KR20140014128A - 2-메톡시-피리딘-4-일 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 피리딘 유도체, 이의 제조 및 약학적 활성 화합물로서 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00101

[식 중, A, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 명세서에 기재된 바와 같음]. 상기 화합물은 특히 면역조절제로서 작용한다.

Description

2-메톡시-피리딘-4-일 유도체 {2-METHOXY-PYRIDIN-4-YL DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (I) 의 S1P1/EDG1 수용체 작용제 및 약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 단독으로 또는 기타 활성 화합물 또는 치료법과의 조합으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물로서 및 면역조절제로서 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
인간 면역 체계는 감염 또는 질환을 야기하는 이질적인 미생물 및 물질에 대항하여 신체를 방어하도록 설계되어 있다. 복합적인 조절 메카니즘은 면역 반응이 숙주에 대항하는 것이 아니라, 침범 물질 또는 유기체에 대항하는 것을 표적으로 한다는 것을 보장한다. 일부 경우에 있어서, 이러한 제어 메카니즘이 조절되지 않아, 자가면역 반응이 일어날 수 있다. 상기 비(非)제어된 염증성 반응의 결과 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이 일어난다. 현재의 치료제로는, 전체적인 면역 체계가 통상적으로 억제되고, 감염에 대해 반응하는 신체의 능력 또한 심각하게 위태로워진다. 이러한 부류의 통상의 약물로는 아자티오프린 (azathioprine), 클로람부실 (chlorambucil), 시클로포스파미드, 시클로스포린 (cyclosporin) 또는 메토트렉세이트 (methotrexate) 가 포함된다. 염증을 감소시키고, 면역 반응을 억제하는 코르티코스테로이드는 장기 치료에서 사용되는 경우 부작용을 야기할 수 있다. 비(非)스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 은 통증 및 염증을 감소시킬 수 있지만, 상당한 부작용을 나타낸다. 대안적인 치료제에는 사이토카인 신호를 활성화 또는 방지하는 제제가 포함된다.
면역조절 특성을 갖고, 면역 반응을 위태롭게 하지 않으면서, 부작용이 감소된 경구 활성 화합물은 비제어된 염증성 질환의 현재 치료제를 유의하게 개선시킬 수 있다.
장기 이식의 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응을 방지하기 위해 억제되어야 한다. 장기 이식 수혜자는 면역억제성 약물을 복용하는 경우, 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 가장 빈번하게는 이식 후에 초기 몇 주 내에 일어나지만, 거부반응 에피소드는 또한 이식 후 몇 개월 또는 심지어 몇 년 후에 발생할 수도 있다. 3 또는 4 개 이하의 약제의 조합은 통상적으로 부작용을 최소화하면서, 거부반응에 대항하여 최대 보호를 제공하기 위해 사용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위해 사용되는 현재의 표준 약물은 T-형 또는 B-형 백혈구의 활성화에서 개별적인 세포내 경로를 방해한다. 상기와 같은 약물의 예에는 사이토카인 방출 또는 신호를 방해하는 시클로스포린, 다클리주마브 (daclizumab), 바실릭시마브 (basiliximab), 에베롤리무스 (everolimus) 또는 FK506; 뉴틀레오티드 합성을 억제하는 아자티오프린 또는 레플루노미드 (leflunomide); 또는 백혈구 분화의 억제제인 15-데옥시스퍼구알린 (15-deoxyspergualin) 이 있다.
광범위한 면역억제성 치료법의 유익한 효과는 이의 효과에 관한 것이지만; 이러한 약물이 생성하는 일반화된 면역억제는 감염 및 악성 종양에 대항하여 면역 체계의 방어를 감소시킨다. 나아가, 표준 면역억제성 약물은 종종 높은 투여량으로 사용되고, 장기 손상을 야기하거나 가속화할 수 있다.
본 발명은 G 단백질 커플링된 수용체 S1P1/EDG1 에 대한 작용제이고, 순환 및 침투 T- 및 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 대한 영향을 주지 않고, 그 수를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 지속적인 면역조절 효과를 갖는, 신규한 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. S1P1/EDG1 작용의 결과로서 순환 T- / B-림프구의 감소는, S1P1/EDG1 활성화와 관련된 내피 세포층 기능의 관찰된 개선과의 조합으로, 상기와 같은 화합물을 비제어된 염증성 질환을 치료하고, 혈관 기능성을 개선하는데 유용하게 만든다. 선행기술 문헌 WO 2008/029371 (문헌 D1) 에는 S1P1/EDG1 수용체 작용제로서 작용하고, 상기 기재된 바와 같은 면역조절 효과를 나타내는 화합물이 개시되어 있다. 예상외로, 본 발명의 화합물은 선행기술 문헌 D1 에 속하여 청구된 해당 유사체와 비교하여, 기도 조직/혈관을 수축시킬 가능성이 감소된 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안전성 프로파일, 예컨대 낮은 기관지 수축의 위험성에 대한 이의 우수성을 입증한다.
실시예 1-4, 7, 45, 5, 6, 35, 41 및 50 의 근접 유사체로 간주될 수 있는, D1 에 속하여 청구된 화합물 (화합물 1-4, 7 및 10) 및 화합물 5, 6, 8, 9 및 11 이 각각, 도 1 에 예시되어 있다.
[도 1]
Figure pct00001
표 1 에 수집된 래트의 기관 (trachea) 고리 수축에 대한 데이터는 선행기술 문헌 D1 의 범위에 속한 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물의 우수성을 실례로 보여준다.
예를 들어, 본 발명의 실시예 1 및 2 의 화합물은 이의 근접 유사체 화합물 1 및 화합물 2 (상기 유사체는 각각, 문헌 D1 의 범위에 속함) 와 비교하여, 래트의 기관 고리를 수축시킬 가능성이 유의하게 감소된 것을 나타낸다. 화합물 1 및 화합물 2 둘 모두가 30 nM 에서 유의한 래트의 기관 수축을 나타내는 반면, 실시예 1 및 2 의 화합물은 10-배 더 높은 농도에서만 유사한 효과를 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 실시예 3 및 4 의 화합물은 이의 근접 유사체 화합물 3 및 화합물 4 (상기 유사체는 각각, 문헌 D1 의 범위에 속함) 와 비교하여, 래트의 기관 고리를 수축시킬 가능성이 유의하게 감소된 것을 나타낸다. 화합물 3 및 화합물 4 둘 모두가 10 μM 에서 유의한 래트의 기관 수축을 나타내는 반면, 실시예 3 및 4 의 화합물은 30 μM 까지 임의의 수축을 유발시키지 않는다. 본 발명의 개념은 실시예 5 및 6 의 화합물에 의해 추가로 입증된다. 실시예 5 및 6 의 화합물은 각각, 이의 해당 유사체 화합물 5 및 화합물 6 과 비교하여, 분명하게 래트의 기관 고리를 수축시킬 가능성이 감소된 것을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 6 은 10 nM 의 농도에서 이미 래트의 기관 고리를 수축시키지만, 실시예 6 의 화합물 300 nM 에서만 비슷한 효과를 나타낸다. 실시예 7 의 화합물은 1 μM 농도에서만 유의한 수축을 나타내는 반면, D1 에 속하여 청구된 이의 근접 유사체인 화합물 7 은 100 nM 에서 유의하게 기관 고리를 수축시킨다. 100 nM 농도에서, 실시예 50 의 화합물은 50 mM KCl 에 의해 유도된 바와 비슷한 기관 수축을 야기한다. 화합물 11 에서는 이미 10 nM 에서 비슷한 수축이 관찰된다. 지금까지 논의된 실시예는 모두 페닐 고리에서 메틸-에틸-치환 패턴을 공유한다. 하기 실시예는 래트의 기관 고리를 수축시킬 가능성이 감소된다는 개념이 페닐 고리에서 기타 치환 패턴을 갖는 화합물에까지 확장되는 것을 입증한다. 예를 들어, 페닐 고리에서 클로로-메틸-치환 패턴을 갖는 화합물 9 는 10 및 30 nM 에서 유의한 기관 수축을 나타내는 반면, 본 발명의 실시예 41 의 화합물은 상기 농도에서 무시될 정도의 수축을 나타내거나, 수축을 나타내지 않는다. 유사하게, 50 mM KCl 과 비교한 전체 기관 수축은 1 μM 농도의 화합물 10 에서 관찰되지만, 실시예 45 의 화합물은 10 μM 에서만 유의한 기관 수축을 나타낸다. 페닐 고리에서 클로로-메톡시 치환 패턴을 갖는 실시예는 상기와 동일한 거동을 나타낸다. 상기와 마찬가지로, 본 발명의 메톡시-피리딘 화합물 (예컨대 실시예 35 의 화합물) 은 이의 가장 근접한 메틸-피리딘 유사체 (예컨대 화합물 8) 와 비교하여, 래트의 기관 고리를 수축시킬 가능성이 감소된 것을 나타낸다. 실시예 54 의 화합물은 실시예 6 의 옥사디아졸 이성질체를 나타낸다. 표 1 에 나타낸 바와 같이, 상기 2 가지 화합물은 래트의 기관을 수축시키는 거의 동일한 가능성을 갖고, 이는 옥사디아졸의 유형이 이러한 특정한 화합물 특성에 영향을 주지 않는다는 것을 입증한다.
종합하면, 표 1 에 제시된 데이터는 화학식 (I) 에서 A 의 유형 및 치환기 R 2 , R 3 및 R 4 에 관계없이, 본 발명의 2-메톡시-피리딘 유도체가 해당 2-메틸-피리딘 유사체보다 우수하다는 것을 분명하게 입증한다 (하기 참조).
Figure pct00002
본 발명의 화합물은 표준 면역억제 치료법과 비교하여, 감염에 대한 경향이 감소된 신규한 면역조절 치료법을 제공하기 위하여, 단독으로 또는 T-세포 활성화를 억제하는 표준 약물과의 조합으로 이용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 한편으로는 효과적인 면역조절 활성을 제공하지만, 다른 한편으로는 표준면역억제성 약물의 높은 투여량과 관련된 말단 장기 손상을 감소시키기 위하여, 전형적인 면역억제제 치료법의 감소된 투여량과의 조합으로 사용될 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 관련된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선시키는 화합물의 부가적인 이점을 제공한다.
인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴틀레오티드 서열 및 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 하기에 출판되어 있다: Hla, T., and Maciag, T., J. Biol Chem . 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 (1991 년, 10 월 17 일 출판); WO 99/46277 (1999 년, 9 월 16 일 출판). 화학식 (I) 의 화합물의 가능성 및 효능은 EC50 값을 측정하는 GTPγS 검정을 사용하고, 각각, 경구 투여 후 래트에서 순환 림프구를 측정함으로써 평가된다 (실험부 참조).
i) 제 1 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 피리딘 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
[식 중,
A 는 하기를 나타내고;
Figure pct00004
(식 중, 별표 (*) 는 상기 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄);
R 1 은 시클로펜틸을 나타내고;
R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸 또는 클로로를 나타내거나; 또는
R 2 는 메톡시를 나타내고, R 4 는 클로로를 나타내고;
R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내고;
n 은 독립적으로 1 또는 2 를 나타내고;
m 은 독립적으로 1, 2 또는 3 을 나타내고;
k 는 1 또는 2, 예컨대 특히 2 를 나타냄].
ii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 에 있어서, 식 중 R 3 기 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 및 -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH 의 입체 중심이 S-배치인 피리딘 유도체에 관한 것이다.
iii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 에 있어서, 식 중 R 3 기 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 및 -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH 의 입체 중심이 R-배치인 피리딘 유도체에 관한 것이다.
iv) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A 는 하기를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00005
(식 중, 별표 (*) 는 상기 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄).
v) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A 는 하기를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00006
(식 중, 별표 (*) 는 상기 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄).
vi) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 A 는 하기를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00007
.
vii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸 또는 클로로를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
viii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
ix) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 2 는 메톡시를 나타내고, R 4 는 클로로를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
x) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xi) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xiii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xiv) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시 또는 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xv) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH 또는 -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xvi) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 xiv) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 m 은 1 또는 2 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xvii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 내지 xvi) 중 어느 하나에 있어서, 식 중 n 은 1 을 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
xviii) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 에 있어서, 하기와 같은 피리딘 유도체에 관한 것이다:
식 중,
A 는 하기를 나타내고;
Figure pct00008
(식 중, 별표 (*) 는 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄),
R 1 은 시클로펜틸을 나타내고;
R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸 또는 클로로를 나타내거나; 또는
R 2 는 메톡시를 나타내고, R 4 는 클로로를 나타내고;
R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타냄.
xix) 본 발명의 다른 구현예는 상기 구현예 i) 에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 피리딘 유도체에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업계의 기술자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단수의 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
이전 및 이하 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절한 및 편리한 화학식 (I) 의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다. ["Salt selection for basic 약물", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217] 를 참조할 수 있다.
본 발명에는 또한 동위원소-라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물이 포함되고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소-라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위 내에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (듀테륨) 로의 치환은 더 우수한 대사 안정성을 유도하여, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 결과로 얻을 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예컨대 개선된 안전 프로파일을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소-라벨되지 않거나, 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위-구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소-라벨되지 않는다. 동위원소-라벨된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적당한 동위원소 변형을 사용하여, 이하 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 (I) 에 따른 피리딘 화합물의 예는 하기로부터 선택된다:
3-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-프로피온산,
1-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-아제티딘-3-카르복실산,
(S)-1-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로판-2-올,
2-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1,3-디올,
{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-아세트산,
4-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-부티르산,
(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-아세트산,
1-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산,
((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-아세트산,
3-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로피온산,
[((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-아세트산,
1-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복실산,
2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드,
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-말로남산,
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-숙시남산,
[(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산,
3-[(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-메틸-아미노]-프로피온산,
(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-아세트산,
3-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-프로피온산,
[(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-메틸-아미노]-아세트산,
3-[(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-메틸-아미노]-프로피온산,
1-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-아제티딘-3-카르복실산,
2-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-에탄올,
2-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-에탄올,
2-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-프로판-1,3-디올,
2-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-프로판-1,3-디올,
3-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-프로판-1,2-디올,
3-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-프로판-1,2-디올,
N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-히드록시-아세트아미드,
N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드,
N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-말로남산,
N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-숙시남산,
N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-N-메틸-말로남산,
N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-N-메틸-숙시남산,
4-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-부티르산,
4-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-N-(2-히드록시-에틸)-부티르아미드,
3-(2-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-에틸아미노)-프로피온산,
N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로필)-2-히드록시-아세트아미드,
4-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)부탄산, 및
4-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)부탄산.
화학식 (I) 에 따른 피리딘 화합물의 추가예는 하기로부터 선택된다:
2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)아세트산,
2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
3-((2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)에틸)아미노)프로판산,
1-(2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
2-((2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)에틸)아미노)에탄올,
4-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드,
(S)-3-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)프로판산,
(R)-3-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)프로판산,
3-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)-3-옥소프로판산,
4-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)-4-옥소부탄산,
2-((2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페녹시)에틸)아미노)아세트산,
1-(2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)아세트산,
4-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)부탄산,
2-((2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)아세트산,
2-((2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)(메틸)아미노)아세트산,
3-((2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)프로판산,
1-(2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
2-((3-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필)아미노)아세트산,
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)아세트산,
4-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)부탄산,
3-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)프로판산,
1-(2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
(S)-1-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-3-((2-히드록시에틸)아미노)프로판-2-올,
(S)-2-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)프로판-1,3-디올, 및
(S)-4-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)-4-옥소부탄산.
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장내용 (특히 경구) 또는 비경구용 (국소 적용 또는 흡입 포함) 투여의 형태로 사용될 수 있고, 이는 순환 림프구의 수를 감소시키고, 활성화된 면역 체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
약학적 조성물의 제조는 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공하는, 당업계의 임의의 숙련된 자에게 익숙한 방식일 수 있다 (참조, 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 활성화된 면역 체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
활성화된 면역 체계와 관련되어 있고, 화학식 (I) 의 화합물로 예방/치료될 수 있는 상기와 같은 질환 또는 장애는 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 증후군; 전신 홍반 루프스; 항인지질 증후군; 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염; 림프구 갑상선염; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 제 1 형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 카와사키 (Kawasaki) 질환, 포도막 망막염; 후부 포도막염; 베체트 (Behcet) 질환과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동종이식 맥관장애; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 염증성 및 과증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근육병; 근염; 골수염; 접촉성 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선 (lichen planus); 천포창 (pemphigus); 수포성 유천포창 (bullous pemphigoid); 수포성 표피박리증; 두드러기; 혈관부종; 혈관염; 홍반; 피부 호산구증가증; 여드름; 강피증; 원형 탈모증; 각결막염; 춘계 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막 백반; 반흔성 유천포창; 무렌 (Mooren) 각막궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브 (Graves) 안증; 보그트-고야나기-하라다 (Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 꽃가루 알레르기; 가역성 폐쇄성 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 분진 천식; 만성 또는 고질적 천식; 후기 천식 및 기도 과민반응; 모세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 장염; 열 화상과 관련된 장 병변; 소아 지방변증 (coeliac disease); 직장염; 호산구성 위장염; 비만세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기되는 혈관 손상; 죽상동맥경화증; 지방심; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스성 질환에 의한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 간질성 신염; IgA-유도성 신장병; 굿파스츄어 (Goodpasture) 증후군; 용혈성 요독 증후군; 당뇨병성 신장병; 사구체경화증; 사구체신염; 세뇨관간질성 신염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군; 메니에르 (Meniere) 질환; 다발성신경염 (polyneuritis); 다발성 신경염 (multiple neuritis); 척수염; 단신경염; 신경근병증; 갑상성 기능 항진증; 바제도 (Basedow) 질환; 갑상선 중독증; 순수 적혈구 빈혈; 무형성 빈혈; 재생불량성 빈혈; 특발성 혈소판 감소성 자반증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 혈소판 감소증; 과립구감소증; 악성 빈혈; 거대적아구성 빈혈; 홍색비후증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 간질성 폐렴; 피부근염; 백반증; 심상성 어린선 (ichthyosis vulgaris); 광알레르기 민감성; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴 (Huntington) 무도병; 시덴함 (Sydenham) 무도병; 심근증; 심근염; 강피증; 베게너 (Wegener) 육아종증; 쇼그렌 (Sjogren) 증후군; 비만증; 호산성 근막염; 잇몸, 치근막, 치조골, 치아 시멘트질의 병변; 남성형 탈모 또는 노인성 탈모; 근이영양증; 농피증; 세자리 (Sezary) 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신기능부전; 애디슨 (Addison) 질환; 보호시 발생하는 장기의 허혈성 재관류 손상; 내독소 쇼크; 위막성 대장염; 약물 또는 방사선에 의해 야기되는 대장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 림프 기원 악성 종양; 급성 또는 만성 림프구 백혈병; 림프종; 폐기종; 백내장; 진폐증; 망막 색소변성증; 노인성 반점 변성; 유리체 (vitreal) 흉터; 각막 알칼리 화상; 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암 현상; 고형 암 종양; 암종의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 간경변; 경화성 담관염; 부분적 간 절제술; 급성 간 괴사; 간경변; 알코올성 간경변; 간부전; 전격성 간부전; 후발성 간부전; 및 "만성 중 급성 (acute on chronic)" 간부전.
화학식 (I) 의 화합물을 이용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 바람직한 질환 또는 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 이식된 장기, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도막 망막염을 포함하는 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피 질환; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 고형암 및 종양 전이.
화학식 (I) 의 화합물을 이용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 특히 바람직한 질환 또는 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택되는 자가면역 증후군; 및 아토피성 피부염. 가장 바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물을 이용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환 또는 장애는 다발성 경화증 및 건선으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
나아가, 하나 또는 몇몇의 면역조절제와의 조합된 화학식 (I) 의 화합물 또한 본원에서 언급한 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 상기 제제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성 약물, 접착 분자 억제제, 사이토카인, 사이토카인 억제제, 사이토카인 수용체 길항제 및 재조합 사이토카인 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본원에서 언급한 질환 및 장애의 예방 또는 치료를 위한, 임의로 하나 또는 몇몇의 면역조절제와 조합으로 사용되는, 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물질 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 하기 개략화된 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물을 유도할 수 있는 단지 몇 가지 합성 가능성만을 기재하였다.
5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체로 표시되는 화학식 (I) 의 화합물은 구조 1 의 화합물을 용매, 예컨대 톨루엔, 피리딘, DMF, THF, 디옥산, DME 등 중에서, 실온 또는 승온에서, 보조제, 예컨대 산 (예컨대 TFA, 아세트산, HCl 등), 염기 (예컨대 NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEt3 등), 테트라알킬암모늄 염 또는 수분 제거제 (예컨대 옥살릴 클로라이드, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체, 버게스 (Burgess) 시약 등) 의 존재 또는 부재 하에서 반응시킴으로써 제조된다 (문헌: 예컨대 A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett . 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem . Pharm . Bull . 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Derez, Tetrahedron Lett . 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun . 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure pct00009
구조 1 의 화합물은 구조 2 의 화합물을 용매, 예컨대 DMF, THF, DCM 등 중에서, 하나 이상의 커플링제, 예컨대 TBTU, DCC, EDC, HBTU, CDI 등의 존재 하에서, 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA, NaH, K2CO3 등의 존재 또는 부재 하에서, 구조 3 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (문헌: 예컨대 A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org . Chem . 68 (2003), 7316-7321; 및 상기 인용된 문헌).
Figure pct00010
3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체로 표시되는 화학식 (I) 의 화합물은 구조 4 의 화합물과 구조 5 의 화합물을 반응시키고, 이어서 해당 히드록시아미딘 에스테르 중간체를 고리화시키는, 유사한 방식으로 제조된다 (문헌: 예컨대 C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett . 40 (1999), 3275-3278).
Figure pct00011
구조 3 및 4 의 화합물은 각각, 구조 6 및 7 의 화합물을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 피리딘 등 중에서, 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, 칼륨 tert-부틸레이트, NEt3 등의 존재 또는 부재 하에서, 히드록실아민 또는 이의 염 중 하나와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (문헌: 예컨대 E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)).
Figure pct00012
구조 3, 5 및 6 에 존재하는 잔기 R 3 의 관능기의 성질에 따라, 상기 관능기들은 일시적인 보호가 요구될 수 있다. 적당한 보호기는 당업계의 기술자에게 공지된 것으로, 예컨대 알코올을 보호하기 위한 벤질 또는 트리알킬실릴기, 디올을 보호하기 위한 케탈 등이 포함된다. 이러한 보호기는 표준 방법론 (예컨대 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994) 에 따라 적용될 수 있다. 대안적으로, 상기 목적하는 잔기 R 3 및 R 4 , 특히 R 3 은 또한 구조 2 또는 4 의 피리딘 화합물을 구조 3 또는 5 의 페닐 유도체 또는 구조 3 및 5 의 화합물의 적합한 전구체를 사용하여 커플링시키는 단계에 뒤따르는, 후속 단계에서 도입될 수 있다. 상기 목적하는 잔기 R 3 은 당업계의 기술자에게 공지된 일련의 하나 또는 몇몇의 알킬화, 아실화 및/또는 변위 반응에 의해 도입될 수 있다. 상기 구조 3, 5 및 6 의 페닐 화합물 또는 이의 전구체는 시판되거나, 당업계의 기술자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.
Figure pct00013
2-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸로 표시되는 화학식 (I) 의 화합물은 구조 2 의 화합물과 히드라진 (커플링제, 예컨대 TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, CDI 등을 사용하여) 을 반응시켜 구조 8 의 화합물을 형성한 후, 이를 구조 5 의 화합물과 커플링하여, 구조 9 의 화합물을 수득함으로써 유사하게 제조된다. 구조 9 의 화합물은 또한 역 반응 순서, 즉 구조 5 의 화합물을 히드라진과 먼저 커플링하고, 이어서 해당 히드라지드 중간체를 구조 2 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구조 9 의 화합물을 탈수시켜, 목적하는 2-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성하는 것은 구조 9 의 화합물을 용매, 예컨대 톨루엔, MeCN, 디옥산, THF, CHCl3 등의 중에서, 20 내지 120℃ 의 온도에서, 마이크로파 조사의 존재 또는 부재 하에서, PPh3, P2O5, 버게스 (Burgess) 시약 등과 조합된 시약, 예컨대 POCl3, CCl4 또는 CBr4 으로 처리함으로써 이루어진다 (문헌: 예컨대 M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med . Chem . 48 (2005), 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett . 40 (1999), 3275-3278).
구조 2 또는 5 의 화합물을 각각 구조 7 또는 6 의 화합물로 또는 반대로 변형시킬 수 있는 방법은 당업계의 기술자에게 공지되어 있다.
Figure pct00014
구조 2 의 화합물은 2,6-디클로로-이소니코틴산 또는 이의 적합한 에스테르 유도체를 용매, 예컨대 메탄올, THF, 디옥산 등 중에서, 염기, 예컨대 NaOH, NaOMe, 칼륨 tert.부톡시드 등의 존재 또는 부재 하에서, 메탄올과 반응시켜, 구조 10 의 화합물 (R = H 또는 바람직하게는 Me, Et, tert-부틸 등) 을 수득함으로써 제조될 수 있다 (문헌: 예컨대 N. Wild, U. Groth, Eur . J. Org . Chem . 2003, 4445-4449). 그 후, 상기 구조 10 의 화합물을 네기시 (Negishi) 조건 하에서 시클로펜틸 Zn 시약과 반응 (문헌: 예컨대 H. Matsushita, E. Negishi, J. Org . Chem. 47 (1982), 4161-4165); 용매, 예컨대 THF, 디옥산, DMF, NMP 등 또는 이의 조합 중에서, -78 에서 25℃ 의 온도에서, 푸르스트너 (Furstner) 조건 하에서, 예를 들어 Fe(acac)3 의 존재 하에서, 적당한 시클로펜틸 그리나드 (Grignard) 시약과 반응 (문헌: 예컨대 A. Furstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause, J. Am . Chem . Soc . 124 (2002), 13856-13863; A. Furstner, A. Leitner, Angew . Chem . 114 (2002), 632-635); 또는 스즈키 (Suzuki) 커플링 조건 하에서 (문헌: 예컨대 H. Doucet, Eur . J. Org . Chem . 2008, 2013-2030), 시클로펜틸 또는 1-시클로펜테닐 보론 유도체 (문헌: 예컨대 F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org . Chem . 67 (2002), 4968-4971) 와 반응시킬 수 있다. 1-시클로펜테닐 보론 유도체가 R 1 의 탄소 골격을 도입하기 위해 사용되는 경우, 목적하는 시클로펜틸기를 형성하기 위해 후속 수소화 단계가 요구된다. 최종적으로, 피리딘-4-카르복실산 에스테르가 상기 기재된 단계에서 이용되는 경우, 염기성 또는 산성 반응 조건 하에서 에스테르 가수분해함으로써 목적하는 구조 2 의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 (I) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득되는 경우, 상기 거울상이성질체는 당업계의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여: 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리 또는 키랄 정지상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼 상에서의 HPLC 에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 통상적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속으로, 용리액 A (EtOH, (아민, 예컨대 NEt3, 디에틸아민의 존재 또는 부재 하)) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험부
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명은 이의 범위에 제한되지 않는다.
모든 온도는 ℃ 로 표시하였다. 화합물을 1 H- NMR (300 MHz) 또는 13 C- NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 이동은 사용된 용매에 비례하여 ppm 으로 제시됨); 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓은 (브로드), 커플링 상수는 Hz 로 제시됨); LC - MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD 가 장착된 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å, 구배: 0.04% TFA 를 포함하는 물 중의 5-95% MeCN, 1 분, 유속: 4.5 mL/분, tR 은 분으로 제시됨; 보유 시간 또는 * 로 표시된 LC-MS 는 하기 조건 하에서 LC 를 작동한 것을 의미함: Waters Xbridge C18, 2.5 μm, 4.6x30 mm, 구배: 0.04% TFA 를 포함하는 물 중의 5-95% MeCN, 1 분, 유속: 4.5 mL/분; 또는 * 로 표시된 LC-MS 는 하기 조건 하에서 LC 를 작동한 것을 의미함: 컬럼: Zorbax Extended C18, 1.8　μm, 4.6 x 20 mm, 구배: 0.04% TFA 를 포함하는 물 중의 5-95% MeCN, 1 분, 유속: 4.5 mL/분); TLC (TLC-플레이트, Merck 사, Silica gel 60 F254); 또는 용융점 측정으로 특징화하였다. 화합물을 제조용 HPLC (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, 구배: 0.5 % 의 포름산을 함유한 물 중의 10-95% MeCN) 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, Linear UVIS-201 검출기, 컬럼: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, 구배: 물 중의 10% MeOH 에서 100% MeOH) 를 이용하여 정제하였다.
약어 (본원에서 사용된 바):
aq. 수성
BSA 소 혈청 알부민
Burgess reagent 메톡시카르보닐술파모일 트리에틸암모늄 히드록시드
CC 컬럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DCC N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 후니그 (Huning) 염기, 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
Et 에틸
EtOH 에탄올
FBS 소 태아 혈청
Fe(acac)3 철(III) 아세틸아세톤-착물
FRET 형광 공명 에너지 전이
h 시간
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고 진공 조건
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량분석기
Lit. 문헌
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NaOAc 나트륨 아세테이트
NEAA 비(非)필수아미노산
NEt3 트리에틸아민
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
org. 유기
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PPh3 트리페닐포스핀
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오로-포스페이트
prep. 제조용
rt 실온
sat. 포화(된)
S1P 스핑고신 1-포스페이트
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
tert. 3 차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 보유 시간
중간체의 제조
2- 시클로펜틸 -6- 메톡시 -이소니코틴산
a) 메탄올 (3 L) 중의 2,6-디클로로이소니코틴산 (200 g, 1.04 mol) 의 용액에, 32% 수성 NaOH (770 mL) 를 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물을 가온한 후 (34℃), 70℃ 까지 4 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 32% 수성 HCl (100 mL) 및 25% 수성 HCl (700 mL) 을 첨가하여, 상기 혼합물을 중화시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 백색 침전을 수집하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켰다. 상기 여과액을 증발시키고, 상기 잔류물을 물 (200 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 수득한 혼합물을 60℃ 까지 가열하였다. 고체 물질을 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 상기 수득물을 조합하여, 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 (183 g) 을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.80 분, [M+1]+ = 187.93.
b) 메탄올 (2.5 L) 중의 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 (244 g, 1.30 mol) 의 현탁액에, H2SO4 (20 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 교반한 후, 이를 0℃ 까지 냉각시켰다. 상기 고체 물질을 수집하고, 메탄올 (200 mL) 및 물 (500 mL) 로 세정하고, HV 하에서 건조시켜, 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (165 g) 를 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.94 분, [M+1]+ = 201.89.
c) 아르곤 하에서, Pd(dppf) (2.00 g, 2.4 mmol) 를 THF (100 mL) 중의 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (32.0 g, 0.159 mol) 의 용액에 첨가하였다. THF (330 mL) 중의 시클로펜틸아연브로마이드 0.5 M 용액을 적가 깔대기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 상기 혼합물을 85℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 이를 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 1 N 수성 HCl (275 mL) 로 희석하고, TBME (275 mL) 로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 1 N 수성 HCl (275 mL) 로 세정하고, 셀리트 상에서 여과하고, 물 (275 mL) 로 세정하였다. 상기 유기 추출물을 농축시키고, 건조시켜, 미정제 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (34.8 g) 를 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 에탄올 (180 mL), 물 (45 mL) 및 32% NaOH 수용액 (45 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 이를 실온까지 냉각시켰다. 상기 에탄올을 증발시키고, 남은 용액을 물 (150 mL) 로 희석하고, DCM (200 mL) 으로 추출하였다. 상기 수성상을 32% 수성 HCl (45 mL) 을 첨가하여 산성화한 후, DCM (2x100 mL) 으로 2 회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 조합하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 고온의 아세토니트릴 (174 mL) 로부터 결정화에 의해 정제하였다. 상기 결정성 물질을 수집하고, HV 하에서 50℃ 에서 건조시켰다. 상기 모액으로부터 결정성 물질의 2 번째 수득물을 수득하였다. 상기 2 개의 수득물을 조합하여, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (24.1 g) 을 연회색 결정성 분말로서 수득하였다;
Figure pct00015
2- 시클로펜틸 -N-히드록시-6- 메톡시 - 이소니코틴아미딘
a) 메탄올 (50 mL) 중의 7 N NH3 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (3.19 g, 13.6 mmol) 의 용액을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔류물을 HV 하에서 건조시켜, 미정제 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴아미드 (3.35 g) 를 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS**: tR = 0.57 분, [M+1]+ = 221.38.
b) 피리딘 (8.86 g, 91.3 mmol) 을 DCM (100 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴아미드 (3.35 g, 15.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (9.58 g, 45.6 mmol) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 DCM (100 mL) 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하였다. 상기 분리한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA 9:1 로 용리함으로써 CC 로 정제하여, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코티노니트릴 (2.09 g) 을 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00016
c) 메탄올 (100 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코티노니트릴 (2.09 g, 10.3 mmol) 의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.15 g, 31.0 mmol) 및 NaHCO3 (3.04 g, 36.2 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고, 상기 여과액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 EA (300 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL) 로 세정하였다. 상기 세정액을 EA (4x100 mL) 및 DCM (4x100 mL) 으로 역추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HV 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (2.74 g) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00017
2- 시클로펜틸 -6- 메톡시 -이소니코틴산 히드라지드
a) DCM (40 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (2.00 g, 9.04 mmol), 히드라진카르복실산 벤질 에스테르 (1.50 g, 9.04 mmol) 및 DIPEA (2.34 g, 18.1 mmol) 의 용액에, TBTU (3.19 g, 9.94 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 EA (250 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (150 mL) 으로 2 회 및 이어서 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA 4:1 로 용리함으로써 CC 로 정제하여, N'-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-히드라진카르복실산 벤질 에스테르 (2.74 g) 를 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00018
b) Pd/C (500 mg, 10% Pd) 를 THF (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중의 N'-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-카르보닐)-히드라진카르복실산 벤질 에스테르 (2.74 g, 7.42 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 의 1 bar 하에서, 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 상기 여과액을 농축시키고, HV 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (1.58 g) 을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00019
3-에틸-4-히드록시-5- 메틸 - 벤조니트릴
3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드로부터, 문헌 절차에 따라 (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268), 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00020
3- 클로로 -4-히드록시-5- 메틸 - 벤조니트릴
시판되는 2-클로로-6-메틸-페놀로부터, 문헌 절차와 유사한 방식으로 (참조, 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴), 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00021
3-에틸-4,N-디히드록시-5- 메틸 - 벤즈아미딘
3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 또는 시판되는 2-에틸-6-메틸-페놀로부터, 문헌 절차에 따라 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med . Chem . 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905), 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00022
3- 클로로 -4,N-디히드록시-5- 메틸 - 벤즈아미딘
시판되는 2-클로로-6-메틸-페놀로부터, 문헌 절차와 유사한 방식으로 (예컨대 B. Roth et al. J. Med . Chem . 31 (1988) 122-129; 및 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘에 대하여 인용된 문헌), 상기 표제 화합물을 제조하였다;
3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드:
Figure pct00023
3-클로로-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘:
Figure pct00024
3- 클로로 -4,N-디히드록시-5- 메톡시 - 벤즈아미딘
시판되는 3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드로부터, 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘에 대하여 인용된 문헌과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00025
3- 클로로 -4-(2,2- 디에톡시에톡시 )-N-히드록시-5- 메틸벤즈이미드아미드
a) DMF (60 mL) 중의 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 (4.16 g, 24.8 mmol) 및 Cs2SO3 (16.2 g, 49.6 mmol) 의 혼합물에, 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 (5.90 g, 29.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 갈색 현탁액을 물 (200 mL) 중에 용해시키고, EA (4x100 mL) 로 4 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄 중의 EA 의 구배로 용리함으로써 MPLC 로 정제하여, 3-클로로-4-(2,2-디에톡시에톡시)-5-메틸벤조니트릴 (3.60 g) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00026
b) 메탄올 (50 mL) 중의 3-클로로-4-(2,2-디에톡시에톡시)-5-메틸벤조니트릴 (4.54 g, 16.0 mmol) 의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.34 g, 48.0 mmol) 및 NaHCO3 (2.69 g, 32.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 EA (120 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 로 세정하였다. 상기 세정액을 EA (2x75 mL) 로 2 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 상기 표제 화합물 (4.43 g) 베이지색 왁스로서 수득하고, 이를 정치시켜 천천히 고체화시켰다; LC-MS: tR = 0.55 분, [M+1]+ = 317.28.
3- 클로로 -4-(2,2- 디메톡시에톡시 )-N-히드록시-5- 메톡시벤즈이미드아미드
3-클로로-4-(2,2-디에톡시에톡시)-N-히드록시-5-메틸벤즈이미드아미드와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.53 분, [M+1]+ = 305.18.
4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 -벤조산
a) MeCN (350 mL) 중의 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (34.9 g, 0.213 mol, 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘에 대하여 인용된 문헌에 따라 제조함) 의 용액에, K2CO3 (58.7 g, 0.425 mol) 및 벤질브로마이드 (36.4 g, 0.213 mol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EA 로 2 회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물로 세정하고, 농축시켜, 미정제 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (45 g) 를 주황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00027
b) tert.-부탄올 (1500 mL) 중의 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (132 g, 0.519 mol) 및 2-메틸-2-부텐 (364 g, 5.19 mol) 의 혼합물에, 물 (1500 mL) 중의 NaH2PO4 2수화물 (249 g, 2.08 mol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물에, NaClO2 (187.8 g, 2.08 mol) 를 분할하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 30℃ 미만으로 유지시키고, 가스의 발달을 관찰하였다. 상기 첨가가 완결되면, 상기 주황색 2상 혼합물을 3 시간 동안 잘 교반한 후, 이를 TBME (1500 mL) 로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 20% NaHS 수용액 (1500 mL) 및 물 (500 mL) 로 세정하였다. 그 후, 상기 유기상을 0.5 N 수성 NaOH (1000 mL) 로 3 회 추출하고, 상기 수성상을 25 % 수성 HCl (500 mL) 로 산성화하고, TBME (1000 mL) 로 2 회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 조합하고, 건조될 때까지 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00028
실시예 1
3-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)프로판산
a) THF (200 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (21.0 g, 102 mmol), 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (20.0 g, 103 mmol) 및 HOBt (1.24 g, 9 mmol) 의 용액을 5℃ 까지 냉각시킨 후, THF (100 mL) 중의 DCC (20.0 g, 97 mmol) 의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결되면, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 및 75℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 남아있는 잔류물을 TBME (200 mL) 중에 용해시켰다. 형성된 침전을 제거하고, 여과해내고, 추가의 TBME (200 mL) 로 세정하였다. 상기 여과액을 약 4% NaHCO3 수용액 (100 mL) 및 물 (100 mL) 로 세정하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 고온의 아세토니트릴 (200 mL) 로부터 재결정화하여, 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (28.6 g) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00029
b) DMF (20 mL) 중의 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (1.26 g, 3.32 mmol) 의 용액에, Cs2CO3 (6.49 g, 19.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 2-브로모에탄올 (2.07 g, 16.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 으로 희석하고, EA 로 2 회 추출하였다 (2x200 mL). 상기 유기 추출물을 조합하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA 4:1 로 용리함으로써 CC 로 정제하여, 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에탄올 (639 mg) 을 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00030
c) THF 중의 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에탄올 (638 mg, 1.51 mmol) 의 용액에, DIPEA (389 mg, 3.01 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드 (207 mg, 1.81 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 이를 EA (100 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 상기 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (733 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.19 분, [M+H]+ = 502.05.
d) 에탄올 (6 mL) 중의 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (245 mg, 0.488 mmol), 에틸 3-아미노프로파노에이트 (286 mg, 2.44 mmol, 해당 HCl 염으로부터 카르보네이트 이온 교환을 사용하여 HCl 을 교환함으로써 수득함) 및 Et3N (247 mg, 2.44 mmol) 의 용액을 60℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, DCM 으로 2 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 DCM:MeOH 9:1 을 사용하여 제조용 TLC 플레이트 상에서 정제하여, 에틸 3-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시)에틸)아미노)프로파노에이트 (88 mg) 를 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.99 분, [M+H]+ = 523.13.
e) MeOH (0.5 mL), THF (0.5 mL) 및 2 N 수성 LiOH (0.2 mL) 중의 에틸 3-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시)에틸)아미노)프로파노에이트 (88 mg, 0.168 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 2 N 수성 HCl (10 mL) 로 희석하고, DCM (4x20 mL) 으로 4 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (63 mg) 을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00031
실시예 2
1-(2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸) 아제티딘 -3- 카르복실산
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (500 mg, 0.997 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (302 mg, 1.99 mmol) 로부터, 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (123 mg) 을 회백색 발포체로서 수득하였다;
Figure pct00032
실시예 3
(S)-1-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-3-((2- 히드록시에틸 )아미노)프로판-2-올
a) 2-프로판올 (60 mL) 및 3 N 수성 NaOH (6 mL) 중의 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (2.32 g, 4.91 mmol) 의 용액에, (R)-에피클로로히드린 (4.55 g, 49.1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후, 이를 EA (100 mL) 로 희석하고, 1 N 수성 NaOH (2x15 mL) 로 2 회 및 이어서 염수 (25 mL) 로 세정하였다. 상기 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA 1:1 로 용리함으로써 MPLC 로 정제하여, (S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (2.04 g) 을 무색 왁스로서 수득하였다;
Figure pct00033
b) 에탄올 (8 mL) 중의 (S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (245 mg, 0.563 mmol) 및 에탄올아민 (4.46 g, 4.39 mmol) 의 용액을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (154 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00034
실시예 4
(S)-2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)아미노)프로판-1,3- 디올
(S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (100 mg, 0.230 mmol) 및 세리놀 (42 mg, 0.459 mmol) 로부터, 실시예 3 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (93 mg) 을 연황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00035
실시예 5
2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )아세트산
DMF (5 mL) 중의 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (203 mg, 0.535 mmol) 의 용액에, NaH (43 mg, 1.07 mmol, 광유 중의 60%) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (98 mg, 0.588 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 30 분 동안 그 후, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 (2 mL) 을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 2 N 수성 LiOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 실온까지 냉각시키고, 2 N 수성 HCl 을 첨가하여 산성화하고, EA (3x20 mL) 로 3 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 농축시키고, 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (146 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00036
실시예 6
4-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )부탄산
4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (200 mg, 0.528 mmol) 및 에틸 4-요오도부티레이트 (256 mg, 1.06 mmol) 로부터, 실시예 5 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (146 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00037
실시예 7
2-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)아세트산
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (200 mg, 0.399 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (167 mg, 1.20 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (40 mg) 을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00038
실시예 8
라크 ( rac )-1-(2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸) 피롤리딘 -3- 카르복실산
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (250 mg, 0.498 mmol) 및 라크-메틸 3-피롤리딘 카르복실레이트 히드로클로라이드 (322 mg, 2.49 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (68 mg) 을 연한 주황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00039
실시예 9
(S)-2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)아미노)아세트산
a) 메탄올 (3 mL) 중의 (S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (500 mg, 1.15 mmol), 글리신 에틸에스테르 히드로클로라이드 (320 mg, 2.30 mmol) (상기 히드로클로라이드를 사용 전, 실리카 수지가 로딩된 카르보네이트 상에서 여과하여 제거함) 및 DIPEA (0.2 mL) 의 용액을 60℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 상기 수성상을 DCM 으로 1 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 DCM:메탄올 9:1 을 사용하여 제조용 TLC 로 정제하여, (S)-2-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)아세트산 에틸 에스테르 (60 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.03 분, [M+H]+ = 537.29.
b) THF (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 2 N 수성 LiOH (1 mL) 중의 (S)-2-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)아세트산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.114 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 2 N 수성 HCl (10 mL) 중에 용해시키고, DCM (4x20 mL) 으로 4 회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (31 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00040
실시예 10
(S)-3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)아미노)프로판산
(S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (1090 mg, 2.50 mmol) 및 β-알라닌 tert-부틸 에스테르 (682 mg, 3.75 mmol) 로부터, 실시예 9 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (114 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00041
실시예 11
(S)-2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)( 메틸 )아미노)아세트산
(S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (300 mg, 0.689 mmol) 및 사르코신 메틸 에스테르 (184 mg, 2.07 mmol) 로부터, 실시예 9 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (61 mg) 을 연한 갈색빛 오일로서 수득하였다;
Figure pct00042
실시예 12
(S)-1-(3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필) 아제티딘 -3- 카르복실산
(S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (200 mg, 0.459 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (139 mg, 0.918 mmol) 로부터, 실시예 9 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (73 mg) 을 연한 갈색빛 오일로서 수득하였다;
Figure pct00043
실시예 13
2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-N-(2- 히드록시에틸 ) 아세트아미드
THF (30 mL) 중의 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)아세트산 (780 mg, 1.65 mmol) 의 용액에, HOBt (267 mg, 1.98 mmol) 및 이어서 EDC HCl (379 mg, 1.98 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 에탄올아민 (121 mg, 1.98 mmol) 을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, EA 로 2 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (202 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00044
실시예 14
(S)-3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸 페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)-3- 옥소프로판산
a) 메탄올 (15 mL) 중의 7 N NH3 중의 (S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (350 mg, 0.804 mmol) 의 용액을 45℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 DCM:메탄올 중의 7 N NH3 94:6 으로 용리함으로써 CC 로 정제하여, (S)-1-아미노-3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로판-2-올 (256 mg) 을 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.83 분, [M+H]+ = 453.22.
b) DMF (1 mL) 중의 모노-에틸 말로네이트 (13 mg, 0.097 mmol) 의 용액에, DIPEA (38 mg, 0.291 mmol) 및 TBTU (33 mg, 0.102 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, (S)-1-아미노-3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로판-2-올 (44 mg, 0.097 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하고, EA 로 2 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 (S)-에틸 3-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (39 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.03 분, [M+H]+ = 567.11. 상기 물질을 메탄올 (5 mL) 및 2 N 수성 LiOH (5 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2 N 수성 HCl 을 첨가하여 산성화한 후, EA 로 2 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (23 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00045
실시예 15
(S)-4-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)아미노)-4- 옥소부탄산
(S)-1-아미노-3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로판-2-올 (348 mg, 0.614 mmol) 및 모노-메틸 숙시네이트 (128 mg, 0.921 mmol) 로부터, 실시예 14 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (162 mg) 을 연한 갈색빛 오일로서 수득하였다;
Figure pct00046
실시예 16
2-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)( 메틸 )아미노)아세트산
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (263 mg, 0.525 mmol) 및 사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (878 mg, 6.29 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (24 mg) 을 베이지색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00047
실시예 17
3-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)( 메틸 )아미노)프로판산
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (280 mg, 0.558 mmol) 및 에틸 3-(메틸아미노)-프로피오네이트 (148 mg, 1.13 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차에 따라, 상기 표제 화합물 (7 mg) 을 무색 유리로서 수득하였다;
Figure pct00048
실시예 18
2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)아세트산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (150 mg, 0.291 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (203 mg, 1.46 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (59 mg) 을 연황색 고체로서 제조하였다;
Figure pct00049
실시예 19
3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)프로판산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (100 mg, 0.194 mmol) 및 β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (149 mg, 0.970 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (6 mg) 을 연한 갈색빛 고체로서 수득하였다;
Figure pct00050
실시예 20
2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)( 메틸 )아미노)아세트산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (150 mg, 0.291 mmol) 및 사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (203 mg, 1.46 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (102 mg) 을 연황색 오일로서 제조하였다;
Figure pct00051
실시예 21
3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)( 메틸 )아미노)프로판산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (150 mg, 0.291 mmol) 및 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (244 mg, 1.46 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (46 mg) 을 연황색 오일로서 제조하였다;
Figure pct00052
실시예 22
1-(3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필) 아제티딘 -3- 카르복실산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (150 mg, 0.291 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (220 mg, 1.46 mmol) 로부터, 실시예 1 에 제시된 절차와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (29 mg) 을 백색 고체로서 제조하였다;
Figure pct00053
실시예 23
2-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)에탄올
아세토니트릴 (6 mL) 중의 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (184 mg, 0.367 mmol) 및 에탄올아민 (112 mg, 1.83 mmol) 의 혼합물을 65℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 제조용 HPLC 로 분리하여, 상기 표제 화합물 (77 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00054
실시예 24
2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)에탄올
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (200 mg, 0.388 mmol) 및 에탄올아민 (72 mg, 1.16 mmol) 으로부터, 실시예 23 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (54 mg) 을 연황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00055
실시예 25
2-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)프로판-1,3- 디올
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (227 mg, 0.453 mmol) 및 세리놀 (165 mg, 1.81 mmol) 로부터, 실시예 23 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (66 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00056
실시예 26
2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)프로판-1,3- 디올
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (200 mg, 0.388 mmol) 및 세리놀 (106 mg, 1.16 mmol) 로부터, 실시예 23 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (54 mg) 을 연한 갈색빛 오일로서 수득하였다;
Figure pct00057
실시예 27
라크 -3-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)프로판-1,2- 디올
아세토니트릴 (6 mL) 중의 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (195 mg, 0.389 mmol) 및 라크-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민 (51 mg, 0.389 mmol) 의 혼합물을 65℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 제조용 HPLC 로 분리하여, 라크-2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)에탄아민 (180 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 2 N 수성 HCl (1 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 미정제 생성물을 15% 메탄올 함유 DCM 으로 용리함으로써 제조용 TLC 로 정제한 후, 이어서 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (16 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00058
실시예 28
라크 -3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)프로판-1,2- 디올
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (200 mg, 0.388 mmol) 및 라크-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민 (153 mg, 1.16 mmol) 으로부터, 실시예 27 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (94 mg) 을 연한 갈색빛 오일로서 수득하였다;
Figure pct00059
실시예 29
N-(3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)-2- 히드록시아세트아미드
a) 메탄올 (30 mL) 중의 7 N NH3 중의 3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (1.30 g, 2.52 mmol) 의 용액을 55℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 건조시켜, 미정제 3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로판-1-아민 (1.24 g) 을 연황색 발포체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.95 분, [M+H]+ = 437.33.
b) DMF (5 mL) 중의 3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로판-1-아민 (200 mg, 0.458 mmol), 글리콜산 (52 mg, 0.687 mmol) 및 DIPEA (178 mg, 1.37 mmol) 의 용액에, TBTU (191 mg, 0.596 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 EA (50 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 으로 2 회 및 이어서 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (116 mg) 을 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00060
실시예 30
N-(3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)-2-히드록시-N- 메틸아세트아미드
a) 3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필 메탄술포네이트 (700 mg, 1.36 mmol) 및 THF (20 mL) 중의 2 M 메틸 아민 용액으로부터, 실시예 29 와 유사한 방식으로, 3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 (941 mg) 을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.96 분, [M+H]+ = 451.29.
b) 3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 (206 mg, 0.458 mmol) 및 글리콜산 (52 mg, 0.687 mmol) 으로부터, 실시예 29 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (155 mg) 을 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00061
실시예 31
3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)-3- 옥소프로판산
DMF (5 mL) 중의 3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로판-1-아민 (200 mg, 0.458 mmol), 모노에틸말로네이트 (91 mg, 0.687 mmol) 및 DIPEA (178 mg, 1.37 mmol) 의 용액에, TBTU (191 mg, 0.596 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EA (50 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 으로 2 회 및 이어서 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 에틸 3-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (298 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.19 분, [M+H]+ = 551.38. 상기 물질을 메탄올 (2 mL), THF (2 mL) 및 2 N 수성 LiOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고, DCM (20 mL) 으로 희석하고, 2 N 수성 HCl (10 mL) 로 세정하였다. 상기 수성상을 DCM (3x20 mL) 으로 3 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (105 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00062
실시예 32
4-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)-4- 옥소부탄산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로판-1-아민 (200 mg, 0.458 mmol) 및 모노 메틸 숙시네이트 (96 mg, 0.687 mmol) 로부터, 실시예 31 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (106 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00063
실시예 33
3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)( 메틸 )아미노)-3- 옥소프로판산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 (206 mg, 0.458 mmol) 및 모노에틸말로네이트 (91 mg, 0.687 mmol) 로부터, 실시예 31 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (103 mg) 을 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00064
실시예 34
4-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)( 메틸 )아미노)-4- 옥소부탄산
3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 (206 mg, 0.458 mmol) 및 모노 메틸 숙시네이트 (96 mg, 0.687 mmol) 로부터, 실시예 31 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (168 mg) 을 연황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00065
실시예 35
4-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메톡시페녹시 )부탄산
a) 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (3.00 g, 13.6 mmol) 및 3-클로로-4,N-디히드록시-5-메톡시-벤즈아미딘 (3.08 g, 14.24 mmol) 으로부터, 실시예 1 단계 a) 와 유사한 방식으로, 2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페놀 (900 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.18 분, [M+H]+ = 401.98.
b) 2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페놀 (225 mg, 0.56 mmol) 및 에틸-4-브로모부티레이트 (169 mg, 0.84 mmol) 로부터, 실시예 6 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (182 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00066
실시예 36
4-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메톡시페녹시 )-N-(2- 히드록시에틸 ) 부탄아미드
4-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페녹시)부탄산 (75 mg, 0.154 mmol) 및 에탄올아민 (11 mg, 0.184 mmol) 으로부터, 실시예 13 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (51 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00067
실시예 37
3-((2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아 졸-3-일)-6- 메톡시페녹시 )에틸)아미노)프로판산
2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페놀로부터, 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.86 분, [M+H]+ = 517.17.
실시예 38
N-(3-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메톡시페녹시 )프로필)-2- 히드록시아세트아미드
2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페놀로부터, 실시예 29 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00068
실시예 39
4-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)부탄산
2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시)에틸 메탄술포네이트 (292 mg, 0.582 mmol) 및 tert-부틸 γ-아미노 부티레이트 히드로클로라이드 (263 mg, 1.34 mmol) 로부터, 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물 (88 mg) 을 베이지색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00069
실시예 40
4-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸페녹시 )부탄산
a) DMF (45 mL) 중의 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 (1.15 g, 6.87 mmol) 및 Cs2CO3 (13.43 g, 41.2 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (1.55 g, 6.95 mmol) 를 첨가하였다. 상기 주황색 현탁액을 65℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 추가 분할의 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (1.55 g, 6.95 mmol) 를 첨가하고, 65℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (150 mL) 로 희석하고, DCM (3x50 mL) 및 EA (3x50 mL) 로 3 회 추출하였다. 상기 유기 추출물을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA:메탄올로 용리함으로써 MPLC 로 정제하여, tert-부틸 4-(2-클로로-4-시아노-6-메틸페녹시)부타노에이트 (645 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00070
b) 에탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로-4-시아노-6-메틸페녹시)부타노에이트 (640 mg, 2.07 mmol), 트리에틸아민 (418 mg, 4.13 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (215 mg, 3.10 mmol) 의 용액을 65℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸페녹시)부타노에이트 (145 mg) 를 연회색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.65 분, [M+H]+ = 343.20.
c) DMF (2 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (33 mg, 0.149 mmol), TBTU (50 mg, 0.156 mmol) 및 DIPEA (62 mg, 0.479 mmol) 의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸페녹시)부타노에이트 (51 mg, 0.149 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가 분할의 TBTU (50 mg, 0.156 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 110℃ 까지 가열하고, 1 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, tert-부틸 4-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)부타노에이트 (33 mg) 를 무색 유리로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.28 분, [M+H]+ = 528.37.
d) DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)부타노에이트 (90 mg, 170 μmol) 의 용액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, TFA (1 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 10 분, 이어서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃ 까지 냉각시킨 후, 추가 분할의 TFA (1 mL) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (59 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00071
실시예 41
2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸페녹시 )아세트산
a) tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸페녹시)부타노에이트 (실시예 40) 와 유사한 방식으로, tert-부틸 2-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸페녹시)아세테이트를 제조하였다; LC-MS: tR = 0.57 분, [M+H]+ = 315.2.
b) 상기 tert-부틸 2-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-6-메틸페녹시)아세테이트 및 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산으로부터, 실시예 40 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00072
실시예 42
2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸 - 페녹시 )-N-(2- 히드록시에틸 ) 아세트아미드
실시예 41 의 화합물로부터, 실시예 13 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 베이지색 왁스로서 수득하였다;
Figure pct00073
실시예 43
3-((2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)프로판산
a) DMF (5 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (704 mg, 3.18 mmol) 의 용액에, TBTU (1.43 g, 4.45 mmol) 및 후니그 (Hunig) 염기를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 3-클로로-4-(2,2-디에톡시에톡시)-N-히드록시-5-메틸벤즈이미드아미드 (907 mg, 2.86 mmol) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 추가 분할의 3-클로로-4-(2,2-디에톡시에톡시)-N-히드록시-5-메틸벤즈이미드아미드 (503 mg, 1.59 mmol) 및 TBTU (510 mg, 1.59 mmol) 를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EA (100 mL) 로 희석하고, 물 (50 mL) 로 세정하였다. 상기 세정액을 EA (3x50 mL) 로 3 회 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디옥산 (35 mL) 중에 용해시키고, 상기 수득한 용액을 110℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA 7:3 으로 용리함으로써 MPLC 로 정제하여, 3-(3-클로로-4-(2,2-디에톡시에톡시)-5-메틸페닐)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (1.01 g) 을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00074
b) 디옥산 (15 mL) 및 2 M 수성 H2SO4 (5 mL) 중의 3-(3-클로로-4-(2,2-디에톡시에톡시)-5-메틸페닐)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (1.01 g, 2.01 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EA (100 mL) 로 추출하고, 상기 유기 추출물을 염수 (2x35 mL) 로 2 회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)아세트알데히드 (1.02 g) 를 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.11 분, [M+H]+ = 428.19. 상기 물질의 일부 (345 mg, 0.806 mmoL) 를 DCM (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 아세트산 (0.7 ml) 중에 용해시킨 후, β-알라닌 (72 mg, 0.806 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고, 아르곤 하에 위치시킨 후, Na(BH3CN) (23 mg, 0.364 mmol) 를 첨가하였다. 상기 투명한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 물 (2 mL) 를 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (77 mg) 을 갈색빛 고체로서 수득하였다;
Figure pct00075
실시예 44
1-(2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸페녹시 )에틸) 아제티딘 -3- 카르복실산
아제티딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 43 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.95 분, [M+H]+ = 514.06.
실시예 45
2-((2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)에탄올
에탄올아민을 사용하여 실시예 43 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 베이지색 왁스로서 수득하였다;
Figure pct00076
실시예 46
4-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-N-(2- 히드록시에틸 ) 부탄아미드
실시예 6 의 화합물로부터, 실시예 13 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00077
실시예 47
(S)-3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)( 메틸 )아미노)프로판산
(S)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 및 에틸-3-(메틸아미노)-프로파노에이트로부터, 실시예 9 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00078
실시예 48
(R)-3-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)( 메틸 )아미노)프로판산
실시예 47 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.94 분, [M+H]+ = 539.35.
실시예 49
3-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)-3- 옥소프로판산
a) 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸 메탄술포네이트 (2.14 g, 4.27 mmol) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아로부터, 실시예 29 와 유사한 방식으로, 2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에탄아민 (2.10 g) 을 수득하였다; LC-MS: tR = 0.91 분, [M+H]+ = 464.29.
b) 상기 아민 및 모노 tert-부틸 말로네이트로부터, 실시예 31 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00079
실시예 50
4-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)-4- 옥소부탄산
모노 메틸 숙시네이트를 사용하여 실시예 49 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 1.17 분, [M+H]+ = 537.25.
실시예 51
2-((2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메톡시페녹시 )에틸)아미노)아세트산
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산, 3-클로로-4-(2,2-디메톡시에톡시)-N-히드록시-5-메톡시벤즈이미드아미드 및 에틸 글리시네이트로부터, 실시예 43 및 1 (비누화) 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.88 분, [M+H]+ = 503.11.
실시예 52
1-(2-(2- 클로로 -4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-6- 메톡시페녹시 )에틸) 아제티딘 -3- 카르복실산
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산, 3-클로로-4-(2,2-디메톡시에톡시)-N-히드록시-5-메톡시벤즈이미드아미드 및 에틸 아제티딘-3-카르복실레이트로부터, 실시예 43 및 1 (비누화) 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00080
실시예 53
2-(4-(3-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )아세트산
a) DCM (30 mL) 중의 2-시클로펜틸-N-히드록시-6-메톡시-이소니코틴아미딘 (870 mg, 3.70 mmol), 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 (1.00 g, 3.70 mmol) 및 DIPEA (1.44 g, 11.1 mmol) 의 용액에, TBTU (1.43 g, 4.44 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EA (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석하였다. 상기 유기상을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 및 이어서 염수 (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 남아있는 연갈색 오일을 디옥산 (40 mL) 중에 용해시킨 후, 115℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA 1:9 로 용리함으로써 CC 로 정제하여, 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (1040 mg) 을 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS**: tR = 1.11 분, [M+H]+ = 470.26.
b) Pd/C (150 mg, 10% Pd) 을 THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중의 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (1040 mg, 2.22 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 의 1 bar 하에서, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 상기 여과액을 농축시키고, 건조시켜, 4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (672 mg) 을 회백색 고체로서 수득하였다; LC-MS**: tR = 0.97 분, [M+H]+ = 380.27.
c) 상기 페놀로부터, 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 5 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00081
실시예 54
4-(4-(3-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )부탄산
단계 c) 에서 에틸 4-요오도부티레이트를 사용하여 실시예 53 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00082
실시예 55
2-((2-(4-(3-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)아세트산
4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 53, 단계 b) 로부터, tert-부틸 글리시네이트를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.93 분, [M+H]+ = 481.12.
실시예 56
2-((2-(4-(3-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)( 메틸 )아미노)아세트산
4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 53, 단계 b) 로부터, 사르코신 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00083
실시예 57
3-((2-(4-(3-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)프로판산
4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 53, 단계 b) 로부터, β-알라닌 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.94 분, [M+H]+ = 495.20.
실시예 58
1-(2-(4-(3-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸) 아제티딘 -3- 카르복실산
4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 53, 단계 b) 로부터, 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.95 분, [M+H]+ = 507.21.
실시예 59
2-((3-(4-(3-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )프로필)아미노)아세트산
4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 53, 단계 b) 로부터, 3-브로모-프로판올 및 글리신 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00084
실시예 60
2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )아세트산
a) DCM (30 mL) 중의 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 히드라지드 (870 mg, 3.70 mmol), 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 (1.00 g, 3.70 mmol) 및 DIPEA (1.44 g, 11.1 mmol) 의 용액에, TBTU (1.43 g, 4.44 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EA (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석하였다. 상기 유기상을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 및 이어서 염수 (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 남아있는 연황색 오일을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 버게스 (Burgess) 시약 (1.23 g, 5.18 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에서, 110℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 이를 EA (200 mL) 로 희석하고, 물 (50 mL) 로 2 회 세정하였다. 상기 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 상기 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 헵탄:EA 1:9 로 용리함으로써 CC 로 정제하여, 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (750 mg) 을 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS**: tR = 1.06 분, [M+H]+ = 470.21.
b) Pd/C (150 mg, 10% Pd) 을 THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중의 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (750 mg, 1.60 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 의 1 bar 하에서, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 상기 여과액을 농축시키고, 건조시켜, 4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (495 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00085
c) 상기 페놀로부터, 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 5 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 1.03 분, [M+H]+ = 438.33.
실시예 61
4-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )부탄산
단계 c) 에서 에틸 4-요오도부티레이트를 사용하여 실시예 60 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00086
실시예 62
3-((2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸)아미노)프로판산
4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 60, 단계 b) 로부터, β-알라닌 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00087
실시예 63
1-(2-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )에틸) 아제티딘 -3- 카르복실산
4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 60, 단계 b) 로부터, 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.84 분, [M+H]+ = 507.37.
실시예 64
(S)-1-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-3-((2- 히드록시에틸 )아미노)프로판-2-올
4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 60, 단계 b) 로부터, 실시예 3 과 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00088
실시예 65
(S)-2-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)아미노)프로판-1,3- 디올
4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 60, 단계 b) 로부터, 실시예 4 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다; LC-MS: tR = 0.82 분, [M+H]+ = 527.37.
실시예 66
(S)-4-((3-(4-(5-(2- 시클로펜틸 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2-에틸-6- 메틸페녹시 )-2-히드록시프로필)아미노)-4- 옥소부탄산
(S)-2-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-5-(3-에틸-5-메틸-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (실시예 60, 단계 b) 로부터, 실시예 3, 단계 a) 와 유사한 방식으로 수득함) 로부터, 모노 tert-부틸 숙시네이트를 사용하여 실시예 14 와 유사한 방식으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다;
Figure pct00089
실시예 67
EC 50 값을 측정하기 위한 S1P 1 β- 아레스틴 모집 ( Tango ) 검정
검정 원리:
리간드 활성화 시, G 단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 는 독립적으로 세포로의 신호를 변환시키는, 2 가지 경로로 작동한다 (하나는 헤테로삼량체 GTP-결합 단백질 (G 단백질) 을 통해서, 하나는 β-아레스틴을 통해서). 작용제-유도성 GPCR 은 β-아레스틴 단백질을 모집한 후, 리간드-활성화된 GPCR 의 카르복시-말단 도메인과 결합한다. β-아레스틴 모집 양은 리간드를 활성화시키는 GPCR 의 효력 및 효능을 평가하는데 사용될 수 있다.
S1P1 (EDG1) 수용체 작용제로서 화합물의 효력 및 효능을 측정하기 위하여, TangoTM-EDG1 bla U2OS 세포 (Invitrogen, USA, Catalog # K1520) 를 사용한다. TangoTM GPCR 기술은 GeneBLAzer β-락타마아제 리포터 (reporter) 세포 검정을 기반으로 하고, FRET-가능 기질과 함께 조합된 포유동물 최적화된 β-락타마아제 리포터 유전자 (bla) 를 사용한다. 상기 숙주 세포, U2OS 는 인간 S1P1 (EDG1) 수용체 / 전사 인자 (TF) 융합 단백질을 안정하게 발현한다. 상기 세포는 또한 재조합 프로테아제 태그된 β-아레스틴 단백질을 발현하고, 리간드 자극 시 S1P1 수용체를 모집하고, 특히 S1P1-TF 융합 단백질을 절단한다. 상기 방출된 TF 는 β-락타마아제 (bla) 리포터 유전자를 활성화시킨다. 상기 리포터 유전자 활성을 측정하기 위하여, 세포를 2 개의 화학적으로 커플링된 형광단, 쿠마린 및 플루오레세인을 함유하는 형광 기질과 함께 로딩한다. bla 발현의 부재 시, 상기 기질 분자는 온전한 상태로 남아있고, 410 nm 에서의 여기 (excitation) 는 내부 FRET 에 의해 녹색 형광 (520 nm) 이 방출된다. bla 의 존재 시, 상기 화학 결합은 절단되고, FRET 는 억제된다. 상기와 같은 상황에서, 410 nm 에서의 여기는 청색 형광 방출 신호 (450 nm) 를 야기한다. β-아레스틴 모집 양은 청색 형광의 증가에 비례한다.
세포 배양:
TangoTM-EDG1 bla U2OS 세포를 10 % 투석된 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM HEPES, 1 mM 나트륨 피루베이트, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 200 μg/ml 제오신, 50 μg/ml 히그로마이신 및 100 μg/ml 제네티신을 함유한 McCoy 5A (Invitrogen, USA) 중에서 배양하였다. 트립신을 이용하여 세포를 분리해내고, 배지 중에 재현탁킨 후, 계수하였다. 세포를 원심분리한 후, 검정 배지 (HEK-293 용 FreestyleTM 발현 배지 (Invitrogen, USA)) 로 세정하고, 30 μl/웰의 검정 배지 중에서 투명한 바닥을 갖는 384-웰 블랙 플레이트 (Greiner, Germany) 내에 5000 세포/웰로 씨딩하였다.
작용제 검정:
화합물 (DMSO 중의 10 mM 저장 용액) 을 먼저 DMSO 중에 희석하였다. 그 후, 사전-희석된 화합물 용액을 검정 배지 / 0.1 % 지방산 유리된 BSA 로 옮겨, 4 배 농축된 화합물 저장 용액을 만들고, 이를 세포 적용하여, 10 μM 내지 0.0005 nM (0.5 % 최종 DMSO) 범위의 최종 화합물 농도에 이르게 하였다. 그 후, 세포를 37℃ 및 5 % CO2 에서, 16 시간 동안 인큐베이션하였다.
검출:
기질 (1 μM LiveBLAzerTM FRET - B/G (CCF4-AM 포함) 기질, 1 mg/mL Pluronic® F-127 계면활성제, 0.001 % 아세트산, 4 % w/w PEG 400, 3 % TR-40 (물 중의 부피) (Invitrogen, USA)) 을 각각의 웰에 첨가하고, 상기 세포를 암실에서, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 여기 파장 410 nm 및 방출 파장 450 nm 및 520 nm 을 사용하여, Synergy4TM (Biotek, USA) 로 판독하였다.
데이터 분석:
시험 화합물의 EC50 는 이의 최대 활성의 50% 를 유도하는 화합물의 농도이다. EC50 계산을 위해, 450 nm / 520 nm 비를 배경 제거 (즉, 세포를 포함하지 않은 레인 (lane)) 후 계산하고, 화합물의 최대 효과를 상한 점근선으로서, 100% 로서 사용하였다.
작용 활성 (Tango EC50 값) 을 모든 예시된 화합물에 대하여 측정하였고, 이는 0.02 내지 69 nM 의 범위를 가졌고, 평균은 3.3 nM 이었다. 상기 화합물의 EC50 값을 표 2 에 나타내었다.
Figure pct00090
실시예 68
생체내 효능 평가
화학식 (I) 의 화합물 3 내지 30 mg/kg 을 정상 혈압의 수컷 Wistar 래트에 경구 투여한 후, 순환 림프구를 측정함으로써 화학식 (I) 의 화합물의 효능을 평가하였다. 상기 동물을 12 시간-명/암 주기를 갖는 기후 조절된 조건 하에 수용하고, 음식 및 마실 물을 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 약물 투여 전, 약물 투여 3, 6 및 24 시간 후 혈액을 수집하였다. 전혈을 Advia Hematology 시스템 (Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland) 을 사용하여 혈액학적 검사에 적용하였다.
모든 데이터를 평균 ±SEM 으로서 표시하였다. 다중 비교를 위해 Student-Newman-Keuls 절차 및 Statistica (StatSoft) 를 사용하여, 분산 분석법 (ANOVA) 에 의한 통계적 분석을 수행하였다. p < 0.05 경우, 귀무 가설을 기각하였다.
예로서, 표 3 은 본 발명의 화합물 10 mg/kg 을 정상 혈압의 수컷 Wistar 래트에게 경구 투여하고 6 시간 후 림프구 수에 대한 효과를, 비히클만으로 처리한 동물의 군과 비교하여 나타낸 것이다. 경구 투여 6 시간 후 66 개 중 49 개의 예시된 화합물에 대하여 림프구 계수를 측정하였고, 이는 -24% 내지 -82% 의 범위를 가졌고, 평균은 -63% 이었다 (3 mg/kg 으로 투여한 실시예 49 및 51 의 화합물 제외).
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 69
등장력 ( isometric force ) 발달의 측정
동물은 RCC Ltd (Fullinsdorf, Switzerland) 로부터 입수하였다. 암컷 Wistar 래트를 CO2 에 노출시켜 안락사시켰다. 이의 기관 (tracheae) 을 잘라내고, 하부의 부분으로부터 링을 준비하였다. 기관의 링을 하기 조성 ((mM): NaCl 115; KCl 4.7; MgSO4 1.2; KH2PO4 1.5; CaCl2 2.5; NaHCO3 25; 글루코오스 10) 의 Krebs-Henseleit 완충액을 함유한 조직 배쓰 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 침지 (bathing) 용액을 37℃ 로 유지하고, 95% O2/ 5% CO2 (pH 7.4) 를 주입하였다. 안정력 (resting force) 2 g (20 mN) 을 상기 링 제제에 적용하고, 힘 발생의 변화를 등장력 기록계 (EMKA Technologies Inc., Paris, France) 를 사용하여 측정하였다. 링의 생존력을 감극 농도 KCl (50 mM) 에 노출시켜 평가하였다. 기관 수축을 KCl 에 대한 반응의 % 로서 표현하였다.
상기 화합물을 순수한 DMSO 중의 0.3 mM 저장 용액으로서 제조하였다. 화합물을 상기 배쓰 (10 mL) 에 33 μL 의 부피로 첨가하여, 최종 배쓰 농도 0.33 % DMSO 를 수득하였다.
암컷 래트의 기관의 수축을 66 개 중 14 개의 예시된 화합물에 대하여 측정하였다. 상기 결과를 표 4 에 나타내었다.
Figure pct00094

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00095

    [식 중,
    A 는 하기를 나타내고;
    Figure pct00096

    (식 중, 별표 (*) 는 상기 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄);
    R 1 은 시클로펜틸을 나타내고;
    R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸 또는 클로로를 나타내거나; 또는
    R 2 는 메톡시를 나타내고, R 4 는 클로로를 나타내고;
    R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내고;
    n 은 독립적으로 1 또는 2 를 나타내고;
    m 은 독립적으로 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    k 는 1 또는 2 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중 R 3 기 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 및 -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH 의 입체 중심이 S-배치인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중 R 3 기 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 및 -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH 의 입체 중심이 R-배치인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 A 는 하기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00097

    (식 중, 별표 (*) 는 상기 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄).
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 A 는 하기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00098

    (식 중, 별표 (*) 는 상기 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄).
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 A 는 하기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00099
    .
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸 또는 클로로를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 2 는 메톡시를 나타내고, R 4 는 클로로를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2OH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시 또는 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH 또는 -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 m 은 1 또는 2 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 n 은 1 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    식 중,
    A 는 하기를 나타내고;
    Figure pct00100

    (식 중, 별표 (*) 는 상기 화학식 (I) 의 피리딘기에 연결된 결합을 나타냄),
    R 1 은 시클로펜틸을 나타내고;
    R 2 는 메틸을 나타내고, R 4 는 에틸 또는 클로로를 나타내거나; 또는
    R 2 는 메톡시를 나타내고, R 4 는 클로로를 나타내고;
    R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타냄.
  19. 제 1 항에 있어서, 식 중 R 3 은 -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-COOH, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)1-2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)1-2COOH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH 또는 -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    3-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-프로피온산,
    1-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-아제티딘-3-카르복실산,
    (S)-1-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로판-2-올,
    2-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1,3-디올,
    {4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-아세트산,
    4-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-부티르산,
    (2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-아세트산,
    1-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산,
    ((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-아세트산,
    3-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로피온산,
    [((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-아세트산,
    1-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복실산,
    2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드,
    N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-말로남산,
    N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-숙시남산,
    [(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산,
    3-[(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸)-메틸-아미노]-프로피온산,
    (3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-아세트산,
    3-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-프로피온산,
    [(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-메틸-아미노]-아세트산,
    3-[(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-메틸-아미노]-프로피온산,
    1-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-아제티딘-3-카르복실산,
    2-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-에탄올,
    2-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-에탄올,
    2-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-프로판-1,3-디올,
    2-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-프로판-1,3-디올,
    3-(2-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에틸아미노)-프로판-1,2-디올,
    3-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필아미노)-프로판-1,2-디올,
    N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-히드록시-아세트아미드,
    N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드,
    N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-말로남산,
    N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-숙시남산,
    N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-N-메틸-말로남산,
    N-(3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-N-메틸-숙시남산,
    4-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-부티르산,
    4-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-N-(2-히드록시-에틸)-부티르아미드,
    3-(2-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-에틸아미노)-프로피온산,
    N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로필)-2-히드록시-아세트아미드,
    4-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)부탄산, 및
    4-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)부탄산.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)아세트산,
    2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
    3-((2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)에틸)아미노)프로판산,
    1-(2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
    2-((2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메틸페녹시)에틸)아미노)에탄올,
    4-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드,
    (S)-3-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)프로판산,
    (R)-3-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)프로판산,
    3-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)-3-옥소프로판산,
    4-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)-4-옥소부탄산,
    2-((2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페녹시)에틸)아미노)아세트산,
    1-(2-(2-클로로-4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-메톡시페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
    2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)아세트산,
    4-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)부탄산,
    2-((2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)아세트산,
    2-((2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)(메틸)아미노)아세트산,
    3-((2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)프로판산,
    1-(2-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
    2-((3-(4-(3-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)프로필)아미노)아세트산,
    2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)아세트산,
    4-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)부탄산,
    3-((2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아미노)프로판산,
    1-(2-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)에틸)아제티딘-3-카르복실산,
    (S)-1-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-3-((2-히드록시에틸)아미노)프로판-2-올,
    (S)-2-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)프로판-1,3-디올, 및
    (S)-4-((3-(4-(5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-에틸-6-메틸페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)-4-옥소부탄산.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 약제로서 사용을 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 22 항에 따른 약학적 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 면역 체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도막 망막염을 포함하는 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피 질환; 천식; 제 1 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환; 고형암 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 활성화된 면역 체계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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