KR102212975B1 - 피리딘-４-일 유도체 - Google Patents
피리딘-４-일 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102212975B1 KR102212975B1 KR1020157028486A KR20157028486A KR102212975B1 KR 102212975 B1 KR102212975 B1 KR 102212975B1 KR 1020157028486 A KR1020157028486 A KR 1020157028486A KR 20157028486 A KR20157028486 A KR 20157028486A KR 102212975 B1 KR102212975 B1 KR 102212975B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- hydroxyacetamide
- oxadiazol
- hydroxypropyl
- Prior art date
Links
- BTULMECGNQKNIL-YFKPBYRVSA-N COC[C@H](CNC(CO)=O)O Chemical compound COC[C@H](CNC(CO)=O)O BTULMECGNQKNIL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 제조 및 약학적 활성 화합물로서의 이의 용도에 관한 것이다:
[식 중, R 1 및 R 2 는 명세서에 기재된 바와 같음].
상기 화합물은 특히 면역조절제로서 작용한다.
[식 중, R 1 및 R 2 는 명세서에 기재된 바와 같음].
상기 화합물은 특히 면역조절제로서 작용한다.
Description
본 발명은 화학식 (I) 의 S1P1/EDG1 수용체 작용제 및 약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 단독으로 또는 기타 활성 화합물 또는 치료법과의 조합으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물로서 및 면역조절제로서의 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
인간 면역 체계는 감염 또는 질환을 야기하는 이질적인 미생물 및 물질에 대항하여 신체를 방어하도록 설계되어 있다. 복합적인 조절 메카니즘은 면역 반응이 숙주에 대항하는 것이 아니라, 침범 물질 또는 유기체에 대항하는 것을 표적으로 한다는 것을 보장한다. 일부 경우에 있어서, 이러한 제어 메카니즘이 조절되지 않아, 자가면역 반응이 일어날 수 있다. 비(非)제어된 염증성 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료제로는, 전체적인 면역 체계가 통상적으로 억제되고, 감염에 대해 반응하는 신체의 능력 또한 심각하게 위태로워진다. 이러한 부류의 통상의 약물로는 아자티오프린 (azathioprine), 클로람부실 (chlorambucil), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시클로스포린 (cyclosporin) 또는 메토트렉세이트 (methotrexate) 가 포함된다. 염증을 감소시키고 면역 반응을 억제하는 코르티코스테로이드는, 장기적인 치료에 사용되는 경우 부작용을 야기할 수 있다. 비(非)스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 은 통증 및 염증을 감소시킬 수 있지만, 상당한 부작용을 나타낸다. 대안적인 치료제에는 사이토카인 신호를 활성화 또는 차단하는 제제가 포함된다.
면역조절 특성을 갖고, 면역 반응을 위태롭게 하지 않으면서, 부작용이 감소된 경구 활성 화합물은, 현재의 비제어된 염증성 질환의 치료제를 유의하게 개선시킬 수 있다.
장기 이식의 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응을 방지하기 위해 억제되어야 한다. 장기 이식 수혜자는 면역억제성 약물을 복용하는 경우, 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 가장 빈번하게는 이식 후에 초기 몇 주 내에 일어나지만, 거부반응 에피소드는 또한 이식 후 몇 개월 또는 심지어 몇 년 후에 발생할 수도 있다. 3 또는 4 개 이하의 약제의 조합이 통상적으로 부작용을 최소화하면서, 거부반응에 대항하여 최대 보호를 제공하기 위해 사용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위해 사용되는 현재의 표준 약물은 T-형 또는 B-형 백혈구의 활성화에서 개별적인 세포내 경로를 방해한다. 상기와 같은 약물의 예에는 사이토카인 방출 또는 신호를 방해하는 시클로스포린, 다클리주마브 (daclizumab), 바실릭시마브 (basiliximab), 에베롤리무스 (everolimus) 또는 FK506; 뉴틀레오티드 합성을 억제하는 아자티오프린 또는 레플루노미드 (leflunomide); 또는 백혈구 분화 억제제인 15-데옥시스퍼구알린 (15-deoxyspergualin) 이 있다.
광범위한 면역억제성 치료법의 유익한 영향은 이의 효과에 관한 것이지만; 이러한 약물이 생성하는 일반화된 면역억제는 감염 및 악성 종양에 대항하는 면역 체계의 방어를 약화시킨다. 나아가, 표준 면역억제성 약물은 종종 높은 투여량으로 사용되고, 장기 손상을 야기하거나 가속화할 수 있다.
본 발명은, G 단백질 커플링된 수용체 S1P1/EDG1 에 대한 작용제이며, 순환 및 침투 T- 및 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 미치지 않으면서, 그 수를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 지속적인 면역조절 효과를 갖는, 신규한 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. S1P1/EDG1 수용체 작용의 결과로서 순환 T- / B-림프구의 감소는, S1P1/EDG1 수용체 활성화와 관련된 내피 세포층 기능의 개선 관찰과 함께, 상기와 같은 화합물을 비제어된 염증성 질환을 치료하고, 혈관 기능을 개선하는데 유용하도록 만든다. 선행기술 문헌 WO 2008/029371 (문헌 D1) 에는 S1P1/EDG1 수용체 작용제로서 작용하고, 상기 기재된 바와 같은 면역조절 효과를 나타내는 화합물이 개시되어 있다. 한편, 몇몇의 보고서는, S1P3 수용체의 활성화가, 혈관- 및 기관기수축 (예를 들어 Salomone et al. Brit. J. Pharmacol. 153 (2008) 140-147; Murakami et al. Mol. Pharmacol. 77 (2010) 704-713; Lucke et al. Cellular Physiology and Biochemistry 26 (2010) 87-96), 혈압 증가 (예를 들어 Fryer et al. PLOS One 7 (2012) e52985), 심박수 감소 (예를 들어 Hamada et. al. J. Med. Chem. 53 (2010) 3154-3168) 및 폐 상피 누출 (예를 들어 Gon et al. PNAS 102 (2005) 9270-9275) 과 관련이 있다는 것을 시사한다. 따라서, S1P3 수용체에 대항하는 선택성은 제시된 S1P1 수용체 작용제의 이점이라고 여겨진다 (예를 들어 Hale et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3501-3505).
예상외로, 본 발명의 화합물이, 문헌 D1 에 개시된 가장 근접한 유사체와 비교시, S1P3 수용체에 대하여 감소된 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 이는 표 1 및 표 2 에 제시된 데이터로부터 명백해진다. 본 발명의 실시예 1 의 화합물은, 예를 들어, S1P3 수용체에 대하여 9950 nM 의 EC50 를 나타내지만, 문헌 D1 에서의 이의 가장 근접한 유사체 (D1 의 실시예 57) 는 1540 nM 의 EC50 값을 나타낸다. 유사하게, 실시예 2 의 화합물은 문헌 D1 에 개시된 이의 가장 근접한 유사체 (D1 의 실시예 101) 와 비교시, S1P3 수용체에 대하여 명백하게 덜 강력하다. 또한, 본 발명의 실시예 5 는 문헌 D1 의 이의 유사체 (D1 의 실시예 22 의 라세미체 중 S-거울상이성질체) 와 비교시, S1P3 수용체에 대하여 유의하게 덜 강력하고, 이는 실시예 7 및 8 의 화합물과 문헌 D1 에서의 이의 해당 유사체 (각각, D1 의 실시예 204 및 실시예 233) 에 대해서도 마찬가지이다.
종합하면, 표 1 및 2 에 제시된 데이터는, S1P3 수용체에 대한 감소된 활성에 대하여, 본 발명의 피리딘 유도체가, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물의 치환기 R 1 의 성질에 관계없이, 문헌 D1 에 개시된 해당 2-메틸-피리딘 유사체보다 우수하다는 것을 명백하게 입증한다.
본 발명의 화합물은 표준 면역억제 치료법과 비교시, 감염에 대한 감소된 경향을 갖는 신규한 면역조절 치료법을 제공하기 위하여, 단독으로 또는 T-세포 활성화를 억제하는 표준 약물과의 조합으로 이용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 한편으로는 효과적인 면역조절 활성을 제공하면서, 다른 한편으로는 표준 면역억제성 약물의 높은 투여량과 관련된 말단 장기 손상을 감소시키기 위하여, 전형적인 면역억제제 치료법의 감소된 투여량과의 조합으로 사용될 수 있다. S1P1/EDG1 수용체 활성화와 관련된 내피 세포층 기능의 개선 관찰은 혈관 기능을 개선시키는 부가적인 화합물의 이점을 제공한다.
인간 S1P1/EDG1 및 S1P3/EDG3 수용체에 대한 뉴틀레오티드 서열 및 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 하기에 출판되어 있다: Hla, T., and Maciag, T., J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 (1991 년 10 월 17 일 출판); WO 99/46277 (1999 년, 9 월 16 일 출판); Yamaguchi F., Tokuda M., Hatase O., Brenner S., Biochem. Biophys. Res. Commun. 227 (1996), 608-614; An S., Bleu T., Huang W., Hallmark O.G., Coughlin S.R., Goetzl E.J., FEBS Lett. 417 (1997), 279-282. 화학식 (I) 의 화합물의 가능성 및 효능은 GTPγS 검정을 사용하여 EC50 값을 측정하고, 각각, 경구 투여 후 래트에서 순환 림프구를 측정함으로써 평가된다 (실험부 참조).
i) 제 1 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중,
R 1 은 바람직하게는 피리딘 고리에 부착된 탄소 원자가 하나 이상의 수소 원자를 갖는 C2-5-알킬, 또는 시클로펜틸을 나타내고;
R 2 는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 를 나타냄].
ii) 본 발명의 다른 구현예는, 상기 구현예 i) 에 있어서, 식 중 R 1 이 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이소펜틸, 펜트-3-일, 또는 시클로펜틸을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
iii) 본 발명의 다른 구현예는, 상기 구현예 i) 에 있어서, 식 중 R 1 이 n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 또는 시클로펜틸을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
iv) 본 발명의 다른 구현예는, 상기 구현예 i) 에 있어서, 식 중 R 1 이 시클로펜틸을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
v) 본 발명의 다른 구현예는, 상기 구현예 i) 내지 iv) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 2 기 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 의 입체중심이 S-배치인 화합물에 관한 것이다.
용어 C 2-5 -알킬은 탄소수 2 내지 5 의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단수의 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
상기 및 이하 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하고 편리한 것으로서, 화학식 (I) 의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 또한 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하면서, 최소한의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 나타내는 염을 의미한다. 이와 같은 염에는 대상 화합물 내 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염이 포함된다. 예를 들어, ['Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.' P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008] 및 ['Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조할 수 있다.
본 발명에는 또한 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물이 포함되고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위 내에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (듀테륨) 로의 치환은 더 우수한 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 결과로 얻을 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예를 들어 개선된 안전 프로파일을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위-구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적당한 동위원소 변형을 사용하여, 이하 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I) 에 따른 피리딘 화합물의 예는 하기로부터 선택된다:
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-(펜탄-3-일)-피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드; 및
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드.
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서, 예를 들어 장내 (예컨대 특히 경구) 또는 비경구 (국소 적용 또는 흡입 포함) 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있고, 이는 순환 림프구 수의 감소 및 활성화된 면역 체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
약학적 조성물의 제조는 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 당업자에게 익숙한 방식으로 이루어질 수 있다 (참조, 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판]).
화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 활성화된 면역 체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
상기와 같이 활성화된 면역 체계와 관련되어 있고, 화학식 (I) 의 화합물로 예방/치료될 수 있는 질환 또는 장애는, 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 증후군; 전신 홍반 루프스; 항인지질 증후군; 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis); 림프구 갑상선염; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 제 1 형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 카와사키 질환 (Kawasaki's disease), 포도막 망막염; 후부 포도막염; 베체트 질환 (Behcet's disease) 과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동종이식 맥관장애; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 염증성 및 과증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근육병; 근염; 골수염; 접촉성 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선 (lichen planus); 천포창 (pemphigus); 수포성 유천포창 (bullous pemphigoid); 수포성 표피박리증; 두드러기; 혈관부종; 혈관염; 홍반; 피부 호산구증가증; 여드름; 강피증; 원형 탈모증; 각결막염; 춘계 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막 백반; 반흔성 유천포창; 무렌 각막궤양 (Mooren's ulcer); 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브 안증 (Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다 증후군 (Vogt-Koyanagi-Harada syndrome); 유육종증; 꽃가루 알레르기; 가역성 폐쇄성 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 분진 천식; 만성 또는 고질적 천식; 후기 천식 및 기도 과민반응; 모세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 장염; 열 화상과 관련된 장 병변; 소아 지방변증 (coeliac disease); 직장염; 호산구성 위장염; 비만세포증; 크론병 (Crohn's disease); 궤양성 대장염; 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기되는 혈관 손상; 죽상동맥경화증; 지방심; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스성 질환에 의한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 간질성 신염; IgA-유도성 신장병; 굿파스츄어 증후군 (Goodpasture's syndrome); 용혈성 요독 증후군; 당뇨병성 신장병; 사구체경화증; 사구체신염; 세뇨관간질성 신염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome); 메니에르병 (Meniere's disease); 다발성신경염 (polyneuritis); 다발성 신경염 (multiple neuritis); 척수염; 단신경염; 신경근병증; 갑상성 기능 항진증; 바제도 질환 (Basedow's disease); 갑상선 중독증; 순수 적혈구 빈혈; 무형성 빈혈; 재생불량성 빈혈; 특발성 혈소판 감소성 자반증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 혈소판 감소증; 과립구감소증; 악성 빈혈; 거대적아구성 빈혈; 홍색비후증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 간질성 폐렴; 피부근염; 백반증; 심상성 어린선 (ichthyosis vulgaris); 광알레르기 민감성; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea); 시덴함 무도병 (Sydenham's chorea); 심근증; 심근염; 강피증; 베게너 육아종증 (Wegener's granuloma); 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 비만증; 호산성 근막염; 잇몸, 치근막, 치조골, 치아 시멘트질의 병변; 남성형 탈모 또는 노인성 탈모; 근이영양증; 농피증; 세자리 증후군 (Sezary's syndrome); 뇌하수체염; 만성 부신기능부전; 애디슨병 (Addison's disease); 보호시 발생하는 장기의 허혈성 재관류 손상; 내독소 쇼크; 위막성 대장염; 약물 또는 방사선에 의해 야기되는 대장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 림프 기원 악성 종양; 급성 또는 만성 림프구 백혈병; 림프종; 폐기종; 백내장; 진폐증; 망막 색소변성증; 노인성 반점 변성; 유리체 (vitreal) 흉터; 각막 알칼리 화상; 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암 현상; 고형 암 종양; 암종의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 간경변; 경화성 담관염; 부분적 간 절제술; 급성 간 괴사; 간경변; 알코올성 간경변; 간부전; 전격성 간부전; 후발성 간부전; 및 "만성 중 급성 (acute on chronic)" 간부전.
화학식 (I) 의 화합물로 치료 및/또는 예방될 수 있는 바람직한 질환 또는 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 이식된 장기, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염 및 포도막 망막염을 포함하는 자가면역 증후군; 비염, 결막염 및 아토피성 피부염과 같은 아토피 질환; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 고형암 및 종양 전이.
화학식 (I) 의 화합물로 치료 및/또는 예방될 수 있는 특히 바람직한 질환 또는 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 및 아토피성 피부염. 가장 바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물로 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환 또는 장애는 다발성 경화증 및 건선으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
나아가, 화학식 (I) 의 화합물 또한, 하나 또는 몇몇의 면역조절제와의 조합으로, 본원에 언급된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 제제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성 약물, 접착 분자 억제제, 사이토카인, 사이토카인 억제제, 사이토카인 수용체 길항제 및 재조합 사이토카인 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 질환 및 장애의 예방 또는 치료를 위한, 임의로 하나 또는 몇몇의 면역조절제와 조합으로 사용되는, 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물질 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 하기 개략화된 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물을 유도할 수 있는 단지 몇 가지 합성 가능성만 기재된 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은, 구조 1 의 화합물을, 용매, 예컨대 톨루엔, 피리딘, DMF, THF, 디옥산, DME 등 중에서, 실온 또는 승온에서, 보조제, 예컨대 산 (예를 들어 TFA, 아세트산, HCl 등), 염기 (예를 들어 NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEt3 등), 테트라알킬암모늄 염 또는 수분 제거제 (예를 들어 옥살릴 클로라이드, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체, 버게스 시약 (Burgess reagent) 등) 의 존재 또는 부재 하에서 반응시킴으로써 제조된다 (문헌: 예를 들어 A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
구조 1 의 화합물은, 구조 2 의 화합물을, 용매, 예컨대 DMF, THF, DCM 등 중에서, 하나 이상의 커플링제, 예컨대 TBTU, DCC, EDC, HBTU, CDI 등의 존재 하에서 및 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA, NaH, K2CO3 등의 존재 또는 부재 하에서, 구조 3 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (문헌: 예를 들어 A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003), 7316-7321; 및 상기 인용된 문헌).
구조 3 의 화합물은, 구조 4 의 화합물을, 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 피리딘 등 중에서, 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, 칼륨 tert.부틸레이트, NEt3 등의 존재 또는 부재 하에서, 히드록실아민 또는 이의 염 중 하나와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (문헌: 예를 들어 E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)).
구조 2 의 화합물은, 2-클로로-이소니코틴산 또는 이의 적합한 에스테르 유도체 (구조 5, 식 중 R 은, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 등을 나타냄) 를, 네기시 (Negishi) 조건 하에서 (문헌: 예를 들어 H. Matsushita, E. Negishi, J. Org. Chem. 47 (1982), 4161-4165) 디알킬-Zn, 알킬-Zn 또는 시클로알킬-Zn 할로겐 시약과 반응시키거나, 푸르스트너 (Furstner) 조건 하에서 (문헌: 예를 들어 A. Furstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 13856-13863; A. Furstner, A. Leitner, Angew. Chem. 114 (2002), 632-635), 예를 들어 Fe(acac)3 의 존재 하에서, 용매, 예컨대 THF, 디옥산, DMF, NMP 등 또는 이들의 조합물 중에서, -78 내지 25℃ 범위의 온도에서, 적합한 알킬 또는 시클로알킬 그리냐드 (Grignard) 시약과 반응시키거나, 또는 스즈키 (Suzuki) 커플링 조건 하에서 (문헌: 예를 들어 H. Doucet, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2013-2030), 1-알케닐 또는 시클로알켄-1-일-보론 유도체 (문헌: 예를 들어 F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002), 4968-4971) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R 1 의 탄소 골격을 도입하기 위해 1-알케닐 보론 유도체가 사용되는 경우, 목적하는 알킬 또는 시클로알킬기를 형성하기 위해 후속 수소화 단계가 요구된다. 최종적으로, 피리딘-4-카르복실산 에스테르가 상기 기재된 단계에서 이용되는 경우, 염기성 또는 산성 반응 조건 하에서의 에스테르 가수분해에 의해 목적하는 구조 2 의 화합물이 수득된다.
화학식 (I) 의 화합물이 입체이성질체, 예컨대 특히 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되는 경우, 상기 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 하기에 의해 분리될 수 있다: 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 키랄 정지상, 예컨대 Daicel ChiralPak AD-H (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralPak IA (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralPak IB (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralPak IC (5 μm) 컬럼, 또는 (R,R)-Whelk-01 (5 μm) 컬럼 상에서의 HPLC. 키랄 HPLC 의 통상적인 조건은 용리액 A (염기, 예컨대 NEt3 및/또는 디에틸아민 또는 산, 예컨대 TFA 의 존재 또는 부재 하의 EtOH) 및 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
실험부
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 이의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
모든 온도는 ℃ 로 표시하였다. 화합물을 1 H-NMR (300 MHz) 또는 13 C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 이동은 사용된 용매에 비례하여 ppm 으로 제시됨); 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓은 (브로드), 커플링 상수는 Hz 로 제시됨); LC-MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD 가 장착된 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å, 구배: 0.04% TFA 함유 물 중의 5-95% MeCN, 1 분, 유속: 4.5 mL/분, tR 은 분으로 제시됨); TLC (Merck 사의 TLC-플레이트, Silica gel 60 F254); 또는 용융점으로 특징화하였다. 화합물을 분취용 HPLC (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, 구배: 0.5 % 의 포름산 함유 물 중의 10-95% MeCN) 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, Linear UVIS-201 검출기, 컬럼: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, 구배: 물 중의 10% MeOH → 100% MeOH) 로 정제하였다.
약어 (본원에서 사용된 바):
aq. 수성
BSA 소 혈청 알부민
Burgess reagent 메톡시카르보닐술파모일 트리에틸암모늄 히드록시드
CC 컬럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DCC N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸-디아조디카르복실레이트
DIPEA Huning 염기, 디에틸이소프로필아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
Et 에틸
EtOH 에탄올
Fe(acac)3 철(III) 아세틸아세톤-착물
h 시간(들)
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HOBt 1-히드록시-벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-HRMS 액체 크로마토그래피 - 고분해능 질량 분광법
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
Lit. 문헌
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NaOAc 나트륨 아세테이트
NEt3 트리에틸아민
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
org. 유기
PPh3 트리페닐포스핀
prep. 분취용
quant. 정량
rt 실온
sat. 포화(된)
S1P 스핑고신 1-포스페이트
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
tert. 3 차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
중간체의 제조
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드
a) 물 (250 mL) 중의 H2SO4 (150 mL) 의 얼음-냉각 용액에, 2-에틸-6-메틸아닐린 (15.0 g, 111 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 얼음 (150 g), 이어서 물 (150 mL) 중의 NaNO2 (10.7 g, 155 mmol) 용액으로 처리하고, 얼음 (50 g) 을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 50% 수성 H2SO4 (200 mL) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 DCM 으로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 9:1 로 용리하면서 실리카겔 상에서의 CC 로 정제하여, 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.6 g, 57%) 을 진홍색 오일로서 수득하였다;
b) 아세트산 (1600 mL) 및 물 (264 mL) 중의 2-에틸-6-메틸 페놀 (200 g, 1.47 mol) 및 헥사메틸렌 테트라아민 (206 g, 1.47 mol) 의 용액을 가열하여 환류시켰다. 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치를 사용하여, 약 1200 mL 의 응축물이 수집될 때까지, 응축물을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (1000 mL) 을 첨가하였다. 걸쭉한 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 60℃ 에서 진공 하에서 (10 mbar) 건조시켜, 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (191 g, 79%) 를 주황색 고체로서 수득하였다;
c) NMP (35 mL) 중의 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (5.32 g, 32.4 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.38 g, 48.6 mmol) 의 용액을 3 시간 동안 80℃ 에서 마이크로파 조사 하에서 (300 W, 지속적인 냉각, A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268) 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 2 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 3:2 로 용리하면서 실리카겔 상에서의 CC 로 정제하여, 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다 (4.80 g, 92%);
d) THF (80 mL) 중의 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 (5.06 g, 31.4 mmol) 의 용액에, PPh3 (9.06 g, 34.5 mmol) 및 (R)-글리시돌 (2.29 mL, 34.5 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 이어서 톨루엔 중의 DEAD (15.8 mL, 34.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헵탄:EA 7:3 으로 용리하면서 실리카겔 상에서의 CC 로 정제하여, (S)-3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)벤조니트릴 (5.85 g, 86%) 을 황색 오일로서 수득하였다;
e) 상기 (S)-3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)벤조니트릴 (5.85 g, 26.9 mmol) 을 메탄올 중의 7 N NH3 (250 mL) 중에 용해시키고, 용액을 65℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 미정제 (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g, 정량) 을 황색 오일로서 수득하였다;
f) 용액 (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g, 26.6 mmol) 에, 글리콜산 (2.43 g, 31.9 mmol), HOBt (4.31 g, 31.9 mmol), 및 EDC 히드로클로라이드 (6.12 g, 31.9 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 이를 포화 수성 NaHCO3 로 희석하고, EA 로 2 회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 8% 의 메탄올 함유 DCM 을 이용하여 CC 로 정제하여, (S)-N-[3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드 (7.03 g, 90%) 를 황색 오일로서 수득하였다;
g) 메탄올 (500 mL) 중의 (S)-N-[3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드 (19.6 g, 67 mmol) 의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.32 g, 134 mmol) 및 NaHCO3 (11.3 g, 134 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 현탁액을 65℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 EA (300 mL) 중에 용해시켰다. 수성상을 분리하고, EA 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체 (18.9 g, 87%) 로서 수득하였다;
2-에틸이소니코틴산
상기 표제 화합물을 2-(펜탄-3-일)이소니코틴산과 유사하게 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다;
2-프로필이소니코틴산
상기 표제 화합물을 2-(펜탄-3-일)이소니코틴산과 유사하게 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다; LC-MS: tR = 0.20 분, [M+1]+ = 166.10. 메틸 2-프로필이소니코티네이트:
2-이소프로필이소니코틴산
상기 표제 화합물을 2-(펜탄-3-일)이소니코틴산과 유사하게 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다;
2-부틸이소니코틴산
상기 표제 화합물을 2-(펜탄-3-일)이소니코틴산과 유사하게 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다;
2-이소부틸이소니코틴산
a) 톨루엔 중의 2-클로로이소니코틴산 (5.00 g, 31.7 mmol) 의 용액에, N,N-디메틸포름아미드 디-tert. 부틸아세탈 (17.9 g, 79.3 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 여과액을 EA 로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 5:1 로 용리하면서 실리카겔 상에서의 CC 로 정제하여, tert. 부틸 2-클로로이소니코티네이트 (2.23 g, 33%) 를 무색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.98 분, [M+1+CH3CN]+ = 255.31.
b) 아르곤 하에서, THF (50 mL) 중의 tert. 부틸 2-클로로이소니코티네이트 (2.23 g, 10.4 mmol) 의 용액에, Fe(acac)3 (405 mg, 1.15 mmol), 이어서 NMP (1.45 g, 14.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 -75℃ 까지 냉각시키고, 이어서 이소부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2 M 용액 8 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 -75℃ 에서 1 시간 동안, 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EA 로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 4:1 로 용리하면서 실리카겔 상에서의 CC 로 정제하여, tert. 부틸 2-이소부틸이소니코티네이트 (630 mg, 26%) 를 담황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.82 분, [M+1]+ = 236.39.
c) 25% 수성 HCl (10 mL) 중의 tert. 부틸 2-이소부틸이소니코티네이트 (630 mg, 2.68 mmol) 의 혼합물을 60℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 고 진공 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (640 mg, 정량) 을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
2-이소펜틸이소니코틴산
상기 표제 화합물을 2-이소부틸이소니코틴산과 유사하게 제조하였다; tert. 부틸 2-이소펜틸이소니코티네이트:
표제 화합물: LC-MS: tR = 0.58 분, [M+1]+ = 194.30.
2-(펜탄-3-일)이소니코틴산
무수 디옥산 (120 mL) 중의 메틸 2-클로로이소니코티네이트 (4.59 g, 26.7 mmol) 의 용액에, Pd(dppf) (2.18 g, 2.67 mmol) 를 아르곤 하에서 첨가하였다. 이러한 적갈색 현탁액에, 3-펜틸 아연 (11.6 g, 53.5 mmol, THF 중의 0.5 M 용액 107 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 검은색 용액을 실온까지 냉각시키고, EA (200 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 및 2 N 수성 HCl 로 세정하였다. 세정액을 DCM (4x100 mL) 으로 4 회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중의 EA 의 구배로 용리하면서 실리카겔 상에서의 MPLC 로 정제하여, 메틸 2-(펜탄-3-일)이소니코티네이트 (1.15 g, 21%) 를 몇 % 의 메틸 2-(펜탄-2-일)이소니코티네이트를 함유하는 갈색빛 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.62 분; [M+1]+ = 208.30. 이러한 물질을 THF (30 mL) 및 25% 수성 HCl (25 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 70℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 건조시켜, 상기 표제 화합물 (467 mg, 37%) 을 베이지색 고체로서 수득하였다;
2-시클로펜틸이소니코틴산
상기 표제 화합물을 2-(펜탄-3-일)이소니코틴산과 유사하게 제조하였다;
실시예
실시예 1
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
DMF (15 mL) 중의 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (290 mg, 1.60 mmol) 의 용액에, EDC HCl (307 mg, 1.60 mmol) 및 HOBt (216 mg, 1.60 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 2-에틸-이소니코틴산 (347 mg, 1.07 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (2x10 mL) 으로 2 회 및 염수 (1x10 mL) 로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 디옥산 (8 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC (Waters XBridge 10 ㎛, 75x30 mm ID, 0.5% 의 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴의 구배로 용리하면서) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (114 mg) 을 흐린 베이지색 고체로서 수득하였다;
실시예 2
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
실시예 1 과 유사하게 제조하였다. 베이지색 고체;
실시예 3
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
실시예 1 과 유사하게 제조하였다. 베이지색 고체;
실시예 4
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
실시예 1 과 유사하게 제조하였다. 베이지색 고체;
실시예 5
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
실시예 1 과 유사하게 제조하였다. 베이지색 왁스;
실시예 6
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
실시예 1 과 유사하게 제조하였다. 백색 고체;
실시예 7
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-(펜탄-3-일)-피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
실시예 1 과 유사하게 제조하였다. 베이지색 왁스;
실시예 8
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드
실시예 1 과 유사하게 제조하였다. 백색 고체;
실시예 9
EC
50
값을 측정하기 위한 GTPγS 검정
재조합 인간 S1P1 수용체 또는 인간 S1P3 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제제를 사용하여, 96 웰 마이크로티터 플레이트 (microtiter plate) (Nunc, 442587) 에서 최종 부피 200 ㎕ 로 GTPγS 결합 검정을 수행하였다. 검정 조건은 20 mM HEPES (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μM GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320) 였다. pH 는 7.4 였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 용해 및 희석하고, 35S-GTPγS 의 부재 하, 150 ㎕ 의 상기 검정 완충액 중에서, 실온에서 30 분 동안 예비-인큐베이션하였다. 50 ㎕ 의 35S-GTPγS 를 첨가한 후, 상기 검정을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. Packard Biosciences 사의 세포 수확기를 사용하여 반응 혼합물을 Multiscreen 플레이트 (Millipore, MAHFC1H60) 로 이동시켜 검정을 종결하고, 상기 플레이트를 얼음 냉각된 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4 (70%/30%) 로 세정하고, 건조시키고, 하부를 밀봉하고, 25 ㎕ MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621) 을 첨가한 후, 상부를 밀봉하였다. 막-결합된 35S-GTPγS 를 Packard Biosciences 사의 TopCount 를 이용하여 측정하였다.
EC50 은 최대 특이적 35S-GTPγS 결합의 50% 를 유도하는 작용제의 농도이다. 특이적 결합은 최대 결합에서 비(非)특이적 결합을 감하여 측정한다. 최대 결합은 10 μM 의 S1P 존재 하에서 Multiscreen 플레이트에 결합된 cpm 의 양이다. 비특이적 결합은 상기 검정에서 작용제 부재 하에서의 결합의 양이다.
S1P1 수용체에 대한 예시된 모든 화합물의 작용적 활성 (EC50 값) 을 측정하였고, 이는 0.1 내지 5.1 nM 범위였고, 평균은 1.3 nM 이었다. S1P3 수용체에 대한 EC50 값은 700 내지 9950 범위였고, 평균 2641 nM 이었다. 작용적 활성을 표 3 에 제시하였다.
실시예 10
생체내 효능 평가
화학식 (I) 의 화합물 3 내지 30 mg/kg 을 정상 혈압의 수컷 Wistar 래트에 경구 투여한 후, 순환 림프구를 측정함으로써 화학식 (I) 의 화합물의 효능을 평가하였다. 상기 동물을 12 시간-명/암 주기를 갖는 기후-조절된 조건 하에서 사육하고, 음식 및 음용수에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 약물 투여 전 및 약물 투여 3, 6 및 24 시간 후 혈액을 채취하였다. Advia Hematology 시스템 (Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland) 을 사용하여, 전혈을 혈액학적 검사에 적용하였다.
모든 데이터는 평균 ±SEM 으로서 표시하였다. 다중 비교를 위해 Student-Newman-Keuls 절차 및 Statistica (StatSoft) 를 사용하여, 분산 분석법 (ANOVA) 에 의한 통계적 분석을 수행하였다. p < 0.05 인 경우, 귀무 가설을 기각하였다.
예로서, 표 4 는, 본 발명의 화합물 10 mg/kg 을 정상 혈압의 수컷 Wistar 래트에게 경구 투여하고 6 시간 후 림프구 수에 대한 영향을, 단지 비히클만으로 처리한 동물의 군과 비교하여 나타낸 것이다. 경구 투여 6 시간 후 예시된 화합물 8 개 중 2 개에 대하여 림프구 수를 측정하였고, 이는 -71% 내지 -73% 의 범위였고, 평균은 -72% 였다.
Claims (14)
- 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:
[식 중,
R 1 은 C2-5-알킬 또는 시클로펜틸을 나타내고;
R 2 는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 를 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 식 중 R 1 이 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이소펜틸, 펜트-3-일, 또는 시클로펜틸을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 식 중 R 1 이 n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 또는 시클로펜틸을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 식 중 R 1 이 시클로펜틸을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 2 기 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH 의 입체중심이 S-배치인 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 화합물의 염:
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-이소펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-(펜탄-3-일)-피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드; 및
(S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드. - 제 1 항에 있어서, (S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드인 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, (S)-N-(3-(2-에틸-4-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-2-히드록시프로필)-2-히드록시아세트아미드인 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부로부터 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염 및 포도막 망막염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 비염, 결막염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 아토피 질환; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염으로부터 선택되는 감염후 자가면역 질환; 및 고형암 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 면역 체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부로부터 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염 및 포도막 망막염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 비염, 결막염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 아토피 질환; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염으로부터 선택되는 감염후 자가면역 질환; 및 고형암 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13159482 | 2013-03-15 | ||
| EP13159482.2 | 2013-03-15 | ||
| PCT/IB2014/059794 WO2014141171A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Pyridin-4-yl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150128947A KR20150128947A (ko) | 2015-11-18 |
| KR102212975B1 true KR102212975B1 (ko) | 2021-02-05 |
Family
ID=47877933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157028486A KR102212975B1 (ko) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 피리딘-４-일 유도체 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9617250B2 (ko) |
| EP (1) | EP2970236B1 (ko) |
| JP (1) | JP6387361B2 (ko) |
| KR (1) | KR102212975B1 (ko) |
| CN (1) | CN105189487B (ko) |
| AR (1) | AR095523A1 (ko) |
| AU (1) | AU2014229217B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015023161B1 (ko) |
| CA (1) | CA2900910C (ko) |
| CL (1) | CL2015002620A1 (ko) |
| CY (1) | CY1119619T1 (ko) |
| DK (1) | DK2970236T3 (ko) |
| EA (1) | EA029309B1 (ko) |
| ES (1) | ES2649475T3 (ko) |
| HK (1) | HK1220454A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20171763T1 (ko) |
| HU (1) | HUE035154T2 (ko) |
| IL (1) | IL241363B (ko) |
| LT (1) | LT2970236T (ko) |
| MA (1) | MA38482B1 (ko) |
| MX (1) | MX363545B (ko) |
| MY (1) | MY173573A (ko) |
| NO (1) | NO2970236T3 (ko) |
| NZ (1) | NZ713080A (ko) |
| PH (1) | PH12015502118B1 (ko) |
| PL (1) | PL2970236T3 (ko) |
| PT (1) | PT2970236T (ko) |
| SA (1) | SA515361104B1 (ko) |
| SG (1) | SG11201507227UA (ko) |
| SI (1) | SI2970236T1 (ko) |
| TW (1) | TWI623534B (ko) |
| UA (1) | UA115357C2 (ko) |
| WO (1) | WO2014141171A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201507657B (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014110574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| ME03780B (me) | 2013-01-15 | 2021-04-20 | Incyte Holdings Corp | Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze |
| PE20160532A1 (es) | 2013-08-23 | 2016-05-21 | Incyte Corp | Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim |
| WO2016010897A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| HUE047646T2 (hu) | 2015-05-20 | 2020-05-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Az (S)-3-{4-[5-(2-ciklopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi} -propán-1,2-diol vegyület kristályformája |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| WO2017004610A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Exelixis, Inc. | Tercyclic s1p3-sparing, s1p1 receptor agonists |
| TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽 |
| TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029370A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7686891A (en) | 1990-04-05 | 1991-10-30 | American National Red Cross, The | A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation |
| US6423508B1 (en) | 1998-03-09 | 2002-07-23 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotide sequences of human EDG-1c |
| WO2004035538A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making azetidine-3-carboxylic acid |
| TWI392671B (zh) | 2006-09-07 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 吡啶-４-基衍生物 |
| ES2393412T3 (es) | 2006-09-21 | 2012-12-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores |
| DK2125797T3 (da) | 2007-03-16 | 2014-02-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister |
| WO2009024905A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators |
| EA201070422A1 (ru) | 2007-10-04 | 2010-12-30 | Мерк Сероно С.А. | Производные оксадиазола |
| AU2008320374A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine derivatives |
| WO2009109907A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine-pyridine derivatives |
| JP5411877B2 (ja) | 2008-03-06 | 2014-02-12 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ピリジン化合物 |
| EP2262782B1 (en) | 2008-03-07 | 2012-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel aminomethyl benzene derivatives |
| KR101615779B1 (ko) | 2008-03-07 | 2016-04-26 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 면역조절제로서 피리딘-2-일 유도체 |
| PT2291080E (pt) * | 2008-05-14 | 2015-10-30 | Scripps Research Inst | Novos modelamodeladores dos recetores da esfingosina fosfato |
| ES2517265T3 (es) | 2009-03-03 | 2014-11-03 | Merck Serono S.A. | Derivados de oxadiazol piridina |
| RU2547098C2 (ru) | 2009-07-16 | 2015-04-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Производные пиридин-4-ила |
| TW201120016A (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Novel oxadiazole compounds |
| WO2012098505A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives |
-
2014
- 2014-03-14 NZ NZ713080A patent/NZ713080A/en unknown
- 2014-03-14 BR BR112015023161-6A patent/BR112015023161B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 MY MYPI2015703154A patent/MY173573A/en unknown
- 2014-03-14 WO PCT/IB2014/059794 patent/WO2014141171A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 ES ES14715427.2T patent/ES2649475T3/es active Active
- 2014-03-14 SI SI201430428T patent/SI2970236T1/sl unknown
- 2014-03-14 PT PT147154272T patent/PT2970236T/pt unknown
- 2014-03-14 AR ARP140101131A patent/AR095523A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 KR KR1020157028486A patent/KR102212975B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 CA CA2900910A patent/CA2900910C/en active Active
- 2014-03-14 TW TW103109288A patent/TWI623534B/zh active
- 2014-03-14 JP JP2015562523A patent/JP6387361B2/ja active Active
- 2014-03-14 EP EP14715427.2A patent/EP2970236B1/en active Active
- 2014-03-14 EA EA201500931A patent/EA029309B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 NO NO14715427A patent/NO2970236T3/no unknown
- 2014-03-14 US US14/777,444 patent/US9617250B2/en active Active
- 2014-03-14 HU HUE14715427A patent/HUE035154T2/en unknown
- 2014-03-14 LT LTEP14715427.2T patent/LT2970236T/lt unknown
- 2014-03-14 MA MA38482A patent/MA38482B1/fr unknown
- 2014-03-14 PL PL14715427T patent/PL2970236T3/pl unknown
- 2014-03-14 AU AU2014229217A patent/AU2014229217B2/en not_active Ceased
- 2014-03-14 SG SG11201507227UA patent/SG11201507227UA/en unknown
- 2014-03-14 MX MX2015012293A patent/MX363545B/es unknown
- 2014-03-14 DK DK14715427.2T patent/DK2970236T3/en active
- 2014-03-14 UA UAA201510003A patent/UA115357C2/uk unknown
- 2014-03-14 CN CN201480016238.1A patent/CN105189487B/zh active Active
-
2015
- 2015-09-09 IL IL241363A patent/IL241363B/en active IP Right Grant
- 2015-09-11 CL CL2015002620A patent/CL2015002620A1/es unknown
- 2015-09-14 SA SA515361104A patent/SA515361104B1/ar unknown
- 2015-09-14 PH PH12015502118A patent/PH12015502118B1/en unknown
- 2015-10-14 ZA ZA2015/07657A patent/ZA201507657B/en unknown
-
2016
- 2016-07-18 HK HK16108473.1A patent/HK1220454A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-15 HR HRP20171763TT patent/HRP20171763T1/hr unknown
- 2017-11-24 CY CY20171101239T patent/CY1119619T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029370A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102212975B1 (ko) | 피리딘-４-일 유도체 | |
| JP5036923B1 (ja) | ピリジン−４−イル誘導体 | |
| EP2069318B1 (en) | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators | |
| US8178562B2 (en) | Pyridine derivatives | |
| KR101454937B1 (ko) | 면역조절제로서 피리딘-3-일 유도체 | |
| JP5451614B2 (ja) | Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体調節剤としてのピリジン誘導体 | |
| JP5411877B2 (ja) | ピリジン化合物 | |
| WO2005123677A1 (en) | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents | |
| JP2011513385A (ja) | 新規なピリミジン−ピリジン誘導体 | |
| KR20140014128A (ko) | 2-메톡시-피리딘-4-일 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |