CN116710450A - 用于治疗与cGAS相关的病症的吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物 - Google Patents

用于治疗与cGAS相关的病症的吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN116710450A
CN116710450A CN202180081740.0A CN202180081740A CN116710450A CN 116710450 A CN116710450 A CN 116710450A CN 202180081740 A CN202180081740 A CN 202180081740A CN 116710450 A CN116710450 A CN 116710450A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxy
chloro
pyrrolo
triazol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180081740.0A
Other languages
English (en)
Inventor
D·卡卡齐
F·格鲁伯
D·古尔里尼
M·冈森豪泽
R·亨
F·佩鲁乔
O·西米克
C·斯庞克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN116710450A publication Critical patent/CN116710450A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本披露涉及具有式(I)的化合物：(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中环A与R1至R4如本文所定义；及其制造和使用方法。

Description

用于治疗与cGAS相关的病症的吡咯并[3，2-b]吡啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月22日提交的美国临时申请号63/128,939的优先权，该申请的内容通过引用以其全文特此并入。
技术领域
本发明涉及可用于在受试者(例如，人)中例如治疗以下病症、疾病或障碍的化学实体(例如，抑制环状GMP-AMP合酶(cGAS)或cGAS通路的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在该病症、疾病或障碍中，cGAS活性的降低或增加(例如增加，例如与cGAS信号传导相关的病症、疾病或障碍)促成该病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展。本发明涉及组合物以及使用和制备这些组合物的方法。
背景技术
核酸是细胞的重要组分。它们存储遗传信息并指导细胞如何执行遗传信息。然而，当在细胞外发现核酸或当大量核酸错误地放置在细胞溶质中时(这是由于细胞损伤(内在细胞死亡、病毒感染、线粒体损伤)而发生的)，核酸被认为是有害剂(作为病原体相关分子模式，“PAMP”)并引发强烈的免疫应答。在许多自身炎性疾病和自身免疫性疾病中也观察到类似的应答，其中有人提出核酸传感器的激活是主要的分子决定因素(Barber，NatImmunol[自然-免疫学]，12(10)：929-930，2011)。
最近，两种新的基因产物(cGAS和STING)被认为是识别过量细胞溶质dsDNA的重要途径的关键成员(Cai等人Mol Cell[分子细胞]，54(2)：289-296，2014)。cGAS(环状GMP/AMP合酶)在与dsDNA结合后，将GTP和ATP转化为称为cGAMP的环状核苷酸(Sun等人，Science[科学]339(6121)：786-791，2013)，并且STING(干扰素基因刺激蛋白)(Ishikawa等人，Nature[自然]461(7265)：788-792，2009)识别cGAMP并促进转录因子IRF3的磷酸化，并最终导致I型IFN基因的表达(Chen等人，Nat Immunol[自然-免疫学]17(10)：1142-1149，2016)。cGAMP是一种由一分子GMP和一分子AMP组成的环状核苷酸，经由非常不寻常的2′，5′连接和典型的3′，5′连接将两个磷酸偶联起来(Ablasser等人，Nature[自然]498(7454)：380-384，2013)并代表新型“第二”信使。
已证明艾卡尔迪-古蒂埃(Aicardi-Goutières)综合征患者的细胞溶质DNA酶(Trex1)的突变导致细胞溶质dsDNA增加，足以激活cGAS/STING通路，从而导致强烈的I型IFN应答(Crow和Manel，Nat Rev Immunol[自然-免疫学综述]15(7)：429-440，2015)。除了削弱认知作用以外，这还导致类似于通常在狼疮患者中观察到的病理学。在家族性冻疮样狼疮患者中发现了这种缺陷的较温和形式，这些患者携带Trex1中的杂合突变(Fiehn，CurrRheumatol Rep[当代风湿病学报告]19(10)：61，2017)。SAVI是另一种疾病，它是cGAS/STING通路激活的结果。这种疾病被确定为干扰素病之一，在年轻人中普遍观察到，是过度激活STING的突变的结果，导致长期产生I型IFN细胞因子。这种病理的表现被证实为皮疹、肺部炎症、四肢慢性炎症(在极端情况下会导致截肢)(Liu等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]371(6)：507-518，2014)。
除了这些罕见的遗传疾病，有很多证据还表明cGAS/STING通路可能在慢性疾病中发挥作用，在慢性疾病中，程序性细胞死亡不足以有效清除所有产生的PAMP/DAMP(Motwani等人，Nat Rev Genet[自然-遗传学综述]20(11)：657-674，2019)。特别地，狼疮患者(其中不同器官的慢性损伤导致抗DNA抗体的出现)可能会受益于下调cGAS/STING通路对产生炎性细胞因子的促成作用(Harley等人，Nat Rev Genet[自然-遗传学综述]10(5)：285-290，2009)。
由cGAS通路过度激活引起的疾病的潜在驱动因素是血清和不同器官中炎性细胞因子(属于所谓的I型干扰素)的增加。I型干扰素响应通常伴随着ISG(干扰素刺激基因)的mRNA增加。这些疾病被归入定义为干扰素病的病理家族中。
艾卡尔迪-古蒂埃综合征(Crow和Manel，Nat Rev Immunol[自然-免疫学综述]15(7)：429-440，2015)是一种遗传连锁疾病，它对于DNA加工酶Trexl中的突变是纯合的。家族性冻疮样狼疮组患者携带Trex1中的杂合突变(Fiehn，Curr Rheumatol Rep[当代风湿病学报告]19(10)：61，2017)。在与TREX1功能缺失突变相关的孟德尔疾病中，一种不太严重的形式导致RVCL(伴有脑白质营养不良的常染色体显性视网膜血管病)，RVCL的特征在于导致视网膜病的血管病的成人发病和青少年缺血性中风。预期该Trex1依赖性疾病家族会对cGAS抑制产生强烈响应，因为已证明TREX1功能缺失会导致细胞溶质dsDNA增加，因此导致cGAS不受控制的激活。
在婴儿期发病的STING相关血管病(SAVI)患者中，除了较强的干扰素病以外，还观察到对血管的特定损伤(Liu等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]371(6)：507-518，2014)。因此，预测cGAS/STING通路也将在非遗传连锁的血管炎中、特别是在四肢观察到的强烈炎症病理中发挥重要作用。
基于与AGS和SAVI相似的临床表现，包括统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)和皮肌炎的亚型的疾病(可能由诸如EBV、细胞溶质dsDNA或线粒体dsDNA等DNA病毒引发)预计(至少部分)由cGAS的异常激活驱动。类似地，可以预期cGAS的激活在干燥综合征(SS)的发展中起重要作用，干燥综合征与SLE共享病理的一些方面。
cGAS的低分子量抑制剂还可能有效地治疗与SLE相关的皮疹/变红，这是SLE患者暴露于紫外线时经常观察到的一种病理(Skopelja-Gardner等人，Sci Rep[科技报告]10(1)：7908，2020)。已经讨论了cGAS/STING通路可能参与类风湿性关节炎(RA)，特别是因为在TREX1或其他DNA酶功能缺失啮齿动物模型中，已经观察到关节炎症。还有一些证据表明关节中dsDNA的积累可能是RA患者中观察到的炎症的原因(Wang等人，IntImmunopharmacol[国际免疫药理学]76：105791，2019)。
年龄相关性黄斑变性(AMD)模型已被证明强烈依赖于cGAS/STING通路，这表明cGAS抑制可能是治疗这种破坏性眼病的一种治疗选择(Kerur等人，Nat Med[自然-医学]24(1)：50-61，2018；Wu等人，Clin Interv Aging[老化的临床干预]14：1277-1283，2019)。
越来越多的证据表明cGAS激活涉及许多神经炎性疾病，如帕金森病(或至少它们的一个亚型)(Sliter等人，Nature[自然]561(7722)：258-262，2018)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(也称为卢·格里克病(Lou Gehrig′s disease))和额颞叶痴呆(FTD)(McCauley等人，Nature[自然]585(7823)：96-101，2020)。
研究已将cGAS/STING与结肠炎的发展联系起来，因此建议将cGAS/STING调节作为溃疡性结肠炎和炎性肠病(IBD)的潜在治疗方法(Aden等人，J Exp Med[实验医学杂志]215(11)：2868-2886，2018；Ahn等人，Cell Rep[细胞报告]21(13)：3873-3884，2017；Canesso等人，Mucosal Immunol[黏膜免疫]11(3)：820-834，2018；Martin等人，Sci Rep[科技报告]9(1)：14281，2019)。然而，有一些数据表明，阻断cGAS/STING通路还可能使结果在特定条件下恶化，如在结肠炎诱导下，啮齿动物的结直肠癌的情况下(Zhu等人，J Immunol[免疫学杂志]193(10)：4779-4782，2014)。在这种背景下值得一提的是，STING激活(可能经由cGAS)在脓毒症驱动的炎症发展中具有重要作用(Hu等人，EBioMedicine 41：497-508，2019)。
大量证据表明cGAS在肺部炎症中起着重要作用。肺上皮损伤导致DNA释放，DNA可在支气管肺泡灌洗(BAL)中检测到。DNA酶的气管内应用导致矽肺驱动的肺部炎症模型的改善，这表明cGAS起着至关重要的作用。使用缺乏STING的动物证实了这一观察结果，强烈表明cGAS的激活是该模型和其他类似模型中炎症的主要机制(Benmerzoug等人，Cell Rep[细胞报告]27(9)：2649-2664e2645，2019；Benmerzoug等人，Nat Commun[自然-通讯]9(1)：5226，2018；Benmerzoug等人，Trends Immunol[免疫学趋势]40(8)：719-734，2019)。虽然有强有力的证据表明cGAS参与急性肺部炎症，但其在特发性肺纤维化中的作用是基于最近的间接证据。已经观察到肝和肾纤维化的发展强烈依赖于cGAS/STING通路的激活。因此，预测对cGAS/STING通路的治疗性干预将在诸如肝硬化和心内膜心肌纤维化等疾病中有效(Allison，Nat Rev Nephrol[自然-肾脏学综述]15(11)：661，2019；Bennion等人，J Virol[病毒学杂志]93(4)，2019；Iracheta-Vellve等人，J Biol Chem[生物化学杂志]291(52)：26794-26805，2016；Sun等人，Biomed Pharmacother[生物医学与药物治疗]127：110119，2020；Wang等人，Lab Invest[实验室研究]100(4)：542-552，2020；Zhang等人，BiomedPharmacother[生物医学与药物治疗]125：110022，2020)。异常的cGAS/STING激活(如在线粒体功能障碍的背景下)也是更常见的疾病(如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和慢性阻塞性肺病(COPD))的起因。
最近报道了在急性胰腺炎小鼠模型中通过基因或药物阻断cGAS/STING通路而进行的部分保护(Zhao等人，Gastroenterology[胃肠病学]154(6)：1822-1835e1822，2018)，这表明cGAS抑制剂在这种破坏性疾病中具有潜在的保护作用。
cGAS已被证明在细胞衰老中发挥作用，调节由垂死细胞驱动的慢性炎症(Gluck等人，Nat Cell Biol[自然-细胞生物学]19(9)：1061-1070，2017；Yang等人，Proc Natl AcadSci USA[美国国家科学院院刊]114(23)：E4612-E4620，2017)。目前尚不清楚这种发现是否也会在老化组织中转化，以及阻断cGAS是否有助于减少在老年人中观察到的慢性炎症，但最近已经传达了一些支持这一想法的小鼠中的迹象。然而，这一观察结果与许多与老年患者群体相关的适应症有关，在这些适应症中，cGAS/STING通路的慢性激活可能是一种常见的共病。对于许多神经变性疾病来说尤其如此，在这些神经变性疾病中，已证明线粒体损伤，这导致线粒体DNA释放到细胞溶质中。
最近对小鼠的观察表明，抑制cGAS或STING可促进顺铂诱导的急性肾损伤的恢复(Maekawa等人，Cell Rep[细胞报告]29(5)：1261-1273e1266，2019)。由于该药剂用于癌症治疗，因此阻断cGAS/STING可能会防止器官损伤，尤其是导致肾衰竭的器官损伤。最近的其他出版物表明，在APOL1相关足细胞病的小鼠模型中阻断cGAS/STING通路具有非常强大的治疗效果(Davis等人Sci Rep[细胞报告]9(1)：15485，2019；Wu等人J Clin Invest[临床研究杂志]131(20)，2021)。这些数据表明cGAS抑制剂可能有益于治疗一般的肾损伤。
尽管cGAS/STING通路激活被认为是免疫系统部署以对抗病毒感染的第一道防线之一，但一旦急性期结束，升高的I型干扰素已被证明会传播慢性炎症，慢性炎症会损害组织并阻止组织恢复(Teijaro等人，Science[科学]340(6129)：207-211，2013；Wilson等人，Science[科学]340(6129)：202-207，2013)。因此，预测在该疾病晚期阻断cGAS将大大加速从慢性病毒损伤中恢复。
发明内容
本披露涉及能够抑制cGAS通路的化合物和组合物。本披露的特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体来治疗、预防或改善其中cGAS发挥作用的疾病或障碍的方法。本披露的方法可以通过抑制cGAS通路而用于治疗多种cGAS依赖性疾病和障碍。抑制cGAS通路提供了一种治疗、预防、或改善疾病的新方法，这些疾病包括但不限于免疫性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎性疾病以及其他cGAS依赖性疾病或障碍。
在一方面，本披露的化合物具有用作治疗剂的用途，特别是用于免疫性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎性疾病。在一方面，本披露的化合物具有cGAS抑制活性，优选具有等于或低于30μM水平的这种活性。
在本披露的第一方面，描述了具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中式(I)是式(IA)或式(IB)：
R1是包含选自O、N和S的1至4个杂原子的，任选地被(C1-C4)烷基、OH、卤素、-NRaRb、以及含有氧的5元或6元杂环烷基环中的至少一个取代的5元杂芳基环；
R2是包含相对于彼此的1、2和4位置处的3个氮原子的5元杂芳基环，任选地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-NR9R10、(C1-C4)亚烷基-C(O)OH取代，并且其中所述5元杂芳基环进一步被5元杂芳基环碳原子处的R3取代；
R3是H、卤素、-OH、-NR11R12、-(C1-C4)亚烷基-NR13R14、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-OH、-C(O)NR15R16、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-S(O)v-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-CN、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-O(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR17R18、包含选自O和N的1至2个杂原子的6元杂环烷基环Ri；或
其中
该(C1-C4)烷基任选地被CN，＝N-(C1-C4)烷氧基，＝N-O-(C1-C4)亚烷基-OR20，OH，(C1-C4)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C4)烷基，包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环，以及包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元至6元杂芳基环中的至少一个取代；
每个-(C1-C4)亚烷基-NR9R10和-(C1-C4)亚烷基-NR13R14在至少一个(C1-C4)亚烷基碳处任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基取代；
每个卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)亚烷基-OH独立地任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基中的至少一个取代；
Ri任选地被(C1-C4)烷基取代；
v是0、1或2：
R4是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基或包含1至2个任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的氮原子的5元至6元杂芳基环；
每个R5、R6和R7独立地是H、卤素、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-O(C1-C4)亚烷基-OH、CN、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR21R22或包含2个氮杂原子的5元杂芳基环，其中每个(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基独立地任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代；
每个R20、R21和R22独立地是H或(C1-C4)烷基；
R8是H或(C1-C4)烷基；
每个R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基；或
R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R23，其中R23任选地被一个或多个R24取代；
R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R25，其中R25任选地被一个或多个R26取代；
R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R27，其中R27任选地被一个或多个R28取代；
R15和R16与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R29，其中R29任选地被一个或多个R30取代；
R17和R18与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R31，其中R31任选地被R32取代；
每个R24、R26、R28、R30和R32独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NRcRd、OH或＝O；或
每个R24、R26、R28、R30和R32中的两个当附接至同一原子时一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至7元螺杂环烷基环；
R19是H、OH或(C1-C4)烷基；并且
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是H、卤素、或(C1-C4)烷基。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物可用于治疗cGAS依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本发明提供了组合、特别是药物组合，该组合包含治疗有效量的根据具有式(I)的化合物的定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗剂。
在另一方面，本发明提供了如本文所披露的组合、特别是药物组合，用于作为药物使用。
在另一方面，本披露涉及治疗受cGAS的抑制影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体的步骤，其中该疾病或障碍选自cGAS相关疾病或障碍，例如免疫性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病和自身炎性疾病。
在另一方面，cGAS相关疾病或障碍是免疫性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或自身炎性疾病，包括艾卡尔迪-古蒂埃综合征、家族性冻疮样狼疮、RVCL(伴有脑白质营养不良的常染色体显性视网膜血管病)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、皮肌炎、干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎(RA)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、肺部炎症、急性肺部炎症、特发性肺纤维化、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、心内膜心肌纤维化、急性和慢性肾损伤、APOL1相关足细胞病、急性胰腺炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、衰老和老化。
具体实施方式
本披露涉及能够抑制cGAS的化合物和组合物。本披露的特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体来治疗、预防或改善其中cGAS发挥作用的疾病或障碍的方法。本披露的方法可以通过抑制cGAS或cGAS通路而用于治疗多种cGAS依赖性疾病和障碍。抑制cGAS或cGAS通路提供了一种治疗、预防、或改善疾病的新方法，这些疾病包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮、血管炎、干燥综合征(SS)和其他cGAS依赖性疾病或障碍。
在一方面，本披露的化合物具有用作治疗剂的用途，特别是用于免疫性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎性疾病。在一方面，本披露的化合物具有cGAS抑制活性，优选具有等于或低于30μM水平的这种活性。本披露的化合物可用于治疗免疫性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、自身炎性疾病以及这种cGAS抑制活性对患者有益的其他疾病。总之，本披露提供了用于治疗自身免疫性疾病和自身炎性疾病的新型cGAS抑制剂。
在本披露的第一方面，描述了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R1至R4如上文所描述。
本披露的细节陈述于下文所附的说明书中。虽然与本文描述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用以其全文并入本文。
使用的术语和惯例的定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，除非指出与此相反，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的以下术语具有所指示的含义并遵守以下惯例。
A.化学命名法、术语和惯例
在下文定义的基团(group、radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如(C1-C10)烷基意指具有1至1O个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或更多种亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适的，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。
除非另有指示，否则术语“和/或”表示“和”或者“或”。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。可替代地，相同的任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基基团、或本文描述的任何其他取代基结合。因此，术语“任选地取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。用于所描述基团的任选的取代的合适的取代基包括而不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以是任选地取代的。如本文所使用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义描述于下文。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
术语“未取代的”意指指定基团不带有取代基。
除非另有明确定义，否则“芳基”意指具有1至3个芳香族环(包括单环或双环基团)的环芳香族烃基团，例如苯基、联苯基、或萘基。当含有两个芳香族环(双环等)时，芳基基团的芳香族环任选地在单个点处连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基基团在任何附接点处任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身是任选地取代的。此外，当含有两个稠合环时，芳基基团任选地具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有明确定义，否则“杂芳基”意指5个至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有选自N、O、或S的一个或多个环杂原子，剩余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指双环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O、或S。芳香族基团任选地独立地被本文描述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、苯并吡啶基(quinolyl)、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1，2-b]吡唑基、氟[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1，6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2H-1Δ2-吡咯并[2，1-b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3，2-c]吡啶基、氟[2，3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氟[2，3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1，5-萘啶基、氟[3，2-b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑、1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3，4-二氢-2H-吡唑并[1，5-b][1，2]噁嗪基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环系统包括二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3，4-二氢-1H-异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基和二氢苯噁烷基。
卤素或“卤代”意指氟、氯、溴、或碘。
“烷基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，其在链中含有末端“O”，例如-O(烷基)。烷氧基基团的实例包括而不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基基团。
“烯基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以是未缀合的或与另一个不饱和基团缀合的。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、或己烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的，并且可以是直链或支链的。
“炔基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。烯基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、或己炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”意指二价烷基基团。上述单价烷基基团中的任一个可以通过从该烷基中提取第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义，亚烷基也可以是(C1-C6)亚烷基。亚烷基可以进一步是(C1-C4)亚烷基。典型的亚烷基基团包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH-等。
“环烷基”或“碳环基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和的碳环。环烷基基团的实例包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛基、或双环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)环烷基是含有3至8个之间的碳原子的环烷基基团。环烷基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片烷(norbomane))。
“杂环基”或“杂环烷基”意指含有碳和选自氧、氮或硫(O、N或S)的至少一个杂原子的饱和环或单环或多环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、托烷基、噁唑烷酮基、1，4-二噁烷基、二氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基和同托烷基(homotropanyl)。
“羟基烷基”意指被一个或多个-OH基团取代的烷基基团。羟基烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2CH2-和CH3-CH(OH)-。
“卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
“氰基”意指具有通过三键连接氮原子和碳原子的取代基，例如C＝N。
“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基(例如NH2)。
“烷基氨基”意指其中一个氢被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-NH(烷基)。烷基氨基基团的实例包括但不限于甲基氨基(例如-NH(CH3))、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二烷基氨基”意指其中两个氢均被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-N(烷基)2。氨基基团上的烷基基团是相同或不同的烷基基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基(例如，-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
“螺环烷基”或“螺环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳二环的环系统。这些环的尺寸和性质可以是不同的、或者尺寸和性质是相同的。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。(C3-C12)螺环烷基是含有3至12个之间的碳原子的螺环。
“螺杂环烷基”或“螺杂环基”意指其中至少一个环是杂环(碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代(例如，至少一个环中的碳原子中的一个或多个被杂原子取代))的螺环。螺杂环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。
在下文定义的基团(group、radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如(C1-C10)烷基意指具有1至10个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或更多种亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适的，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。
除非另有指示，否则术语“和/或”表示“和”或者“或”。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。可替代地，相同的任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基基团、或本文描述的任何其他取代基结合。因此，术语“任选地取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。用于所描述基团的任选的取代的合适的取代基包括而不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以是任选地取代的。如本文所使用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义描述于下文。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
术语“未取代的”意指指定基团不带有取代基。
B.盐、衍生物和溶剂化物术语和惯例
术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其类以的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。当在同一分于中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明的化合物还可以形成内盐，列如两性离子型分子。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲黄酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、峰和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一方面，本发明提供了呈以下形式的本发明的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
“溶剂化物”意指由溶质(例如具有式(I)的化合物)和溶剂(例如水、乙醇、或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，出于本披露的目的而选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”意指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂化物。
如下文所讨论的本披露的化合物包括其游离碱或酸、其盐、溶剂化物，并且可以在其结构中包括氧化的硫原子或季铵化的氮原子(尽管没有明确说明或显示)，特别是其药学上可接受的形式。此类形式(特别是药学上可接受的形式)旨在包括在所附权利要求中。
C.异构体术语和惯例
“异构体”意指具有相同数量和种类原子、并因此具有相同的分子量，但在空间中原子的排列或构型方面不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性原子或受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。因为不对称中心和其他化学结构存在于可以导致立体异构现象的本披露的化合物中，本披露考虑了立体异构体及其混合物。本披露的化合物及其盐包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映异构体的混合物存在。典型地，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果需要，此类化合物可以作为纯立体异构体制备或分离，即作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为富含立体异构体的混合物。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过从含有所需手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离或拆分(如转化成非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。
“对映异构体”意指彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体”或“非对映异构体”意指彼此之间不构成镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋体”意指含有等份的单个对映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”意指含有不等份的单个对映异构体的混合物。
“几何异构体”意指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1，3-二氯环丁烷和反式-1，3-二氯环丁烷)中的旋转自由度限制产生的稳定异构体。因为碳-碳双(烯属)键、C＝N双键、环结构等可以存在于本披露的化合物中，本披露考虑了由这些双键周围和这些环结构中的取代基排列产生的不同的稳定的几何异构体及其混合物中的每一种。使用顺式/反式惯例或使用E或Z系统表示取代基和异构体，其中术语“E”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。有关E和Z异构现象的详尽讨论提供于：J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]，第4版，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司]，1992，将其通过引用以其全文特此并入。以下若干个实例代表单个E异构体、单个Z异构体和E/Z异构体的混合物。E和Z异构体的确定可以通过分析方法进行，例如X射线晶体学、1H NMR、和13C NMR。
本披露的一些化合物能以一种以上的互变异构形式存在。如上所提及的，本披露的化合物包括所有此类互变异构体。
本领域熟知的是化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体通常展示出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性的差异(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯的药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映异构体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。此外，对映异构体的药理学活性可以具有明显不同的生物学活性。实际上，一些纯化的对映异构体相对于外消旋体更具优势，因为已有报道指出，与外消旋混合物相比，纯化的单独的异构体具有更快的经皮渗透速率。
因此，如果一种对映异构体在药理学上比其他对映异构体具有更高的活性、更低的毒性或者具有更优选的体内分布，则优选施用这种对映异构体在治疗上将是更有益的。通过这种方式，接受治疗的患者将暴露于更低总剂量的药物和更低剂量的可能具有毒性的对映异构体或其他对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者具有所需对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体、或(b)对映异构体选择性合成的许多方法，或用这些方法的组合来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别，并且包括例如使用手性固定相的色谱法、对映异构体选择性主体-客体络合、拆分或使用手性助剂合成、对映异构体选择性合成、酶促和非酶促动力学拆分、或自发的对映异构体选择性结晶。此类方法通常披露于：Chiral Separation Techniques：A PracticalApproach[手性分离技术：一种实用的方法](第2版)，G.Subramanian(编辑)，Wiley-VCH[威利-VCH公司]，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography[手性色谱法]，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司]，1999；以及Satinder Ahuja，ChiralSeparations by Chromatography[通过色谱法的手性分离]，Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，2000。此外，存在同样熟知的用于定量对映异构体过量或纯度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用于识别绝对构型和构象的方法(例如CD ORD、X射线晶体学、或NMR)。
一般而言，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及混合物，无论是单独的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
D.药物施用和治疗术语和惯例
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。
当与化合物一起使用时，“有效量”或“治疗有效量”意指本披露的化合物的如下量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、减轻、或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
术语“药物有效量”或“治疗有效量”意指根据本披露的化合物的如下量，当向有需要的患者施用时，该量足以实现对其中化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这种量足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织、系统或患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的根据本披露的化合物的量将根据如下因素变化，如化合物及其生物学活性，用于施用的组合物，施用时间，施用途径，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，正治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度，与本披露的化合物组合或一起使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据他们自己的知识、现有技术和本披露常规地确定。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于口服施用或肠胃外施用的形式的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指涉及从一个器官或受试者的身体部分向另一个器官或受试者的身体部分携带或运输药物药剂的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则此类受试者是“需要”这种治疗的(优选地，人)。
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指降低或遏制给定病症、症状或障碍、或疾病，或在生物学活性或过程的基线活性方面的显著减少。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗”(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善至少一种与疾病或障碍相关的物理参数或生物标志物，包括患者可能无法辨别的那些。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent，preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
“药学上可接受的”意指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指示，否则“障碍”意指术语疾病、病症、或病痛，并且可与这些术语互换地使用。
“施用(administer、administering或administration)”意指将所披露的化合物或所披露的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用至受试者，或将化合物的药学上可接受的盐或组合物施用至受试者，这可在受试者体内形成等量的活性化合物。
“本披露的化合物(compounds of the present disclosure)”、“具有式(I)的化合物”、“本披露的化合物(compounds of the disclosure)”、“本发明的化合物(compoundsof the invention)”和等效表达(除非另有明确说明)是指如本文所描述的具有式(I)和(Ia)-(Ih)的化合物，包括其互变异构体、盐(尤其是药学上可接受的盐)、以及溶剂化物和水合物，在上下文允许的情况下，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本披露的目的，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。一般而言和优选地，本披露的化合物和表示本披露的化合物的式应理解为仅包括其稳定的化合物并排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可以被认为是实际上包括在化合物式内。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)都意在包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时在文本中指出了上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是说明性的，并且并不旨在排除上下文允许的其他情况。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂或诊断剂的化合物。例如，具有“悬挂化合价(danglingvalency)”或是碳负离子的化合物不是本披露考虑的化合物。
在特定实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％以内，优选10％以内，并且更优选5％以内。
本文描述的每个反应的产率表示为理论产率的百分比。
“cGAS依赖性疾病或障碍”意指任何直接地或间接地受cGAS蛋白水平的调节影响的疾病或障碍。
E.用于测试具有式(I)的化合物的具体实施例和方法
本披露涉及能够抑制cGAS或cGAS通路、可用于治疗与cGAS相关的疾病和障碍的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。本披露进一步涉及可用于抑制cGAS活性的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
实施例1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中环A选自式(A1)或式(A2)：
R1是包含选自O、N和S的1至4个杂原子的，任选地被(C1-C4)烷基、OH、卤素、-NRaRb、以及含有氧的5元或6元杂环烷基环中的至少一个取代的5元杂芳基环；
R2是包含在相对于彼此的1、2和4位置处的3个氮原子的5元杂芳基环，其任选地在可用环氮原子处被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-NR9R10、(C1-C4)亚烷基-C(O)OH或苄基取代，其中所述苄基任选地被(C1-C4)烷氧基取代，并且其中所述5元杂芳基环进一步被5元杂芳基环碳原子处的R3取代；
R3是H、卤素、-OH、-NR11R12、-(C1-C4)亚烷基-NR13R14、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-OH、-C(O)NR15R16、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-S(O)v-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-CN、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-O(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR17R18、包含选自O和N的1至2个杂原子的6元杂环烷基环Ri、或
其中
所述(C1-C4)烷基任选地被CN，_N-(C1-C4)烷氧基，＝N-O-(C1-C4)亚烷基-OR20，OH，(C1-C4)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C4)烷基，包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环，以及包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元至6元杂芳基环中的至少一个取代；
每个-(C1-C4)亚烷基-NR9R10和-(C1-C4)亚烷基-NR13R14在至少一个(C1-C4)亚烷基碳处任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基取代；
每个卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)亚烷基-OH独立地任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基中的至少一个取代；
Ri任选地被(C1-C4)烷基取代；
v是0、1或2；
R4是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基或包含1至2个任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的氮原子的5元至6元杂芳基环；
每个R5、R6和R7独立地是H、卤素、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-O(C1-C4)亚烷基-OH、CN、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR21R22或包含2个氮杂原子的5元杂芳基环，其中每个(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基独立地任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代；
每个R20、R21和R22独立地是H或(C1-C4)烷基；
R8是H或(C1-C4)烷基；
每个R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基；或
R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R23，其中R23任选地被一个或多个R24取代；
R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R25，其中R25任选地被一个或多个R26取代；
R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R27，其中R27任选地被一个或多个R28取代；
R15和R16与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R29，其中R29任选地被一个或多个R30取代；
R17和R18与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R31，其中R31任选地被R32取代；
每个R24、R26、R28、R30和R32独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NRcRd、OH或＝O；或
每个R24、R26、R28、R30和R32中的两个当附接至同一原子时一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至7元螺杂环烷基环；
R19是H、OH或(C1-C4)烷基；并且
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是H、卤素、或(C1-C4)烷基。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其具有式(IA)的结构：
实施例3.根据实施例1所述的化合物，其具有式(IB)的结构：
实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中R1的5元杂芳基环是咪唑基，其任选地被(C1-C4)烷基、OH、以及含有氧的5元或6元杂环烷基环中的至少一个取代。
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中R1的5元杂芳基环是吡唑基，其任选地被(C1-C4)烷基、OH、以及含有氧的5元或6元杂环烷基环中的至少一个取代。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其具有式(IA)或式(IB)的结构：
实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)，式(Iaa)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R33或R33’是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的化合物，其具有式(Ib)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R34是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ic)、式(Icc)、式(Iccc)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R35、R35’或R35”是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例10.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Id)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R50是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例11.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ie)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R51是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例12.根据实施例1所述的化合物，其具有式(If)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R52是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例13.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ig)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R53是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例14.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ih)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R54是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例15.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ii)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R55是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例14.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ij)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R56是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例15.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ik)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R57是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例16.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Il)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R58是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例17.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Im)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R59是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例18.根据实施例1所述的化合物，其具有式(In)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R60是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例19.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Io)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R61是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例20.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ip)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R62是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例21.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Iq)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中X是H、卤素或NH2，R63是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例22.根据实施例1所述的化合物，其具有式(1B)的结构，其中R1如实施例7至21中任一项所定义。
实施例23.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ia1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例24.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Iaa1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例25.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ib 1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例26.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ib2)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例27.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ib2)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例27.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ic1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例28.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Icc1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例29.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Icccl)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例30.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Idl)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例31.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ie1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例32.根据实施例1所述的化合物，其具有式(If1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例33.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ig1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例34.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ih1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例35.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ii1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例36.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ij1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例37.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ik1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例38.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Il1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例39.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Im1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例40.根据实施例1所述的化合物，其具有式(In1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例41.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Io 1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例42.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ip1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体。
实施例43.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Iq1)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中X是H、卤素或NH2，R63是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
实施例44.根据实施例1所述的化合物，其具有式(1B)的结构，其中R1如实施例23至43中任一项所定义。
实施例45.根据实施例1所述的化合物，其具有式(IIa)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R36是H、(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)亚烷基-OH。
实施例46.根据实施例1至45中任一项所述的化合物，其具有式(IIb)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R37是H、(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)亚烷基-OH。
实施例47.根据实施例1至45中任一项所述的化合物，其具有式(IIc)的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中R38是H、(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)亚烷基-OH。
实施例48.根据实施例1所述的化合物，其具有带有如式(IIa)、式(IIb)和式(IIc)中所定义的R1基团中的任一个的式(1B)的结构。
实施例49.根据实施例1至48中任一项所述的化合物，其中R4是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-OH、吡啶基、吡唑基或咪唑基。
实施例50.根据实施例1至48中任一项所述的化合物，其中R4是H。
实施例51.根据实施例1至48中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
实施例52.根据实施例1至51中任一项所述的化合物，其中R5是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基或咪唑基。
实施例53.根据实施例1至51中任一项所述的化合物，其中R5是H。
实施例54.根据实施例1至51中任一项所述的化合物，其中R5是卤素，优选F或Cl。
实施例55.根据实施例1至51中任一项所述的化合物，其中R5是OH。
实施例56.根据实施例1至51中任一项所述的化合物，其中R5是CN。
实施例57.根据实施例1至56中任一项所述的化合物，其中R6是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、或(C2-C6)炔基。
实施例58.根据实施例1至56中任一项所述的化合物，其中R6是H或甲氧基。
实施例59.根据实施例1至56中任一项所述的化合物，其中R6是卤素，优选F或Cl。
实施例60.根据实施例1至59中任一项所述的化合物，其中R7是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)环烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立地是H或(C1-C4)烷基。
实施例61.根据实施例1至59中任一项所述的化合物，其中R7是H。
实施例62.根据实施例1至59中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C4)烷氧基，优选甲氧基或乙氧基。
实施例63.根据实施例1至59中任一项所述的化合物，其中R7是OH。
实施例64.根据实施例1至59中任一项所述的化合物，其中R7是卤素，优选F或Cl。
实施例65.根据实施例1至59中任一项所述的化合物，其中R7是CN。
实施例66.根据实施例1至59中任一项所述的化合物，其中R7是-O(C1-C4)环烷基，优选-O-环丙基。
实施例67.根据实施例1至66中任一项所述的化合物，其中R8是H、F、Cl、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
实施例68.根据实施例1至66中任一项所述的化合物，其中R8是H。
实施例69.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是H。
实施例70.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是卤素。
实施例71.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是F、Cl或Br。
实施例72.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-OH。
实施例73.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是卤代(C1-C4)烷基。
实施例74.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被甲氧基取代的卤代(C1-C4)烷基。
实施例75.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是氟(C1-C4)烷基。
实施例76.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是单氟甲基、单氟乙基、或单氟丙基。
实施例77.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是二氟甲基或二氟乙基。
实施例78.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是三氟甲基或三氟乙基。
实施例79.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被OH、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基中的至少一个取代的卤代(C1-C4)烷基。
实施例80.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基和OH中的至少一个取代的卤代(C1-C4)烷基。
实施例81.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被一个甲氧基取代的单氟乙基。
实施例82.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被一个甲氧基取代的二氟乙基。
实施例83.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被OH取代的二氟乙基、或被OH取代的三氟乙基。
实施例84.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)NR15R16。
实施例85.根据实施例84所述的化合物，其中每个R15和R16独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基。
实施例86.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)NR15R16，其中每个R15和R16独立地是H、甲基、乙基、-亚乙基-OH、-亚甲基-OH、-亚乙基-O-甲基、或-亚乙基-O-乙基。
实施例87.根据实施例86所述的化合物，其中R15和R16与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R29，优选R29被一个R30取代，其中R30是(C1-C4)烷基或OH。
实施例88.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基。
实施例89.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)亚甲基-O-甲基、-C(O)亚乙基-O-甲基、-C(O)亚甲基-O-乙基、或-C(O)亚乙基-O-甲基。
实施例90.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-OH。
实施例91.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-亚甲基-OH、-亚乙基-OH、-亚丙基-OH。
实施例92.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基取代的-(C1-C4)亚烷基-OH。
实施例93.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是在亚甲基或亚乙基碳处被(C1-C4)烷氧基取代的-亚甲基-OH或-亚乙基-OH。
实施例94.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是在亚甲基或亚乙基碳处被甲氧基或乙氧基取代的-亚甲基-OH或-亚乙基-OH。
实施例95.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)(C1-C4)烷氧基。
实施例96.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)甲氧基、-C(O)乙氧基、-C(O)丙氧基。
实施例97.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷氧基。
实施例98.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-亚甲基-C(O)甲氧基、-亚甲基-C(O)乙氧基、-亚乙基-C(O)甲氧基、-亚乙基-C(O)乙氧基。
实施例99.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-CN。
实施例100.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基。
实施例101.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-亚甲基-甲氧基、亚甲基-乙氧基、亚乙基-甲氧基、或亚乙基-乙氧基。
实施例102.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-S(O)v-(C1-C4)烷基，其中v是0、1或2。
实施例103.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-亚甲基-S(O)v-甲基、-亚甲基-S(O)v-乙基、-亚乙基-S(O)v-甲基、或-亚乙基-S(O)v-乙基，其中v是0、1或2；优选R3是-亚甲基-S-甲基、-亚甲基-S-乙基、-亚乙基-S-甲基、或-亚乙基-S-乙基。
实施例104.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-亚甲基-S(O)-甲基、-亚甲基-S(O)-乙基、-亚乙基-S(O)-甲基、-亚乙基-S(O)-乙基。
实施例105.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-亚甲基-S(O)2-甲基、-亚甲基-S(O)2-乙基、-亚乙基-S(O)2-甲基、或-亚乙基-S(O)2-乙基。
实施例106.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-NR11R12，其中R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R25。
实施例107.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-NR11R12，其中R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R25。
实施例108.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-NR11R12，其中R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R25，优选5元或6元杂环烷基环；其中R25被一个或多个R26取代，其中R26是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、OH或＝O，优选R25被一个R26取代，其中R26是OH、甲基、或＝O。
实施例109.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-NR11R12，其中R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的2个杂原子的6元杂环烷基环R25。
实施例110.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-NR11R12，其中每个R11和R12独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基。
实施例111.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-NR11R12，其中每个R11和R12独立地是H、甲基、乙基、-亚甲基-OH、-亚乙基-OH、-亚丙基-OH、-亚甲基-O-甲基、-亚甲基-O-乙基、-亚乙基-O-甲基、-亚乙基-O-乙基、-C(O)亚甲基-甲氧基、-C(O)亚甲基-乙氧基、-C(O)亚乙基-甲氧基、-C(O)亚乙基-乙氧基、-C(O)甲基、-C(O)乙基、-C(O)丙基。
实施例112.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)(C1-C4)烷基。
实施例113.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)-甲基、或-C(O)-乙基。
实施例114.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中每个R13和R14独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基。
实施例115.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中每个R13和R14独立地是H或(C1-C4)烷基。
实施例116.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R27。
实施例117.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R27。
实施例118.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R27，其中R27被一个或多个R28取代，其中R28是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、OH或＝O。
实施例119.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R27，其中R27被一个或多个R28取代，其中R28中的两个当附接至同一原子时一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至7元螺杂环烷基环。
实施例120.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R27，其中R27被一个或多个R28取代，其中两个R28中的两个当附接至同一原子时一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至7元螺杂环烷基环。
实施例121.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R27，其中R27被一个或多个R28取代，其中R28中的两个当附接至同一原子时一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含一个氧原子的4元至7元螺杂环烷基环。
实施例122.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是在至少一个(C1-C4)亚烷基碳处被OH、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基取代的-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中每个R13和R14独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基。
实施例123.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是在至少一个(C1-C4)亚烷基碳处被OH、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基取代的-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中每个R13和R14独立地是H或(C1-C4)烷基。
实施例124.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是(C1-C4)烷基。
实施例125.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被CN取代的(C1-C4)烷基。
实施例126.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被CN，＝N-(C1-C4)烷氧基，＝N-O-(C1-C4)亚烷基-OR20，OH，(C1-C4)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C4)烷基，包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环，以及包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元至6元杂芳基环中的至少一个取代的(C1-C4)烷基。
实施例127.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被选自以下的两个基团取代的(C1-C4)烷基：(C1-C4)烷氧基，包含选自O和N的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环，以及包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元至6元杂芳基环。
实施例128.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基以及包含选自O和N的1至2个杂原子的5元至6元杂芳基环中的至少一个取代的(C1-C4)烷基。
实施例129.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基、包含1至2个氮原子的5元杂芳基环以及包含一个氮原子的6元杂芳基环中的至少一个取代的(C1-C4)烷基。
实施例130.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是(C1-C4)烷氧基。
实施例131.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基。
实施例132.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-O(C1-C4)亚烷基-OH。
实施例133.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)NR15R16，其中每个R15和R16独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基。
实施例134.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)NR15R16，其中每个R15和R16独立地是H、(C1-C4)烷基。
实施例135.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)NR15R16，其中每个R15和R16是H。
实施例136.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)NR15R16，其中每个R15和R16是甲基。
实施例137.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是C(O)(C1-C4)亚烷基-OH。
实施例138.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-O(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基。
实施例139.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷基。
实施例140.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷氧基。
实施例141.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR17R18。
实施例142.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是包含选自O和N的1至2个杂原子的6元杂环烷基环Ri，其中Ri任选地被(C1-C4)烷基取代。
实施例143.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是包含选自O和N的1至2个杂原子的6元杂环烷基环Ri，其中Ri任选地被(C1-C4)烷基取代，进一步其中R3在R3的环碳位置处与R2键合。
实施例144.根据实施例1至64中任一项所述的化合物，其中R3是包含选自O和N的2个杂原子的6元杂环烷基环Ri，其中Ri任选地被(C1-C4)烷基取代。
实施例145.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是包含选自O和N的2个杂原子的6元杂环烷基环Ri，其中Ri被(C1-C4)烷基取代。
实施例146.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是包含一个O和一个N的6元杂环烷基环Ri，其中Ri被(C1-C4)烷基取代。
实施例147.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是包含一个O和一个N的6元杂环烷基环Ri，其中Ri在N处被(C1-C4)烷基取代。
实施例148.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是
实施例149.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是
实施例150.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是
实施例151.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基以及包含选自O和N的1至2个杂原子的5元至6元杂芳基环取代的(C1-C4)烷基。
实施例152.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基以及包含2个氮杂原子的5元杂芳基环取代的(C1-C4)烷基。
实施例153.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基以及包含2个氮杂原子的6元杂芳基环取代的(C1-C4)烷基。
实施例154.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基以及包含选自O和N的2个杂原子的6元杂环烷基环取代的(C1-C4)烷基。
实施例155.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中R3是被(C1-C4)烷氧基以及包含N的4元杂环烷基环取代的(C1-C4)烷基。
实施例156.根据实施例1至155中任一项所述的化合物，其选自：
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(氟甲基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(氟甲基)-1H-1,2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(氟甲基)-1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇；
2-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
2-(3-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2,2-二氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(3-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮；
(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇；
(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇；
(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氟-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氟-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-+5-基)-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(3-甲氧基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-甲氧基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氯-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氯-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
3-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1,2，4-三唑-5-甲酰胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-2-酮；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-2-酮；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-2-酮；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺；
3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(R)-+1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(3-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(3-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2,4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
2-(1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(S)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(S)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(S)-2-(1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(R)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(R)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(R)-2-(1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2,2-三氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-+基)-4H-+1，2，4-三唑-+3-+基)-2-+甲氧基乙-1-+醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-+甲氧基乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-+4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮；
6-氯-2-(5-氟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氟-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙腈；
(R)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(R)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(R)-2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙腈；
(S)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(S)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(S)-2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙腈；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-甲基肟；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-甲基肟；
(E)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮O-甲基肟；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-(2-羟基乙基)肟；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-(2-羟基乙基)肟；
(E)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮O-(2-羟基乙基)肟；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮；
5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基甲胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基甲胺；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N，N-二甲基甲胺；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
本披露的非限制性说明性化合物包括下表1中的化合物。如下文所讨论的，每个示例化合物都通过关于可能发生互变异构化的结构特征的一种互变异构形式来说明。为了方便起见，互变异构体A、B和C是指关于本发明化合物中的三唑基序的互变异构体。除非另有说明，报告了在共存互变异构体和/或外消旋体的溶液中的潜在混合物的IC50，不考虑具体的互变异构形式。
表1.本披露的说明性化合物和cGAS抑制活性
在本披露的另一个实施例中，本披露的化合物是对映异构体。在一些实施例中，化合物是(S)-对映异构体。在其他实施例中，化合物是(R)-对映异构体。在又其他实施例中，本披露的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
应理解的是，所有异构形式包括在本披露内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式构型或反式构型。也旨在包括所有互变异构形式。
本披露的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和立体异构体能以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚)。所有此类互变异构形式在本文中都被认为是本披露的一部分。
本披露的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本披露的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)均构成本披露的一部分。此外，本披露包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本披露的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。本文披露的每种化合物包括符合化合物一般结构的所有对映异构体。化合物可以处于外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言的任何其他形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映异构体纯的形式或就立体化学而言的任何其他形式收集的数据。
非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如像通过色谱法和/或分步结晶)分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher'sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映异构体混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转变(例如，水解)成相应的纯对映异构体。此外，本披露的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本披露的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本披露的化合物还可能以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包括在本披露的范围内以及化学结构和名称中。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中。
本披露的化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些(包括对映异构体形式(甚至可以在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式)，包括在本披露的范围内，位置异构体(例如像4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本披露的范围内。本披露的化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者例如作为外消旋体或与所有其他的、或其他选择的立体异构体混合。
本披露的化合物的手性中心可以具有如IUPAC 1974推荐书所定义的S构型或R构型。在某些实施例中，每个不对称的原子在(R)-构型或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以按顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体或外消旋体的盐、溶剂化物和酯。
本披露的化合物可以形成盐，这些盐也在本披露的范围内。除非另有指示，否则提及具有本文披露的任何式的化合物通常理解为包括提及其盐。
可以分离化合物和中间体并将其作为化合物本身使用。在本文中给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本披露的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氯的同位素，并且例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P。本披露包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3H、13C和14C)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F、11C、或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别希望的。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长、剂量需求减少、CYP450抑制减少(竞争性的或时间依赖性的)或治疗指数的改善)的某些治疗优点。例如，用氘取代可以调节未氘代的化合物的不希望的副作用，例如竞争性CYP450抑制、时间依赖性CYP450失活等。应理解的是，在本文上下文中的氘被认为是本披露的化合物中的取代基。此类较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来限定。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本披露的化合物中的取代基指示氘，则这种化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本披露的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或者通过使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，执行下文描述的方案或实例及制备中披露的程序来制备。
根据本披露的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本披露涉及作为cGAS活性的调节剂的化合物。在一个实施例中，本披露的化合物降低cGAS活性。在又一个实施例中，本披露的化合物减少cGAS活性。在另一个实施例中，本披露的化合物是cGAS活性的抑制剂。
在一些实施例中，本披露的化合物对其他蛋白质具有选择性。如本文所使用的，“选择性调节剂”、“选择性抑制剂”、或“选择性化合物”意指例如本披露的化合物，该化合物有效调节、降低、或减少特定蛋白质的活性的水平至比任何其他蛋白质更大的程度。例如，可以通过将化合物调节、降低或减少特定蛋白质的水平的能力或化合物抑制特定蛋白质的能力与该化合物调节、降低或减少其活性水平的能力进行比较，来鉴定“选择性调节剂”、“选择性抑制剂”、或“选择性化合物”。在一些实施例中，可以通过测量化合物的EC50或IC50鉴定选择性。
在一些实施例中，本申请的化合物是选择性cGAS调节剂。如本文所使用的，“选择性cGAS调节剂”、“选择性cGAS抑制剂”、或“选择性cGAS化合物”是指例如本申请的化合物，该化合物有效调节、降低或减少cGAS活性的水平至比任何其他蛋白质更大的程度。
在一些实施例中，通过IC50测量cGAS的抑制作用。
可以通过IC50值确定效力。如在基本相似的条件下所确定的，具有较低IC50值的化合物相对于具有较高IC50值的化合物而言是更有效的抑制剂。在一些实施例中，基本相似的条件包括确定表达特定蛋白质或其任何片段的细胞中蛋白水平的抑制作用。
本披露涉及如本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，以及包含一个或多个如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。
F.合成具有式(I)的化合物的方法
可以通过各种方法(包括标准化学)来制备本披露的化合物。合适的合成途径描述于下文给出的方案中。
本披露的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分通过以下合成方案阐述的。在下文描述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”，第三版，Wiley[威利出版社]，纽约1999)。使用对本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们的实施顺序应与具有式(I)的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到在本披露的化合物中是否存在立体中心。因此，本披露包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指出)并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]”，E.L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience[威利国际科学出版社]，1994)。
本文描述的化合物可以由可商购的起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本披露的化合物能以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本披露的化合物可以使用下文描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。
中间体和具有通式M1-34的化合物的一般合成程序描述于以下反应方案中，并在制备和实例中具体说明。
在以下反应方案中，描述了产生相应吲哚中间体(其进一步转化成相应的本发明化合物)的一般途径。
方案1：
按照公开的程序(例如WO 2016/103037)，通过使氨基吡啶(M1)与卤化剂(如溴)在合适的溶剂(如乙酸)中反应，获得具有一般结构的化合物(M2)。在Pd催化的与相应的炔烃的交叉偶联反应中进行(M2)的后续转化而得到(M3)(例如，Org.Process Res.Dev.[有机加工研究与开发]2015，19，1282-1285)。用碱(如氢化钠或KOtBu)处理(M3)导致环化异构化为相应的氮杂吲哚(M4)。可以通过使用碱(例如像氢化钠、KOtBu)和合适的烷化剂(如碘甲烷、硫酸二甲酯或其他烷基卤化物)来实现氮杂吲哚NH的烷基化以得到(M5)。
方案2：
中间体(M2)可以转化为相应的吲哚，其中最初与丙酮酸形成烯胺，然后进行分子内赫克(Heck)偶联以提供吲哚2-甲酸酯(M6)。随后通过与相应的醇(例如MeOH)和硫酸一起加热或使用在MeOH中的TMS-重氮甲烷进行酯化，得到酯(M7)。可替代地，可以使用适当的邻位定向基团(如Boc或苯磺酰胺)在吲哚-2-位置用碱(如LDA)进行(M8)的选择性去质子化并随后用相应的氯甲酸酯处理以提供(M9)。使用合适的条件(Greene’s Protective Groupsin Organic Synthesis[有机合成中的格林保护基团]，第5版)进行保护基团的去除以产生(M7)。
方案3：
三唑中间体的合成通常以用适当的保护基团(不限于但优选PMB或SEM保护的)保护1，3-二溴三唑(M110)开始。可以使用正丁基锂、iPrMgCl或TurboGrignard在-78℃和0℃之间的温度下对二溴化物(M11)进行卤素-金属交换，以得到(M12)。使用适当的亲电子试剂可以获得相应的酮(M13)、酯(M14)和酰胺(M15)。后者还可以可替代地通过酯(M14)与胺在升高的温度下在溶剂(如THF、EtOH或iPrOH)中直接酰胺分解来获得。用氟化剂(如DAST)对酮(M13)进行氟化以得到二氟化化合物(M116)。酮(M13)的还原(例如用NaBH4进行还原)提供了所希望的醇(M17)，其可以通过烷基化为(M19)而被进一步官能化或用试剂(如DAST)转化为单氟类似物(M18)。中间体(M18)可进一步用于用适当的胺替代氟，任选地首先需要去除保护基团，以得到中间体(M20)。
对于中间体N111至M20中的每一个，方案3仅代表关于三唑环的一种互变异构或区域异构形式。每个中间体可能是关于三唑环的最多所有三种互变异构体或区域异构体的混合物，如下面以M13为例说明的。此类混合物不经分离直接用于后续步骤。
方案4：
可以通过在合适的溶剂(如DCM、ACN或THF)中使用合适的药剂(如NBS)来卤化氮杂吲哚(M4)以得到(M21)，随后用适当的硼酸/酯处理以引入适当的5元杂环(如吡唑)，以产生(M22)。在下一步中，以与反应顺序开始时类似的方式进行卤化，例如通过用NBS溴化。在使用例如PdCl2(dppf)和双(频哪醇合)二硼、碱(如KOAc或K2CO3)、溶剂(如水、THF、二噁烷)或表面活性剂(如TPGS-750M)的Pd-交叉偶联反应中，在合适的温度(通常在环境温度至130℃的范围内)，使中间体(M23)和溴代三唑(M13-20)偶联，以得到(M24)。可以对中间体(M24)直接进行脱保护，例如通过用三氟甲磺酸处理以得到相应的NH类似物(M26，R′＝H)，或任选地包括在脱保护成(M26，R′＝烷基)之前用碘甲烷或硫酸二甲酯进行N-烷基化。
方案5：
遵循Hartwig等人描述的类似程序(Org.Lett.[有机快报]2012，14(16)，4266-4269)，将氮杂吲哚(M4/M5)(在吲哚NH处任选取代或未取代的)通过铱催化的CH-硼基化转化为相应的有机硼酸酯(M27)并进一步(通常无需分离/纯化)在随后的铃木(Suzuki)偶联中用相应的受保护溴代三唑(M13-20)转化。通常通过使用三氟甲磺酸或TFA或两者的混合物进行接下来的(M28)的脱保护步骤，以得到(M29)，将其通过使用合适的药剂(如NBS)在合适的溶剂(如DCM、ACN或THF)中卤化为(M30)。可以在极性溶剂(例如DMSO、DMF或NMP)中，在适当的配体(例如脯氨酸)存在下，在范围为60℃-150℃的温度下，在与合适的铜盐(例如CuI)和碱(例如K2CO3或Cs2CO3)的乌尔曼(Ullmann)偶联中实现5元杂环(例如像咪唑)的引入，以得到(M31)。可替代地，中间体(M30)可以在脱保护步骤(通常使用在二噁烷中的强酸，例如盐酸)之后与适当的5元杂环(如吡唑)进行铃木反应，以得到(M26)。
可替代地，可以从相应的酯(M7)开始，通过在高达100℃的温度下用水合肼在质子溶剂(如EtOH)中的水性溶液处理来获得中间体(M29)。可以将所得的酰肼(M33)在溶剂(如EtOH)中在高达100℃的温度下用容易获得的亚氨基酯处理以得到中间体(M34)，通常将其进一步缩合而不通过用碱(例如乙醇钠或DBU)在高达160℃的温度下处理进行分离/纯化，以产生所希望的三唑中间体(M30)。
由上文所描述的方法得到的对映异构体、非对映异构体和顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术，使用正常相、反相或手性柱的色谱法分离成它们的单一组分，这取决于分离的性质。
可以通过已知方法将任何所得的本披露的化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过用光学活性酸(例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O′-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐进行分步结晶。本披露的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
任何所得立体异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
应理解的是，在上文所示的描述和式中，在具有式(I)化合物的每个位置处选择与上文所限定的定义一致的各种基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8，除非另有指示。此外，出于合成目的，通用方案1至5的化合物仅仅是具有选择的基团的代表，以说明如本文所定义的具有式(I)的化合物的通用合成方法。
G.使用具有式(I)的化合物的方法
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物展示出有价值的药理学特性，例如cGAS调节特性，例如，如在以下部分中提供的体外和体内测试所示，并且因此指示用于疗法或用作研究化学品，例如用作工具化合物。
本发明的化合物可用于治疗选自以下的适应症：艾卡尔迪-古蒂埃综合征、家族性冻疮样狼疮、RVCL(伴有脑白质营养不良的常染色体显性视网膜血管病)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、皮肌炎、干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎(RA)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、肺部炎症、急性肺部炎症、特发性肺纤维化、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、心内膜心肌纤维化、急性和慢性肾损伤、APOL1相关足细胞病、急性胰腺炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、衰老和老化；优选艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
本发明的化合物还可用于治疗选自以下的适应症：艾卡尔迪-古蒂埃综合征、家族性冻疮样狼疮、RVCL(伴有脑白质营养不良的常染色体显性视网膜血管病)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、皮肌炎、干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎(RA)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、肺部炎症、急性肺部炎症、特发性肺纤维化、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、心内膜心肌纤维化、急性肾损伤、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、衰老和老化；优选艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
因此，作为一个另外的方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体的组合物在疗法中的用途。在一个另外的实施例中，该疗法选自可以通过调节cGAS而治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自上述清单；优选艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
因此，作为一个另外的方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体的组合物，用于在疗法中使用。在一个另外的实施例中，该疗法选自可以通过调节cGAS而治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自上述清单；优选艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
在另一方面，本披露提供了治疗通过调节cGAS而治疗的疾病或障碍的方法，该方法包括施用治疗上可接受的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体的组合物。在一个另外的实施例中，该疾病选自上述清单；优选艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
在另一方面，本发明提供了治疗通过调节cGAS而治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗上可接受的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体的组合物。在一个另外的实施例中，该疾病选自上述清单；优选艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
因此，作为一个另外的方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体的组合物用于制造药物的用途。在一个另外是实施例中，该药物用于治疗可以通过调节cGAS来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自上述清单；优选艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
H.具有式(I)的化合物的施用和药物组合物
在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一个另外的实施例中，该组合物包含至少两种药学上可接受的载体，如本文所描述的那些。药物组合物可以配制用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、经皮或局部施用)和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本发明的药物组合物能以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话，还包含
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
本发明的化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在同一药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本发明的化合物组合施用于患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含本发明的化合物和至少一种其他治疗剂作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用的产品。在一个实施例中，该疗法是治疗由cGAS介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物在同一药物组合物中共同包含本发明的化合物和一种或多种其他治疗剂，或以单独的形式(例如，以试剂盒的形式)包含本发明的化合物和一种或多种其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物和另一种或多种治疗剂。任选地，该药物组合物可以包含如上所描述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本发明的化合物。在一个实施例中，该试剂盒包含用于单独地保留所述组合物的装置，如容器、分开的瓶、或分开的箔袋。此类试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊等。
本发明的试剂盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对彼此滴定单独的组合物。为了有助于依从性，本发明的试剂盒典型地包含施用指导。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本发明的化合物和其他治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产品发布给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久，由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)在患者自身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间。
实例
通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应解释为将本披露的范围或精神限制于本文描述的具体程序。应理解，提供这些实例来说明某些实施例，并且本披露的范围不旨被其限制。应进一步理解，在不脱离本披露的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采用本领域技术人员自身可以想到的各种其他实施例、修改及其等效物。
本披露的化合物可通过有机合成领域中已知的方法制备。在所有方法中，应理解，可以在必要时根据化学的一般原理使用针对敏感性基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第3版，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司])。使用对本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。
以下实例和本文其他地方使用的缩写词是：
AIBN 偶氮二异丁腈
Bn 苄基
br 宽峰
Bu4NI 四丁基碘化铵
d 双重峰
dd 双重双重峰
ddd 双重双重双重峰
ddq 双重双重四重峰
ddt 双重双重三重峰
dq 双四重峰
dt 双三重峰
dtd 双重三重双重峰
CCl4 四氯化碳
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
DAST 三氟化二乙基氨基硫
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
di-tBu-bipy 4，4-二叔丁基-2，2′-联吡啶
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷或1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DMSO 二甲亚砜
EC50 半数最大有效浓度
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
4-Et-Py 4-乙基吡啶
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
hept 七重峰
HPLC 高效液相色谱法
h或hr 小时
HRMS 高分辨质谱法
g 克
IC50 半数最大抑制浓度
K2CO3 碳酸钾
KI 碘化钾
K3PO4 磷酸三钾
KOAc 乙酸钾
LiAlH4 氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MgCl2 氯化镁
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
M 摩尔
MS 质谱法
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NEt3 三乙胺
NH4OAc 乙酸铵
NH4OH 氢氧化铵
NiBr2(DME) 溴化镍(II)乙二醇二甲醚复合物
NiBr2(甘醇二甲醚) 溴化镍(II)乙二醇二甲醚复合物
NiI2 碘化镍(II)
NMR 核磁共振
PCC 氯铬酸吡啶鎓
PdCl2(dppf)2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(dppf)·DCM [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷\Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)钯(0))的复合物
PtO2 氧化铂(IV)
q 四重峰
qd 四重双重峰
quint 五重峰
quintd 五重双重峰
rt 室温
Rt 保留时间
s 单峰
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰
TEA 三乙胺
td 三重双重峰
tdd 三重双重双重峰
THF 四氢呋喃
Ti(Oi-Pr)4 异丙醇钛
TfOH 三氟甲磺酸
Ts 甲苯磺酰基
TsCl 4-甲苯磺酰氯
tt 三重三重峰
ttd 三重三重双重峰
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱法
Xphos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)
μW微波
分析细节
·NMR：在Bruker UltrashieldTM400(400MHz)或Bruker AscendTM(400MHz)或Bruker cryo system(600MHz)光谱仪上进行测量，使用或不使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。将化学位移(δ值)以TMS的低场ppm报告，光谱分裂模式被指定为，单信号(s)、双信号(d)、三重信号(t)、四重信号(q)、五重信号(quint)、七重信号(sept)、多重信号、未解析的或重叠信号(m)、宽信号(br)。氘代溶剂在括号内给出并且具有二甲基亚砜(δ2.50ppm)、甲醇(δ3.31ppm)、氯仿(δ7.26ppm)或如NMR光谱数据中所指示的其他溶剂的化学位移。
·LC-MS方法：质谱结果作为质荷比报告。
方法A：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity CORTECS C18+，2.7μm，2.1x50 mm，在80℃，洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+4.76％iPrOH+3.75mM乙酸铵，洗脱液B：iPrOH+0.05％HCOOH，梯度：初始1％B；在1.4min内1％至50％B，在0.3min内50％至98％B；0.1min 98％B，流速：1.0 mL/min。
方法B：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x50 mm，在80℃，洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+4.76％iPrOH+3.75mM乙酸铵，洗脱液B：iPrOH+0.05％HCOOH，梯度：在1.7min内1％-98％B，流速：0.6mL/min。
制备方法
·快速柱色谱系统
方法A：典型地将样品吸附在Isolute上。
·系统：特利丹爱斯科公司(Teledyne ISCO)，CombiFlash Rf
·柱：预装填的RediSep Rf筒。
·典型地将样品吸附在Isolute上
方法B：典型地将样品作为DCM中的溶液加载。
·系统：Biotage ISOLERA或SELEKT
·柱：预装填的KPSil筒或SFAR筒
·典型地将样品作为DCM中的溶液加载
·非手性反相(RP)色谱法：
系统：Waters系统
XBridge-C18或Sunfire-C18(5um、30x100mm或50x250mm柱；如实例中所描述)
检测：Waters DAD 2998检测器；Waters Acquity Qda质谱仪
柱温：RT
洗脱液A：水+0.2％HCOOH或水0.1％TFA(如实例中所描述)
洗脱液B：乙腈
流速：49mL/min或100mL/min
梯度：如实例中所描述
用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
氮杂吲哚中间体的合成
实例A：6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
方案6
步骤1：2-溴-5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺
将5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(3.03g，19.1mmol)溶解于AcOH(50mL)中，在室温滴加溴(1.97mL，38.2mmol)并将反应混合物在70℃加热16h。将反应混合物用1M水性Na2S2O3(400ml)淬灭并用EtOAc(4x400ml)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司(Biotage))纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(4.1g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.99min；未检测到质量。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(s，1H)，5.15(s，2H)，3.80(s，3H)。
步骤2：5-氯-6-甲氧基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺
在氩气下，将2-溴-5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(4.05g，16.0mmol)溶解于THF(20mL)中。添加Et3N(10mL，72.1mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.68mL，18.44mmol)、CuI(0.305g，1.60mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.563g，0.80mmol)并将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水(350mL)稀释并用EtOAc(2x600mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-50％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(3.84g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.20min；255.1[M+H]+。
步骤3：6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
在氩气下，将5-氯-6-甲氧基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(3.52g，12.57mmol)溶解于DMF(40mL)中，并在0℃分批添加NaH(1.00g，25.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，用1M水性柠檬酸(200mL)淬灭，并用EtOAc(2x 350mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈固体的标题化合物(1.85g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.85min；183.1[M+H]+。
步骤4：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
在0℃，向6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(5g，27.4mmol)在丙酮(170mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(3.76g，32.9mmol)，然后添加硫酸二甲酯(5.20mL，54.8mmol)。去除冰浴并将混合物搅拌30min。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取两次。
将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用环己烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到呈米色固体的标题化合物(4.78g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.84min；196.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝0.9Hz，1H)，7.51(d，J＝3.1Hz，1H)，6.41(dd，J＝3.1，0.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.78(s，3H)。
实例B：甲基6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯
方案7
步骤1：6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸
向2-溴-5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(5.5g，23.2mmol)在DMF(140mL)中的溶液中添加DABCO(7.79g，69.5mmol)。添加丙酮酸(6.12g，69.5mmol)在DMF(55mL)中的溶液并将混合物用氩气脱气。添加PdCl2(dppf)*DCM加合物(2.54mg，3.47mmol)，并将混合物在100℃加热20h。将反应混合物浓缩，用水稀释并用0.5M水性HCl酸化。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除，以得到标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。
步骤2：甲基6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯
在室温向6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(5.2g，22.3mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加TMS-重氮甲烷的溶液(2M，在己烷中)(54mL，108mmol)在23℃添加。将反应混合物在室温搅拌30min，添加另外的17ml的TMS-重氮甲烷并持续搅拌1h。将混合物浓缩并将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(3.82g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.89min；240.0[M+]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.88(d，1H)，7.07(d，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)。
1，2，4-三唑中间体的合成
如以上在方案3的背景下所讨论的，三唑中间体可以各自代表最多三种区域异构体的混合物。不分离区域异构体并直接使用。在以下每个实例中，仅说明一种区域异构体作为代表。
实例C：3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑
将3，5-二溴-4H-1，2，4-三唑(119.5g，500mmol)溶解于ACN(600mL)中。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(81mL，601mmol)和K2CO3(83g，601mmol)并将反应混合物在60℃搅拌3h。将反应混合物浓缩，用水(700mL)稀释并用EtOAc(2x1000mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将棕色油状物溶解于DCM(150mL)中并缓慢添加庚烷(1400mL)。将无色沉淀物通过过滤收集，用庚烷洗涤并在真空下干燥，以提供标题化合物(109.1g)。UPLC/MS(方法A)：Rt＝0.94min，348.1[M+H]+。
实例D：1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-酮，等等
将来自实例E的3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(11.0g，31.7mmol)溶解于THF(400mL)中。在惰性和无水气氛下，在-78℃，经5min，滴加正丁基锂(22.78mL，36.5mmol)并将混合物在-78℃搅拌45min。将N，2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(5.0g，35.7mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌45min，用饱和水性NH4Cl(400mL)淬灭并用EtOAc(2x 300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-20％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到标题化合物(4.60g)。UPLC/MS(方法A)：Rt＝0.90min，340.1和342.1[M+H]+。
以类似于上文针对1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-酮所描述的程序、通过用正丁基锂或iPrMgCl进行卤素-金属交换以及随后与相应的亲电子试剂(温勒伯酰胺(Weinreb-amide)、酯、氨基甲酰氯)反应来制备以下中间体。
实例E：3-溴-5-(1，1-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑，等等
在室温向1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙-1-酮(6g，14.62mmol)在DCM(120mL)中的溶液中添加DAST(19.32mL，146mmol)，并将反应物在40℃加热5.5h。将反应混合物冷却至环境温度并小心地添加至冰冷的饱和NaHCO3溶液中。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用环己烷/EtOAc(从0-10％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到标题化合物(3.82g)。UPLC/MS(方法A)：Rt＝1.24min，432.2[M+H]+。
使用相应的酮或醇，以类似于上文所描述的程序来制备以下中间体。
实例F：1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-醇
将来自实例D的1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-酮(2.76g，8.11mmol)溶解于MeOH(50mL)和THF(150mL)中。添加NaBH4(0.376g，9.74mmol)并将混合物在23℃搅拌20min。将反应物用饱和水性NH4Cl淬灭并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用环己烷/EtOAc(从0-40％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到标题化合物(2.76g)。UPLC/MS(方法A)：Rt＝0.68min，342.1[M+H]+。
使用相应的酮，以类似于上文所描述的程序来制备以下中间体。
实例G：3-溴-5-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑
向1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(1.0g，2.73mmol)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醇(0.482g，2.73mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加2-(三丁基膦亚基)乙腈(1.43mL，5.46mmol)。将反应在氩气下在室温搅拌4h。再添加2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醇(0.250g，1.35mmol)和2-(三丁基膦亚基)乙腈(0.7mL，5.22mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，添加饱和水性NaHCO3，并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用环己烷/EtOAc(从0-10％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到标题化合物(773mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.62min，524.3[M+H]+。
实例H：3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑
向1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇(1g，2.73mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中)(0.262g，6.55mmol)，并将反应在室温搅拌20min。添加碘甲烷(0.342mL，5.46mmol)并将反应在室温搅拌2h。将混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用环己烷/EtOAc(从0-35％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到标题化合物(587mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.05min，380.1[M+H]+。
使用相应的醇，以类似于上文所描述的程序来制备以下中间体。
实例I：3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑
向(5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(0.95g，5.34mmol)在DMF(30mL)中的溶液中分批添加NaH(60％在矿物油中)(0.534g，13.34mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.67mL，12.28mmol)并将反应在室温搅拌2天。将混合物浓缩，用水(150mL)稀释，并将水相用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用庚烷/EtOAc(从0-80％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到标题化合物(1.02g)。UPLC/MS(方法A)：Rt＝1.11min，418.3[M+H]+。
使用相应的商用三唑结构单元，以类似于上文所描述的程序来制备以下中间体。
实例J：3-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑
向来自实例C的3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(16.5g，47.5mmol)在DMSO(40mL)中的溶液中添加CsF(14.45g，95.0mmol)，并将反应物在100℃加热90min。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。将水相用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用庚烷/EtOAc(从0-20％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈异构体的混合物的标题化合物(12.2g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.91min，未电离。δ7.35-7.21(m，2H)，7.00-6.86(m，2H)，5.20(s，2H)，3.75(s，3H)。
实例K：(R)-1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-3-醇
将来自实例C的3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(3g，8.65mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(0.753g，8.65mmol)和K2CO3(1.43g，10.4mmol)悬浮于DMSO(20mL)中并在50℃加热6天。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用EtOAc/MeOH(从0-30％MeOH)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到标题化合物(2.51g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.63min，353.1[M+H]+。
使用相应的胺，以类似于上文所描述的程序来制备以下中间体。
实例L：N-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基乙酰胺
向来自实例K的3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.8g，6.06mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Et3N(1.26mL，9.09mmol)和乙酰氯(0.517mL，7.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h然后在80℃搅拌1h。添加另外的乙酰氯(0.517mL，7.27mmol)并持续加热2h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用庚烷/EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到标题化合物(1.41g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.72min，339.1[M+H]+。
使用2-甲氧基乙酰氯，以类似于上文所描述的程序来制备以下中间体。
实例M：1-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-2-酮
将来自实例C的3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(3g，8.65mmol)、吡咯烷-2-酮(0.736g，8.65mmol)、N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.152g，1.729mmol)、CuI(0.165g，0.865mmol)和K2CO3(2.63g，19.02mmol)悬浮于甲苯(100mL)中，并在110℃搅拌5天。再添加吡咯烷-2-酮(0.736g，8.65mmol)、N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.152g，1.729mmol)、CuI(0.165g，0.865mmol)和K2CO3(2.63g，19.02mmol)，并持续加热5天。将反应混合物用饱和水性NH4Cl淬灭并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将粗产物通过使用庚烷/EtOAc(从0-50％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到标题化合物(884mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.74min，351.2[M+H]+。
实例N：3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-1H-1，2，4-三唑
将2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(2.99mL，21.61mmol)溶解于THF(100mL)中，并分批添加NaH(0.864g，21.61mmol)，并且将混合物在23℃搅拌45min。添加来自实例C的3，5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(5g，14.41mmol)并在室温持续搅拌2.5h。将混合物用10％柠檬酸淬灭并用EtOAc萃取。将有机层经IST筒分相器干燥并将滤液浓缩。将粗产物通过使用环己烷/EtOAc(从0-100％Et0Ac)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到标题化合物(4.35g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.06min，412.4[M+H]+。
使用在MeOH中的甲醇钠，以类似于上文所描述的程序来制备以下中间体。
实例O：甲基5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯和甲基4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸酯(1∶1混合物)
向甲基4-溴-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸酯(7.08g，32.7mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.62g，35.9mmol)然后添加K2CO3(5.41g，39.2mmol)，并将反应物在60℃加热6h。将反应混合物浓缩，用水(250mL)稀释，并将水相用EtOAc(2x400mL)萃取。将粗产物通过使用庚烷/EtOAc(从0-50％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈区域异构体的1∶1混合物的标题化合物标题化合物(8.55g)，将其不经进一步分离而使用。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.92和0.95min，326.1[M+H]+。
本发明的化合物的合成
在以下实例中，其中每种化合物都可能发生互变异构化或区域异构化，仅提供一种形式作为说明。未分离区域异构体或互变异构体的混合物。本发明的每种化合物在下面仅由一种互变异构形式表示。为避免混淆，包括互变异构体的化合物列表见于表1中。
实例1：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
标题化合物经由以下方案8中说明的方法合成。
方案8
步骤1：3-溴-6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(5g，27.4mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加NBS(4.87g，27.4mmol)并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到粗标题化合物(10g)，将其不经进一步纯化而使用。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.00min；262.9[M+H]+。
步骤2：6-氯-5-甲氧基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
混合TPGS-750M(2％，在水中)(418ml)和THF(382m1)并使氩气鼓泡通过混合物添加3-溴-6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(10g，38.2mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(15.96g，57.4mmol)、K3PO4(24.35g，115mmol)和PdCl2(dtbpf)(7.48g，11.47mmol)，将氩气鼓泡5min，并将混合物在室温搅拌2h并在40℃搅拌6h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用环己烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈无色固体的标题化合物(4.1g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.97min；333.2[M+H]+。
步骤3：2-溴-6-氯-5-甲氧基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(3.6g，10.6mmol)在THF(106ml)中的溶液中添加NBS(1.89g，10.6mmo)并将混合物在室温搅拌30min。在真空中除去溶剂并将所得固体用少量的EtOAc研磨，过滤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(3.59g)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.15min；413.1[M+H]+。
步骤4：6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将2-溴-6-氯-5-甲氧基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.79g，4.35mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(9.94g，39.1mmol)、KOAc(4.27g，43.5mmol)以及PdCl2(dppf)*DCM加合物(0.533g，0.65mmol)悬浮于二噁烷(35mL)中，并将混合物在110℃加热60min。将反应混合物冷却至约50℃，添加3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(1.83g，5.43mmol)、K2CO3(1.80g，13.04mmol)、PdCl2(dppf)*DCM加合物(0.533g，0.65mmol)以及水(3mL)并将混合物在110℃加热15min。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-80％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈无色固体的标题化合物(2.10g)。UPLC-MS：Rt＝1.42min；588.3[M+H]+。
步骤5：6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(2.1g，3.21mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加分批添加NaH(60％，在矿物油中)(0.154g，3.86mmol)并将混合物搅拌60min(在室温)。添加碘甲烷(0.241mL，3.86mmol)并将反应物在室温搅拌过夜并在60℃搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-50％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到标题化合物(1.27g)。UPLC-MS：Rt＝1.46min；602.3[M+H]+。
步骤6：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.27g，2.00mmol)在DCE(50mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(1.78mL，20.04mmol)并将混合物搅拌30min(在室温)。将反应物用饱和水性NaHCO3淬灭并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到标题化合物(486mg)。UPLC-MS：Rt＝1.04min；398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.48(s，1H)，12.90(s，1H)，8.37(s，1H)，8.01(s，1H)，7.63(s，1H)，4.06(s，3H)，3.73(s，3H)。
使用相应的受保护的三唑结构单元，任选地包括N-甲基化，以类似于以上的程序来合成以下实例：
实例17：5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
标题化合物经由以下方案9中说明的方法合成。
方案9
步骤1：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(503mg，2.56mmol)、双(频哪醇合)二硼(780mg，3.07mmol)、4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(13.7mg，0.05mmol)和(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(17mg，0.052mmol)溶解于THF(18ml)中并将混合物在80℃加热45min。添加另外的(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(17mg，0.052mmol)并持续加热30min。在室温，将此反应混合物缓慢添加至3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-N，N-二甲基-1H-1,2，4-三唑-5-甲酰胺(805mg，2.37mmol)、K3PO4(1.63g，7.67mmol)和PdCl2(dtbpf)(500mg，0.767mmol)在THF(30ml)和水中2％-TPGS-750M(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌10min，用盐水(350ml)稀释，并用EtOAc(2x300ml)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(761mg)。UPLC-MS：Rt＝1.11min；455.2[M+H]+。
步骤2：5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
将3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺(654mg，1.4mmol)溶解于DCM(40mL)中，添加三氟甲磺酸(1.0mL，11.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物用饱和水性NaHCO3(150ml)小心淬灭并用EtOAc(2x300ml)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除，以得到标题化合物(491mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS：Rt＝0.82min；435.2[M+H]+。
步骤3：5-(3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1,2，4-三唑-3-甲酰胺
将5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1,2，4-三唑-3-甲酰胺(491mg，1.3mmol)溶解于THF(30mL)中，添加NBS(235mg，1.3mmol)并将该反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，以得到粗标题化合物(723mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤，UPLC-MS：Rt＝0.93min；413.0[M+H]+。
步骤4：5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
将5-(3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(723mg，1.7mmol)、咪唑(595mg，8.7mmol)、K2CO3(725mg，5.2mmol)、CuI(33.3mg，0.18mmol)和L-脯氨酸(40.2mg，0.35mmol)悬浮于DMSO(8mL)中，并将反应混合物在130℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，用水(150ml)稀释并用EtOAc(3x300ml)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷、EtOAc(从0-100％EtOAc)以及EtOAc/MeOH(从0-50％MeOH)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化。将所得固体在微量的EtOAc中研磨，过滤并在高真空下干燥，以得到呈无色固体的标题化合物(51mg)。UPLC-MS：Rt＝0.58min；401.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.27(s，1H)，8.44(s，1H)，7.86(s，1H)，7.34(s，1H)，7.02(s，1H)，4.00(s，3H)，3.92(s，3H)，3.35(s，3H)，3.03(s，3H)。
类似于以上的程序，使用相应的如前所述的三唑中间体，任选地之后进行脱保护步骤来合成以下实例。
实例35：6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步骤1：乙基6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯
向乙基6-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯(480g，1.89mmol)在丙酮(20mL)中的冰冷的悬浮液中添加叔丁醇钾(254g，2.26mmol)，然后添加硫酸二甲酯(0.358mL，3.77mmol)。除去冰浴，并将反应物在室温搅拌。30min后，将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3。将所得固体滤出并用水洗涤并在高真空下干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(440mg)，将其不经进一步纯化而使用。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.19min；269.1[M+H]+。
步骤2：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
将乙基6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯(440mg，1.64mmol)和氨(7M，在MeOH中，8ml，370mmol)的混合物在密封管中在60℃加热16h，并在100℃加热8.5h。将反应混合物浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(380mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.66min；240.1[M+H]+。
步骤3：(E)-6-氯-N-((二甲基氨基)亚甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
将6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(380mg，1.57mmol)悬浮于1，1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(7mL，52.3mmol)中并将反应物在120℃加热30min。将反应混合物浓缩以得到标题化合物(464mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.84min；295.1[M+H]+。
步骤4：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将(E)-6-氯-N-((二甲基氨基)亚甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(464mg，1.57mmol)和一水合肼(0.085mL，1.73mmol)在乙酸(5mL)中的混合物在90℃加热15min。将反应物添加到饱和NaHCO3水溶液中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并将溶剂在真空中去除，以得到呈棕色固体的标题化合物(328mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.76min；264.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.36(s，1H)，8.74(s，1H)，8.23(s，1H)，6.93(s，1H)，4.11(s，3H)，3.96(s，3H)。
步骤5：3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(328mg，1.24mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NBS(221mg，1.24mmol)，并将反应物在室温搅拌1h。添加水并将所得沉淀物过滤，用水洗涤并在高真空下干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物(282mg)，将其不经过纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.84min；342.1[M+H]+。
步骤6：6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(282mg，0.82mmol)、咪唑(280mg，4.12mmol)、K2CO3(341mg，2.47mmol)、CuI(15.7mg，0.08mmol)和L-脯氨酸(19.0mg，0.16mmol)悬浮于DMSO(8mL)中，并将反应混合物在130℃搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将化合物通过制备型反相色谱法(XBridge-C18(5um，50x250mm)，洗脱液A：H2O+0.2％HCOOH，B：ACN，梯度：初始0.8％B；在21min内0.8％至28％B，流速：100mL/min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(25mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.84min；342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.54(s，1H)，8.76(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02(s，1H)，3.94(d，J＝7.5Hz，6H)。
实例36：1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺
步骤1：1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧乙-1-醇
向1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-酮(1.9g，4.17mmol)在MeOH(15mL)和THF(50mL)中的溶液中添加NaBH4(0.189g，5.00mmol)并将反应混合物在室温搅拌10min。将反应物用饱和水性NH4Cl(150ml)淬灭并将水相用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除，以得到标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.08min；458.4[M+H]+。
步骤2：6-氯-2-(5-(1-氟-2-甲氧基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2,4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-醇(1.0g，2.18mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加DAST(2.0mL，15.14mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3(250mL)淬灭并将水相用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷/EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(571mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.21min；460.4[M+H]+
步骤3：6-氯-2-(5-(1-氟-2-甲氧基乙基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向6-氯-2-(5-(1-氟-2-甲氧基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(510mg，0.998mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.089mL，0.998mmol)，并将反应混合物在室温搅拌60min。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用庚烷/EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(571mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.85min；340.2[M+H]+
步骤4：1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1,2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺
向6-氯-2-(5-(1-氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(330mg，0.87mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加MeOH中的2M二甲胺(10mL，20.00mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌3h。将反应物冷却至室温并将混合物浓缩以得到标题化合物，将其不经过进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.53min；365.3[M+H]+
步骤5：1-(3-(3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺
向1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-氨(341mg，0.84mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NBS(150mg，0.84mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物浓缩，以得到标题化合物(479mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.66min；443.1[M+H]+
步骤6：1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺
将1-(3-(3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺(479mg，0.70mmol)、咪唑(191mg，2.81mmol)、K2CO3(291mg，2.11mmol)、CuI(13.4mg，0.07mmol)和L-脯氨酸(16.2mg，0.14mmol)悬浮于DMSO(8.0mL)中，并将反应混合物在100℃加热90min。将反应混合物用10％的水性柠檬酸(100ml)淬灭并用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将化合物通过制备型反相色谱法(XBridge Prep C18(5um OBD 30x100mm)，洗脱液A：H2O+0.2％HCOOH，B：ACN，梯度：初始0.2％B；在21min内0.2％至30％B，流速：49mL/min)纯化，以得到标题化合物(121mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.42min；431.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.92(s，1H)，7.40(s，1H)，7.03(s，1H)，3.98-3.92(m，7H)，3.82-3.71(m，2H)，3.23(s，3H)，2.17(s，6H)1个质子不可见。
通过与以上程序类似的方法合成以下实例。
实例39：(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-甲基肟
向1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮(310mg，0.83mmol)在甲醇(5mL)中的悬浮液中添加2-(氨氧基)乙-1-醇(77mg，0.92mmol)，然后添加NaOH(40.0mg，1.0mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用EtOAc和MeOH(从0-55％MeOH)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(115mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.70min；401.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ14.91(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.37(s，1H)，7.02(s，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)，2.21(s，3H)。
类似于以上的程序，使用羟胺制备以下实例。
实例41：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
根据下列方案10制备标题化合物。
方案10
步骤1：1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮
向6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(380mg，0.77mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NBS(150mg，0.84mmol)，并将反应物在室温搅拌2.5h。将反应混合物倒入冰水，将水相用EtOAc萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经IST筒分相器干燥并将滤液浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(492mg)。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.42min，573.0[M+H]+。
步骤2：6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将TPGS-750M(2％-在水中)(4.7ml)和THF(7mL)的混合物用氩气脱气。添加3-溴-6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(250mg，0.44mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(181mg，0.65mmol)、K3PO4(277mg，1.31mmol)和PdCl2(dtbpf)(85mg，0.13mmol)。将反应混合物用氩气脱气5min并搅拌90min(在23℃)。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并将有机相经IST筒分相器干燥。将滤液浓缩。并将粗产物通过使用环己烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化，并将所得固体在微量的EtOAc中研磨，过滤并在高真空下干燥，以得到呈米色固体的标题化合物(235mg)。UPLC-MS：Rt＝1.37min；645.0[M+H]+。
步骤3：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(233mg，0.36mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.320mL，3.61mmol)，并将反应物在下23℃ 1h。将混合物用饱和水性NaHCO3(250mL)淬灭，将水相用EtOAc萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除溶剂。将粗产物通过使用环己烷和EtOAc(从0-100％EtOAc)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化。将所得固体用微量NaHCO3水溶液研磨，过滤，用少量的水洗涤并在高真空下干燥(在50℃)，以得到呈无色固体的标题化合物(107mg)。UPLC-MS：Rt＝0.88min；442.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.95(s，1H)，12.82(s，1H)，8.31(s，1H)，8.08(s，1H)，7.73(s，1H)，5.46(s，1H)，4.06(s，3H)，3.72(s，3H)，3.51(s，3H)。
类似于以上的程序，使用相应的如上所述的三唑中间体来制备以下实例。
实例45：6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
根据下列方案11制备标题化合物。
方案11
步骤1：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰肼
向乙基6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯(352mg，1.31mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加水合肼(754mg，15.1mmol)，将反应混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物浓缩，添加水并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(301mg)，将其不经过进一步纯化而用于下一步骤。UPLC-MS(方法A)：Rt＝0.60min，255.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.25(d，J＝0.8Hz，1H)，6.97(d，J＝0.8Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.96(d，J＝9.8Hz，6H)。
步骤2：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
在微波小瓶中，将6-氯-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰肼(294mg，1.15mmol)和乙基2,2，2-三氟乙酰亚胺酯(163mg，1.15mmol)悬浮于EtOH(8mL)中并将反应混合物在50℃搅拌4.5天，以形成6-氯-5-甲氧基-1-甲基-N′-(2,2，2-三氟-1-亚氨基乙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰肼。添加在EtOH中的乙醇钠(1.81mL，4.62mmol)并将反应混合物在160℃在微波(Biotage Initiator+)中加热10min。将反应混合物浓缩并添加10％的水性柠檬酸(40mL)。将所得沉淀物过滤，用水洗涤并在高真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(306mg)，将其不经进一步纯化而使用。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.17min，332.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.14(s，1H)，4.11(s，3H)，3.98(s，3H)。
步骤3：3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(306mg，0.88mmol)在THF(2.9mL)中的溶液中添加NBS(156mg，0.88mmol)并将反应物在室温搅拌5min。将混合物浓缩至干，以得到标题化合物(454mg)，将其不经进一步纯化而使用。UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.23min，412.0[M+H]+。
步骤4：6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将3-溴-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(426mg，1.04mmol)、咪唑(1.41gg，20.8mmol)、CuI(19.8mg，0.10mmol)、K2CO3(430mg，3.11mmol)和L-脯氨酸(23.9mg，0.21mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在120℃加热5h。将混合物冷却至室温，添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经IST筒分相器干燥并将滤液浓缩。将粗产物通过使用DCM和MeOH(从0-20％MeOH)的硅胶快速色谱法(特利丹公司)纯化。将所得固体用微量的乙腈研磨，过滤，用少量的乙腈洗涤并在高真空下干燥，以得到呈无色固体的标题化合物(177mg)。UPLC-MS：Rt＝0.79min；398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.21(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)1个质子不可见。
通过与以上程序类似的方法，从相应的氮杂吲哚中间体开始，并任选地包括用BBr3脱保护或O-脱甲基化来合成以下实例。
实例51：1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺
向5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(500mg，1.25mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中添加LiAlH4在THF中的2M溶液(0.936mL，1.87mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。UPLC/MS(形成期望产物)。分批添加十水硫酸钠(5.6g)，将混合物搅拌20min，过滤，将固体用THF(25ml)洗涤并将滤液浓缩。将粗产物通过使用EtOAc和MeOH(从0-50％MeOH)的硅胶快速色谱法(拜泰齐公司)纯化，以得到呈无色固体的标题化合物(85mg)。UPLC-MS：Rt＝0.34min；387.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.21(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)1个质子不可见。
生物学测定和数据
根据本披露的化合物的活性可通过以下方法评估。
实例52：cGAS蛋白抑制的定量
根据以下在过滤和高压处理的水中制备试剂缓冲液：
-50mM Tris缓冲液，pH 7.5(1M Tris缓冲液，pH 7.5，英杰公司(Invitrogen)，目录号15567-027)；
-50mM NaCl(5M NaCl，氯化钠溶液，西格玛公司(Sigma)，59222C-)；
-5mM MgCl2(1M MgCl2，西格玛公司，M1028)；
-0.1mM ZnCl2(氯化锌[7646-85-7]，粉末，细胞培养级，西格玛公司，Z-0152)；以及
-0.001％吐温20(吐温20，西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)，P1379-)。
根据以下在过滤和高压处理的水中制备cGAS酶的缓冲液：
-50mM Tris缓冲液，pH 7.5；
-5mM MgCl2；以及
-0.001％吐温20。
将化合物分配到386孔板中。将人截短的cGAS酶(4.2mg/mL 147-522人cGAS，MW43,909g/mol)储存在50mM Tris、500mM NaCl、5％(v/v)甘油(pH 8)中，并在使用前不久在cGAS酶缓冲液中稀释。将酶溶液转移到试剂缓冲液中，以得到30nM的最终浓度。通过将酶与ISD(45bp双链DNA，MW 27，670g/mol，5mM)、GTP和ATP混合至10μl最终体积中的分别为5μM、0.5mM和0.5mM的最终浓度而启动反应。然后将反应板以1000rpm离心1分钟并在室温孵育1h。孵育1h后，向反应混合物中添加最终浓度为200nM的[15N5]-2’3’-cGAMP和30μL的100％乙腈/0.175％TFA。将板以1000rpm离心1分钟，然后使用ThermoScientific密封剂(ALPSTM50V)和铝密封盖(皮尔斯密封公司(Pierce Seal)，4titude，产品代码：4TI-0531)在170℃密封3秒。
在LC-MS/MS系统上测量cGAMP的浓度，该系统由带有高压泵的THERMO DionexUltimate LC系统、自动进样器、柱加热室(莱纳赫(Reinach)，瑞士)以及用于检测的SCIEXTriple Quad 5500(弗雷明汉(Framingham)，马萨诸塞州，美国)质谱仪组成。将样品板以2000rpm离心10分钟。在自动进样器中最多放置三个板以用于进样。将10μL等分试样的每种样品注入保持在40℃的XBridge BEH Amide 3.5μm，2.1x50mm柱(P/N 186004859)与XBridge BEH Amide 5μm 2.1x5mm VanGuard筒(P/N 186007760)前置柱(二者均来自沃特世公司(WATERS)，马萨诸塞州，美国)中。应用1.0mL/min等度流动的溶剂(60％ACN、8mM乙酸铵、5mM氢氧化铵、0.04％乙酸)，并将其喷洒到质谱仪的离子源中。根据待检测化合物的特性对MS参数进行了优化，并基于质量转换在正向多反应模式(MRM)中运行。也对LC和MS参数进行了优化，以使样品与样品间测量时间大约为75秒，每个384孔板的运行时间为8小时。所有数据均使用Excel进行分析；并使用XLfit的自动拟合函数生成剂量响应曲线。通过绘制cGAMP浓度比(cGAMP除以内标[15N5]-2’3’-cGAMP)与化合物浓度的关系图来确定IC50。
本披露的代表性化合物的活性报告于以上表1中。除非另有说明，报告了共存互变异构体和/或外消旋体的潜在混合物的IC50，不考虑具体的互变异构形式。本发明的化合物提供了针对cGAS的从纳摩尔到亚毫米范围的IC50。

Claims (22)

1.一种具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中环A选自式(A1)或式(A2)：
R1是包含选自O、N和S的1至4个杂原子的，任选地被(C1-C4)烷基、OH、卤素、-NRaRb、以及含有氧的5元或6元杂环烷基环中的至少一个取代的5元杂芳基环；
R2是包含在相对于彼此的1、2和4位置处的3个氮原子的5元杂芳基环，其任选地在可用环氮原子处被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-NR9R10、(C1-C4)亚烷基-C(O)OH或苄基取代，其中所述苄基任选地被(C1-C4)烷氧基取代，并且其中所述5元杂芳基环进一步被5元杂芳基环碳原子处的R3取代；
R3是H、卤素、-OH、-NR11R12、-(C1-C4)亚烷基-NR13R14、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-OH、-C(O)NR15R16、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-S(O)v-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-CN、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-O(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR17R18、包含选自O和N的1至2个杂原子的6元杂环烷基环Ri、或
其中
所述(C1-C4)烷基任选地被CN，＝N-(C1-C4)烷氧基，＝N-O-(C1-C4)亚烷基-OR20，OH，(C1-C4)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C4)烷基，包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环，以及包含选自O、N和S的1至2个杂原子的5元至6元杂芳基环中的至少一个取代；
每个-(C1-C4)亚烷基-NR9R10和-(C1-C4)亚烷基-NR13R14在至少一个(C1-C4)亚烷基碳处任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基取代；
每个卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)亚烷基-OH独立地任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基中的至少一个取代；
Ri任选地被(C1-C4)烷基取代；
v是0、1或2：
R4是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基或包含1至2个任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的氮原子的5元至6元杂芳基环；
每个R5、R6和R7独立地是H、卤素、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)环烷基、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)环烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-O(C1-C4)亚烷基-OH、CN、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR21R22或包含2个氮杂原子的5元杂芳基环，其中每个(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基独立地任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代；
每个R20、R21和R22独立地是H或(C1-C4)烷基；
R8是H或(C1-C4)烷基；
每个R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基；或者
R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R23，其中R23任选地被一个或多个R24取代；
R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R25，其中R25任选地被一个或多个R26取代；
R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R27，其中R27任选地被一个或多个R28取代；
R15和R16与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R29，其中R29任选地被一个或多个R30取代；
R17和R18与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环R31，其中R31任选地被R32取代；
每个R24、R26、R28、R30和R32独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NRcRd、OH或＝O；或者
每个R24、R26、R28、R30和R32中的两个当附接至同一原子时一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至7元螺杂环烷基环；
R19是H、OH或(C1-C4)烷基；并且
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是H、卤素、或(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)或式(IB)：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1的5元杂芳基环是咪唑基或吡唑基，其任选地被(C1-C4)烷基、OH、以及含有氧的5元或6元杂环烷基环中的至少一个取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中R33、R34和R35独立地是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式(Ia1)、(Ib1)或(Ic1)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中R33和R35独立地是环碳或氮位置处的H、(C1-C4)烷基或含有氧原子的5元或6元杂环烷基环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其具有式(IIa)、(Ib)或(Ic)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中R36、R37和R38独立地是H、(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)亚烷基-OH。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-OH、吡啶基、吡唑基或咪唑基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R5是H、F、Cl、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基或咪唑基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R6是H、F、Cl、CN、OH、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、或(C2-C6)炔基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R7是H、F、Cl、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立地是H或(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是H、卤素、-NR11R12、-(C1-C4)亚烷基-NR13R14、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-OH、-C(O)NR15R16、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-S(O)v-(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-CN、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-O(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-C(O)NR17R18、包含选自O和N的1至2个杂原子的6元杂环烷基环Ri、或
其中所述(C1-C4)烷基任选地被CN，＝N-(C1-C4)烷氧基，＝N-O-(C1-C4)亚烷基-OR20，OH，(C1-C4)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C4)烷基，包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至6元杂环烷基环，以及包含2个氮原子的5元至6元杂芳基环中的至少一个取代；
所述-(C1-C4)亚烷基-NR13R14在至少一个(C1-C4)亚烷基碳处任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基取代；
每个卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)亚烷基-OH独立地任选地被OH、(C1-C4)烷氧基、-O(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基中的至少一个取代；
Ri任选地被(C1-C4)烷基取代；
v是0、1或2：
R20是H或(C1-C4)烷基；
每个R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地是H、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-(C1-C4)亚烷基-O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)亚烷基-(C1-C4)烷氧基、或-C(O)(C1-C4)烷基；或者
R11和R12与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R25，其中R25任选地被R26取代；
R13和R14与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R27，其中R27任选地被R28取代；
R15和R16与它们所附接的氮原子一起形成包含选自O和N的1至2个杂原子的5元或6元杂环烷基环R29，其中R29任选地被R30取代；并且
每个R26、R28和R30独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NRcRd、OH或＝O；或者
每个R26、R28、R30和R32中的两个当附接至同一原子时一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含选自O、N和S的1至2个杂原子的4元至7元螺杂环烷基环；并且
每个Rc和Rd独立地是H、卤素、或(C1-C4)烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、氰乙基、-C(O)NH2、N，N-二甲基羧酰胺基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、乙酰基、丙酰基、甲基羧基、乙基羧基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、甲氧基二氟乙基、乙氧基二氟乙基、甲氧基氟乙基、羟基二氟乙基、甲氧基二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基甲氧基乙基、二甲基氨基、二甲基酰胺基、CN、氰乙基、甲基-(羟基)乙基氨基、甲基磺酰基甲基、甲基硫代乙基、甲基硫代甲基、-N((C1-C4)烷基)C(O)亚甲基-(C1-C4)烷氧基、-C(O)N(CH3)亚乙基-OH、羟基甲氧基乙基、二甲氧基乙基、被(C1-C4)烷氧基取代的氟(C1-C4)烷基、被(C1-C4)烷氧基取代的二氟(C1-C4)烷基、被(C1-C4)烷氧基取代的三氟(C1-C4)烷基、被羟基(C1-C4)烷氧基取代的三氟(C1-C4)烷基、-NR11R12、-(C1-C4)亚烷基-NR13R14、羟基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基乙酰基、(C1-C4)烷氧基丙酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、吗啉基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、-C(O)(C1-C3)亚烷基(C1-C4)烷氧基、-C(O)N(CH3)甲氧基乙基、N，N-二甲基甲氧基乙基、被两个(C1-C4)烷氧基基团取代的(C1-C4)烷基、甲氧基羰基甲基、
其中所述-(C1-C4)亚烷基-NR13R14在(C1-C4)亚烷基碳处被OH或(C1-C4)烷氧基取代；并且
每个R11、R12、R13、R14独立地是H、(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)亚烷基-OH。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是氟乙基、二氟乙基、三氟甲基、羟基甲氧基乙基、甲氧基N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二甲基羧酰胺基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(氟甲基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(氟甲基)-1H-1,2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(氟甲基)-1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇；
2-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇；
2-(3-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2,2-二氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(3-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮；
(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)甲醇；
(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇；
(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氟-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氟-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(3-甲氧基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-2-(5-甲氧基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氯-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氯-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
5-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
3-(6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-2-酮；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-2-酮；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-2-酮；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2,4-三唑-3-胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2,4-三唑-3-胺；
3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-其)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(3-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(3-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(2，2-二氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
2-(1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(S)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(S)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(S)-2-(1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(R)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(R)-2-(1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
(R)-2-(1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-醇；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基乙-1-醇；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，1-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮；
6-氯-2-(5-氟-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-氟-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙腈；
(R)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(R)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(R)-2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙腈；
(S)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(S)-2-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙腈；
(S)-2-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙腈；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲氧基-N，N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N,N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺；
(S)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N,N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(R)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N，N-二甲基乙-1-胺；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-甲基肟；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-甲基肟；
(E)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮O-甲基肟；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-(2-羟基乙基)肟；
(E)-1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮O-(2-羟基乙基)肟；
(E)-1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮O-(2-羟基乙基)肟；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙-1-酮；
1-(3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙-1-酮；
5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
5-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
3-(6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(S)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(3-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
(R)-6-氯-2-(5-(1，2-二甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1,2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-2-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-5-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2,4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
6-氯-1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-醇；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺；
1-(5-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺；
1-(3-(6-氯-3-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
16.一种组合，所述组合包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，以及一种或多种治疗活性剂。
17.一种在受试者中调节cGAS活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
18.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：艾卡尔迪-古蒂埃综合征、家族性冻疮样狼疮、RVCL(伴有脑白质营养不良的常染色体显性视网膜血管病)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、皮肌炎、干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎(RA)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、肺部炎症、急性肺部炎症、特发性肺纤维化、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、心内膜心肌纤维化、急性和慢性肾损伤、APOL1相关足细胞病、急性胰腺炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、衰老和老化。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：艾卡尔迪-古蒂埃综合征(AGS)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮样狼疮和干燥综合征。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，用作药物。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗障碍或疾病中使用，所述障碍或疾病选自由以下组成的组：艾卡尔迪-古蒂埃综合征、家族性冻疮样狼疮、RVCL(伴有脑白质营养不良的常染色体显性视网膜血管病)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、皮肌炎、干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎(RA)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、肺部炎症、急性肺部炎症、特发性肺纤维化、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、心内膜心肌纤维化、急性和慢性肾损伤、APOL1相关足细胞病、急性胰腺炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、衰老和老化。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗障碍或疾病的药物中的用途，所述障碍或疾病选自由以下组成的组：艾卡尔迪-古蒂埃综合征、家族性冻疮样狼疮、RVCL(伴有脑白质营养不良的常染色体显性视网膜血管病)、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、皮肌炎、干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎(RA)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、肺部炎症、急性肺部炎症、特发性肺纤维化、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、心内膜心肌纤维化、急性和慢性肾损伤、APOL1相关足细胞病、急性胰腺炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、衰老和老化。
CN202180081740.0A 2020-12-22 2021-12-20 用于治疗与cGAS相关的病症的吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物 Pending CN116710450A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063128939P 2020-12-22 2020-12-22
US63/128,939 2020-12-22
PCT/IB2021/062026 WO2022137082A1 (en) 2020-12-22 2021-12-20 Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives useful in treating conditions associated with cgas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116710450A true CN116710450A (zh) 2023-09-05

Family

ID=79165102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180081740.0A Pending CN116710450A (zh) 2020-12-22 2021-12-20 用于治疗与cGAS相关的病症的吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240051954A1 (zh)
EP (1) EP4267571A1 (zh)
JP (1) JP2024500841A (zh)
CN (1) CN116710450A (zh)
WO (1) WO2022137082A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024083773A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Triazole-substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines as cgas inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2971755A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Akarna Therapeutics, Ltd. Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
MA50256A (fr) * 2017-09-15 2020-07-22 Aduro Biotech Inc Composés de pyrazolopyrimidinone et leurs utilisations
WO2020123422A1 (en) * 2018-12-10 2020-06-18 Aduro Biotech, Inc. Imidazopyridazinone compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP4267571A1 (en) 2023-11-01
WO2022137082A1 (en) 2022-06-30
US20240051954A1 (en) 2024-02-15
JP2024500841A (ja) 2024-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2845159C (en) Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
US10287299B2 (en) Substituted benzo[b][1,4]oxazines and pyrido[3,2-b][1,4]oxazines as modulators of tumor necrosis factor activity
KR101962495B1 (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP5917545B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
CN116635382A (zh) 可用于治疗与cGAS相关的病症的吲哚衍生物
JP6908623B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
WO2008016131A1 (fr) Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
EA036630B1 (ru) Бициклические производные
JP6733050B2 (ja) Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのヘテロアリールカルボキサミド化合物
AU2013312931A1 (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
US20230148214A1 (en) Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
KR20150130311A (ko) 야누스 키나제 억제제로서의 n-(2-시아노 헤테로시클릴)피라졸로 피리돈
JP2023516551A (ja) 大環状ｒｉｐ２－キナーゼ阻害剤
JP2024514421A (ja) 新規チアゾロピリミジノン誘導体
CN116981675A (zh) 通过布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）抑制剂与e3连接酶配体的缀合降解btk和使用方法
CN116710450A (zh) 用于治疗与cGAS相关的病症的吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物
TWI829481B (zh) 雙環吲唑糖皮質素受體拮抗劑
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
CN115427409A (zh) 作为trpv4拮抗剂的嘧啶-4(3h)-酮衍生物
EP4441034A1 (en) Fused pyrazole urea analogs as glucosylceramide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20230905

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication