JP2024518447A - ＰＫＣ－θモジュレーター - Google Patents

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Abstract

開示されるものは、PKC-θの調節によって影響を受ける疾患、症候群、症状および障害を治療するための化合物、組成物および方法である。そのような化合物は、本明細書の式Iにより表され、式中の可変基は本明細書において定義されている。TIFF2024518447000142.tif8164

Description

本開示は、PKC-θリン酸化活性を調節することができる新規化合物に関する。このようなリン酸化活性は、本明細書に記載の化合物によって阻害され得る。本発明はさらに、化合物の合成、およびPKC-θ調節が有益であり得る疾患または障害における医薬品としてのそれらの使用を記載する。
プロテインキナーゼは、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成しており、細胞内の様々なシグナル伝達過程の制御を担っている(Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA：1995を参照)。
タンパク質のリン酸化異常と疾患との関連性はよく知られている。そのため、プロテインキナーゼは、重要な創薬標的グループである(例えば、Cohen, Nature, vol. 1 (2002), pp 309-315, Gaestel et al. Curr. Med. Chem, 2007, pp 2214-223；Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. vol. 9(12), 2010, pp 956-970を参照されたい)。
プロテインキナーゼC(以後、PKC)は、セリンおよびスレオニンに特異的なプロテインキナーゼのファミリーである。PKCファミリーメンバーは、多種多様なタンパク質標的をリン酸化し、多様な細胞内シグナル伝達経路に関与していることが知られている。PKCファミリーの各メンバーは、固有の発現プロファイルを持ち、それぞれ異なる役割を持つと考えられている。
PKCメンバーは、3つのグループに分類できる：グループI(Ca2+およびDAG(ジアシルグリセロール)依存性：PKC-α、PKC-βI、PKC-βIIおよびPKC-γ；グループII(Ca2+非依存性)：PKC-δ(以後、PKC-デルタ)、PKC-e、PKC-η(またはPKC-イータ)およびPKC-θ(以後、PKC-シータ)；グループIII(Ca2+およびDAG非依存性)：PKC-i、PKC-ζ、PKC-μ(Brezar et al., 2015, Frontiers Immunol)。
PKCのPKC-θアイソフォームは、Tリンパ球において多く発現しており、T細胞受容体(TCR)により引き起こされるT細胞の活性化において重要な役割を果たしている。PKC-θは、NF-κB、NFATおよびAP-1などの転写因子を介してシグナルを発し、IL-2およびIFN-γなどのサイトカインを放出させた後、T細胞を増殖、分化および生存させる(Brezar et al., 2015, Front Immunol., 6:530)。カルシニューリン阻害剤が示すような広範な生体抑制機構とは異なり、PKC-θの阻害は免疫系に選択的な効果を示す(Brezar et al., 2015, Front Immunol., 6:530)。PKC-θ活性を欠損したマウスでは、抗ウイルス応答は本来のまま維持している(Zhang et al., Adv Pharm. 2013 ；66：267-31)。制御性T細胞(Treg)では、PKC-θシグナル伝達は、活性化および機能に必須という訳ではない(Zhang et al., Adv Pharm. 2013；66：267-31)。Prkcq-/-マウスは、循環Tregの割合が減少しているが有意であり、Prkcq-/-マウスから単離されたTregは、抑制活性を保持している(Gupta, et al., 2008)。PKC-θの薬理学的阻害は、TNFαによる不活性化からTregを保護し、炎症性大腸炎からのマウスの保護を強化した(Zanin-Zhorov, et al., 2010)。実際に、PKC-θが、Tregs機能の負の制御因子であるという証拠は存在している(Zhang et al., Adv Pharm. 2013 ；66：267-31)。
ヒトの疾患では、ゲノムワイド関連研究(GWAS；Brezar et al., 2015, Front Immunol., 6:530)により、Prkcq遺伝子座に特異的な一塩基多型(SNP)と、I型糖尿病(T1D)、関節リウマチ(RA)およびセリアック病との関連が同定されている。さらに、PKC-θの薬理学的阻害により、関節リウマチ患者由来のTregの活性欠失がレスキューされた(Zanin-Zhorov, et al., 2010)。
PKC-θ活性は、Th2(アレルギー疾患)およびTh17(自己免疫疾患)応答と分化において非常に重要である(Zhang et al., Adv Pharm., 2013；66：267-31)。Prkcq-/-マウスは、アレルギー性肺炎および寄生虫感染のTh2モデルにおいては保護される。同様に、PKC-θ活性の失活は、実験的な自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、アジュバント誘発性関節炎および大腸炎などのTh17駆動マウスモデルにおいて保護的である。
PKC-θは、様々なタイプの癌にも関与しており、PKC-θが介在するシグナル伝達イベントは、癌の発生および進行を制御している。これらのタイプのがんでは、PKC-θの高発現が、異常な細胞増殖、遊走および浸潤を引き起こし、その結果、悪性の表現型に至らしめる(Nicolle, A et al., Biomolecules, 2021, 11, 221)。PKC-θの阻害は、PKC-θが関与している癌の治療にも役立つ可能性がある。
PKC-θの低分子阻害剤は知られており、例えば、ピラゾロピリミジンスキャホールドに基づく阻害剤は、WO 2011/139273に記載されており、WO 2015/095679にはジアミノピリミジンコアに基づくPKC-θ阻害剤が記載されている。
現在までのところ、PKC-θの阻害に基づく有効で承認された医学的治療法は存在しないが、その主な理由は、他のアイソフォーム、特に、PKCファミリー(グループ2)のPKC-δと他のキナーゼに対するPKC-θアイソフォームの適切な選択性を示す強力な阻害を確保することが困難であるためである。
本発明は、以上の点を考慮して考案されたものである。
本発明の一態様において、式I：
Figure 2024518447000002
 [式中、
Aは、後記からなる群から選択され：N、C-Ra(式中、Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルおよびCNから選択される)；
Gは、後記からなる群から選択され：CR1R2、OおよびNR1；
R1およびR2は、独立して、後記からなる群から選択されるか：水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル(例えば、CH2 cPr)、C1-3アルコキシル(例えば、OMe)、C2-6シクロアルコキシル(例えば、OcPr)、C2-6アルキルアルコキシ(例えば、CH2OMe)、ヒドロキシル、C1-3アルキルヒドロキシル(例えば、CH2OH)、アミノ、C1-3アルキルアミノ(例えば、CH2NH2)、C1-4アミノアルキル(例えば、NHMeまたはN(Me)2)、C2-7アルキルアミノアルキル(例えば、CH2NHMeまたはCH2N(Me)2)およびC1-3ハロアルキル；または
R1およびR2は、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；特に、所望により置換されていてもよい4～5員の炭素環式または複素環式スピロ環を形成し；実施形態において、前記炭素環式または複素環式スピロ環は、非置換であり；別の実施形態において、前記炭素環式または複素環式スピロ環は、後記からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換される：C1-2アルキル、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、ヒドロキシおよびC1-2アルコキシ；
Bは、後記からなる群より選択され：N、C-HおよびC-ハロゲン(例えば、C-F、C-Cl、C-Br)；
Dは、後記からなる群より選択され：NおよびC-R3；
R3は、後記からなる群より選択され：水素、C1-3アルキル(例えば、Me、Et)、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)、C1-3アルコキシル(例えば、OMe)、C2-5アルキル アルコキシル(例えば、CH2OMe)およびハロゲン(例えば、F、Cl、Br)；
R4は、後記からなる群から選択されるか：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)、OMeおよびハロゲン；または
DがC-R3である場合、R3およびR4は、一緒になって結合して、後記：
Figure 2024518447000003
[式中、
R7は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
R8は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
R9は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)およびハロゲン；
R10は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)およびC1-3ハロアルコキシ(例えば、OCFH2、OCF2H、OCF3)]
からなる群より選択される構造を有する所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成し：ならびに
nは、後記からなる群から選択され：0および1；
Eは、後記からなる群から選択され：C-HおよびC-Ra(式中、Raは、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルキルヒドロキシル(例えば、CH2OH)、C1-3ハロアルキル(例えば、CH2F)、C2-6アルキルアルコキシル(例えば、CH2OMe)およびC2-4アルキルニトリル(例えば、CH2CN)から選択される)；
R5およびR6は、一緒になって結合し、所望により置換されていてもよく、所望により架橋されていてもよい4～8員、好適には5～7員の飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成する]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または医薬的に活性な代謝物、あるいはそれらの組み合わせを提供する。
実施形態において、本開示の化合物は、構造式II：
Figure 2024518447000004
 を有する。
実施形態において、本開示の化合物は、構造式IIa：
Figure 2024518447000005
 を有するものであり、式中のR17は、後記：
Figure 2024518447000006
(式中、
R11は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
R12は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシルおよびC1-2アルキルニトリル；
R13は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
R14は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
R15は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
R16は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシおよびC1-3アルキルアルコキシ；
nは、後記からなる群から選択され：0および1；
pは、後記からなる群から選択され：1および2；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
Yは、後記からなる群から選択され：CH2、O、NHおよびNMe)
からなる群から選択される。
実施形態において：
R1は、後記からなる群から選択され：水素、Me、Et、OMe、OEt、OH、NH2、NHMeおよびNHEt；
R2は、後記からなる群から選択されるか：水素、MeおよびEt；または
R1およびR2は、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環、特に4～5員の所望により置換されていてもよい炭素環式またはヘテロ環式スピロ環を形成し；実施態様において、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、非置換であり；別の実施態様においては、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、後記からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている：C1-2アルキル、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、ヒドロキシルおよびC1-2アルコキシル；
Aは、後記からなる群から選択され：C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；
Bは、後記からなる群から選択され：N、C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；
R17は、後記：
Figure 2024518447000007
 (式中、
R18は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
R19は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシ；
mは、後記からなる群から選択され：0および1；
R20は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
R21およびR22は、各々独立して、後記からなる群から選択され：水素およびC1-3アルキル；
Yは、後記からなる群から選択され：CH2、OおよびNH；
R23は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル)
からなる群から選択される。
実施形態において、本開示の化合物は、構造式III：
Figure 2024518447000008
 を有する化合物であり、式中、
Dは、後記からなる群から選択され：N、C-HおよびC-R3；
R3は、後記からなる群から選択され：C1-3アルキル、C2-5アルキルアルコキシ、C1-3ハロアルキルおよびハロゲン；
R4は、後記からなる群から選択される：水素、C1-3アルキル、C2-5アルキルアルコキシル、C1-3ハロアルキルおよびハロゲン。
実施形態において、本開示の化合物は、構造式IIIa、IIIbまたはIIIc：
Figure 2024518447000009
 を有するものであり、式中、
R17が、後記：
Figure 2024518447000010
 (式中、
R11は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
R12は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシルおよびC1-2アルキルニトリル；
R13は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
R14は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
R15は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
R16は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシルおよびC1-3アルキルアルコキシル；
nは、後記からなる群から選択され：0および1；
pは、後記からなる群から選択され：1および2；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
Yは、後記からなる群から選択される：CH2、O、NHおよびNMe)
からなる群から選択される。
実施形態において：
R1は、後記からなる群から選択され：水素、Me、Et、OMe、OH、NH2およびNHMe；
R2は、後記からなる群から選択され：水素、MeおよびEt；または
R1およびR2は、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Aは、後記からなる群から選択され：C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；
R17は、後記：
Figure 2024518447000011
(式中、
R18は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
R19は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルおよびヒドロキシル；
mは、後記からなる群から選択され：0および1；
R20は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
R21およびR22は、各々独立して、後記からなる群から選択され：水素およびC1-3アルキル；
Yは、後記からなる群から選択され：CH2、OおよびNH；
R23は、後記からなる群から選択される：水素、C1-3アルキルおよびC1-3ハロアルキル)
からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、本開示による化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または医薬的に活性な代謝物、あるいはそれらの組み合わせ、および1つ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または腫瘍性疾患および／または癌および／またはHIV感染および複製から選択される疾患または障害の治療における使用のための、本開示による化合物または本開示による医薬組成物を提供する。好適には、疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎からなる群から選択される。
実施形態において、本開示による使用のための化合物または医薬組成物は、PKC-θの阻害剤である。
実施形態において、使用とは、化合物を、経口投与、局所投与、吸入投与もしくは鼻腔内投与によって、または静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射もしくは筋肉内注射によって全身的に投与することを特徴とする方法に関するものである。実施形態において、使用とは、本開示による化合物を、1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関するものである。実施形態において、投与とは、本開示による化合物を、1つ以上の追加の治療剤と同時、連続または別々に投与することを含む。
実施形態において、使用とは、本開示による化合物の有効量を、対象に投与することを特徴とし、前記有効量は、対象の血液中で約5nM～約10μMである。
本発明の別の局面において、PKC-θ媒介性疾患、またはキナーゼ、例えば、PKC-θの阻害によって治療可能または予防可能な状態を治療または予防する方法が提供される。実施形態において、疾患は、それを必要とする対象における自己免疫、炎症性疾患、癌および／または腫瘍性疾患および／または癌および／またはHIV感染および複製に関連する疾患(特に、自己免疫疾患および炎症性疾患)であり得る。好適には、障害または疾患は、以下からなる群より選択される：関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎。
実施形態において、本方法は、本開示による化合物または本開示による医薬組成物を投与することを含む。好適には、前記化合物は、PKC-θの阻害剤であるか、または前記医薬組成物は、PKC-θの阻害剤を含む。
実施形態において、本方法は、化合物または医薬組成物を、経口投与、局所投与、吸入投与もしくは鼻腔内投与によるか、または静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射もしくは筋肉内注射により全身投与することを含む。実施形態において、方法は、本開示による化合物または本開示による医薬組成物を、1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。実施形態において、投与は、本開示による化合物または本開示による医薬組成物を、1つ以上の追加の治療剤と、同時、連続または別々に投与することを含む。
実施形態において、本方法は、本開示による化合物の有効量を対象に投与することを含み、有効量は、対象の血液中で約5nM～約10μMである。
本出願の範囲内において、前記段落、特許請求の範囲および／または以下の説明および図面に記載された様々な態様、実施態様、実施例および別法、ならびに特にその個々の特徴は、独立して、または任意の組み合わせを取り得ることが明示的に意図される。すなわち、全ての実施態様および／または任意の実施態様の特徴は、そのような特徴が両立しない場合を除き、あらゆる方法および／または組み合わせをとることができる。より詳細には、任意の態様の任意の実施態様が、任意の他の態様の実施態様を形成し得ることが特に意図され、そのような組み合わせは、全て本発明の範囲内に包含される。本出願人は、当初出願された請求項を変更する権利、またはそれに応じて新たな請求項を出願する権利を留保し、これには、当初出願された請求項を変更して、当初はそのように請求されていなかったが、他の請求項の特徴に依存する、および／または他の請求項の特徴を組み込む権利も含まれる。
発明の詳細な説明
本明細書には、化合物および組成物(例えば、有機分子、研究ツール、医薬製剤および治療薬)；本開示の化合物および組成物の用途(in vitroおよびin vivo)；ならびに、診断、治療または研究用途のいずれであっても対応する方法が記載される。本開示の化合物の化学の合成および生物学的試験についても記載する。有益なことに、化合物、組成物、使用および方法は、ヒトなどの動物の疾患または障害の研究および／または治療に有用である。PKC-θの調節により恩恵を受け得る疾患または障害として、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌および／または腫瘍性疾患および／またはHIV感染および複製、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎およびクローン病などが挙げられる。
化合物は、さらに、または代替的に、所望により1つ以上の改良された有益な薬物特性を有し得るさらなる誘導体の選択、スクリーニングおよび開発のためのリード分子として有用であり得る。このようなさらなる選択およびスクリーニングは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる本出願人の先の公開特許出願WO 2011/061548に記載される独自の進化計算アルゴリズムを使用して実施され得る。
本開示はまた、本明細書に記載される化合物の塩、溶媒和物および機能性誘導体を包含する。これらの化合物は、本明細書において同定される自己免疫疾患、炎症性疾患、癌および／または腫瘍性疾患および／またはHIV感染および複製などの、PKC-θ調節から利益を得る可能性のある疾患または障害の治療に有用であり得る。
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者(例えば、有機化学、物理化学または理論化学；生化学および分子生物学)により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
別段の記載がない限り、本発明の実施は、化学および化学的方法、生化学、分子生物学、薬学的製剤化ならびに患者への送達および治療レジメンにおける従来技術を用いるが、これらは当業者の能力の範囲内である。このような技術は、本明細書で引用する文献にも記載されている。本開示において引用される全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の詳細な説明を述べる前に、本開示の理解を助ける多くの定義を提供する。
本開示に従って、「分子」という用語は、「化合物」という用語と互換的に使用され、「化学構造」という用語が使用される場合もある。用語「薬剤」は、典型的には、医学的に重要な既知のまたは予測される生理学的活性またはin vitro活性を有する医薬、医薬組成物、医薬品などの文脈で使用されるが、前記特性および性質は、本開示の分子または化合物において除外するものではない。したがって、「薬剤」という用語は、「治療(剤)」、「医薬(剤)」、および「活性(剤)」という別の用語および句とも互換的に使用される。本開示による治療剤はまた、本開示の化合物を含む組成物および医薬製剤も包含する。
本開示の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本開示の範囲内に包含される。「プロドラッグ」という用語は、本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを得るためにインビボで変換される化合物(例えば、薬剤前駆体)を意味する。この変換は、加水分解可能な結合の加水分解、例えば、血液中など、様々なメカニズム(例えば、代謝または化学的過程)によって起こり得る(Higuchi & Stella (1987), "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol.14 of the A.C.S. Symposium Series；(1987), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressを参照されたい)。従って、本開示の組成物および医薬品は、本開示の化合物のプロドラッグを含み得る。ある局面および実施態様において、本開示の化合物は、それ自体プロドラッグであり、in vivoで代謝されて、治療上有効な化合物となり得る。
本発明はまた、各々式I、IIまたはIII(本明細書で定義される対応する下位の式を含む)、本明細書で開示される式のいずれかの化合物の種々の重水素化形態、または本発明の医薬的に許容される塩および／またはその対応する互変異性体形態(上記で定義される下位の式を含む)を含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、独立して、重水素原子で置換されていてもよい。当業者であれば、各々式(I)、(II)または(III)(本明細書で定義される対応する下位の式を含む)を含む本明細書で開示される式のいずれかの化合物の重水素化形態、または本発明の医薬的に許容される塩および／またはその対応する互変異性体形態(上記で定義される下位の式を含む)を合成する方法を知っているであろう。例えば、重水素化物質(例えば、アルキル基)は、従来の技術によって製造され得る(例えば：methyl-d3-amine available from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, Cat. No.489,689-2を参照)。
本発明はまた、1つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を別にして、各々式(I)、(II)または(III)(本明細書で定義される対応する下位式を含む)を含む本明細書に開示される式のいずれかに記載されるものと同一である同位体標識された化合物またはその医薬的に許容される塩および／もしくは対応する互変異性体形態(上記で定義される下位式を含む)を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、3H、11C、14C、18F、123Iまたは125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／またはその他の原子の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物(例えば、3Hまたは14Cのような放射性同位体が組み込まれた化合物)は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体(即ち、3H)および炭素14同位体(即ち、14C)は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放射断層撮影)において特に有用である。
本開示の内容において、「個体」、「対象」または「患者」という用語は、医学的(病理学的)状態に罹患している可能性があり、本開示の分子、医薬、医療処置または治療的処置レジメンに応答する可能性がある動物を示すために互換的に使用される。動物は、好適には、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、コウモリ、マウスまたはラットなどの哺乳動物である。特に、対象はヒトであってもよい。
「アルキル」という用語は、一価の、所望により置換されていてもよい飽和脂肪族炭化水素基を指す。任意数の炭素原子が存在してもよいが、通常、アルキル基中の炭素原子の数は、1～約20個、1～約12個、1～約6個または1～約4個であってもよい。有用には、炭素原子の数が示され、例えば、C1-12アルキル(または、C1-12アルキル)は、鎖中に1～12個の炭素原子を含む任意のアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖(即ち、直鎖状)、分岐鎖または環状のいずれであってもよい。「低級アルキル」とは、鎖中に1～6個の炭素原子を有するアルキルを指し、1～4個の炭素原子または1～2個の炭素原子を有していてもよい。従って、低級アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、ｎ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル(C5H11)、sec-ブチル、tert-ブチル、sec-アミル、tert-ペンチル、2-エチルブチル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。「高級アルキル」とは、炭素数が7個以上のアルキルのことであり、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-テトラデシル、n-ヘキサデシル、n-オクタデシル、n-エイコシルなどが挙げられ、これらの分岐鎖型も含まれる。炭素数4～6の直鎖状炭素鎖とは、分岐鎖上に存在する炭素を含まない鎖長を意味し、分岐鎖では総数を意味する。アルキル基およびその他の基の任意の置換基については後述する。
「置換された」という用語は、1つ以上の水素原子(炭素またはヘテロ原子に結合している)が、示された置換基群からの選択基で置換されていることを意味するが、但し存在している状況下において指定原子の通常の原子価を超えないことを条件とする。この基は、置換基が化合物の生物学的活性または構造安定性に顕著に悪影響を及ぼさず、かつ本発明の範囲に属する化合物の製造を有意に妨げないという条件の位置で特定の置換基により所望により置換されていてもよい。置換基の組み合わせは、安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度まで単離し、および/または有効な治療薬に製剤化するのに十分な堅牢性を有する化合物を意味する。「所望により置換されていてもよい」とは、当該基が無置換であるか、または少なくとも1つの水素原子が、指定された置換基、基または部位の1つで置換されていることを意味する。
置換されていてもよい(または、所望により置換されていてもよい)本明細書に記載されている任意の置換基/基/部位は、1以上の(例えば、1、2、3、4または5つ)置換基で置換されていてもよく、これは、指定された置換基から独立して選択され得る。そのため、置換基は、別段の記載が無ければ、後記の群から選択され得る：ハロゲン(または「ハロ」、例えば、F、ClおよびBr)、ヒドロキシル(-OH)、アミノまたはアミニル(-NH2)、チオール(-SH)、シアノ(-CN)、(低級)アルキル、(低級)アルコキシ、(低級)アルケニル、(低級)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(低級)アルキルチオ、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ(-NO2)、ホスフェート、アジド(-N3)、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル。あるいは、置換基がアリールまたはその他の環系に存在する場合、2つの隣接する原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。より適切には、置換基は、後記から選択されるものである：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、アリール、アリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルコキシ、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキルチオ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、ニトロ、ホスフェート、アジド、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルカルボキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ(C1-C6)アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、(C1-C6)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、(C1-C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル。また更に適切には、置換基は、後記の内の1以上の基から選択される：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C5-C6)アリール、5または6員ヘテロアリール、(C4-C6)シクロアルキル、4～6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH((C1-C6)シクロアルキル)、-N((C1-C6)アルキル)2、-OC(O)-(C1-C6)アルキル、-OC(O)-(C5-C6)アリール、-OC(O)-(C1-C6)シクロアルキル、カルボキシおよび-C(O)O-(C1-C6)アルキル。最も適切には、置換基は、後記の内の1以上の基から選択される：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルコキシ、ここでアルキルおよびアルコキシは、1以上のクロロにより所望により置換されていてもよい。特に好ましい置換基は、後記のものである：クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシ。
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、ヨウ素およびフルオロから選択される一価のハロゲン基である。「ハロゲン化」化合物は、1以上のハロ置換基で置換されたものである。好ましいハロ基は、F、ClおよびBrであり、最も好ましいものはFである。
本明細書で使用される場合、1または複数の置換基による親部分の置換に関して、「独立して」という用語は、親部分が、個別に、または組み合わせにおいて列挙された置換基のいずれかで置換されていてもよく、任意数の化学的に可能な置換基が使用されていてもよいことを意味する。いずれの実施態様においても、基が置換されている場合、最大5個、最大4個、最大3個または1個および2個の置換基を含んでいてもよい。非限定的な例として、有用な置換基としては、1つ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ置換基で独立して置換されたフェニルまたはピリジンであり、例えば、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、トリル、キシリル、2-クロロ-3-メチルフェニル、2,3-ジクロロ-4-メチルフェニルなどが挙げられる。
本明細書において、「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、上記で定義したアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。「低級アルキレン」とは、鎖中に1～6個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。アルキレン基は、所望により置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、一価の、所望により置換されてもよい、不飽和脂肪族炭化水素基を指す。従って、アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合(C=C)を有する。アルケニル基中の炭素原子の数は、例えば、2～約20個を示すことができる。例えば、C2-12アルケニル(または、C2-12アルケニル)は、構造中に2～12個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、直鎖(すなわち、直鎖状)、分枝鎖または環状のいずれであってもよい。「低級アルケニル」は、1～6個の炭素原子を有するアルケニルを指し、1～4個の炭素原子を有していてもよく、または1～2個の炭素原子を有していてもよい。低級アルケニル基の代表例としては、エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、イソプロペニルおよびイソブテニルなどが挙げられる。高級アルケニルとは、炭素数7以上のアルケニルを指し、例えば、1-ヘプテニル、1-オクテニル、1-ノネニル、1-デセニル、1-ドデセニル、1-テトラデセニル、1-ヘキサデセニル、1-オクタデセニル、1-エイコセニルなどが挙げられ、これらの分岐型も含まれる。任意の置換基としては、他に記載されているものが挙げられる。
「アルケニレン」とは、上記で定義したアルケニル基から水素を除去することによって得られる二官能性基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-および-CH＝CHCH2-が挙げられる。
「アルキニル」および「低級アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含むことを除いて、用語「アルケニル」と同様に定義される。
「アルコキシ」という用語は、式RO-の一価基を指し、式中のRは、本明細書で定義される任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。アルコキシ基は、本明細書に記載の任意の置換基のいずれかで、所望により置換されていてもよい。「低級アルコキシ」は、式RO-を示し、式中のR基は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、アミルオキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、tert-ペンチルオキシなどが挙げられる。好ましいアルコキシ基は、メトキシおよびエトキシである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、5～約15個の炭素原子；好ましくは5または6個の炭素原子を含む置換または非置換の芳香族炭素環式基を指す。アリール基は、1つの炭素環のみを有するか、または少なくとも1つの環が本質的に芳香族である1つ以上の縮合環から構成され得る。「フェニル」は、ベンゼン環から水素原子を除去することによって形成される基であり、置換されていても、無置換であってもよい。従って、「フェノキシ」基は、式RO-の基であり、式中のRはフェニル基である。「ベンジル」は式R-CH2-の基であり、式中のRはフェニルであり、「ベンジルオキシ」は、式RO-の基であり、式中のRはベンジルである。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ベンジル、ビフェニル、フラニル、ピリジニル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、安息香酸基、フラン-2-カルボン酸基などが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、本明細書において、環構造中の1つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子で置換されている置換または非置換の「アリール」基として定義される。一般に、ヘテロアリール基は、1個または2個のヘテロ原子を含む。好ましいヘテロ原子は、Nである。例示的なヘテロアリール基としては、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、アクリジン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジンおよびシンノリンが挙げられる。
本明細書で使用する「複素環」または「複素環式」基という用語は、約4～約15個の環原子の一価の基を指し、好ましくは4-、5-または6-、7-環員である。一般に、複素環基は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素である。ヘテロ環基は、1個の環のみを有していてもよいし、少なくとも1個の環がヘテロ原子を含有する1個以上の縮合環から構成されていてもよい。完全飽和であっても、部分的に飽和していてもよく、アリール基およびヘテロアリール基の場合のように置換されていても、置換されていなくてもよい。1個のヘテロ原子のみを有する不飽和5員複素環の代表例としては、2-または3-ピロリル、2-または3-フラニルおよび2-または3-チオフェニルが挙げられる。対応する部分飽和または完全飽和基としては、3-ピロリン-2-イル、2-または3-ピロリンジニル、2-または3-テトラヒドロフラニル、および2-または3-テトラヒドロチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を有する代表的な不飽和5員複素環基としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルなどが挙げられる。対応する完全飽和および部分飽和基も含まれる。1個のヘテロ原子のみを有する不飽和6員複素環の代表例としては、2-、3-または4-ピリジニル、2H-ピラニルおよび4H-ピラニルなどが挙げられる。対応する部分飽和または完全飽和基としては、2-、3-または4-ピペリジニル、2-、3-または4-テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。2個のヘテロ原子を有する代表的な不飽和6員複素環基としては、3-または4-ピリダジニル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-ピラジニル、モルホリノなどが挙げられる。対応する完全飽和および部分飽和基も含まれ、例えば、2-ピペラジンなどである。複素環基は、複素環中の利用可能な炭素原子またはヘテロ原子を介して環に直接結合されるか、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンなどのリンカーを介して結合される。
別段規定されない限り、「室温」は、約18～28℃、通常は約18～25℃、より一般的には約18～22℃の温度を意味することが意図される。本明細書で使用される場合、「室温」という語句は、「rt」または「RT」と省略される場合がある。
分子および化合物
本明細書においては開示されるものは、構造式I：
Figure 2024518447000012
 [式中、
Aは、後記からなる群より選択され：N、C-Ra(式中、Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルおよびCNから選択される)；
Gは、後記からなる群より選択され：CR1R2、OおよびNR1；
R1およびR2は、独立して、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル(例えば、CH2 cPr)、C1-3アルコキシル(例えば、OMe)、C2-6シクロアルコキシル(例えば、OcPr)、C2-6アルキルアルコキシ(例えば、CH2OMe)、ヒドロキシル、C1-3アルキルヒドロキシル(例えば、CH2OH)、アミノ、C1-3アルキルアミノ(例えば、CH2NH2)、C1-4アミノアルキル(例えば、NHMeまたはN(Me)2)、C2-7アルキルアミノアルキル(例えば、CH2NHMeまたはCH2N(Me)2)、C1-3ハロアルキル；または
R1およびR2は、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；特に、所望により置換されていてもよい4～5員の炭素環式またはヘテロ環式スピロ環を形成し；実施形態において、前記炭素環式または複素環式スピロ環は、非置換であり；別の実施形態において、前記炭素環式または複素環式スピロ環は、後記からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換される：C1-2アルキル、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、ヒドロキシルおよびC1-2アルコキシル；
Bは、後記からなる群から選択され：N、C-HおよびC-ハロゲン(例えば、C-F、C-Cl、C-Br)；
Dは、後記からなる群から選択され：NおよびC-R3；
R3は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル(例えば、Me、Et)、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)、C1-3アルコキシル(例えば、OMe)、C2-5アルキルアルコキシル(例えば、CH2OMe)およびハロゲン(例えば、F、Cl、Br)；
R4は、後記からなる群から選択されるか：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)、OMeおよびハロゲン；または
DがC-R3である場合、R3およびR4は、一緒になって結合して、後記：
Figure 2024518447000013
 (式中、
R7は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
R8は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
R9は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)およびハロゲン；
R10は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル(例えば、CF2H、CF3、CH2CF3)、C1-3ハロアルコキシ(例えば、OCFH2、OCF2H、OCF3))
からなる群から選択される構造を有する、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成し；および
nは、後記からなる群から選択され：0および1；
Eは、後記からなる群から選択され：C-HおよびC-Ra(式中、Raは、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルキルヒドロキシ(例えば、CH2OH)、C1-3ハロアルキル(例えば、CH2F)、C2-6アルキルアルコキシ(例えば、CH2OMe)およびC2-4アルキルニトリル(例えば、CH2CN)から選択される)；
R5およびR6は、一緒になって結合し、所望により置換されていてもよく、所望により架橋されていてもよい4～8員、好適には5～7員の飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成する]
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または医薬的に活性な代謝物、あるいはそれらの組み合わせを提供する。
式Iの特定の実施態様において、DはC-R3であり、R3およびR4は、一緒になって結合して、下記構造：
Figure 2024518447000014
 を有する所望により置換されていてもよいアリール環、即ち、一般式II：
Figure 2024518447000015
 (式中、A、B、E、G、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびnは、式Iについて規定された通りである)
の化合物を形成する。
式IIの特定の実施態様において、化合物は、式IIa：
Figure 2024518447000016
 [式中、
A、B、E、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびnは、式Iに関して規定された通りであり；
R17は、後記：
Figure 2024518447000017
 (式中、
R11は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン(例えば、F)およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R12は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル(例えば、Me)、C1-3ハロアルキル(例えば、CH2F)、C1-3アルキルヒドロキシ(例えば、CH2OH)およびC1-2アルキルニトリル(例えば、CH2CN)；
R13は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン(例えば、F)およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R14は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R15は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R16は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル(例えば、Me)、C1-3ハロアルキル(例えば、-CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3)、C1-3アルキルヒドロキシ(例えば、CH2OH)およびC1-3アルキルアルコキシル(例えば、CH2OMe)；
nは、後記からなる群から選択され：0および1；
pは、後記からなる群から選択され：1および2；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
Yは、後記からなる群から選択される：CH2、O、NHおよびNMe)
からなる群から選択される]
の構造を有する。
式IIaの特定の実施態様において、E、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、式Iについて規定された通りであり、
R1は、後記からなる群から選択され：水素、Me、Et、OMe、OEt、OH、NH2、NHMeおよびNHEt；
R2は、後記からなる群から選択されるか：水素、MeおよびEt；または
R1およびR2は、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；特に、所望により置換されていてもよい4～5員の炭素環式またはヘテロ環式スピロ環を形成し；実施態様において、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、非置換であり；別の実施態様において、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、後記からなる群から選択される1以上の置換基で置換されており：C1-2アルキル、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、ヒドロキシルおよびC1-2アルコキシル；
Aは、後記からなる群から選択され：C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；
Bは、後記からなる群から選択され：N、C-HおよびC-ハロゲン(例えば、C-F、C-ClおよびC-Br)；
R17は、後記：
Figure 2024518447000018
 (式中、
R18は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン(例えば、F)；
R19は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル(例えば、Me)、C1-3ハロアルキル(例えば、CH2F)、C1-3アルキルヒドロキシル(例えば、CH2OH)；
mは、後記からなる群から選択され：0および1；
R20は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン(例えば、F)；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
R21およびR22は、各々独立して、後記からなる群から選択され：水素およびC1-3アルキル(例えば、Me)；
Yは、後記からなる群から選択され：CH2、OおよびNH；
R23は、後記からなる群から選択される：水素；C1-3アルキル(例えば、Me)およびC1-3ハロアルキル(例えば、-CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3))
からなる群から選択される。
式Iの別の実施態様において、化合物は、一般式III：
Figure 2024518447000019
 [式中、
A、B、E、G、R1、R2、R5、R6およびnは、式I、IIまたはIIaについて規定された通りであり；
Dは、後記からなる群から選択され：N、C-HおよびC-R3；
R3は、後記からなる群から選択され：C1-3アルキル、C2-5アルキルアルコキシ(例えば、OMe)、C1-3ハロアルキル(例えば、CF3)およびハロゲン；
R4は、後記からなる群から選択される：水素、C1-3アルキル、C2-5アルキルアルコキシル(例えば、OMe)、C1-3ハロアルキル(例えば、CF3)およびハロゲン]
を有する化合物である。
式IIIの特定の実施態様において、GがCR1R2であり、BまたはDの内の1つがNであり、もう一方のものがC-Hであるか；またはBおよびDがC-Hである化合物、即ち、式IIIa、IIIbまたはIIIc：
Figure 2024518447000020
[式中、
A、R1、R2、R3、R4、E、R5、R6およびnは、式IIIについて規定された通りであり；
R17は、後記：
Figure 2024518447000021
 (式中、
R11は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン(例えば、F)およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R12は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル(例えば、Me)、C1-3ハロアルキル(例えば、CH2F)、C1-3アルキルヒドロキシ(例えば、CH2OH)およびC1-2アルキルニトリル(例えば、CH2CN)
R13は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン(例えば、F)およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R14は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R15は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル(例えば、Me)；
R16は、後記からなる群から選択され：水素；C1-3アルキル(例えば、Me)、C1-3ハロアルキル(例えば、-CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3)、C1-3アルキルヒドロキシル(例えば、CH2OH)およびC1-3アルキルアルコキシル(例えば、CH2OMe)；
nは、後記からなる群から選択され：0および1；
pは、後記からなる群から選択され：1および2；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
Yは、後記からなる群から選択される：CH2、O、NHおよびNMe)
からなる群から選択される]
の構造を有する化合物である。
式IIIa、IIIbおよびIIIcの特定の実施態様において、
Aおよびnは、式IIIについて規定された通りであり；
R1は、後記からなる群から選択され：水素、Me、Et、OMe、OH、NH2およびNHMe；および
R2は、後記からなる群から選択されるか：水素、MeおよびEt；または
R1およびR2は、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；特に、所望により置換されていてもよい4～5員の炭素環式またはヘテロ環式スピロ環(例えば、シクロブテン、シクロペンタン、テトラヒドロフラン)を形成し；実施態様において、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、非置換であり；別の実施態様において、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、後記からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている：C1-2アルキル、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、ヒドロキシおよびC1-2アルコキシ；
Aは、後記からなる群から選択され：C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；および
R17は、後記：
Figure 2024518447000022
 [式中、
R18は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン(例えば、F)；
R19は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル(例えば、Me)、C1-3ハロアルキル(例えば、CH2F)およびC1-3アルキルヒドロキシ(例えば、CH2OH)；
mは、後記からなる群から選択され：0および1；
R20は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン(例えば、F)；
Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
R21およびR22は、各々独立して、後記からなる群から選択され：水素およびC1-3アルキル(例えば、Me)；
Yは、後記からなる群から選択され：CH2、OおよびNH；
R23は、後記からなる群から選択される：水素、C1-3アルキル(例えば、Me)およびC1-3ハロアルキル(例えば、-CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3)]
からなる群から選択される。
別の局面において、本発明は、本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、以下に記載した構造を有し得る：
Figure 2024518447000023
Figure 2024518447000024
Figure 2024518447000025
Figure 2024518447000026
Figure 2024518447000027
Figure 2024518447000028
Figure 2024518447000029
Figure 2024518447000030
Figure 2024518447000031
Figure 2024518447000032
Figure 2024518447000033
Figure 2024518447000034
Figure 2024518447000035
Figure 2024518447000036
Figure 2024518447000037
Figure 2024518447000038
Figure 2024518447000039
Figure 2024518447000040
Figure 2024518447000041
Figure 2024518447000042
Figure 2024518447000043
Figure 2024518447000044
Figure 2024518447000045
Figure 2024518447000046
Figure 2024518447000047
Figure 2024518447000048
Figure 2024518447000049
Figure 2024518447000050
Figure 2024518447000051
Figure 2024518447000052
Figure 2024518447000053
Figure 2024518447000054
Figure 2024518447000055
Figure 2024518447000056
Figure 2024518447000057
Figure 2024518447000058
Figure 2024518447000059
Figure 2024518447000060

Figure 2024518447000061
Figure 2024518447000062
Figure 2024518447000063
Figure 2024518447000064
Figure 2024518447000065
Figure 2024518447000066
Figure 2024518447000067
Figure 2024518447000068
Figure 2024518447000069
Figure 2024518447000070
Figure 2024518447000071
Figure 2024518447000072
Figure 2024518447000073
Figure 2024518447000074
Figure 2024518447000075
Figure 2024518447000076
Figure 2024518447000077
Figure 2024518447000078
化合物のPKC-θ活性、プロドラッグおよび代謝物
PKC-θは、Tリンパ球に選択的に発現され、T細胞抗原受容体(TCR)により開始される成熟T細胞の活性化、それに続くIL-2などのサイトカインの放出およびT細胞の増殖において重要な役割を果たしている(Isakov and Altman, Annu.Rev. Immunol., 2002, 20, 761-94)。従って、IL-2レベルの低下は、自己免疫疾患および腫瘍性疾患などの本明細書に記載の疾患および障害を治療することができる望ましい応答を示す。
T細胞活性化におけるその関与のために、PKC-θの選択的阻害は、ウイルス感染細胞を排除するT細胞の能力を低下させずに、Th17(自己免疫疾患を媒介する)またはTh2(アレルギーを引き起こす)によって媒介される有害な炎症を低減し得る(Madouri et al, Journal of Allergy and Clinical Immunology. 139 (5)：2007, pp 1650-1666)。阻害剤は、T細胞を介する適応免疫応答に使用できる可能性がある。PKC-θの阻害は、転写因子(NF-κB、NF-AT)をダウンレギュレートし、IL-2の産生を低下させる。PKC-θを持たない動物は、いくつかの自己免疫疾患に抵抗性であることが観察された(Zanin-Zhorov et al., Trends in Immunology. 2011, 32(8)：358-363)。従って、PKC-θは、がんおよび自己免疫治療の可能性として興味深い標的である。
PKC-θ欠損マウスを用いた研究により、抗ウイルス応答はPKC-θ活性に依存しないが、自己免疫疾患に関連するT細胞応答はPKC-θ依存性であることが実証された(Jimenez et al., J. Med. Chem. 2013, 56(5) pp 1799-1810)。従って、PKC-θを強力かつ選択的に阻害することにより、抗ウイルス免疫を損なうことなく自己免疫T細胞応答を遮断することが期待される。しかしながら、PKCアイソフォーム、特にPKC-δの類似性およびその他のプロテインキナーゼに対する選択性は、臨床用途に適したPKC阻害剤を開発する上での課題となっている。
このような懸念に対処するために、態様および実施態様において、本開示の化合物(または「活性物質」)は、PKCδなどの他のPKC-アイソフォームおよび他のキナーゼに対する強力かつ選択的なPKC-θ阻害(適切なアッセイにおけるpIC50などの適切な尺度で、5倍以上の選択性、好ましくは20倍以上の選択性を有する)を有利に提供し得る。
本発明の活性物質または化合物は、本開示の化合物のプロドラッグとして提供され得る。
「活性物質」という用語は、通常、特に生理学的条件下では、PKC-θに対する阻害活性を有する本開示の化合物を指すために使用される。しかし、活性物質は、例えば、溶解度、半減期または他の多くの化学的もしくは生物学的理由により、関連する生理学的部位に投与または送達することが困難である場合が多い。従って、薬効および/または毒性における物理化学的、生物学的またはその他の問題を克服するために、活性物質の「プロドラッグ」を使用することが知られている。さらに、プロドラッグのストラテジーは、意図された標的に対する薬剤の選択性を高めるために使用することができる。そのため、本開示に従うと、プロドラッグは、PKC-θ活性の局所的阻害により不都合な副作用が問題となる胃(または、肺)などを有利に回避しながら、活性薬剤を目的の生物学的部位に標的化するのに有益であろう。
活性物質は、インビボでの活性物質の代謝により、および／またはインビボでのプロドラッグの化学的または酵素的切断により、本開示の化合物またはプロドラッグから形成され得る。通常、プロドラッグは、薬理学的に不活性な化合物であってもよく、治療効果を発揮しようとする体内で有効な活性物質となるためには、化学的または酵素的な変換が必要である。一方で、プロドラッグは、いくつかの実施態様において、活性物質と非常に近い構造的類似性を有し得るので、いくつかのそのような実施態様において、プロドラッグはまた、PKC-θ標的に対する活性を有することもある。これは、特に代謝または軽微な化学変換により、活性物質が本開示のプロドラッグの化合物から形成され、代謝産物が親化合物／プロドラッグと密接に関連するような場合であろう。従って、本開示のプロドラッグは、PKC-θの活性阻害剤であり得る。しかしながら、好適には、このようなプロドラッグは、本開示のプロドラッグから誘導される薬剤／活性物質よりもPKC-θに対する阻害活性が低いという特徴を有する場合がある。
一方、治療効果が、より大きな化学的構造体からの活性物質の放出ににより生じる場合、最終的な活性物質／化合物／薬剤は、それらから得られるプロドラッグと比較して、構造的に大きな差異を有する可能性がある。このような場合、プロドラッグは、活性物質の形態を効果的に「マスク」することができ、このような場合、プロドラッグは生理的条件下で完全に(または、本質的に)不活性であってもよい。
投薬形態、医薬品および医薬組成物
本開示の化合物、分子または薬剤は、1つ以上の疾患、感染症または障害を治療(例えば、治癒、緩和または予防)するために使用され得る。そのため、本開示に従い、化合物および分子は、医薬品に製造され得るか、または医薬組成物に組み込まれ得るか、または製剤化され得る。
本開示の分子、化合物および組成物は、任意の好適な経路によって投与され得、例えば、投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、経鼻、膣内、経皮、直腸、吸入または皮膚への局所投与が挙げられる。送達系としては、例えば、リポソーム、マイクロゲル、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入も知られている。当技術分野で知られている他の任意の適切な送達システムの使用も想定される。投与は全身的または局所的に行うことができる。投与様式は当業者の裁量に委ねることができる。
投与量は、当然ながら、特定の活性物質の薬力学的特性、選択された投与様式および投与経路、レシピエントの年齢、健康状態および体重、治療される疾患または障害の性質、症状の程度、同時または並行治療、治療の頻度ならびに所望の効果などの既知の要因によって変化する。一般に、活性物質の1日投与量は、体重に対して約0.001～約1,000mg/kgと考えられ得る。用途によっては、投与量は、好適には約0.01～約100mg/kg；約0.1～約25mg/kg；または約0.5～約10mg/kgの範囲内とすることができる。
上述のような既知の要因に応じて、活性物質の必要量を1日1回投与してもよいし、1日の総投与量を、例えば、1日2回、3回、4回に分割して投与してもよい。好適には、本開示による治療レジメンは、1日1回投与または1日2回の分割投与として考えられる。
投与に適した本開示の医薬組成物の剤形は、1単位あたり約1mg～約2,000mgの活性成分を含有し得る。通常、化合物の1日投与量は、ヒト1回当たり少なくとも約10mg、多くとも約1,500mgであり得；例えば、約25～1,250mgの間、または好適には約50～1,000mgの間である。通常、化合物の1日投与量は、多くとも約1000mgであり得る。このような組成物において、本発明の化合物は、通常、組成物の総重量に基づいて約0.5～95重量％の量で存在する。
「有効量」または「治療有効量」とは、治療すべき疾患または障害の副作用を治癒、抑制、緩和、軽減または予防するのに有効な化合物または本開示の組成物の量、または生理学的または生化学的に検出可能な効果を達成するのに必要な量を表すことを意味する。従って、有効量であれば、化合物または薬剤は、疾患または障害に関して所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果をもたらすことができる。有益には、本開示の化合物または組成物の有効量は、PKC-θを阻害する効果を有し得る。PKC-θ阻害の恩恵を受け得る疾患または障害としては、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌および／または腫瘍性疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群および全身性エリテマトーデスまたは血管炎性疾患、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫およびその他のB細胞リンパ腫を含めた造血器由来のがんまたは固形腫瘍などである。
治療用途の場合、本開示の化合物／活性物質の有効量または治療有効量は、対象の血中で、少なくとも約50nMまたは少なくとも約100nM；典型的には少なくとも約200nMまたは少なくとも約300nMであり得る。有効量または治療有効量は、対象の血液中、多くとも約5μM、多くとも約3μM、好適には多くとも約2μM、典型的には多くとも約1μMであってもよい。例えば、治療有効量は、多くとも約500nM、例えば約100nM～500nMであってもよい。いくつかの実施態様において、治療用の化合物の量は、対象の血清中で測定された後、上記の濃度を本開示の化合物の血清濃度に適用し得る。
対象に投与する場合、本開示の化合物は、医薬的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として好適に投与される。1つ以上の追加の医薬上許容される担体(希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルなど)を、医薬組成物中で本開示の化合物と組み合わせることができる。適切な医薬担体は、E. W. Martin著「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。本開示の医薬製剤および組成物は、規制基準に適合し、選択された投与経路に従って処方される。
許容可能な医薬用ビヒクルは、水および油(例えば、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など)の液体であり得る。医薬用ビヒクルとしては、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などを挙げることができる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。対象に投与する場合、医薬的に許容されるビヒクルは、一般的には無菌である。化合物を静脈内投与する場合には、水が好適なビヒクルである。生理食塩水、デキストロースおよびグリセロールの水溶液もまた、液体ビヒクルとして、特に注射液用として用いることができる。適切な医薬用ビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。本発明の組成物は、所望により、少量の湿潤剤、乳化剤または緩衝剤を含有することもできる。
本開示の医薬品および医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸薬、ペレット、粉末、ゲル、カプセル(例えば、液体または粉末を含有するカプセル)、徐放性製剤(遅延性製剤または持続性製剤など)、坐剤、乳剤、エアロゾル、噴霧剤、懸濁剤または使用に適したその他の任意の形態をとることができる。適切な医薬ビヒクルの他の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., 19th ed., 1995(例えば、1447-1676頁)を参照されたい。
好適には、本開示の治療用組成物または医薬品は、経口投与(より好適にはヒト)に適合した医薬組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。経口投与のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、粉末剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得る。従って、1つの実施態様において、医薬的に許容されるビヒクルは、カプセル、錠剤または丸薬である。
経口投与組成物は、医薬的に口当たりのよい製剤を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーンまたはチェリーのような香味剤；着色剤；および保存剤のような1つまたは複数の薬剤成分を含有することができる。組成物が錠剤または錠剤の形態である場合、組成物は、長期間にわたって活性物質の徐放を提供するように、消化管での分解および吸収を遅延させるためにコーティングされ得る。浸透圧的に能動的な駆動化合物を取り囲む選択的に透過可能な膜も、経口投与組成物に適している。これらの剤形では、カプセルを取り囲む環境からの流体が駆動化合物に吸収され、駆動化合物が膨潤して開口部から薬剤または薬剤組成物が交換される。これらの剤形は、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロオーダーの送達プロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートのような時間遅延物質もまた使用され得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、好ましくは医薬グレードのものである。経口製剤の場合、放出場所は、胃、小腸(十二指腸、空腸または回腸)または大腸であり得る。当業者であれば、胃では溶解しないが、十二指腸または腸の他の場所で物質を放出する製剤を製造することができる。好適には、放出は、化合物(または組成物)の保護、または化合物(または組成物)の胃環境を通過後の放出、例えば、腸での放出のいずれかによって、胃環境への有害な影響を回避する。完全な胃抵抗性を確保するためには、少なくともpH5.0に対して不透過性であるコーティングが不可欠であろう。腸溶性コーティングとして使用される更に一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、オイドラギットL30D、アクアテリック、セルロースアセテートフタレート(CAP)、オイドラギットL、オイドラギットSおよびシェラックであり、これらは混合フィルムとして使用することができる。
治療用組成物および／または本開示の化合物を、経口投与に適した形態で提供することは、例えば、患者のコンプライアンスを向上させ、投与を容易にするために有益であり得るが、いくつかの実施態様では、本開示の化合物または組成物は、治療レジメンの早期終了につながり得る腸炎などの望ましくない副作用を引き起こす場合がある。したがって、いくつかの実施態様において、治療レジメンは、「休薬期間」、例えば、1日以上の非投与日に対応するように適合される。例えば、本開示の治療レジメンおよび治療方法は、治療用組成物または化合物を、連続した日数で投与し、その後、連続した1日以上の休薬期間を設けることを含む反復プロセスを含み得る。例えば、本開示の治療レジメンは、1～49日間連続、2～42日間連続、3～35日間連続、4～28日間連続、5～21日間連続、6～14日間連続または7～10日間連続して治療用組成物または化合物を投与する反復サイクル；その後、1～14日間連続、1～12日間連続、1～10日間連続または1～7日間連続(例えば、1、2、3、4、5、6または7日間)した休薬期間を含み得る。
治療剤が水性環境に溶解するのを助けるために、界面活性物質を、湿潤剤として添加することがある。界面活性物質には、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、スルホン酸ジオクチルナトリウムなどのアニオン性洗浄剤が挙げられる。カチオン性洗剤が使用される場合もあり、これには塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが含まれる。界面活性物質として製剤に含まれる可能性のある非イオン性洗浄剤としては、ラウロマクロゴール400、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、50および60、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート20、40、60、65および80、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性物質を使用する場合、化合物または誘導体の製剤中にて単独で、または異なる比率の混合物として存在させることができる。
一般的に、静脈内投与用組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は、可溶化剤も含み得る。
本開示の治療用組成物の別の好適な投与経路は、経肺または経鼻送達である。
添加剤は、本開示の治療剤の細胞取り込みを増強させるために含めてもよい；例えば、脂肪酸、オレイン酸、リノレン酸およびリノール酸。
本開示の治療剤は、対象の皮膚への局所投与のための組成物に製剤化されてもよい。
本発明は、組み合わせて使用するための1以上の活性化合物／薬剤を提供する場合、一般的に、薬剤は、関係する各薬剤のために所定の最も適切な投与レジメンに応じて、別々に、または単一の剤形で製剤化され得る。治療剤が別々に製剤化される場合、本発明の医薬組成物は、その他の1つ以上の治療剤との同時投与、個別投与または逐次投与を含めた治療レジメンにおいて使用することができる。その他の治療剤(複数可)は、本開示の化合物または当該分野で公知の治療剤を含んでもよい。
本開示の化合物および／または医薬組成物は、製剤化され、中枢神経系(CNS)への投与および／または血液-脳バリア(BBB)を通過するために好適であり得る。
本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。
材料および方法
サンプル調製：粉末をDMSO-d6に溶解し、溶液が透明になるまでしっかりとボルテックスにかけて、データ取得のためにNMRに移した。
NMR分光法:
液相NMR実験は、トリプル共鳴1H、15N、13C CP-TCI 5mm クライオプローブ(Bruker Biospin, Germany)を用いて、600MHz(14.1 Tesla) Bruker Avance III NMR分光分析器(1Hについては600MHz, 13Cについては151MHz)で記録した。
液相NMR実験は、Dual Resonance BBI 5 mmプローブ(Bruker Biospin, Germany)を用いて、500 MHz(11.75 Tesla) Bruker Avance I NMR分光分析器(1Hについては500 MHz, 13Cについては125 MHz)で記録した。
液相NMR実験は、SEI 5 mm プローブ(Bruker Biospin, Germany)を用いて、400 MHz(9.4テスラ) Bruker Avance NEO NMR分光分析器(1Hについては400 MHz、13Cについては100 MHz)で記録した。
共鳴帰属手順および生成物の構造解明に使用した全ての実験(1D 1H, 2D 1H-1H-COSY, 2D 1H-1H-ROESY, 2D 1H-13C-HSQC, 2D 1H-13C-HMBC)を、300 Kで記録した。1H 化学シフトは、δ(ppm)で、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、dd(ダブルダブレット)、m(マルチプレット)またはbrs(ブロードシングレット)として報告される。
LCMSクロマトグラフィー:
LCMSクロマトグラフィーを、以下の装置を用いて記録した：
-Waters HPLC：Alliance 2695, UV：PDA 996, MS：ZQ (simple Quad) ZQ2
-Waters UPLC：Acquity, UV：Acquity PDA, MS：Qda
-Waters UPLC：Acquity, UV：Acquity TUV, MS：Qda
-Waters UPLC：Acquity, UV：Acquity PDA, MS：QDa, ELSD。
この装置は、Waters HPLCには、Gemini NX-C18 Phenomenex (30 x 2 mm) 3μmを用い、UPLC Watersには、CSH C18 Waters (50 x 2.1 mm) 1,7μmのカラムを使用して試験した。それらいずれも、以下の成分の組み合わせを用いた：H2O + 0.05% TFA (v/v)およびACN + 0.035% TFA (v/v)およびイオン化モードとしてポジティブエレクトロスプレーES+。UV検出は、220および254 nmに設定した。
温度は摂氏(℃)で示した。以下の実施例で使用される反応混合物は、市販の原料から入手することも可能であり、本明細書に記載されている様な方法あるいは当該技術分野で公知の方法により、市販の出発物質から製造することもできる。本発明の化合物は全て、本明細書に記載の実施例に従って合成される。本明細書に記載した反応の進行は、例えば、LC、GCまたはTLCにより適宜追跡し、当業者は容易に理解するであろうが、反応時間および温度を、適宜調整することができる。
キラル精製：
方法A：
機器：Waters Prep SFC80
固定相：Chiralpak IC 5μm, 250 x 20mm
移動相：CO2/(EtOH + 0.5% IPAm) 70/30
流速：50 mL/min
UV検出：220 nm
温度：40℃
圧力：100 bars

方法B：
機器：Waters Prep SFC80；
固定相：Chiralcel OJ-H 5μm, 250 x 20mm
移動相：CO2/(EtOH + 0.5% IPAm) 70/30
流速：50 mL/min
UV検出：λ=254 nm
温度：40℃ - 圧力：100 bars
略語
上記の定義に加えて、以下の略語は、上記の合成スキームおよび以下の実施例で使用される。本明細書で使用される略語が定義されていない場合、その略語は、その一般的に認められている意味を持つ：
Figure 2024518447000079

Figure 2024518447000080

実施例1-化学合成経路
スキャホールド
ジメチルスキャホールドの合成
4-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000081
 250 mLの3つ口丸底フラスコ中で、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(33 mL, 33.4 mmol, 3.8 eq.)を、4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.00 g, 8.92 mmol, 1 eq.)/無水THF(44 mL, 0.2N)の溶液に、-78℃で滴下漏斗から滴加した。混合物を-78℃で10分間撹拌した。次に、ヨードメタン(1.4 mL, 22.3 mmol, 2.5 eq.)を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で1時間撹拌した。その後、NH4Clの飽和水溶液および酢酸エチルを加えた。二相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。それはDicaliteの固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、4-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを、淡黄色粉末として得た(収率63%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.26 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H)；m/z = 241.2, 243.2 [M+H]+.
4-ブロモ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000082
 20mLのマイクロウェーブバイアルにおいて、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.68mL, 7.47mmoL, 3eq)を、4-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(600mg, 2.49mmol)およびp-トルエンスルホン酸水和物(95mg, 0.498mmol, 0.2 eq.)/無水トルエン(12mL, 0.2N)の攪拌溶液を加えた。反応混合物を、90℃で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物質をオレンジ色の油として得た。粗製物質を、ヘプタン/酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを集めて、真空濃縮し、4-ブロモ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(750mg, 収率93％)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.56 (qd, J=11.2, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.85 (qd, J=13.7, 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), m/z = 325.2, 327.0 [M+H]+.
3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000083
 密封したバイアルに、窒素下で、無水ジオキサン(8 mL, 0.3 N)中で4-ブロモ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(0.75g, 2.31mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.88g, 3.46mmoL, 1.5eq.)、酢酸カリウム(715 mg, 6.92 mmol, 3 eq.)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン付加体(193 mg, 0.231 mmol, 0.1 eq.)を入れた。バイアルを密封し、窒素で脱気した。反応混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を、ダイカライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、粗生成物を暗色油として得た。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを集めて、真空濃縮し、3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(490mg, 収率57%)を、黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 2.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.35 (s, 12H). m/z = 373.4 [M+H]+.
エチル/メチルスキャホールド合成
3,4-ジブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000084
 4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(460 mg, 2.07 mmol)/tert-ブタノール(16 mL, 0.13N)の撹拌溶液に、10分かけてブロミド-過臭化ピリジニウム(1.46 g, 4.56 mmol, 2.2 eq.)を少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。t-ブタノールを、真空下で除去した。水を加えた後、酢酸エチルを加えた。二相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、高真空下で濃縮して、3,4-ジブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(660mg, 収率96％)を、白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H)；(生成物はLCMSでは不安定)
4-ブロモ-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000085
50 mL の丸底フラスコにおいて、室温で、亜鉛粉末(847 mg, 13.0 mmol, 2 eq.)を、メタノール(30 mL)および酢酸(15 mL)の混合溶媒中の3,4-ジブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.00 g, 6.01 mmol)撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で10分間撹拌した。混合物を、NaHCO3水溶液でpH=6まで中和した。溶液を濾過し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過および蒸発させて、4-ブロモ-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1.08g, 収率76％)を、白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J=5.7, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 1.43 (d, J=7.6 Hz, 3H)；m/z = 227.1, 229.1 [M+H]+.
4-ブロモ-3-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000086
1M リチウム[ビス(トリメチルシリル)アミド]溶液(2.2 mL, 2.16 mmol, 2 eq.)を、アルゴン気流下において、-78℃で、4-ブロモ-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(350 mg, 1.08 mmol)/無水テトラヒドロフラン(2.7 mL, 0.4 N)の溶液に滴加した。反応混合物を、-78℃で10分間撹拌した。その後、ヨードエタン(0.087 mL, 1.08 mmol, 1 eq.)を加え、混合物を、アルゴン気流下において室温で1時間撹拌した。その後、1N 塩酸水溶液をpH6～7になるまでゆっくりと加え、酢酸エチルを加えた。二相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、エバポレーションして、粗製物質をオレンジ色の固体として得た。粗製物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それは固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、4-ブロモ-3-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(155mg, 収率56％)を肌色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.77 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.50 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；m/z = 255.1, 257.1 [M+H]+.
2つのエナンチオマーを、SFC条件でのラセミ混合物のキラル分離から得た。
機器：Novasep SFC Superprep
固定相：ChiRalpak AD-H 20μm, 300 x 50mm
移動相：CO2/MeOH 73/27
流速：1000 g/min UV検出：λ=295 nm
温度：45℃
圧力：130 bars
サンプル：MeOH中に溶解
rt(MeEtアイソマー1) = 4.74 min およびrt(MeEtアイソマー2) = 7.06 min
S-アイソマーは、任意にMeEtアイソマー1と割り当て、R-アイソマーは任意にMeEtアイソマー2と割り当てた。関連する全ての誘導体を、説明するために同じ命名法を使用した。
以下の方法は、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーについても同じである。ボロン酸エステルの合成は、ラセミ混合物について説明するものである。
4-ブロモ-3-エチル-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000087
 50mLバイアルに、4-ブロモ-3-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.14g, 6.79 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.9 mL, 20.4 mmol, 3 eq.)およびp-トルエンスルホン酸水和物(271 mg, 1.43 mmol, 0.2 eq.)/無水トルエン(34 mL, 0.2 N)を入れた。反応混合物を、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。その後、水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターを用いて乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製物質をオレンジ色の固体として得た。粗製物質を、シクロヘキサン／EtOAcのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それはDicaliteの固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、4-ブロモ-3-エチル-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1.45 g, 62.951%収率)を、黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 2.86 (pd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.18 (ddh, J = 15.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.81 (dqd, J = 14.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.45 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z = 338.9, 340.8 [M+H]+.
3-エチル-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000088
20mLのマイクロウェーブバイアルに、無水ジオキサン(43 mL, 0.1 N)中でビス(ピナコラト)ジボロン(2.19g, 8.61mmoL, 2eq)、酢酸カリウム(1.33g, 12.9mmoL, 3eq)、4-ブロモ-3-エチル-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1460mg, 4.30 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(352 mg, 0.430 mmol, 0.1eq.)を入れた。混合物を窒素で脱気し、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ダイカライトパッドでろ過した。ダイカライトをEtOAcで洗った。合わせた有機層を、真空濃縮し、粗製物質を褐色油として得た。粗製物質を、シクロヘキサン/EtOAcのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それはダイカライトの固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、3-エチル-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1.08 g, 52 %収率)を、淡黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.19 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.43 (dd, J=11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 1.93 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 6H), 1.34 (s, 12 H), 0.38 (t, J=7.4 Hz, 3H)；m/z = 387.0 [M+H]+.
Me/OHスキャホールド合成
4-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000089
 丸底フラスコに、水素化ナトリウム(60％, 203mg, 5.09mmoL, 1.1eq)/THF(10mL)を入れた。混合物を、0℃に冷却して、4-ブロモ-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1.05 g, 4.62 mmol)/THF(13 mL)を滴加した。その後、反応混合物を室温で一晩空気にさらした。その後、1NのHCl水溶液を加えた。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、フェーズセパレーターで乾燥および蒸発させて、粗製物質を得た。生成物を、DCM中でトリチュレートし、4-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(697mg, 収率62％)を、淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.11 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 1.50 (s, 3H)；m/z = 243.1, 245.1 [M+H]+.
2つのエナンチオマーを、SFC条件においてラセミ混合物のキラル分離から得た。
機器：Waters prep SFC Supersep
固定相：Chiralpak AD-H 20μm, 250 x 50mm
移動相：CO2/MeOH 87/13
流速：1000g/min UV検出：λ=290 nm
温度：40℃
圧力：150 bars
サンプル：MeOH中に溶解
rt (OHMeアイソマー1) = 6.05 minおよびrt(OHMeアイソマー2) = 8.34 min
S-アイソマーは、任意にOHMeアイソマー1と割り当て、R-アイソマーは、任意にOHMeアイソマー2と割り当てた。関連する全ての誘導体を、説明するために同じ命名法を使用した。
以下の方法は、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーについても同一である。ボロン酸エステル合成は、エナンチオマー1について説明される。
(3R)-4-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000090
 密閉バイアルにおいて、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.0 mL, 32.9 mmol, 4 eq.)を、(3R)-4-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.00 g, 8.23 mmol)およびp-トルエンスルホン酸水和物(313 mg, 1.65 mmol, 0.2 eq.)/無水トルエン(27 mL, 0.3 N)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、90℃で終夜攪拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、4M 塩化水素(4.1 mL, 16.5 mmol, 2 eq.)を加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。溶液を、真空濃縮した。ジクロロメタンおよびNaHCO3の飽和水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を、フェーズセパレーターで乾燥させて、真空濃縮した。粗製物質を、ヘプタン／EtOAcのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを回収して、蒸発させて、(3R)-4-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1.02g, 収率36%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.07 (dd, J=5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=5.7, 0.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.54 (td, J=11.0, 10.6, 3.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 1.93 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 7H)；m/z = 327.0, 328.9 [M+H]+.
(3R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000091
 バイアルに、無水ジオキサン(5.6 mL, 0.3N)中のビス(ピナコラト)ジボロン(640mg, 2.52mmoL, 1.5eq)、酢酸カリウム(521mg, 5.04mmoL, 3eq)、(3R)-4-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(0.55 g, 1.68 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(140 mg, 0.168 mmol, 0.1eq.)を入れた。バイアルを密封し、窒素で脱気した。反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、ダイカライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固させて、粗製物質を、暗色油として得た。ジクロロメタン／酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。それはダイカライトの固相を通って溶出された。フラクションを集めて、真空濃縮し、(3R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(211mg, 収率28%)を、黄色ガムとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.86 (q, J=13.4, 12.5 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 7H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 12H)；m/z = 293.2 [M+H]+.
Me/OMeスキャホールド合成
(3R)-4-ブロモ-3-メトキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000092
50mL丸底フラスコ中、窒素雰囲気下において、0℃で、水素化ナトリウム(60％, 378mg, 9.44mmoL, 1.5eq.)を、(3R)-4-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.06 g, 6.30 mmol)/無水DMF(32 mL, 0.2N)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で30分撹拌した。その後、2Mヨードメタン(6.3 mL, 12.6 mmol, 2 eq.)/tert-ブチルメチルエーテルを、0℃で滴加した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、室温に昇温させた。室温で45分後、反応を、水およびEtOAcでクエンチした。二相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗い、フェーズセパレーターを用いて乾燥させ、蒸発させて、(3R)-4-ブロモ-3-メトキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを、オレンジ色のガムとして得た(1.49g, 収率63%)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 5.42 (dt, J=11.4, 2.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 1.94 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 7H)；m/z = 341.1, 343.1 [M+H]+.
(3R)-3-メトキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000093
 リアクティ-バイアルに、窒素雰囲気下で、トリシクロヘキシルホスファン(459μL, 0.290mmoL, 0.075eq)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.96g, 7.73 mmol, 4 eq.)、(3R)-4-ブロモ-3-メトキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1.45 g, 3.87 mmol)および無水ジオキサン(19 mL, 0.2 N)を入れた。その後、酢酸カリウム(767 mg, 7.73 mmol, 4 eq.)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(186 mg, 0.193 mmol, 0.05 eq.)を加えた。反応混合物を、100℃で2時間攪拌した。溶媒を留去した。その後、水およびジクロロメタンを加えた。二相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、フェーズセパレーターおよびエバポレーターを用いて乾燥させ、粗製物質をオレンジ色のガムとして得た。ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。それは固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、(3R)-3-メトキシ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(665 mg, 43%収率)を、オレンジ色のガムとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 5.42 (ddd, J=11.4, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 1.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 7H), 1.33 (d, J=2.6 Hz, 12H)；m/z = 307.2 [M+H]+ (酸形態).
Et/OHスキャホールド合成
3-ブロモ-4-クロロ-3-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000094
4-クロロ-3-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン塩酸塩(3.00 g, 13.8 mmol)/tert-ブタノール(106 mL, 0.13 N)の攪拌溶液に、少量ずつブロミド-過臭化ピリジニウム(11.05 g, 34.5 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。tert-ブタノールを、真空除去した。生成物を、水中でトリチュレートして、濾過して、3-ブロモ-4-クロロ-3-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.95g, 77%収率)を、肌色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.89 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 0.62 (t, J=7.4 Hz, 3H)
4-クロロ-3-エチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000095
 3-ブロモ-4-クロロ-3-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.95 g, 10.7 mmol)/THF(33 mL, 0.3 N)の攪拌懸濁液に、室温で、亜鉛(1.05 g, 16.1 mmol)を加えて、その後水(0.58 mL, 32.1 mmol)を滴加した。混合物を、室温で2時間攪拌した。その後、溶液を、Dicalite下で濾過して、全ての亜鉛残留物を除去した。ろ液を、真空濃縮し、4-クロロ-3-エチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.1g, 収率98%)を、黄色固体として得た；m/z = 197.1, 199.1 [M+H]+.
4-クロロ-3-エチル-3-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000096
 10N 水酸化ナトリウム水溶液(2.7 mL, 26.7 mmol)を、4-クロロ-3-エチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.10 g, 10.7 mmol)/エタノール(49 mL, 0.2 N)の溶液に加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、真空濃縮して、NH4ClおよびMeTHFの混合水溶液を加えた。相を分離し、有機相を乾燥させて、真空下で濃縮して、4-クロロ-3-エチル-3-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.2 g, 94%収率)を、黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.13 (tt, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 0.55 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；m/z = 213.1, 215.1 [M+H]+.
2つのエナンチオマーを、SFC条件：
機器：Waters prep SFC200
固定相：Chiralpak IC 5μm, 250 x 30mm
移動相：CO2/MeOH 80/20
流速：100 mL/min UV検出：λ=210 nm
温度：40℃
圧力：100 bars
サンプル：MeOH中に溶解
rt (OHEtアイソマー1) = 4.82 minおよびrt(OHEtアイソマー2) = 6.74 min
においてラセミ混合物のキラル分離から得た。
S-アイソマーは、任意にOHEtアイソマー1と割り当て、R-アイソマーは任意にOHEtアイソマー2と割り当てた。関連する全ての誘導体を、説明するために同じ命名法を使用した。
Et/OMeスキャホールド合成
4-クロロ-3-エチル-3-ヒドロキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000097
 密閉したバイアル内において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.79mL, 8.67mmol, 4 eq.)を、4-クロロ-3-エチル-3-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(614mg, 2.89mmol)およびp-トルエンスルホン酸水和物(110mg, 0.578mmol)/無水トルエン(12mL, 0.2N)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、90℃で終夜攪拌した。その後、混合物を、0℃に冷却し、4M 塩化水素(1.4mL, 5.78mmol, 2 eq.)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。溶液を真空濃縮した。酢酸エチルおよびNaHCO3の水溶液を加えた。水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、フェーズセパレーターで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、蒸発させて、4-クロロ-3-エチル-3-ヒドロキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(446mg, 収率52%)を黄色油として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.19 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.55 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 1H), 2.17 (dtd, J=15.4, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.44 (m, 4H), 0.50 (t, J=7.6 Hz, 3H)；m/z = 297.1, 299.1 [M+H]+.
4-クロロ-3-エチル-3-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000098
 4-クロロ-3-エチル-3-ヒドロキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(220mg, 0.741mmol)/無水DMF(3.7mL, 0.2N)溶液に、水素化ナトリウム(60%, 44mg, 1.11mmol)を、N2下において0℃で加えた。得られた混合物を、0℃で20分間撹拌した。その後、ヨードメタン(0.092mL, 1.48mmol)を、0℃で滴加した。混合物を、0℃で5分間撹拌し、RTに昇温させた。得られた混合物を、N2下において、RTで30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗い、フェーズセパレーター上で乾燥させて、真空下で濃縮して、4-クロロ-3-エチル-3-メトキシ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(213mg, 収率90%)を黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=5.7, 1.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J=13.2, 7.7, 2.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J=45.7 Hz, 4H), 0.55 (t, J=7.5 Hz, 3H), m/z = 311.2 - 313.2 [M+H]+.
スキャホールドMe/NMe
4-ブロモ-3-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000099
 反応バイアル中で、メタンアミン/THFの溶液(6.0 mL, 8.04 mmol 1,34N)(-30℃で冷却)を、-30℃で3,4-ジブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(500mg, 1.63mmol)に加えた。混合物を、0℃に昇温させて、7時間0℃で攪拌した。溶液を濃縮乾固し、黄色のガムを得た。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。それは、24gのRedisepカラムにて液体インジェクション/DCMにより溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、4-ブロモ-3-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを、白色固体として得た(179mg, 43%)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)；m/z = 256.0, 258.0 [M+H]+
その他のスキャホールド
7-ブロモ-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000100
 4-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(5.00 g, 25.3 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(8.19 g, 50.5 mmol)を、密封バイアルに入れた。THF(140 mL)を加えて、混合物を60℃で終夜攪拌した。フラスコを、氷浴を用いて5分間冷却した。沈殿物をガラスフリットで濾過し、冷THFを用いて1回洗った後、水で洗った。固体を、真空乾燥させた。7-ブロモ-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを、褐色粉末(5.14g, 94%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.60 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.7 Hz, 1H)；m/z = 214.0, 216.0 [M+H]+.
7-ブロモ-3-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000101
 7-ブロモ-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(500 mg, 2.34 mmol)/無水THF(17.5 mL, 0.1 N)の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.64 mL, 7.01 mmol, 3 eq.)およびp-トルエンスルホン酸水和物(89 mg, 0.467 mmol, 0.2 eq.)を加えた。混合物を、75℃で終夜攪拌した。3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.64 mL, 7.01 mmol, 3 eq.)を加えて、反応混合物を75℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に戻して、水でクエンチした。EtOAcを加え、二層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、粗製物質を褐色油として得た。粗製混合物を、シクロヘキサン／EtOAcのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それはダイカライトの固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空濃縮し、7-ブロモ-3-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(452mg, 収率65％)を、黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.58 (td, J=11.3, 3.4 Hz, 1H), 2.94 (qd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.45 (m, 4H)；m/z = 298.0；300.0 [M+H]+.
3-テトラヒドロピラン-2-イル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000102
 7-ブロモ-3-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(300 mg, 1.01 mmol)/無水ジオキサン(10 mL, 0.1 N)溶液に、酢酸カリウム(420 mg, 4.02 mmol, 4 eq.)およびビス(ピナコラト)ジボロン(767 mg, 3.02 mmol, 3 eq.)を加えた。混合物を、N2を用いて脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(78 mg, 0.101 mmol, 0.1 eq.)を加えた。得られる混合物を、N2下において、95℃で2時間攪拌した。混合物を、ダイカライトで濾過して、濃縮して、3-テトラヒドロピラン-2-イル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(1.1 g, 57%収率)を、暗色油として得た。粗製物質を、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。m/z = 264.1 [M+H]+. (ボロン酸).
7-ブロモ-1-メチル-3-テトラヒドロピラン-2-イル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000103
 7-ブロモ-3-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(502 mg, 1.63 mmol)の無水DMF(8.3 mL, 0.1N)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(78 mg, 1.95 mmol, 1.2 eq., 60%)を加えた。混合物を、15分間撹拌し、同じ温度でヨードメタン(125 μL, 2.01 mmol, 1.2 eq.)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物をろ過し、水で洗った。固体を40℃で真空乾燥し、7-ブロモ-1-メチル-3-テトラヒドロピラン-2-イル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(0.40 g, 77%収率)を、ピンク色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 4H), 2.92 (qd, J=13.5, 13.0, 4.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.41 (m, 4H)；m/z = 312.1, 314.1 [M+H]+.
7-ブロモ-3H-オキサゾール[4,5-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000104
2-アミノ-4-ブロモピリジン-3-オール(200 mg, 1.01 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.33 g, 2.01 mmol, 2 eq.)を、密閉バイアルに入れた。THF(6mL, 0.2N)を加えて、混合物を60℃で終夜攪拌した。溶液を、真空蒸発させ、粗製生成物を、DCM中でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、真空乾燥させて、7-ブロモ-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オンを、褐色粉末として得た(140mg, 収率32％)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 7.85 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.8 Hz, 1H).
4-ブロモスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,1'-シクロペンタン]-2-オンの合成
Figure 2024518447000105
 4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(500 mg, 2.35 mmol)/無水THF(7.8 mL, 0.3N)の溶液を、-78℃に冷却し、1Mリチウム[ビス(トリメチルシリル)アミド]溶液(8.2 mL, 8.21 mmol, 3.5 eq.)を加えた。30分間撹拌した後、1,4-ジヨードブタン(371 μL, 2.82 mmol, 1.2 eq.)を滴加した。反応混合物を、室温まで温めて、終夜攪拌した。反応を、NH4Cl飽和水溶液を用いてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を、フェーズセパレーターを用いて乾燥蒸発させて、粗製物質を油として得た。粗製物質を、ヘプタン／EtOACのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。それはシリカの固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、濃縮して、4-ブロモスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,1'-シクロペンタン]-2-オン(258mg, 収率41％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 6H)；m/z = 267.1, 269.1 [M+H]+.
4'-ブロモ-1'-テトラヒドロピラン-2-イル-スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'-オンの合成
Figure 2024518447000106
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.26 mL, 2.90 mmol, 3 eq.)を、4-ブロモスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,1'-シクロペンタン]-2-オン(258 mg, 0.966 mmol)およびp-トルエンスルホン酸水和物(37 mg, 0.193 mmol, 0.2 eq.)/無水トルエン(4.8 mL, 0.2 N)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、90℃で終夜攪拌した。溶媒を、真空除去した。粗製物質を、ヘプタン/酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、4'-ブロモ-1'-テトラヒドロピラン-2-イル-スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'-オン(238mg, 収率70％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 5.37 (dd,J= 11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (d,J= 11.3 Hz, 1H), 3.53 (td,J= 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.17 (dd,J= 13.2, 5.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 7H), 1.69 - 1.50 (m, 4H)；m/z = 351.2-353.2 [M+H]+.
1'-テトラヒドロピラン-2-イル-4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'-オンの合成
Figure 2024518447000107
 バイアルに、無水ジオキサン(2.2mL, 0.3N)中の、ビス(ピナコラト)ジボロン(258 mg, 1.02 mmol, 1.5 eq.)、酢酸カリウム(210 mg, 2.03 mmol, 3 eq.)、4'-ブロモ-1'-テトラヒドロピラン-2-イル-スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'-オン(238 mg, 0.68mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(57mg, 0.068mmol, 0.1eq.)を入れた。バイアルを密封し、窒素で脱気した。反応混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、粗製物質を暗色油として得た。この粗製物質を、ジクロロメタン／酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それはDicaliteの固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮して、1'-テトラヒドロピラン-2-イル-4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'-オン(190 mg, 35 %収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz)：δ (ppm) 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.69 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.00 (qd, J=13.1, 12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.29 - 1.95 (m, 9H), 1.85 - 1.60 (m, 4H), 1.35 (s, 12H)；m/z = 399.4 [M+H]+.
4-ブロモ-5-クロロ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000108
 50 mL丸底フラスコ中、室温で、N-クロロスクシンイミド(133 mg, 0.996 mmol, 1.6 eq.)を、4-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(150 mg, 0.622 mmol)および酢酸ナトリウム(26 mg, 0.311 mmol, 0.5 eq.)/酢酸(0.8 mL, 0.8 N)の撹拌懸濁液に加えた。混合物を、60℃で2時間加熱した。N-クロロスクシンイミド(133 mg, 0.996 mmol, 1.6 eq.)を加えて、溶液を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、1M Na2S2O3水溶液でクエンチした。得られた固体を、ガラスフリットを通して濾過し、4-ブロモ-5-クロロ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(143mg, 収率82％)を、黄色粉末として得た。この生成物を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 1.41 (s, 6H)；m/z = 275.0, 277.0 [M+H]+
4-クロロ-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000109
丸底フラスコ中、0℃で、1M リチウム[ビス(トリメチルシリル)アミド]溶液(38 mL, 37.7 mmol, 3.7 eq.)を、4-クロロ-5-フルオロ-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.00 g, 10.2 mmol)/2-メチルテトラヒドロフラン無水物(26 mL, 0.4 N)の撹拌溶液に、滴加した。混合物を、0℃で10分間撹拌した。その後ヨードメタン(1.6 mL, 25.5 mmol, 2.5 eq.)を0℃で滴加して、混合物をこの温度で3時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液をゆっくりと加えた。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗い、フェーズセパレーター上で乾燥し、濃縮して、緑色固体を得た。粗生成物を、ジイソプロピルエーテル/Et2O(50/50)の混合物中に移し、濾過して、4-クロロ-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(1.8 g, 収率78%)を、緑色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H). m/z = 215.2, 217.2 [M+H]+
4-クロロ-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000110
20mL バイアルに、4-クロロ-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(830mg, 3.87 mmol)、無水トルエン(13 mL, 0.3 N)、p-トルエンスルホン酸水和物(147 mg, 0.773 mmol, 0.2 eq.)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.1 mL, 11.6 mmol, 3 eq.)を、順に入れた。反応混合物を90℃で終夜攪拌した。その後、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.5 mL)を加え、反応混合物を、90℃でさらに終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を褐色油として得た。ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。それは固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空濃縮して、4-クロロ-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(785mg, 収率67％)を、オレンジ色のガムとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (qd, J = 13.7, 12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), m/z = 299.2, 301.2 [M+H]+
5-フルオロ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000111
 リアクティ-バイアルに、窒素雰囲気下で、トリシクロヘキシルホスファン(284μL, 0.180mmol, 0.075eq)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.22g, 4.79 mmol, 2 eq.)、4-クロロ-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(715 mg, 2.39 mmol)および無水ジオキサン(12 mL, 0.2 N)を加えた。その後、酢酸カリウム(475 mg, 4.79 mmol, 2 eq.)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(115 mg, 0.120 mmol, 0.05 eq.)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌した。混合物を、ダイカライト上で濾過し、濃縮して、粗製物質を黒色油として得た。ヘプタン/酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。5-フルオロ-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(670mg, 収率22%)を、黄色固体(生成物および脱臭素化生成物の混合物)として得た。m/z = 391.4 [M+H]+
5-フルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン；塩酸塩の合成
Figure 2024518447000112
 tert-ブチル 5-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-3H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(210 mg, 0.752 mmol)/無水ジオキサン(2 mL, 0.3N)の溶液に、4M 塩化水素(1.0 mL, 4.00 mmol, 5 eq.)/ジオキサンを加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮乾固して、5-フルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン塩酸塩(139 mg, 収率 84%)を、白色固体として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 8.03 (t, J=1.83 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.20, 8.31 Hz, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.58 Hz, 3H)；m/z = 167.1 [M+H]+
3-エチル-5-フルオロ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000113
2～5mLバイアルに、0℃で、1M リチウム[ビス(トリメチルシリル)アミド]溶液(1.7mL, 1.71mmol, 3.8eq.)を、5-フルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン塩酸塩(98 mg, 0.445 mmol)/2-メチルテトラヒドロフラン無水物(1.5 mL, 0.3 N)の撹拌懸濁液に、シリンジで滴加した。反応混合物を、0℃で10分間撹拌した。ヨードエタン (0.065 mL, 0.813 mmol, 1.8 eq.)を、0℃で滴加し、反応混合物を、室温で週末かけて撹拌した。水を加えて、混合物を、塩酸水溶液を用いてpH=5に酸性化した。EtOAcを加えた。二相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗い、フェーズセパレーターを用いて乾燥させ、蒸発させて、3-エチル-5-フルオロ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(104mg, 収率90％)を、オレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z = 195.2 [M+H]+
3-エチル-5-フルオロ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
Figure 2024518447000114
2～5mL バイアルに、無水トルエン(1.7mL, 0.3N)中で3-エチル-5-フルオロ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(126mg, 0.519mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.14mL, 1.56mmol, 3eq)およびp-トルエンスルホン酸水和物(20mg, 0.104mmol, 0.2N)を入れた。得られた混合物を、95℃で終夜攪拌し、濃縮乾固した。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-エチル-5-フルオロ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(80 mg, 収率51%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz)：δ (ppm) 8.17-8.18 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.79-2.94 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.51 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H) ；m/z = 279.2 [M+H]+.
5-エチル-3-フルオロ-5-メチル-7-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7H-シクロペンタ[b]ピリジン-6-オンの合成
Figure 2024518447000115
 -60℃で、窒素雰囲気下において密封した2～5mLのバイアルにおいて、1M リチウムジイソプロピルアミド溶液(0.60 mL, 0.600 mmol, 2.3 eq)を、3-エチル-5-フルオロ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(78mg, 0.256 mmol)/無水THF(2mL, 0.1N)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を、-60℃30分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(0.15 mL, 0.650 mmol, 2.5 eq.)を、-60℃で滴加した。反応混合物を、-60℃30分間攪拌して、4時間かけて室温に昇温させた。2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(0.60 mL, 0.512 mmol, 2 eq.)を混合物に加えて、その後10分間撹拌した後、酢酸(0.015 mL, 0.269 mmol, 1.05 eq.)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、ダイカライトを通して濾過した。溶媒を、窒素気流下で部分的に蒸発させ、溶液を、5％NaOH水溶液により抽出した。得られた水層を集め、3N 塩酸を滴加して、0℃でpH=6まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗い、フェーズセパレーターを用いて乾燥し、蒸発させて、5-エチル-3-フルオロ-5-メチル-7-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7H-シクロペンタ[b]ピリジン-6-オン(50mg, 収率26％)を、褐色ガムとして得た。m/z = 323.2 [M+H]+ (酸形態)(不純物)
スキャホールドカップリング－一般方法(インドール)
Figure 2024518447000116
1. 光延反応
インドールI(1.66 mmol)/無水トルエン(8 mL, 0.2 N)の攪拌混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン(3.31 mmol, 2 eq.)およびアルコールI'(2.48 mmol, 1.5 eq.)を加えた。反応混合物を、80℃で終夜攪拌した。シアノメチレントリブチルホスホラン(3.31 mmol, 2 eq.)およびアルコールI'(2.48 mmol, 1.5 eq.)を加えて、混合物を80℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させて、粗生成物を、EtOAc/シクロヘキサンのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の生成物IIを得た。
実施例：tert－ブチル 4-インドール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートの合成(n=1, G=CMe2)
白色油, 収率82%,1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.58 (ddt, J=11.7, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.94 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.83 (qd, J=12.3, 4.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)；m/z = 245.3 [M+H-tBu]+
2. 臭素化
N-ブロモスクシンイミド(1.45 mmol, 1.05 eq.)を、置換インドールII(1.38 mmol)/無水DMF(13.8 mL, 0.1 N)の溶液に加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下において、室温で6時間撹拌した。N-ブロモスクシンイミド(1 eq.)を加えて、反応混合物を、N2下において、室温で終夜攪拌した。水を加えて、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗い、フェーズセパレーター上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／EtOAcのグラジエントを用いてシリカゲルカラムで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、臭素化生成物IIIを得た。
実施例：tert－ブチル 4-(3-ブロモインドール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(n=1, G=CMe2)の合成
白色油, 収率83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 1H), 4.26 - 3.91 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.07 - 1.73 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)；m/z = 323.1, 325.1 [M+H-tBu]+
3. ボロン酸形成
ブロモインドールIII(0.854 mmol)/無水THF(4.3 mL, 0.2 N)の溶液に、-78℃で1.2 Mブチルリチウム溶液(1.1 mL, 1.28 mmol, 1.5 eq.)を滴加した。得られた混合物を、-78℃でN2下において20分間撹拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル(0.59 mL, 2.56 mmol, 3 eq.)を加えて、温度を、室温まで昇温させながら溶液を4時間30分撹拌した。水/MeOH(1：1.3 mL)の混合物を加えて、反応をクエンチした。水を加えて、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗い、フェーズセパレーター上で乾燥させ、濃縮して、目的のボロン酸IVを得た。
実施例：[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)インドール-3-イル]ボロン酸 (n=1, G=CMe2)の合成
緑色固体, 収率51%, m/z = 245.3 [M+H-Boc]+
4. 鈴木カップリング
リアクティ-バイアルに、DMF(1.5mL)および水(0.5mL)の混合溶液で、ボロン酸IV(0.218mmol, 1.05 eq.)、臭素スキャホールドII'(0.207mmol)、炭酸二ナトリウム(0.622mmol, 3 eq.)を入れた。混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.0207 mmol, 0.1 eq.)を加えた。得られた混合物を、N2下において、90℃で終夜攪拌した。混合物をダイカライト上で濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムでヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いて精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、鈴木カップリング生成物Vを得た。
実施例：tert－ブチル 4-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インドール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(n=1, G= CMe2)の合成
肌色の固体；収率20%；m/z = 461.4 [M+H]+
5. 脱保護
鈴木カップリング化合物V(0.041 mmol)/無水メタノール(0.2 mL, 0.2 eq.)の溶液に、4 M塩化水素/ジオキサンの溶液(0.16 mmol, 4 eq.)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物にジイソプロピルエーテルを加えて、沈殿物を濾過してガムを得た。沈殿物をMeOHで希釈し、この溶液を真空下で濃縮して最終化合物を塩酸塩として得た。
実施例7：3,3-ジメチル-4-[1-(4-ピペリジル)インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩(n = 1, G= CMe2)の合成
オレンジ色の固体；収率95%, 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 11.09 (s, 1H), 8.55-9.02 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.85 (tt, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.48 (br d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.10-3.23 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 4H), 1.13 (s, 6H)；m/z = 361.1
スキャホールドカップリング－特定の実施例
インドールIを、市販品から得るか、または以下の方法に従う標準的な技術により合成した。
スキャホールドカップリング－特定の方法(特定のインドール1)
Figure 2024518447000117
 1. 鈴木カップリング
リアクティ-バイアルに、DMF(9 mL)および水(1.9 mL)の混合溶媒中で臭素スキャホールドI'(1.12 mmol)、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドール-1-カルボキシレートI(1.58 mmol, 1.4 eq.)、炭酸二ナトリウム(3.35 mmol, 3 eq.)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.112 mmol, 0.1 eq.)を入れた。バイアルを密封し、真空下で排気し、アルゴンで再充填した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過して、水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。粗製物質を、ヘプタン／EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の鈴木カップリング生成物IIを得た。
実施例：4-(1H-インドール-3-イル)-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(G= CMe2)の合成
褐色ガム；収率37%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.48 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 1.14 (d, J=4.1 Hz, 6H)；m/z = 362.1 [M+H]+
2. マイケル反応
4 mLリアクティ-バイアルに、シクロブチリデンアセトニトリル(0.387mmol, 2eq.)、鈴木カップリング生成物II(0.194mmol, 1eq.)/無水アセトニトリル(0.95mL, 0.2N)およびDBU(0.387mmol, 2eq.)を順に入れた。反応物を85℃で終夜攪拌した。その後、1当量のシクロブチリデンアセトニトリルを加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗い、生成物IIIを得た。
実施例：2-[1-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インドール-1-イル]シクロブチル]アセトニトリル(G= CMe2)の合成
白色粉末；収率29%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.22 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 3.99 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.58 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.97 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.40 (m, 4H), 1.16 (d, J=3.7 Hz, 6H)；m/z = 455.4 [M+H]+
3. 脱保護
4M 塩化水素溶液(1.14 mmol, 20 eq.)/ジオキサンを、前記化合物III(0.057 mmol)/ジオキサン(0.2 mL, 0.3 N)の溶液に加えた。反応混合物を45℃で終夜攪拌した。その後、4M 塩化水素溶液(1.14 mmol, 20 eq.)/ジオキサンを加え、混合物を50℃でもう一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗製物質を、中性条件下で分取HPLCにより精製した。関連するフラクションを合わせて濃縮し、目的の化合物IVを得た。
実施例21：2-[1-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インドール-1-イル]シクロブチル]アセトニトリル(G= CMe2)の合成
白色粉末；収率37%, 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz)：δ (ppm) 11.04 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.15 (s, 6H)；m/z = 371.0 [M+H]+.
スキャホールドカップリング－一般的な方法(インダゾール1)
Figure 2024518447000118
1. 光延反応
密閉バイアルに、窒素雰囲気下、ブロモインダゾールI(1.23 mmol)、無水トルエン(4 mL, 0.3 M)、ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートI'(2.46 mmol, 2 eq.)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(2.46 mmol, 2 eq.)を、順に入れた。反応混合物を、90℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を褐色の液体として得た。粗製物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。それはダイカライトの固相を通って溶出された。フラクションを集めて、真空下で濃縮した。2つのジアステレオアイソマーIIの混合物が得られた。この混合物を、次工程で使用した。
実施例：tert－ブチル rac-(3R,4R)-4-(3-ブロモインダゾール－1-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(R1 = R2 = R3 = R5 = H；R4 = F；n = 0；m = p = 1)の合成
黄色油；ジアステレオマー, 定量的収率, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 18.2, 9.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.07 (qd, J = 10.0, 3.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)；m/z = 342.0, 344.0 [M-tBu+H]+
2. ボロン酸エステル形成
10mLのリアクティ-バイアルに、置換ブロモインダゾールII(0.753mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.13mmol, 1.5eq)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.0753mmol, 0.1eq.)/無水ジオキサン(2.5mL, 0.3N)を入れた。混合物を、N2下において脱気して、100℃で終夜攪拌した。混合物をダイカライト上で濾過し、真空下で濃縮して、粗製物質を暗色油として得た。粗製物質IIIを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
実施例：tert－ブチル rac-(3R,4R)-3-フルオロ-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール－1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(R1 = R2 = R3 = R5 = H；R4 = F；n = 0；m = p = 1)の合成
黒色油；m/z = 364.0 [M+H]+ (ボロン酸形態)
3. 鈴木カップリング
10mLバイアルに、DMF(3mL)および水(0.6mL)の混合溶媒中で、臭素スキャホールドII'(0.332mmol)、ボロン酸エステルIII(0.602mmol, 1.8eq.)および炭酸二ナトリウム(0.996mmol, 3eq.)を入れた。混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.033 mmol, 0.1 eq.)を加えた。反応混合物を、100℃で4時間加熱した。水を加えた。沈殿した生成物を濾過した。それをDCMに溶解し、有機相をフェーズセパレーター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン／EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的とする鈴木カップリング化合物IVを得た。
実施例：tert－ブチル rac-(3R,4R)-4-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インダゾール－1-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(R1 = R2 = R3 = R5 = H；R4 = F, n = 0；m = p = 1；G= CMe2；L = H)の合成
肌色の粉末；収率63%；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 11.13 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 5.20-5.36 (m, 1H), 4.71-4.98 (m, 1H), 4.26-4.49 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 2.94-3.23 (m, 2H), 2.03-2.27 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 8.3 Hz, 6H)；m/z = 480.2 [M+H]+
4. 脱保護
4M 塩化水素(1.04 mmol, 5 eq.)/ジオキサンを、メタノール(2 mL, 0.1 N)中の鈴木カップリング生成物IV(0.21 mmol)溶液に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を、真空下で濃縮した。生成物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過した。これを、40℃で真空乾燥させて、塩の形で最終生成物Vを得た。
実施例36のラセミ体：3,3-ジメチル-4-[1-[rac-(3R,4R)-3-フルオロ-4-ピペリジル]インダゾール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン；二塩酸塩(R1 = R2 = R3 = R5 =H；R4 = F, n = 0；m = p = 1；G= CMe2)の合成
黄色粉末；収率91%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.16 (s, 1 H)；8.97 - 10.01 (m, 2 H), 8.24 (d, J=5.38 Hz, 1 H)；7.84 (dd, J=8.31, 5.62 Hz, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.34 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 5.37 - 5.48 (m, 1 H), 5.19 - 5.37 (m, 1 H)；3.85 (br s, 1 H)；3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.24 - 3.34 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 2.29 - 2.49 (m, 2 H), 1.36 (d, J=13.20 Hz, 6 H) ；m/z = 380.0
スキャホールドカップリング－一般的な方法(インダゾール2)
Figure 2024518447000119
1. 光延
ブロモインダゾールI(1.97 mmol)/無水トルエン(8 mL, 0.25 N)の攪拌混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン(5.91 mmol, 3 eq.)およびヒドロキシピロリジンI'(3.94 mmol, 2 eq.)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を、EtOAc/シクロヘキサンのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の生成物IIを得た。
実施例：tert－ブチル (3S)-3-(3-ブロモインダゾール－1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(n=0, R1 = R2 = R3 = R4 = H)の合成
無色油, 収率44%,1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 1H), 5.35-5.60 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 2H), 3.43 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.20-2.45 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 9H)；M/Z = 366.2-368.2 [M+H]+
2. 鈴木カップリング
6～20mLのリアクティ-バイアルに、DMF(2.6mL)および水(0.7mL)の混合溶液中で、置換ブロモインダゾールII(0.41mmol)、炭酸二ナトリウム(1.23mmol, 3eq.)、ボロン酸エステルII'(0.491mmol, 1.2eq.)を順に入れた。混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.0410 mmol, 0.01 eq.)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を、水に注いだ。沈殿物をろ過した。濾液を、ジクロロメタンで溶解させた。有機相をフェーズセパレーター上で乾燥させて、蒸発させて粗製物質を得た。その後、粗製物質を、ヘプタン／EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の生成物IIIを得た。
実施例：tert-ブチル (3S)-3-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インダゾール-1-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(n=0, R1 = R2 = R3 = R4 = H, G= CMe2)の合成
肌色の泡状物；収率56%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.3, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.51 - 5.47 (m, 1H), 4.00 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 3H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 4H), 1.40 (d, J = 5.2 Hz, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (d, J = 3.6 Hz, 3H), m/z = 532.4 [M+H]+
3. 脱保護
4M 塩化水素溶液(9.18 mmol, 40 eq.)/ジオキサンを、鈴木カップリング化合物III (0.229 mmol)/無水メタノール(0.5 mL, 0.5 N)の溶液に加えた。反応混合物を、65℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、最終化合物IV(60mg, 62%収率)を塩酸塩として得た。
実施例16：3,3-ジメチル-4-[1-[(3S)-ピロリジン-3-イル]インダゾール－3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩(R1 = R2 = R3 = R4 = H, G= CMe2)の合成
白色粉末；収率62%, 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 11.14 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.51-3.72 (m, 2H), 3.37 (br s, 4H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.33 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)；m/z = 348.0
スキャホールドカップリング－一般的な方法(インダゾール3)
Figure 2024518447000120
1. マイケル反応
20 mL バイオタージのバイアルに、3-ブロモ-1H-インダゾールI(2.46mmol)、反応体I'(2.46mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(4.92mmol, 2eq.)/無水アセトニトリル(12mL, 0.2N)を、順に入れた。混合物を、85℃で終夜攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、対応する生成物IIを得た。
実施例：2-[1-(3-ブロモインダゾール－1-イル)シクロブチル]アセトニトリル (Y=C-H, R1 = H, Z=CH2)の合成
白色固体, 収率83%,1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 7.60-7.64 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.80-2.94 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.17 (dquin, J = 11.3, 9.0 Hz, 1H), 1.95 (dtt, J = 11.2, 9.8, 3.2 Hz, 1H)；m/z = 290.1-292.1 [M+H]+
2. 鈴木カップリング
20mLのバイオタージのバイアルに、置換ブロモインダゾールII(0.59 mmol, 1.1 eq.)を、DMF(4 mL)および水(1.3 mL)の混合溶媒に溶解し、その後ボロン酸エステルII'(0.53 mmol)および炭酸二ナトリウム(1.60 mmol, 3 eq.)を加えた。溶液をN2で脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.053 mmol, 0.01 eq.)を加えた。混合物を、3時間かけて75℃に加熱した。溶液を冷却し、水を加えた。生成物を、EtOAcで数回抽出した。有機相を集め、フェーズセパレーターで濾過し、真空下で濃縮し、粗製物質を得た。その後、粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の化合物IIIを得た。
実施例：2-[1-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インダゾール－1-イル]シクロブチル]アセトニトリル(Y=C-H, R1 = H, G= COHMe, Z = CH2)の合成
淡黄色固体；収率15%；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 8.40 (dd, J=5.5, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 6.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 1.94-2.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J=50.3 Hz, 4H), 1.51 (d, J=1.4 Hz, 3H)；m/z = 458.4 [M+H]+
3. 脱保護
4M 塩化水素溶液(1.5 mmol, 20 eq.)/ジオキサンを、鈴木カップリング化合物III(0.075 mmol)/無水メタノール(0.5 mL, 0.3N)の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、さらに50℃で終夜攪拌した。混合物を、NaHCO3水溶液を用いて塩基性にして、DCMで抽出し、溶媒を蒸発させて粗製物質を得た。その後、粗製物質をH2O/アセトニトリルのグラジエントで逆相精製した。生成物を含むフラクションを集めて、濃縮して、目的の生成物IVを得た。
実施例25：2-[1-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インダゾール－1-イル]シクロブチル]アセトニトリル(Y = C-H, R1 = H, G= COHMe, Z = CH2)の合成
白色粉末；収率26%, 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 11.09 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.49 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.79-3.05 (m, 2H), 2.64 (ddd, J = 12.2, 8.9, 2.7 Hz, 2H), 1.93-2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)；m/z = 374.2 [M+H]+
スキャホールドカップリング－一般的な方法(インダゾール4)
Figure 2024518447000121
1. 光延
10 mLのバイアルにおいて、室温で、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.68mL, 2.49mmol, 2eq.)を、無水トルエン(3.7mL, 0.3N)中のブロモインダゾールI(1.24mmol, 1eq.)およびアルコール(1.24mmol, 1eq.)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に戻して、真空下で濃縮し、粗製物質を褐色油として得た。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それは液体インジェクション/DCMにより溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮して、目的の化合物IIを得た。
実施例：4-ベンジル-3-[(3-ブロモインダゾール－2-イル)メチル]-3-メチル-モルホリン (R1 = H, R2 = Me)の合成
無色ガム, 45% 収率, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.16 (m, 6H), 4.83 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.75 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 11.2, 8.2, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 11.7, 8.2, 3.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 1.06 (s, 3H)；m/z = 400.3, 402.3[M+H]+.
2. 鈴木カップリング
6～20 mL リアクティ-バイアルに、置換ブロモインダゾールII(0.532 mmol)、3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(0.532 mmol, 1 eq.)、リン酸三カリウム(229 mg, 1. 06 mmol, 3 eq.)、Xphos(10 mg, 0.021 mmol, 0.04 eq.)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.011 mmol, 0.02 eq.)、ジオキサン(2.2 mL)および水(0.4 mL)を順に入れた。バイアルを密閉し、真空下で排気し、アルゴンで再度充填した。反応混合物を、95℃で終夜攪拌した。水およびEtOAcを加えた。二相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をフェーズセパレーターを用いて乾燥し、蒸発させて粗製物質を得た。粗製物質を、ヘプタン／EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。それは液体インジェクション/DCMにより溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮して、目的の生成物IIIを得た。
実施例：4-[1-[(4-ベンジル-3-メチル-モルホリン-3-イル)メチル]インダゾール－3-イル]-3,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(R1 = H, R2 = Me)の合成
白色泡状物；67% 収率；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=5.38 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.61 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.38 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 6H), 5.47-5.50 (m, 1H), 4.95 (d, J=14.43 Hz, 1H), 4.65 (d, J=14.67 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.75 (br t, J=8.80 Hz, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H), 1.96 (br d, J=11.49 Hz, 1H), 1.49-1.69 (m, 4H), 1.31-1.39 (m, 6H), 1.11 (s, 3H)；m/z = 566.5 [M+H]+
3. ベンジルの脱保護
鈴木カップリング生成物III(0.09 mmol)を、無水メタノール(2.2 mL, 0.04 N)に溶解した。ギ酸アンモニウム(0.62 mmol, 7 eq.)およびPd/C 10% Engelhard(0.09 mmol, 1 eq.)を加えた。リアクティ-バイアルを密閉し、真空下で排気して、アルゴンで再充填した。懸濁液を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を、濾過して、MeOHで洗い、濃縮して、ベンジル脱保護生成物を得た。
実施例：3,3-ジメチル-4-[1-[(3-メチルモルホリン-3-イル)メチル]インダゾール－3-イル]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(R1 = H, R2 = Me)の合成
褐色ガム；61% 収率；1H NMR (600 MHz, DMSO-D6, 300 K) δ (ppm) = 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 0.9, 7.1, 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 2.1, 11.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 1.9, 11.4 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 3.8, 11.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.37 - 2.14 (m, 1H), 1.96 (br dd, J = 2.5, 10.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 5H), 1.37 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 0.94 (s, 3H)；m/z = 476.5 [M+H]+
4. THPの脱保護
4M 塩化水素/ジオキサン(8 mmol, 8 eq.)溶液を、前記化合物(0.17 mmol)/無水メタノール(0.8 mL, 0.2 N)に加えた。反応混合物を、65℃で終夜攪拌した。冷却後、NaHCO３水溶液を加えて、混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、目的の化合物IVを塩酸塩として得た。
実施例31のラセミ前駆体：3,3-ジメチル-4-[1-[(3-メチルモルホリン-3-イル)メチル]インダゾール－3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(R1 = H, R2 = Me)の合成
白色粉末；収率62%, 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz)：δ (ppm) 11.10 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 4.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 10.8, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 12.3, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 1.36 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 0.94 (s, 3H)；m/z = 392.1 [M+H]+
エナンチオマー化合物を、キラル精製後に得た。
実施例63を、ベンジル脱保護/メタノール中で副生成物として得た。
スキャホールドカップリング－一般的な方法(インダゾール5)
Figure 2024518447000122
1. O1-tert－ブチル O3-メチル 3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレートの合成
室温で、無水ジクロロエタン(62mL, 0.12N)中のトリエチルアミン(2.1mL, 14.9mmol, 2 eq.)および1-tert-ブチル3-メチル3-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(1.90g, 7.44mmol, 2 eq.)の撹拌懸濁液に、塩化メタンスルホニル(1.2mL, 14.9mmol, 2 eq.)を加えた。反応混合物を55℃で終夜攪拌した。水を加えて、混合物をDCEで抽出した。有機相を乾燥させて、真空下で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、O1-tert-ブチルO3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(1.5g,収率63%)を、黄色の油として得た。1H NMR(クロロホルム-d, 400 MHz)：δ (ppm) 3.92 (t, J=14.9 Hz, 5H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.66 - 2.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
2. 置換
リアクティ-バイアルに、水素化ナトリウム(1.99 mmol, 1.5 eq.)および無水THF(0.05 mL)を入れた。次いで、ブロモインダゾールI(300 mg, 1.33 mmol)/無水THF(0.1 mL)を加えた。O1-tert－ブチル O3-メチル 3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(1.99 mmol, 2 eq.)/無水THF(0.35 mL)を、室温で滴加した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。水素化ナトリウム(1.5 eq)を加えて、反応混合物を、終夜室温で攪拌した。溶媒を、エバポレートした。この残留物を、酢酸エチルに溶解させて、水を加えた。二相を分離した。水相を合わせて、1N HCl水溶液を用いて中和して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、フェーズセパレーターを用いて乾燥させて、蒸発させて、生成物IIを得た。
実施例：3-(3-ブロモ-6-フルオロ-インダゾール－1-イル)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-カルボン酸(R1 = F)の合成
無色ガム, 37% 収率, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.37 - 4.10 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)；m/z = 400.3, 402.3 [M+H]+.
3. 還元
2mL のリアクティ-バイアルに置換インダゾールII(0.487mmol)を入れて、1M ボランテトラヒドロフラン(0.974mmol, 2 eq.)溶液を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、フェーズセパレーター上で乾燥させて、蒸発させて、粗製物質を褐色固体として得た。粗製物質を、ジクロロメタン/酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それはIsolute HM-Nの固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の生成物IIIを得た。
実施例：tert－ブチル 3-(3-ブロモ-6-フルオロ-インダゾール－1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(R1 = F)の合成
白色泡状物；44% 収率；m/z = 358, 360 [M+H-tBu]+
4. 鈴木
12mLのリアクティ-バイアルに、DMF(1.7mL)と水(0.6mL)の混合溶媒中で前記化合物III(0.222mmol)、ボロン酸エステルI'(0.222mmol, 1eq.)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.0222mmol, 0.1eq.)を入れた。混合物を、N2で脱気した後、炭酸二ナトリウム(0.666mmol, 3 eq.)を加えた。混合物を、再びN2で脱気し、90℃で3時間撹拌した。冷混合物に水を加え、沈殿物をろ過し、水で洗い、DCMに溶解した。有機相をフェーズセパレーターで濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントで精製し、関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の化合物IVを得た。
実施例：tert－ブチル 3-[6-フルオロ-3-(2'-オキソ-1'-テトラヒドロピラン-2-イル-スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4'-イル)インダゾール－1-イル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(R1 = F, G=Cシクロペンチル)の合成
肌色の固体, 24% 収率, m/z = 606.3 [M+H]+
5. 脱保護
4M 塩化水素溶液(1.9mmol, 40 eq)/ジオキサンを、前記化合物IV(0.05mmol)/無水メタノール(0.1mL, 0.5N)の溶液に加えた。反応混合溶液を、65℃で終夜攪拌した。溶液を濃縮した。生成物を水に溶解し、不純物をEtOAcで抽出した。水相を、真空下で濃縮し、目的の化合物IVを塩酸塩として得た。
実施例55：4-[6-フルオロ-1-[3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]インダゾール－3-イル]スピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,1'-シクロペンタン]-2-オン二塩酸塩(R1 = F, G=Cシクロペンチル)の合成
黄色粉末；57% 収率；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 11.02 (s, 1H), 9.18-9.66 (m, 2H), 8.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65-7.84 (m, 2H), 7.17 (td, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 3.80-3.97 (m, 3H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 2.66-2.93 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 4H), 1.60 (br d, J = 2.7 Hz, 2H)；m/z = 422.1 [M+H]+
実施例77を得るために、1以上の工程を、脱保護の前に行った：
Figure 2024518447000123
tert－ブチル 3-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インダゾール－1-イル]-3-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
5 mLのリアクティ-バイアルにおいて、DAST(0.019mL, 0.142mmol, 1.5 eq)を、0℃で、tert－ブチル 3-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インダゾール－1-イル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(53 mg, 0.0944 mmol)/無水DCM(1.2mL, 0.08N)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温に戻し、室温で終夜攪拌した。DAST(0.019mL, 0.142mmol, 3eq)を加え、反応混合物を、室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を、pH=12になるまで1MのNaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、フェーズセパレーター上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、tert－ブチル 3-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インダゾール－1-イル]-3-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(35.3 mg, 66% 収率)を、淡黄色ガムとして得た。これをさらに精製することなく次工程に供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 5.49 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.78 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.57 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.97 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 3H), 2.75 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 1.38 (d, J = 12.7 Hz, 6H), 1.07 (dt, J = 20.1, 7.2 Hz, 9H)；m/z = 564.2 [M+H]+.
スキャホールドカップリング－特定の方法(特定のインダゾール1)
Figure 2024518447000124
工程1：tert－ブチル-(1H-インダゾール－7-イルオキシ)-ジフェニル-シランの合成
7-ヒドロキシ-1H-インダゾール(95%, 1.44g, 10.2mmol)/無水DMF(14mL, 0.5N)の溶液に、室温で、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(6.8mL, 25.5mmol, 2.5 eq)を加えた。得られた混合物を、室温で終夜攪拌した。tert-ブチルクロロジフェニルシラン(6.8mL, 25.5mmol, 2.5 eq)を加え、得られた混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を、NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。二相を分離し、有機相を水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、蒸発させた。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。それは液体インジェクション/DCMにより溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、tert-ブチル-(1H-インダゾール-7-イルオキシ)-ジフェニルシラン(1.4g, 収率37%)を白色泡状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 13.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 4H), 7.40-7.51 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H)；m/z = 373.4 [M+H]+
工程2：4-[7-[tert－ブチル(ジフェニル)シリル]オキシインダゾール－1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
tert-ブチル-(1H-インダゾール-7-イルオキシ)-ジフェニルシラン(650mg, 1.74mmol)/無水トルエン(5mL, 0.3N)の撹拌混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.91mL, 3.49mmol, 2 eq)およびtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.70g, 3.49mmol, 2 eq)を加えた。tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.70g, 3.49mmol, 2 eq)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(0.91mL, 3.49mmol, 2 eq)を、再び加えて、85℃で終夜攪拌した。反応混合物を、濃縮乾固させ、粗製生成物を、EtOAc/シクロヘキサンのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、tert-ブチル4-[7-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシインダゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg, 18%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)シフト 8.09 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 4H), 7.38-7.52 (m, 6H), 7.23 (d, J=8.02 Hz, 1H), 6.64 (t, J=7.85 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7.63 Hz, 1H), 5.57 (tt, J=5.28, 10.27 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=12.03 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.02-2.11 (m, 4H), 1.38-1.45 (m, 9H),1.11 (s, 9H)；m/z = 556.4 [M+H]+.
工程3：tert－ブチル 4-(7-ヒドロキシインダゾール－1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
50mL 丸底フラスコに、室温で、1M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(0.49mL, 0.486mmol, 1.5eq.)を、tert-ブチル4-[7-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシインダゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg, 0.324mmol)/無水THF(1.6mL, 0.2N)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応を、ブラインを用いてクエンチし、EtOAcを加えた。二相を分離し、有機相を水およびブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物質を、DCMでトリチュレートした。固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、tert-ブチル 4-(7-ヒドロキシインダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(70mg, 68% 収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)；m/z = 318.1 [M+H]+
工程4：tert－ブチル 4-[7-(ジフルオロメトキシ)インダゾール－1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
2～5mL密閉管において、-78℃で、ジエチル[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホネート(0.080mL, 0.429mmol, 2 eq)を、アセトニトリル(1.1mL)および水(1.1mL)混合溶媒中のtert-ブチル4-(7-ヒドロキシインダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(68mg, 0.214mmol)および水酸化カリウム(240mg, 4.29mmol, 20 eq)冷却溶液に、一度で加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。二相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブライン、水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて、tert-ブチル4-[7-(ジフルオロメトキシ)インダゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを、褐色ガムとして得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.27 - 7.53 (m, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 2 H), 2.71 - 3.11 (m, 2 H), 1.83 - 2.06 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H)；m/z = 312.2 [M+H]+
工程5：tert－ブチル 4-[3-ブロモ-7-(ジフルオロメトキシ)インダゾール－1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
tert-ブチル4-[7-(ジフルオロメトキシ)インダゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(64mg, 0.122mmol)/アセトニトリル(0.3mL, 0.4N)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(23mg, 0.128mmol, 1.05 eq.)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下において除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をNaOH水溶液、水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、tert-ブチル4-[3-ブロモ-7-(ジフルオロメトキシ)インダゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(69mg, 収率85%)を、紫色のガムとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 7.15-7.71 (m, 4H), 4.89-5.07 (m, 1H), 3.99-4.19 (m, 2H), 2.75-3.10 (m, 2H), 1.72-2.15 (m, 4H), 1.36-1.46 (m, 9H) ；m/z = 390.2, 392.2 [M+H-tBu]+
次の工程は、一般的な方法－インダゾール2と同様であった。
スキャホールドカップリング－特定の方法(特定のインダゾール2)
Figure 2024518447000125
6ml 密閉バイアルに、窒素雰囲気下にて、無水トルエン(2mL)中で、3-ブロモ-1H-インダゾール(120mg, 0.59mmol)、(トリブチル-ラムダ-5-ホスファニリデン)アセトニトリル(0.31mL, 1.18mmol)および化合物I'を順に入れた。反応混合物を、80℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗製物質を得た。粗製物質を、ヘプタン/酢酸エチルのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。それは12gのRedisep GoldカラムのIsolute HM-N固相を通って溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、化合物IIを得た。
実施例：tert－ブチル N-[rac-(1R,2R,4R)-4-(3-ブロモインダゾール－1-イル)-2-フルオロ-シクロヘキシル]カルバメート(R1 = F)の合成
肌色の固体, 58% 収率, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
スキャホールドカップリング－特定の方法(特定のインダゾール3)
Figure 2024518447000126
工程1：2-[1-(3-ブロモインダゾール－1-イル)シクロブチル]アセトニトリルの合成
20ml バイオタージのバイアルに、無水アセトニトリル(12mL)中で、3-ブロモ-1H-インダゾール(500mg, 2.46mmol)、シクロブチリデンアセトニトリル(0.25mL, 2.46mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.73mL, 4.92mmol)を順に加えた。混合物を、85℃で48時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。オレンジ色の油が得られ、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いた12gのシリカゲルカラムで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、2-[1-(3-ブロモインダゾール-1-イル)シクロブチル]アセトニトリル(600mg, 収率83%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.87 (dt, J = 12.5, 9.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 1H)；m/z = 290.0, 292.0 [M+H]+
工程2：2-[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール－1-イル]シクロブチル]アセトニトリルの合成
バイアルに、無水ジオキサン(20mL)中でビス(ピナコール)ジボラン(1.5g, 6.00mmol)、酢酸カリウム(589mg, 6.00mmol)、2-[1-(3-ブロモインダゾール-1-イル)シクロブチル]アセトニトリル(580mg, 2.00mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(147mg, 0.200mmol)を入れた。バイアルを密閉し、真空において排気し、アルゴンで再充填した。反応混合物を、110℃で2時間攪拌した後、室温に戻し、濾過し、EtOAcで洗い、真空下で濃縮して、粗製物質を褐色油として得た。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。それは70gカラムでの液体インジェクション/DCMにより溶出された。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮して、2-[1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール-1-イル]シクロブチル]アセトニトリルを、オレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.90 (dt, J = 12.4, 9.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.36 (s, 12H)；m/z = 256.3 [M+H]+
スキャホールドカップリング－一般的な方法(ピラゾール)
Figure 2024518447000127
第一工程：アルキル化または光延
1a.アルキル化(X= Br)
リアクティ-バイアル内で、炭酸セシウム(532mg, 1.63mmol, 1.2 eq)を、無水DMF(14mL, 0.1N)中の3-ブロモ-1H-ピラゾールI(200mg, 1.36mmol)およびtert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート(431mg, 1.63mmol, 1.2 eq)の溶液に加えた。tert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート(431mg, 1.63mmol, 2 eq.)および炭酸セシウム(532mg, 1.63mmol, 2 eq.)を加えて、混合物を一晩70℃に加熱した。tert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート(2 eq.)および炭酸セシウム(2 eq.)を再び加えて、混合物を80℃にさらに4時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、DCM/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。それは、液体インジェクション/DCMにより溶出された。関連するフラクションを集めて(UVでは見えない)、真空下で濃縮して、tert-ブチル4-(3-ブロモピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートII(266mg, 収率54%)を、淡色油として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.35 (tt, J=11.5, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.73 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)；m/z = 276.1 [M+H]+
1b. 光延反応(X=OH)
シアノメチレントリブチルホスホラン(1.7mL, 6.12mmol, 3 eq.)を、3-ブロモ-1H-ピラゾールI(300mg, 2.04mmol)およびtert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(1.32g, 6.12mmol, 3 eq.)の無水トルエン(10mL, 0.2N)溶液に加えた。反応混合物を、90℃で終夜攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。粗製物質を、ヘプタン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、tert-ブチルN-[4-(3-ブロモピラゾール-1-イル)シクロヘキシル]カルバメートII(288mg, 収率41%)を、黄色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.09 (tt, J=11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 2.04 - 1.65 (m, 6H), 1.51 - 1.20 (m, 11H), m/z = 288.1-290.1 [M+H-tBu]+
以下の工程についても同じ合成
2. ボロン酸エステル
置換ブロモピラゾールII(0.806mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.21mmol, 1.5 eq.)および酢酸カリウム(2.42mmol, 3 eq.)/無水ジオキサン(2.7mL, 0.3N)を、リアクティ-バイアルに入れた。混合物を、N2で脱気し、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.081mmol, 0.1 eq.)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜攪拌した。混合物をダイカライト上で濾過し、真空下で濃縮して、粗製物質IIIを得た。粗製物質を、さらに精製することなく次工程に使用した。
実施例：tert－ブチル 4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(R=NHBoc, R2=H)の合成
暗色油, m/z = 240.3 [M+H-tBu]+ (酸形態)
3. 鈴木カップリング
リアクティ-バイアルにおいて、DMF(3.2mL)および水(0.6mL)の混合溶液中でボロン酸エステルIII(0.709mmol, 2eq.)、臭素スキャホールドI'(0.332mmol)、炭酸二ナトリウム(0.996mmol, 3eq.)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.0332mmol, 0.1eq.)を入れた。バイアルを窒素で脱気し、100℃で4時間撹拌した。水を加えて、沈殿物をろ過し、DCMに溶解した。有機相を、フェーズセパレーターで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物質を、シクロヘキサン/EtOAcのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、鈴木カップリング生成物IVを得た。
実施例：tert－ブチル 4-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(R=NHBoc, R2 =H, G = CMe2)の合成
黄色固体, 54% 収率, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.01 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.49 (ddt, J=11.4, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 2.91 (d, J=14.5 Hz, 2H), 2.06 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.86 (qd, J=12.4, 4.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J=14.7 Hz, 15H)；m/z = 412.4 [M+H]+
4. 脱保護
鈴木カップリング化合物IV(0.18mmol)/無水メタノール(0.16mL, 0.1N)の溶液に、4M 塩化水素溶液/ジオキサン(0.73mmol, 4 eq.)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。溶液を、真空下で濃縮した。生成物を、DCM中でトリチュレートし、真空下において40℃で一晩乾燥させ、最終化合物IVを、塩酸塩として得た。
実施例：3,3-ジメチル-4-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩(R=NH, R2 =H, G = CMe2)の合成
白色粉末, 73% 収率, 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 11.06 (s, 1H), 8.62-9.21 (m, 2H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.59 (tt, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.43 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.02-3.14 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 4H), 1.48 (s, 6H)；m/z = 312.1 [M+H]+
スキャホールドカップリング－一般的な方法(ピロール)
Figure 2024518447000128
1. 光延反応
10mLのリアクティ-バイアルに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(200mg, 1.02mmol)I、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(409mg, 2.03mmol, 2eq)および無水トルエン(5 mL, 0.2 N)を入れた。バイアルを密閉し、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.55mL, 2.03mmol, 2 eq)を加えた。tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(409mg, 2.03mmol, 2 eq.)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(0.55mL, 2.03mmol, 2 eq)を加え、反応混合物を、110℃で4時間撹拌した。tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2eq)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(2eq)を再度加え、反応混合物を、110℃で終夜攪拌した。反応を停止させて、溶媒を真空除去した。粗製物質を、中性条件(MeCN/水)の逆クロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、tert－ブチル 4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(106mg, 28%)を、白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 7.14 (t, J=1.7 Hz, 1H), 6.88 (t, J=2.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.17 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.91 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (s, 12H)；m/z = 377.3 [M+H]+
2. 鈴木カップリング
リアクティ-バイアルに、DMF(2.5mL)および水(0.5mL)の混合物中でtert-ブチル4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートII(0.282mmol, 1.1eq.)、臭素スキャホールドI'(0.256mmol)、炭酸二ナトリウム(81mg, 0.768mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(30mg, 0.0256mmol, 0.1 eq)を入れた。バイアルを密閉し、窒素で脱気し、100℃で終夜攪拌した。反応を停止させ、反応混合物をダイカライトパッドで濾過し、DCMで洗った。溶媒を、真空下で除去し、粗製物質を得た。粗製物質を、シクロヘキサン/EtOAcのグラジエントの後に、トルエン/アセトンのグラジエントを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集めて、真空下で濃縮し、目的の生成物IIIを得た。
実施例：tert－ブチル 4-[3-(2-オキソ-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)ピロール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(G = NH)の合成
白色固体；収率13%；1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ (ppm) 11.22 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.86 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.05 - 1.69 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)；m/z = 384.5 [M+H]+
3. 脱保護
鈴木カップリング化合物III(0.032mmol)/無水メタノール(0.16mL, 0.2N)の溶液に、4M 塩化水素溶液(0.36mmol, 10 eq.)/ジオキサンを加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、ろ過して、生成物をペンタンで洗った後、40℃で真空乾燥し、最終化合物を塩酸塩として得た。
実施例6：7-[1-(4-ピペリジル)ピロール-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン；二塩酸塩(G = NH)の合成
白色粉末；収率50%, 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：δ (ppm) 11.77 (br s, 1H), 10.97 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.28 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.05 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 2.23 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H)；m/z = 284.2 [M+H]+
実施例2－生物学的アッセイ
PKC-θおよびPKC-δ阻害アッセイ
PKC-θおよびPKC-δの生化学的活性を、PKC-θ HTRF KinEASEkit キット(Cisbio, カタログ番号61ST1PEJ)を用いて、製造者指示書に従って測定した。簡単に言うと、キットのキナーゼバッファー成分に、10 mM MgCl2、1 mM DTTおよび0.1% Tween 20を加えた。PKC-θアッセイでは、STK基質およびATPを、各々525nMおよび6.5μMの最終アッセイ濃度になるように加えた。PKCδアッセイでは、STK基質およびATPを、各々243 nMおよび5.7 μMの最終アッセイ濃度になるように加えた。ストレプトアビジン_XL665およびSTK抗体-クリプテート検出試薬は、製造元指示書に従って混合した。試験化合物を、DMSOで連続する10の片対数段階的用量に希釈し、各化合物用量10 nLを384ウェルプレートに分注した。リコンビナントヒトPKC-θ(Hisタグ付き362-706)またはPKC-δ(Hisタグ付き345-676)を、キナーゼバッファーに希釈して、最終アッセイ濃度を10ng/mLとして、試験化合物に加えて氷上で30分間おいた。基質およびATPを加えて反応を開始して、PKC-θおよびPKC-δアッセイでは各々25℃で30分間または20分間インキュベートした。検出試薬を加えて、プレートを暗所で2時間インキュベートした。蛍光は、Envision 2103プレートリーダーを用いて、HTRFモードで励起665 nM、発光620 nMに設定して測定した。各ウェルについて、アクセプターとドナーの発光シグナル比を算出した。異なる投与量におけるHTRF比から阻害％を算出し、4パラメータ・ロジスティック曲線に適合させて、IC50値を決定した(表1を参照)。
エフェクターメモリーT細胞のIL-2放出アッセイ
試験化合物によるT細胞におけるNFκBシグナル阻害を、処理および刺激によるヒトエフェクターメモリーT細胞(TEM)によるIL-2分泌を定量することによって評価した。ヒトTEM細胞は、フランスの血液バンクから入手した健康なドナーのバフィーコートから単離した。最初に、末梢血単核球(PBMC)を、DPBS(Gibco, cat#14190-094)を用いて1：1に希釈したバフィーコートから、Pancoll(PAN BIOTECH, cat#P04-60500)密度グラジエント遠心(400×g, 20分間)により精製した。TEM細胞をさらに、ヒト CD4+エフェクターメモリーT細胞単離キット(Miltenyi 社, cat#130-094-125)を用いる製造元の指示書に従い、ネガティブ免疫磁気細胞ソーティングによって濃縮した。3×10E6精製TEM細胞のアリコートは、使用するまで、窒素ガス相でのCryo-SFM培地(PromoCelL, cat#C-29912)中で凍結保存した。細胞純度は、モノクローナル抗体の抗CD4-PeRCP-Cy5.5(BD Pharmigen , cat#332772)、抗CD8-V500(BD Biosciences, cat#561617)、抗CD14-Pacific Blue(Biolegend, cat#325616)、抗CD45 RA-FITC(Biolegend, cat#304106)および抗CCR7-APC(CD4+ Effector Memory T Cell Isolation Kit, Miltenyi, cat#130-094-125)で事前に標識した200,000個のPFA固定細胞のフローサイトメトリー解析により確認した。
TEM細胞は、以下からなる完全RPMI培地に再懸濁した：RPMI1640(Gibco, cat#31870-025)、10％ 熱不活性化ウシ胎児血清(Sigma, cat#F7524)、2mM GlutaMAX(Gibco, cat#35050-038)、1 mMピルビン酸ナトリウム100X(Gibco, cat#11360-039)、1% MEM非必須アミノ酸溶液(Gibco, cat#11140-035)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(Sigma-Aldrich, cat#11074440001)。透明な平底384ウェルプレート(Corning, cat#3770)にウェル当たり5,000細胞をプレーティングした。5,000個のDynabeads Human T-Activator CD3/CD28(Gibco, cat#11132D)を各ウェルに加え、細胞刺激を行った。最後に、DMSOで連続的な片対数段階的希釈により調製した10の試験化合物用量を、3連のウェル中の細胞に添加した。ウェル中の最終DMSO濃度は0.1%で、全培地量は100μLであった。プレートを、5% CO2雰囲気下において、37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞懸濁液を、400 x gで遠心し、培養上清を回収して-80℃で保存した。細胞生存率は、Fixable Viability Dye eFluor 780(Invitrogen, cat# 65-0865-14)で染色後、フローサイトメトリーで評価した。IL-2レベルは、HTRFヒトIL-2検出キット(Cisbio、cat# 62HIL02PEH)を用いて細胞上清中で測定した。異なる化合物用量におけるIL-2データを、4パラメータロジスティック曲線に適合させて、各実験で観察された最大IL-2レベルの50％に低下させる化合物濃度に相当するIC50値を決定した。IL-2低下の原因となる細胞毒性を排除するために、生存率データも同様にして分析した(表1参照)。
Figure 2024518447000129
Figure 2024518447000130
Figure 2024518447000131
表2：本開示の代表的な化合物の生化学的データ
記載された欄において、データは、測定値により以下に示される通りのA～Hのカテゴリーに振り分けられている。
PKC-θHTRFについて：
Aは、測定値pIC50が9.0以上を意味する；
Bは、測定値pIC50が8.5～9.0を意味する；
Cは、測定値pIC50が8.0～8.5を意味する；
Dは、測定値pIC50が7.5～8.0を意味する；
Eは、測定値pIC50が7.0～7.5を意味する；
Fは、測定値pIC50が6.5～7.0を意味する；
Gは、測定値pIC50が6.0～6.5を意味する；
Hは、測定値pIC50が＜6.0を意味する。
PKC-θCD4Tc IL-2について：
Aは、測定値pIC50が8.5～9.0を意味する；
Bは、測定値pIC50が8.0～8.5を意味する；
Cは、測定値pIC50が 7.5～8.0を意味する；
Dは、測定値pIC50が7.0～7.5を意味する；
Eは、測定値pIC50が6.5～7.0を意味する；
Fは、測定値pIC50が6.0～6.5を意味する；
Gは、測定値pIC50が＜6.0を意味する。
PKC-θ/PKC-δ選択について:
Aは、50～120の割合を意味する；
Bは、30～50の割合を意味する；
Cは、20～30の割合を意味する；
Dは、10～20の割合を意味する；
Eは、5～10の割合を意味する；
Fは、1～5の割合を意味する；
Gは、0～1の割合を意味する。
添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく、上記の実施例に変更を加えることができる。

Claims (16)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2024518447000132
    [式中、
    Aは、後記からなる群から選択され：N、C-Ra(式中、Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルおよびCNから選択される)；
    Gは、後記からなる群から選択され：CR1R2、OおよびNR1；
    R1およびR2は、独立して、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3アルコキシル、C2-6シクロアルコキシル、C2-6アルキルアルコキシ、ヒドロキシル、C1-3アルキルヒドロキシル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-4アミノアルキル、C2-7アルキルアミノアルキルおよびC1-3ハロアルキル；または
    R1およびR2は、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
    Bは、後記からなる群から選択され：N、C-HおよびC-ハロゲン；
    Dは、後記からなる群から選択され：N、およびC-R3；
    R3は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C2-5アルキルアルコキシおよびハロゲン；
    R4は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、OMeおよびハロゲン；または
    Dは、C-R3である場合、R3およびR4は、一緒に結合して、後記：
    Figure 2024518447000133
     (式中、
    R7は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
    R8は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
    R9は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3ハロアルキルおよびハロゲン；
    R10は、後記からなる群から選択される：水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ)
    からなる群から選択される構造を有する所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
    nは、後記からなる群から選択され：0および1；
    Eは、後記からなる群から選択され：C-HおよびC-Ra(式中、Raは、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルキルヒドロキシ、C1-3ハロアルキル、C2-6アルキルアルコキシおよびC1-3アルキルニトリルから選択される)；
    R5およびR6は、一緒になって結合し、所望により置換されていてもよく、所望により架橋されていてもよい4～8員の飽和炭素環式またはヘテロ環式環を形成する]
    の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または医薬的に活性な代謝物、あるいはそれらの組み合わせ。
  2. 構造式II：
    Figure 2024518447000134
    を有する、請求項1記載の化合物。
  3. 構造式IIa：
    Figure 2024518447000135
     を有する、請求項1または2記載の化合物であって、式中のR17が、後記：
    Figure 2024518447000136
    (式中、
    R11は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
    R12は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシルおよびC1-2アルキルニトリル；
    R13は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
    R14は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
    R15は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
    R16は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシおよびC1-3アルキルアルコキシ；
    nは、後記からなる群から選択され：0および1；
    pは、後記からなる群から選択され：1および2；
    Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
    Yは、後記からなる群から選択される：CH2、O、NHおよびNMe)
    からなる群から選択される、請求項1または2記載の化合物。
  4. R1が、後記からなる群から選択され：水素、Me、Et、OMe、OEt、OH、NH2、NHMeおよびNHEt；
    R2が、後記からなる群から選択されるか：水素、MeおよびEt；または
    R1およびR2が、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；特に、所望により置換されていてもよい4～5員の炭素環式またはヘテロ環式スピロ環を形成し；実施態様において、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、非置換であり；別の実施態様において、前記炭素環式またはヘテロ環式スピロ環は、後記からなる群から選択される1以上の置換基で置換されており：C1-2アルキル、ハロゲン、C1-2ハロアルキル、ヒドロキシルおよびC1-2アルコキシル；
    Aが、後記からなる群から選択され：C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；
    Bが、後記からなる群から選択され：N、C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；
    R17が、後記：
    Figure 2024518447000137
     (式中、
    R18は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
    R19は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシ；
    mは、後記からなる群から選択され：0および1；
    R20は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲン；
    Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
    R21およびR22は、各々独立して、後記からなる群から選択され：水素およびC1-3アルキル；
    Yは、後記からなる群から選択され：CH2、OおよびNH；
    R23は、後記からなる群から選択される：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル)
    からなる群から選択される、請求項3記載の化合物。
  5. 構造式III：
    Figure 2024518447000138
     (式中、
    Dは、後記からなる群から選択され：N、C-HおよびC-R3；
    R3は、後記からなる群から選択され：C1-3アルキル、C2-5アルキルアルコキシ、C1-3ハロアルキルおよびハロゲン；
    R4は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C2-5アルキルアルコキシル、C1-3ハロアルキルおよびハロゲン)
    を有する、請求項1記載の化合物。
  6. 構造式IIIa、IIIbまたはIIIc：
    Figure 2024518447000139
     を有する、請求項5記載の化合物であって、式中のR17が、後記：
    Figure 2024518447000140
     (式中、
    R11は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
    R12は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシルおよびC1-2アルキルニトリル；
    R13は、後記からなる群から選択され：水素、ハロゲンおよびC1-2アルキル；
    R14は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
    R15は、後記からなる群から選択され：水素およびC1-2アルキル；
    R16は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルヒドロキシルおよびC1-3アルキルアルコキシル；
    nは、後記からなる群から選択され：0および1；
    pは、後記からなる群から選択され：1および2；
    Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
    Yは、後記からなる群から選択される：CH2、O、NHおよびNMe)
    からなる群から選択される、請求項5記載の化合物。
  7. R1が、後記からなる群から選択され：水素、Me、Et、OMe、OH、NH2およびNHMe；
    R2が、後記からなる群から選択され：水素、MeおよびEt；または
    R1およびR2が、一緒になって、所望により置換されていてもよい3～5員のスピロ炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
    Aが、後記からなる群から選択され：C-H、C-F、C-ClおよびC-Br；
    R17が、後記：
    Figure 2024518447000141
     (式中、
    R18は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
    R19は、後記からなる群から選択され：水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキルおよびヒドロキシル；
    mは、後記からなる群から選択され：0および1；
    R20は、後記からなる群から選択され：水素およびハロゲン；
    Xは、後記からなる群から選択され：CH2およびO；
    R21およびR22は、各々独立して、後記からなる群から選択され：水素およびC1-3アルキル；
    Yは、後記からなる群から選択され：CH2、OおよびNH；
    R23は、後記からなる群から選択される：水素、C1-3アルキルおよびC1-3ハロアルキル)
    からなる群から選択される、請求項6記載の化合物。
  8. 表1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または医薬的に活性な代謝物、あるいはそれらの組み合わせ。
  9. 請求項1～8のいずれか一項に記載の1以上の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、同位体形態または医薬的に活性な代謝物、あるいはそれらの組み合わせ、および1つ以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  10. 自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または腫瘍性疾患および／または癌および／またはHIV感染および／または複製から選択される疾患または障害の治療における使用のための、請求項1～8のいずれか一項記載の化合物または請求項9記載の医薬組成物。
  11. 疾患または障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項10記載の使用のための化合物または医薬組成物。
  12. 化合物が、PKC-θの阻害剤である、請求項10または請求項11記載の使用のための、化合物または医薬組成物。
  13. 化合物を、経口投与、局所投与、吸入投与、鼻腔内投与によるか、または静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射もしくは筋肉内注射により全身に投与することを特徴とする方法において使用するものである、請求項10～12のいずれか一項記載の使用のための化合物または医薬組成物。
  14. 請求項1～8のいずれか一項記載の1または複数の化合物を、所望により、1または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法において使用するものである、請求項10～13のいずれか一項記載の使用のための化合物または医薬組成物。
  15. 請求項1～8のいずれか一項記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の追加の治療剤と、同時に、順に、または別々に投与することを特徴とする、請求項14記載の使用のための化合物または医薬組成物。
  16. 請求項1～8のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与することを特徴とし、該有効量が対象の血液中で約5nM～約10μMである、請求項10～15のいずれかに記載の使用のための化合物または医薬組成物。
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