JP2020200338A - Pimキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年1月15日出願の米国仮特許出願第61/752,897号、2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/790,952号、および2013年7月26日出願の米国仮特許出願第61/859,118号の利益を主張し、それら全ての開示は参照により本明細書に全て組み込まれる。
「例えば」および「等」という用語、ならびにそれらと文法的に等価であるものについて、別段明確に記載されない限りは「制限されることなく」という表現に従うことが理解される。
本開示は、とりわけ、式(I):
Xは、CまたはNであり;
A、B、およびDは、環であり;
以下の結合
環Aは、式(A−1)または(A−2):
環Aは、式(A−1)または(A−2a):
式中、E1およびE2は、環であって;
環Bは、縮合した3〜7員炭素環または縮合した4〜7員複素環であって、これらは各々、RBから独立して選択されるn個の置換基によって置換されており、nは、0、1、2または3であり;
環Dは、C3−7シクロアルキル基または4〜10員ヘテロシクロアルキル基であって、これらは各々、RDから独立して選択されるk個の置換基によって置換されており、kは、0、1、2または3であり;
環E1は、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、および5〜10員ヘテロアリールから選択されており、これらは各々、REから独立して選択された、1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
環E2は、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、および5〜10員ヘテロアリールから選択されており、これらは各々、REから独立して選択された、1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
R1は、H、F、およびNH2から選択され;
R2は、H、ハロ、およびCNから選択され;
R3は、H、ハロ、およびCNから選択され;
R4は、H、F、およびNH2から選択され;
各RBは、独立して、CyB、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、およびオキソから選択されており;RBの当該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニル置換基は、CyB、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択された、1、2または3個の置換基で各々随意に置換されていてもよく、
各RDは、独立して、CyD、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、およびオキソから選択されており;RDの当該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニル置換基は、CyD、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択された、1、2または3個の置換基で各々随意に置換されていてもよく;
各REは、独立して、CyE、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、およびオキソから選択されており;REの当該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルは、CyE、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択された、1、2または3個の置換基で各々随意に置換されていてもよく;
CyB、CyD、およびCyEは、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクロアルキルから各々独立して選択されており、これらは各々、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択された、1、2、3、4、または5個の置換基によって随意に置換されていてもよく、CyB、CyD、またはCyEの、当該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクロアルキル置換基は、ハロ、C1−4ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択された、1、2または3個の置換基で各々随意に置換されていてもよく;
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、およびRd4は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択されており、当該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、および(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された、1、2、3、4、または5個の置換基で随意に置換されていてもよく;
または、同一のN原子に結合しているあらゆるRc1およびRd1は、これらが結合している当該N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された、1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、および5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
または、同一のN原子に結合しているあらゆるRc2およびRd2は、これらが結合している当該N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、および5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された、1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、および5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
または、同一のN原子に結合しているあらゆるRc3およびRd3は、これらが結合している当該N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された、1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、および5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
または、同一のN原子に結合しているあらゆるRc4およびRd4は、これらが結合している当該N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された、1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、および5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
各Ra5、Rb5、Rc5、およびRd5は、独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選択されており、当該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシから独立して選択された、1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよく;
または同一のN原子に結合しているあらゆるRc5およびRd5は、これらが結合している当該N原子と共に、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシから独立して選択された、1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい3員、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており;ならびに、
各Re1、Re2、Re3、Re4、およびRe5は、H、C1−4アルキル、およびCNから独立して選択されている。
式中、nは、0、1、2または3である。
式中、nは、0、1、2または3である。
式中、nは、0、1または2である。
式中、mは、0、1または2である。
式中、nは、0、1、2または3である。
式中、mは、0、1または2である。
式中、mは、0、1または2である。
式中、mは、0、1または2である。
式中、nは、0、1、2または3であり、RBは、環Bの窒素上で置換されていてもよい。
式中、nは、0、1、2または3であり、RBは、環Bの窒素上で置換されていてもよい。
式中、mは、0、1または2である。
式中、mは、0、1または2であり、RBは、環Bの窒素上で置換されていてもよい。
式中、nは、0、1、2または3であり、RBは、環Bの窒素上で置換されていてもよい。
式中、nは、0、1、2または3であり、RBは、環Bの窒素上で置換されていてもよい。
Rxは、H、C1−6アルキル、またはOC(=O)C1−6アルキルであって;
Ryは、HまたはC1−6アルキルであって;
aは、1または2であって;
bは、0、1または2であって;
aとbとの合計は、1、2または3である。
式中、Rx、Ry、a、およびbは、式(D−1)で定義された通りである。
式中、nは、0、1、2または3であり;kは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、nは、0、1、2または3であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、mは、0、または1であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、mは、0、1または2であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、mは、0、1または2であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、nは、0、1、2または3であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、nは、0、1、2または3であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、mは、0、1または2であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、mは、0、1または2であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
式中、nは、0、1、2または3であり;ならびにkは、0、1、2または3であり、ならびにRB、RD、および環Aは、式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{7−[3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[4−(3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;および
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;および
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、から選択することができる。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{7−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[(3R,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[4−((3R)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[4−((3S)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4S,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4S,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4S,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;および
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、から選択することができる。
本発明の化合物(その塩を含む)は既知の有機合成技術を用いて調製することができ、以下のスキームにあるような数々の可能な合成経路のいずれかに従って調製することができる。
本発明の化合物はPimキナーゼファミリーの1つ以上のメンバーの活性を阻害することができるため、Pimキナーゼの活性と関連する疾患および障害の治療に有用である。本明細書に記載されている用途について、本発明の化合物のいずれか(その実施形態のいずれかを含む)を使用してもよい。
がん細胞増殖および生存は複数のシグナル経路に影響され得る。したがって、そのような病態を治療するために、異なるキナーゼ阻害剤であって、それらによって活性度が調節されるキナーゼにおいて異なる優先度を示すこの異なるキナーゼ阻害剤を併用することは有用である。2つ以上のシグナル経路(または所与のシグナル経路に関係する2個以上の生体分子)を標的化することで、細胞集団にて生じる薬物耐性の尤度を減少させ、および/または治療の毒性を減少させることができる。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態にて投与することができる。したがって、本開示は、式(I)の化合物、もしくはその薬剤的に許容可能な塩、またはその実施形態のいずれか、および少なくとも1つの薬剤的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。これらの組成物は医薬品分野にてよく知られた方法で調製することができ、局所的または全身的治療が指示されているかどうかに応じて、および治療する領域に応じて様々な経路で投与することができる。投与は、局所的(経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む粘膜に対する投与を含む)、肺(例えば、散剤もしくはエアロゾルの吸引または吸入による投与を含む(噴霧器;気管内または鼻腔内による投与を含む))、経口、または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内、もしくは脳室内といった投与が含まれる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であってもよいか、または例えば、連続灌流ポンプによってでもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、および増粘剤といったものは必要であるか、または望ましくあり得る。
本発明の化合物はさらに、正常組織および異常な組織において、キナーゼシグナル伝達を含む生物学的過程の研究に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は本発明の標識化合物(放射標識、蛍光標識等)に関係しており、画像処理技術だけでなく、インビトロおよびインビボの両方で、ヒトを含む組織試料中のPimキナーゼを局在化および定量化するためのアッセイ、ならびに標識化合物の阻害結合によりPimキナーゼリガンドを同定するためのアッセイにも有用である。したがって、本発明にはそのような標識化合物を含有するPimキナーゼアッセイが含まれる。
本開示には、例えば、がん等のPimキナーゼ関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットもまた含まれており、治療有効量の式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器が含まれる。そのようなキットには、当業者には容易に理解されるように、例えば、1つ以上の薬剤的に許容可能な担体を有する容器、さらなる容器等の様々な従来の医薬キット構成要素のうち1つ以上がさらに含まれていてもよい。投与される成分の量、投与のガイドライン、および/または成分の混合のガイドラインを示す、差込みまたはラベルのいずれかによる説明書もまた、キットに含まれていてもよい。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
DCM(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)キノリン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(115.8mg、0.17mmol)の溶液へ、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をRP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(20.5mg、25%)として得た。LCMS:C24H23F2N6OS(M+H)+に対する計算値:m/z=481.2;実測値481.2。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(2.0mL)を、DCM(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[3−({[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)キノリン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(57.4mg、0.101mmol)へ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をRP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(25.4mg、54%)として得た。LCMS:C24H22F2N5OS(M+H)+に対する計算値:m/z=466.1;実測値466.2。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(2.0mL)を、DCM(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[5−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(230.7mg、0.3359mmol)の溶液へ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(55.3mg、34%)として得た。LCMS:C22H21F2N6OS2(M+H)+に対する計算値:m/z=487.1;実測値487.1。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H),7.82(d,J=6.1Hz,1H),7.65(s,2H),7.60(d,J=6.2Hz,1H),7.57−7.50(m,1H),7.28(t,J=8.7Hz,2H),3.23−3.16(m,1H),3.07−3.01(m,2H),2.99−2.91(m,1H),2.90−2.82(m,1H),1.91−1.66(m,3H),1.30−1.13(m,1H)ppm。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(2.0mL)を、DCM(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[5−({[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(118.2mg、0.2068mmol)の溶液へ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(33.5mg、34%)として得た。LCMS:C22H20F2N5OS2(M+H)+に対する計算値:m/z=472.1;実測値472.1。
5−アミノ−N−{7−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(2.0mL)を、DCM(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[6−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(78.5mg、0.114mmol)の溶液へ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(28.5mg、51%)として得た。LCMS:C22H21F2N6OS2(M+H)+に対する計算値:m/z=487.1;実測値487.1。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.56(s,1H),7.95(d,J=5.5Hz,1H),7.66(s,2H),7.57−7.50(m,1H),7.49(d,J=5.5Hz,1H),7.28(t,J=8.8Hz,2H),3.24−3.16(m,1H),3.08−3.01(m,1H),3.01−2.91(m,2H),2.83−2.74(m,1H),1.90−1.67(m,3H),1.24−1.10(m,1H)ppm。
N−{7−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(2.0mL)を、DCM(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[6−({[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(92.2mg、0.161mmol)の溶液へ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(43.9mg、58%)として得た。LCMS:C22H20F2N5OS2(M+H)+に対する計算値:m/z=472.1;実測値472.1。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
MeOH(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[5−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(194.4mg、0.2400mmol)の溶液へ、NaOH水溶液(1.0M、2.0mL)を加え、続いてTHF(2.0mL)を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、その後Na2SO4上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をDCM(2.0mL)中に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(46.6mg、41%)として得た。LCMS:C22H22F2N7OS(M+H)+に対する計算値:m/z=470.1;実測値470.2。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.49(s,1H),9.49(s,1H),9.04(s,1H),7.64−7.47(m,3H),7.35(d,J=3.3Hz,1H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=3.4Hz,1H),3.29−3.23(m,1H),3.10−3.03(m,1H),3.00−2.86(m,2H),2.85−2.77(m,1H),1.87−1.79(m,1H),1.79−1.65(m,2H),1.24−1.10(m,1H)ppm。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
MeOH(2.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[5−({[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(175.3mg、0.2523mmol)の溶液へ、NaOH水溶液(1.0M、2.0mL)を加え、続いてTHF(2.0mL)を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をDCM(2.0mL)中に溶解し、TFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(59.1mg、52%)として得た。LCMS:C22H22F2N6OS(M+H)+に対する計算値:m/z=455.1;実測値455.1。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(3.0mL)を、DCM(3.0mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[5−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(720.2mg、1.070mmol)の溶液へ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(187.7mg、37%)として得た。LCMS:C22H23F2N6O2S(M+H)+に対する計算値:m/z=473.1;実測値473.2。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.74(s,1H),7.68−7.39(m,3H),7.26(t,J=8.8Hz,2H),4.48(t,J=8.9Hz,2H),3.37(t,J=8.5Hz,2H),3.14−3.01(m,1H),3.00−2.90(m,1H),2.89−2.81(m,1H),2.77−2.69(m,1H),2.55−2.50(m,1H),1.83−1.59(m,3H),1.12−1.00(m,1H)ppm。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(15.0mg、0.0592mmol)、tert−ブチル[(3S)−1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート(19.1mg、0.0571mmol)、およびHATU(73.6mg、0.194mmol)の混合物へ、DMF(1.50mL)を加え、続いてDIPEA(84.8mg、0.656mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。DCM(2.0mL)を残渣へ加え、続いてTFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(5.9mg、22%)として得た。LCMS:C24H23F3N5O2(M+H)+に対する計算値:m/z=470.2;実測値470.2。
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(15.9mg、0.0592mmol)、tert−ブチル[(3S)−1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート(19.8mg、0.0592mmol)、およびHATU(72.9mg、0.192mmol)の混合物へ、DMF(1.50mL)を加え、続いてDIPEA(84.1mg、0.651mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。DCM(2.0mL)を残渣へ加え、続いてTFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.15%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(4.9mg、17%)として得た。LCMS:C24H24F3N6O2(M+H)+に対する計算値:m/z=485.2;実測値485.2。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.29(br s,1H),8.86(s,1H),7.60(tt,J=8.3,6.8Hz,1H),7.40(br s,2H),7.26(t,J=8.2Hz,2H),7.21(d,J=11.5Hz,1H),4.47(t,J=9.0Hz,2H),3.34(t,J=8.5Hz,2H),3.04−2.93(m,1H),2.88−2.78(m,1H),2.69−2.57(m,1H),2.54−2.46(m,1H),2.46−2.37(m,1H),1.50−1.17(m,3H),0.95−0.78(m,1H)ppm。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル{(3S)−1−[3−({[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(4mg、0.007mmol)をDCM(0.02mL)中に溶解し、次いでTFA(0.03mL、0.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後濃縮して、残渣を得た。この残渣はMeOHで希釈し、少量のNH4OHで中和した。混合物をろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 30×10mm、5m OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物(1.9mg、58%)を得た。LCMS:C23H24F2N5OS(M+H)+に対する計算値:m/z=456.2。実測値:456.1。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
MeOH(0.59mL)中3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(30mg、0.041mmol)を、1.0M NaOH(0.30mL、0.30mmol)およびTHF(0.3mL)と混合した。反応混合物を室温で25分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において除去した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体(19mg)を得た。中間体をDCM中氷冷TFA(4.0M;1.0mL、4.0mmol)で処理した。20分間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、少量のNH4OHで中和した。得られた混合物をろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を2つのジアステレオ異性体として得た。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−3−({[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(4.0mg、0.0065mmol)を、MeOH(77μL)、THF(39μL)、および1.0M NaOH(42μL、0.042mmol)と混合した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において除去した。得られた水溶液をNH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、中間体を得た。中間体をDCM(0.066mL)およびTFA(0.066mL、0.86mmol)の混合物中に溶解した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、NH4OHで中和し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物の2つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(0.02mL、0.3mmol)を、DCM(0.009mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(5.0mg、0.0072mmol)の溶液へ加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後減圧下において蒸発させた。得られた混合物をMeOHで希釈し、少量のNH4OHで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物(4mg)を2つのジアステレオ異性体の混合物として得た。これをキラル分取LC(Phenomenex Lux(登録商標)セルロース−1カラム、21.2x250mm、5μm粒子、流速18mL/分、ヘキサン中45%EtOHで定組成溶出)によってさらに精製して、表題化合物を2つの別々のジアステレオ異性体として得た。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
TFA(0.02mL、0.2mmol)を、DCM(0.01mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(4.0mg、0.0044mmol)の溶液へ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでMeOHで希釈し、NH4OHで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取LC−MS(Waters SunFire(商標)分取C18 5μm 30×10mmカラム、流速60mL/分、0.1%TFAを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、2つのジアステレオ異性体として表題化合物のトリス−トリフルオロアセテート塩を得た。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
DCM(0.02mL)中tert−ブチル{(3S)−1−[3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(4.0mg、0.0070mmol)の溶液をTFA(0.03mL、0.4mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。これをMeOHで希釈し、少量のNH4OHで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物(2.2mg、67%)を得た。LCMS:C25H25F3N5O(M+H)+に対する計算値:m/z=468.2。実測値:468.1。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(4.0mg、0.0064mmol)を、MeOH(76μL)、THF(38μL)、および1.0M NaOH(42μL、0.042mmol)と混合した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をNH4Cl水溶液で希釈し、次いでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体を得た。これをDCM(0.065mL)およびTFA(0.065mL、0.84mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、少量のNH4OHで中和した。得られた混合物をろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物の2つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
3−({[3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(4.0mg、0.0062mmol)を、MeOH(74μL)、THF(37μL)、および1.0M NaOH(41μL、0.041mmol)と混合した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をNH4Cl水溶液で希釈し、次いでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体を得た。これをDCM(0.064mL)およびTFA(0.064mL、0.82mmol)で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、NH4OHで中和した。得られた混合物をろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物の2つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
5−アミノ−N−{4−[3,4−trans−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマー1)
tert−ブチル(1−(3−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−3,4−trans−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−3−イル)カルバメート(エナンチオマー1)(0.010g、0.022mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.0085g、0.024mmol)、HATU(0.033g、0.086mmol)、DMF(0.15mL)、およびDIPEA(0.011g、0.088mmol)を含有する混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液で洗浄した。有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出)によって精製して、中間体(8mg)を得た。中間体をジオキサン中HCl(4.0M;2.5mL、10mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をMeOH中に溶解し、NH4OH水溶液で中和し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:C23H25F2N6O2S(M+H)+に対する計算値:m/z=487.2。実測値:487.1。生成物の立体化学を、仮に(3S,4S)と定めた。
5−アミノ−N−{4−[3,4−trans−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマー2)
tert−ブチル1−(3−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−3,4−trans−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−3−イル)カルバメート(エナンチオマー2)(0.010g、0.022mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.0085g、0.024mmol)、HATU(0.033g、0.086mmol)、DMF(0.15mL)、およびDIPEA(0.011g、0.088mmol)を含有する混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液で洗浄した。有機抽出物を真空下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出)によって精製して、中間体(8mg)を得た。これをジオキサン中HCl(4.0M;2.5mL、10mmol)で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。残渣をMeOH中に溶解し、NH4OH水溶液で中和し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:C23H25F2N6O2S(M+H)+に対する計算値:m/z=487.2。実測値:487.1。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.22(s,1H),7.60(s,2H),7.54−7.44(m,1H),7.22(t,J=8.7Hz,2H),6.49(s,1H),4.61(d,J=2.9Hz,1H),3.18−3.07(m,1H),3.02(m,3H),2.94−2.86(m,2H),2.79(t,J=7.7Hz,2H),2.72−2.59(m,2H),2.06−1.98(m,2H),1.84−1.74(m,1H),1.70−1.57(m,1H)ppm。生成物の立体化学を、仮に(3R,4R)と定めた。
5−アミノ−N−{4−[(3,4−cis−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマー1)
tert−ブチル3,7−cis−5−(3−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−2−オキソヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−カルボキシレート(0.010g、0.027mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.010g、0.029mmol)、HATU(0.041g、0.11mmol)、DMF(0.15mL)、およびDIPEA(0.014g、0.11mmol)を含有する混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出)によって精製して、中間体(7mg)を得た。中間体をMeOH(0.38mL)中に溶解し、炭酸セシウム(0.050g、0.15mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で30分間加熱し、次いでろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をTFA(0.50mL、6.5mmol)中に溶解し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をMeOH中に溶解し、NH4OH水溶液で中和した。粗生成物を、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:C23H25F2N6O2S(M+H)+に対する計算値:m/z=487.2。実測値:487.1。生成物の立体化学を、仮に(3S,4R)と定めた。
5−アミノ−N−{4−[3.4−cis−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマー2)
tert−ブチル3,7−cis−5−(3−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−2−オキソヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−カルボキシレート(エナンチオマー2)(0.010g、0.027mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.010g、0.029mmol)、HATU(0.041g、0.11mmol)、DMF(0.15mL)、およびDIPEA(0.014g、0.11mmol)を含有する混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液で洗浄した。有機抽出物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出)によって精製して、中間体(7mg)を得た。中間体をMeOH(0.38mL)中に溶解し、炭酸セシウム(0.050g、0.15mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で30分間加熱し、その後ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をTFA(0.50mL、6.5mmol)中に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をMeOH中に溶解し、NH4OH水溶液で中和し、その後分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:C23H25F2N6O2S(M+H)+に対する計算値:m/z=487.2。実測値:487.1。生成物の立体化学を、仮に(3S,4R)と定めた。
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル((3R,4R,5S)−1−(3−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(0.020g、0.042mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.016g、0.046mmol)、HATU(0.064g、0.17mmol)、DMF(0.29mL)、およびDIPEA(0.022g、0.17mmol)を含有する混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaOH溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出)によって精製して、中間体(8mg)を得た。中間体を、ジオキサン中HCl(4.0M;4.8mL、19mmol)で室温にて1時間処理した。反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣をMeOH中に溶解し、NH4OH溶液で中和し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:C24H27F2N6O2S(M+H)+に対する計算値:m/z=501.2。実測値:501.1。
5−アミノ−N−{7−[3,4−trans−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマー2)
tert−ブチル((3R,4R)−1−(6−アミノチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−3−イル)カルバメート(エナンチオマー2)(0.010g、0.022mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.0085g、0.024mmol)、HATU(0.033g、0.086mmol)、DMF(0.15mL)、およびDIPEA(0.011g、0.088mmol)を含有する混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出)によって精製して、中間体(8mg)を得た。中間体をジオキサン中HCl(4.0M;2.5mL、10mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶液を減圧下において蒸発させ、残渣をMeOH中に溶解し、NH4OH水溶液で中和し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:C22H21F2N6O2S2(M+H)+に対する計算値:m/z=503.1。実測値:503.1。立体化学を、仮に(3R,4R)と定めた。
5−アミノ−N−{7−[3.4−cis−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマー2)
tert−ブチル(3aR,7aS)−5−(6−アミノチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)−2−オキソヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−カルボキシレート(エナンチオマー2)(0.010g、0.027mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.010g、0.029mmol)、HATU(0.041g、0.11mmol)、DMF(0.15mL)、およびDIPEA(0.014g、0.11mmol)を含有する混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液で洗浄する。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出)によって精製して、中間体(8mg)を得た。中間体をMeOH(0.38mL)中に溶解し、炭酸セシウム(0.050g、0.15mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で30分間加熱し、その後ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をTFA(0.50mL、6.5mmol)中に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をMeOH中に溶解し、NH4OH溶液で中和し、次いで分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS:C26H21F2N6O2S2(M+H)+に対する計算値:m/z=503.1。実測値:503.1。生成物の立体化学を、仮に(3R,4S)と定めた。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル{(3S)−1−[5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(0.050g、0.11mmol)、5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.043g、0.12mmol)、HATU(0.063g、0.16mmol)、DIPEA(0.021g、0.16mmol)、およびDMF(2mL)を含有する混合物を、50℃で2時間撹拌し、次いで冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、得られた溶液をNaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣を分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.1%TFAを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、Boc保護中間体(15mg)を得た(LCMS(M+H):791.1)。中間体をDCM中50%TFA(2mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣を分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm 30×10mm OBD(商標)カラム、流速60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物(5mg、10%)を得た。LCMS:C21H21F2N8OS(M+H)+に対する計算値:m/z=471.1;実測値:471.1。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル{(3R,4R,5S)−1−[3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバメート(6mg、0.01mmol)およびDCM中TFA(4.0M;2.0mL、8.0mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を取り除いた後、次いで残渣をMeOH(4mL)およびNH4OH溶液(0.5mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を分取LCMS(pH=10法;XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.15%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物の2つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
MeCN(2.0mL)中tert−ブチル[4−({[4−((3R,4R,5S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]アミノ}カルボニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルバメート(29.2mg、0.0357mmol)の溶液へ、水中1.7Mヘキサフルオロ珪酸二水素溶液(0.5mL、0.8mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中14.8M NH4OH溶液(300μL、4.44mmol)で中和し、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(6.0mg、33%)として得た。LCMS:C23H25F2N6O3S(M+H)+に対する計算値:m/z=503.2;実測値503.2。
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
MeCN(2.0mL)中tert−ブチル{(3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−[5−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバメート(24.9mg、0.0349mmol)の溶液へ、水中1.7Mヘキサフルオロ珪酸二水素溶液(200μL、0.340mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中14.8M NH4OH溶液(200μL、2.96mmol)で中和し、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(2.8mg、16%)として得た。LCMS:C25H25F3N5O3(M+H)+に対する計算値:m/z=500.2;実測値500.1。
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(58.2mg、0.163mmol)、tert−ブチル[(3S,5R)−1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−イル]カルバメート(55.3mg、0.137mmol)、およびHATU(180.9mg、0.4758mmol)の混合物へ、DMF(2.0mL)を加え、続いてDIPEA(162.2mg、1.255mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へDCM(2.0mL)を加え、続いてTFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をRP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物を白色の固体(9.7mg、13%)として得た。LCMS:C23H22F5N6O2S(M+H)+に対する計算値:m/z=541.1;実測値541.1。
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
THF(1.0mL)中3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−[(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(110.3mg、0.1384mmol)の溶液へ、水中1.0M NaOH溶液(1.00mL、1.00mmol)を加え、続いてMeOH(2.0mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へDCM(2.0mL)を加え、続いてTFA(2.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、RP−HPLC(XBridge(商標)C18カラム、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)を用いて精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の固体として(各々9.3mg、全収率24%)得た。
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(10.2mg、0.0159mmol)、MeOH(0.2mL)、THF(0.1mL)、および1.0M NaOH水溶液(0.10mL、0.10mmol)の混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下において蒸発させた。
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
3−({[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(14.2mg、0.019mmol)、MeOH(0.22mL)、THF(0.12mL)、および1.0M NaOH水溶液(0.12mL、0.12mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下において蒸発させた。
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(12.4mg、0.0167mmol)、MeOH(0.2mL)、THF(0.1mL)、および1.0M NaOH水溶液(0.11mL、0.11mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。有機溶媒および水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをDCM(0.2mL)中に溶解し、続いてTFA(0.17mL、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。減圧下において溶媒を取り除いた後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を有する:
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル{(3R,4R,5S)−1−[3−({[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバメート(7.0mg、0.01mmol)、およびDCM中4.0M TFA(2.0mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル{(3R,4R,5S)−1−[3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバメート(7.0mg、0.01mmol)およびDCM中4.0M TFA(2.0mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
DCM(0.05mL)およびTFA(0.052mL、0.68mmol)中tert−ブチル{(3S)−1−[3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}カルバメート(6.0mg、0.010mmol)の混合物を室温で20分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を白色の粉末(2.2mg、44%)として得た。LCMS:C25H23F3N5O2(M+H)+に対する計算値:m/z=482.2;実測値:482.3。
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル{(3R,4R,5S)−1−[3−({[6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバメート(6mg、0.01mmol)およびDCM中4.0M TFA(2.0mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、ジアステレオ異性体の両方を白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル{(3R,4R,5S)−1−[3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−3−イル}カルバメート(6.0mg、0.010mmol)、DCM(0.09mL)、およびTFA(0.085mL、1.1mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。濃縮の後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を白色の粉末(4.6mg、92%)として得た。LCMS:C26H27F3N5O2(M+H)+に対する計算値:m/z=498.2。実測値:498.3。
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(3.2mg、0.0042mmol)、MeOH(50μL)、THF(25μL)、および1.0M NaOH水溶液(27μL、0.027mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをDCM(0.04mL)中に溶解し、次いでTFA(0.043mL、0.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。減圧下において濃縮した後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(5.5mg、0.007mmol)、MeOH(84μL)、THF(42μL)、および1.0M NaOH水溶液(46μL、0.046mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをDCM(0.07mL)中に溶解し、次いでTFA(0.072mL、0.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、ジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−3−({[6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(5.0mg、0.008mmol)、MeOH(90μL)、THF(45μL)、および1.0M NaOH水溶液(50μL、0.050mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをDCM(0.08mL)中に溶解し、続いてTFA(0.078mL、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。減圧下において溶液を濃縮した後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−3−({[6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(8.0mg、0.012mmol)、MeOH(140μL)、THF(71μL)、および1.0M NaOH水溶液(78μL、0.078mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。有機溶媒を真空下において取り除き、乾燥して、粗中間体を得た。これをDCM(0.1mL)中に溶解し、続いてTFA(0.12mL、1.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
5−アミノ−N−[4−(3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル{1−[3−({[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−3−メチルピペリジン−3−イル}カルバメート(8.4mg、0.012mmol)、DCM(0.12mL)、およびTFA(0.12mL、1.6mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OH有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を白色の粉末(3.5mg、59%)として得た。LCMS:C24H27F2N6OS(M+H)+に対する計算値:m/z=485.2。実測値:485.2。
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−3−[({6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(6.3mg、0.009mmol)を、MeOH(0.1mL)およびTHF(0.06mL)中に溶解し、次いで1.0M NaOH水溶液(0.038mL、0.038mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。残渣をDCM(0.1mL)中に溶解し、その後TFA(0.095mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで溶液を減圧下において濃縮させた。残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、生成物の該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−3−[({6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(3.0mg、0.0043mmol)を、MeOH(0.02mL)およびTHF(0.08mL)中に溶解し、続いて1.0M NaOH水溶液(0.017mL、0.017mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を真空下において取り除いて、粗中間体を得た。これをDCM(0.044mL)中に溶解し、続いてTFA(0.044mL、0.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。濃縮した後、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体の2つの混合物を白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−3−[({6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(11.0mg、0.0156mmol)を、MeOH(0.04mL)およびTHF(0.20mL)中に溶解し、次いで1.0M NaOH水溶液(0.062mL、0.062mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を真空下において取り除いて、粗中間体を得た。その後、中間体をDCM(0.16mL)中に溶解し、次いでTFA(0.16mL、2.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣をMeOHで希釈し、ろ過し、分取LC−MS(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.1%NH4OHを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
MeOH(300μL)ならびに水(300μL)中3−({[3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(18mg、0.029mmol)および水酸化リチウム[1.0]−水(11.1mg、0.264mmol)の溶液を、外気温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水中1.0M塩化水素(260μL、0.26mmol)で中和した。層を分離し、有機層をH2O(3mL)で洗浄し、合わせた水相をEtOAcで抽出した(3mL×3)。合わせた有機層をブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体(13mg、87%)を得た。粗中間体を1,2−ジクロロエタン(300μL)およびTFA(300μL、3.89mmol)中に溶解し、得られた溶液を外気温で1.5時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣を分取HPLC(XBridge(商標)分取C18 5μm OBD(商標)カラム、30×10mm、60mL/分、0.05%TFAを有するMeCNおよび水の勾配で溶出)によって精製して、表題化合物のトリス(トリフルオロ酢酸)塩を2つのジアステレオ異性体として得た。分析用HPLC(Waters SunFire(商標)C18、2.1×50mm、5μm;流速3mL/分;注入量2μL;3分で2〜80%B勾配(A=0.025%TFAを有する水、B=MeCN))において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ:
N−{4−[(3R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
4−{(3R,5S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル}−3−({[6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(118mg、0.176mmol)を、MeOH(1mL)およびTHF(1mL)の混合物中に溶解し、NaOH水溶液の0.5M溶液(1mL、0.5mmol)を加えた。反応を1時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮乾固した。残渣へ、ジオキサン中塩化水素の4.0M溶液(3mL、10mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、その後蒸発乾固させた。得られた残渣をMeCN中に溶解し、RP−HPLC(waters SunFire(商標)C18カラム、19mm×100mm、粒径5μm、0.1%TFAを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)によって精製して、表題化合物のビス(トリフルオロアセテート)の4つの異なるジアステレオ異性体を白色の固体として得た。
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
DMF(1mL)およびDIPEA(0.330mL、1.90mmol)中3−アミノ−4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテート(256mg、0.633mmol)、6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(188mg、0.633mmol)、HATU(481mg、1.26mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、その後EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc/ヘキサン(50〜100%)で溶出するCombiFlash(登録商標)装置を用いてシリカゲル上で精製して、4−{(3S,5R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メチルピペリジン−1−イル}−3−[({6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イルアセテートを中間体として得た。
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
DMF(1.5mL)およびDIPEA(218μL、1.25mmol)中tert−ブチル((3R,4R,5S)−1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(200mg、0.418mmol)、6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(130mg、0.418mmol)、HATU(318mg、0.836mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc/ヘキサン(50〜100%)で溶出するCombiFlash(登録商標)装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、tert−ブチル((3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{5−[({6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメートを得た。
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
1,2−ジクロロエタン(0.4mL)中6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(0.028g、0.11mmol)、HATU(0.056g、0.15mmol)、およびDIPEA(0.051mL、0.29mmol)の混合物へ、1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中(3R,4R,5S)−1−[7−(アセチルオキシ)−3−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−4−イル]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−シクロプロピルピペリジン−4−イルアセテート(0.050g、0.10mmol)の溶液を加えた。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、その後外気温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)およびH2O(3mL)で希釈した。層を分離し、有機層をH2Oで洗浄した(3×3mL)。合わせた水相をEtOAc(3mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。粗生成物をTHF(1.3mL)およびMeOH(0.4mL)中に溶解し、これに1M NaOH水溶液(1mL)を加え、得られた混合物を2.5時間外気温で撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、1M HCl水溶液を添加することで中和して、pHを約7まで調節した。層を分離し、有機層をH2Oで洗浄(3×3mL)し、合わせた水相をEtOAc(3mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。粗生成物を1,4−ジオキサン(2mL)中4M HClに溶解し、外気温で30分間撹拌した。揮発有機溶媒を減圧下において取り除き、残渣をMeOH(5mL)中に再度溶解し、飽和NH4OHを加えることによって中和した。粗反応混合物を質量トリガー分取HPLC(Waters SunFire(商標)C18カラム、19mm×100mm、粒径5μm、0.1%NH4OHを含有するMeCN/水の勾配で溶出、流速30mL/分)によって精製して、表題化合物の2つの7−ヒドロキシルジアステレオ異性体を2つのピークとして得た。
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
DMF(0.10mL)ならびにDIPEA(22μL、0.13mmol)中tert−ブチル((3R,4R,5S)−1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(20mg、0.042mmol)、6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(18mg、0.050mmol)、およびHATU(32mg、0.084mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc/ヘキサン(50〜100%)で溶出するCombiFlash(登録商標)装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、tert−ブチル((3R,4R,5S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{5−[({6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメートを得た。
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3R,4S,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
Pim−1およびPim−3キナーゼアッセイ−20μLの反応を、0.05μMビオチン標識BADペプチド基質(AnaSpec 62269)、1mM ATP、および2.5pM(Pim−1、Invitrogen PV3503)、または1.25pM(Pim−3、Millipore 14−738)酵素を含有するアッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、0.01%Tween−20、5mM MgCl2、0.01%BSA、5mM DTT)中0.8μLの化合物/DMSOの入った白色の384ウェルポリスチレンプレート中で、1時間25℃で行った。反応を、666倍に希釈したPhospho−Bad(Ser112)抗体(Cell Signaling 9291)、ならびにストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer 6760002)とタンパク質A受容ビーズ(PerkinElmer 6760137)とを一緒に各々15μg/mL補充した、10μLの停止緩衝液(150mM Tris、pH=7.5、150mM NaCl、75mM EDTA、0.01%Tween−20、0.3%BSA)を加えることで停止した。停止緩衝液へのビーズの補充、および反応の停止は、弱い光のもとで行った。反応を止める前に、ビーズを有する停止緩衝液を1時間暗闇の中で室温にてプレインキュベートした。反応を止めた後、プレートを1時間暗闇の中で室温にてインキュベートし、その後PHERAstar FSプレートリーダー(BMG Labtech)にて弱い光の下で読み取った。
本発明の1つ以上の化合物を、PIMの阻害活性について少なくとも1つの以下の細胞アッセイに従って試験した。Pimキナーゼ活性について以下に開示される細胞アッセイ条件下において試験したときに10μM以下のIC50を有する本発明の化合物は、活性となり得、かつ活性であると判断された。
KG−1A細胞をATCC(バージニア州マナサス)から購入し、KMS.12.BM細胞をNIBIOのJCRB細胞バンク(日本、東京)から購入し、推奨される培地であるRPMI 10%FBS(10%ウシ胎仔血清を充填したロズウェルパーク記念研究所1640培地)およびIMDM 20%FBS(20%ウシ胎仔血清を充填したイスコフ改変ダルベッコ培地(MDM))(Mediatech、バージニア州マナサス)中にて各々維持する。試験化合物の抗増殖活性を測定するために、両方の細胞株を、培地(2×103細胞/ウェル/200μL中)によって96ウェルポリスチレン超低結合(Costar(登録商標))中へ試験化合物の濃度域の存在下または非存在下において蒔く。4日後、培地中の[3H]−チミジン、1μCi/10μL/ウェル(PerkinElmer、マサチューセッツ州ボストン)を次いで細胞培養液へ加え、さらに16時間後、組み込まれた放射活性を、水を用いてPackard Microplate Harvesterで、0.3%ポリエチレンイミンプレウェットグラスファイバーGF/Bフィルタープレート(Packard Bioscience/PerkinElmer、マサチューセッツ州ボストン)を通じてろ過することによって分離する。プレートをTopCount(登録商標)シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で計数する液体シンチレーションによって測定する。IC50判定を、GraphPad Prism(登録商標)5.0ソフトウェアを用いて、阻害率対阻害剤濃度の対数の曲線の当てはめを行うことで実施する。
KG−1A細胞をATCC(バージニア州マナサス)から購入し、KMS.12.BM細胞をNIBIOのJCRB細胞バンク(日本、東京)から購入し、推奨される培地であるRPMI 10%FBSおよびIMDM 20%FBS(Mediatech、バージニア州マナサス)中にて各々維持する。化合物のpBAD阻害活性を測定するために、両方の細胞株を、培地(KG1Aに対して1×106/ウェル/100μL、およびKMS12BMに対して4x105細胞/ウェル/100μL中)によって96ウェルV底ポリプロピレンプレート(Matrix、Thermo Fisher、USA)中へ蒔き、30分間37℃でインキュベートして、操作からの細胞シグナル伝達を基準化する。試験化合物を適切な濃度域で加え、KMS.12.BM細胞は2.5時間、KG1−A細胞は4時間さらにインキュベートした。プレートを2000RPMで10分間遠心分離し、上清を吸引する。プロテアーゼ阻害剤を有する100μLの溶解緩衝液(Cell Signaling Technologies、マサチューセッツ州ダンバー、Sigma、ミズーリ州セントルイス、EMD、米国)をペレットに加え、よく混合し、30分間氷の上に置く。可溶化液を−80℃で一晩凍らせる。pBAD活性を測定するために、細胞シグナル伝達ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)キット(細胞シグナル伝達経路走査蛍光体pBAD ELISA)を利用する。50μLの可溶化液をELISAプロトコル毎に試験し、データ解析をSpectraMax(登録商標)M5プレートリーダー(Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール)のソフトウェアにより実施する。IC50判定を、GraphPad Prism(登録商標)5.0ソフトウェアを用いて、阻害率対阻害剤濃度の対数の曲線の当てはめを行うことで実施する。
100nM<IC50≦1000nM:++
IC50≦100nM:+。
1,2 濃度1mMの場合よりもKm ATP濃度の場合に、化合物2はPim2を阻害し(100nM<IC50≦1000nM)、化合物35はPIM2を阻害した(1000nM<IC50≦10000nM)。
[発明1]
式(I):
Xは、CまたはNであり;
A、BおよびDは、環であり;
結合:
環Aは、式(A−1)または(A−2):
で示される環であり;
環Bは、縮合した3〜7員炭素環または縮合した4〜7員複素環であって、これらは各々、RBから独立して選択されるn個の置換基によって置換されており、nは、0、1、2または3であり;
環Dは、C3−7シクロアルキル基または4〜10員ヘテロシクロアルキル基であって、これらは各々、RDから独立して選択されるk個の置換基によって置換されており、kは、0、1、2または3であり;
環E1は、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキルおよび5〜10員ヘテロアリールから選択され、これらは各々、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
環E2は、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキルおよび5〜10員ヘテロアリールから選択され、これらは各々、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
G3は、NまたはCR3であり;
R1は、H、FおよびNH2から選択され;
R2は、H、ハロおよびCNから選択され;
R3は、H、ハロおよびCNから選択され;
R4は、H、FおよびNH2から選択され;
各RBは、独立して、CyB、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1およびオキソから選択され;RBの前記C1−6アルキル置換基、C2−6アルケニル置換基およびC2−6アルキニル置換基は、各々、CyB、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよく、
各RDは、独立して、CyD、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2およびオキソから選択され;RDの前記C1−6アルキル置換基、C2−6アルケニル置換基およびC2−6アルキニル置換基は、各々、CyD、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよく;
各REは、独立して、CyE、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3およびオキソから選択され;REの前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、およびC2−6アルキニルは、各々、CyE、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよく;
CyB、CyDおよびCyEは、各々、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは各々、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基によって随意に置換されていてもよく、CyB、CyDまたはCyEの、前記C1−6アルキル置換基、C2−6アルケニル置換基、C2−6アルキニル置換基、C3−10シクロアルキル置換基、5〜10員ヘテロアリール置換基および4〜10員ヘテロシクロアルキル置換基は、ハロ、C1−4ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で各々随意に置換されていてもよく;
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4およびRd4は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキルまたは(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキルおよび(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、よびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で随意に置換されていてもよいか;
または、同一のN原子に結合しているいずれのRc1およびRd1も、これらが結合している前記N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいか;
または、同一のN原子に結合しているいずれのRc2およびRd2も、これらが結合している前記N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよび5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいか;
または、同一のN原子に結合しているいずれのRc3およびRd3も、これらが結合している前記N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいか;
または、同一のN原子に結合しているいずれのRc4およびRd4も、これらが結合している前記N原子と共に、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよく;
各Ra5、Rb5、Rc5およびRd5は、独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニルおよびC2−4アルキニルから選択されており、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニルおよびC2−4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよいか;
または同一のN原子に結合しているいずれのRc5およびRd5も、これらが結合している前記N原子と共に、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で随意に置換されていてもよい3員、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Re1、Re2、Re3、Re4、およびRe5は、H、C1−4アルキルおよびCNから独立して選択される]
で示される化合物または、その薬剤的に許容可能な塩。
[発明2]
Xが、Cである、発明1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明3]
Xが、Nである、発明1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明4]
環Bが、RBから独立して選択された1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した3〜7員炭素環である、発明1〜3のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明5]
環Bが、式(B−1):
で示される縮合したベンゾ環である、発明4に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明6]
前記化合物が、式(I−1):
で示される化合物である、発明5に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明7]
nが、0である、発明5もしくは6に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明8]
nが、1である、発明5もしくは6に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明9]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した3〜7員シクロアルキル環である、発明4に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明10]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した5員炭素環である、発明4に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明11]
環Bが、式(B−2):
で示される環である、発明4に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明12]
環Bが、式(B−3):
で示される環である、発明11に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明13]
前記化合物が、式(I−2)または(I−3):
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2または3である]
のうちいずれか1つで示される化合物である、発明4に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明14]
nが、0である、発明11もしくは13に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明15]
nが、1である、発明11もしくは13に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明16]
mが、0である、発明12もしくは13に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明17]
mが、1である、発明12もしくは13に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明18]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した4〜7員複素環である、発明1〜3のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明19]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した5〜6員ヘテロアリール環である、発明18に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明20]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した4〜7員ヘテロシクロアルキル環である、発明18に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明21]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した5員ヘテロ環である、発明18に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明22]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した5員ヘテロアリールである、発明21に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明23]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した5員ヘテロシクロアルキルである、発明21に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明24]
環Bが、チエノ、ピロロ、ジヒドロフロ、およびピラゾロから選択され、これらが各々、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい、発明21に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明25]
前記化合物が、式(I−4)〜(I−9):
各mは、0、1または2であり;
各nは、0、1、2または3である]
のうちいずれか1つで示される化合物である、発明24に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明26]
nが、0である、発明25に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明27]
nが、1である、発明25に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明28]
環Bが、縮合した6員ヘテロ環であり、各々がRBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい、発明18に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明29]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した6員ヘテロアリールである、発明28に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明30]
環Bが、RBから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した6員ヘテロシクロアルキルである、発明28に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明31]
環Bが、式(B−4):
で示される環である、発明28に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明32]
前記化合物が、式(I−10):
式中、nが、0、1、2または3である、発明28に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明33]
nが、0である、発明31もしくは32に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明34]
nが、1である、発明31もしくは32に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明35]
各RBが、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、ORa1、およびオキソから選択される、発明1〜34のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明36]
各RBが、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、ORa1から選択される、発明35に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明37]
各RBが、独立して、CN、OH、メトキシ、およびオキソから選択される、発明35に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明38]
各RBが、独立して、CN、OH、およびメトキシから選択される、発明35に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明39]
環Bが、置換されていないか、またはRBから選択される1個の置換基によって置換されている、発明1〜38のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明40]
環Bが、置換されていない、発明39に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明41]
環Dが、RDから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基である、発明1〜40のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明42]
環Dが、RDから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキル基である、発明1〜40のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明43]
環Dが、RDから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクロアルキル基である、発明1〜40のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明44]
環Dが、RDから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環である、発明1〜40のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明45]
環Dが、RDから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいピペリジン環である、発明1〜40のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明46]
環Dの窒素原子が、分子の残りと結合を形成する、発明42〜45のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明47]
各RDが、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から選択される、発明1〜46のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明48]
各RDが、独立して、C1−6アルキル、ORa2、およびNRc2Rd2から選択される、発明1〜46のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明49]
各RDが、独立して、メチル、OH、およびNH2から選択される、発明1〜46のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明50]
環Dが、3位がアミノ基によって置換されているピペリジン−1−イル環である、発明49に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明51]
環Dを形成する前記ピペリジン−1−イル環の3位における炭素原子の立体配置が、環Dを形成する前記ピペリジン−1−イル環の2位における炭素原子が4位における炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に(S)であり、環Dを形成する前記ピペリジン−1−イル環の4位における前記炭素原子が4位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に(R)である、発明50に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明52]
環Dを形成する前記ピペリジン−1−イル環の3位における前記炭素原子の配置が、環Dを形成する前記ピペリジン−1−イル環の2位における前記炭素原子が4位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に(R)であり、環Dを形成する前記ピペリジン−1−イル環の4位における前記炭素原子が4位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に(S)である、発明50に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明53]
環Dが、下記の式(D−1):
Rxは、H、C1−6アルキルまたはOC(=O)C1−6アルキルであり;
Ryは、HまたはC1−6アルキルであり;
aは、1または2であり;
bは、0、1または2であり;
aとbとの合計は、1、2または3である]
で示される基である、発明1〜40のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明54]
環Dが、下記の式(D−2):
Rxは、H、C1−6アルキルまたはOC(=O)C1−6アルキルであり;
Ryは、HまたはC1−6アルキルであり;
aは、1または2であり;
bは、0、1または2であり;
aとbとの合計は、1、2または3である]
で示される基である、発明53に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明55]
Rxが、Hである、発明53もしくは54に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明56]
Ryが、Hである、発明53〜55のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明57]
aが、1である、発明53〜56のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明58]
bが、1である、発明53〜57のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明59]
環Aが、式(A−1):
[発明60]
R1が、HおよびNH2から選択される、発明59に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明61]
環E1が、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいC6−10アリールである、発明59もしくは60に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明62]
環E1が、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである、発明61に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明63]
環E1が、REから独立して選択された置換基によって2,6−二置換されているフェニルである、発明62に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明64]
環E1が、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールである、発明59もしくは60に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明65]
各REが、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3から選択される、発明1〜64のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明66]
各REが、独立して、ハロから選択される、発明65に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明67]
環E1が、2,6−ジハロ置換されているフェニルである、発明66に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明68]
環E1が、2,6−ジフルオロフェニルである、発明67に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明69]
G3が、CR3である、発明1〜68のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明70]
G3が、Nである、発明1〜68のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明71]
環Aが、式(A−2):
[発明72]
G3が、CR3である、発明71に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明73]
G3が、Nである、発明71に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明74]
環Aが、式(A−2a):
[発明75]
R2が、Hまたはハロゲンである、発明69〜74のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明76]
R2が、Fである、発明75に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明77]
R3が、Hである、発明69もしくは70〜72のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明78]
R4が、HおよびNH2から選択される、発明69〜77のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明79]
環E2が、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいC6−10アリールである、発明69〜78のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明80]
環E2が、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである、発明79に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明81]
環E2が、REから独立して選択された置換基によって2,6−二置換されているフェニルである、発明80に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明82]
環E2が、REから独立して選択される1、2または3個の置換基によって随意に置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールである、発明69〜78のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明83]
各REが、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3から選択される、発明69〜82のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明84]
各REが、独立して、ハロから選択される、発明83に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明85]
環E2が、2,6−ジハロ置換されているフェニルである、発明84に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明86]
環E2が、2,6−ジフルオロフェニルである、発明85に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明87]
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3およびRd3が、各々独立して、HまたはC1−6アルキルである、発明1〜86のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明88]
Ra4、Rb4、Rc4およびRd4が、各々独立して、HまたはC1−6アルキルである、発明1〜87のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明89]
Ra5、Rb5、Rc5およびRd5が、各々独立して、HまたはC1−6アルキルである、発明1〜88のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明90]
Re1、Re2、Re3、Re4およびRe5が、各々独立して、HまたはC1−6アルキルである、発明1〜89のうちいずれか1つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
[発明91]
Re1、Re2、Re3、Re4およびRe5が、各々、Hである、発明1〜90のうちいずれか1つに記載の化合物。
[発明92]
以下の化合物から選択される発明1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩:
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{7−[3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[4−(3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;および
N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;および
5−アミノ−N−{4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド。
[発明93]
以下の化合物から選択される発明1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩:
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]キノリン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{7−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−シアノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{7−[(3R,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−2−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[4−((3R)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[4−((3S)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4S,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4S,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−5−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−(7R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イル}−6−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−6−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−{4−[(3R,4S,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;および
5−アミノ−N−{4−[(3R,4R,5S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4,5−ジメチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド。
[発明94]
発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも1つの薬剤的に許容可能な担体を含む、組成物。
[発明95]
Pim1酵素、Pim2酵素またはPim3酵素を阻害する方法であって、前記酵素を、発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
[発明96]
Pim1、Pim2、およびPim3のうち少なくとも1つの高レベルな発現もしくは活性と関連する疾患または病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
[発明97]
がんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
[発明98]
前記がんが、Pim1、Pim2、およびPim3のうち少なくとも1つの前記発現または活性がアップレギュレートされているがんである、発明97に記載の方法。
[発明99]
前記がんが、発がん遺伝子が活性化されているがんである、発明97または98のうちいずれか1つに記載の方法。
[発明100]
前記がんが、MycまたはBCL2が活性化されているがんである、発明97〜99のうちいずれか1つに記載の方法。
[発明101]
前記がんが、固形腫瘍または血液癌である、発明97〜100のうちいずれか1つに記載の方法。
[発明102]
前記がんが、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、発明97〜101のうちいずれか1つに記載の方法。
[発明103]
骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
[発明104]
前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、真性多血症/本態性血小板血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症または真性多血症後骨髄線維症である、発明103に記載の方法。
[発明105]
免疫不全を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
[発明106]
前記免疫不全が、自己免疫疾患である、発明105に記載の方法。
[発明107]
前記免疫不全が、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重力筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、またはI型糖尿病(type I diabetes mellitis)である、発明105または106に記載の方法。
[発明108]
アテローム動脈硬化症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
[発明109]
血管新生または腫瘍転移を減少させる方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の発明1〜93のうちいずれか1つに記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な修正が当業者には先の記述より明らかであろう。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲にも含まれるように意図されている。各参照は、本出願に引用される全ての特許、特許出願、および出版物を非限定的に含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
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- 明細書に記載されている発明。
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