ES2819841T3 - Derivados de tetrahidroisoquinolina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** donde R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R1, R2 y R3 representan independientemente alquilo C1-6 insustituido o alcoxi C1-6 insustituido; R4 representa-N=S(O)RaRb; o R4 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, (halo)-alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; Ra y Rb representan independientemente alquilo C1-6, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano y alquilo C1-6; o Ra y Rb están unidos entre sí para formar, con el átomo S al que están unidos, un heterocicloalquilo C3-7, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano y alquilo C1-6; G representa un sistema heterocíclico condensado seleccionado de los grupos representados por la fórmula (G1), (G2), (G3), (G4), (G5) y (G6), **(Ver fórmula)** donde el asterisco (*) representa el punto de unión de G al resto de la molécula; V1 representa CH o N; W1 y W2 representan independientemente CR9R10 ; X representa O NR11; R5 representa halógeno o ciano; o R5 representa alquilo C1-6 alquilo o alcoxi C1-6, cualquiera de los cuales grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R6 y R7 representan independientemente alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cualquiera de estos grupos que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R8 representa hidrógeno, halógeno o ciano; o R8 representa independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o alcoxi C1-6, cualquiera de estos grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o halógeno; o R9 y R10 representan independientemente alquilo C1-6, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y R11 representa hidrógeno; o R11 representa alquilo C1-6, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidroisoquinolina
La invención se refiere a derivados de tetrahidroisoquinolina y su uso en terapia. En particular, la presente invención se refiere a derivados de tetrahidroisoquinolina heterocíclica condensados farmacológicamente activos y análogos de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de 3,4-dihidroisoquinol-2 (1H)-ilo sustituidos y análogos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son moduladores alostéricos positivos D1 y, en consecuencia, son beneficiosos como agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades en las que los receptores D1 desempeñan una función.
La monoamina dopamina actúa a través de dos familias de GPCR para modular la función motora, los mecanismos de compensación, los procesos cognitivos y otras funciones fisiológicas. Específicamente, la dopamina actúa sobre las neuronas a través de receptores de tipo D1, que comprenden los receptores de dopamina D1 y D5, que se unen principalmente a la proteína G Gs y, por lo tanto, estimulan la producción de AMPc, y receptores de tipo D2, que comprenden D2, D3 y D4, que se acoplan a las proteínas Gi/q y que atenúan la producción de AMPc. Estos receptores se expresan ampliamente en diferentes regiones del cerebro. En particular, los receptores D1 están implicados en numerosas funciones fisiológicas y procesos conductuales. Los receptores D1 están, por ejemplo, implicados en la plasticidad sináptica, la función cognitiva y las funciones motoras dirigidas a objetivos, pero también en los procesos de compensación. Debido a su función en varios procesos fisiológicos/neurológicos, los receptores D1 se han implicado en una variedad de trastornos, incluidos síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, distonía, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), trastornos del sueño por adicción a las drogas, apatía.
Ha resultado difícil desarrollar moléculas pequeñas biodisponibles por vía oral dirigidas a los receptores D1. Los agonistas de D1 desarrollados hasta ahora se caracterizan generalmente por un resto catecol y, por lo tanto, su uso clínico se ha limitado a terapias invasivas. Lograr una selectividad suficiente también ha sido un desafío debido al alto grado de homología en el sitio de unión al ligando entre los subtipos de receptores de dopamina (por ejemplo, dopamina D1 y D5). Además, los agonistas D1 están asociados con efectos secundarios potencialmente limitantes que incluyen, entre otros, discinesia e hipotensión.
Por lo tanto, existe la necesidad de diseñar nuevos agentes que puedan modular los receptores D1.
Ha habido mucho interés en la identificación de moduladores alostéricos de GPCR, tanto como herramientas para comprender los mecanismos del receptor como posibles agentes terapéuticos. Los GPCR representan la familia más grande de receptores de la superficie celular y una gran cantidad de fármacos comercializados activan o bloquean directamente las vías de señalización mediadas por estos receptores. Sin embargo, para algunos GPCR (por ejemplo, receptores de péptidos), ha resultado difícil desarrollar moléculas pequeñas o lograr una selectividad suficiente debido al alto grado de homología en el sitio de unión del ligando entre subtipos (por ejemplo, dopamina D1 y D5 o D2 y D3). En consecuencia, gran parte de la investigación farmacológica se ha desplazado a la identificación de moléculas pequeñas que se dirigen a sitios distintos del agonista natural ortostérico. Los ligandos que se unen a estos sitios inducen un cambio conformacional en el GPCR modulando alostéricamente la función del receptor. Los ligandos alostéricos tienen una amplia gama de actividades que incluyen la capacidad de potenciar (modulador alostérico positivo, PAM) o atenuar (modulador alostérico negativo, NAM) los efectos del ligando endógeno, al afectar la afinidad y/o la eficacia. Además de la selectividad de subtipo, los moduladores alostéricos pueden presentar otras ventajas potenciales desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos, como la falta de efecto directo o la eficacia intrínseca; solo potenciando el efecto del transmisor nativo donde y cuando se libera; propensión reducida a inducir la desensibilización derivada de la exposición constante a un agonista, así como la propensión reducida a inducir efectos secundarios relacionados con la diana.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención potencian el efecto de los agonistas D1 o del ligando endógeno sobre los receptores D1 a través de un mecanismo alostérico y, por lo tanto, son moduladores alostéricos D1 positivos (D1 PAM).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son D1 PAM son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y trastornos en los que los receptores D1 cumplen una función. Dichas enfermedades incluyen síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, distonía, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), drogadicción, trastornos del sueño y apatía.
La solicitud de patente internacional WO 2013/051869 A1 describe ciertos derivados de 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo que son antagonistas de NK2.
La solicitud de patente internacional WO 2008/109336 A1 describe ciertos compuestos de tetrahidroisoquinolina que son moduladores de los receptores de histamina H3.
La solicitud de patente internacional WO 2014/193781 A1, publicada el 4 de diciembre de 2014, describe ciertos derivados de 3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-ilo útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia.
La solicitud de patente internacional WO2016/055482 conjuntamente en trámite se refiere a derivados de 1,3-dihidroisoindolin-2 (1 H)-ilo y análogos de los mismos que pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades en las que los receptores D1 desempeñan una función.
La solicitud de patente internacional WO2016/055479 conjuntamente en trámite se refiere a derivados sustituidos de 3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-ilo y análogos de los mismos que pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades en las que los receptores D1 desempeñan una función.
Sin embargo, nada de la técnica anterior disponible hasta la fecha describe o sugiere la clase estructural precisa de derivados de tetrahidroisoquinolina heterocíclica condensados según lo dispuesto por la presente invención.
La presente invención se refiere a un compuesto como se define con la presente reivindicación 1. La presente descripción da a conocer un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
donde
R1 , R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R1 , R2 y R3 representan independientemente alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, en donde cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R4 representa-N=S(O)Ra Rb ; o R4 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Ra y Rb representan independientemente alquilo C1-6, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Ra y Rb están unidos entre sí para formar con el átomo S al que están unidos un heterocicloalquilo C3-7, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
G representa un sistema heterocíclico fusionado seleccionado de los grupos representados por la fórmula (G1), (G2), (G3), (G4), (G5) y (G6),
Figure imgf000003_0002
donde
el asterisco (*) representa el punto de unión de G al resto de la molécula;
V1 representa CH o N;
W1 y W2 representan independientemente CR9R10;
X representa O o NR11;
R5 representa halógeno o ciano; o R5 representa alquilo C 1-6 o alcoxi C1-6, en donde cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R6 y R7 representan independientemente alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, en donde cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R8 representa hidrógeno, halógeno o ciano; o R8 representa independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o alcoxi C1-6, en donde cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o halógeno; o R9 y R10 representan independientemente alquilo C1-6, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
R11 representa hidrógeno; o R11 representa alquilo C1-6, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también da a conocer un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención también da a conocer un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y/o trastornos en los que los receptores D1 desempeñan una función.
En otro aspecto, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o la prevención de síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica., impulsividad, trastorno de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, distonía, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), drogadicción, trastornos del sueño o apatía.
En un aspecto particular, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y/o trastornos en los que los receptores D1 desempeñan una función.
En otro aspecto adicional, la presente invención da a conocer el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y/o la prevención de síntomas cognitivos y negativos. en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, distonía, enfermedad de Huntington; demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), drogadicción, trastornos del sueño o apatía.
En un aspecto particular, la presente invención da a conocer el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
La presente invención también da a conocer compuestos para su uso en un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que está indicada la administración del modulador alostérico D1 positivo, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención da a conocer compuestos para usar en un método para el tratamiento y/o la prevención de síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, distonía, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), drogadicción, trastornos del sueño o apatía, que consiste en administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto particular, la presente invención da a conocer compuestos para usar en un método para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (I) anterior está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, dichos grupos estarán insustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes. Los sustitutos adecuados para cada grupo particular de compuestos de fórmula (I) se describen adicionalmente en lo sucesivoen la presente memoria descriptiva.
La presente invención incluye dentro de su alcance sales de los compuestos de fórmula (I) anteriores. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los principios estándar que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes o agua.
La presente invención también incluye dentro de su alcance cocristales de los compuestos de fórmula (I) anteriores. El término técnico "co-cristal" se usa para describir la situación en la que los componentes moleculares neutros están presentes dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos permite realizar modificaciones a la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que a su vez puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Co-Crystals, ed. J. Wouters y L. Quere, Rs C Publishing, 2012).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que tales formas se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
La invención también incluye dentro de su alcance formas de profármacos de los compuestos de fórmula (I) y sus diversos sub-alcances y sub-grupos.
El término "alquilo C1-6 "como se usa en el presente documento se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos que pueden ser lineales o ramificados y pueden comprender de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-4 de cadena lineal y ramificada. Los grupos alquilo C1-6 ilustrativos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El término "alcoxi C1-6"se refiere a un grupo de fórmula-O-R donde R es un "alquilo C1-6 opcionalmente sustituido". Los grupos alcoxi adecuados según la presente invención incluyen metoxi y etoxi.
El término "(halo)-alquilo C1-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo C1-6 como se definió anteriormente en la presente invención, que está sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de (halo)-alquilo C1-6 de acuerdo con la presente invención incluyen fluorometilo y difluorometilo.
El término "cicloalquilo C3-8 "como se usa en el presente documento se refiere a grupos monovalentes de 3 a 8 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo C3-8 ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo C3-7 incluyen oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo).
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, representa grupos carbocíclicos aromáticos de 5 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más de dichos átomos de carbono han sido reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno.
El término amino, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula-NH2.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, pueden, por consiguiente, existir como enantiómeros. Cuando los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluidos los racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas a continuación están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de tautómeros incluyen tautómeros (CH2C=O) ^en o l (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O) ^hidroxiim ina (N=COH). La fórmula (I) y las fórmulas representadas a continuación están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario.
Debe entenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (I), o en la fórmula representada más adelante, de hecho, puede estar presente en la forma de cualquiera de sus isótopos naturales, prefiriéndose los isótopos más abundantes. Así, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en la fórmula representada a continuación, puede estar presente como un átomo 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H o 2H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas a continuación, puede estar presente como un átomo 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
Una subclase particular de compuestos de acuerdo con la presente invención es la subclase de compuestos representados por la fórmula (IA),
Figure imgf000006_0001
en donde R1 , R2 , R3 , R4 y G son como se han definido anteriormente en este documento para los compuestos de fórmula (I).
En una primera realización, R1 representa hidrógeno En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un primer aspecto de esta realización, R1 representa cloro. En un segundo aspecto de esta realización, R1 representa bromo. En un tercer aspecto de esta realización, R1 representa fluoro. En una tercera realización, R1 representa ciano. En una cuarta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto de esa realización, R1 representa metilo opcionalmente sustituido. En una quinta realización, R1 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto de esa realización, R1 representa metoxi opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un primer aspecto de esta realización, R2 representa cloro. En un segundo aspecto de esta realización, R2 representa bromo. En un tercer aspecto de esta realización, R2 representa fluoro. En una tercera realización, R2 representa ciano. En una cuarta realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo opcionalmente sustituido. En una quinta realización, R2 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto de esa realización, R2 representa metoxi opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un primer aspecto de esta realización, R3 representa cloro. En un segundo aspecto de esta realización, R3 representa bromo. En un tercer aspecto de esta realización, R3 representa fluoro. En una tercera realización, R3 representa ciano. En una cuarta realización, R3 representa alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto de esa realización, R3 representa metilo opcionalmente sustituido. En una quinta realización, R3 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto de esa realización, R3 representa metoxi opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R1, R2 y R3 representan independientemente alquilo C1-6 insustituido o alcoxi C1-6 insustituido
Ilustrativamente R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno.
En una primera realización, R4 representa -N=S(O)Ra Rb . En una segunda realización, R4 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esa realización, R4 representa metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R4 representa etilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R4 representa propilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esta realización, R4 representa butilo opcionalmente sustituido. En una tercera realización, R4 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esa realización, R4 representa metoxi opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R4 representa etoxi opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R4 representa propoxi opcionalmente sustituido. En una cuarta realización, R4 representa cicloalquilo C3-8 En un primer aspecto de esta realización, R4 representa ciclobutilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R4 representa ciclopentilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R4 representa ciclohexilo opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto, R4 representa ciclopropilo opcionalmente sustituido. En una quinta realización, R4 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R4 representa azetidinilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R4 representa pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, R4 representa piperidinilo opcionalmente sustituido.
Típicamente, R4 representa-N=S(O)Ra Rb ; o R4 representa metilo, etilo, propilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, metoxi, etoxi o propoxi; en donde cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Ilustrativamente, R4 representa etilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, (halo)-alquilo C1-6 y alcoxi C1-6
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R4 incluyen hidroxi, amino, cloro, fluoro, metilo, fluorometilo y metoxi. Los sustituyentes ilustrativos en R4 incluyen hidroxi, fluoro, metilo y fluorometilo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto particular de esta realización, Ra representa metilo opcionalmente sustituido.
Ilustrativamente, Ra representa metilo
En una realización, Rb representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un aspecto particular de esta realización, Rb representa metilo opcionalmente sustituido.
Ilustrativamente, Rb representa metilo
En otra realización, Ra y Rb están unidos entre sí para formar, con el átomo S al que están unidos, un heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto particular de esta realización, Ra y Rb están unidos entre sí para formar, con el átomo S al que están unidos, un tetrahidrotiofenilo. En otro aspecto particular de esta realización, Ra y Rb están unidos entre sí para formar, con el átomo S al que están unidos, un oxatianilo.
Los sustituyentes típicos en Ra o Rb incluyen halógeno, ciano y alquilo C1-6.
Los valores particulares de R4 incluyen (hidroxi)etilo, (fluoro)(hidroxi)etilo, (difluoro)(hidroxi)etilo, (metil)(hidroxi) (difluoro)etilo, (metil) (hidroxi)(fluoro)etilo, (hidroxi)(fluorometil)(fluoro)etilo, (metil)(hidroxi)etilo, (hidroxi)(metil)propilo, (hidroxi)(metil)butilo, (hidroxi)ciclobutilo, (hidroxi)azetidinilo, (hidroxi)piperidinilo, metoxi, etoxi, propoxi, difluorometoxi, [(dimetil)óxido-A6-sulfanilideno]amino- y [óxido-A4-oxatianilideno]amino-,[óxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofenilideno]amino. Los valores seleccionados de R4 incluyen (hidroxi)etilo, (fluoro)(hidroxi)etilo, (difluoro)(hidroxi)etilo, (metil)(hidroxi)(difluoro)etilo, (metil)(hidroxi)(fluoro)etilo, (hidroxi)(fluorometil)(fluoro)etilo y (metil)(hidroxi)etilo.
Los valores particulares de R4 incluyen 1-hidroxi-2,2-difluoro-etilo, 1 -metil-1 -hidroxi-2,2-difluoroetilo, 1 -metil-1 -hidroxi-2-fluoroetilo y 1 -hidroxi-1 -fluorometil-2-fluoroetilo.
Los valores ilustrativos de R4 incluyen 1-hidroxi-2,2-difluoro-etilo, 1 -metil-1 -hidroxi-2,2-difluoroetilo y 1 -metil-1 -hidroxi-2-fluoroetilo.
En una realización particular de acuerdo con la presente invención, R4 representa 1 -metil-1 -hidroxi-2-fluoroetilo. En una primera realización, G representa (G1). En una segunda realización, G representa (G2). En una tercera realización, G representa (G3). En una cuarta realización, G representa (G4). En una quinta realización, G representa (G5). En una sexta realización, G representa (G6). Adecuadamente, (G) representa un heterociclo condensado representado por la fórmula (G1), (G5) o (G6).
En una realización particular, G representa (G1) o (G5).
En una realización, V1 representa N. En otra realización, V1 representa CH.
En una realización, X representa O. En una realización, X representa NR11.
En una primera realización, R5 representa halógeno. En un primer aspecto de esta realización, R5 representa cloro. En un segundo aspecto de esta realización, R5 representa bromo. En un tercer aspecto de esta realización, R5 representa fluoro.
En una segunda realización, R5 representa ciano.
En una tercera realización, R5 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R5 representa metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R5 representa alcoxi C i -6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R5 representa metoxi opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5 representa etoxi opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R6 representa hidrógeno En una segunda realización, R6 representa halógeno. En un primer aspecto de esta realización, R6 representa cloro. En un segundo aspecto de esta realización, R6 representa bromo. En un tercer aspecto de esta realización, R6 representa fluoro.
En una tercera realización, R6 representa ciano.
En una cuarta realización, R6 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R6 representa metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R6 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R6 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R6 representa metoxi opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R6 representa etoxi opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R7 representa hidrógeno En una segunda realización, R7 representa halógeno. En un primer aspecto de esta realización, R7 representa cloro. En un segundo aspecto de esta realización, R7 representa bromo. En un tercer aspecto de esta realización, R7 representa fluoro.
En una tercera realización, R7 representa ciano.
En una cuarta realización, R7 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R7 representa metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R7 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R7 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R7 representa metoxi opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R7 representa etoxi opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R8 representa hidrógeno En una segunda realización, R8 representa halógeno. En un primer aspecto de esta realización, R8 representa cloro. En un segundo aspecto de esta realización, R8 representa bromo. En un tercer aspecto de esta realización, R8 representa fluoro.
En una tercera realización, R8 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R8 representa metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R8 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R8 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R8 representa metoxi opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R8 representa etoxi opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R8 representa cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R8 representa ciclopropilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R8 representa ciano.
En una primera realización, R9 representa hidrógeno En una segunda realización, R9 representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R9 representa fluoro.
En una tercera realización, R9 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R9 representa metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R9 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R10 representa hidrógeno En una segunda realización, R10 representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R10 representa fluoro.
En una tercera realización, R10 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido En un primer aspecto de esta realización, R10 representa metilo opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R10 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R11 representa hidrógeno En una segunda realización, R11 representa alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R11 representa metilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales en R5 , R6 , R7 , R8 , R9, R10 y R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
Los valores particulares de sustituyentes opcionales en R5 , R6, R7 , R8 , R9 , R10 y R11 incluyen cloro, fluoro, ciano, amino, hidroxi, metilo y metoxi.
Típicamente, R5 representa halógeno o ciano; o R5 representa alquilo C i -6 insustituido o alcoxi Ci -6 insustituido Los ejemplos adecuados de R5 los grupos de acuerdo con la presente invención incluyen cloro, bromo, flúor, ciano, metilo y metoxi.
En una realización particular, R5 representa halógeno.
Ilustrativamente, R5 representa cloro.
Típicamente, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R6 y R7 representan independientemente alquilo C1-6 insustituido o alcoxi C1-6 insustituido.
Los ejemplos adecuados de R6 y R7 los grupos incluyen hidrógeno, cloro, bromo, flúor, ciano, metilo y metoxi.
En una realización particular, R6 representa halógeno.
Ilustrativamente, R6 representa cloro.
En una realización particular, R7 representa hidrógeno.
Típicamente, R8 representa hidrógeno, halógeno o ciano; o R8 representa alquilo C1-6 insustituido, cicloalquilo C3-8 insustituido o alcoxi C1-6 insustituido.
Adecuadamente, R8 representa hidrógeno, ciano o cicloalquilo C3-8 insustituido.
Los ejemplos adecuados de grupos R8 incluyen hidrógeno, ciano, cloro, bromo, fluoro, metilmetoxi y ciclopropilo Ilustrativamente, R8 representa hidrógeno, ciano o ciclopropilo.
Particularmente, R8 representa hidrógeno.
Típicamente, R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o halógeno; o R9 y R10 representan independientemente alquilo C1-6 insustituido.
Los ejemplos adecuados de R9 y R10 los grupos incluyen hidrógeno y flúor.
Típicamente, R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6 insustituido.
Los ejemplos adecuados de R11 incluyen hidrógeno y metilo.
En una realización particular, W 1 representa CF2.
En una realización particular, W2 representa CH2.
Adecuadamente, (G) representa un heterociclo condensado representado por la fórmula (G1), (G5) o (G6) donde
X representa O NR11;
V1 representa CH o N;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6 insustituido;
R5 y R6 representan independientemente halógeno;
R7 representa hidrógeno; y
R8 representa hidrógeno, ciano o cicloalquilo C3-8 insustituido.
Ilustrativamente, (G) representa un heterociclo condensado representado por la fórmula (G1a), (G1b), (G1c), (G1d), (G1 e), (G5b) o (G6a).
Figure imgf000010_0001
en donde el asterisco (*) representa el punto de unión de G al resto de la molécula y
R8 representa hidrógeno, ciano o ciclopropilo.
En una realización particular, (G) representa un heterociclo condensado representado por la fórmula (G6a) en donde R8 representa hidrógeno.
Otra subclase particular de compuestos de acuerdo con la presente invención es la subclase de compuestos representados por la fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Figure imgf000010_0002
donde
R12 y R13 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
G es como se definió anteriormente en este documento.
En una realización, R12 representa hidrógeno. En un aspecto particular de esta realización, R12 representa deuterio. En otra realización, R12 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R12 representa metilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R13 representa hidrógeno. En un aspecto particular de esta realización, R13 representa deuterio. En otra realización, R13 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R13 representa metilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales en R12 y R13 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6.
Los valores seleccionados de sustituyentes en R12 y R13 incluyen hidroxi, amino, cloro, fluoro, metilo y metoxi.
Ilustrativamente, R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, fluorometilo o difluorometilo. En una realización particular de acuerdo con la presente invención R12 representa hidrógeno y R13 representa difluorometilo.
En otra realización particular de acuerdo con la presente invención, R12 representa metilo y R13 representa fluorometilo. En otra realización particular de acuerdo con la presente invención, R12 representa metilo y R13 representa difluorometilo.
En otra realización particular adicional según la presente invención, R12 representa fluorometilo y R13 representa fluorometilo.
Una subclase particular adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención es la subclase de compuestos representados por la fórmula (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Figure imgf000011_0001
en donde X, V1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron anteriormente.
Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IC) está representado por la fórmula (IC-a),
Figure imgf000011_0002
en donde X, V1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R12 y R13 son como se definieron anteriormente.
En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (IC-a), donde
X representa O NR11;
V1 representa CH o N;
R1, R2, R3 y R8 representan independientemente hidrógeno;
R5 y R6 representan independientemente cloro;
R11 representa hidrógeno o metilo; y
R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, fluorometilo o difluorometilo.
En una realización particular de este aspecto, X representa NR11.
Otra subclase particular adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención es la subclase de compuestos representados por la fórmula (ID), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Figure imgf000012_0001
en donde X, V1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron anteriormente.
Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (ID) está representado por la fórmula (ID-a),
Figure imgf000012_0002
en donde X, V1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R12 y R13 son como se definieron anteriormente.
En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (ID-a), donde
X representa O o NR11;
V1 representa CH o N;
R1, R2, R3 y R8 representan independientemente hidrógeno;
R5 y R6 representan independientemente cloro;
R11 representa hidrógeno o metilo; y
R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, fluorometilo o difluorometilo.
En una realización particular de este aspecto, X representa NR11. En un aspecto de esta realización particular, R11 representa metilo
Incluso otra subclase particular adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención es la subclase de compuestos representados por la fórmula (IE), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Figure imgf000012_0003
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente.
Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IE) está representado por la fórmula (lE-a),
Figure imgf000013_0001
en donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R12 y R13 son como se definieron anteriormente.
En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (IE-a), donde
R1, R2, R3 y R7 representan independientemente hidrógeno;
R5 y R6 representan independientemente cloro;
R8 representa hidrógeno, ciano o ciclopropilo; y
R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, fluorometilo o difluorometilo.
En una realización particular de acuerdo con este aspecto de la invención, R8 representa hidrógeno
Será evidente para el experto en la materia que los compuestos representados por la fórmula (IB), (IC-a), (ID-a) y (IE-a), en donde R12 y R13 son diferentes pueden existir en forma de dos estereoisómeros diferentes en los que el carbono que lleva el hidroxi, los grupos R12 y R13 tienen una configuración estereoquímica absoluta de (R) o (S).
Por lo tanto, en la siguiente sección, y como será más evidente a partir de la sección experimental, si el nombre del compuesto no especifica una configuración estereoquímica particular para dicho carbono, se pretende de todas maneras abarcar ambos esereoisómeros individuales (R) y (S).
Los nuevos compuestos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y sus cocristales.
Por lo tanto, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que se seleccionan del grupo que consiste en
2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2 iljetanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-iljetanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-6-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona; y
3,5-dicloro-4-[2-[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxoetil]pirazolo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Estas incluyen síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, distonía, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), drogadicción, trastornos del sueño y apatía.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados.
La actividad en cualquiera de las indicaciones terapéuticas o trastornos mencionados anteriormente puede determinarse, por supuesto, llevando a cabo ensayos clínicos adecuados de una manera conocida por una persona experta en la técnica relevante para la indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse a una dosis diaria efectiva y administrarse en forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se mezclan íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de formación de composiciones farmacéuticas conocidas por el profesional experto.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos según la invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, intratecal, por inhalación o por vía intranasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, disoluciones, jarabes, gomas de mascar y similares.
Para este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable como el almidón o la lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un desintegrante como ácido algínico, un lubricante como estearato de magnesio, un deslizante como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo.
La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar para administración parenteral están en forma convencional, tales como disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o plástico o recipientes de infusión.
Además del ingrediente activo, estas disoluciones o suspensiones también pueden contener opcionalmente un diluyente estéril como agua para inyección, una disolución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos como alcohol bencílico, antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético, tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan utilizando métodos que los farmacéuticos utilizan habitualmente.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede caer dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo, la edad, el peso y la condición médica del paciente, así como del método de administración. Así, la cantidad de compuesto de fórmula (I) en las composiciones para administración oral es al menos 0,5% en peso y puede ser de hasta 80% en peso con respecto al peso total de la composición.
De acuerdo con la invención, también se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos.
En las composiciones para administración parenteral, la cantidad de compuesto de fórmula (I) presente es al menos 0,5% en peso y puede ser hasta 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosificación está en el intervalo de 0,5 mg a 3000 mg de compuestos de fórmula (I).
La dosis diaria puede estar dentro de un amplio intervalo de unidades de dosificación del compuesto de fórmula (I) y generalmente está en el intervalo de 0,5 a 3000 mg. Sin embargo, debe entenderse que las dosis específicas se pueden adaptar a casos particulares dependiendo de los requisitos individuales, a criterio del médico.
Será evidente para el experto en la materia que existen diversas rutas sintéticas que pueden conducir a los compuestos de acuerdo con la invención. Los siguientes procesos tienen como objetivo ilustrar algunas de estas rutas sintéticas, pero no deben interpretarse de ninguna manera como una limitación de cómo se deben preparar los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante un proceso que implica someter a reacción un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III),
Figure imgf000016_0001
en donde G, R1, R2, R3 y R4 son como se definen aquí arriba.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente adecuado, p. ej., dimetilformamida, con una cantidad catalítica de 4-metilmorfolina.
Alternativamente, la reacción puede efectuarse en presencia de agentes de acoplamiento clásicos tales como derivados de benzotriazolilo (BOP y similares) o derivados de uronio (HBTU, COMU® y similares) u otros reactivos conocidos por el experto en la materia, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente tal como N, N-dimetilformamida o diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I), en donde (G) representa (G1), X representa NR11 y R6 representa cloro, pueden prepararse por cloración de compuestos de fórmula (I) en donde R6 representa hidrógeno. Esta reacción puede realizarse mediante un agente de cloración tal como N-clorosuccinimida o ácido tricloroisocianúrico en zeolita Y, en un disolvente polar como acetonitrilo o THF, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 70 ° C.
Compuestos de fórmula (I), en donde (G) representa (G1), X representa NR11 y R11 representa hidrógeno, se puede preparar por desprotección de un compuesto de fórmula (I) en donde R11 representa un grupo protector tal como un grupo tetrahidropiranilo. Esta reacción puede realizarse de acuerdo con cualquier método conocido por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (III), pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (IIIa),
Figure imgf000016_0002
en donde R1, R2 y R3 son como se definen aquí arriba; y
Y representa halógeno, p. ej., bromo.
Algunos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse mediante un proceso que implica el acoplamiento de un intermedio de fórmula (IIIa) con un compuesto de fórmula R4-Y1, en donde Y1 representa hidrógeno, halógeno o derivado de ácido borónico, en presencia de un complejo de metal de transición, generalmente un complejo de paladio, y una base, según los métodos conocidos por el experto en la materia. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado.
Algunas de estas condiciones para grupos particulares se describen a continuación:
(i) Cuando R4 representa -N=S(O)RaRb, el intermedio (IIIa) se hace reaccionar con HN=S(O)RaRb en presencia de un complejo de metal de transición, formado por ejemplo con acetato de Pd (II) y 2,2'-bis(difenilfosfino)1,1 '-binaftilo, en un disolvente adecuado, p. 1,4-dioxano. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base adecuada, p. ej., una base inorgánica como el carbonato de cesio, a temperatura elevada.
(ii) Cuando R4 representa alquilo C1-6 , la reacción se efectúa en presencia del intermedio (IIIa), se hace reaccionar primero con un ácido vinil borónico/éster de boronato (comercial) en presencia de un catalizador de metal de transición, p. tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), seguido de una reducción bajo presión de hidrógeno, en presencia de un catalizador de metal de transición, p. ej., Pd/C, en un disolvente adecuado, p. ej., etanol.
(¡II) Cuando R4 representa cicloalquilo C3-7, l el intermedio (IIIa) se hace reaccionar primero con un éster de boronato, p. éster de pinacol boronato, en presencia de un catalizador de metal de transición, p. ej., tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), para proporcionar el boronato correspondiente. Este último reacciona posteriormente con R4-Y1, en donde Y 1 representa halógeno, p. ej., cloro o bromo, en presencia de un catalizador de metal de transición, p. tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base inorgánica, p. ej., carbonato de sodio.
Los intermedios de fórmula (111), en donde R4 representa heterocicloalquilo C3-7 unido al resto de la molécula por un átomo de nitrógeno, pueden prepararse mediante un proceso que implica una reacción de acoplamiento cruzado de un intermedio de fórmula (IIIa) con un compuesto de fórmula (heterocicloalquil C3-7)NH, en presencia de un catalizador de complejo de metal de transición, p. ej., tris(dibencilideneacetona) dipaladio (0) y una base, p. ej., íerc-butóxido de sodio, en un disolvente adecuado, p. ej., tolueno. La reacción se efectúa convenientemente en condiciones de microondas, a temperatura elevada.
Los intermedios de fórmula (III), en donde R4 representa un alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxi, es decir, en donde R4 representa-C(OH)R12R13, pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (IIIa) como se definió anteriormente, con un intermedio de fórmula (IV), en donde R12 y R13 son como se definen para los compuestos de fórmula (IA).
Figure imgf000017_0001
La reacción se efectúa convenientemente mediante intercambio de metal-halógeno en presencia de n-BuLi, en un disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano, a baja temperatura, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Alternativamente, los intermedios de fórmula (III), en donde R4 representa un alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxi, es decir, en donde R4 representa-C(OH)R12R13, pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio (IIIb),
Figure imgf000017_0002
en donde R1, R2 , R3 y R13 son como se definen aquí arriba.
Cuando R12 representa hidrógeno, la reacción se efectúa convenientemente en presencia de un agente reductor adecuado, p. ej., borohidruro de litio, en un disolvente adecuado, p. ej., diclorometano, a baja temperatura.
Cuando R12 representa metilo, la reacción puede realizarse usando haluro de metilmagnesio, p. ej., cloruro de metilmagnesio, en un disolvente adecuado, p. ej., THF, según métodos conocidos por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (III), en donde R4 representa un alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxi, es decir, en donde R4 representa-C(OH)R12R13 y R12 representa deuterio, pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (IIIb), como se define aquí anteriormente, con un agente reductor adecuado, p. borodeuteruro de sodio, en un disolvente adecuado, p. ej., etanol, a baja temperatura, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I), en donde R4 representa -C(OH)R12R13 y R12 representa metilo, alternativamente pueden prepararse mediante un proceso que implica el acoplamiento de un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (IIIb) en condiciones análogas a las descritas anteriormente para el acoplamiento de intermedios de fórmula (II), con el intermedio de fórmula (III), seguido de reacción con haluro de metilmagnesio, p. ej. cloruro de metilmagnesio, en un disolvente adecuado, p. ej., THF, según métodos conocidos por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (IIIb) pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio representado por la fórmula (IIIa) con un intermedio de fórmula (IVa),
Figure imgf000018_0001
donde
R14 representa alcoxi Ci-6, p. ej., metoxi o etoxi, o di-(alquil Ci-6)amino, p. ej., dimetilamino; y
R13 es como se define aquí arriba.
La reacción se efectúa convenientemente mediante intercambio de metal-halógeno en presencia de n-BuLi, en un disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano, a baja temperatura, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
En las reacciones anteriores, el grupo amino del intermedio de fórmula (IIIa) generalmente se protegerá primero con un grupo protector apropiado, p. ej., un grupo terc-butoxicarbonilo, según los métodos conocidos por el experto en la materia, antes de la sustitución de Y del intermedio de fórmula (IIIa) o la reducción del resto carbonilo del intermedio de fórmula (IIIb).
Los intermedios de fórmula (IIIa) pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (V),
Figure imgf000018_0002
en donde en donde R1, R2, R3 e Y son como se definen aquí anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de un agente reductor adecuado, p. ej., borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, p. ej., etanol, a baja temperatura, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (V) pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (VI),
Figure imgf000018_0003
en donde en donde R1, R2, R3 e Y son como se definen aquí anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado, p. ej., diclorometano, en presencia de una sal de metal de transición, p. ej., cloruro de hierro, a baja temperatura.
El intermedio de fórmula (VI) puede prepararse mediante un proceso que implica la reacción del intermediario disponible comercialmente (VII),
Figure imgf000019_0001
en donde R1, R2 , R3 e Y son como se definen aquí anteriormente.
El intermedio de fórmula (II) puede prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula G-CH2-R15 en lo sucesivo denominado intermedio de fórmula (IIa),
donde
R15 representa ciano o-COORC ;
RC representa alquilo C1-6; y
G es como se definió anteriormente.
Cuando R15 representa-COORC , la reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base adecuada, p. ej., hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, p. ej., agua, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Cuando R15 representa ciano, la reacción se efectúa convenientemente en presencia de un ácido fuerte, p. ej., ácido sulfúrico o una base fuerte, p. ej., hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado, p. ej., disolvente polar tal como agua o etanol, a temperatura elevada.
El intermedio de fórmula (IIa) puede prepararse mediante un proceso que implica la descarboxilación de un intermedio de fórmula (I Ib),
Figure imgf000019_0002
donde
G, RC y R15 como se define aquí arriba.
Cuando R15 representa -COORC, y RC es como se definió aquí anteriormente, la descarboxilación se efectúa convenientemente en presencia de cloruro de litio, en un disolvente adecuado, p. ej., mezcla de agua y dimetilsulfóxido, a temperatura elevada.
Cuando R15 representa ciano, la descarboxilación se efectúa convenientemente en presencia de un ácido adecuado, p. ej., ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, p. ej., diclorometano, a temperatura elevada.
Alternativamente, los intermedios de fórmula (IIa) y (IIb) pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermediario de fórmula G-Y1,
donde
Y1 representa halógeno, p. fluoro, bromo o yodo, y G es como se definió anteriormente;
con un compuesto de fórmula CHRdR15;
donde
Rd representa respectivamente hidrógeno o M-Y; o-COORC;
M es un metal, p. ej., zinc; y
RC, R15 e Y son como se definen aquí anteriormente.
Cuando Rd representa hidrógeno, la reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base adecuada, p. ej., hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, p. ej., agua, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Cuando Rd representa -COORC, la reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base inorgánica, p. ej., carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, p. ej., dimetilformamida, a temperatura elevada.
Cuando Rd representa M-Y, la reacción se efectúa convenientemente en presencia de un complejo catalizador de metal de transición, p. ej., tri[(terc-butil) fosfina]Pd(II), en un disolvente adecuado, p. ej., THF, a temperatura elevada. Alternativamente, los intermedios de fórmula (II) pueden prepararse mediante un proceso que implica la carboxilación de un intermedio de fórmula G-Re en donde Re representa metilo
La reacción se efectúa convenientemente bajo presión de dióxido de carbono, en presencia de diispropilamida de litio y hexametilfosforamida, en un disolvente adecuado, p. ej., THF, a baja temperatura. Sin embargo, alternativamente, los intermedios de fórmula (II) pueden prepararse por oxidación de los intermedios de fórmula (IIc)
Figure imgf000020_0001
La reacción puede efectuarse con un agente oxidante, p. ej., peryodato de sodio, en presencia de un catalizador de metal de transición, p. ej., cloruro de rutenio (III), en un disolvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de acetonitrilo, agua y tetracloruro de carbono.
La preparación de los intermedios (IIa), G-Y1, G-Re y (IIc) variará dependiendo de la naturaleza del grupo (G).
Los intermedios de fórmula G-Y1, en donde (G) representa (G1) y X representa NR11 pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (VIII),
Figure imgf000020_0002
donde
R16 representa alquilo C1-6 o formilo;
R17 representa amino o halógeno;
Y1 representa halógeno; y
R5, R8 y V1 son como se definieron anteriormente.
Cuando V1 representa CH, R16 representa alquilo C1-6 y R17 representa amino, la reacción se efectúa convenientemente en presencia de nitrito de sodio, en un disolvente adecuado, p. ej., agua, en presencia de un ácido, p. ej., ácido acético.
Cuando V1 representa N, R16 representa formilo y R17 representa halógeno, por ejemplo cloro, la reacción se efectúa convenientemente en presencia de hidrazina, en un disolvente adecuado, p. ej., agua, en presencia de un ácido, p. ej., ácido p-toluenosulfónico. Alternativamente, los intermedios de fórmula G-Y1, en donde (G) representa (G1), X representa NR11, V1 representa N, R6 representa cloro y R5 y R8 son como se definieron anteriormente, pueden prepararse a partir de 4-cloro azaindazol disponible comercialmente de acuerdo con las reacciones conocidas por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (IIa), en donde (G) representa (G1) o (G2) pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (IX).
Figure imgf000021_0001
donde
R18 representa NO2 , amino o halógeno;
X1 representa NH u O;
X2 representa CH2 u O; y
en donde X1 y X2 no pueden representar oxígeno al mismo tiempo.
Los intermedios de fórmula (IIa), en donde (G) representa (G1), X representa O y R6 representa cloro, pueden prepararse a partir del intermedio de fórmula (IX), en donde X1 representa NH y X2 representa O, en adelante denominado intermedio de fórmula (IXa). La reacción se efectúa convenientemente en presencia de cloruro de tionilo, en un disolvente adecuado, p. ej., dimetilformamida, a temperatura elevada.
Los intermedios de fórmula (IIa), en donde (G) representa (G2), W 1 representa CF2 y W2 representa CH2 , pueden prepararse a partir del intermedio de fórmula (IX), en donde X1 representa O y X2 representa CH2 , en lo sucesivo denominado intermedio de fórmula (IXb). La reacción se efectúa convenientemente en dos pasos: (i) haciendo reaccionar el intermedio de fórmula (IIa) con el reactivo de Lawesson, en un disolvente adecuado, p. ej., tolueno a temperatura elevada, de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia y (ii) seguido de la adición de un agente fluorante, p. trifluoruro de dihidrógeno de tetrabutilamonio.
Los intermedios de fórmula (IXa) pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de múltiples pasos de un intermedio de fórmula (X),
Figure imgf000021_0002
en donde R19 representa -(CO)Rfy Rf representa -OH o-NHOH; y
R8 es como se define aquí arriba.
En un primer paso intermedio de fórmula (X), en donde Rf representa -OH, se transforma en el intermedio correspondiente en el que Rf representa -NHOH, en el presente documento referido como intermedio de fórmula (Xa). En un segundo paso, el intermedio de fórmula (Xa) se somete a reacción con 1,1'-carbodimidiazol, en un disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano, a temperatura elevada.
Los intermedios de fórmula (IIa), en donde (G) representa (G5), en donde X representa O, pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (XI),
Figure imgf000021_0003
en donde R5 , R8 , V1 y RC son como se definen aquí arriba.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de NH2OH, en un disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano Los intermedios de fórmula G-Re , en donde (G) representa (G3) como se definió anteriormente, Re es como se define aquí arriba y W2 representa CH2 , pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (XII),
Figure imgf000022_0001
en donde R5 y R8 son como se definen aquí arriba.
El intermedio de fórmula (XII) se hace reaccionar primero con CH2l2 en presencia de una base, p. ej., carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, p. ej., dimetilformamida, a temperatura elevada. El compuesto (G3)-H, en donde W2 representa CH2 , así obtenido puede transformarse en el correspondiente compuesto de fórmula (G3)-Re de acuerdo con los métodos estándar de alquilación conocidos por el experto en la materia, p. ej., por reacción con yoduro de alquilo, en presencia de una base adecuada, p. ej., n-BuLi, en un disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula G-Re en donde Re es como se define aquí arriba y (G) representa (G6) tal como se define aquí anteriormente, pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (XIII),
Figure imgf000022_0002
en donde Re, R8 y R19 son como se define aquí arriba.
Cuando R19 representa amino, el intermedio de fórmula (XIII) se somete a reacción (i) con HO-S (O)2-NH2 , en un disolvente adecuado, p. ej., agua, a temperatura elevada, seguido de (ii) reacción con metilcarboxiacetileno, en presencia de una base, p. ej., carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, p. ej., dimetilformamida y (iii) descarboxilación a temperatura elevada, en presencia de ácido adecuado, p. ej., ácido sulfúrico.
En las reacciones anteriores, el grupo amino del intermedio de fórmula (XIII) generalmente se protegerá primero con un grupo protector apropiado, p. ej., grupo terc-butoxicarbonilo, de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la materia.
Los intermedios de fórmula (IIa), en donde (G) representa (G4), pueden prepararse mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (XIV),
Figure imgf000022_0003
en donde R5, R8 y X son como se definieron aquí anteriormente.
La reacción puede realizarse de acuerdo con condiciones análogas a las descritas aquí anteriormente para la síntesis del intermedio de fórmula (IIa) en donde (G) representa (G1) o (G2) a partir de los intermedios de fórmula (IX).
Alternativamente, los intermedios de fórmula (II), en donde (G) representa (G6), pueden prepararse a partir de intermedios de fórmula (IIc),
Figure imgf000023_0001
en donde R5, R7, R8 y RC son como
Figure imgf000023_0002
El intermedio (IIc) puede prepararse a partir del intermedio (XIII), como se definió anteriormente, en donde R19 representa amino y Re representa metilo, aplicando la siguiente secuencia de pasos:
(i) reaccionando con 0-(2,4-dinitrofenil) hidroxilamina, en un disolvente adecuado, p. ej., 2-metiltetrahidrofurano,
(ii) reacción posterior con metilcarboxiacetileno, en presencia de una base, p. ej., carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, p. ej., dimetilformamida,
(iii) halogenación del grupo amino R19 con un agente halogenante tal como cloruro de cobre y nitrito de sodio, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico a temperatura elevada (reacción de tipo Sandmeyer), y
(iv) halogenación de Re y posterior cianización de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) en donde (G) representa (G1), X representa NR11 y R11 representa hidrógeno pueden transformarse en los compuestos correspondientes de fórmula (I) o en el intermedio de fórmula (II) en donde R11 representa alquilo C1-6, por reacción con yoduro de alquilo C1-6, p. ej., yoduro de metilo, en un disolvente adecuado, p. ej., acetona, según métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) en donde (G) representa (G5), X representa NR11 y R11 representa hidrógeno pueden transformarse mediante un proceso análogo en los compuestos correspondientes de fórmula (I) o en los intermedios de fórmula (II) en donde (G) representa (G5), X representa NR11 y R11 representa alquilo C1-6.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-hidrógeno pueden transformarse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), (II) o (III) que comprende un resto (hetero)aril-cloro o (hetero)aril-bromo por reacción con W-cloro-o W-bromo-succinimida, respectivamente, según métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-ciano pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III) que comprenden un resto (hetero)aril-formilo, después de una reacción de dos pasos. El primer paso se efectúa convenientemente en presencia de hidroxilamina, en un disolvente adecuado, p. ej., etanol, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia. El segundo paso se efectúa convenientemente calentando la hidroxiimina obtenida como resultado del primer paso, en un disolvente adecuado, p. ej., anhídrido de ácido acético.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-ciano pueden prepararse alternativamente a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III) que comprenden un resto (hetero)aril-formilo en una reacción de una etapa en presencia de hidróxido de amonio y yodo, en un disolvente adecuado, p. ej., THF, según métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-ciano pueden prepararse alternativamente a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III) que comprenden un resto (hetero)aril-halógeno, por reacción con cianuro de cobre, en presencia de L-prolina, en un disolvente adecuado, p. ej., dimetilformamida. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada.
Generalmente, los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-halógeno pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III) que comprende un resto (hetero)aril-amino, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un (hetero)aril-cloruro, (hetero)aril-bromuro o (hetero)aril-yoduro resto pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III) que comprenden un resto (hetero)aril-amino, por reacción con cloruro de cobre, bromuro de cobre o yoduro de potasio, respectivamente. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de nitrito de sodio, en un disolvente adecuado, p. ej., acetona, según métodos conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-fluoro pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III), que comprenden un resto (hetero)aril-amino, por reacción con éter dietílico de trifluoroborato, en presencia de nitróxido de ferc-butilo en un disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-difluorometoxi pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III), que comprenden un resto (hetero)aril-hidroxi, por reacción con dietil(bromodifluorometil)fosfonato, en presencia de una base, p. ej., hidróxido de potasio acuoso, en un disolvente adecuado, p. ej., acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-difluorometoxi pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III), que comprenden un resto (hetero)aril-hidroxi, por reacción con clorodifluoroacetato de etilo, en presencia de una base adecuada, p. ej., carbonato de sodio, en un disolvente adecuado, p. ej., acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-alcoxi C1-6 pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III), que comprenden un resto (hetero)aril-hidroxi, por reacción con el correspondiente alquil C1-6-haluro, en presencia de una base, p. ej., carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, p. ej., acetonitrilo, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-hidroxi pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III), que comprenden un resto (hetero)aril-amino. La reacción se efectúa convenientemente con nitrito de sodio, en presencia de agua, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-amino pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III), que comprenden un resto (hetero)aril-nitro, por reacción con metal de hierro, en presencia de cloruro de amonio, a temperatura elevada, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) o los intermedios de fórmula (II) o los intermedios de fórmula (III) que comprenden un resto (hetero)aril-nitro pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), (II) o (III), que comprenden un resto (hetero)aril-hidrógeno, por reacción con ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.
Cuando se obtiene una mezcla de productos de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos o intermedios de acuerdo con la invención, el producto deseado se puede separar de los mismos en una etapa apropiada mediante métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna que utiliza, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I) o de los intermedios (II) o (III), esto puede producirse a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, derivados diastereoméricos, p. ej., sales, se pueden producir por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), p. ej., un racemato y un compuesto quiral apropiado, p. ej., una base quiral. Los diastereómeros se pueden separar por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización, y se puede recuperar el enantiómero deseado, p. ej., por tratamiento con un ácido en el caso en que el diastereómero sea una sal. En otro proceso de resolución, se puede separar un racemato de fórmula (I) usando HPLC quiral o SFC quiral.
Además, si se desea, se puede obtener un enantiómero particular usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática específica de enantiómeros, p. ej., una hidrólisis de éster usando una esterasa, y luego purificando solo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro de las antípodas de éster sin reaccionar. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también se pueden usar con productos intermedios o finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención. Alternativamente, el enantiómero no deseado se puede racemizar en el enantiómero deseado, en presencia de un ácido o una base, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia, o de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos adjuntos.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Profecfive Groups in Organic Chemisfry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Profecfive Groups in Organic Synfhesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Sección experimental
Abreviaturas/reactivos recurrentes
Ac: acetilo
ACN: acetonitrilo
AIBN: azobisisobutironitrilo
Salmuera: disolución acuosa saturada de cloruro de sodio
nBu: n-butilo
fBu: ferc-butilo
Bz: benzoilo
dba: dibencilidenoacetonato
DCM: diclorometano
DHP: dihidropirano
DMF: W,W-Dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
CE20/50: concentración que produce el 20%/50% de la respuesta máxima Erel: eficacia relativa
ES+ : ionización positiva por electropulverización
Et: etilo
EtOH: etanol
Et2O: éter dietílico
EtOAc: acetato de etilo
h: hora
HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
HMPA: hexametilfosforamida
HPLC: cromatografía líquida de alta presión
HTRF: fluorescencia homogénea de resolución temporal
LC: cromatografía líquida
LCMS: cromatografía líquida espectrometría de masas
LDA: diisopropilamida de litio
MeOH: metanol
min: minuto(s)
NCS: N-Clorosuccinimida
NBS: N-Bromosuccinimida
NMR: resonancia magnética nuclear
PrOH: isopropanol
PTSA: ácido p-toluenosulfónico
rt: temperatura ambiente
SFC: cromatografía de fluidos supercríticos
TEA: trietilamina
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía en capa fina
AMPc: adenosinmonofosfato cíclico
Métodos analíticos
Todas las reacciones con aire o reactivos sensibles a la humedad se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno o argón utilizando disolventes secos y cristalería. Los experimentos que requieren irradiación de microondas se realizan en un horno de microondas Biotage Initiator Sixty actualizado con la versión 2.0 del software operativo. Se realizan experimentos para alcanzar la temperatura requerida lo más rápido posible (potencia de irradiación máxima: 400 W, sin enfriamiento externo). Los disolventes y reactivos comerciales generalmente se usaron sin purificación adicional, incluidos los disolventes anhidros cuando fue apropiado (generalmente productos Sure-Seal™ de Aldrich Chemical Company o AcroSeal™ de ACROS Organics). En general, las reacciones fueron seguidas por cromatografía en capa fina, HPLC o análisis de espectrometría de masas.
Los análisis de HPLC se realizan utilizando un sistema HPLC Agilent serie 1100 montado con una columna Waters XBridge MS C18, 5 pm, 150 X 4,6 mm. El gradiente va del 100% de disolvente A (agua/ACN/disolución de formiato de amonio 85/5/10 (v/v/v)) al 100% de disolvente B (agua/ACN/disolución de formiato de amonio 5/85/10 (v/v/v) en 6 minutos con una retención al 100% de B de 5 minutos. El caudal se ajusta a 8 ml/min durante 6 minutos, luego se aumenta a 3 ml/min durante 2 minutos con una retención a 3 ml/min durante 3 minutos. Se utiliza una fracción de 1/25 justo antes de la fuente API. La cromatografía se lleva a cabo a 45 ° C. La disolución de formiato de amonio (pH ~8,5) se prepara por disolución de formiato de amonio (630 mg) en agua (1 l) y adición de hidróxido de amonio al 30% (500 Ml).
Será evidente para el experto en la materia que se pueden obtener diferentes tiempos de retención (RT) para los datos de LC si se usan diferentes condiciones analíticas.
Las mediciones espectrométricas de masas en modo LCMS se realizan de la siguiente manera:
- Para elución básica, los análisis se realizan utilizando:
Se utiliza un espectrómetro de masas cuadrupolo simple QDA Waters para el análisis LCMS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y una clase UPLC Acquity Hclass con detector de matriz de diodos (200 a 400 nm). Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modo positivo con una elución básica. La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 ° C en una columna Waters Acquity UPLC BEHC18 de 1,7 Mm (2,1 x 50 mm) para elución básica. La elución en gradiente se realiza con agua/ACN/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente A) y ACN/agua/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente B). Volumen de inyección: 1 mI. Flujo completo en MS.
Programa básico "4 min"
Figure imgf000026_0001
Programa básico "10 min"
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- Para elución ácida, los análisis se realizan utilizando:
Se utiliza un espectrómetro de masas cuadrupolo simple QDA Waters para el análisis LCMS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y una clase UPLC Acquity Hclass con detector de matriz de diodos (200 a 400 nm). Los datos se obtienen en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modo positivo con una elución ácida. La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 ° C en una columna Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 |um (2,1 x 50 mm) para elución ácida. La elución en gradiente se realiza con agua/ACN/TFA (95/5/0,5 ml/l) (disolvente A) y ACN (disolvente B). Volumen de inyección: 1 |ul. Flujo completo en MS.
Programa ácido "4 min"
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Programa ácido "10 min"
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Algunas mezclas de reacción podrían tratarse usando cartuchos de fase de separación Isolute® (de Biotage), columnas ácidas o cartuchos de extracción y extracción SPE (fase sólida). Los materiales brutos podrían purificarse mediante cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa (ácida o básica), separación quiral o recristalización.
La cromatografía de fase inversa normal se realiza usando columnas de gel de sílice (gel de sílice de malla 100: 200 o columnas Puriflash®-50SIHC-JP de Interchim).
La cromatografía preparativa de fase inversa se realiza de la siguiente manera:
- La purificación por LCMS (modo básico, preparación de LCMS) usando un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo de SQD o QM Waters se usa para la purificación por LCMS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y una bomba cuaternaria Waters con controlador de LC prep. con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).
Parámetros MS: Tensión capilar ESI 3 kV. Tensión del cono y del extractor 10. Temperatura del bloque fuente 120 ° C. Temperatura de desolvatación 300 ° C. Flujo de gas de cono 30 l/h (nitrógeno), flujo de gas de desolvatación 650 l/h. Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 100 a 700 en modo positivo con una elución ácida o básica.
Parámetros LC: La separación de fase inversa se realiza a temperatura ambiente en una columna XBridge prep OBD C18 (5 pm, 30 x 50 mm) (elución básica). La elución en gradiente se realiza con agua (disolvente A), ACN (disolvente B), bicarbonato de amonio en agua 8 g/l 500 pl/l NH4OH 30% (disolvente C) (pH ~8,5). Caudal de HPLC: 35 ml/min a 60 ml/min, volumen de inyección: 1 ml. La relación de división se establece en /-1/6000 a MS.
Figure imgf000028_0001
Las separaciones cromatográficas quirales preparativas se realizan usando instrumentos de cromatografía de fase líquida o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) con diversas mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 a C8 lineales, ramificados o cíclicos a 360 ml/min. Las mezclas de disolventes y las columnas se describen en procedimientos individuales.
Los productos generalmente se secaron al vacío antes de los análisis finales y la presentación a pruebas biológicas. Los espectros de RMN (NMR) se registran en un espectrómetro de RMN Ultrashield BRUKER AVANCEIII de 400 MHz equipado con una estación de trabajo Windows 7 Professional con el software Topspin 3.2 y una sonda de banda ancha de doble resonancia de 5 mm (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) o una sonda de triple resonancia de 1 mm (PATXI 1H/ D-13C/15N Z-GRD Z868301/004). Los compuestos fueron estudiados en DMSO-d6, CDCh o disolución de MeOH-d ^ a una temperatura de sonda de 300 K y a una concentración de 10 mg/ml. El instrumento se bloquea en la señal de deuterio de DMSO-d6, CDCl3 o MeOH-d^. Los desplazamientos químicos se exponen en ppm campo abajo del TMS (tetrametilsilano) tomado como patrón interno.
Nomenclatura
Los compuestos en la siguiente sección siguen la convención de nomenclatura de IUPAC y fueron nombrados con la ayuda de Biovia Draw 2016.
Intermedios
A. Síntesis de intermedios de fórmula (II)
A.1 Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1H-indazol-4-il) acético a7.
Figure imgf000029_0001
A.1.1. Síntesis de 4-nitro-1 H-indazol al
A una disolución de 2-metil-3-nitroanilina (50 g, 328 mmol) en AcOH (700 ml), se le añadió una disolución de NaNO2 (45,4 g, 657 mmol) en agua (100 ml) a 0 ° C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 45 g de 4-nitro-1 H-indazol a1.
Rendimiento: 84%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 58,53 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,03 Hz, 2H). A.1.2. Síntesis de 1 H-indazol-4-amina a2
A una disolución de 4-nitro-1 H-indazol al (20 g, 122 mmol) en EtOH (1 l), se añadió Pd/C (8 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en autoclave bajo presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se lavó con Et2O para proporcionar 14 g de 1 H-indazol-4-amina a2.
Rendimiento: 86%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12,60 (brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 7,94, 7,50 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 5,69 (brs, 2H).
A.1.3. Síntesis de 5-cloro-1 H-indazol-4-amina a3
A una disolución de 1H-indazol-4-amina a2 (10 g, 75,10 mmol) en THF (600 ml), se le añadió H2SO4 (1,34 ml, 7,51 mmol) se añadió a-78 ° C y se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos seguido de la adición de disolución de NCS (10 g, 75,18 mmol) en THF (100 ml) a la misma temperatura. La reacción se agitó a -78°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de completar la reacción, se añadió Na2CO3 a -78 ° C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 30% en n-hexanos como eluyente para proporcionar 10 g de 5-cloro-1 H-indazol-4-amina. a3. Rendimiento: 79%
LCMS (ES+): 168 (M H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12,82 (brs, 1H), 8,13-8,23 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H).
A.1.4. Síntesis de 5-cloro-4-yodo-1 H-indazol a4
A una disolución de 5-cloro-1 H-indazol-4-amina a3 (50 g, 299 mmol) en una disolución acuosa 6N de HCl (3,3 l) a 0 ° C, se añadió una disolución de NaNO2 (31 g, 448 mmol) en agua (1 l). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se añadió gota a gota una disolución de Kl (99,26 g, 598 mmol) en agua (1 l) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 10% en n-hexanos como eluyente para proporcionar 30 g de 5-cloro-4-yodo-1 H-indazol. a4.
Rendimiento: 36%.
LCMS (ES+): 279 (M H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513,44-13,66 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H).
A.1.5. Síntesis de 5-cloro-4-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol a5
A una disolución de 5-cloro-4-yodo-1H-indazol a4 (30 g, 107 mmol) en cloroformo (600 ml), se añadió PTSA (4,1 g, 21,5 mmol) seguido de la adición de DHP (27 g, 321 mmol) a 0° C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de completarse, la reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. La capa orgánica se secó sobre Na.2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 6% en n-hexanos como eluyente para proporcionar 28 g de 5-cloro-4-yodo-1 -tetrahidropiran-2-il-indazol a5.
Rendimiento: 72%.
LCMS (ES+): 362 (M H)+.
A.1.6. Síntesis de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-4-il)-2-cianoacetato de tero-butilo a6
A una disolución de 5-cloro-4-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol a5 (11 g, 30,38 mmol) en DMF (150 ml), se le añadieron Cul (1,27 g, 6,68 mmol), Cs2CO3 (24,76 g, 75,95 mmol) y 2-cianoacetato de terc-butilo (8,57 g, 60,77 mmol), y la reacción se calentó a 80 ° C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, se añadió agua fría y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 5% en nhexanos como eluyente para proporcionar 8 g de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-4-il)-2-cianoacetato de terobutilo a6.
Rendimiento: 70%.
LCMS (ES+): 376 (M H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (d, J = 1,75 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 2,63 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 9,65 Hz, 1 H), 3,83-3,94 (m, 1 H), 3,71-3,82 (m, 1 H), 2,29-2,46 (m, 1 H), 1,63-1,84 (m, 2H), 1,44 (m, 3H), 1,40 (s, 9 H).
A.1.7. Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1 H-indazol-4-il) acético a7
Una disolución agitada de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-4-il)-2-cianoacetato de tero-butilo a6 (7 g, 18,67 mmol) en una disolución acuosa 6 N de HCl (70 ml) se calentó a 95 ° C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la reacción se basificó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con una disolución acuosa 6 N de HCl hasta pH 5 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et2O para proporcionar 2 g de ácido 2-(5-cloro-1 H-indazol-4-il) acético a7.
Rendimiento: 51%.
LCMS (ES+): 211 (M H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513,21 (brs, 1H), 12,54 (brs, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2H).
A.2 Síntesis de ácido 2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il) acético a10.
A.2.1. Síntesis de 5-cloro-1 H-indazol-4-carboxilato de etilo a8
Se añadió cloruro de tionilo (1,1 ml, 10 mmol) gota a gota a 0°C a una disolución de ácido 5-cloro-1H-indazol-4-carboxílico a7 (1 g, 4,76 mmol) en EtOH (5 ml) y se agitó a 40°C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 1,39 g de 5-cloro-1 H-indazol-4-carboxilato de etilo. a8, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): cuantitativo. LCMS (ES+): 239/241 (M H)+.
A.2.2. Síntesis de 2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il) acetato de etilo a9
Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (203 pl, 3,15 mmol) a temperatura ambiente a una disolución de 5-cloro-1H-indazol-4-carboxilato de etilo. a8 (409 mg, 1,49 mmol) en DCM (1 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por lCmS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOH al 5% en DCM (+ 0,5% de NH4OH) como eluyente para proporcionar 379 mg de 2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il) acetato de etilo a9.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 253/255 (M H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,44 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,194,05 (m, 5H), 4,01 (s, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
A.2.3. Síntesis de ácido 2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il) acético a10
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (96 mg, 2,24 mmol) a temperatura ambiente a una disolución de 2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il)acetato de etilo a9 (379 mg, 1,50 mmol) en THF/agua (1:1, 10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se acidificó con una disolución acuosa 1N de HCl, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 262 mg de ácido 2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il)acético a10 como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 78%.
LCMS (ES+): 225/227 (M H)+.
A.3 Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1-metil-indazol-4-il) acético a11
Figure imgf000031_0001
Se añadió hidróxido de potasio (1,61 g, 28,5 mmol) a una disolución de ácido 5-cloro-1 H-indazol-4-carboxílico a7 (1.00 g, 4,75 mmol) en acetona (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió yodometano (0,9 ml, 14,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante unos días. El progreso de la reacción se controló por LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua (2 x 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se acidificó con una disolución acuosa 1 N de HCl, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 856 mg de una mezcla ~1: 1 de ácido 2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il) acético a10 y ácido 2-(5-cloro-1-metil-indazol-4-il) acético a11 como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 80%.
LCMS (ES+): 225/227 (M H)+.
A.4. Síntesis de ácido 2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il) acético a l 8.
Figure imgf000032_0001
A.4.1. Síntesis del ácido 2-hidroxi-5-nitro-bencenocarbohidroxámico a12
Se añadió DMF catalítica (4 gotas) a temperatura ambiente a una disolución de ácido 5-nitrosalicílico (comercial, 5,00 g, 27,3 mmol) en cloruro de tionilo (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, luego se concentró al vacío. El residuo se recogió en dioxano (20 ml) y se añadió una disolución de hidroxilamina al 50% en agua (10 ml, 164 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente y se diluyó con Et2Ü. El precipitado obtenido se filtró y se enjuagó con Et2Ü para proporcionar 7,13 g de ácido 2-hidroxi-5-nitro-bencenocarbohidroxámico a12, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
A.4.2. Síntesis de 5-nitro-1,2-benzoxazol-3-ona a13
Una disolución de ácido 2-hidroxi-5-nitro-bencenocarbohidroxámico a12 (3.00 g, 15,1 mmol) en THF (60 ml) se calentó a reflujo, luego se añadió a reflujo una disolución de 1,1'-carbodiimidazol (4,91 g, 30,3 mmol) en THF (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se recogió con agua, luego la mezcla se acidificó a pH 1 con HCl concentrado y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se extrajo con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3. La capa acuosa se acidificó luego a pH 2 con HCl concentrado. El precipitado resultante se separó por filtración para proporcionar 788 mg de 5-nitro-1,2-benzoxazol-3-ona. a13.
Rendimiento: 29%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513,04 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1 H).
A.4.3. Síntesis de 3-cloro-5-nitro-1,2-benzoxazol a14
Una disolución de 5-nitro-1,2-benzoxazol-3-ona a13 (1.45 g, 8,05 mmol) en cloruro de fosforilo (12 ml, 0,13 mmol) se calentó a 150 ° C durante 2 días. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3, luego K2CO3 sólido, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró al vacío para producir 1,3 g de 3-cloro-5-nitro-1,2-benzoxazol a14.
Rendimiento (bruto): 82%.
GC-MS: 199 (M+)
1H NMR (400 MHz, DMSÜ-afe) 58,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H). A.4.4. Síntesis de 2-(3-cloro-5-nitro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de íerc-butilo a15
Cloroacetato de íerc-butilo (1,07 ml, 0,28 mmol) y una disolución de 3-cloro-5-nitro-1,2-benzoxazol a14 (1,31 g, 6,61 mmol) en DMSÜ (20 ml) se agregaron a una disolución de íerc-BuÜK (4,37 g, 38,98 mmol) en DMSÜ (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió salmuera. La mezcla se extrajo con EtÜAc. La capa orgánica se lavó tres veces con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró al vacío para proporcionar 1,31 g de 2-(3-cloro-5-nitro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de íerc-butilo a15.
Rendimiento (bruto): 63,5%.
GC-MS: 257 (M-tBu)+
1H NMR (400 MHz, DMSÜ-de) 58,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
A.4.5. Síntesis de 2-(5-amino-3-cloro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de ferc-butilo a16
2-(3-cloro-5-nitro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de ferc-butilo a15 (1,31 g, 4,20 mmol) y hierro (1,17 g, 20,98 mmol) en una mezcla de EtOH/HCl ac. 1N (4:1,50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando MeOH del 0 al 1% en DCM como eluyente para producir 677 mg de 2-(5-amino-3-cloro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de ferc-butilo a16.
Rendimiento: 57%.
LCMS (ES+): 227/229 (M-fBu H)+.
A.4.6. Síntesis de 2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de ferc-butilo a17
Se añadió una disolución de HCl concentrado (330 pl, 3,84 mmol) a una disolución de 2-(5-amino-3-cloro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de ferc-butilo a16 (434 mg, 1,53 mmol) en acetona (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se añadió una disolución de nitrito de sodio (127 mg, 1,84 mmol) en agua (800 pl). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego se añadió una disolución de cloruro de cobre (I) (304 mg, 3,07 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío para proporcionar 270 mg de 2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de ferc-butilo a17, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
A.4.7. Síntesis de ácido 2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il) acético a18
2-(5-Amino-3-cloro-1,2-benzoxazol-4-il) acetato de ferc-butilo a17 (270 mg, 0,89 mmol) se disolvió en una disolución 1N de HCl en dioxano (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró al vacío para producir 270 mg de ácido 2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il) acético a18, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 72% en 2 pasos.
A.5. Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acético a45
Figure imgf000033_0001
A.5.1. Síntesis de 4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina a38
A una disolución de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (5 g, 32,5 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron PTSA.H2O (6,19 g, 32,5 mmol) y DHP (8,77 ml, 97,5 mmol) a 0 ° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 20% en n-hexanos como eluyente para proporcionar 4,45 g de 4-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b ]piridina a38 como un sólido blanco
Rendimiento: 58%.
LCMS (ES+): 238,0 (M H)+, 99% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 6,04 (dd, J = 10,3 Hz, 2,45 Hz, 1 H), 3,89-4,02 (m, 1 H), 3,64-3,77 (m, 1 H), 1,98-2,11 (m, 1 H), 1,89-1,97 (m, 1 H), 1,73-1,84 (m, 1 H), 1,54­ 1,62 (m, 3H).
A.5.2. Síntesis de 4-azido-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina a39
A una disolución de 4-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina a38 (4,40 g, 18,5 mmol) en DMF (60 ml) se añadió NaN3 (3,39 g, 52,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 120 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 3,44 g de 4-azido-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina a39 como un semisólido pardo.
Rendimiento: 76%.
LCMS (ES+): 245,0 (M H)+, 79% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds ) 58,50 (d, J = 5,37 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 5,38 Hz, 1 H), 6,01 (dd, J = 10,27, 2,45 Hz, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,63-3,76 (m, 2 H), 1,97-2,09 (m, 2 H), 1,84-1,96 (m, 1 H), 1,66-1,83 (m, 2 H).
A.5.3. Síntesis de 1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina a40
A una disolución de 4-azido-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina a39 (3,4 g, 13,9 mmol) en MeOH (44 ml) se añadió Pd/C (0,18 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h a presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 2% en DCM como eluyente para proporcionar 2,49 g de 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina a40 como un sólido pardo
Rendimiento: 82%.
LCMS (ES+): 219,0 (M H)+, 96% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds ) 58,11 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,38 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,19 (d, J = 5,38 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,27, 1,96 Hz, 1H), 3,88-3,96 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 1,69-1,84 (m, 3H), 1,50-1,58 (m, 2H).
A.5.4. Síntesis de 5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina a41
A una disolución de 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina a40 (2,49 g, 11,4 mmol) en DCM (30 ml) se añadió NCS (1,51 g, 11,4 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml) y se extrajo con DCM (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 2% en DCM como eluyente para proporcionar 2,7 g de 5-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-amina a41 como un sólido amarillo.
Rendimiento: 93%.
LCMS (ES+): 253,0 (M H)+, 99% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,20 (brs, 2H), 5,83 (dd, J = 10,5, 2,2 Hz, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 1,96-2,04 (m, 1H), 1,66-1,87 (m, 2H), 1,52-1,58 (m, 2H).
A.5.5. Síntesis de 5-cloro-4-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina a42
Una disolución agitada de Cul (4,70 g, 21,4 mmol) en CH3CN (56 ml) se calentó a 50 ° C seguido de la adición de fBuONO (6,19 ml, 53,5 mmol) a 50 ° C. La mezcla de reacción se agitó a 50° C durante 30 minutos. Se añadió 5-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina a41 (2,70 g, 10,7 mmol) a 50 ° C, y la mezcla de reacción se calentó a 80 ° C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 1% en DCM como eluyente para proporcionar 2,6 g de 5-cloro-4-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina a42 como un sólido amarillo
Rendimiento: 67%.
LCMS (ES+): 364,0 (M H)+, 98,9% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,56 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 5,96 (dd, J = 10,03, 2,20 Hz, 1H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,64­ 3,70 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 1H), 2,00-2,14 (m, 1H), 1,86-1,92 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 2H).
A.5.6. Síntesis de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) propanodioato de dimetilo a43
A una disolución de 5-cloro-4-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina a42 (120 g, 330,6 mmol) y Cs2CO3 (215,07 g, 660,10 mmol) en DMSO (1,2 l) se añadió dimetilmalonato (52,33 g, 396,06 mmol), luego la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró, luego se añadió agua (2,4 l) al filtrado. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 2,4 l), se secó y se concentró al vacío para proporcionar 360 g de 2-(5-cloro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina-4-il) propanodioato de dimetilo a43 bruto como un aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. A.5.7. Síntesis de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a44
A una disolución de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) propanodioato de dimetilo a43 (330,6 mmol) en DMSO (1200 ml) se añadieron LiCl (27,66 g, 652,56 mmol) y agua (120 ml), luego la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró, luego se añadió agua (2,4 l) al filtrado. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 2,4 l), se secó y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 5% a 50% en éter de petróleo, luego el producto se lavó con una disolución de éter de petróleo y EtOAc (6:1, 1,4 l) para proporcionar 140 g de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a44 como un sólido blanco Rendimiento: cuantitativo.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 58,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,08-6,05 (dd, J = 10,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1 H), 3,71 (s, 3H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,12 ( m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,85-1,65 (m, 3H).
A.5.8. Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acético a45
A una disolución de a44 (1,2 g, 3,9 mmol) en THF/agua (14:2 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (250 mg, 5,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró al vacío para proporcionar 1,26 g de ácido 2-(5-cloro-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acético a45, que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 296,0/298,0 (M H)+.
A.6. Síntesis de ácido 2-(5-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a48.
Figure imgf000035_0001
A.6.1. Síntesis de 2-(5-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a46
A una disolución agitada de 2-(5-cloro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a44 (3,.0 g, 9,7 mmol) en DCM (60 ml) a temperatura ambiente se añadió una disolución 4N de HCl en dioxano (12 ml, 48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h, luego se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 50% en DCM a MeOH al 100% como eluyente para proporcionar 1,63 g de 2-(5-cloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilo) acetato de metilo a46 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 75%.
LCMS (ES+): 226,2/228,2 (M H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 513,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (s, 1 H), 4,23 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).
A.6.2. Síntesis de 2-(5-cloro-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a47
A una disolución de 2-(5-cloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a46 (1,52 g, 6,74 mmol) en DMF (10 ml) agitada bajo nitrógeno se añadieron yodometano (0,5 ml, 8 mmol) y K2CO3 (1.4 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h, luego se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (70 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (3 x 70 ml), salmuera (70 ml), luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 0% a 100% en isohexano, seguido de MeOH al 1% al 20% en EtOAc para producir 692 mg de 2-(5-cloro-1-metil-pirazolo[ 3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a47 como un aceite incoloro que cristalizó en un sólido blanco.
Rendimiento: 43%.
LCMS (ES+): 240,2/242,2 (M H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCh) 58,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
A.6.3. Síntesis de ácido 2-(5-cloro-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acético a48
A una disolución de 2-(5-cloro-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acetato de metilo a47 (300 mg, 1,25 mmol) en THF/agua (6: 2 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (59 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró al vacío para proporcionar 282 mg de ácido 2-(5-cloro-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acético a48, que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 225,9/227,9 (M H)+.
A.7. Síntesis de ácido 2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a56b.
Figure imgf000036_0001
A.7.1. Síntesis de N-(3-metil-4-piridilo) de tere-butilo a49
A una disolución de 3-metilpiridin-4-amina (10 g, 92,6 mmol) en THF (100 ml) se le añadió TEA (14 g, 138 mmol) y DMAP (1,12 g, 9,25 mmol) seguido de la adición de (BOC)2O (22,2 g, 101 mmol) a 0 ° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 70 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 16,2 g de /V-(3-metilpiridin-4-il) carbamato de tere-butilo a49, que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. LCMS (ES+): 209 (M H)+, 96% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,76 (s, 1H), 8,22-8,26 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
A.7.2. Síntesis de /V-(1 -amino-3-metil-4-piridil) carbamato de tere-butilo; 2,4-dinitrofenolato a50
A una disolución de N-(3-metilpiridin-4-il) carbamato de tere-butilo a49 (10 g, 48 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (60 ml) se añadió 0-(2,4-dinitrofenil) hidroxilamina (9,51 g, 48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 5 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El bruto obtenido se purificó triturando con Et2O (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar 18,6 g de /V-(1 -amino-3-metil-4-piridil) carbamato de tere-butilo; 2,4-dinitrofenolato a50 como un sólido pardo.
Rendimiento: 95% (2 pasos).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59,71 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,47-8,54 (m, 2H), 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,75­ 7,81 (m, 3H), 6,32 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
A.7.3. Síntesis de 5-(tere-butoxicarbonilamino)-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a51
A una disolución de /V-(1 -amino-3-metil-4-piridil) carbamato de tere-butilo; 2,4-dinitrofenolato a50 (9 g, 22,1 mmol) y metil prop-2-inoato (3,72 g, 44,3 mmol) en DMF (50 ml) se agregó K2CO3 (7,64 g, 55,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc de 0 a 15% en hexanos como eluyente para proporcionar 2,08 g de 5-((terebutoxicarbonil)amino)-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a51 como un sólido amarillo claro.
Rendimiento: 31%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59,11 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
A.7.4. Síntesis de 5-amino-4-metil-pirazolo [1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a52
A una disolución de 5-((ferc-butoxicarbonil) amino)-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a51 (4 g, 13,1 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TFA (15 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego a temperatura ambiente durante 16 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 ml), se basificó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc del 0 al 30% en hexanos como eluyente para proporcionar 2,08 g de 5-amino-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a52 como un sólido amarillo claro.
Rendimiento: 77%.
LCMS (ES+): 206 (M H)+, 86% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,55-6,64 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
A.7.5. Síntesis de 5-cloro-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a53
A una disolución de 5-amino-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a52 (1.8 g, 8,78 mmol) en HCl concentrado (15 ml) se añadió a 0°C una disolución de CuCl (2,17 g, 21,9 mmol) en HCl concentrado (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego se añadió una disolución de NaNO2 (0,78 g, 11,4 mmol) en agua (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa 2N de NaOH (hasta pH 5) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc del 0 al 8% en hexanos para proporcionar 1,36 g de 5-cloro-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a53 como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 69%.
LCMS (ES+): 225 (M H)+, 71% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). A.7.6. Síntesis de 4-(bromometil)-5-cloro-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a54
A una disolución de 5-cloro-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a53 (0,50 g, 2,23 mmol) en CCL (15 ml) se le añadió NBS (0,43 g, 2,45 mmol) seguido de la adición de Bz2O2 (0,05 g, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 8 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc del 0 al 7% en hexanos como eluyente para proporcionar 0,62 g de 4-(bromometil)-5-cloropirazolo[1, 5­ a]piridina-3-carboxilato de metilo. a54 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 92%.
LCMS (ES+): 303 (M H)+, 89% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,91-8,97 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,55 (brs, 2H), 3,84 (s, 3H). A.7.7. Síntesis de 5-cloro-4-(cianometil) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a55
A una disolución de 4-(bromometil)-5-cloropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a54 (0,62 g, 2,04 mmol) en CH3CN (10 ml) se le añadieron TMSCN (0,30 g, 3,06 mmol) y TBAF (3,00 ml, 3,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc del 0 al 6% en hexanos como eluyente para proporcionar 0,49 g de 5-cloro-4-(cianometil) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a55 como un sólido blanco.
Rendimiento: 96%.
LCMS (ES+): 250 (M H)+, 98% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,95 (brs, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
A.7.8. Síntesis de ácido 2-(5-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a56
A una disolución de 5-cloro-4-(cianometil) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a55 (0,49 g, 1,96 mmol) en agua (8 ml) se añadió H2SO4 concentrado (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCm S. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (15 ml), se basificó con una disolución acuosa 2N de NaOH (15 ml) y se extrajo con una disolución de MeOH al 10% en DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El bruto obtenido se purificó triturando con una disolución de Et2O al 10% en hexanos (3 x 20 ml) para proporcionar 0,37 g de ácido 2-(5-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a56 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 90%.
LCMS (ES+): 211 (M H)+, 96,5% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 512,55-12,84 (m, 1 H), 8,62-8,71 (m, 1 H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H).
A.7.9. Síntesis de ácido 2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a56b
Una mezcla de ácido 2-(5-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a56 (230 mg, 1,09 mmol), ácido tricloroisocianúrico (84 mg, 0,36 mmol) y zeolita Y, hidrógeno (40 mg) en ACN (5 ml) se agitó a 80 ° C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (modo ácido, LCMS prep.) para proporcionar 45 mg de ácido 2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a56b.
Rendimiento: 17%.
LCMS (ES+): 245,0/247,0/249,0 (M H)+.
A.8. Síntesis de ácido 2-(6-bromo-5-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a61
Figure imgf000038_0001
A.8.1. Síntesis de 5-amino-6-bromo-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a57
A una disolución de 5-amino-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a52 (2,7 g, 13,2 mmol) en DCM (30 ml) se añadió NBS (2,34 g, 13,2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 15% en hexanos como eluyente para proporcionar 3 g de 5-amino-6-bromo-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a57 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 80%.
LCMS (ES+): 284,0 (M H)+, 97% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 58,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
A.8.2. Síntesis de 6-bromo-5-cloro-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a58
A una disolución de 5-amino-6-bromo-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a57 (2,80 g, 9,86 mmol) en HCl concentrado (15 ml) se añadió NaNO2 (0.74 g, 10,8 mmol) a 0 ° C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se añadió gota a gota una disolución de CuCl (1,17 g, 11,8 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua con hielo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 15% en hexanos como eluyente para proporcionar 2,4 g de 6-bromo-5-cloro-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a58 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 80%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds ) 59,35 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
A.8.3. Síntesis de 6-bromo-4-(bromometil)-5-cloro-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a59
A una disolución de 6-bromo-5-cloro-4-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a58 (2,35 g, 7,74 mmol) en CCl4 (30 ml) se añadió NBS (1,52 g, 8,52 mmol) seguido de la adición de AIBN (0,13 g, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2,2 g de 6-bromo-4-(bromometil)-5-cloropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a59 como un sólido blanquecino, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 74%.
LCMS (ES+): 382 (M H)+, 80% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,56 (s, 2H).
A. 8.4. Síntesis de 6-bromo-5-cloro-4-(cianometil) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a60
A una disolución de 6-bromo-4-(bromometil)-5-cloropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a59 (2,10 g, 5,49 mmol) en CHasCN (20 ml) se le añadió una disolución 1N de TBAF en THF (1,73 g, 5,49 mmol), seguido de la adición de TMSCN (0,55 g, 5,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 1,45 g de 6-bromo-5-cloro-4-(cianometil) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a60 como un sólido blanquecino, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 80%.
LCMS (ES+): 328 (M H)+, 44% de pureza.
A.8.5. Síntesis de ácido 2-(6-bromo-5-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a61
Una disolución agitada de 6-bromo-5-cloro-4-(cianometil) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo a60 (1,10 g, 3,35 mmol) en H2SO4 concentrado (12 ml) y agua (4 ml) se calentó a 110 ° C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó hasta pH 5 con una disolución 2N de NaOH y se extrajo con una disolución de MeOH al 10% en DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando MeOH del 0 al 6% en DCM como eluyente para proporcionar 0,41 g de ácido 2-(6-bromo-5-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) acético a61 como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 42%.
LCMS (ES+): 289 (M H)+, 96% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds ) 512,84 (brs, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H).
B. Síntesis de intermedios de fórmula (III)
B.1 Síntesis de hidrocloruro de (1R)-1-fluoro-2-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a24-(R,S) e hidrocloruro de (1 S)-1 -fluoro-2-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a24-(S,S)
Figure imgf000040_0001
2.1.1. Síntesis de 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a l 9
A una disolución de W-[2-(2-bromofenil) etil]acetamida (comercial, 106,5 g, 439,8 mmol) en DCM (1,5 l) se le añadió gota a gota, a 0 ° C, cloruro de oxalilo (72 ml, 792,3 mmol). La mezcla se agitó a 0° C durante 2 h, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0° C y se añadió cloruro férrico (86 g, 530,2 mmol) en 2 porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (2,5 l) y luego se inactivó a 0° C con una disolución concentrada de amoniaco 12M (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para producir 108 g de 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a19 como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 83%.
LCMS (ES+): 296/298 (M H)+.
2.1.2. Síntesis de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a20
A una suspensión de 7-bromo-10b-metil-6,10b-dihidro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinolina-2,3-diona a19 (108 g, 364,72 mmol) en MeÜH (1,5 l) se añadió gota a gota a ácido sulfúrico (75 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 65°C, luego se inactivó a 0° C con una disolución concentrada de amoniaco 15 M (300 ml). La mezcla se concentró al vacío y se añadió agua (300 ml). La capa acuosa se extrajo 6 veces con DCM (1 l). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 86,44 g de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a20 como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento (bruto): 95%.
HPLC (modo básico): RT 4,75 min, 87% de pureza.
2.1.3. Síntesis de 5-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a21
A una disolución de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina a20 (86,44 g, 347,1 mmol) en EtÜH (2 l) se añadió a 0 ° C borohidruro de sodio (13,2 g, 349 mmol) en porciones (13*1 gramo). La mezcla se agitó a 0° C durante 2 h, luego se añadió una disolución acuosa 5N de disolución de HCl (250 ml) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró EtÜH al vacío. Se añadió DCM (1 l) y la mezcla se inactivó a 0° C con una disolución concentrada de amoniaco 6 M (400 ml). La capa orgánica se extrajo dos veces con DCM (500 ml), se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 83 g de 5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a21 como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Rendimiento (bruto): 85%.
HPLC (modo básico): RT 4,53 min, 80% de pureza.
2.1.4. Síntesis de 5-bromo-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1 H)-carboxilato de ferc-butilo a22, a22-S y a22-R
A una disolución de 5-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a21 (78 g, 276 mmol) en DCM (1 l) se añadió TEA (160 ml, 1136 mmol) a 0 ° C. Se añadió entonces gota a gota una disolución de dicarbonato de di-ferc-butilo (65 g, 294,8 mmol) en DCM (250 ml) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSCU, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró dos veces en una mezcla de MeOH/n-hexanos (1:2, 450 ml) para producir 63 g de 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de ferc-butilo a22 (Rendimiento: 70%, Hp Lc (Modo básico): RT 6,59 min, 98% de pureza) como un sólido blanco.
La separación quiral (SFC, Whelko 01 (R, R), 50*227 mm, 360 ml/min, 220 nm, 25 ° C, eluyente: de 20% de iPrCH) de racemato 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo a22 proporcionó:
- 25,1 g de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo a22-(S) como un sólidoRendimiento: 40%.HPLC (modo básico): RT 6,59 min, 91% de pureza.Análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 ml/min, 220 nm, 30° C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 4,86 min, 97,7% ee.29,3 g de (1R)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo a22-(R) como un sólido.
Rendimiento: 46%.
HPLC (modo básico): RT 6,59 min, 98% de pureza.
Análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 250*4,6 mm, 1 ml/min, 220 nm, 30 ° C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 50/50/0,1) RT 5,62 min, 92,4% ee.
2.1.5. Síntesis de 1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de fercbutilo a23-(S,R) y (1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de ferc-butilo a23-(S, S)
- Se disolvió (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de ferc-butilo a22-(S) (7 g, 21,45 mmol) en tetrahidrofurano seco (107 ml) a-78 ° C. Se añadió gota a gota n-BuLi (26,8 ml, 32,93 mmol) y la mezcla se agitó a-78°C durante 10 minutos. Se añadió fluoroacetona (4,78 ml, 64,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa 1 N de HCl (350 ml), luego se extrajo tres veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, filtrado y concentrado al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (modo básico, LC estándar). La separación quiral (LC, chiralpak IC, 80*380 mm, 300 ml/min, 220 nm, 30 ° C, eluyente: 10% de iPrCH en heptano) proporcionó:1,137 g de (1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de ferc-butilo a23-(S, R) como un sólido beis.
Rendimiento: 20%
LCMS (ES+): 268,0 (M-fBu H)+.
Análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 150*4,6 mm, 1,5 ml/min, 220 nm, 30 ° C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 10/90/0,1): RT 2,37 min, 100% ee.
- 1,074 g de (1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de ferc-butilo a23-(S, S) como un sólido beis.
Rendimiento: 19%
LCMS (ES+): 268,0 (M-fBu H)+.
Análisis quiral (LC, Whelko-01 (R,R), 150*4,6 mm, 1,5 ml/min, 220 nm, 30 ° C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 10/90/0,1): RT 2,72 min, 100% ee.
2.1.6. Síntesis de hidrocloruro de (1R)-1-fluoro-2-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a24-(R,S) e hidrocloruro de (1S)-1-fluoro-2-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a24-(S,S)
Se disolvió (1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilatode ferc-butilo a23-(S,R) (1,137 g, 3,516 mmol) en dioxano (18 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una disolución 4N de HCl en dioxano (8,8 ml, 35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir 950 mg de hidrocloruro de (1 R)-1 -fluoro-2-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a24-(R,S) como un sólido beis.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 224,0 (M H)+.
Hidrocloruro de (1 S)-1 -fluoro-2-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a24-(S,S)
El compuesto a24-(S,S) puede sintetizarse de acuerdo con el mismo método usando (1S)-5-[(1S)-2-fluoro-1-hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a23-(S,S) como material de partida.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 224 (M H)+.
B.2 Síntesis de hidrocloruro de (1 R)-2,2-difluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a27-R,S e hidrocloruro de (1 S)-2,2-difluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a27-S,S
Figure imgf000042_0001
2.2.1. Síntesis de (1S)-5-(2,2-difluoroacetil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a25 Una disolución de (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a22-(S) (38 g, 116,5 mmol) en THF seco (disolución 0,2 M) y una disolución comercial de n-BuLi en n-hexanos (1,6 M, 130 mmol, 1,1 equiv.) se bombearon a 2.25 ml/min y 0,375 ml/min respectivamente, y se mezclaron en un microchip de vidrio enfriado a-40 ° C. La corriente de flujo mixto se bombeó en la zona de reacción 1 del microchip y luego se combinó con una disolución de difluoroacetato de etilo (54 ml, 498 mmol, 4,3 equiv.) en THF seco (2,4 M) bombeado a 0,75 ml/min. La corriente resultante se hizo pasar a través de la zona de reacción 2 del microchip a -40° C. Finalmente, la corriente de flujo global que sale del reactor se recogió y se inactivó a temperatura ambiente con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (350 ml). Cuando se consumieron todas las disoluciones de alimentación, se obtuvo una mezcla de reacción de 2 capas. La capa acuosa se separó de la capa orgánica y luego se extrajo dos veces con EtOAc (400 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de fase normal usando 10% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 22,7 g de (1S)-5-(2,2-difluoroacetil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a25 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 57%.
LCMS (ES+): 270,0 (M-íBu H)+, 94,6% de pureza.
2.2.2. Síntesis de (1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a26-S,R y (1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a26-S,S A una disolución de (1S)-5-(2,2-difluoroacetil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a25 (90,6 g, 278 mmol) en DCM (1 l) se añadió borohidruro de litio (13 g, 596 mmol) a 0° C. La mezcla se agitó a 0° C y luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió lentamente con agua (100 ml) y una disolución acuosa 0,5 N de HCl (1,8 l). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para producir 91,3 g de (1 S)-5-(2,2-difluoro-1-hidroxi-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a26 racémico como un sólido blanco. La separación quiral (SFC, Lux-Cell-2, 50*257 mm, 360 ml/min, 220 nm, 30 ° C, eluyente: 7% de iPrOH) de 103 g de material racemato a26 proporcionó:
- 50 g de (1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a26-S,R.
Rendimiento: 48%LCMS (ES+): 272,0 (M-íBu H)+Análisis quiral (LC, OD, 150*4,6 mm, 1,5 ml/min, 220 nm, 30° C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 10/90/0,1): RT 2,11 min, 99,6% ee.
52,7 g de (1S)-5-[(1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a26-S, S .Rendimiento: 51%
LCMS (ES+): 272,0 (M-íBu H)+
Análisis quiral (LC, OD, 150*4,6 mm, 1,5 ml/min, 220 nm, 30° C, eluyente: EtOH/n-heptano/DEA 10/90/0,1): RT 4,27 min, 99,7% ee.
2.2.3. Síntesis de hidrocloruro de (1R)-2,2-difluoro-1-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a27-R, S e hidrocloruro de (1 S)-2,2-difluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a27-S,S
A una disolución de (1S)-5-[(1R)-2,2-difluoro-1-hidroxietil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a26-S, R (50 g, 152,7 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) se añadió gota a gota una disolución 4N de HCl en dioxano (100 ml, 400 mmol) a 0° C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar 34 g de hidrocloruro de (1R)-2,2-difluoro-1-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a27-R,S, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 228,0 (M H)+
Hidrocloruro de (1 S)-2,2-difluoro-1 -[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]etanol a27-S,S
El compuesto a27-S,S puede sintetizarse de acuerdo con el mismo método usando (1S)-5-[(1S)-2,2-difluoro-1-hidroxietil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a26-S,S como material de partida.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 228,0 (M H)+
B.3 Síntesis de isómeros de hidrocloruro de 1,1-difluoro-2-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a29-A y a29-B
Figure imgf000043_0001
2.3.1. Síntesis de isómeros a28-A y a28-B de (1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a22-(S) (1 g, 3,066 mmol) en THF (20 ml) a -78 ° C. Se añadió gota a gota nBuLi (2,7 M, 2,3 ml, 6,1 mmol) seguido de 1,1-difluoroacetona (766 ^ , 9,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se inactivó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (modo básico, LC estándar) para producir 286 mg de racemato (1S)-5-(2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a28 (Rendimiento: 27%, LCMS (ES+): 242 (M-tBu H)+/ 286 (M H)+).
La separación quiral (LC, Chiralpak IC, 76*380 mm, 200 ml/min, 220 nm, 30 °C, eluyente: 10% de iPrÜH en heptano) de 2,5 g de racemato bruto a28 proporcionó:
- 1,6 g del isómero A (1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a28-A.
Análisis quiral (LC, IC, 150*4,6 mm, 1,5 ml/min, 220 nm, 30° C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 10/90/0,1): RT 2,83 min, 100% ee.
1H NMR (400 MHz, CDCta) 57,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 5,91 (t, J = 55,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 38,5 Hz, 1H), 3,81-3,29 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,67 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 2,0 Hz, 9H), 1,36 (d, J = 6,8Hz, 3H).
- 900 mg del isómero B (1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a28-B
Análisis quiral (LC, IC, 150*4,6 mm, 1,5 ml/min, 220 nm, 30° C, eluyente: iPrOH/n-heptano/DEA 10/90/0,1): RT 4,97 min, 100% ee.
• 1H NMR (400 MHz, CDCis) 57,19 (s, 2H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 55,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 49,1 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 67,1 Hz, 1H), 3,47-3,17 (m, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,65 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
2.3.2. Síntesis de isómeros de hidrocloruro de 1,1-difluoro-2-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a29-A y a29-B
A una disolución del isómero A (1 S)-5-[(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a28-A (948 mg, 2,78 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió gota a gota una disolución 4N de HCl en dioxano (7 ml, 28 mmol) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h, luego se concentró al vacío para producir 760 mg del isómero A hidrocloruro de 1,1 -difluoro-2-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a29-A como un sólido blanco.
Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 242,0 (M H)+.
Isómero B 1,1 -difluoro-2-[(1 S)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoiin-5-ii]propan-2-oi a29-B
El compuesto a29-B puede sintetizarse de acuerdo con el mismo método usando el isómero B (1S)-5-[(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo a28-B como material de partida. Rendimiento (bruto): cuantitativo.
LCMS (ES+): 242,0 (M H)+.
B.4 Síntesis de hidrocloruro de 1,3-difluoro-2-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a63
Figure imgf000044_0001
2.4.1. Síntesis de (1S)-5-[2-fluoro-1-(fluorometil)-1-hidroxi-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a62
Se disolvió (1S)-5-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato a22-(S) (2 g, 6,131 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a-78 ° C. Se añadió gota a gota N-butil litio (7,66 ml, 12,3 mmol), y la mezcla se agitó a-78°C durante 10 minutos. Se añadió difluoroacetona (1,35 ml, 18,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa 1 N de HCl (50 ml), luego se extrajo tres veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (modo básico, LC estándar) para producir 983 mg de (1S)-5-[2-fluoro-1-(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo a62 como un aceite amarillo. Rendimiento: 47%.
LCMS (ES+): 286,0 (M-íBu H)+
Ejemplos
C. Síntesis de compuestos de fórmula (I)
C.1 Método A. Síntesis de 2-(cloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a30-(S,R)
Figure imgf000045_0001
Se disolvieron hidrocloruro de (1R)-1-fluoro-2-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol a24-(R,S) (100 mg, 0,38 mmol) y ácido 2-(5-cloro-1H-indazol-4-il) acético a7 (81 mg, 0,38 mmol) en ACN (4 ml) a temperatura ambiente, luego se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil))-3-etilcarbodiimida (98 mg, 0,50 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (18 mg, 0,12 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfrió a 0° C antes de agregar 4-metilmorfolina (0,13 ml, 0,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 , una disolución acuosa 1N de HCl y agua, luego se secó sobre MgSÜ4 y se concentró al vacío para producir 75 mg de 2­ (cloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a30-(S,R) como un aceite incoloro.
Rendimiento (bruto): 47%.
LCMS (ES+): 416,0/418,0 (M H)+.
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con un método análogo al Método A. Cuando esté disponible comercialmente, el material de partida se identifica por sus números de registro CAS.
Figure imgf000045_0002
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a30-(S,S)
LCMS (ES+): 416,0/418,0 (M H)+, 89,5% de pureza
2-(5-cloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a31 LCMS (ES+): 420,0/422,0 (M H)+.
2-(5-cloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a32 LCMS (ES+): 420,0/422,0 (M H)+.
2-(5-cloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona, isómero A a33-A
LCMS (ES+): 434,0/436,0 (M H)+, 94% de pureza.
2-(5-cloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona, isómero B a33-B
LCMS (ES+): 434,0/436,0 (M H)+, 94% de pureza.
2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3, 4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a34
LCMS (ES+): 434,0/436,0 (M H)+.
2-(5-cloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a35 LCMS (ES+): 434,0/436,0 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a36 LCMS (ES+): 434,0/436,0 (M H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 2H), 6,10 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,42 (dq, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 4,41-4,23 (m, 1H), 4,20 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,61 (ddd, J = 14,0, 9,7, 4,9 Hz, 1H), 3,16-2,84 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
2-(5-cloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a37 LCMS (ES+): 434,0/436,0 (M H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds ) 58,10 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,18 (m, 2H), 6,21 -6,11 (m, 0H), 6,12 (s, 1H), 6,04 (d, J = 4,3 Hz, 0H), 5,75 (s, 1H), 5,51-5,35 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,36-4,09 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,55 (ddd, J = 14,1, 10,9, 4,0 Hz, 1H), 3,10-2,78 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H). 2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 1
LCMS (ES+): 455,0/457,0/459,0 (M H)+, 98,9% de pureza.
2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 29
LCMS (ES+): 450,0/452.0/454,0 (M H)+, 95,5% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d^ 58,65 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,36-7,10 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,53-5,29 (m, 2H), 4,69-4,16 (m, 4H), 4,10-3,65 (m, 2H), 3,58-3,40 (m, 1H), 1,72-1,30 (m, 6H )
2-(5-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a76
LCMS (ES+): 420/422 (M H)+.
C.2 Método B. Síntesis de 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 2
Figure imgf000047_0001
2-(5-cloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a30-(S, R) (75 mg, 0,1803 mmol) se disolvió en THF (2 ml) a temperatura ambiente y se agregó NCS (30 mg, 0,2157 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (modo básico, LCMS prep.) para producir 26 mg de 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 2 como un sólido blanco.
Rendimiento: 32%.
LCMS (ES+): 450,0/452,0/454,0 (M H)+, 100% de pureza.
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con un método análogo al Método B. Cuando está disponible comercialmente, el material de partida se identifica por sus números de registro CAS.
Figure imgf000047_0002
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 3
LCMS (ES+): 450,0/452,0/454,0 (M H)+, 100% de pureza.
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona4
LCMS (ES+): 454,0/456,0/458,0 (M H)+, 100% de pureza.
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 5 LCMS (ES+): 454,0/456,0/458,0 (M H)+, 100% de pureza.
Isómero A 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona A 6
LCMS (ES+): 468,0/470,0/472,0 (M H)+, 96,4% de pureza.
Isómero B 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 7
LCMS (ES+): 468,0/470,0/472,0 (M H)+, 96,5% de pureza.
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 8
LCMS (ES+): 468,0/470,0/472,0 (M H)+, 99,2% de pureza.
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 9
LCMS (ES+): 468,0/470,0/472,0 (M H)+, 99,1% de pureza.
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etia]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 10
LCMS (ES+): 468,0/470,0/472,0 (M H)+, 92,1% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-res) ó 7,55 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,53-7,34 (m, 1H), 7,34-7,19 (m, 3H), 6,11 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1 H), 5,45 (dq, J = 13,6, 6,7 Hz, 1 H), 4,98 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 18,6, 16,8 Hz, 1 H), 4,28-4,15 (m, 1 H), 4,08 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,67 (ddd, J = 13,9, 9,7, 4,8 Hz, 1 H), 3,20-2,94 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 11
LCMS (ES+): 468,0/470,0/472,0 (M H)+, 99,2% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 9,3, 6,3, 2,7 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,05 (t, J = 4,9 Hz, 0H), 5,45 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,01 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,48-4,30 (m, 1 H), 4,30-4,17 (m, 2H), 4,07 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 3,61 (ddd, J = 14,1, 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,14-2,88 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Isómero A 2-(6-bromo-3,5-dicloro-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a78
LCMS (ES+): 547,0/549,0/551,0 (M H)+, 92,7% de pureza.
C.3. Método C. Síntesis del isómero A 12 y del isómero B 132-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1-[(1S)-5-[2,2-difiuoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona
Figure imgf000048_0001
Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (33 mg, 0,21 mmol) a una disolución del isómero A 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 6 (100 mg, 0,21 mmol) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con d Cm (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (modo básico, preparación de LCMS) para producir 30 mg del isómero A 2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 12 como un sólido blanco. Rendimiento: 29%
LCMS (ES+): 482,0/484,0/486,0 (M H)+, 89,4% de pureza
Isómero B13 2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona
El compuesto 13 puede sintetizarse de acuerdo con el mismo método usando el isómero B 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 7 como material de partida.
Rendimiento: 34%
LCMS (ES+): 482,0/484,0/486,0 (M H)+, 96,1% de pureza
C.4. Método A2 Síntesis de 2-(5-cloro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a67-(S,S)
Figure imgf000049_0001
Se disolvieron hidrocloruro de (1S)-1-fluoro-2-[(1S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]propan-2-ol clorhidrato a24-(S,S) (645 mg, 2,45 mmol) y ácido 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) acético a45 (734 mg, 2,45 mmol) y HBTU (1130 mg, 2,95 mmol) en DMF (6 ml) a temperatura ambiente, luego se añadió DIPEA (982 mg, 7,366 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó tres veces con salmuera, luego se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de EtOAc de 40% a 100% en heptano como eluyente para producir 946 mg de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-[(1S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a67-(S,S).
Rendimiento (bruto): 77%.
LCMS (ES+): 501,2/503,2 (M H)+.
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con un método análogo al Método A2. Cuando está disponible comercialmente, el material de partida se identifica por sus números de registro CAS.
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
2-(5-cloro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a67-(S,R)
LCMS (ES+): 501,1/503,1 (M H)+.
Isómero A 2-(5-cloro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a68-A
LCMS (ES+): 519,1/521,1 (M H)+.
Isómero B 2-(5-cloro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a68-B
LCMS (ES+): 519,1/521,1 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a69
LCMS (ES+): 519,1/521,1 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a70-(S,R)
LCMS (ES+): 431,1/433,1 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a70-(S,S)
LCMS (ES+): 431,1/433,1 (M H)+.
Isómero A 2-(5-cloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a71-A
LCMS (ES+): 449,1/451,1 (M H)+.
Isómero B 2-(5-cloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a71-B
LCMS (ES+): 449,1/451,1 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a72
LCMS (ES+): 449,1/451,1 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a73-(S,R)
LCMS (ES+): 430,1/432,1 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a73-(S,S)
LCMS (ES+): 430,1/432,1 (M H)+.
Isómero A 2-(5-cloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-((2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a74-A
LCMS (ES+): 448,0/450,0 (M H)+.
Isómero B 2-(5-cloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-((2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a74-B
LCMS (ES+): 448,0/450,0 (M H)+.
2-(5-cloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a75
LCMS (ES+): 448,0/450,0 (M H)+.
Isómero A 2-(6-bromo-5-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona isómero A a77
LCMS (ES+): 512,0/514,0/516,0 (M H)+.
C.5. Método B2 Síntesis de 2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 14
Figure imgf000051_0001
Paso 1: Una mezcla de 2-(5-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-fluoro-1-hidroxi-1-metil-etil]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a67-(S,S) (916 mg, 1,83 mmol), ácido tricloroisocianúrico (140 mg, 0,6 mmol) y zeolita Y, hidrógeno (5 mg) en ACN (12 ml) se agitó a 65° C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: La mezcla se disolvió en una disolución 4N de HCl en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de EtOAc del 40% al 100% en heptano como eluyente, luego por cromatografía de fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 380 mg de 2-(3,5-dicloro-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 14.
Rendimiento: 44,7% (2 pasos).
LCMS (ES+): 451,2/453,2/455,2 (M H)+, 98,5% de pureza
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 14,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,36-7,11 (m, 4H), 5,48 (m, 1H), 5,43-5,28 (m, 1H), 4,69­ 4,27 (m, 4H), 4,04-3,70 (m, 2H), 3,56-3,36 (m, 1H), 3,30-3,08 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con un método análogo al Método B2. Cuando está disponible comercialmente, el material de partida se identifica por sus números de registro CAS.
Figure imgf000051_0002
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-1 (1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 15
LCMS (ES+): 451,2/453,2/455,2 (M H)+, 97,7% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó 14,11 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,37-7,12 (m, 3H), 5,55-5,21 (m, 2H), 4,81-4,23 (m, 4H), 4,01 -3,74 (m, 2H) ), 3,61 -3,33 (m, 1H), 1,69-1,48 (m, 3H), 1,46-1,11 (m, 3H).
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona isómero A 16
LCMS (ES+): 469,0/471,0/473,0 (M H)+, 95,6% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 514,11 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,37-7,13 (m, 3H), 6,20 (td, J = 55,7, 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 24,1 Hz, 1H), 5,40 (dq, J = 29,1, 6,6 Hz, 1H), 4,63-4,26 (m, 2H), 4,08-3,85 (m, 1H), 3,76 (ddd, J = 12,6, 8,4, 4,1 Hz, 1 H), 3,62-3,39 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoguinolin-2-il]etanona isómero A 17
LCMS (ES+): 469,0/471,0/473,0 (M H)+, 95,.4% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 514,11 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,38-7,16 (m, 3H), 6,21 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 19,7 Hz, 1 H), 5,39 (dq, J = 35,9, 6,7 Hz, 1 H), 4,64-4,24 (m, 2H), 3,95-3,76 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 16,7, 5,8 Hz, 1 H), 3,41 (ddt, J = 26,8, 14,7, 5,7 Hz, 1H), 1,61 (q, J = 3,7 Hz, 4H), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 18
LCMS (ES+): 469,0/471,0/473,0 (M H)+, 95,2% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 514,11 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,41-7,13 (m, 3H), 6,01 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 5,40 (dq, J = 31,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,88-4,26 (m, 6H), 4,07-3,73 (m, 2H), 3,56-3,33 (m, 1 H), 1,50 (dd, J = 100,4, 6,6 Hz, 3H), 6,6 Hz, 3H).
C.6. Método B3. Síntesis de 2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 19
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de 2-(5-cloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona a70-(S,R) (229 mg, 0,53 mmol), ácido tricloroisocianúrico (41 mg, 0,17 mmol) y zeolita Y, hidrógeno (5 mg) en ACN (6 ml) se agitó a 60° C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de MeOH del 0 al 5% en DCM como eluyente, luego por cromatografía de fase inversa (modo básico, LC estándar) para proporcionar 75 mg de 2-(3,5-dicloro-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 19.Rendimiento: 30%
LCMS (ES+): 465,0/467.0/469,0 (M H)+, 98% de pureza.
1H NRR (400 MHz, DMSO-d6) 58,66 (s, 1H), 7,37-7,13 (m, 3H), 5,54-5,27 (m, 2H), 4,87-4,25 (m, 5H), 4,03 (s, 3H), 3,99-3,76 (m, 1 H) ), 3,51 (tt, J = 17,0, 6,0 Hz, 1 H), 3,27-3,12 (m, 1 H), 1,68-1,47 (m, 3H), 1,37 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 2H). Los siguientes compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con un método análogo al Método B3. Cuando está disponible comercialmente, el material de partida se identifica por sus números de registro CAS.
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 20
LCMS (ES+): 465,0/467,0/469,0 (M H) , 92,7% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,66 (s, 1H), 7,39-7,11 (m, 3H), 5,51-5,28 (m, 2H), 4,66-4,28 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,79 (ddd, J = 12,5, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 3,56-3,33 (m, 2H), 3,28-3,05 (m, 1H), 1,70-1,48 (m, 4H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 2H). Isómero A 2-(3,5-dicloro-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 21
LCMS (ES+): 483,0/485,0/487,0 (M H) , 98,2% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds ) 58,66 (s, 1H), 7,43-7,08 (m, 3H), 6,21 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 5,38 (dq, J = 37,2, 6,7 Hz, 1H), 4,67-4,25 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 16,8, 5,8 Hz, 1H), 3,38 (dt, J = 15,8, 5,6 Hz, 1H), 1,61 (q, J = 3,4 Hz, 4H), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
Isómero B 2-(3,5-dicloro-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona
LCMS (ES+): 483,0/485,0/487,0 (M H)+, 100% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,66 (s, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 6,20 (td, J = 55,8, 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 5,40 (dq, J = 30,5, 6,7 Hz, 1H), 4,63-4,26 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,92 (dt, J = 12,1,5,8 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 12,7, 8,4, 4,1 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 1H), 3,28-3,16 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 23
LCMS (ES+): 483,0/485,0/487,0 (M H)+, 90,5% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,66 (s, 1H), 7,36-7,17 (m, 3H), 6,01 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 5,49-5,27 (m, 1H), 4,87­ 4,27 (m, 7H), 4,03 ( s, 3H), 3,99-3,34 (m, 2H), 3,26-3,08 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 100,7, 6,7 Hz, 3H).
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 24
LCMS (ES+): 464,2/466.2/468,2 (M H)+, 97,6% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,65 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40-7,10 (m, 3H), 5,62-5,27 (m, 2H), 4,87-4,19 ( m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,98-3,72 (m, 1H), 3,49 (tdd, J = 17,7, 8,4, 5,8 Hz, 1H), 3,27-3,09 (m, 1H), 1,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,59-1,48 (m, 3H), 1,36 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H).
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 25
LCMS (ES ): 464,2/466,2/468,2 (M H)+, 93,1% de pureza.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,65 (dd, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36-7,11 (m, 3H), 5,46 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,69-4,23 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,97-3,70 (m, 1H), 3,54-3,33 (m, 1H), 3,30­ 3,08 (m, 1H), 1,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Isómero A 2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 26
LCMS (ES+): 482,0/484,0/486,0 (M H)+, 100% de pureza
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 57,65 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,40-7,12 (m, 3H), 6,21 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 19,4 Hz, 1 H), 5,39 (dq, J = 38,7, 6,6 Hz, 1H), 4,59-4,19 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95-3,33 (m, 3H), 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
Isómero B 2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 27
LCMS (ES+): 482,0/484,0/486,0 (M H)+, 100% de pureza
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,65 (dd, J = 9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,34-7,15 (m, 3H), 6,20 (td, J = 55,8, 7,7 Hz, 1 H), 5,89 (d, J = 23,6 Hz, 1 H), 5,41 (dq, J = 31,6, 6,6 Hz, 1H), 4,55-4,22 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (dt, J = 11,9, 5,6 Hz, 1 H), 3,74 (ddd, J = 12,7, 8,4, 4,0 Hz, 1 H), 3,57-3,39 (m, 1H), 3,29-3,15 (m, 1H), 1,60 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 28
LCMS (ES+): 482,0/484,0/486,0 (M H)+, 100% de pureza
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 57,65 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39-7,14 (m, 3H), 5,40 (dq, J = 34,8, 6,7 Hz, 1 H), 4,90-4,21 (m, 6H), 4,01 (s, 3H), 3,98-3,40 (m, 2H), 3,28-3,07 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,54 (s, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 30
LCMS (ES+): 454,0/456,0/458,0 (M H)+, 100% de pureza
C.7. Síntesis del isómero A 2-(3,5-dicloro-6-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 31
Figure imgf000054_0001
A una disolución del isómero A 2-(6-bromo-3,5-dicloro-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1-[(1S)-5-(2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona a78 (80 mg, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se agregan Cs2CO3 (95 mg, 0,29 mmol), agua (0,2 ml, 10 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (17 mg, 0,0146 mmol). A esta mezcla de reacción se le añadió ácido ciclopropilborónico (264 mg, 2,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (modo básico, preparación de LCMS) para proporcionar 35 mg del isómero A 2-(3,5-dicloro-6-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona 31 como un sólido. Rendimiento: 47%
LCMS (ES+): 508,0/510,0/512,0 (M H)+, 100% de pureza
C.8. Síntesis del isómero A 3,5-dicloro-4-[2-[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil]pirazolo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo 32
Figure imgf000055_0001
Una mezcla del isómero A 2-(6-bromo-3,5-dicloro-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona a78 (100 mg, 0,18 mmol) y cianuro de cobre (II) (33 mg, 0,37 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (1,8 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 195 ° C durante 1 h. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción. La capa orgánica se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna usando del 2 al 5% de MeOH/NH4OH (9: 1) en DCM, luego por cromatografía de fase inversa (modo básico, preparación de LCMS) para proporcionar 8 mg del isómero A 3,5-dicloro-4-[2-[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxoetil]pirazolo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo 32 como una laca incolora.
Rendimiento: 9%.
LCMS (ES+): 493,0/495,0/497,0 (M H)+, 89,5% de pureza.
D. Ensayo HTRF de AMPc
Los compuestos de acuerdo con la presente invención no activan directamente el receptor de dopamina D1, pero potencian el efecto de los agonistas D1 o el ligando endógeno sobre los receptores D1, dopamina, a través de un mecanismo alostérico, y por lo tanto, son moduladores alostéricos D1 positivos (D1 PAM).
La dopamina y otros agonistas de D1 activan directamente el receptor de dopamina D1 por sí mismos.
El presente ensayo permite medir respectivamente los efectos de los compuestos de los Ejemplos en ausencia de dopamina ("ensayo de activación") y los efectos de los compuestos de los Ejemplos en presencia de dopamina ("ensayo de potenciación").
El ensayo de activación mide la estimulación de la producción de adenosinamonofosfato cíclico (AMPc) en el ensayo HTRF, con el aumento máximo en AMPc al aumentar las concentraciones del agonista endógeno, la dopamina, que se define como 100% de activación. Cuando se ensayan los compuestos de los Ejemplos carecen de efectos de tipo agonista directos significativos, ya que producen menos del 20% de activación (en comparación con la respuesta máxima de dopamina) cuando están presentes en una concentración de 10 ^ .
El ensayo de potenciación mide la capacidad de los compuestos para aumentar los niveles de AMPc producidos por una concentración de dopamina de bajo umbral. La concentración de dopamina utilizada ([CE20]) está diseñada para producir un 20% de estimulación en comparación con la respuesta máxima (100%) observada al aumentar la concentración de dopamina. Para medir esta potenciación, incubamos concentraciones crecientes del compuesto con la [CE20] de dopamina y medimos la potenciación a medida que aumenta la producción de AMPc. El valor CEp50 de un compuesto es el-log10 de la concentración del compuesto que produce el 50% de la potenciación de los niveles de AMPc y el Erel es la eficacia relativa, definida como el % de potenciación máxima producida por el compuesto en comparación con la respuesta máxima producida al aumentar las concentraciones de dopamina (Erel de 1 = respuesta máxima de dopamina).
Las condiciones particulares en las que se han ensayado los compuestos se describen a continuación.
Métodos Cultivo celular de D1
Las células se cultivaron a 37 ° C en una atmósfera humidificada de 5% de CO2. Las células se cultivaron en medio DMEM-F12 GlutaMAX™-I (GIBCO®, Invitrogen, Merelbeke, Bélgica) que contenía suero bovino fetal al 10% (BioWhittaker®, Lonza, Verviers, Bélgica), 400 |jg/ml de Geneticina (GIb Co ®), 100 Ul/ml de penicilina y 100 Ul/ml de estreptomicina (disolución Pen-Strep, BioWhittaker®). Se usaron células de fibroblastos de ratón LMtk (Ltk-) que expresan el receptor de dopamina D1 (BioSignal Inc, Montreal, Canadá, ahora Perkin Elmer), ya que se ha demostrado que se acoplan de manera eficiente y dan respuestas funcionales robustas (Watts et al, 1995).
Ensayo de AMPc
La medición de los cambios en adenosinamonofosfato cíclico intracelular (AMPc) se determinó utilizando el kit de ensayo dinámico HTRF AMPc de CisBio (Codolet, Francia). Usando tecnología de fluorescencia homogénea de resolución temporal, el ensayo se basa en la competencia entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc marcado con el colorante d2. La unión del marcador se determina mediante un anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato. Los efectos del compuesto solo (agonismo) se determinaron realizando el ensayo en ausencia de dopamina, mientras que el efecto del compuesto como un modulador alostérico positivo (PAM) se determinó en presencia de una concentración CE20 de dopamina. Las células (20.000 por pocillo) se incuban en 384 placas durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 20 pl HBSS (Lonza, con tampón de calcio, magnesio y HEPES 20 mM, pH 7,4) que contiene: isobutil metilxantina (Sigma, 0,1 mM final), concentraciones variables de compuesto de ensayo (típicamente 10-95 M a 10-45 M) en presencia y ausencia de dopamina (1,01 nM final). La reacción se termina y las células se lisan agregando el reactivo de detección de d2 en el tampón de lisis (10 microl) y el reactivo de criptato en el tampón de lisis (10 microlitros) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Esto luego se incuba durante otros 60 minutos a temperatura ambiente y los cambios en la relación de emisión fluorescente HTRF se determinan de acuerdo con las instrucciones del fabricante utilizando un lector de placas Envision (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) con excitación láser. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y los resultados se compararon con una curva de concentración-efecto a la dopamina. (10-11M a 10-6M).
Análisis de los datos
Los datos se analizaron utilizando Excel y PRISM (software GraphPad) para obtener CEp50 y Erel usando la ecuación logística de 4 parámetros (DeLean et al, 1978) donde Erel es la respuesta máxima ajustada del compuesto de ensayo menos el valor basal expresada como un porcentaje relativo al obtenido con dopamina que se definió como 100%.
Cuando se prueban en el ensayo HTRF de AMPc, los compuestos de los Ejemplos exhiben valores de CEp50 mayores o iguales a 5,5; idealmente mayores o iguales a 6,5; preferiblemente mayores o iguales a 7,0; más preferiblemente mayores o iguales a 7,5.
Ilustrativamente, los ejemplos 1-8, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 28, 29, 30 y 32 exhiben valores de CEp50 mayores o iguales a 7,5 y los ejemplos 9, 10, 11, 12, 18, 19, 23, 24, 25, 26, 27 y 31 exhiben valores de CEp50 mayores o iguales a 7,0 y menores a 7,5.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000057_0001
donde
R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R1, R2 y R3 representan independientemente alquilo C1-6 insustituido o alcoxi C1-6 insustituido;
R4 representa-N=S(O)Ra Rb ; o R4 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, (halo)-alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
Ra y Rb representan independientemente alquilo C1-6, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano y alquilo C1-6; o Ra y Rb están unidos entre sí para formar, con el átomo S al que están unidos, un heterocicloalquilo C3-7, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano y alquilo C1-6;
G representa un sistema heterocíclico condensado seleccionado de los grupos representados por la fórmula (G1), (G2), (G3), (G4), (G5) y (G6),
Figure imgf000057_0002
donde
el asterisco (*) representa el punto de unión de G al resto de la molécula;
V1 representa CH o N;
W 1 y W2 representan independientemente CR9 R10 ;
X representa O NR11;
R5 representa halógeno o ciano; o R5 representa alquilo C1-6 alquilo o alcoxi C1-6, cualquiera de los cuales grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R6 y R7 representan independientemente alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cualquiera de estos grupos que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
R8 representa hidrógeno, halógeno o ciano; o R8 representa independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o alcoxi C1-6, cualquiera de estos grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o halógeno; o R9 y R10 representan independientemente alquilo Ci -6, en donde el grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y
R11 representa hidrógeno; o R11 representa alquilo C 1-6, cuyo grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000058_0001
en donde R1, R2 , R3 , R4 y G son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o ciano; o R1, R2 y R3 representan independientemente alquilo C1-6 insustituido o alcoxi C 1-6 insustituido; y
R4 representa (hidroxi)etilo, (fluoro)(hidroxi)etilo, (difluoro)(hidroxi)etilo, (metil)(hidroxi)(difluoro)etilo, (metil)(hidroxi)(fluoro)etilo, (hidroxi)(fluorometil)(fluoro)etilo, (metil)(hidroxi)etilo, (hidroxi)(metil)propilo, (hidroxi)(metil)butilo, (hidroxi)ciclobutilo, (hidroxi)azetidinilo, (hidroxi)piperidinilo, metoxi, etoxi, propoxi, difluorometoxi, [(dimetil)óxido-A6-sulfanilideno]amino-, u [óxido-Á4-oxatianilideno]amino-, [oxidotetrahidro-1 H-1 A4-tiofenilideno]amino.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde (G) representa un heterociclo condensado representado por la fórmula (G1), (G5) o (G6) como se definió en la reivindicación 1, y
X representa O o NR11;
V 1 representa CH o N;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6 insustituido;
R5 y R6 representan independientemente halógeno;
R7 representa hidrógeno; y
R8 representa hidrógeno, ciano o cicloalquilo C3-8 insustituido.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 representa (hidroxi)etilo, (fluoro)(hidroxi)etilo, (difluoro)(hidroxi)etilo, (metil)(hidroxi)(difluoro)etilo, (metil)(hidroxi)(fluoro)etilo, (hidroxi)(fluorometil)(fluoro)etilo o (metil)(hidroxi)etilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (IC-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000058_0002
donde
R1, R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 3;
X, V1, R5, R6 y R8 son como se definieron en la reivindicación 4;
R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, fluorometilo o difluorometilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (ID-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000059_0001
donde
R1, R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 3;
X, V1, R5, R6 y R8 son como se definieron en la reivindicación 4; y
R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, fluorometilo o difluorometilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en donde X representa -NR11 y R11 es hidrógeno o metilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que X representa -NR11 y R11 es hidrógeno
10. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula (IE-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000059_0002
donde
R1, R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 3;
R5, R6, R7 y R8 son como se definieron en la reivindicación 4; y
R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, fluorometilo o difluorometilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 y R6 representan independientemente cloro.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R8 y R7 representan hidrógeno.
14. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en
2-(3,5-dicloro-1,2-benzoxazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-iljetanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-2-metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-((1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 R)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S)-5-[2-fluoro-1 -(fluorometil)-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2-fluoro-1 -hidroxi-1 -metiletil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona;
2-(3,5-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-[(1 S)-2,2-difluoro-1 -hidroxietil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2 iljetanona;
2-(3,5-dicloro-6-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-1 -[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona; y
3,5-dicloro-4-[2-[(1 S)-5-(2,2-difluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-oxoetil]pirazolo[1,5-a]piridina-6-carbonitrilo.
15. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
16. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o la prevención de síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia antipsicótica clásica, impulsividad, trastorno de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, distonía, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve (DCL), drogadicción, trastornos del sueño o apatía.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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