JP6908623B2 - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
式中、
R1、R2及びR3は、水素、ハロゲン又はシアノを独立して表し;又はR1、R2及びR3は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
R4は、−N=S(O)RaRbを表し;又はR4は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基の各々は、1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
Ra及びRbは、C1−6アルキルを独立して表し、該基は1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;又はRa及びRbは、一緒に結合して、それらが結合しているS原子と共に、C3−7ヘテロシクロアルキルを形成し、該基は1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
Gは、式(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)及び(G6)によって表される基から選択される縮合複素環系を表し、
式中、
アスタリスク(*)は、分子の残基へのGの結合点を表し;
V1は、CH又はNを表し;
W1及びW2は、CR9R10を独立して表し;
Xは、O又はNR11を表し;
R5は、ハロゲン又はシアノを表し;又はR5は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシを表し、これらの基のいずれかは、1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
R6及びR7は、水素、ハロゲン又はシアノを独立して表し;又はR6及びR7は、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロゲン又はシアノを表し;又はR8は、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル又はC1−6アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
R9及びR10は、水素又はハロゲンを独立して表し;又はR9及びR10は、C1−6アルキルを独立して表し、該基は、1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;そして
R11は、水素を表し;又はR11は、C1−6アルキルを表し、該基は1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Xは、O又はNR11を表し、
V1は、CH又はNを表し、
R11は、水素又は非置換のC1−6アルキルを表し、
R5及びR6は、ハロゲンを独立して表し、
R7は、水素を表し、そして
R8は、水素、シアノ又は非置換のC3−8シクロアルキルを表す。
式中、アスタリスク(*)は、分子の残基へのGの結合点を表し、そして
R8は、水素、シアノ又はシクロプロピルを表す。
式中、
R12及びR13は、水素又は任意選択的に置換されたC1−6アルキルを独立して表し、そして
Gは、本明細書中で上に定義した通りである。
式中、X、V1、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、上で定義した通りである。
式中、
Xは、O又はNR11を表し、
V1は、CH又はNを表し、
R1、R2、R3及びR8は、水素を独立して表し、
R5及びR6は、クロロを独立して表し、
R11は、水素又はメチルを表し、そして
R12及びR13は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。
式中、X、V1、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、上で定義した通りである。
式中、
Xは、O又はNR11を表し、
V1は、CH又はNを表し、
R1、R2、R3及びR8は、水素を独立して表し、
R5及びR6は、クロロを独立して表し、
R11は、水素又はメチルを表し、そして
R12及びR13は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、上で定義した通りである。
式中、
R1、R2、R3及びR7は、水素を独立して表し、
R5及びR6は、クロロを独立して表し、
R8は、水素、シアノ又はシクロプロピルを表し、そして
R12及びR13は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル又はジフルオロメチルを独立して表す。
2−(3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
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2−(3,5−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−6−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;及び
3,5−ジクロロ−4−[2−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2−オキソ−エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリルである。
式中、R1、R2及びR3は、本明細書中で上に定義した通りであり、そして
Yは、ハロゲン、例えばブロモを表す。
(i)R4が−N=S(O)RaRbを表す場合、中間体(IIIa)を、HN=S(O)RaRbと、例えばPd(II)アセタート及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1’−ビナフチルを用いて形成した遷移金属錯体の存在下で、適切な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中で反応させる。反応は、好都合には、適切な塩基、例えば炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で、高温にて行われる。
(ii)R4がC1−6アルキルを表す場合、反応は、最初に、中間体(IIIa)の存在下で、(市販の)ビニルボロン酸/ボロナートエステルを用いて、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で行われ、続いて、水素の圧力下で、遷移金属触媒、例えばPd/Cの存在下で、適切な溶媒、例えばエタノール中で還元する。
(iii)R4がC3−7シクロアルキルを表す場合、中間体(IIIa)を、最初に、ボロン酸エステル、例えばボロン酸ピナコールエステルと、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で反応させて、対応するボロナートを得る。引き続き、後者を、Y1がハロゲン、例えばクロロ又はブロモを表す場合のR4−Y1と、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。
式中、R1、R2、R3及びR13は、本明細書中で上に定義した通りである。
式中、
R14は、C1−6アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、又はジ−(C1−6アルキル)アミノ、例えばジメチルアミノを表し;そして
R13は、本明細書中で上に定義した通りである。
式中、
R15は、シアノ又は−COORCを表し、
RCは、C1−6アルキルを表し、そして
Gは、本明細書中で上に定義した通りである。
Y1がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ又はヨードを表し、Gが本明細書中で上に定義した通りである場合の式G−Y1の中間体と、
Rdが水素若しくはM−Y、又はCOORCをそれぞれ表し、Mが金属、例えば亜鉛であり、そしてRC、R15及びYが本明細書中で上に定義した通りである場合の式CHRdR15の化合物との反応を含むプロセスによって調製することができる。
式中、
R16は、C1−6アルキル又はホルミルを表し、
R17は、アミノ又はハロゲンを表し、
Y1は、ハロゲンを表し、そして
R5、R8及びV1は、上で定義した通りである。
式中、
R18は、NO2、アミノ又はハロゲンを表し;
X1は、NH又はOを表し、
X2は、CH2又はOを表し、そして
X1とX2は、同時に酸素を表すことはできない。
式中、R19は−(CO)Rfを表し、Rfは−OH又は−NHOHを表し、そして
R8は、本明細書中で上に定義した通りである。
式中、R5、R8、V1及びRCは、本明細書中で上に定義した通りである。
式中、R5及びR8は、本明細書中で上に定義した通りである。
式中、Re、R8及びR19は、本明細書中で上に定義した通りである。
(i)O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンと、適切な溶媒、例えば2−メチルテトラヒドロフラン中で反応させ、
(ii)引き続き、メチルカルボキシアセチレンと、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させ、
(iii)アミノ基R19を、塩化銅及び亜硝酸ナトリウム等のハロゲン化剤を用いて、塩酸等の酸の存在下で、高温にてハロゲン化し(Sandmeyer型反応)、そして
(iv)Reをハロゲン化し、引き続き、当業者に知られている方法に従ってシアン化する。
略語/繰り返される試薬
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
nBu:n−ブチル
tBu:tert−ブチル
Bz:ベンゾイル
dba:ジベンジリデンアセトナート
DCM:ジクロロメタン
DHP:ジヒドロピラン
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EC20/50:最大応答の20%/50%を生成する濃度
Erel:相対効力
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
Et:エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
HTRF:均一性時間分解蛍光法
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeOH:メタノール
分:分
NCS:N−クロロスクシンイミド
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
iPrOH:イソプロパノール
PTSA:p−トルエンスルホン酸
室温:室温
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
cAMP:環状アデノシンモノホスファート
空気又は水分−感受性試薬に関係する全ての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で、無水溶媒及びガラス器具を使用して行った。マイクロ波照射を必要とする実験は、バージョン2.0のオペレーティングソフトウェアでアップグレードされたBiotage Initiator Sixty電子レンジで実施される。実験は、可能な限り迅速に必要な温度に達するように行う(最大照射パワー:400W、外部冷却なし)。市販の溶媒及び試薬は、一般的に、更に精製することなく、適宜、無水溶媒を含ませて使用した(一般的に、Aldrich Chemical CompanyからのSure−Seal(商標)製品又はACROS OrganicsからのAcroSeal(商標))。一般に、反応の後、薄層クロマトグラフィー、HPLC又は質量分析を行った。
−塩基性溶出の場合、分析には、以下を使用する。
QDA Watersのシングル(simple)四重極質量分析計を、LCMS分析に使用する。この分光計には、ESIソースとダイオードアレイ検出器(200から400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassが装備されている。データは、m/z70から800までのフルMSスキャンで、ポジティブモードにて塩基性溶出で取得される。逆相分離は、45℃にて、Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm(2.1×50mm)カラムについて塩基性溶出で行う。勾配溶出は、水/ACN/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒A)及びACN/水/蟻酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒B)を用いて行う。注入量:1μL。MSで全流量。
QDA Watersのシングル(simple)四重極質量分析計を、LCMS分析に使用する。この分光計には、ESIソースとダイオードアレイ検出器(200から400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassが装備されている。データは、m/z70から800までのフルMSスキャンで、ポジティブモードにて酸性溶出で取得される。逆相分離は、45℃にて、Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1×50mm)カラムについて酸性溶出で行う。勾配溶出は、水/ACN/TFA(95/5/0.5mL/L)(溶媒A)及びACN(溶媒B)を用いて行う。注入量:1μL。MSで全流量。
−LCMS精製には、SQD又はQM Watersトリプル四重極質量分析計を使用するLCMS精製(塩基性モード、LCMS 分取)が使用される。この分析計には、ESIソース及びダイオードアレイ検出器(210から400nm)を備えたPrep LCコントローラーWatersクォータナリポンプが装備されている。
以下のセクションの化合物は、IUPAC命名法(convetion)に従い、Biovia Draw2016の助けを借りて命名した。
AcOH(700mL)中の2−メチル−3−ニトロアニリン(50g、328mmol)の溶液に、水(100mL)中のNaNO2(45.4g、657mmol)の溶液を0℃で添加した。反応物を室温で48時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、濾過した。濾液を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、45gの4−ニトロ−1H−インダゾールa1を得た。
収率:84%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.53(s、1H)、8.15(d、J=8.03Hz、1H)、8.09(d、J=8.03Hz、1H)、7.60(t、J=8.03Hz、2H)。
EtOH(1L)中の4−ニトロ−1H−インダゾールa1(20g、122mmol)の溶液に、Pd/C(8g)を添加し、反応混合物を室温で6時間、オートクレーブ中で水素圧力下にて撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をEt2Oで洗浄して、14gの1H−インダゾール−4−アミンa2を得た。
収率:86%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.60(brs、1H)、8.07(s、1H)、6.97(dd、J=7.94、7.50Hz、1H)、6.60(d、J=7.94Hz、1H)、6.11(d、J=7.50Hz、1H)、5.69(brs、2H)。
THF(600mL)中の1H−インダゾール−4−アミンa2(10g、75.10mmol)の溶液に、H2SO4(1.34mL、7.51mmol)を−78℃で添加し、同じ温度で5分間撹拌し、続いて、THF(100mL)中のNCS(10g、75.18mmol)の溶液を同じ温度で添加した。反応物を−78℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、Na2CO3を−78℃で添加し、室温まで加温した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、n−ヘキサン中の30%EtOAcを溶離液として使用して精製し、10gの5−クロロ−1H−インダゾール−4−アミンa3を得た。
収率:79%
LCMS(ES+):168(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.82(brs、1H)、8.13−8.23(m、1H)、7.08(d、J=8.32Hz、1H)、6.66(d、J=8.79Hz、1H)、5.95(s、2H)。
6NのHCl水溶液(3.3L)中の5−クロロ−1H−インダゾール−4−アミンa3(50g、299mmol)の溶液に0℃で、水(1L)中のNaNO2(31g、448mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で30分間、撹拌し、次に、水(1L)中のKI(99.26g、598mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、EtOAcを添加した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、n−ヘキサン中の10%EtOAcを溶離液として使用して精製し、30gの5−クロロ−4−ヨード−1H−インダゾールa4を得た。
収率:36%。
LCMS(ES+):279(M+H)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.44−13.66(m、1H)、7.88(s、1H)、7.56−7.64(m、1H)、7.44−7.50(m、1H)。
クロロホルム(600mL)中の5−クロロ−4−ヨード−1H−インダゾールa4(30g、107mmol)の溶液に、PTSA(4.1g、21.5mmol)を添加し、続いて、DHP(27g、321mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、n−ヘキサン中の6%EtOAcを溶離液として使用して精製し、28gの5−クロロ−4−ヨード−1−テトラヒドロピラン−2−イル−インダゾールa5を得た。
収率:72%。
LCMS(ES+):362(M+H)+。
DMF(150mL)中の5−クロロ−4−ヨード−1−テトラヒドロピラン−2−イル−インダゾールa5(11g、30.38mmol)の溶液に、CuI(1.27g、6.68mmol)、Cs2CO3(24.76g、75.95mmol)及びtert−ブチル2−シアノアセタート(8.57g、60.77mmol)を添加し、反応物を80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、冷水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって、n−ヘキサン中の5%EtOAcを溶離液として使用して精製し、8gのtert−ブチル2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−インダゾール−4−イル)−2−シアノアセタートa6を得た。
収率:70%。
LCMS(ES+):376(M+H)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.35(d、J=1.75Hz、1H)、7.88(d、J=8.77Hz、1H)、7.58(d、J=8.77Hz、1H)、6.33(d、J=2.63Hz、1H)、5.92(d、J=9.65Hz、1H)、3.83−3.94(m、1H)、3.71−3.82(m、1H)、2.29−2.46(m、1H)、1.63−1.84(m、2H)、1.44(m、3H)、1.40(s、9H)。
6NのHCl水溶液(70mL)中のtert−ブチル2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−インダゾール−4−イル)−2−シアノアセタートa6(7g、18.67mmol)の撹拌溶液を、95℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで洗浄した。水層を6NのHCl水溶液でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕して、2gの2−(5−クロロ−1H−インダゾール−4−イル)酢酸a7を得た。
収率:51%。
LCMS(ES+):211(M+H)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.21(brs、1H)、12.54(brs、1H)、8.20(s、1H)、7.48(d、J=8.79Hz、1H)、7.36(d、J=8.79Hz、1H)、4.02(s、2H)。
A.2.1. エチル5−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボキシラートa8の合成
塩化チオニル(1.1mL、10mmol)を0℃で、EtOH(5mL)中の5−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボン酸a7(1g、4.76mmol)の溶液に0℃で滴下し、40℃で4時間攪拌した。反応の進行をLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、1.39gのエチル5−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボキシラートa8を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):定量的。LCMS(ES+):239/241(M+H)+。
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート(203μL、3.15mmol)を室温で、DCM(1mL)中のエチル5−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボキシラートa8(409mg、1.49mmol)の溶液に添加し、一晩、室温で撹拌した。反応の進行をLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM(+0.5%NH4OH)中の5%EtOHを溶離液として使用して精製して、379mgのエチル2−(5−クロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)アセタートa9を得た。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):253/255(M+H)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.44(s、1H)、7.56(d、J=9.1Hz、1H)、7.24(d、J=9.0Hz、1H)、4.19 4.05(m、5H)、4.01(s、2H)、1.18(t、J=7.1Hz、3H)。
水酸化リチウム一水和物(96mg、2.24mmol)を室温で、THF/水(1:1、10mL)中のエチル2−(5−クロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)アセタートa9(379mg、1.50mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、次に、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を1NのHCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、262mgの2−(5−クロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)酢酸a10を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):78%。
LCMS(ES+):225/227(M+H)+。
水酸化カリウム(1.61g、28.5mmol)を、アセトン(15mL)中の5−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボン酸a7(1.00g、4.75mmol)の溶液に添加し、室温で攪拌した。30分後室温で、ヨードメタン(0.9mL、14.25mmol)を添加し、反応混合物を、同じ温度で数日間攪拌した。反応の進行をLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を水(2×20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を1NのHCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、856mgの2−(5−クロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)酢酸a10及び2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)酢酸a11の約1:1混合物を褐色の固体として得、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):80%。
LCMS(ES+):225/227(M+H)+。
触媒のDMF(4滴)を室温で、塩化チオニル(50mL)中の5−ニトロサリチル酸(市販、5.00g、27.3mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流下で4時間加熱し、次に、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン(20mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(10mL、164mmol)を0℃で添加した。次に、反応混合物を室温で撹拌し、Et2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾別し、Et2Oでリンスして、7.13gの2−ヒドロキシ−5−ニトロベンゼンカルボヒドロキサム酸a12を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):定量的。
THF(60mL)中の2−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンゼンカルボヒドロキサム酸a12(3.00g、15.1mmol)の溶液を還流にて加熱し、次に、THF(40mL)中の1,1’−カルボジイミダゾール(4.91g、30.3mmol)の溶液を還流にて添加した。反応混合物を還流にて一晩加熱し、次に、真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、次に、混合物を濃HClでpH1に酸性化し、濾過した。濾液をEtOAc及び水で希釈した。有機層をNaHCO3の飽和水溶液で抽出した。次に、水層を濃HClでpH2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過して、788mgの5−ニトロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−オンa13を得た。
収率:29%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.04(s、1H)、8.73(d、J=2.4Hz、1H)、8.46(dd、J=9.2、2.4Hz、1H)、7.81(d、J=9.2Hz、1H)。
塩化ホスホリル(12mL、0.13mmol)中の5−ニトロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−オンa13(1.45g、8.05mmol)の溶液を、150℃で2日間加熱した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液、次に固体のK2CO3で中和し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1.3gの3−クロロ−5−ニトロ−1,2−ベンゾオキサゾールa14を得た。
収率(粗):82%。
GC−MS:199(M+)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.82(d、J=2.3Hz、1H)、8.66(dd、J=9.2、2.3Hz、1H)、8.18(d、J=9.3Hz、1H)。
tert−ブチルクロロアセタート(1.07mL、0.28mmol)及びDMSO(20mL)中の3−クロロ−5−ニトロ−1,2−ベンゾオキサゾールa14(1.31g、6.61mmol)の溶液を、DMSO(20mL)中のtert−BuOK(4.37g、38.98mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、ブラインを添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を3回、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1.31gのtert−ブチル2−(3−クロロ−5−ニトロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)アセタートa15を得た。
収率(粗):63.5%。
GC−MS:257(M−tBu)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.41(d、J=9.2Hz、1H)、8.05(d、J=9.2Hz、1H)、4.34(s、2H)、1.40(s、9H)。
tert−ブチル2−(3−クロロ−5−ニトロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)アセタートa15(1.31g、4.20mmol)及びEtOH/1NのaqHClの混合物(4:1,50mL)中の鉄(1.17g、20.98mmol)に添加し*、前記反応混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0から1%のMeOHを溶離液として使用して精製して、677mgのtert−ブチル2−(5−アミノ−3−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)アセタートa16を得た。
収率:57%。
LCMS(ES+):227/229(M−tBu+H)+。
濃HCl(330μL、3.84mmol)の溶液を、アセトン(10mL)中のtert−ブチル2−(5−アミノ−3−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)アセタートa16(434mg、1.53mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次に、水(800μL)中の亜硝酸ナトリウム(127mg、1.84mmol)の溶液を(添加した*)。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に、水(1mL)中の塩化銅(I)(304mg、3.07mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮して、270mgのtert−ブチル2−(3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)アセタートa17を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
tert−ブチル2−(5−アミノ−3−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)アセタートa17(270mg、0.89mmol)を、ジオキサン中のHClの1N溶液(8mL)に溶解した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、270mgの2−(3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)酢酸a18を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
収率(粗):2つの工程で72%。
DCM(50mL)中の4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(5g、32.5mmol)の溶液に、PTSA・H2O(6.19g、32.5mmol)及びDHP(8.77mL、97.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(150mL)でクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、n−ヘキサン中の20%EtOAcを溶離液として使用して精製し、4.45gの4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンa38を白色固体として得た。
収率:58%。
LCMS(ES+):238.0(M+H)+、純度99%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.55(d、J=8Hz、1H)、8.37(s、1H)、7.46(d、J=4.9Hz、1H)、6.04(dd、J=10.3Hz、2.45Hz、1H)、3.89−4.02(m、1H)、3.64−3.77(m、1H)、1.98−2.11(m、1H)、1.89−1.97(m、1H)、1.73−1.84(m、1H)、1.54−1.62(m、3H)。
DMF(60mL)中の4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンa38(4.40g、18.5mmol)の溶液に、NaN3(3.39g、52.2mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(3×70mL)で抽出した。有機層をブライン(3×120mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、3.44gの4−アジド−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンa39を茶色の半固体として得た。
収率:76%。
LCMS(ES+):245.0(M+H)+、純度79%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.50(d、J=5.37Hz、1H)、8.21(s、1H)、7.12(d、J=5.38Hz、1H)、6.01(dd、J=10.27、2.45Hz、1H)、3.94(m、1H)、3.63−3.76(m、2H)、1.97−2.09(m、2H)、1.84−1.96(m、1H)、1.66−1.83(m、2H)。
MeOH(44mL)中の4−アジド−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンa39(3.4g、13.9mmol)の溶液に、Pd/C(0.18g)を添加し、反応混合物を、室温で5時間、水素の圧力下で攪拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の2%MeOHを溶離液として使用して精製し、2.49gの1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−アミンa40を茶色の固体として得た。
収率:82%
LCMS(ES+):219.0(M+H)+、純度96%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.11(s、1H)、7.92(d、J=5.38Hz、1H)、6.87(s、2H)、6.19(d、J=5.38Hz、1H)、5.84(dd、J=10.27、1.96Hz、1H)、3.88−3.96(m、1H)、3.59−3.68(m、1H)、1.98−2.04(m、1H)、1.69−1.84(m、3H)、1.50−1.58(m、2H)。
DCM(30mL)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−アミンa40(2.49g、11.4mmol)の溶液に、NCS(1.51g、11.4mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(150mL)でクエンチし、DCM(3×60mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の2%MeOHを溶離液として使用して精製し、2.7gの5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−アミンa41を黄色固体として得た。
収率:93%。
LCMS(ES+):253.0(M+H)+、純度99%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.21(s、1H)、8.07(s、1H)、7.20(brs、2H)、5.83(dd、J=10.5、2.2Hz、1H)、3.88−3.94(m、1H)、3.59−3.66(m、1H)、2.36−2.46(m、1H)、1.96−2.04(m、1H)、1.66−1.87(m、2H)、1.52−1.58(m、2H)。
CH3CN(56mL)中のCuI(4.70g、21.4mmol)の撹拌溶液を、50℃で加熱し、続いて、tBuONO(6.19mL、53.5mmol)を50℃で添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌した。5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−アミンa41(2.70g、10.7mmol)を50℃で添加し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の1%MeOHを溶離液として使用して精製し、2.6gの5−クロロ−4−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンa42を黄色固体として得た。
収率:67%。
LCMS(ES+):364.0(M+H)+、純度98.9%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.56(s、1H)、8.06(s、1H)、5.96(dd、J=10.03、2.20Hz、1H)、3.90−3.96(m、1H)、3.64−3.70(m、1H)、2.39−2.44(m、1H)、2.00−2.14(m、1H)、1.86−1.92(m、1H)、1.72−1.84(m、1H)、1.52−1.60(m、2H)。
DMSO(1.2L)中の5−クロロ−4−ヨード−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンa42(120g、330.6mmol)及びCs2CO3(215.07g、660.10mmol)の溶液に、マロン酸ジメチル(52.33g、396.06mmol)を添加し、次に、反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応の進行をLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、次に、水(2.4L)を濾液に添加した。有機層をEtOAc(2×2.4L)で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮して、360gの粗ジメチル2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)プロパンジオアートa43を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DMSO(1200mL)中のジメチル2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)プロパンジオアートa43(330.6mmol)の溶液に、LiCl(27.66g、652.56mmol)及び水(120mL)を添加し、次に、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をHPLCでモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、次に、水(2.4L)を濾液に添加した。有機層をEtOAc(2×2.4L)で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の5%から50%のEtOAcを使用して精製し、次に、生成物を、石油エーテル及びEtOAcの溶液(6:1,1.4L)で洗浄して、140gのメチル2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)アセタートa44を白色固体として得た。
収率:定量的。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.53(s、1H)、8.22(s、1H)、6.08−6.05(dd、J=10.4Hz、1H)、4.21(s、2H)、4.06−4.02(m、1H)、3.83−3.80(m、1H)、3.71(s、3H)、2.65−2.56(m、1H)、2.12(m、1H)、1.97−1.93(m、1H)、1.85−1.65(m、3H)。
THF/水(14:2mL)中のa44(1.2g、3.9mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(250mg、5.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、1.26gの2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)酢酸a45を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):296.0/298.0(M+H)+。
A.6.1. メチル2−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)アセタートa46の合成
室温のDCM(60mL)中のメチル2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)アセタートa44(3.0g、9.7mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中のHClの4N溶液(12mL、48mmol)を添加した。反応混合物を室温で22時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の50%MeOHから100%MeOHを溶離液として使用して精製し、1.63gのメチル2−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)アセタートa46をオフホワイトの固体として得た。
収率:75%。
LCMS(ES+):226.2/228.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.89(s、1H)、8.54(s、1H)、8.32(s、1H)、4.23(s、2H)、3.65(s、3H)。
窒素下で攪拌したDMF(10mL)中のメチル2−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)アセタートa46(1.52g、6.74mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.5mmol、8mmol)及びK2CO3(1.4g、10mmol)を添加した。反応混合物を室温で23時間撹拌し、次に、NH4Cl飽和水溶液(70mL)でクエンチし、EtOAc(2×70mL)で抽出した。有機層を、水(3×70mL)、ブライン(70mL)で連続して洗浄し、次に、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の0%から100%のEtOAcを使用して、続いてEtOAc中の1%から20%のMeOHによって精製し、692mgのメチル2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)アセタート(a47)を無色の油状物として得、これを白色固体に晶出させた。
収率:43%。
LCMS(ES+):240.2/242.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.50(s、1H)、7.99(s、1H)、4.14(s、3H)、4.08(s、2H)、3.73(s、3H)。
THF/水(6:2mL)中のメチル2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)アセタートa47(300mg、1.25mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(59mg、1.38mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、真空下で濃縮して、282mgの2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)酢酸a48を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):225.9/227.9(M+H)+。
A.7.1. tert−ブチルN−(3−メチル−4−ピリジル)a49の合成
THF(100mL)中の3−メチルピリジン−4−アミン(10g、92.6mmol)の溶液に、TEA(14g、138mmol)及びDMAP(1.12g、9.25mmol)を添加し、続いて、(Boc)2O(22.2g、101mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、DCM(3×70mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、16.2gのtert−ブチルN−(3−メチルピリジン−4−イル)カルバマートa49を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
LCMS(ES+):209(M+H)+、純度96%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.76(s、1H)、8.22−8.26(m、2H)、7.62−7.66(m、1H)、2.18(s、3H)、1.48(s、9H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(60mL)中のtert−ブチルN−(3−メチルピリジン−4−イル)カルバマートa49(10g、48mmol)の溶液に、O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(9.51g、48mmol)を添加した。反応混合物を40℃で5時間加熱し、次に、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣*をEt2O(20mL)で粉砕することによって精製し、真空下で乾燥させて、18.6gのtert−ブチルN−(1−アミノ−3−メチル−4−ピリジル)カルバマート;2,4−ジニトロフェノラートa50を褐色の固体として得た。
収率:95%(2つの工程)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.71(s、1H)、8.59(d、J=3.4Hz、1H)、8.47−8.54(m、2H)、8.34(d、J=7.3Hz、1H)、7.75−7.81(m、3H)、6.32(d、J=9.8Hz、1H)、2.30(s、3H)、1.52(s、9H)。
DMF(50mL)中のtert−ブチルN−(1−アミノ−3−メチル−4−ピリジル)カルバマート;2,4−ジニトロフェノラートa50(9g、22.1mmol)及びメチルプロプ−2−イノアート(methyl prop−2−ynoate)(3.72g、44.3mmol)の溶液に、K2CO3(7.64g、55.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0から15%のEtOAcを溶離液として使用して精製し、2.08gのメチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa51を淡黄色固体として得た。
収率:31%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.11(s、1H)、8.61(d、J=7.3Hz、1H)、8.37(s、1H)、7.20−7.28(m、1H)、3.77(s、3H)、2.57(s、3H)、1.49(s、9H)。
DCM(20mL)中のメチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa51(4g、13.1mmol)の溶液に、TFA(15mL)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間、次に、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(20mL)で塩基性にし、DCM(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0から30%のEtOAcを溶離液として使用して精製し、2.08gのメチル5−アミノ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa52を淡黄色の固体として得た。
収率:77%。
LCMS(ES+):206(M+H)+、純度86%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.31(d、J=7.3Hz、1H)、8.13(s、1H)、6.55−6.64(m、1H)、5.94(s、2H)、3.71(s、3H)、2.48(s、3H)。
濃HCl(15mL)中のメチル5−アミノ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa52(1.8g、8.78mmol)の溶液に、0℃で、濃HCl(10mL)中のCuCl(2.17g、21.9mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次に、水(25mL)中のNaNO2(0.78g、11.4mmol)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を2NのNaOH水溶液(pH5まで)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0から8%のEtOAcを使用して精製し、1.36gのメチル5−クロロ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa53を淡黄色の固体として得た。
収率:69%。
LCMS(ES+):225(M+H)+、純度71%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.74(d、J=7.3Hz、1H)、8.48(s、1H)、7.20−7.29(m、1H)、3.80(s、3H)、2.81 3H)。
CCl4(15mL)中のメチル5−クロロ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa53(0.50g、2.23mmol)の溶液に、NBS(0.43g、2.45mmol)を添加し、続いて、Bz2O2(0.05g、0.22mmol)を添加した。反応混合物を70℃で8時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0から7%のEtOAcを溶離液として使用して精製し、0.62gのメチル4−(ブロモメチル)−5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa54をオフホワイト色の固体として得た。
収率:92%
LCMS(ES+):303(M+H)+、純度89%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.91−8.97(m、1H)、8.60(s、1H)、7.34(d、J=7.3Hz、1H)、5.55(brs、2H)、3.84(s、3H)。
CH3CN(10mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa54(0.62g、2.04mmol)の溶液に、TMSCN(0.30g、3.06mmol)及びTBAF(3.00mL、3.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0から6%のEtOAcを溶離液として使用して精製し、0.49gのメチル5−クロロ−4−(シアノメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa55を白色固体として得た。
収率:96%。
LCMS(ES+):250(M+H)+、純度98%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.95(brs、1H)、8.59(s、1H)、7.37(d、J=7.3Hz、1H)、4.77(s、2H)、3.84(s、3H)。
水(8mL)中のメチル5−クロロ−4−(シアノメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa55(0.49g、1.96mmol)の溶液に、濃H2SO4(8mL)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を氷水(15mL)に注ぎ、2NのNaOH水溶液(15mL)で塩基性にし、DCM中の10%MeOH溶液(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、ヘキサン中の10%Et2O溶液(3×20mL)で粉砕することによって精製して、0.37gの2−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)酢酸a56をオフホワイト色の固体として得た。
収率:90%。
LCMS(ES+):211(M+H)+、純度96.5%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.55−12.84(m、1H)、8.62−8.71(m、1H)、8.03(d、J=2.0Hz、1H)、6.96(d、J=7.3Hz、1H)、6.76(d、J=1.47Hz、1H)、3.93(s、2H)。
ACN(5mL)中の2−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)酢酸a56(230mg、1.09mmol)、トリクロロイソシアヌル酸(84mg、0.36mmol)及びゼオライトY、水素(40mg)の混合物を、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー(酸性モード、分取LCMS)によって精製して、45mgの2−(3,5−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)酢酸a56bを得た。
収率:17%。
LCMS(ES+):245.0/247.0/249.0(M+H)+。
A.8.1. メチル5−アミノ−6−ブロモ−4−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa57の合成
DCM(30mL)中のメチル5−アミノ−4−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルキシラートa52(2.7g、13.2mmol)の溶液に、NBS(2.34g、13.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、0℃で2時間、次に、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の15%EtOAcを溶離液として使用して精製し、3gのメチル5−アミノ−6−ブロモ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa57をオフホワイト色の固体として得た。
収率:80%。
LCMS(ES+):284.0(M+H)+、純度97%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.92(s、1H)、8.19(s、1H)、5.95(s、2H)、3.71(s、3H)、2.59(s、3H)。
濃HCl(15mL)中のメチル5−アミノ−6−ブロモ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa57(2.80g、9.86mmol)の溶液に、NaNO2(0.74g、10.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、次に、水(5mL)中のCuCl(1.17g、11.8mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の15%EtOAcを溶離液として使用して精製し、2.4gのメチル6−ブロモ−5−クロロ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa58をオフホワイト色の固体として得た。
収率:80%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.35(s、1H)、8.51(s、1H)、3.81(s、3H)、2.91(s、3H)。
CCl4(30mL)中のメチル6−ブロモ−5−クロロ−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa58(2.35g、7.74mmol)の溶液に、NBS(1.52g、8.52mmol)を添加し、続いて、AIBN(0.13g、0.77mmol)を添加した。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、2.2gのメチル6−ブロモ−4−(ブロモメチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa59をオフホワイト色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):74%。
LCMS(ES+):382(M+H)+、純度80%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.54(s、1H)、8.63(s、1H)、3.85(s、3H)、2.56(s、2H)。
CH3CN(20mL)中のメチル6−ブロモ−4−(ブロモメチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa59(2.10g、5.49mmol)の溶液に、HTF(1.73g、5.49mmol)中のTBAFの1N溶液を添加し、続いて、TMSCN(0.55g、5.49mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液(10mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1.45gのメチル6−ブロモ−5−クロロ−4−(シアノメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa60をオフホワイト色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):80%。
LCMS(ES+):328(M+H)+、純度44%。
濃H2SO4(12mL)及び水(4mL)中のメチル6−ブロモ−5−クロロ−4−(シアノメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートa60(1.10g、3.35mmol)の攪拌溶液を、110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をNaOHの2N溶液でpH5までクエンチし、DCM中の10%MeOH溶液(3×20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗残渣*を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0から6%のMeOHを溶離液として使用して精製し、0.41gの2−(6−ブロモ−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)酢酸a61をオフホワイト色の固体として得た。
収率:42%。
LCMS(ES+):289(M+H)+、純度96%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.84(brs、1H)、9.22(s、1H)、8.05(d、J=2.45Hz、1H)、6.83(d、J=1.96Hz、1H)、3.98(s、2H)。
B.1. (1R)−1−フルオロ−2−[(1S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]プロパン−2−オールヒドロクロリドa24−(R,S)及び(1S)−1−フルオロ−2−[(1S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]プロパン−2−オールヒドロクロリドa24−(S,S)の合成
DCM(1.5L)中のN−[2−(2−ブロモフェニル)エチル]アセトアミド(市販、106.5g、439.8mmol)の溶液に、0℃で塩化オキサリル(72mL、792.3mmol)を滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次に、室温まで加温し、3時間撹拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、塩化第二鉄(86g、530.2mmol)を2回に分けて添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌し、DCM(2.5L)で希釈し、次に、0℃にてアンモニアの12M濃縮溶液(200mL)でクエンチした。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、108gの7−ブロモ−10b−メチル−6,10b−ジヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[2,3−a]イソキノリン−2,3−ジオンa19を褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):83%。
LCMS(ES+):296/298(M+H)+。
MeOH(1.5L)中の7−ブロモ−10b−メチル−6,10b−ジヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[2,3−a]イソキノリン−2,3−ジオンa19(108g、364.72mmol)の懸濁液に、室温で、硫酸(75mL)を滴下した。反応混合物を、一晩、65℃で撹拌し、次に、0℃にてアンモニアの15M濃溶液(300mL)でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、水(300mL)を添加した。水層を、6回、DCM(1L)で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、86.44gの5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリンa20を茶色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):95%。
HPLC(塩基性モード):RT4.75分、純度87%
EtOH(2L)中の5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリンa20(86.44g、347.1mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(13.2g、349mmol)を少しずつ添加した(13*1g)。混合物を0℃で2時間撹拌し、次に、5NのHCl水溶液(250mL)を0℃で添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次に、EtOHを真空下で濃縮した。DCM(1L)を添加し、混合物を、0℃にてアンモニアの6M濃溶液(400mL)でクエンチした。有機層を、2回、DCM(500mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、83gの5−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンa21を茶色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
収率(粗):85%。
HPLC(塩基性モード):RT4.53分、純度80%。
DCM(1L)中の5−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンa21(78g、276mmol)の溶液に、TEA(160mL、1136mmol)を0℃で添加した。次に、DCM(250mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(65g、294.8mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、水(100mL)でクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を2回、MeOH/n−ヘキサンの混合物(1:2、450mL)中で粉砕して、63gのtert−ブチル5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートa22を得た(収率:70%、HPLC(塩基性モード):RT6.59分、純度98%)を白色の固体として得た。
ラセミ体tert−ブチル5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートa22のキラル分離(SFC、Whelko 01(R,R)、50*227mm、360mL/分、220nm、25℃、溶離液:20%iPrOHから)により、以下のものが得られた。
−固体として25.1gのtert−ブチル(1S)−5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートa22−(S)
収率:40%。
HPLC(塩基性モード):RT6.59分、純度91%。
キラル分析(LC、Whelko−01(R,R)、250*4.6mm、1mL/分、220nm、30℃、溶離液:iPrOH/n−ヘプタン/DEA 50/50/0.1)RT4.86分、97.7%ee。
−固体として29.3gのtert−ブチル(1R)−5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートa22−(R)
収率:46%。
HPLC(塩基性モード):RT6.59分、純度98%。
キラル分析(LC、Whelko−01(R,R)、250*4.6mm、1mL/分、220nm、30℃、溶離液:iPrOH/n−ヘプタン/DEA(50/50/0.1))RT5.62分、92.4%ee。
tert−ブチル(1S)−5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa22−(S)(7g、21.45mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(107mL)に−78℃で溶解した。n−BuLi(26.8mL、32.93mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。フルオロアセトン(4.78mL、64.2mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液(350mL)でクエンチし、次に、3回、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、標準LC)によって精製した。キラル分離(LC、キラルパックIC、80*380mm、300mL/分、220nm、30℃、溶離液:ヘプタン中の10%iPrOH)により、以下のものが得られた。
−ベージュ色の固体として1.137gのtert−ブチル(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa23−(S,R)。
収率:20%
LCMS(ES+):268.0(M−tBu+H)+。
キラル分析(LC、Whelko−01(R,R)、150*4.6mm、1.5mL/分、220nm、30℃、溶離液:iPrOH/n−ヘプタン/DEA 10/90/0.1):RT2.37分、100%ee。
−ベージュ色の固体として1.074gのtert−ブチル(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa23−(S,S)。
収率:19%
LCMS(ES+):268.0(M−tBu+H)+。
キラル分析(LC、Whelko−01(R,R)、150*4.6mm、1.5mL/分、220nm、30℃、溶離液:iPrOH/n−ヘプタン/DEA 10/90/0.1):RT2.72分、100%ee。
tert−ブチル(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa23−(S,R)(1.137g、3.516mmol)を、ジオキサン(18ml)に室温で溶解した。ジオキサン中のHClの4N溶液(8.8mL、35mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、950mgの(1R)−1−フルオロ−2−[(1S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]プロパン−2−オールヒドロクロリドa24−(R,S)をベージュ色固体として得た。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):224.0(M+H)+。
化合物a24−(S,0S)は、tert−ブチル(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa23−(S,S)を出発物質として使用して、同じ方法に従って合成することができる。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):224(M+H)+。
2.2.1. tert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロアセチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa25の合成
無水THF(0.2M溶液)中のtert−ブチル(1S)−5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa22−(S)(38g、116.5mmol)の溶液及び市販のn−ヘキサン中のn−BuLiの溶液(1.6M、130mmol、1.1当量)を、それぞれ2.25ml/分及び0.375ml/分でポンプ移送し、−40℃に冷却したガラスマイクロチップ中で混合した。混合流を、マイクロチップの反応領域1を介してポンプ移送し、次に、0.75mL/分でポンプ移送された無水THF(2.4M)中のエチルジフルオロアセタート(54mL、498mmol、4.3当量)の溶液と合わせた。次に、得られた流れを、−40℃のマイクロチップの反応領域2を介して移送した。最後に、反応器から流出する全ての流れを収集し、室温にて塩化アンモニウムの飽和水溶液(350mL)でクエンチした。全ての供給溶液が消費されると、2層の反応混合物が得られた。水層を有機層から分離し、次に、2回、EtOAc(400mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。順相カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の10%からのEtOAcを溶離液として使用して精製し、22.7gのtert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロアセチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa25を無色の油状物として得た。
収率:57%。
LCMS(ES+):270.0(M−tBu+H)+、純度94.6%。
DCM(1L)中のtert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロアセチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa25(90.6g、278mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(13g、596mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で撹拌し、次に、2時間、室温までゆっくりと加温した。混合物を水(100mL)及び0.5NのHCl水溶液(1.8L)でゆっくりとクエンチした。混合物を一晩、室温で撹拌し、次に、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、91.3gのラセミ体tert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa26を白色固体として得た。
103gのラセミ体物質a26のキラル分離(SFC、Lux−Cell−2、50*257mm、360mL/分、220nm、30℃、溶離液:7%iPrOH)により、以下のものを得た。
−50gのtert−ブチル(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa26−S,R。
収率:48%
LCMS(ES+):272.0(M−tBu+H)+
キラル分析(LC、OD、150*4.6mm、1.5mL/分、220nm、30℃、溶離液:EtOH/n−ヘプタン/DEA10/90/0.1):RT2.11分、99.6%ee。
−52.7gのtert−ブチル(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa26−S,S。
収率:51%
LCMS(ES+):272.0(M−tBu+H)+
キラル分析(LC、OD、150*4.6mm、1.5mL/分、220nm、30℃、溶離液:EtOH/n−ヘプタン/DEA10/90/0.1):RT4.27分、99.7%ee。
1,4−ジオキサン(500mL)中のtert−ブチル(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa26−S,R(50g、152.7mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4N溶液(100mL、400mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、34gの(1R)−2,2−ジフルオロ−1−[(1S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]エタノールヒドロクロリドa27−R,S、を得、これを(a*)更に精製することなく次の反応に直接使用した。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):228.0(M+H)+
化合物a27−S,Sは、出発物質としてtert−ブチル(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa26−S,Sを使用して、同じ方法に従って合成することができる。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):228.0(M+H)+
2.3.1. tert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート異性体a28−A及びa28−Bの合成
tert−ブチル(1S)−5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa22−(S)(1g、3.066mmol)を、THF(20mL)に−78℃で溶解した。nBuLi(2.7M、2.3mL、6.1mmol)を滴下し、続いて、1,1−ジフルオロアセトン(766μL、9.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、水でクエンチし、2回、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、標準LC)によって精製して、286mgのラセミ体tert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa28(収率:27%、LCMS(ES+):242(M−tBu+H)+/286(M+H)+)を得た。
2.5gの粗ラセミ体a28のキラル分離(LC、Chiralpak IC、76*380mm、200mL/分、220nm、30℃、溶離液:ヘプタン中の10%iPrOH)によって、以下のものを得た。
−1.6gのtert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート異性体Aa28−A。
キラル分析(LC、IC、150*4.6mm、1.5mL/分、220nm、30℃、溶離液:iPrOH/n−ヘプタン/DEA 10/90/0.1):RT2.83分、100%ee。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.21(d、J=8.0Hz、1H)、7.12(td、J=7.7、1.5Hz、1H)、7.05(dd、J=7.5、2.4Hz、1H)、5.91(t、J=55.3Hz、1H)、5.03(d、J=38.5Hz、1H)、3.81−3.29(m、2H)、3.19(s、2H)、2.20(s、1H)、1.67(d、J=1.7Hz、3H)、1.42(d、J=2.0Hz、9H)、1.36(d、J=6.8Hz、3H)。
−900mgのtert−ブチル(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート異性体Ba28−B
キラル分析(LC、IC、150*4.6mm、1.5mL/分、220nm、30℃、溶離液:iPrOH/n−ヘプタン/DEA 10/90/0.1):RT4.97分、100%ee。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.19(s、2H)、7.12(t、J=7.7Hz、1H)、7.05(d、J=7.5Hz、1H)、5.94(d、J=55.5Hz、1H)、5.05(d、J=49.1Hz、1H)、3.68(d、J=67.1Hz、1H)、3.47−3.17(m、2H)、3.07(s、1H)、2.22(s、1H)、1.65(d、J=1.7Hz、3H)、1.42(s、9H)、1.37(d、J=6.8Hz、3H)。
1,4−ジオキサン(15mL)中のtert−ブチル(1S)−5−[(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート異性体Aa28−A(948mg、2.78mmol)に、ジオキサン中のHClの4N溶液(7mL、28mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で36時間攪拌し、次に、真空下で濃縮して、760mgの1,1−ジフルオロ−2−[(1S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]プロパン−2−オールヒドロクロリド異性体Aa29−Aを白色固体として得た。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):242.0(M+H)+。
化合物a29−Bは、出発物質としてtert−ブチル(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート異性体Ba28−Bを使用して、同じ方法に従って合成することができる。
収率(粗):定量的。
LCMS(ES+):242.0(M+H)+。
2.4.1. tert−ブチル(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa62の合成
tert−ブチル(1S)−5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa22−(S)(2g、6.131mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に−78℃で溶解した。N−ブチルリチウム(7.66mL、12.3mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。ジフルオロアセトン(1.35mL、18.4mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液(50mL)でクエンチし、次に、3回、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、標準LC)によって精製して、983mgのtert−ブチル(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートa62を黄色油状物として得た。
収率:47%。
LCMS(ES+):286.0(M−tBu+H)+
C.1. 方法A. 2−(クロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa30−(S,R)の合成
(1R)−1−フルオロ−2−[(1S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]プロパン−2−オールヒドロクロリドa24−(R,S)(100mg、0.38mmol)及び2−(5−クロロ−1H−インダゾール−4−イル)酢酸a7(81mg、0.38mmol)を、ACN(4mL)に室温で溶解し、次に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(98mg、0.50mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(18mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次に、0℃に冷却した後、4−メチルモルホリン(0.13mL、0.12mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を水でクエンチし、2回、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和水溶液、1NのHCl水溶液及び水で連続して洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、75mgの2−(クロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa30−(S、R)を無色の油状物として得た。
収率(粗):47%。
LCMS(ES+):416.0/418.0(M+H)+。
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa30−(S,S)
LCMS(ES+):416.0/418.0(M+H)+、純度89.5%
2−(5−クロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa31
LCMS(ES+):420.0/422.0(M+H)+。
2−(5−クロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa32
LCMS(ES+):420.0/422.0(M+H)+。
2−(5−クロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Aa33−A
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+、純度94%。
2−(5−クロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Ba33−B
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+、純度94%。
2−(5−クロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa34
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
2−(5−クロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa35
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa36
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.11(d、J=7.0Hz、1H)、7.57(dd、J=8.9、2.5Hz、1H)、7.44−7.32(m、2H)、7.32−7.18(m、2H)、6.10(d、J=4.7Hz、1H)、5.75(s、1H)、5.42(dq、J=13.8、6.7Hz、1H)、4.41−4.23(m、1H)、4.20(d、J=12.8Hz、1H)、4.20−4.06(m、1H)、4.03(s、3H)、3.61(ddd、J=14.0、9.7、4.9Hz、1H)、3.16−2.84(m、2H)、1.57(d、J=6.6Hz、1H)、1.38(d、J=6.8Hz、2H)。
2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa37
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.10(s、1H)、7.56(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、7.45−7.35(m、2H)、7.34−7.18(m、2H)、6.21−6.11(m、0H)、6.12(s、1H)、6.04(d、J=4.3Hz、0H)、5.75(s、1H)、5.51−5.35(m、1H)、4.98(s、1H)、4.36−4.09(m、3H)、4.03(s、3H)、3.55(ddd、J=14.1、10.9、4.0Hz、1H)、3.10−2.78(m、2H)、1.57(d、J=6.7Hz、1H)、1.38(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン1
LCMS(ES+):455.0/457.0/459.0(M+H)+、純度98.9%。
2−(3,5−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン29
LCMS(ES+):450.0/452.0/454.0(M+H)+、純度95.5%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.65(dd、J=7.4、1.6Hz、1H)、8.14(s、1H)、7.36−7.10(m、3H)、7.04(d、J=7.4Hz、1H)、5.53−5.29(m、2H)、4.69−4.16(m、4H)、4.10−3.65(m、2H)、3.58−3.40(m、1H)、1.72−1.30(m、6H)。
2−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa76
LCMS(ES+):420/422(M+H)+。
2−(5−クロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa30−(S,R)(75mg、0.1803mmol)を、THF(2mL)に室温で溶解し、NCS(30mg、0.2157mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、LCMS 分取)によって精製し、26mgの2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン2を白色固体として得た。
収率:32%。
LCMS(ES+):450.0/452.0/454.0(M+H)+、純度100%。
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン3
LCMS(ES+):450.0/452.0/454.0(M+H)+、純度100%。
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン4
LCMS(ES+):454.0/456.0/458.0(M+H)+、純度100%。
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン5
LCMS(ES+):454.0/456.0/458.0(M+H)+、純度100%。
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A6
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+、純度96.4%。
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体B7
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+、純度96.5%。
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン8
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+、純度99.2%。
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン9
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+、純度99.1%。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン10
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+、純度92.1%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.55(d、J=9.1Hz、1H)、7.53−7.34(m、1H)、7.34−7.19(m、3H)、6.11(dd、J=7.2、5.1、1H)、5.45(dq、J=13.6、6.7Hz、1H)、4.98(dd、J=10.8、5.6Hz、1H)、4.38(dd、J=18.6,16.8Hz、1H)、4.28−4.15(m、1H)、4.08(d、J=2.6Hz、3H)、3.67(ddd、J=13.9、9.7、4.8Hz、1H)、3.20−2.94(m、2H)、1.63(d、J=6.6Hz、1H)、1.39(d、J=6.8Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン11
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+、純度99.2%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.55(d、J=9.1Hz、1H)、7.42(ddd、J=9.3、6.3、2.7Hz、1H)、7.35−7.19(m、3H)、6.14(s、1H)、6.05(t、J=4.9Hz、0H)、5.45(q、J=6.6Hz、1H)、5.01(d、J=11.5Hz、1H)、4.48−4.30(m、1H)、4.30−4.17(m、2H)、4.07(d、J=3.1Hz、3H)、3.61(ddd、J=14.1、10.8、4.2Hz、1H)、3.14−2.88(m、2H)、1.63(d、J=6.6Hz、1H)、1.40(d、J=6.8Hz、2H)。
2−(6−ブロモ−3,5−ジクロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Aa78
LCMS(ES+):547.0/549.0/551.0(M+H)+、純度92.7%。
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート(33mg、0.21mmol)を、DCM(1mL)中の2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A6(100mg、0.21mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、DCM(5mL)で希釈し、水(2mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、LCMS 分取)によって精製して、30mgの2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A12を白色固体として得た。収率:29%
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+、純度89.4%
化合物13は、出発物質として2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体B7を使用して同じ方法に従って合成することができる。
収率:34%
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+、純度96.1%
(1S)−1−フルオロ−2−[(1S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]プロパン−2−オールヒドロクロリドa24−(S,S)(645mg、2.45mmol)及び2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)酢酸a45(734mg、2.45mmol)及びHBTU(1130mg、2.95mmol)をDMF(6mL)に室温で溶解し、次に、DIPEA(982mg、7.366mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、2回、EtOAcで抽出した。有機層を3回、ブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の40から100%のEtOAcを溶離液として使用して精製し、946mgの2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa67−(S,S)を得た。
収率(粗):77%。
LCMS(ES+):501.2/503.2(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa67−(S,R)
LCMS(ES+):501.1/503.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Aa68−A
LCMS(ES+):519.1/521.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Ba68−B
LCMS(ES+):519.1/521.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa69
LCMS(ES+):519.1/521.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa70−(S,R)
LCMS(ES+):431.1/433.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa70−(S,S)
LCMS(ES+):431.1/433.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Aa71−A
LCMS(ES+):449.1/451.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Ba71−B
LCMS(ES+):449.1/451.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa72
LCMS(ES+):449.1/451.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−((1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa73−(S,R)
LCMS(ES+):430.1/432.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−((1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa73−(S,S)
LCMS(ES+):430.1/432.1(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−((2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンAa74−A
LCMS(ES+):448.0/450.0(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−((2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Ba74−B
LCMS(ES+):448.0/450.0(M+H)+。
2−(5−クロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa75
LCMS(ES+):448.0/450.0(M+H)+。
2−(6−ブロモ−5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Aa77
LCMS(ES+):512.0/514.0/516.0(M+H)+。
工程1: ACN(12mL)中の2−(5−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa67−(S,S)(916mg、1.83mmol)、トリクロロイソシアヌル酸(140mg、0.6mmol)及びゼオライトY、水素(5mg)の混合物を、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程2: 混合物をジオキサン中のHClの4N溶液に溶解した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に、NaHCO3の飽和水溶液で中和し、2回、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の40から100%のEtOAcを溶離液として使用して精製し、次に、逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、標準LC)によって精製して、380mgの2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3、4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン14を得た。
収率:44.7%(2つの工程)。
LCMS(ES+):451.2/453.2/455.2(M+H)+、純度98.5%
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ14.13(s、1H)、8.61(s、1H)、7.36−7.11(m、4H)、5.48(m、1H)、5.43−5.28 (m、1H)、4.69−4.27(m、4H)、4.04−3.70(m、2H)、3.56−3.36(m、1H)、3.30−3.08(m、1H)、1.62(d、J=6.6Hz、1H)、1.53(dd、J=9.4、2.3Hz、3H)、1.37(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン15
LCMS(ES+):451.2/453.2/455.2(M+H)+、純度97.7%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ14.11(s、1H)、8.61(s、1H)、7.37−7.12(m、3H)、5.55−5.21(m、2H)、4.81−4.23)(m、4H)、4.01−3.74(m、2H)、3.61−3.33(m、1H)、1.69−1.48(m、3H)、1.46−1.11(m、3H)。
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A16
LCMS(ES+):469.0/471.0/473.0(M+H)+、純度95.6%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ14.11(s、1H)、8.61(s、1H)、7.37−7.13(m、3H)、6.20(td、J=55.7、8.5Hz、1H)、5.89(d、J=24.1Hz、1H)、5.40(dq、J=29.1、6.6Hz、1H)、4.63−4.26(m、2H)、4.08−3.85(m、1H)、3.76(ddd、J=12.6、8.4、4.1Hz、1H)、3.62−3.39(m、1H)、3.25−3.15(m、1H)、1.69−1.56(m、4H)、1.39(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A17
LCMS(ES+):469.0/471.0/473.0(M+H)+、純度95.4%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ14.11(s、1H)、8.61(s、1H)、7.38−7.16(m、3H)、6.21(t、J=55.7Hz、1H)、5.93(d、J=19.7Hz、1H)、5.39(dq、J=35.9、6.7Hz、1H)、4.64−4.24(m、2H)、3.95−3.76(m、2H)、3.54(dt、J=16.7、5.8Hz、1H)、3.41(ddt、J=26.8、14.7、5.7Hz、1H)、1.61(q、J=3.7Hz、4H)、1.36(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン18
LCMS(ES+):469.0/471.0/473.0(M+H)+、純度95.2%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ14.11(s、1H)、8.61(s、1H)、7.41−7.13(m、3H)、6.01(d、J=21.0Hz、1H)、5.40(dq、J=31.3、6.7Hz、1H)、4.88−4.26(m、6H)、4.07−3.73(m、2H)、3.56−3.33(m、1H)、1.50(dd、J=100.4、6.6Hz、3H)。
6.6Hz、3H)*。
ACN(6mL)中の2−(5−クロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンa70−(S,R)(229mg、0.53mmol)、トリクロロイソシアヌル酸(41mg、0.17mmol)及びゼオライトY、水素(5mg)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0から5%のMeOHを溶離液として使用して精製し、次に、逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、標準LC)によって精製し、75mgの2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン19を得た。収率:30%
LCMS(ES+):465.0/467.0/469.0(M+H)+、純度98%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.66(s、1H)、7.37−7.13(m、3H)、5.54−5.27(m、2H)、4.87−4.25(m、5H)、4.03(s、3H)、3.99−3.76(m、1H)、3.51(tt、J=17.0、6.0Hz、1H)、3.27−3.12(m、1H)、1.68−1.47(m、3H)、1.37(dd、J=6.8、2.1Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン20
LCMS(ES+):465.0/467.0/469.0(M+H)+、純度92.7%
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.66(s、1H)、7.39−7.11(m、3H)、5.51−5.28(m、2H)、4.66−4.28(m、4H)、4.03(s、3H)、3.79(ddd、J=12.5、7.8、4.3Hz、1H)、3.56−3.33(m、2H)、3.28−3.05(m、1H)、1.70−1.48(m、4H)、1.37(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A21
LCMS(ES+):483.0/485.0/487.0(M+H)+、純度98.2%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.66(s、1H)、7.43−7.08(m、3H)、6.21(t、J=55.7Hz、1H)、5.93(d、J=19.6Hz、1H)、5.38(dq、J=37.2、6.7Hz、1H)、4.67−4.25(m、2H)、4.03(s、3H)、3.97−3.75(m、2H)、3.54(dt、J=16.8、5.8Hz、1H)、3.38(dt、J=15.8、5.6Hz、1H)、1.61(q、J=3.4Hz、4H)、1.36(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体B22
LCMS(ES+):483.0/485.0/487.0(M+H)+、純度100%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.66(s、1H)、7.35−7.15(m、3H)、6.20(td、J=55.8、8.5Hz、1H)、5.89(d、J=22.9Hz、1H)、5.40(dq、J=30.5、6.7Hz、1H)、4.63−4.26(m、2H)、4.03(s、3H)、3.92(dt、J=12.1、5.8Hz、1H)、3.76(ddd、J=12.7、8.4、4.1Hz、1H)、3.58−3.44(m、1H)、3.28−3.16(m、1H)、1.68−1.55(m、4H)、1.38(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン23
LCMS(ES+):483.0/485.0/487.0(M+H)+、純度90.5%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.66(s、1H)、7.36−7.17(m、3H)、6.01(d、J=20.9Hz、1H)、5.49−5.27(m、1H)、4.87−4.27(m、7H)、4.03(s、3H)、3.99−3.34(m、2H)、3.26−3.08(m、1H)、1.50(dd、J=100.7、6.7Hz、3H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン24
LCMS(ES+):464.2/466.2/468.2(M+H)+、純度97.6%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.65(dd、J=9.0、1.6Hz、1H)、7.50(d、J=9.0Hz、1H)、7.40−7.10(m、3H)、5.62−5.27(m、2H)、4.87−4.19(m、4H)、4.01(s、3H)、3.98−3.72(m、1H)、3.49(tdd、J=17.7、8.4、5.8Hz、1H)、3.27−3.09(m、1H)、1.61(d、J=6.6Hz、1H)、1.59−1.48(m、3H)、1.36(dd、J=6.8、2.0Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン25
LCMS(ES+):464.2/466.2/468.2(M+H)+、純度93.1%。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.65(dd、J=9.1、1.3Hz、1H)、7.50(d、J=9.0Hz、1H)、7.36−7.11(m、3H)、5.46(d、J=20.9Hz、1H)、5.35(q、J=6.7Hz、1H)、4.69−4.23(m、4H)、4.01(s、3H)、3.97−3.70(m、1H)、3.54−3.33(m、1H)、3.30−3.08(m、1H)、1.61(d、J=6.6Hz、1H)、1.53(dd、J=11.8、2.3Hz、3H)、1.36(d、J=6.8Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A26
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+、純度100%
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.65(dd、J=9.1、1.6Hz、1H)、7.50(d、J=9.0Hz、1H)、7.40−7.12(m、3H)、6.21(t、J=55.7Hz、1H)、5.92(d、J=19.4Hz、1H)、5.39(dq、J=38.7、6.6Hz、1H)、4.59−4.19(m、2H)、4.01(s、3H)、3.95−3.33(m、3H)、1.61(d、J=6.3Hz、4H)、1.35(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体B27
LCMS(ES+*):482.0/484.0/486.0(M+H)+、純度100%
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.65(dd、J=9.1、1.4Hz、1H)、7.50(d、J=9.0Hz、1H)、7.34−7.15(m、3H)、6.20(td、J=55.8、7.7Hz、1H)、5.89(d、J=23.6Hz、1H)、5.41(dq、J=31.6、6.6Hz、1H)、4.55−4.22(m、2H)、4.01(s、3H)、3.93(dt、J=11.9、5.6Hz、1H)、3.74(ddd、J=12.7、8.4、4.0Hz、1H)、3.57−3.39(m、1H)、3.29−3.15(m、1H)、1.60(d、J=9.2Hz、3H)、1.38(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン28
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+、純度100%
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.65(dd、J=9.0、1.6Hz、1H)、7.50(d、J=9.0Hz、1H)、7.39−7.14(m、3H)、5.40(dq、J=34.8、6.7Hz、1H)、4.90−4.21(m、6H)、4.01(s、3H)、3.98−3.40(m、2H)、3.28−3.07(m、1H)、1.62(d、J=6.6Hz、1H)、1.54(s、1H)、1.37(d、J=6.8Hz、2H)。
2−(3,5−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン30
LCMS(ES+):454.0/456.0/458.0(M+H)+、純度100%
1,4−ジオキサン(2mL)中の2−(6−ブロモ−3,5−ジクロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Aa78(80mg、0.15mmol)の溶液に、Cs2CO3(95mg、0.29mmol)、水(0.2mL、10mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.0146mmol)を添加した。この反応混合物に、シクロプロピルボロン酸(264mg、2.92mmol)を添加し、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、LCMS 分取)によって精製し、35mgの2−(3,5−ジクロロ−6−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体A31を固体として得た。収率:47%
LCMS(ES+):508.0/510.0/512.0(M+H)+、純度100%
1−メチル−2−ピロリジノン(1.8mL)中の2−(6−ブロモ−3,5−ジクロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン異性体Aa78(100mg、0.18mmol)及びシアン化銅(II)(33mg、0.37mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で195℃にて1時間加熱した。ブラインを反応混合物に添加した。有機層を2回、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、DCM中の2から5%のMeOH/NH4OH(9:1)を使用して精製し、次に、逆相クロマトグラフィー(塩基性モード、LCMS 分取)によって精製して、8mgの3,5−ジクロロ−4−[2−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2−オキソ−エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル異性体A32を無色のラッカー状物として得た。
収率:9%。
LCMS(ES+):493.0/495.0/497.0(M+H)+、純度89.5%。
本発明に従う化合物は、ドーパミンD1受容体を直接的には活性化しないが、アロステリック機構を介して、D1アゴニスト又はD1受容体に対する内因性リガンドであるドーパミンの効果を増強するので、D1ポジティブアロステリックモジュレーター(D1 PAM)である。
化合物を試験した特定の条件は、本明細書中で以下に記載する。
細胞を、37℃にて、5%CO2の加湿雰囲気中で培養した。細胞を、10%のウシ胎仔血清(BioWhittaker(登録商標)、ベルギーのヴェルヴィエにあるLonza)、400μg/mLのGeneticin(GIBCO(登録商標))、100IU/mLのペニシリン及び100IU/mLのストレプトマイシン(Pen−Strep溶液、BioWhittaker(登録商標))を含有するDMEM−F12+GlutaMAX(商標)−I培地(GIBCO(登録商標)、ベルギーのメレルベーケにあるInvitrogen)で培養した。ドーパミンD1受容体を生じさせるLMtk(Ltk−)マウス線維芽細胞(カナダのモントリオールにあるBioSignal Inc.現在のPerkin Elmer)を、効率的に結合し、強力な機能応答を示すことが分かっていた(Wattsら、1995年)ので使用した。
細胞内環状アデノシンモノホスファート(cAMP)の変化を、CisBio(フランスのコドレ)のHTRF cAMP動的アッセイキットを使用して測定した。均一性時間分解蛍光法を使用する該アッセイは、細胞によって産生された本来のcAMPと、色素d2で標識されたcAMPとの間の競合に基づく。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗cAMP抗体によって測定される。化合物単独の効果(アゴニズム)は、ドーパミンの非存在下でアッセイを行なうことによって測定され、一方、ポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)としての化合物の効果は、EC20濃度のドーパミンの存在下で測定された。細胞(20,000/ウェル)を、384プレートで、1時間、室温にて、イソブチルメチルキサンチン(Sigma、最終的に0.1mM)を含有する最終的な体積が20μLのHBSS(Lonza製、カルシウム、マグネシウム及びHEPES緩衝液20mM含有、pH7.4)中で、試験化合物の濃度を変え(典型的には10−9.5Mから10−4.5M)、ドーパミン(最終的に1.1nM)の存在下及び非存在下でインキュベートした。次に、反応を終了させ、細胞を、溶解バーファー中のd2検出試薬(10μL(microL))及び溶解バッファー中のクリプタート試薬(10μL(microl))を製造者の指示に従って添加することによって溶解させる。次に、これを、更に60分間、室温でインキュベートし、HTRF蛍光発光比の変化を、製造者の指示に従って、レーザー励起を伴うEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer、ベルギーのザベンテム)を使用して測定する。全てのインキュベーションを二重に行い、結果をドーパミンに対する濃度−効果曲線と比較した(10−11Mから10−6M)。
データは、ExCel及びPRISM(GraphPad Software)を使用して分析し、4パラメータロジスティック方程式(DeLeanら、1978年)を使用して、pEC50とErelを得たが、Erelは、試験化合物の適合した最大応答から基底部分を差し引いて、100%として定義されたドーパミンについて得られたものに対するパーセンテージで表される。
Claims (20)
- 式(I)の化合物又は薬学的に許容可能なその塩:
(式中、
R1、R2及びR3は、水素、ハロゲン若しくはシアノを独立して表し;又はR1、R2及びR3は、非置換C1−6アルキル若しくは非置換C1−6アルコキシを独立して表し;
R4は、−N=S(O)RaRbを表し;又はR4は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル若しくはC3−7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(ハロ)C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
Ra及びRbは、C1−6アルキルを独立して表し、該基はハロゲン、シアノ及びC 1−6 アルキルから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;又はRa及びRbは、一緒に結合して、それらが結合しているS原子と共に、C3−7ヘテロシクロアルキルを形成し、該基はハロゲン、シアノ及びC 1−6 アルキルから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
Gは、式(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)及び(G6)によって表される基から選択される縮合複素環系を表し;
式中、
アスタリスク(*)は、分子の残基へのGの結合点を表し;
V1は、CH又はNを表し;
W1及びW2は、CR9R10を独立して表し;
Xは、O又はNR11を表し;
R5は、ハロゲン若しくはシアノを表し;又はR5は、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを表し、これらの基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
R6及びR7は、水素、ハロゲン若しくはシアノを独立して表し;又はR6及びR7は、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロゲン若しくはシアノを表し;又はR8は、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル若しくはC1−6アルコキシを独立して表し、これらの基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;
R9及びR10は、水素若しくはハロゲンを独立して表し;又はR9及びR10は、C1−6アルキルを独立して表し、該基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく;そして
R11は、水素を表し;又はR11は、C1−6アルキルを表し、該基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択される1個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。)。 - 式中、
R1、R2及びR3、は、水素、ハロゲン若しくはシアノを独立して表し;又はR1、R2及びR3は、非置換のC1−6アルキル若しくは非置換のC1−6アルコキシを独立して表し;
R4は、(ヒドロキシ)エチル、(フルオロ)(ヒドロキシ)エチル、(ジフルオロ)(ヒドロキシ)エチル、(メチル)(ヒドロキシ)(ジフルオロ)エチル、(メチル)(ヒドロキシ)(フルオロ)エチル、(ヒドロキシ)(フルオロメチル)(フルオロ)エチル、(メチル)(ヒドロキシ)エチル、(ヒドロキシ)(メチル)プロピル、(ヒドロキシ)(メチル)ブチル、(ヒドロキシ)シクロブチル、(ヒドロキシ)アゼチジニル、(ヒドロキシ)ピペリジニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、[(ジメチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]アミノ−、又は[オキシド−λ4−オキサチアニリデン]アミノ−、[オキシドテトラヒドロ−1H−1λ4−チオフェニリデン]アミノを表す、
請求項1若しくは請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。 - (G)が、請求項1に記載される式(G1)、(G5)又は(G6)によって表される縮合複素環を表し、
Xが、O又はNR11を表し、
V1が、CH又はNを表し、
R11が、水素又は非置換のC1−6アルキルを表し、
R5及びR6が、ハロゲンを独立して表し、
R7が、水素を表し、そして
R8が、水素、シアノ又は非置換のC3−8シクロアルキルを表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、(ヒドロキシ)エチル、(フルオロ)(ヒドロキシ)エチル、(ジフルオロ)(ヒドロキシ)エチル、(メチル)(ヒドロキシ)(ジフルオロ)エチル、(メチル)(ヒドロキシ)(フルオロ)エチル、(ヒドロキシ)(フルオロメチル)(フルオロ)エチル又は(メチル)(ヒドロキシ)エチルを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−NR11を表し、R11が水素又はメチルである、請求項6に記載の化合物。
- Xが−NR11を表し、R11が水素である、請求項7に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が、水素を独立して表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6が、クロロを独立して表す、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6及びR7が、水素を表す、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−(3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−2−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−((1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−1−メチル−インダゾール−4−イル)−1−[(1S)−5−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;
2−(3,5−ジクロロ−6−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−1−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン;及び
3,5−ジクロロ−4−[2−[(1S)−5−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2−オキソ−エチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 治療に使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は、薬学的に許容可能なその塩。
- D1受容体が役割を担う疾患及び/又は障害の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- 統合失調症の認知及び陰性症状、統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症(ADHD)、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害(MCI)、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーの治療及び/又は予防に使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- 薬学的に許容可能な担体と結合している、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
- D1受容体が役割を担う疾患及び/又は障害の治療及び/又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
- 統合失調症の認知及び陰性症状、古典的抗精神病治療に関連する認知機能障害、衝動性障害、注意欠如多動症(ADHD)、パーキンソン病及び関連する運動障害、ジストニア、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害(MCI)、薬物中毒、睡眠障害又はアパシーの治療及び/又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
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