butila de ácido 6-(4-lsopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidroH-isoquinolina-2-carboxílico; Éster de terc-butila de ácido 6-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolina-2-carboxílico; Éster de terc-butila de ácido 6-(4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolina-2-carboxílico; Éster de terc-butila de ácido 6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4- díidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; (4-lsopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; Piperidin-l-il^l^.S^-tetraidro-isoquinolin-e-iO-metanona; Morfolin-4-il-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1 -il)metanona; (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-piperidin-1-il-metanona; (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-il-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(2-tiofen-3-ilmetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3,4-dicloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; [2-(4-Cloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclobutil-piperazin1-il)metanona; (2-Benzil-1,2,3>4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-metanona; [2-(3,4-Dicloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropil-piperazin1-il)metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]-metanona; (2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; t2-(4-Cloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropil-piperazin1-il)metanona; (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; [2-(4-Cloro-benzil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclopropil-piperazin1-íl)metanona;4-[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-ilmetil]benzonitrilo; (2-Benzi!-1,2,3,4-tetraidro-iscquinc!in-7-i!)-(4-C!clob!Jti!-piperazip.-1 -i!)-metanop.a; (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolín-6-il)-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-metanona; (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;1 -[6-(4-lsopropil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-etanona;1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-etanona; Ciclobutil-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-ciclopentilmetanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-Cicloexilmetanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-ciclopropilmetanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-fenilmetanona; [7-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-fenilmetanona; [7-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-ísoquinolin-2-il]ciclopentil-metanona; [7-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-i IJ-CicIoexiImetanona; [6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]ciclopentil-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-Cicloexilmetanona;1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona; (2-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]metanona;1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-íl]-2- ciclopentil-etanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-furan-3-ilmetanona; (S)-1 -[6-(2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]propan-1-ona; (S)-1 -[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]butan-1-ona; (S)-2,2-Dimetil-1 -[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-propan-1-ona; (S)-Fenil-[6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2- il]-metanona; (S)-(4-terc-Butil-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-(2-Cloro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-(3-Cloro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-3-[6-(2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-ca rbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2- carbonil]-benzonitrilo; (S)-4-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2- carbonil]-benzonitrilo; (S)-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]-otolil-metanona; (S)-[6-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-ptolil-metanona; (S)-(2-Fluoro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-(3-Fluoro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-(4-Fluoro-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-(3-Metóxi-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-(4-Metóxi-fenil)-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; (S)-2-Fenil-1 -[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-etanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona;1-[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-propan-1- ona;1-[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]2,2-dimetilpropan-1-ona; (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)metanona; (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(2-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclopentil-piperazin1-il)metanona; [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclopentil-piperazin1-il)metanona; (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona;1 -[6-(4-Ciclopentil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(3-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-Cicloexil-piperazin1-il)metanona; [2-(3-Cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-Cicloexil-piperazin1-il)metanona; [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-Cicloexil-piperazin1-il)metanona; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(3-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (3-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]benzonitrilo;4-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)-3>4-diidro-1 H-isoquinolina2-carbonil]benzonitrilo; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(2-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Cicloexil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-Cicloexil-piperazin-1- il)-metanona; (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-Cicloexil-piperazin-1-il)-metanona; [2-(2-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(3-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(4-Fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(2-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(3-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(2-Metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(3-Metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona;3-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carbonil)3,4-diidro1H-isoquinolina-2- carbonilj-benzonitrilo;4-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro1H-isoquinolina-2- carbonil]-benzonitrilo; [2-(2-Metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona; [2-(4-Metn-benzoil)-1,2,3,44etraidroH'soquinolin-6HlHoctaidrc>-pirido[1,2-a]pírazin2-il)-metanona; [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(octaidro-pirido[1,2- a]pirazin-2-il)-metanona; (2-Benzoil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(2-etanossulfonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6- il]-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6- il]-metanona; (2-Benzenossulfonil-1,2l3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclobutil-piperazin1-il)metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; [2-(4-Hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; [2-(4-Cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropil-piperazin1-il)metanona; [2-(3,4-Dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-isopropil-piperazin1- ii)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-metóxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3,4-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il]-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6- il]-metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(3- dimetilamino-fenil)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(4- dimetilamino-fenil)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-díidro-1H-isoquinolin-2-il]-(2,4-diclorofenil)-metanona; (3-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-m-tolilmetanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(3-nitro-fenil)metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(4-nitro-fenil)metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(4-hidróxifenil)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-fluoro-3-hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-íl)-[2-(4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il]metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(2,4-difluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il]-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(3-fluoro-4-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-metanona; [2-(3-Cloro-4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-metanona;1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-feniletanona;1 -[6-(4-Ciclobutil-piperazina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(4-fluorofenil)-etanona; [2-(4-terc-Butil-benzoil)-1,2,3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-(4-ciclobutil-piperazin-1- il)-metanona; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[2-(4-Cicloexil-benzoil)-1,2,3,4-tetraídro-isoquinolin-6- ii]-metanona; (4-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(4-fluorofenil)-metanona; (3-Cloro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(2-fluorofenil)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(tetraidrofuran-3-il)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(tetraidrofuran-2-il)-metanona;1-[6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro1H-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(4-propilfenil)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-(3-fluoro-4-metil-fenil)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(2,4- dicloro-fenil)-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(2,4- difluoro-fenil)-metanona; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il]-metanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(3- metóxi-Cicloexil)-metanona; írans-[6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(4- metóxi-Cicloexil)-metanona; c/s-[6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-(4- metóxi-Cicloexil)-metanona; [2-(1-lsopropil-piperidina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-morfolin4-ilmetanona; (S)-Cicloexil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -ca rbonil)-3,4-diidro-1 Hisoquinolin-2-il]-metanona; Cicloexil-{6-[4-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-piperazina-1-carbonil]-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il}-metanona; Cicloexil-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolín2- il]-metanona; Cicloexil-[6-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona; Cicloexil-[6-(4-dimetilamino-piperidina-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]metanona; (R)-Cicloexil-[6-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2- il]-metanona; (S)-Cicloexil-[6-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2- il]-metanona; [6-([1,4']Bipiperidinila-1 '-carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-Cicloexilmetanona; Cicloexil-[6-(4-morfolin-4-il-piperidina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]metanona; CicioexM-[6-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]metanona; Cicloexil-[6-(4-Cicloexil-piperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]metanona;2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico ácido metil-(1- metil-pirrolidin-3-il)-amida; Cicloexil-[6-(4-isopropil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin2-il]metanona; (5-Ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (1 S,4S)-(5-Ciclobutil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-(2-Cicloexanocarbonil1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (1 -Ciclobutil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-il)-(2-Cicloexanocarbonil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; Cicloexil-(6-piperidin-1 -ilmetil-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona; Cicloexil-(6-morfolin-4-ilmetil-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona; Cicloexil-[6-(Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il]metanona; Cicloexil-[6-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]metanona; [6-(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilmetil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-Cicloexilmetanona; [6-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-Cicloexilmetanona; (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-il-metanona; (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolín-6-il)-piperidin-1-il-metanona; (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-il-metanona; (2-lsopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin2-il)metanona; (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-(2-isopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-(2-isopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)metanona; [4-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1 -il]-(2-isopropil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il)-metanona; Piperidin-1-il-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; Morfolin-4-il-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (Octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)metanona; (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)metanona; [4-(1 -Hidróxi-1 -metil-etil)-piperidin-1-il]-(2-propil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)metanona; (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-piperidin-1-il-metanona; (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-il-metanona; (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metanona; (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-(2-ciclobutiM,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(2-ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)metanona; (2-Ciclobutil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1- il]-metanona; (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-piperidin-1-il-metanona; (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-(octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metanona; (4-terc-butil-Piperidin-1-il)-(2-ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin6-il)metanona; e (2-Ciclopentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin1-il]-metanona; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste. distúrbio, ou condição médica mediados por atividade de receptor de histamina H3, compreendendo:
20. omposto tal como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Composição farmacêutica para tratamento de uma doença, (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I): (!) em que um dentre R1 e R2 é -L-N(R3)R4 e o outro é -H; onde L é C(O) ou CH2; e -N(R3)R4 é uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 111</formula> onde Ra é -H, -Ci.4alquila, -C-MaIquiI-OH, -OH, -NRcRd, ou CH2NRcRd; Rc e Rd são cada um independentemente H ou -C-Malquila, ou Rc e Rd considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila; e Rb é -C1^aIquiIa ou -C3-7Cicloalquila; R5 é -H, C1^alquila, C3-7Cicloalquila, -CH2-fenila, -rCH2- (heteroarila monocíclica), -C(O)-C-MaIquiIa, -C(0)-C3.7cicl0alquila, -C(O)(heterocicloalquila monocíclica), -C(0)-fenila, -C(0)-(heteroarila monocíclica), -C(O)CH2-C3^cicIoaIquiIa, -C(0)CH2-fenila, -C(0)CH2-(heteroarila monocíclica), -CO2C-MaIquiIa, -SO2C1^aIquiIa, ou -S02-fenila; onde cada grupo de cicloalquila, fenila, heteroarila monocíclica, ou heterocicloalquila monocíclica em R5 é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -C1^aIquiIa, -CF3, halo, -CN, -NO2, -OH, -OC1^aIquiIa, -C3-7cicloalquila, e -NRxRy; Rx e Ry são cada um independentemente H ou -C1^aIquiIa; com a condição de que 0 composto de Fórmula (I) compreenda pelo menos um átomo de nitrogênio que não é parte de um grupo de amida, carbamoíia, ciano, nitro, ou sulfonamiaa; ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo deste; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, também compreendendo: um ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo em antagonistas de histamina H-ι, antagonistas de histamina H2, antagonistas de histamina H3, inibidores de recaptação de serotoninanorepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos, inibidores de recaptação noradrenérgicos, inibidores de recaptação de serotonina não seletivos, inibidores de acetilcolinesterase, e modafinila.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, também compreendendo topiramato.
24. Método de tratamento de um sujeito sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediados por atividade de receptor de histamina H3, compreendendo administração ao sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 112</formula> em que um dentre R1 e R2 é -L-N(R3)R4 e o outro é -H; onde L é C(O) ou CH2; e -N(R3)R4 é uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 112</formula> onde Ra é -H1 -C-Maiquiia, -Gi^aiquii-OH, -OH, -NRcRd, ou CH2NRcRd; Rc e Rd são cada um independentemente H ou -Ci.4alquila, ou Rc e R0 considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila; e Rb é -C1^aIquiIa ou -C3-7Cidoalquila; R5 é -H1 C1-^alquila, C3-7cicloalquila, -CH2-fenila, -CH2-(heteroarila monocíclica), -C(O)-C-MaIquiIa, -C(0)-C3.7cicl0alquila, -C(O)(heterocicloalquila monocíclica), -C(0)-fenila, -C(0)-(heteroarila monocíclica), -C(0)CH2-C3.7cicloalquíla, -C(0)CH2-fenila, -C(0)CH2-(heteroarila monocíclica), -CO2C1^aIquiIa, -SO2C1^aIquiIa, ou -S02-fenila; onde cada grupo de cicloalquila, fenila, heteroarila monocíclica, ou heterocicloalquila monocíclica em R5 é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -C1^aIquiIa, -CF3, halo, -CN, -NO2, -OH, -OC1^aIquiIa, -C3. 7cicloalquila, e -NRxRy; Rx e Ry são cada um independentemente H ou -C^alquila; com a condição de que o composto de Fórmula (I) compreenda pelo menos um átomo de nitrogênio que não é parte de um grupo de amida, carbamoíla, ciano, nitro, ou sulfonamida; ou um profármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente ativo deste.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: demência, doença de Alzheimer, disfunção cognitiva, falha cognitiva suave, pré-demência, transtornos de déficit de atenção / hiperatividade, transtornos de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizado e memória.
27. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: falha de aprendizado, falha de memória, declínio cognitivo relacionado à idade, e perda de memória.
28. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: insônia, sono agitado, narcolepsia com ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios de sono/homeostasia do sono, sonolência idiopática, sonolência de dia excessivo, distúrbios de ritmo circadiano, fadiga, letargia, dessincronose e distúrbio comportamental do REM.
29. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: apneia do sono, desvios hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla, depressão, quimioterapia, e horários de trabalho em turnos.
30. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: esquizofrenia, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos, depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo, e distúrbio de estresse pós-traumático.
31. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: doença do movimento, vertigem, vertigem postural benigna, tinido, epilepsia, enxaqueca, inflamação neurogênica, dor neuropática, síndrome de Down, crises epilépticas, distúrbios alimentares, obesidade, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de movimento, síndrome das pernas inquietas, distúrbios relacionados ao olho, degeneração macular, e retinite pigmentar.
32. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: depressão, sono agitado, fadiga, letargia, falha cognitiva, falha de memória, perda de memória, falha de aprendizado, transtornos de déficit de atenção, e distúrbios alimentares.
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