JP5047941B2 - 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体 - Google Patents

免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、式（I）のS1P1／EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および免疫調節薬としての、単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。本発明のさらなる側面は、式（I）の化合物を製造するための中間体として役立つ式（II）および（III）の新規化合物に関する。
発明の背景
ヒト免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来微生物および物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構により、免疫応答が侵入する物質または生物体を標的とし、宿主を標的としないように保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムは、無秩序であり、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が抑制されない結果として、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が非常に損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、疼痛および炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、または遮断する薬剤を含む。免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、抑制されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用しているときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月もまたは何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、3つまたは4つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、T型またはB型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出またはシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムスもしくはFK506；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリンもしくはレフルノミド；または白血球分化の阻害剤である15-デオキシスペルグアリンがある。
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染および悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、または促進し得る。
本発明の記述
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1／EDG1のためのアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（I）の新規化合物を提供する。S1P1／EDG1アゴニズムの結果としての循環T／Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1／EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。
本発明の化合物は、単独で、またはT細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。S1P1／EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
ヒトS1P1／EDG1受容体のためのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、当技術分野において公知である（たとえば、非特許文献１；特許文献１；特許文献２参照）。式（I）の化合物の能力および有効性は、EC50値を決定するためのGTPγSアッセイ法を使用して、および経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313 1991年10月17日に公開された国際公開公報第91/15583号 1999年9月16日に公開された国際公開公報第 99/46277号
以下のパラグラフでは、本発明に従った化合物を構成する種々の化学物質部分の定義を提供し、他に明白に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって一律に適用されることが意図される。
C1-5-アルキルという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、1〜5炭素原子、好ましくは1〜3炭素原子をもつ飽和した、分枝または好ましくは直鎖状基を意味する。C1-5-アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびn-ペンチルである。
C1-5-アルコキシという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、RがC1-5-アルキルであるR-O基を意味する。C1-5-アルコキシ基の好ましい例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
ヒドロキシ-C2-5-アルコキシという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、少なくとも2つの炭素原子がヒドロキシ基とC2-5-アルコキシ基の酸素との間にある、ヒドロキシ基を有する直鎖状または分枝のアルコキシ鎖を意味する。ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ基の例は、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロポキシ、2-ヒドロキシ-プロポキシ、4-ヒドロキシ-ブトキシ、3-ヒドロキシ-1-メチル-プロポキシ、3-ヒドロキシ-ブトキシなどである。
モノ-またはジ-(C1-5-アルキル)アミノという用語は、それぞれ、式中R'およびR''がそれぞれ独立してC1-5-アルキル基であるR'-NH-またはR'-NR''-基を意味する。モノ-またはジ-(C1-5-アルキル)アミノ基の好ましい例は、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノおよびN-メチル-N-エチル-アミノである。
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
式（I）の基Aが、不斉の二価の基を表す場合、このような基は、基Aの開始部分が式（I）のチオフェン環に連結される方法で接続される（これは、たとえば-CONH-CH2-の-CO部分が式（I）のチオフェン環に連結されることを意味する）。
化合物、塩、医薬組成物、疾患その他のために複数形が使用される場合、これはまた、単一の化合物、塩、またはその他を意味することが意図される。
式（I）、（II）または（III）の化合物に対する以前または以下のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）および溶媒錯体（水和物を含む）および形態型などの立体配置異性体も指すことが理解されるはずである。
塩は、好ましくは式（I）の化合物の薬学的に許容される塩である。
造塩基は、塩基性もしくは酸性の特性を有する基またはラジカルである。少なくとも1つの塩基性基または少なくとも1つの塩基性ラジカルを有する化合物、たとえば豊富なアミノ、ペプチド結合を形成していない二級アミノ基またはピリジルラジカルは、たとえば無機酸と酸付加塩を形成するであろう。いくつかの塩基性基が存在するときは、モノまたはポリ酸付加塩を形成してもよい。
カルボキシ基またはフェノールのヒドロキシ基などの酸性基を有する化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩またはアンモニアもしくは三級モノアミン、たとえばトリエチルアミンもしくはトリ-(2-ヒドロキシエチル)-アミンなどの適切な有機アミン、もしくは複素環塩基、たとえばN-エチル-ピペリジンもしくはN,N'-ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩などの金属またはアンモニウム塩を形成してもよい。塩の混合物も可能である。
酸性および塩基性の両方の基を有する化合物は、内錯塩を形成することができる。
また、単離または精製の目的のために、並びに中間体としてさらに使用される化合物の場合、薬学的に容認できない塩、たとえばピクリン酸塩を使用することもできる。しかし、薬学的に許容される無毒の塩のみを治療目的のために使用してもよく、したがって、これらの塩が好ましい。
薬学的に許容される塩という表現には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜燐酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸および生きた生物に対して非中毒性であるその他のような無機酸または有機酸のいずれとの塩、または式（I）の化合物の性質が酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムその他のような無機塩基との塩も包含する。薬学的に許容される塩のその他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
式（I）、（II）および（III）の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。二重結合または環の置換基は、特に明記しない限りcis-(= Z-）またはtrans（= E-）形態で存在してもよい。したがって、式（I）、（II）および（III）の化合物は、立体異性体の混合物として、または好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は、それ自体は公知の様式で、たとえばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化によって分離してもよい。
i）本発明は、式（I）の新規チオフェン化合物、並びに光学的に純粋な鏡像異性体などの立体配置異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型に関する：
Figure 0005047941
 式中、
Aは、-CONH-CH2-、-CO-CH=CH-、-CO-CH2CH2-、-CO-CH2-O-、-CO-CH2-NH-、
Figure 0005047941
 を表し；
R1は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、またはハロゲンを表し；
R2は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し；
R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-2-アセチル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル)プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34または-SO2NHR31を表し；
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ)エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1-5-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ)エチルを表し；
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し；
kは、整数1、2または3を表し；
mは、整数1または2を表し；
nは、0、1または2を表し；
R4は、水素、C1-5-アルキルまたはハロゲンを表し；
R5は、メチルまたはエチルを表し；
R6は、メチルまたはエチルを表すか；
またはR5およびR6は、共に炭素環式の3-、4-、もしくは5員の環を形成し；および、
R7は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-、またはジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニル、アミノ、モノ-、またはジ-(C1-5-アルキル)アミノを表す。
ii）本発明の詳細な態様は、態様i）に従ってチオフェン誘導体に関し、式中、Aは、
Figure 0005047941
 を表し；
R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-2-アセチル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル)プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34を表し；および
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ)エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1-5-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ)エチルを表し；並びに、
式中k、m、n、R32、R33およびR34は、態様i）において定義したとおりである。
iii）本発明の詳細な態様は、Aが-CO-CH2-CH2-を表す態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関する。
iv）本発明のもう一つの詳細な態様は、Aが-CO-CH2-NH-を表す態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関する。
v）本発明のもう一つの詳細な態様は、Aが
Figure 0005047941
 を表す態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関する。
vi）本発明のもう一つの詳細な態様は、Aが
Figure 0005047941
 を表す態様i）に従ったチオフェン誘導体に関する。
vii）本発明の好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R1およびR4は、水素を表し、およびR2は、メチル基を表すチオフェン誘導体に関する。
viii）本発明のもう一つの好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R1は水素を表し、R2およびR4は、メチル基を表し、並びにR4は、R3に関してオルト位にあるチオフェン誘導体に関する。
ix）本発明のもう一つの好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R1は、水素を表し、R2は、メチル基を表し、およびR4は、R3に関してオルト位のエチル基を表すチオフェン誘導体に関連する。
x）本発明のもう一つの好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R1は、水素を表し、R2は、メチル基を表し、およびR4は、R3に関してオルト位のクロロを表すチオフェン誘導体に関する。
xi）本発明のもう一つの好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R1およびR4は、水素を表し、並びにR2は、クロロを表すチオフェン誘導体に関する。
xii）本発明のもう一つの好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R1は、水素を表し、R2は、メトキシ基を表し、およびR4は、R3に関して両方ともオルト位のクロロまたはフルオロを表すチオフェン誘導体に関する。
xiii）本発明のもう一つの好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R1は、メトキシ基を表し、並びにR2およびR4は、水素を表すチオフェン誘導体に関する。
xiv）本発明のさらなる好ましい態様は、態様i）〜viii）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R3は、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-2-アセチル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニルまたは-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32を表し、並びにk、n、R31およびR32は、上記の態様i）において定義したとおりである化合物チオフェン誘導体に関する。
xv）本発明のもう一つのさらなる好ましい態様は、態様i）〜xiii）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R3は、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、-CO-NHR31または-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32を表し、R31は、水素、メチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルまたは2-アミノエチルを表し、R32は、水素を表し、並びにkおよびnは、上記態様i）において定義したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xvi）本発明のもう一つのさらなる好ましい態様は、態様i）〜xiii）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル)プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシまたは2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシを表し、並びにm、R31およびR32は、上記の態様i）において定義したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xvii）本発明のもう一つのさらなる好ましい態様は、態様i）〜xiii）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル)プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシまたは2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシを表し、R31は、水素、メチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2-アミノエチルまたは2-カルボキシエチルを表し、R32は、水素を表し、およびmは、上記の態様i）において定義したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xviii）本発明のもう一つのさらなる好ましい態様は、態様i）〜xiii）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R3は、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34を表し、並びにk、m、n、R33およびR34は、上記の態様i）において定義したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xix）本発明の特に好ましい態様は、態様i）〜xviii）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R5およびR6は、メチルを表すか、または共に炭素環式の3もしくは4員環を形成するチオフェン誘導体に関する。
xx）本発明のもう一つの特に好ましい態様は、態様i）〜xix）のいずれか1つに従ったチオフェン誘導体であって、R7は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表すチオフェン誘導体に関する。
xxi）式（I）に従った具体的なチオフェン誘導体は、以下の通りである：
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[3-クロロ-4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(3-エトキシ-プロピルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-(3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸、
1-(3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸、
3-[3-クロロ-4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-5-メトキシ-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-(3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸、
1-(3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸、
(E)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[3,5-ジメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-イソプロピルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(3-エトキシ-プロピルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸、
3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-エチルアミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-イソプロピルアミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エトキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-エトキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
3-{4-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-エチルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-イソプロピルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、および、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン。
xxii）式（I）に記載の特に好ましいチオフェン誘導体は、さらに以下のとおりである：
N-(3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
N-(3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-メトキシ-フェニル]-プロパン-1-オン；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジエチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
3-[3,5-ジメチル-4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド；
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオ-フェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-アミド；
N-(2-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド；
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド；
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド；
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド；
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド；
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
3-[3,5-ジメチル-4-(3-メチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-メタンスルホンアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-メタンスルホンアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
メタンスルファミン酸(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
メタンスルファミン酸(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド；
(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-酢酸メチルエステル；
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル；
1-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル；
(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-酢酸エチルエステル；
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸エチルエステル；
1-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸エチルエステル；
1-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸；
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{3-エチル-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド；
N-(3-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド；
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミド；
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド；
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-プロピオンアミド；
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-プロピオンアミド；
(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステル；
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル；
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-プロピオン酸；
3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド；
3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-プロピオンアミド；
(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸；
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド；
N-(2-アミノ-エチル)-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド；
N-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-{2-エチル-4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド；
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-エタノン；
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-エタノン；
1-(5,5-ジエチル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジエチル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[5-(5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジエチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジエチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン；
3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-プロピオンアミド；
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオンアミド；
(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステル；
(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸；
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド；
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-エタノン；および、
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-エタノン。
本発明のさらなる局面は、式（II）の新規化合物、並びに光学的に純粋の鏡像異性体などの立体配置異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物、およびジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型に関する：
Figure 0005047941
 式中、
R5、R6およびR7は、請求項1において定義したとおりであり；並びにR8は、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、またはメチルを表す。
本発明のさらなる局面は、式（III）の新規化合物、並びに光学的に純粋の鏡像異性体などの立体配置異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物、およびジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型に関する：
Figure 0005047941
 式中、
A、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびnは、上記の式（I）について定義したとおりである。
式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸、非経口（parental）または局所的投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。これらは、たとえば経口的に、たとえば錠剤、コーティング錠、ドラジェー、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で、直腸に、たとえば坐薬の形態で、非経口的に、たとえば注射溶液もしくは輸液の形態で、または局所的に、たとえば軟膏、クリームまたは油の形態で投与することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（たとえばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（I）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、任意に、ガレノスの投与形態中に、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体または液体のキャリア材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、その他の治療的に有益な物質と組み合わせることによって遂行することができる。
式（I）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防および／または治療のために有用である。
このような疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚などの移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる対宿主性移植片病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎などの甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫性の症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎などのアトピー性疾患；喘息；I型糖尿病；リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患；固形癌および腫瘍転移からなる群より選択される。
好ましくは、式（I）の化合物で予防され、もしくは治療される疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓および肺から選択される移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる対宿主性移植片病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病および橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される。
本発明は、式（I）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患もしくは障害の予防または治療のための方法にも関する。
さらにまた、式（I）の化合物は、1つまたはいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患および障害の予防および／または治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、NSAIDのもの、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニストおよび組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
しかし、本発明のさらなる別の目的は、それ自体公知の様式で、1つまたは複数の活性成分を不活性な賦形剤と混合することによって式（I）の化合物を含む医薬組成物を製造する方法である。
また、本発明は、任意に1つまたはいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患および障害の予防および／または治療のための医薬組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用に関する。
また、本発明は、それ自体をインビボで式（I）の化合物に変換する式（I）の化合物のプロドラッグに関する。したがって、式（I）の化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合な場合、式（I）の化合物の対応するプロドラッグも指すことが理解されるはずである。
式（I）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、または類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物または溶媒によって変更してもよいが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
本発明の式（I）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（I）の化合物を生じる合成による可能性のうちの少数のみを記述してある。
Figure 0005047941
Aが、-CONH-CH2-を表す場合において、式（I）の化合物は、EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP-Cl、その他などの活性化剤の存在下において、THF、ジオキサン、DMF、DCM、アセトニトリル、その他などの溶媒中で、構造1の化合物を構造2の化合物と反応させることによって製造してもよい。
Aが- CO-CH2-CH2-を表す場合において、好ましくは室温以下の温度にて、式（I）の化合物は、グリニャール条件下で、構造3の化合物を構造4の化合物と反応させることによって製造してもよい。構造4のグリニャール試薬は、標準的方法論に従って製造される。残基R1〜R4に存在する官能基は、一時的に保護を必要としてもよく、またはグリニャール反応に続くさらなる工程においてさらに導入してもよい。構造3のWeinrebアミド化合物は、EDC、DCCその他などのカップリング試薬の存在下において、構造1の化合物を塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミンで処理することによって製造される。（(M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524； J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347； V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993）。
Figure 0005047941
Aが-CO-CH=CH-を表す場合において、式（I）の化合物は、塩基または酸の存在下において、構造5の化合物を構造6の化合物と反応させて製造してもよい。また、Aが-CO-CH2-CH2-を表す式（I）の化合物は、Pd/C、Pt/C、PtO2、その他などの触媒の存在下において、エタノール、メタノール、THF、その他などの溶媒中で、Aが-CO-CH=CH-を表す式（I）の化合物（構造7）を水素と反応することによって製造してもよい。
Figure 0005047941
Figure 0005047941
Aが-CO-CH2-O-または-CO-CH2-NH-を表す式（I）の化合物は、K2CO3、Na2CO3、K-tert.ブトキシド、NaOH、NaH、トリエチルアミン、DIPEA、その他などの塩基の有無において、アセトン、DMF、THF、ジオキサン、その他またはこれらの混合物などの溶媒中で、構造8の化合物を構造9の化合物と反応することによって製造してもよい。構造8の化合物は、DCM、クロロホルム、THF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、その他またはこれらの混合物などの溶媒中で、構造5の化合物を、フェニルトリメチルアンモニウムブロミドジブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム-トリブロミド、トリフェニルホスフィンジブロミド、その他などの臭素化剤と反応することによって製造することができる。
Figure 0005047941
構造5の化合物は、ジエチルエーテル、THF、ジオキサンなどの溶媒中で、-20〜50℃の間の温度にて、構造1の化合物をMeLiで処置することによって製造してもよい。あるいは、構造5の化合物は、構造3の化合物をメチルマグネシウムブロミドと反応することによって製造してもよい。
式（I）が5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール誘導体を表す式（I）の化合物は、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、DMF、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸、その他などの溶媒中で、室温または高温にて、酸(たとえば、TFA、酢酸、HCl、その他）、塩基（たとえば、NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩または水除去剤（たとえば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、POCl3、PCl5、P4O10、モレキュラーシーブ、その他）などの添加剤の有無において、構造10の化合物を反応することによって製造される（Lit： たとえば、A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett.42 (2001), 1441-1443； T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122； R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498； R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450； E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry27 (1988), 3100-3104； B. Kaboudin,K. Navaee, Heterocycles60 (2003), 2287-2292）。
Figure 0005047941
 構造10の化合物は、DMF、THF、その他などの溶媒中で、TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI、その他などの1つまたは複数の結合剤の有無において、およびトリエチルアミン、Hunig's塩基、NaH、K2CO3、その他などの塩基の有無において、構造1の化合物を構造11の化合物と反応することによって製造してもよい（Lit： たとえば、A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321；および前述の文献）。
Figure 0005047941
 構造11の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン、その他などの溶媒中で、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、その他などの塩基の有無において、構造12の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩の1つと反応することによって製造してもよい（Lit： たとえば、T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122； J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392； R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)； B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles60 (2003), 2287-2292）。
Figure 0005047941
 構造2、4、6、9および12の残基R1〜R4に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要であってもよい。適切な保護基は、当業者に公知であり、たとえばアルコールを保護するためのベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタールなどを含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って使用してもよい（たとえば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, Wiley New York, 1991； P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994）。あるいは、所望の残基R1〜R4は、構造1、3、5または8の化合物の、それぞれ構造2、4、6、9および11の化合物の適切な前駆体との反応を生じる後半の工程で導入してもよい。構造2、4、6、9および12の化合物またはこれらの前駆体は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される。
R3が-CH2-(CH2)n-CONR31R32である式（I）の化合物は、
式（III）
Figure 0005047941
 （式中、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびnは、上記の式（I）のために定義したとおりである）
のカルボン酸を、EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP-Cl、その他などの活性化剤の存在下において、THF、ジオキサン、DMF、DCM、アセトニトリル、その他などの溶媒中で、アミンHNR31R32と反応することによって製造することができる。R3が-CH2-(CH2)n-COOHである式（III）の化合物は、構造2、6、9または12の化合物から上記の通りに製造することができる。R3が-CH2-(CH2)n-COOHである構造12の化合物は、当技術分野において周知の方法により、R3が-CH2-(CH2)n-COOHである構造6の化合物から製造することができる。R3が-CH2-(CH2)n-COOHである構造6の化合物は、周知の方法によって、たとえばR3が-O-SO2-CF3、ブロモまたはヨードである構造6の化合物からの一連のHeck反応、続く触媒水素化を介して製造することができる。R3が-O-SO2-CF3、ブロモまたはヨードである構造6の化合物は、公知であるか、または公知の手順に従って、いずれかで製造することができる。
構造1の化合物は、エタノール、メタノール、THF、その他またはこれらの混合物などの溶媒中で、構造13の化合物をNaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液その他などの水性塩基、またはHCl水溶液、TFA、その他水などの酸と反応することによって製造してもよい。
Figure 0005047941
 構造13の化合物は、メタノール、エタノール、THF、DMF、その他またはこれらの混合物などの溶媒中で、好ましくは高温にて、構造14の化合物をNaOMe、NaOEt、KO-tert.-Bu、DBU、その他などの非水性塩基で処理することによって製造される。
Figure 0005047941
 構造14の化合物は、NaH、NaOEt、NaOMe、K tert.-ブトキシド、その他などの塩基の存在下において、THF、ジオキサン、DMF、エタノール、メタノール、その他またはこれらの混合物中で、構造15の化合物を2-メルカプト酢酸エステルで処理することによって製造される。加えて、構造1の化合物は、また、上記の反応順序に従って、構造15の化合物から開始するワンポット3工程の手順で製造してもよい。
Figure 0005047941
 構造15の化合物は、DCM、CHCl3、THFその他などの溶媒中で、構造16の化合物を塩化オキサリルなどの塩素化剤で反応することによって製造される。（Lit. たとえば、R. E. Mewshaw, Richard E. Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756； F. A. Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25 (1989), 2541-2549）。
Figure 0005047941
 構造16の化合物は、K-tert.ブチルラート、NaOMe、NaH、LDA、その他などの塩基の存在下において、THF、トルエン、EtOHその他などの溶媒中で、0〜60℃の間の温度にて、構造17の化合物をギ酸エチルもしくはギ酸メチル、酢酸メチルもしくは酢酸エチル、プロピオン酸メチルもしくはプロピオン酸エチル、クロロホルメート、塩化アセチル、その他などの適切なアシル化剤とアシル化することによって製造してもよい（Lit. たとえば、Ch. Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry 40 (2003), 773-782； I. Yavari, Issa； M. Bayat, Tetrahedron 59 (2003), 2001-2005； J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I. Elliott, B. S. Gerstenberger, Organic Letters 4 (2002) 4121-4124； C. Wiles, P. Watts, S. J. Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43 (2002), 2945-2948； R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heterocycles 57(2002) 307-316； via imine： M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26(1996) 2901-2904）。
Figure 0005047941
構造17の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される（Lit.たとえば、M. E. Flaugh, T. A. Crowell, D. S. Farlow, Journal of Organic Chemistry 45 (1980) 5399-5400； A. M. Badger, M. J. Dimartino, C. K. Mirabelli, E. N. Cheeseman, J. W. Dorman, D. H. Picker, D. A. Schwartz, Eur. Pat. Appl. EP 310321 A2 (1989)； N. R. Natale, R. O. Hutchins, Organic Preparations and Procedures International 9(1977), 103-108； L. M. Rice, B. S. Sheth, J. W. Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973) 731-735）。
また、R7がアルキルまたはヒドロキシメチル基を表す構造1の化合物は、THF、ジエチルエーテル、その他などの溶媒中で、R7が水素を表す構造1の化合物から、後者の化合物をn-BuLi、tert.-BuLi、LDAなどの過剰の強塩基と、続いて適切なアルキル化剤（たとえば、メチル、エチル、ヨウ化プロピル、ホルムアルデヒド）と反応することによって製造してもよい（Lit. たとえば、W.-D. Liu, C.-C. Chi, I.-F. Pai, A.-T. Wu, W.-S. Chung, Journal of Organic Chemistry, 67 (2002) 9267-9275； D. W. Knight, A. P. Nott, Tetrahedron Letters 21 (1980) 5051-5054； R. Raap, Canadian Journal of Chemistry 49 (1971) 2155-2157）。R7がヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノまたはモノもしくはジ-(C1-5-アルキル)アミノを表す構造1の化合物は、構造18の化合物から当業者に公知の手順に従って製造してもよい（Lit. たとえば、F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447）。構造18の化合物は、R7が水素を表す構造1の化合物から、たとえば構造1の化合物をBr2の酢酸溶液で処理することによって製造してもよい。（Lit. たとえば、G. A. Diaz-Quijada, N. Weinberg, S. Holdcroft, B. M. Pinto, Journal of Physical Chemistry A 106 (2002) 1266-1276； G. Karminski-Zamola, J. Dogan, M. Bajic, J. Blazevic, M. Malesevic, Heterocycles 38 (1994), 759-67； R. H. Mitchell, Y. Chen, J. Zhang, Organic Preparations and Procedures International 29 (1997) 715-719； F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447； K. Yamagata, Y. Tomioka, M. Yamazaki, T. Matsuda, K. Noda, Chemical & Pharmaceutical Bulletin30 (1982) 4396-401）。
Figure 0005047941
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定しない。
すべての温度は、摂氏度で述べてある。化合物は、1H-NMR（300MHz）または13C-NMR（75MHz）によって（Varian Oxford；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示してある；多重度：s =一重項、d =二重項、t =三重項；p =四重項、hex= 五重項、hept= 六重項、m =多重項、br =広域、結合定数は、Hzで示してある）；LC-MSによって（HP 1100 Binary PumpおよびDADを備えたFinnigan Navigator、カラム：4.6×50 mm、Zorbax SB-AQ、5μm、120Å、勾配：5〜95%のアセトニトリルの水溶液、1分、0.04%のトリフルオロ酢酸を含む、流速： 4.5 mL/分）、tRは、分で示してある；TLCによって（MerckからのTLC-プレート、Silica gel 60 F254）；または融点によって特徴付けてある。化合物は、調整用HPLCによって（カラム：X-terra RP18、50×19 mm、5mm、勾配：0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリルの水溶液）またはMPLCによって（Labomatic MD-80-100ポンプ、Linear UVIS-201検出器、カラム：350×18 mm、Labogel-RP-18-5s-100、勾配：10%のメタノール水溶液〜100%のメタノール）精製される。
略語（本明細書で使用したもの）
aq. 水溶液
atm 雰囲気
BOC tert-ブチロキシカルボニル
BOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
BOP-Cl ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロライド
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス-7-エン（1,8-diazabicylo[5.4.0]undec-7-en）
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6ジシアノ-p-ベンゾキノン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン、Hunig's塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPP 1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
eq. 当量
Et エチル
Ex. 例
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空状態
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NMO N-メチル-モルホリン-N-オキシド
OAc アセテート
prep. 調製用
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1-リン酸
TBME tert.-ブチルメチルエーテル
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
メタンスルホン酸2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメチルエステル
Figure 0005047941
表題化合物は、B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709に示された手順に従って製造される。
アルデヒド1
Figure 0005047941
3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアルデヒドは、文献手順に従って市販の2-エチル-6-メチルフェノールから製造される（G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854； A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron55 (1999) 13265-13268； E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
アルデヒド2
Figure 0005047941
3,5-ジエチル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドは、文献手順に従って市販の2,6-ジエチルアニリンから製造される（R. Breslow, K. Groves, M. U. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 3622-3635, および literature cited for Aldehyde 1)； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 5.37 (s br, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
アルデヒド3
Figure 0005047941
a）4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド（5.0g、33.3mmol）のDCM（50mL）およびピリジン（8mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸水素化物（6mL、36.6mmol）を0℃にてゆっくりと添加する。添加完了直後に、撹拌を室温にて2時間続ける。反応混合物をEAで希釈して、水で3回洗浄する。分離された有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 4：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、わずかに黄色の固体としてトリフルオロ-メタンスルホン酸4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニルエステル（5.3g）を得る；LC-MS： tR = 1.04 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 2.48 (s, 6H)。
b）トリフルオロ-メタンスルホン酸4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニルエステル（4.7g、16.7mmol）の乾燥DMF （75mL）中の撹拌溶液に、アルゴン下で室温にて、トリエチルアミン（3.4g、33.3mmol）、メチルアクリラート（14.3g、167mmol）、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン（378mg、0.92mmol）およびPd（OAc）2（187mg、0.83mmol）を連続して添加する。混合物を115℃まで加熱して、5時間撹拌する。混合物をジエチルエーテル（350mL）で希釈して、1N HCl水溶液で2回および飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 5：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、わずかに黄色の固体として3-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（2.9g）を得る；LC-MS： tR = 0.96 min。
c）3-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（2.9g、13.3mmol）のメタノール（70mL）の溶液に、2N NaOH（35mL）水溶液を添加する。懸濁液を室温にて30分間撹拌する。メタノールを蒸発させて、水溶液ををDCMで2回抽出する。水層を2N HCl水溶液で酸性化し、EAで2回抽出する。合わせたEA抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物を、EAから再結晶させ、淡黄色の結晶として3-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アクリル酸(2.2g）を得る；LC-MS： tR = 0.83 min； 1H NMR (D6-DMSO)： δ 12.65 (s br, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H)。
アルデヒド4
Figure 0005047941
a）3-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アクリル酸(2.2g、10.8mmol）およびDIPEA（2.0mL、11.9mmol）のエタノール（80mL）溶液に、Pd/C （200mg、10%Pd、50%の水で湿らせた）を添加する。懸濁液を1barのH2下で1時間勢いよく撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を蒸発させる。残渣を1N HCl水溶液／氷に注ぎ、EAで抽出する。有機抽出物を1N HCl水溶液で1回および鹹水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、淡黄色の樹脂として3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸(2.2g）を得る；LC-MS： tR = 0.71 min。
b）3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸(960mg、4.6mmol）の酢酸(20mL）溶液に、MnO2（1440mg、16.6mmol）を添加する。混合物を80℃にて4.5時間撹拌した後、これを濾過する。濾液を蒸発させ、粗生成物を8%のメタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ固体として3-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸(800mg）を得る；LC-MS： tR = 0.81 min； 1H NMR (D6-DMSO)： δ 12.2 (s br, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 8H)。
アルデヒド5
Figure 0005047941
3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸は、アルデヒド3と類似して製造される；LC-MS： tR= 0.87 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 8s, 1H), 6.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
アルデヒド6
Figure 0005047941
3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸は、アルデヒド5から開始して、アルデヒド4と類似して製造される；LC-MS： tR = 0.86 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
アルデヒド7
Figure 0005047941
a）LiAlH4（219mg、5.76mmol）のTHF （35mL）溶液に、3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸(1.0g、4.80mmol、アルデヒド4からの中間体）のTHF（10mL）溶液を滴状に添加する。添加完了直後に、懸濁液を2時間還流する。懸濁液をTHF（10mL）で希釈して、LiAlH4（182mg、4.80mmol）のさらなる部分を添加する。混合物をさらに2時間還流し、次いで氷浴で冷却する。透明な溶液を形成するまで飽和NH4Cl（2mL）水溶液、続いて2N HCl水溶液を添加することによって、反応を慎重にクエンチする。混合物を水で希釈して、EAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、無色の結晶質固体として3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オール（920mg）を残す；LC-MS： tR = 0.70 min, [M+1-H2O]+= 177.20。
b）3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オール（850mg、4.38mmol）のエタノール（20mL）溶液に、MnO2（1.14g、13.1mmol）を添加して、生じる懸濁液を85℃にて24時間撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。生成物を3%のメタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の固体として4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒドを得る；LC-MS： tR = 0.81 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.89 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.80-1.68 (m, 2H)。
アルデヒド8
Figure 0005047941
3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-ベンズアルデヒドは、アルデヒド7と類似して製造される；LC-MS： tR= 0.86 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
アルデヒド9
Figure 0005047941
a）4-クロロスルホニル安息香酸(5.8g、25.2mmol）のDCM （200mL）溶液に、メチルアミン（52.15mL、2MのTHF溶液）の溶液を添加する。混合物を室温にて一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を飽和NH4Cl水溶液に溶解し、EAで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、白色固体として4-メチルスルファモイル-安息香酸(3.77g）を得る；LC-MS: tR = 0.64 min。
b）0℃にて、ボラン-THF錯体（66.8ml、1M THF溶液）を4-メチルスルファモイル-安息香酸(3.56g、16.5mmol）のTHF（90mL）溶液に慎重に添加する。混合物を1.5時間還流し、室温に冷却して、1N HCl（175mL）水溶液で希釈する。混合物をEAで抽出して、有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過する。濾液を濃縮して、粗生成物を5%のメタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、無色の油として4-ヒドロキシメチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（1.61g）を得る；LC-MS： tR = 0.56 min, [M+1+CH3CN]+= 243.14。
c）4-ヒドロキシメチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（1.61g、8.0mmol）のDCM（50mL）溶液をMnO2（16.1g、167mmol）のDCM（65ml）溶液の混合物に添加する。混合物を室温にて15分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濾液の溶媒を蒸発させ、白色固体として4-ホルミル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（651mg）を得る；LC-MS： tR = 0.68 min； 1H NMR (D6-DMSO)： δ 10.08 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.68 (s br, 1H), 2.42 (s, 3H)。
アルデヒド10
Figure 0005047941
4-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミドは、アルデヒド9と類似して製造される；LC-MS： tR = 0.60 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 10.01 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 4H), 5.10 8t br, J = 5 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H)。
アルデヒド11
Figure 0005047941
2,4,6-トリメチルアニリン（29.8g、0.22mol）のジオキサン（300mL）溶液に、DDQ（49.9g、0.22mol）を添加する。茶色の懸濁液を室温にて18時間撹拌した後、これを濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン：EA 1：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ固体として4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド（5.0g）を得る；LC-MS： tR = 0.78 min, [M+1]+ = 150.26。
ヒドロキシアミジン1
Figure 0005047941
乾燥メタノール（190mL）に、K-tert.-ブチラート（18.68g、166mmol）、続いてヒドロキシルアミンハイドロクロライド（9.92g、143mmol）を慎重に添加する。懸濁液を30分間撹拌した後、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾニトリル（7.00g、147mmol）を添加する。混合物を32時間還流し、次いで2N HCl水溶液を添加することによって懸濁液を希釈する。溶液をDCM（100mL）溶液で2回抽出する。水層を固体のNaHCO3を添加することによって塩基性化し（pH 9）、DCMで5回、続いてEAで4回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、乾燥まで蒸発させ、無色の固体として4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン（7.9g）を得る；LC-MS： tR = 0.62 min, [M+1]+ = 181.14。
ヒドロキシアミジン2
Figure 0005047941
3-エチル-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンは、文献手順に従って市販の2-エチル-6-メチルフェノールから製造される（G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854； A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron55 (1999) 13265-13268； E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)； LC-MS： tR = 0.55 min；1H NMR (D6-DMSO)： δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
ヒドロキシアミジン3
Figure 0005047941
a）5-エチル-4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド（10.0g、60.9mmol、アルデヒド1）のDCM（50mL）およびピリジン（15mL）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸水素化物（18.9g、67mmol）を20分の期間にわたって添加する。添加完了直後に、氷浴を除去して、反応を室温にてさらに2時間撹拌する。混合物をDCM（150mL）で希釈し、水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタンで溶出するシリカゲル：EA 9：1でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油としてトリフルオロ-メタンスルホン酸2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニルエステル（10.75g）を得る；LC-MS： tR =1.07 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H)。
b）上記トリフレート（10.7g、36.1mmol）の乾燥DMF（75mL）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（7.3g、72.2mmol）、アクリル酸メチル（31.1g、361mmol）、DPPP（819mg、1.99mmol）およびPd（OAc）2（405mg、1.81mmol）を窒素下で連続して添加する。混合物を115℃にて5時間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（350mL）で希釈して、1N HCl水溶液で2回および飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 19：1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の液体として3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（5.93g）を得る；LC-MS： tR =0.99 min。
c）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（5.93g、25.53mmol）のメタノール（140mL）および2N NaOH（45mL）水溶液の懸濁液を室温にて1時間撹拌する。メタノールを蒸発させて、水溶液をDCMで2回抽出する。水層を37%のHCl水溶液で酸性化する。それが形成する沈殿物を収集し、水で洗浄して、乾燥させる。生成物をEA（100mL）からの再結晶によってさらに精製し、黄色の結晶として3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸(4.2g）を得る；LC-MS： tR =0.87 min。
d）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸（2.75g、12.6mmol）およびDIPEA（1.8g、13.8mmol）のエタノール（80mL）溶液に、Pd/C（275mg、10%Pd、50%の水で湿らせた）を添加する。混合物を1気圧のH2下で室温にて16時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液を濃縮する。残渣をEAに溶解し、2N HCl水溶液、続いて1N HCl水溶液および鹹水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、白色固体として3-(2-エチル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸(2.8g）を得る；LC-MS： tR =0.76 min。
e）3-(2-エチル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（2.8g、12.6mmol）の酢酸（50mL）溶液をMnO2（3.9g、45.4mmol）で処理して、生じる混合物を80℃にて4時間撹拌する。混合物を濾過して、濾液を濃縮する。粗生成物をDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュの固体として3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸(1.76g）を得る；LC-MS： tR =0.86 min。
f）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.67g、7.58mmol）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（780mg、11.36mmol）の1-メチル-2-ピロリドン溶液をマイクロ波（300W、照射の間、アクティブクーリング）中で30分間80℃まで加熱する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、水および鹹水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、ベージュの固体として3-(4-シアノ-2-エチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.55g）を得る；LC-MS： tR =0.89 min, 1H NMR (D6-DMSO)： δ 12.25 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
g）カリウムtert.ブトキシド（2.71g、24.1mmol）をメタノール（25mL）に慎重に溶解する。この溶液に、メタノール（7.5mL）に溶解したヒドロキシルアミンハイドロクロライド（1.44g、20.7mmol）、続いて3-(4-シアノ-2-エチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.50g、6.90mmol）を添加する。混合物を8時間還流して、溶媒を蒸発させる。残渣を2N HCl水溶液に溶解し、EAで抽出する。水相のpHを、飽和NaHCO3水溶液を添加することによってpH 5に合わせて、混合物をEAで3回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、乾燥させ、白色固体として3-[2-エチル-4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-6-メチル-フェニル]-プロピオン酸（1.4g）を得る；LC-MS： tR = 0.60 min, [M+1]+ = 251.17。
ヒドロキシアミジン4
Figure 0005047941
4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル（5.0g、37.6mmol）、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（2.87g、41.3mmol）およびNaHCO3（4.10g、48.8mmol）のメタノール（200mL）中の混合物を20時間還流し、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、白色固体としてN-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ベンズアミジン（7.1g）を得る；LC-MS： tR = 0.22 min。
実施例A
Figure 0005047941
a）4,4-ジメチル-シクロヘキセ-2-エノン（50g、403mmol）のEA（230mL）溶液にPd/C（2.5g、10%Pd）のEA中の懸濁液を添加する。懸濁液を1barのH2下で室温にて2時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液の溶媒を慎重に蒸発させ、無色の油として4,4-ジメチル-シクロヘキサノン（50g）を得て、これをゆっくりと結晶化させる；1H NMR (CDCl3)： δ 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 6H)。
b）K.tert.-ブチラート（24.5g、109mmol、50%のtert.-ブタノール溶液）のTHF（700mL）中の氷冷溶液に、エチルホルマート（120mL、123mmol）を添加する。混合物を30分間室温にて撹拌後、4,4-ジメチル-シクロヘキサノン（50g、396mmol）のエチルホルマート（50mL）およびTHF（70mL）溶液を20分の期間にわたって添加する。添加完了直後に、撹拌を15〜20℃にて30分間続ける。オレンジ懸濁液を10%のクエン酸水溶液（200mL）および鹹水（200mL）に注ぎ、EA（2×200mL）で抽出する。有機抽出物を0.2N NaOH水溶液および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、乾燥まで蒸発させ、黄色の油として5,5-ジメチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルバルデヒド（52g）を得るLC-MS： tR = 0.89 min, [M+1+CH3CN]+ = 196.15。
c）5,5-ジメチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルバルデヒド（51g、331mmol）のクロロホルム（250mL）溶液に、塩化オキサリル（40mL、465mmol）を迅速に添加する。3〜4分間撹拌後、氷、続いて2N NaOH（100mL）水溶液を添加する。有機相を分離して、水相をクロロホルムでもう1回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、褐色油として2-クロロメチレン-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン（50g）を得る；LC-MS: tR = 0.96 min。
d）新たに調製したナトリウム（21g、875mmol）のエタノール（500mL）溶液の一部（300mL）に、メルカプト酢酸エチルエステル（50mL）を添加する。生じる溶液を2-クロロメチレン-4,4-ジメチルシクロヘキサノン（50g、290mmol）のTHF（170mL）溶液に10分の期間にわたって添加する。混合物を温める（50℃）。添加完了直後に、新たに調製したナトリウムのエタノール（200mL）の溶液の残りの部分を反応混合物に添加する。混合物を15分間室温にて撹拌後、1N LiOH溶液（300mL）水溶液を添加する。溶液を3時間還流し、次いで室温にて16時間撹拌する。THFおよびエタノールを減圧下で除去して、残りの暗い溶液をヘプタン／EA 3：1（2×200mL）で抽出する。水相をクエン酸(30g）および2N HCl（200mL）水溶液を添加することによって酸性化し、次いでEAで3回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水溶液で3回洗浄する。NaHCO3溶液をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。生じる濃褐色の油を60℃にてアセトニトリルに溶解して、5℃にて結晶化させる。結晶を収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥させ、わずかに灰色の粉末として5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（31g）を得る；LC-MS： tR = 0.95 min, [M+1+CH3CN]+ = 252.18； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.15 (s, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H）。
実施例B
Figure 0005047941
実施例Bでは、工程d）におけるLiOH水溶液での最終的な加水分解を省略して、実施例Aに記述した手順に従って得られる。ワークアップ後に得られる黒い油のMPLC精製により、褐色油として5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルが得られる；LC-MS： tR = 1.10 min, [M+1]+ = 239.12； 1H NMR (CD3OD)： δ 7.20 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
実施例C
Figure 0005047941
-78℃にて、5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（5g、23.8mmol）のTHF溶液をtert.-ブチルリチウム（41mL、1.5Mのペンタン溶液）で処理する。混合物を15分間-78℃にて撹拌後、ヨウ化メチル（17.1g、120mmol）を滴状に添加する。撹拌を-78℃にて30分間続ける。混合物を室温に温め、水（400mL）で希釈し、10%のクエン酸水溶液で酸性化して、EAで3回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。残りの固体をヘプタン／ジエチルエーテル中に懸濁し、濾過して、HV下で乾燥させ、ベージュ粉末として3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(4.01g）を得る；LC-MS： tR = 0.97 min, [M+1] = 225.13； 1H NMR (D6-DMSO)： δ 12.49 (s br, 1H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 5H), 1.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H)。
実施例D
Figure 0005047941
a）NaH（2.88g、60%の鉱油中分散、60mmol）のトルエン（25ml）中の懸濁液に、EA（6.5ml、66mmol）を添加する。混合物を室温にて5分間撹拌後、4,4-ジメチル-シクロヘキサノン（2.52g、20mmol）のEA（6mL）溶液を添加する。混合物を活発な反応が始まる55℃まで加熱する。白〜灰色の懸濁液がオレンジに変わり、透明になる。透明溶液を氷／水に注いで、EAで抽出する。水相を、pH 4〜5に酸性化して、EAでもう1回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油として2-アセチル-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン（2.00g）を得る；1H NMR (CDCl3)： δ 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H)。
b）0℃にて、2-アセチル-4,4-ジメチルシクロヘキサノン（5.00g、29.7mmol）のクロロホルム（15mL）溶液を塩化オキサリル（7.54g、59.4mmol）で処理する。混合物を60℃まで加熱して、15分間撹拌後、これを水に注ぐ。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、乾燥まで蒸発させ、褐色油として粗製2-(1-クロロ-エチリデン)-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン（3.2g、位置異性体を含む）を得る：LC-MS: tR = 1.00 min。
c）NaOEt（10mL の 2.5Mエタノールの溶液、25mmol）のTHF（10mL）の混合物に、メルカプト酢酸エチルエステル（3.09g、25.7mmol）、続いて上記 2-(1-クロロ-エチリデン)-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン（3.2g、17.14mmol）を添加する。生じる溶液を60℃にて45分間撹拌する。混合物を水で希釈して、EAで抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン／トルエンおよび次いでヘプタン／EAで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、位置異性体3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを含む3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（3.1g）を褐色油として得る。解析試料を調製用HPLCによって精製し、無色の油として純粋な3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを得る；LC-MS： tR = 1.13 min, [M+1] = 252.99； 1H NMR (CDCl3)： δ 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
実施例E
Figure 0005047941
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（960mg、4.57mmol）のTHF（19mL）中の冷却溶液（-78℃）に、tert.-ブチルリチウム（8mL、1.5Mのペンタン溶液）を添加する。混合物を-78℃にて10分間撹拌後、ヨウ化エチル（3.80g、24.37mmol）を添加する。反応混合物を-78℃にて3時間撹拌する。水／メタノール1：1（8mL）、続いて10%のクエン酸水溶液を添加して、混合物をEAで抽出する。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。残りの固体をアセトニトリル（6mL）に懸濁し、60℃まで加熱し、室温に冷却し、濾過して、乾燥させ、わずかにベージュの固体として3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(640mg）を得る；LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1+CH3CN] = 280.10。
実施例F
Figure 0005047941
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.0g、9.51mmol）のTHF（40mL）中の冷却溶液（-75℃）に、tert.-ブチルリチウム（15mL、1.5Nのペンタン溶液）をゆっくり添加する。混合物を-78℃にて15分間撹拌後、ヨウ化n-プロピル（5.22g、30.7mmol）を添加する。-78℃にて45分間撹拌を続けた後、反応を、水／メタノール1：1（10mL）を添加することによってクエンチする。混合物を室温に温め、tert.-ブチルメチルエーテルおよび10%のクエン酸水溶液で希釈する。混合物をEAで2回抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮する。粗生成物を調製用HPLCによって精製し、無色の樹脂として5,5-ジメチル-3-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（200mg）を得る；LC-MS： tR = 1.04 min, [M+1] = 253.31； 1H NMR (CDCl3)： δ 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s br, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.63 (hex, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (s, 6H)。
実施例G
Figure 0005047941
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.00g、9.51mmol）のTHF（35mL）中の冷却溶液（-78℃）に、tert.-ブチルリチウム（16mL、1.5Mのペンタン溶液）を添加する。混合物を-78℃にて10分間撹拌後、ヨウ化イソプロピル（7.60g、48.7mmol）を添加する。反応混合物を-78℃にて3時間、次いで室温にて3日間撹拌する。反応混合物を水で希釈して、EAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をDCM／TBME 20：1で溶出するシリカゲルでのCC、続いて調製用HPLCによって精製し、白色固体として3-イソプロピル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（500mg）を得る；LC-MS： tR = 1.04 min, [M+1+CH3CN] = 294.16。
実施例H
Figure 0005047941
a）5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.00g、9.51mmol）のTHF（40mL）中の冷却溶液（-78℃）に、tert.-ブチルリチウム（15.8mL、1.5Mのペンタン溶液）を添加する。混合物を-30℃にて30分間撹拌して、-78℃に再び冷却後、DMF（2mL、27.4mmol）を添加する。撹拌を5分間続ける。反応混合物を10%のクエン酸水溶液に注ぎ、EAで2回抽出する。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色がかった泡として粗製3-ホルミル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.30g）を得る：LC-MS： tR = 0.92 min, [M+1+CH3CN] = 280.22； 1H NMR (CDCl3)： δ 10.06 (s, 1H), 4.02 (s br, 1H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H)。
b）粗製3-ホルミル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.38g、10mmol）のメタノール（20mL）溶液に、NaBH4（756mg、20mmol）を一部に添加する。混合物を15分間室温にて撹拌し、10%のクエン酸水溶液および鹹水で希釈して、TBMEで抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、ベージュ泡として3-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.30g）を得る；LC-MS： tR = 0.83 min, [M+1] = 241.22； 1H NMR (CDCl3)： δ 4.69 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.50 8t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H)。
実施例I
Figure 0005047941
a）K tert.-ブチラート（2.38g、25.2mmol）のTHF（20mL）中の懸濁液に、3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（2.64g、9.77mmol）を一部に添加する。暗紫色の混合物に、ヨウ化メチル（3.56g、25.1mmol）のTHF（5mL）溶液をゆっくり添加する。混合物を16時間40℃にて撹拌後、ヨウ化メチル物（1.03g、7.23mmol）のさらなる部分を0℃にて添加する。混合物を室温にて24時間さらに撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈して、鹹水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：EA 5：1で溶出させるシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ樹脂として5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（539mg）を得る；LC-MS： tR = 1.07 min, [M+1] = 299.10； 1H NMR (CDCl3)： δ 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H)。
b）ZnI2（647mg、2.03mmol）無水物およびNa（BH3CN）（117mg、1.86mmol）のDCM（5mL）溶液の懸濁液に、5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（539mg、1.81mmol）のDCM（5mL）溶液を添加する。黄色の懸濁液を一晩還流した後、ZnI2（100mg、0.314mmol）およびNa（BH3CN）（26mg、0.419mmol）のさらなる部分を添加する。反応混合物をさらに24時間還流する。混合物をジエチルエーテルで希釈して、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、ベージュの樹脂として5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルを得る；LC-MS： tR = 1.15 min, [M+1] = 285.2； 1H NMR (CDCl3)： δ 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
実施例K
Figure 0005047941
5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（458mg、1.61mmol）およびLiOH×H2O（696mg、16.6mmol）のエタノール（5mL）、THF（3mL）および水（0.6mL）溶液を室温にて一晩撹拌する。混合物を水溶液で希釈する。KHSO4およびDCMで抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で除去し、ベージュ固体として5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（546mg）を得る；LC-MS： tR = 1.00 min, [M+1] = 257.6； 1H NMR (CDCl3)： δ 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H)。
実施例L
Figure 0005047941
a）2-エチルブチルアルデヒド（12.3mL、100mmol）、メチルビニルケトン（5.6mL、67.3mmol）およびH2SO4（0.07mL）の混合物を40℃にて一晩撹拌する。メチルビニルケトン（5.6mL、67.3mmol）およびH2SO4のさらなる部分を添加して、40℃にて2日間撹拌を続ける。黄色溶液をクロロホルムで希釈して、溶媒を減圧下で再び除去する。粗生成物を減圧蒸留によって精製し、無色の油として4,4-ジエチル-2-シクロヘキセ-エノン（10.7g）を得る；Kp11 mbar = 88°C； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57-1.40 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
b）4,4-ジエチル-シクロヘキセ-2-エノン（10.7g、70.5mmol）のEA（400mL）溶液をPd/C（1.0g、10%のPd）で処理する。懸濁液を1barのH2下で、室温にて24時間撹拌する。混合物を濾過して、濾液を蒸発させ、無色の固体として4,4-ジエチル-シクロヘキサノン（11.7g）を得る；1H NMR (CD3OD)： δ 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
c）K tert.-ブチラート（9.19g、81.9mmol）のTHF（250mL）懸濁液に、エチルホルマート（24.8mL、260mmol）をゆっくり添加する。わずかに濁った混合物に、4,4-ジエチル-シクロヘキサノン（11.5g、74.4mmol）のギ酸エチル（14mL、150mmol）溶液を添加する。混合物を温めて、氷浴で冷却する。暗赤色〜茶色の懸濁液を室温にて18時間撹拌後、10%のクエン酸水溶液を添加する。混合物をDCMで抽出して、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。褐色油をクロロホルム（150mL）に溶解して、オキサキシロクロライド（11.3g、89.1mmol）で処理する。気体発生が止まった後、混合物（mixute）を室温にて1時間撹拌する。暗い溶液を2N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、黒い油（11.2g）を残す。この油のTHF（60mL）溶液をNaOEt（11.4g、167mmol）の冷却溶液（3℃）およびメルカプト酢酸エチルエステル（10.0g、83.6mmol）のエタノール（300mL）溶液に添加する。反応混合物を2時間室温にて撹拌後、NaOEt（5.69g、83.6mmol）のさらなる部分を添加する。撹拌を室温にて16時間、および60℃にて2時間続ける。混合物を2N HCl水溶液で希釈し、DCMで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で除去し、褐色油として粗製5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（14.2g）を得る；LC-MS： tR = 1.16 min。
実施例M
Figure 0005047941
5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（14.2g、53.38mmol）のエタノール（250mL）および2N LiOH（250mL）水溶液中の溶液を65℃にて18時間撹拌する。混合物を1N NaOH水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。水相を2N HCl水溶液でpH 2に酸性化し、DCMで抽出する。合わせたDCM抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物（11.3g）をRp-C18シリカゲルでのMPLCによって精製し、褐色油として5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.93g）を得る；LC-MS： tR = 1.01 min, [M+1+CH3CN] = 280.19； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.12 (s, 1H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.84-0.74 (m, 6H)。
実施例N
Figure 0005047941
5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルは、3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルから開始して、実施例Iに示された手順と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.20 min, [M+1] = 313.1； 1H NMR (CDCl3)： δ 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
実施例O
Figure 0005047941
5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルを実施例Kに記載されているようにLiOHで処理して、5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸を得る；LC-MS： tR = 1.06 min, [M+1] = 285.0； 1H NMR (CDCl3)： δ 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.3 HZ, 6H)。
実施例P
Figure 0005047941
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（1051mg、5.0mmol）のジエチルエーテル（15mL）およびTHF（8mL）溶液に、メチルリチウム（7mLの1.6Mのジエチルエーテル溶液）を添加する。混合物を室温にて15分間撹拌後、反応をエタノールでクエンチする（queched）。混合物を10%のクエン酸水溶液で希釈し、TBMEで抽出する。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色がかった油として、粗製1-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.0g）を得る；LC-MS： tR = 1.03 min, [M+1] = 209.07。
実施例Q
Figure 0005047941
3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（4.10g、18.28mmol）のジエチルエーテル（300mL）中の懸濁液に、メチルリチウム（23mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液）を室温にてゆっくり添加する。反応混合物は、透明な黄色、かつわずかに温かく（26℃）なり、これを15分間撹拌後に水でクエンチする。有機層を分離し、水でもう1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 4：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の結晶質固体として1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（2.80g）を得る；LC-MS： tR = 1.06 min, [M+1] = 223.17； 1H NMR (CDCl3)： δ 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H)。
実施例R
Figure 0005047941
3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（2.10g、8.81mmol）のジエチルエーテル（100mL）溶液に、メチルリチウム（11mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液）の溶液を室温にて添加する。淡黄色の溶液を室温にて15分間撹拌後、メチルリチウム（2mL）のさらなる部分を添加する。撹拌を15分間続け、メチルリチウム（1mL）のさらなる部分を添加して、混合物を室温にて15分間再び撹拌する。反応を水でクエンチする。有機層を分離し、水でもう1回洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 7：3で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の固体として1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.65g）を得る；LC-MS： tR = 1.00 min, [M+1] = 237.15； 1H NMR (CDCl3)： δ 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
実施例S
Figure 0005047941
5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（508mg、1.98mmol）のジエチルエーテル（20mL）溶液に、メチルリチウム（1.1mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液）溶液を室温にて添加する。混合物を室温にて1時間撹拌後、メチルリチウム（0.25mL）のさらなる部分を添加する。撹拌を2時間続ける。反応を1N K2HPO4水溶液の添加によってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油として1-(5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（214mg）を得る；LC-MS： tR = 1.09 min, [M+1] = 255.1。
実施例T
Figure 0005047941
5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（669mg、2.35mmol）のジエチルエーテル（20mL）溶液に、メチルリチウム（2.6mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液）溶液を室温にて添加する。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、1N K2HPO4水溶液、続いて1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油として1-(5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（458mg）を得る：LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1] = 283.1； 1H NMR(CDCl3)： δ 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
実施例U
Figure 0005047941
a）5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（715mg、3.0mmol）の酢酸（5mL）溶液に、臭素（480mg、3.0mmol）を室温にてゆっくり添加する。添加終了後、混合物を50℃まで加熱して、4時間撹拌する。反応を1N NaOH水溶液を添加することによってクエンチし、混合物をDCM（3×50mL）で抽出する。有機抽出物（extratcs）を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させ、褐色油として粗製3-ブロモ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（774mg）を形成させる；1H NMR (CDCl3)： δ 4.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 8s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 8t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H)。
b）粗製3-ブロモ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル（774mg、2.44mmol）、CuO（99mg、1.25mmol）およびNaOMe（540mg、10mmol）のメタノール（3mL）溶液の混合物を76時間還流する。混合物をエーテル（75mL）で希釈して、1N NaOH水溶液（2×30mL）で抽出する。水溶液抽出物を2N HCl（75mL）水溶液で酸性化し、DCM（3×50mL）で抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させ、粗製3-メトキシ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（262mg）を形成させる。この材料を乾燥ジエチルエーテル（10mL）に溶解して、メチルリチウム（0.7mL、1.6Nのジエチルエーテル溶液）を室温にてゆっくり添加する。15分後、混合物をジエチルエーテル（50mL）で希釈し、1N NaOH水溶液（2×5mL）で抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。粗生成物をヘプタン／EAで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、黄色の油として1-(3-メトキシ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（44mg）を形成させる；LC-MS： tR = 1.03 min, [M+1] = 239.30； 1H NMR (CDCl3)： δ 3.96 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H)。
実施例V
Figure 0005047941
1-(5,5-ジメチル-3-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Fから実施例Rと類似して製造される；LC-MS： tR= 1.13 min, [M+1] = 251.25； 1H NMR (CDCl3)： δ 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.65 (hept, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
実施例W
Figure 0005047941
1-(5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Mから実施例Rと類似して製造する。；LC-MS： tR = 1.09 min, [M+1+CH3CN] = 278.22。
実施例X
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジエチル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Mから実施例CおよびQについて示した手順と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.03 min, [M+1+CH3CN] = 294.27。
実施例Y
Figure 0005047941
 1-(3,5,5-トリエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Mから実施例EおよびRについて示した手順と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.16 min, [M+1] = 265.24； 1H NMR (CD3OD)： δ 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 8s, 2H), 1.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
実施例Z
Figure 0005047941
 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸は、4-メチルシクロヘキサノンから開始して実施例Aに示された手順に従って製造される；LC-MS： tR= 0.92 min； 1H NMR (CD3OD)： δ 7.18 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 2.9, 5.8Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.34(ddt, Jd = 5.9, 13.5 Hz, Jt= 11.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例AA
Figure 0005047941
 実施例Pについて記述した手順に類似したMeLiでの実施例Zの処理により、1-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンを得る；LC-MS： tR = 1.00 min, [M+1]+ = 195.23； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.07 (s, 1H), 3.30 (ddd, J = 2.9, 5.8, 18.8 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.25 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例AB
Figure 0005047941
 実施例Cについて記述した手順に従ってヨウ化メチルでの実施例Zのアルキル化により、3,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸を得る；LC-MS： tR = 0.95 min, [M+1+CH3CN]+ = 252.20.。
実施例AC
Figure 0005047941
 実施例Pについて記述した手順に類似したMeLiでの実施例ABの処理により、1-(3,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンを得る；LC-MS： tR = 1.03 min, [M+1]+ = 209.11； 1H NMR (CDCl3)： δ 3.30 (ddd, J = 2.9, 5.3, 18.8 Hz, 1H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例AD
Figure 0005047941
 実施例Eについて記述した手順に従ってヨウ化エチルでの実施例Zのアルキル化により、3-エチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸を得る；LC-MS： tR = 0.99 min, [M+1+CH3CN]+ = 266.34。
実施例AE
Figure 0005047941
 実施例Pについて記述した手順に類似したMeLiでの実施例ADの処理により、1-(3-エチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンを得る；tR= 1.06 min, [M+1]+ = 223.16。
実施例AF
Figure 0005047941
 5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸は、4-エチルシクロヘキサノンから開始して、実施例Aに示された手順に従って製造される；1H NMR (CDCl3)： δ 7.16 (s, 1H), 3.34 (ddd, J = 3.5, 5.3, 18.8 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H).。
実施例AG
Figure 0005047941
 実施例Pについて記述した手順に類似したMeLiでの実施例AFの処理により、1-(5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンを得る；LC-MS： tR = 1.04 min, [M+1]+ = 209.18。
実施例AH
Figure 0005047941
 a）8-メチレン-1,4-ジオキサ-スピロ［4.5］デカン（6.0g、39mmoｌ、文献手順に従って製造した（K.C. Nicolaou, R. L. Magolda, D. A. Claremon, J. Am. Chem. Soc. 102 (1980) 1404-1409））のトルエン（10mL）溶液に、ジエチル亜鉛（100mL、1Mのヘキサン溶液）の溶液を-40〜-20℃にて添加する。混合物を10分間撹拌後、ジヨードエタン（53.6g、200mmol）を20分の期間にわたって滴状に添加する。反応を室温に温めて、18時間撹拌を続ける。反応混合物を氷冷した飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機（orgganic）抽出物を飽和Na2S2O3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、約20%のトルエンを含む無色の液体として（生成物は、揮発性物質）、7,10-ジオキサ-ジスピロ[2.2.4.2]ドデカン（12.35g）を得る。
b）7,10-ジオキサ-ジスピロ[2.2.4.2]ドデカン（6.25g、約29mmol）のTHF（25mL）溶液、水（20mL）およびTFA（10mL）を室温にて2時間撹拌する。混合物を2N NaOH水溶液および飽和NaHCO3溶液を添加することによって中和し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を除去して、トルエンの残りを含む無色の油として（生成物揮発性物質）、スピロ[2.5]オクタン-6-オン（5.0g）を得る。1H NMR (CDCl3)： δ 2.14 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 0.21 (s, 4H)。
c）5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸は、実施例Aに記述した工程b）、c）およびd)に続いて、上記スピロ[2.5]オクタン-6-オンをホルミル化し、塩素化し、環化して製造される；LC-MS： tR = 0.91 min； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.70 (s, 1H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s br, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.10-0.00 (m, 4H)。
実施例AI
Figure 0005047941
 実施例Eについて記述した手順に従ってヨウ化エチルでの実施例AHのアルキル化により、3-エチル-5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸を得る；LC-MS： tR = 0.99 min, [M+1]+ = 237.16。
実施例AJ
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Pに示された手順に従ってMeLiで実施例AIを処理することによって製造される；LC-MS： tR = 1.07 min, [M+1]+ = 235.22。
実施例AK
Figure 0005047941
 a）スピロ[4.5]デセ-6-エン-8-オン（1.58g、10.5mmol、文献手順に従って製造した（N. R. Natale, R. O. Hutchins, Org. Prep. Proc. Int. 9 (1977) 103-108））のEA（12mL）溶液に、Pd/C（75mg、10%のPd）を添加する。混合物を1bar のH2下で室温にて90分間撹拌後、これを、セライトを通して濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、ほぼ無色の液体として、スピロ[4.5]デカン-8-オン（1.56g）を得る；1H NMR (CDCl3)： δ 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 4H)。
b）上記のスピロ[4.5]デカン-8-オンを、実施例Aに記述した工程b）、c）およびd）に続いて、5,5-(1,4-ブチレン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸にアシル化し、塩素化し、環化する；LC-MS： tR = 1.00 min； [M+1+CH3CN]+ = 278.23。
実施例AL
Figure 0005047941
 実施例Eについて記述した手順に従ってヨウ化メチルでの実施例AJのアルキル化により、5,5-(1,4-ブチレン)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸を得る；LC-MS： tR = 1.02 min, [M+1]+ =251.26.。
実施例AM
Figure 0005047941
 a）5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（20g、95mmol）のDMSO（150mL）溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（12.06g、124mmol）およびDIPEA（65mL、380mmol）、続いてTBTU（33.59g、105mmol、DMF（70mL）に溶解したもの）を添加する。反応混合物を室温にて2時間撹拌後、これを水／氷に注いで、ジエチルエーテル（2×100mL）で2回抽出する。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、10%のクエン酸水溶液および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、乾燥させ、褐色油として5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（23g）を得る；LC-MS： tR = 1.01 min, [M+1] = 254.14。
b）ジイソプロピルアミン（11.02g、109mmol）のTHF（400mL）溶液に、0〜5℃にてn-ブチルリチウム（72.7mL、109mmol、1.5Mペンタン溶液）を添加する。溶液を-78℃に冷却して、5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（23g、91mmol）のTHF（100mL）溶液を添加する。添加完了直後に、混合物を-78℃にて20分間撹拌後、ヨウ素（30g、119mmol）のTHF（100mL）溶液を添加する。撹拌を-78℃にて30分間続ける。反応をゆっくり水／メタノール（20mL）1：1の混合物を添加することによってクエンチする。溶液を水（400mL）で希釈して、ジエチルエーテル（3×100mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を10%のクエン酸水溶液および鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物をDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、褐色がかった油として3-ヨード-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（18g）を得る；LC-MS： tR = 1.09 min, [M+1] = 380.21。
c）3-ヨード-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（18g、47mmol）、CuI（14.5g、76mmol）およびKF（4.4g、76mmol）をDMF（80ml）に溶解する。溶液を134℃まで加熱して、メチルクロロジフルオロ酢酸（16.26g、113mmol）を4時間の期間にわたってシリンジポンプを通して添加する。気体発生を観察する。添加完了直後に、混合物を冷却し、水／氷に注ぐ。形成する沈殿物を収集し、DCM（600mL）に懸濁して、セライトパッドを通して濾過する。濾液を0.5N HCl（250mL）水溶液、続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、褐色油として5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（14g）を得る；LC-MS： tR = 1.10 min, [M+1] = 322.20。
d）5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（14g、44mmol）のジエチルエーテル（400mL）溶液をメチルリチウム（80mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液）で室温にて処理する。添加完了直後に、混合物を室温にて15分間撹拌後、これを水／氷上へ注いで、HCl水溶液で中和する。エーテル相を分離して、水相をジエチルエーテル（2×100mL）で更に2回抽出する。有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物を20〜30%のDCMを含むヘプタンで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、黄色の油として1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（9.1g）を得る；LC-MS： tR = 1.11 min, [M+1+CH3CN] = 318.34； 1H NMR(CDCl3)： δ 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
ブロモケトン1
Figure 0005047941
 1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.18g、5.31mmol、実施例C）のTHF（60mL）およびメタノール（6mL）溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムブロミドジブロミド（2.0g、5.31mmol）を一部に添加する。添加完了直後に、混合物を室温にて30分間撹拌後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を調製用HPLC（Grom-Sil 120ODS-4-HE、30×75mm、10μm、0.5%のギ酸を含む20〜95%のアセトニトリルの水溶液）によって精製し、無色の油として2-ブロモ-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.28g）を得る；1H NMR (CDCl3)： δ 4.24 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H)。
ブロモケトン2
Figure 0005047941
 2-ブロモ-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Rからブロモケトン1と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.12 min, [M+1] = 315.14； 1H NMR (CDCl3)： δ 4.27 (s, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
ブロモケトン3
Figure 0005047941
 2-ブロモ-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例AMからブロモケトン1と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.14 min, 1H NMR (CDCl3)： δ 4.28 (s, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
中間体1
Figure 0005047941
 a）3,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸（250mg、1.19mmol）のDMF（3mL）溶液に、TBTU（381mg、1.19mmol）およびDIPEA（507mg、3.92mmol）を添加する。混合物を室温にて5分間撹拌後、DMF（2mL）に溶解した3-[2-エチル-4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-6-メチル-フェニル]-プロピオン酸（298mg、1.19mmol、ヒドロキシアミジン3）を添加する。撹拌を室温にて1時間続ける。混合物をギ酸（0.5mL）およびアセトニトリル（5mL）で希釈して、調製用HPLC（Grom-Sil 120ODS-4-HE、30×75mm、10μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、白色固体として5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸N-(3-エチル-5-メチル-4-(2-カルボキシ-エチル)-N-ヒドロキシベンズアミジン）エステル（170mg）を得る；LC-MS： tR = 1.04 min, [M+1] = 443.34。
b）5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸N-(3-エチル-5-メチル-4-(2-カルボキシ-エチル)-N-ヒドロキシベンズアミジン）エステル（165mg、0.373mmol）のトルエン（250mL）中の懸濁液を85℃にて24時間および105℃にて72時間撹拌後、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を調製用HPLC（Grom-Sil 120ODS-4-HE、30×75mm、10μm、0.5%のギ酸を含む水における70〜100%のアセトニトリル）によって精製し、白色固体として3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸(100mg）を得る；LC-MS： tR = 1.18 min, [M+1] = 425.31。
中間体2
Figure 0005047941
 a）1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（355mg、1.55mmol）および3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸（373mg、1.70mmol、アルデヒド5）のメタノール性NaOH（8mL、10g NaOH の100mLメタノール溶液）溶液を室温にて3時間撹拌後、これを慎重に2N HCl水溶液を添加することによってpH 1に酸性化する。混合物をDCMで2回抽出し、有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物をアセトニトリル（120mL）から結晶化して、黄色の結晶として3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリル酸（400mg）を得る；LC-MS： tR = 1.17 min, [M+1] = 423.34； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H)。
b）3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペニル]-フェニル}-アクリル酸（340mg、0.805mmol）およびDIPEA（182mg、1.41mmol）のエタノール溶液にPd/C（340mg、10%Pd、50%水で湿らせた）を添加して、生じるスラリーを10barのH2下で50℃にて72時間撹拌する。Pd/Cのさらなる部分を添加して、10barのH2下で50℃にて16時間撹拌を続ける。反応混合物を濾過して、濾液を蒸発させる。粗生成物を調製用HPLC（Grom-Sil 120ODS-4-HE、30×75 mm、10μm、アセトニトリル／水（0.5%のHCOOH）、20%〜95%のアセトニトリル）によって精製し、無色の泡として3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-プロピオン酸（154mg）を得る；LC-MS： tR = 1.15 min, [M+1] = 427.30。
中間体3
Figure 0005047941
 3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-プロピオン酸は、実施例Cおよびヒドロキシアミジン3を使用して中間体1と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.21 min, [M+1] = 439.25； 1H NMR (D6-DMSO)： δ 12.25 (s, 1H), 7.66 (s br, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.35 (m, 5H), 2.33 (s, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J =7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
中間体4
Figure 0005047941
 3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸（460mg）は、1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（400mg、1.69mmol、実施例R）および3-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸（419mg、2.03mmol、アルデヒド4）から、中間体2類似して無色の凍結乾燥物（lyophilisate）として製造される；LC-MS： tR = 1.15 min, [M+1] = 427.40； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.91 (s, 2H), 3.10-2.90 (m, 8H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.30 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
中間体5
Figure 0005047941
 3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸は、1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（実施例R）および3-(4-ホルミル-2-エチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（アルデヒド6）から、中間体2類似して製造される；LC-MS： tR = 1.16 min, [M+1] = 441.36； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.12-2.94 (m, 8H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体6
Figure 0005047941
 3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-プロピオン酸は、実施例Eおよびヒドロキシアミジン3を使用して中間体1と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.24 min, [M+1] = 453.29。
中間体7
Figure 0005047941
 a）1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（500mg、1.81mmol）および3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸（395mg、1.81mmol）のエタノール（25mL）溶液を5N HCl のイソプロパノール（15mL）溶液で処理する。オレンジの褐色の反応混合物を65℃にて64時間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EAで2回抽出する。有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 9：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、無色の油として3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-アクリル酸エチルエステル（634mg、微量の対応するイソプロピルエステルを含む）を得る；LC-MS： tR = 1.32 min, [M+1] = 505.04。
b）3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-アクリル酸エチルエステル（630mg、1.25mmol）のエタノール（25mL）溶液に、Pd/C（400mg、10%Pd）のエタノール（15mL）中の懸濁液を添加して、生じるスラリーを8bar のH2下で65℃にて16時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 4：1で溶出するシリカゲルでのCCによって分離し、無色の油として3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル（340mg、微量の対応するイソプロピルエステルを含む）を得る；LC-MS： tR = 1.28 min, [M+1] = 509.49。
c）3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル（340mg、0.668mmol）のTHF（5mL）溶液、メタノール（4mL）および2N LiOH水溶液（2mL）を室温にて2時間撹拌後、10%のクエン酸水溶液で希釈し、DCM（3×75 mL）で抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 3：4での調製用TLCプレートで精製し、無色のガラスとして3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸（206mg）を得る；LC-MS： tR = 1.17 min, [M+1] = 481.36。
方法A
チオフェン-2-カルボン酸のDMF（約15mL/mmol）溶液に、TBTU（1.3当量）およびDIPEA（3当量）を添加する。混合物を室温にて2時間静置させた後、適切なアミン（2当量）を添加する。混合物を室温にて一晩静置させ、次いで調製用HPLC（Waters X-terra、5μm、19×30mm、0.5%の飽和NH4OH水溶液を含むアセトニトリル水溶液の勾配）によって分離する。生成物含む画分を凍結乾燥させ、無色の凍結乾燥物（lyophilisates）または樹脂として所望のアミドを得る。
実施例1〜4
Figure 0005047941
 以下の実施例は、方法Aに従って、3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸から製造される：
Figure 0005047941
実施例5〜8
Figure 0005047941
 以下の実施例は、方法Aに従って、3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸から製造される：
Figure 0005047941
実施例9〜12
Figure 0005047941
 以下の実施例は、方法Aに従って、3-イソプロピル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸から製造される：
Figure 0005047941
実施例13
Figure 0005047941
 5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジルアミドは、方法Aに従って、5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸から開始して製造される；LC-MS： tR = 1.07 min, [M+1] = 390.2； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.96 (s, 2H), 5.88 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
実施例14
Figure 0005047941
 5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジルアミドは、方法Aに従って5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸から開始して製造される；LC-MS： tR = 1.12 min, [M+1] = 418.2； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.95 (s, 2H), 5.89 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40-1.19 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H）。
実施例15
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.00g、4.80mmol）および4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド（2.16g、14.4mmol）のエタノール（10mL）および5N HClのイソプロパノール（5mL）溶液を70℃にて40分撹拌する。暗い溶液を氷／飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を1N NaOH水溶液および鹹水で洗浄し、溶媒を真空中で除去する。生じる油をDCM、次いでDCM：TBME 10：1で溶出するシリカゲル上で濾過して、黄色の固体として、1-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（700mg）を得る；LC-MS： tR = 1.14 min, [M+1] = 341.23。
実施例16
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（1.60、4.79mmol）のエタノール（10mL）溶液をPd/C（500mg、10%のPd）で処理して、生じるスラリーを1bar のH2下で室温にて4時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、ベージュ樹脂として1-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン（900mg）を得る。
実施例17〜21
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン（10mg、30μmol）のイソプロパノール（0.6mL）および2N NaOH水溶液（0.25mL）の溶液に、適切なアルキル化剤（クロライド、ブロミドまたはトシル化として）（150μmol）を添加し、混合物を70℃にて5時間、次いで室温にて16時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC（Waters X-terra、5μm、19×30mm、0.5%のギ酸を含むアセトニトリル水溶液の勾配）によって分離する。生成物画分を凍結乾燥させ、無色の樹脂または凍結乾燥物として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例22
Figure 0005047941
 1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.35g、6.07mmol）および4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド（1.09g、7.29mmol）のエタノール（20mL）溶液および5N HCl のイソプロパノール（10mL）溶液を室温にて100分撹拌する。暗い溶液をジエチルエーテル（300mL）で希釈し、水、続いて1N NaOH水および飽和NaHCO3水溶液の1：1混合物で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 7：3で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、黄色橙色の固体として3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（1.86g）を得る；LC-MS： tR = 1.15 min, [M+1] = 355.26； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
実施例23
Figure 0005047941
 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（1.86g、5.25mmol）のTHF（50mL）およびエタノール（50mL）溶液をPd/C（400mg、10%のPd）で処理して、生じるスラリーを1.5barのH2下で室温にて5時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 1：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、弱い赤い泡として3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（1.80g）を得る；LC-MS： tR = 1.15 min, [M+1] = 357.27； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.85 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.07-2.98 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
実施例24〜32
Figure 0005047941
 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（11mg、30μmol）のイソプロパノール（0.6mL）および2N NaOH水溶液（0.25mL）溶液に、適切なアルキル化剤（クロライド、ブロミドまたはトシル化として）を添加し、混合物を70℃にて5時間、次いで室温にて16時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC（Waters X-terra、5μm、19×30mm、0.5%のギ酸を含むアセトニトリル水溶液の勾配）によって分離する。生成物画分を凍結乾燥して、無色の淡黄色の樹脂または凍結乾燥物として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例27
1H NMR (CDCl3)： δ 6.88 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.75 (s br, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
実施例33〜42
Figure 0005047941
 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（200mg、0.561mmol）のイソプロパノール（5mL）および3N NaOH水溶液（2mL）の溶液をエピクロロヒドリン（210mg、1.68mmol）で処理して、混合物を室温にて6時間撹拌後、これをジエチルエーテルで希釈して、飽和NaHCO3水溶液、続いて水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタンで：EA 1：1での調製用TLCプレートで精製し、黄色の油として3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（135mg）を得る；LC-MS： tR = 1.19 min, [M+1] = 413.26。
b）3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（7mg、18μmol）のエタノール（1mL）溶液を適切なアミン（≧4当量）で処理する。アミンが、さらにカルボン酸官能性を含む場合、水（500μL）およびDIPEA（20μL）を反応混合物に添加する。反応混合物を85℃にて6時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Xterra MS18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色〜淡黄色の樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例43
Figure 0005047941
 1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.35g、6.07mmol）および3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド（1.36g、7.29mmol）のエタノール（30mL）溶液および5N HCl のイソプロパノール（10mL）溶液を、室温にて120分間撹拌する。暗い溶液をジエチルエーテル（200mL）で希釈し、水（2×200mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 7：3で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュの固体として3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（1.50g）を得る；LC-MS： tR = 1.15 min, [M+1] = 391.17； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
実施例44
Figure 0005047941
 3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（1.49g、3.80mmol）のTHF（50mL）およびエタノール（50mL）溶液をPd/C（300mg、10%のPd）で処理して、生じるスラリーを1.5barのH2下で室温にて9時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 1：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、弱い赤い泡として3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（1.80g）を得る；LC-MS： tR = 1.12 min, [M+1] = 393.18； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06-2.90 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
実施例45
Figure 0005047941
 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（200mg、0.509mmol）のイソプロパノール（8mL）中の赤い溶液および3N NaOH水溶液（2.5mL）に、2-ブロモエタノール（254mg、2.04mmol）を添加して、混合物を70℃にて20時間撹拌後、2-ブロモエタノール（254mg、2.04mmol）のさらなる部分を添加する。撹拌を70℃にて7時間続ける。混合物をジエチルエーテルで希釈して、水で2回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 1：1での調製用TLCプレートで精製し、黄色の油として3-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（160mg）を得る；LC-MS： tR = 1.12 min, [M+1] = 437.18； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
実施例46
Figure 0005047941
 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（200mg、0.509mmol）のイソプロパノール（8mL）中の赤い溶液および3N NaOH水溶液（2.5mL）に、3-ブロモプロパノール（283mg、2.04mmol）を添加して、混合物を70℃にて5時間撹拌後、3-ブロモプロパノール（142mg、1.02mmol）のさらなる部分を添加する。撹拌を70℃にて18時間続ける。混合物をジエチルエーテルで希釈して、水で2回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 1：1での調製用TLCプレートで精製し、黄色の油として3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（170mg）を得る；LC-MS： tR = 1.13 min, [M+1] = 451.19； 1H NMR (CDCl3)： δ 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08-2.92 (s, 6H), 2.55 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.00 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H。
実施例45〜53
Figure 0005047941
 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（8mg、20μmol）のイソプロパノール（0.6mL）溶液および2N NaOH水溶液（0.25mL）に、適切なアルキル化剤（クロライド、ブロミドまたはトシル化として）を添加し、混合物を70℃にて5時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC（Waters X-terra、5μm、19×30mm、0.5%のギ酸または0.74%のジエチルアミンを含むアセトニトリル水溶液の勾配）によって分離する。生成物画分が凍結乾燥し、無色の淡黄色の樹脂または凍結乾燥物として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例54〜63
Figure 0005047941
 a）3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（200mg、0.509mmol）のイソプロパノール（5mL）溶液および3N NaOH水溶液（2mL）をエピクロロヒドリン（191mg、1.53mmol）で処理して、混合物を室温にて4時間、次いで50℃にて6時間撹拌後、これをジエチルエーテルで希釈して、飽和NaHCO3水溶液、続いて水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 7：3での調製用TLCプレートで精製し、黄色の油として3-(3-クロロ-5-メトキシ-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（80mg）を得る；LC-MS： tR = 1.17 min, [M+1] = 449.17。
b）3-(3-クロロ-5-メトキシ-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（8mg、18μmol）のエタノール（1mL）溶液を適切なアミン（≧4当量）で処理する。アミンが、さらにカルボン酸官能性を含む場合、水（500μL）およびDIPEA（20μL）を反応混合物に添加する。反応混合物を85℃にて6時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Xterra MS18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色〜淡黄色の樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例64
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（1.80g、7.62mmol）および3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2.10g、14.0mmol）のエタノール（20mL）溶液および5N HCl のイソプロパノール（5mL）溶液を70℃にて40分撹拌する。暗紫色〜褐色の溶液を1N NaOH水溶液／氷に注ぎ、EAで抽出する。有機抽出物を1N NaOH水溶液で4回、10%のクエン酸水溶液および鹹水で1回洗浄し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をDCMで溶出するシリカゲル上で、濾過によって精製し、褐色の固体として1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（2.40g）を得る；LC-MS： tR = 1.18 min, [M+1] = 369.19； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 8s, 3H), 2.28 8s, 8H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31 (t, 7.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 6H)。
実施例65
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（2.40g、6.51mmol）のエタノール（10mL）溶液をPd/C（1.70g、10%のPd）のエタノール中の懸濁液で処理して、混合物を1気圧H2下で室温にて18時間攪拌する。混合物を濾過して、濾液を蒸発させ、褐色油として1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン（2.00g）を得る；LC-MS： tR = 1.16 min, [M+1] = 371.25。
実施例66〜74
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン（11mg、30μmol）のイソプロパノール（0.6mL）溶液および2N NaOH水溶液（0.25mL）の溶液に、適切なアルキル化剤（クロライド、ブロミドまたはトシル化として）を添加し、混合物を70℃にて5時間、次いで室温にて16時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC（Waters X-terra、5μm、19×30mm、0.5%のギ酸を含むアセトニトリル水溶液の勾配）によって分離する。生成物画分を凍結乾燥し、無色の淡黄色の樹脂または凍結乾燥物として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例69
1H NMR (CDCl3)： δ 6.88 (s, 2H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
実施例75〜80
Figure 0005047941
 a）1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン（75mg、0.20mmol）のイソプロパノール（4mL）溶液および3N NaOH水溶液（1.7mL）溶液をエピクロロヒドリン（75mg、0.60mmol）で処理して、混合物を室温にて1時間撹拌する。混合物をアセトニトリル（1mL）で希釈して、調製用HPLC（Phenomenex Aqua、75×30 mm ID、10μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、無色の樹脂として3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（50mg）を得る；LC-MS： tR = 1.21 min, [M+1] = 427.41。
b）3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（6mg、15μmol）のエタノール（1mL）溶液を適切なアミン（≧4当量）で処理する。アミンが、さらにカルボン酸官能性を含む場合、水（500μL）およびDIPEA（20μL）を反応混合物に添加する。反応混合物を85℃にて5時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Xterra MS18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色〜淡黄色の樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例81
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（214mg、0.842mmol）および3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（150mg、0.99mmol）のエタノール（1.5mL）溶液および5N HCl のイソプロパノール（0.5mL）溶液を室温にて16時間撹拌後、ジエチルエーテルで希釈し、鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘキサン：EA 3：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製する。生成物を含む画分の溶媒を、蒸発させ（evaprotaed）、生成物をクロロホルム／ペンタンから結晶化して、黄色の固体として1-(5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（12mg）を得る；LC-MS： tR = 1.17 min, [M+1] = 387.2； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.07 (s br, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.36 8s, 2H), 2.28 8s, 6H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H)。
実施例82
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（458mg、1.62mmol）および3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（251mg、1.67mmol）のエタノール（5mL）溶液および5N HCl のイソプロパノール（3.5mL）溶液を室温にて16時間撹拌後、ジエチルエーテルで希釈し、鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘキサン：EA 1：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、黄色の樹脂として1-(5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（113mg）を得る；LC-MS： tR = 1.22 min, [M+1] = 415.2； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.11 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
実施例83〜89
Figure 0005047941
 a）3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（130mg、0.325mmol）のDCM（10mL）およびDIPEA（0.09mL、0.52mmol）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.03mL、0.39mmol）を0℃にて添加する。反応混合物を0℃にて30分間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、0.1N NaOH水溶液、続いて10%のクエン酸水溶液に洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油としてメタンスルホン酸2-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-エチルエステル（165mg）を得る；LC-MS： tR = 1.17 min, [M+1]+ = 479.26。
b）メタンスルホン酸2-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-エチルエステルのDMF溶液を適切なアミン（≧4当量）およびDIPEA（≧4当量）で処理する。反応混合物を75℃にて7時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Symmetry C18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の凍結乾燥物または樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例90〜96
Figure 0005047941
 a）3-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（170mg、0.411mmol）のDCM（10mL）およびDIPEA（0.15mL、0.89mmol）溶液にメタンスルホニルクロリド（0.04mL、0.49mmol）を0℃にて添加する。反応混合物を0℃にて30分間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、0.1N NaOH水溶液、続いて10%のクエン酸水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油としてメタンスルホン酸3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-プロピルエステル（200mg）を得る；LC-MS： tR = 1.18 min, [M+1]+ = 493.26。
b）メタンスルホン酸3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-プロピルエステルのDMF溶液を適切なアミン（≧4当量）およびDIPEA（≧4当量）で処理する。反応混合物を75℃にて7時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Symmetry C18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の凍結乾燥物または樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例97〜104
Figure 0005047941
 a）3-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（160mg、0.40mmol）のDCM（10mL）およびDIPEA（0.11mL、0.64mmol）溶液にメタンスルホニルクロリド（0.04mL、0.48mmol）を0℃にて添加する。反応混合物を0℃にて30分間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、0.1N NaOH水溶液、続いて10%のクエン酸水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油としてメタンスルホン酸2-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-エチルエステル（183mg）を得る；LC-MS： tR = 1.15 min, [M+1]+ = 515.15。
b）メタンスルホン酸2-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-エチルエステルのDMF溶液を適切なアミン（≧4当量）およびDIPEA（≧4当量）で処理する。反応混合物を75℃にて7時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Symmetry C18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の凍結乾燥物または樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例105〜111
Figure 0005047941
 a）3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（170mg、0.38mmol）のDCM（10mL）およびDIPEA（0.10mL、0.60mmol）溶液にメタンスルホニルクロリド（0.04mL、0.45mmol）を0℃にて添加する。反応混合物を0℃にて30分撹拌する。メタンスルホニルクロリド（0.04mL、0.45mmol）のさらなる部分を添加し、攪拌を20分間続ける。反応混合物をDCMで希釈し、0.1N NaOH水溶液、続いて10%のクエン酸水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油としてメタンスルホン酸3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-プロピルエステル（196mg）を得る；LC-MS： tR = 1.17 min, [M+1]+ = 529.17。
b）メタンスルホン酸3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-プロピルエステルのDMF溶液を適切なアミン（≧4当量）およびDIPEA（≧4当量）で処理する。反応混合物を75℃にて7時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Symmetry C18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の凍結乾燥物または樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例112〜118
Figure 0005047941
 a）1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン（255mg、0.615mmol）のTHF（10mL）およびDIPEA（0.29mL、1.70mmol）溶液にメタンスルホニルクロリド（0.09mL、1.15mmol）を0℃にて添加する。反応混合物を0℃にて30分間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、続いて10%のクエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色の樹脂としてメタンスルホン酸2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチルエステル（300mg）を得る；LC-MS： tR = 1.18 min, [M+1]+ = 493.36。
b）メタンスルホン酸2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチルエステルのDMF溶液を適切なアミン（≧4当量）およびDIPEA（≧4当量）で処理する。反応混合物を75℃にて7時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Symmetry C18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の凍結乾燥物または樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例119〜125
Figure 0005047941
 a）1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン（246mg、0.575mmol）のTHF（10mL）およびDIPEA（0.26mL、1.5mmol）溶液にメタンスルホニルクロリド（0.08mL、1.00mmol）を0℃にて添加する。反応混合物を0℃にて30分間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、続いて10%のクエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色の樹脂としてメタンスルホン酸3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピルエステル（290mg）を得る；LC-MS： tR = 1.20 min, [M+1]+ = 507.39。
b）メタンスルホン酸3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピルエステルのDMF溶液を適切なアミン（≧4当量）およびDIPEA（≧4当量）で処理する。反応混合物を75℃にて7時間撹拌後、これを調製用HPLC（Waters Symmetry C18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の凍結乾燥物または樹脂として所望の生成物を得る。
Figure 0005047941
実施例126
Figure 0005047941
 1-(3-メトキシ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（44mg、1.85mmol）および3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（30mg、0.20mmol）のエタノール（1mL）溶液および5N HCl のイソプロパノール（0.5mL）溶液を室温にて2時間撹拌する。混合物を水（10mL）で希釈して、EA（30mL）で抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。残渣をクロロホルム（5mL）に溶解し、黄色の沈殿を形成させる。懸濁液をジエチルエーテル（5mL）で希釈し、沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル（2mL）で洗浄して、乾燥させ黄色の粉末として3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-メトキシ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（25mg）を得る；LC-MS： tR = 1.13 min, [M+1]+ = 371.33； 1H NMR (CDCl3)： δ 7.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.90 (s br, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.15 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
実施例127
Figure 0005047941
 a）5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(0.79g、3.75mmol）およびTBTU（1.32g、4.13mmol）およびDIPEA（2.1mL、12.4mmol）のDMF（6mL）溶液をを室温にて10分間撹拌後、4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン（676mg、3.75mmol）を添加する。撹拌を室温にて2時間続ける。反応（reacion）混合物を1N HCl（250mL）水溶液で希釈し、EAで2回抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で除去し、ベージュ固体として5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸N-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-N-ヒドロキシベンズアミジン）エステル（1.36g）を得る；LC-MS： tR = 1.03 min, [M+1]+ = 373.17。
b）5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸N-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-N-ヒドロキシベンズアミジン）エステル（1.35g、2.68mmol）のトルエン溶液を95℃まで2日間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用HPLC（GROM-SIL ODS-4 HE、75×30 mm ID、10μm、0.5%のギ酸を含む70〜100%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、ベージュの固体として4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノール（470mg）を得る；LC-MS： tR = 1.18 min, [M+1]+ = 355.37； 1H NMR (D6-DMSO)： δ 8.95 (s br, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H)、溶媒下で１シグナル。
実施例128
Figure 0005047941
 a）4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノール（35mg、1.18mmol）のイソプロパノール（17mL）溶液を2N NaOH（8.6mL）水溶液、続いてエピクロロヒドリン（660mg、7.14mmol）で処理する。混合物を50℃にて18時間撹拌後、これを水で希釈して、EAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、乾燥させ、淡黄色の油として3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール（480mg）を得る；LC-MS： tR = 1.24 min, [M+1]+ = 411.31。
b）3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール（500mg、1.18mmol）の2N メタノール性アンモニア（7mL）溶液を密封バイアル中で、電子レンジ（300W、照射の間にアクティブクーリング）において5分間100℃に加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用HPLC（GROM-SIL ODS-4 HE、75×30 mm ID、10μm、0.5%のギ酸を含む20〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の樹脂として1-アミノ-3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オール（220mg）を得る；LC-MS： tR = 0.92 min, [M+1]+ = 428.38。
実施例129および130
Figure 0005047941
 適切なカルボン酸(25μmol）をTBTU（8mg、25μmol）のDMF（0.5mL）溶液に溶解する。DIPEA（17μL、100μmol）を添加して、混合物を10分間振盪後、1-アミノ-3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オール（9mg、20μmol）を添加する。振盪を室温にて2時間続ける。混合物を調製用HPLC（Waters XBridge Prep C18、19×50mm、5μm、0.35%のHClを含む20〜95%のアセトニトリル水溶液）によって分離する。無色の凍結乾燥物として所望のアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例131〜134
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例Aおよびヒドロキシアミジン2を使用して、以前の実施例と類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例135および136
Figure 0005047941
 3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸(9mg、20μmol）のDMF（0.5mL）溶液に、TBTU（7mg、22μmol）およびDIPEA（9mg、66μmol）におけるプロピオン酸(9mg、20mmol）を添加する。混合物を室温にて5分間撹拌後、適切なアミン（100mmol）を添加する。撹拌を室温にて1時間続ける。混合物をギ酸(25μL）で処理し、アセトニトリル（0.5mL）で希釈して、調製用HPLC（Waters SymmetryC18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む水20〜100%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、無色の樹脂として所望のアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例137〜138
Figure 0005047941
 以下の実施例は、それぞれ、実施例Cおよびアルデヒド1またはアルデヒド2から開始して、実施例22に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例137
1H NMR (CDCl3)： δ 7.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H)。
実施例139
Figure 0005047941
 1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（832mg、3.74mmol、実施例C）および4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（683mg、4.49mmol）のメタノール（25mL）溶液にNaOH（6.0g、150mmol）を添加する。混合物を65℃まで加熱して、16時間撹拌する。暗いオリーブブラウン懸濁液を室温に冷却し、EA（250mL）で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 3:2で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、明るい黄色の固体として3-(4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（794mg）を得る；LC-MS： tR = 1.09 min, [M+1]+ = 357.19。
実施例140〜142
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例23と類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例143〜145
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例33と類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例146〜150
Figure 0005047941
 グリコール酸(1.5当量）のDCM（10mL）溶液に、TBTU（1.3当量）およびDIPEA（4.0当量）を添加する。混合物を室温にて10分間撹拌後、適切な3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（0.5-1.0mmol、1当量）を添加する。撹拌を室温にて1時間続けた後、グリコール酸(0.7当量）およびTBTU（0.6当量）のさらなる部分を添加する。混合物をさらに1時間撹拌し、DCMで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。洗浄溶液をDCMで抽出し戻す。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、5%のメタノールを含むDCMを使用する調製用TLCプレートでのクロマトグラフィーによって精製し、ほぼ無色の泡として所望の2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例148
1H NMR (CDCl3)： δ 6.91 (s, 2H), 4.19 8s, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 6H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.96 (s, 6H)。
実施例151および152
Figure 0005047941
 3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（0.2-0.5mmol、1当量）のDMSO（2mL）溶液に、適切なアルカンスルホンアミドカリウム塩（3.0当量）を添加する。混合物を50℃にて20時間撹拌後、これをEA（75mL）で希釈して、10%のクエン酸水溶液、続いて水で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させる。粗生成物を10%のメタノールを含むDCMでの調製用TLCプレートでクロマトグラフし、所望のN-(3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アルカンスルホンアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例151
1H NMR(CDCl3)： δ 6.88 (s, 2H), 4.83 (t br, J = 6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.36-3.27 (, 1H), 3.06-3.00 (m, 6H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.79 (d br, J = 4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
実施例153および154
Figure 0005047941
 3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-プロピオン酸(8.5mg、20μmol）のDMF（0.5mL）溶液に、TBTU（7mg、22μmol）およびDIPEA（9mg、66μmol）を添加する。混合物を室温にて5分間撹拌後、適切なアミン（100μmol）を添加する。撹拌を室温にて1時間続ける。混合物をギ酸(25μL）で処理し、アセトニトリル（0.5mL）で希釈して、調製用HPLC（Waters SymmetryC18 19×50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む20〜100%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、無色の樹脂として所望のアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例155〜179
Figure 0005047941
 適切なアニリン（50μmol、2当量）およびK2CO3（10.5mg、75μmol）に、2-ブロモ-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（7.5mg、25μmol）のアセトン（0.7mL）溶液を添加する。懸濁液を室温にて18時間撹拌後、これを濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、粗生成物を調製用HPLC（Summetry C18、19×50 mm、5μm、0.5%のギ酸を含む20〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、所望の2-フェニルアミノ-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンを得る。
Figure 0005047941
Figure 0005047941
実施例180〜185
Figure 0005047941
 適切なフェノール（50μmol、2当量）およびK2CO3（10.5mg、75μmol）に、2-ブロモ-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン（7.5mg、25μmol）のアセトン（0.7mL）溶液を添加する。懸濁液を室温にて18時間撹拌後、これを濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、粗生成物を調製用HPLC（Summetry C18、19×50 mm、5μm、0.5%のギ酸を含む20〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、所望の2-フェノキシ-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンを得る。
Figure 0005047941
実施例186〜188
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例Cおよびヒドロキシアミジン1を使用して、以前の実施例と類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例186
1H NMR (D6-DMSO)： δ 8.91 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H)。
実施例189〜192
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例Cおよびヒドロキシアミジン2を使用して、以前の実施例と類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例193および194
Figure 0005047941
 以下の実施例は、中間体3を使用して以前の実施例と類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例195〜199
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例Cおよび市販のベンズアルデヒドまたは記述されたアルデヒド1および2を使用して、以前の実施例と類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例198
1H NMR (CDCl3)： δ7.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.58 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 6H)。
実施例200
Figure 0005047941
 3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-クロロ-5-メチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノンは、実施例197から開始して、実施例33と類似して製造される；LC-MS： tR= 0.93 min, [M+1]+ = 462.30。
実施例201〜205
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例23に類似して以前の実施例から製造される：
Figure 0005047941
実施例206〜210
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例66に類似して以前の実施例から製造される：
Figure 0005047941
実施例208
1H NMR (CDCl3)： δ7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
実施例211〜214
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例68に類似して以前の実施例から製造される：
Figure 0005047941
実施例215〜217
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例68に類似して以前の実施例から製造される：
Figure 0005047941
実施例218〜223
Figure 0005047941
 以下の実施例は、以前の実施例を使用して、実施例112に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例220
1H NMR (CDCl3)： δ 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.952 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 6H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 8s, 6H)。
実施例224〜230
Figure 0005047941
 置換された3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（50-200μmol、1当量）のDCM（2mL）溶液をDIPEA（1.6当量）、続いて適切なアルカンスルホニルクロライド（1.2当量）によって処理する。反応混合物を4時間室温にて撹拌し、DCMで希釈して、鹹水、続いて水で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濾液の溶媒を蒸発させる。粗生成物を5〜10%のメタノールを含むDCMまたはヘプタン：EA 1：1のいずれかでの調製用TLCプレートでクロマトグラフし、ほぼ無色の淡黄色の樹脂として所望のN-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-エチル)-アルカン-スルホンアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例225
1H NMR (CDCl3)： δ 6.92-6.88 (m, 2H), 4.91 (t br, J = 6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 6H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
実施例231〜237
Figure 0005047941
 適切に置換された3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（0.1-2mmol、1当量）のDCM（2-20mL）溶液に、DIPEA（4当量）およびTBTU（1.4当量）、続いてグリコール酸または3-ヒドロキシ-プロピオン酸(1.5当量）のいずれかを添加する。混合物を室温にて1〜3時間撹拌後、これをDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、粗生成物を調製用TLC-プレートでのクロマトグラフィーによって、または5〜10%のメタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって、いずれかで精製し、ほぼ無色の淡黄色の樹脂として所望のN-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-エチル)-ヒドロキシアルキルアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例231
1H NMR (CDCl3)： δ7.01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.16 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t br, J = 4 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
実施例238〜250
Figure 0005047941
 適切なBOC保護されたアミノ酸(1.5当量）のDCM（2〜20mL）溶液に、TBTU（1.4当量）およびDIPEA（4当量）を添加する。混合物を室温にて10分間撹拌後、適切に置換された3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（0.1-2mmol、1当量）のDCM（2-5mL）溶液を添加する。混合物を室温にて1〜3時間撹拌後、これをDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、残渣を4N HClのジオキサン溶液に溶解する。混合物を室温にて45〜90分間撹拌後、DCMで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、粗生成物を5〜10%の7N NH3のメタノール溶液を含むDCMを使用する調製用TLC-プレートでのクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の樹脂として所望のアミノ-N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-エチル)-アルキルアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例243
1H NMR (CDCl3)： δ 7.78 (s br, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 8t, J =6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
実施例251〜270
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例119から開始して以前の実施例に類似して製造される
Figure 0005047941
実施例254
1H NMR (CDCl3)： δ 6.88 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s br, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.03 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
実施例271〜319
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例65から開始して以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
Figure 0005047941
Figure 0005047941
Figure 0005047941
Figure 0005047941
実施例295（ギ酸の塩として）
1H NMR (CDCl3)： δ 8.32 (s br, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.92 (s br, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 8.2, 10.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.81-3.65 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 2.9, 12.3 Hz, 1H), 3.08-3.00 (4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 8s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
実施例320
Figure 0005047941
 a）2,5-ジブロモキシレン（8.0g、30.3mmol）のジエチルエーテル（120mL）溶液を-78℃に冷却して、次いでn-ブチルリチウム（20mL、1.6Mのヘキサン溶液）で処理する。40分間撹拌した後に、DMF（6mL）をゆっくり添加する。混合物を室温に温め、1時間撹拌する。混合物を-78℃に再び冷却後、n-ブチルリチウム（5mL）のさらなる部分を添加する。反応混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌する。反応を5%のHCl水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をEAで抽出して、抽出物を真空中で濃縮する。粗生成物をヘプタン：EA 5：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、柔らかい白色固体として4-ブロモ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド（8.2g）を得る。
b）4-ブロモ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド（8.15g、38.25mmol）、p-トルエンスルホン酸(50mg）および1,3-プロパンジオール（9.5mL）のトルエン（100mL）溶液を110℃まで3時間加熱する。反応フラスコには、Dean-Stark装置を備えられ、加熱を110℃にて16時間続ける。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をヘプタン：EA 9：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、無色の油として2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェニル)-[1,3]ジオキサン（5.97g）を得る。
c）対応するグリニャール試薬は、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェニル)-[1,3]ジオキサン（2.5g、9.22mmol）およびMg（258mg、10.6mmol）のTHF（50mL）溶液から（form）調製する。この試薬に、アリルブロミド（1.23g、10.14mmol）を室温にて滴状に添加する。反応混合物を温めて（40℃）、これを16時間撹拌する。水を添加することによって反応をクエンチする。混合物をEAで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮する。粗生成物をヘプタン：EA 10：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、無色の油として2-(4-アリル-3,5-ジメチル-フェニル)-[1,3]ジオキサン（1.8g）を得る；LC-MS： tR = 1.02 min, [M+1]+ = 233.22, 1H NMR (CDCl3): δ 7.12 (s, 2H), 5.94-5.80(m, 1H), 5.44 s, 1H), 4.95 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 8H)。
d）2-(4-アリル-3,5-ジメチル-フェニル)-[1,3]ジオキサン（790mg、3.4mmol）のアセトン（10mL）溶液をOsO4（1mLの2.5%溶液のtert.ブタノール）、NMO 水和物（551mg、4.08mmol）および水（0.5mL）で処理する。混合物を室温にて2.5時間撹拌後、これをDCMで希釈し、10%のクエン酸水溶液（2×50 mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。生成物をDCM／ヘプタンから結晶化し、灰色の粉末として3-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロパン-1,2-ジオール（335mg）を得る；1H NMR (CDCl3)： δ 7.15 (s, 2H), 5.42 8s, 1H), 4.26 (dd, J = 4.6, 10.6 Hz, 2H), 3.98 (dt, Jd = 1.8 Hz, Jt = 12.3 Hz, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 7.0 11.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.8, 14.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 5.3, 13.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.90 (s br, 2H)。
e）3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(65mg、0.275mmol）および3-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロパン-1,2-ジオール（95mg、0.356mmol）のエタノール（2mL）溶液および4N HCl のイソプロパノール（0.5mL）溶液を室温にて1週間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEAでの調製用TLCプレートでのクロマトグラフィーによって精製し、黄色の樹脂として3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（82mg）を得る；LC-MS： tR = 1.11 min, [M+1] = 427.36。
実施例321
Figure 0005047941
 3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノン（82mg）のエタノール（5mL）溶液にPd／C（30mg、10%のPd）を添加して、懸濁液を1barのH2下で室温にて18時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。粗生成物をEAでの調製用TLCプレートでのクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ樹脂として3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（15mg）を得る；LC-MS： tR = 1.10 min, [M+1] = 429.38。
実施例322〜333
Figure 0005047941
 以下の実施例は、それぞれ、中間体4および中間体5、並びに適切なアミンから開始して、実施例135に類似して製造される。アミノ酸をこれらのカルボン酸エステルとしてカップリングさせて、これを2N NaOH水溶液の存在下において対応するエステルのメタノール溶液を室温にて1時間撹拌することによるカップリング反応後の第2の工程において切断する。反応混合物を調製用HPLC（Phenomenex Gemini C18、5μm 110A、0.5%のギ酸を含む20〜95%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、無色の樹脂として所望の3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェニル}-プロピオンアミドを得る。
Figure 0005047941
実施例334
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロペノンは、実施例Rを縮合することにより、実施例15およびアルデヒド7と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.19 min, [M+1]+ = 411.48。
実施例335
Figure 0005047941
 実施例16に類似して、実施例334の水素付加により、1-(3-エチル5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オンを得る；LC-MS：tR =1.17min、[M+1]+=413.40。
実施例336
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-プロペノンは、実施例Rを縮合することにより、実施例15およびアルデヒド8と類似して製造される；LC-MS：tR =1.21min、[M+1]+=425.40。
実施例337
Figure 0005047941
 実施例16に類似して、実施例336の水素付加により、1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オンを得る；LC-MS：tR =1.19min、[M+1]+=427.40。
実施例338
Figure 0005047941
 a）1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン（135mg、0.328mmol、実施例335）のDCM溶液を、DIPEA（70mg、0.525mmol）、続いてメタンスルホニルクロライド（45mg、0.394mmol）で処理する。混合物を室温にて1.5時間撹拌後、これをDCMで希釈して、0.5Mのクエン酸水溶液、続いて鹹水で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、黄色の樹脂としてメタンスルホン酸3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピルエステル（165mg）を得る；LC-MS：tR =1.20min、[M+1]+=491.36。
b）メタンスルホン酸3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピルエステル（160mg、0.326mmol）の7N NH3のメタノール溶液を密封バイアル中で70℃にて16時間撹拌する。溶媒を除去して、残渣を7%のメタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の樹脂として3-[4-(3-アミノ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（101mg）を得る；LC-MS： tR = 0.95 min, [M+1]+ = 412.36; 1H NMR (CDCl3)： δ 6.87 (s, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.76-2.60 (m, 6H), 2.30 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
実施例339
Figure 0005047941
 3-[4-(3-アミノ-プロピル)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オンは、実施例337から開始して、実施例338に類似して製造される；LC-MS：tR =0.97min、[M+1]+=426.45。
実施例340〜351
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例338から、または実施例339から、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例352
Figure 0005047941
 4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドは、実施例Rを縮合することにより、実施例15およびアルデヒド9と類似して製造される；LC-MS：tR =1.12min、[M+1]+=418.25。
実施例353
Figure 0005047941
 実施例16に類似して、実施例352の水素付加により、4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを得る；LC-MS：tR =1.11min、[M+1]+=420.25.。
実施例354
Figure 0005047941
 4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミドは、実施例Rを縮合することにより、実施例15およびアルデヒド10と類似して製造される；LC-MS：tR =1.06min、[M+1]+=448.42。
実施例355
Figure 0005047941
 実施例16に類似して、実施例354の水素付加により、4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミドを得る；LC-MS：tR =1.03min、[M+1]+=450.25。
実施例356
Figure 0005047941
 実施例83に類似して、実施例355のアルコール官能基をメシル化し、その後にメタノール中で65℃にてこうして得られたメシレートのNH3での置換により、N-(2-アミノ-エチル)-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-ベンゼンスルホンアミドを得る；LC-MS：tR =0.88min、[M+1]+=449.28。
実施例357
Figure 0005047941
 3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノンは、中間体2について記述したように塩基性条件下で実施例Rおよびアルデヒド11を縮合することにより、黄色の油として得られる；LC-MS：tR =1.17min、[M+1]+=368.30。
実施例358
Figure 0005047941
 実施例16に類似して、実施例357の水素付加により、3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オンを得る；LC-MS：tR =0.98min、[M+1]+=370.32。
実施例359〜363
Figure 0005047941
 Rがヒドロキシアルカンを構成する場合：3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（7.5mg、20μmol）のTHF：DMF 1：1（1mL）溶液に、適切な（approriate）ヒドロキシアルキルカルボン酸(50μmol）およびEDC（9.5mg、50μmol）を添加する。混合物を50℃にて16時間撹拌して、次いで調製用HPLC（Waters Symmetry、50×20 mm ID、5μm、0.5%のギ酸を含む20〜95%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、無色の樹脂として所望のN-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミドを得る。
Rがアミノアルカンを構成する場合：3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（7.5mg、20μmol）およびDIPEA（5mg、40μmol）のTHF（0.2mL）溶液に、クロロアセチルクロライド（2.5mg、22μmol）を添加する。混合物を室温にて2時間撹拌後、適切なアミン（60μmol）を添加する。混合物を70℃にて12時間撹拌後、これを酢酸(0.2mL）およびメタノール（0.25mL）で希釈して、調製用HPLC（Waters Symmetry、50×20 mm ID、5μm、0.5%のギ酸を含む20〜95%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、無色の樹脂として所望のN-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミドを得る。
Figure 0005047941
実施例364
Figure 0005047941
 a）3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（296mg、0.80mmol）のDMF（5mL）溶液に、アリルブロミド（121mg、1.00mmol）およびNaHCO3（144mg、1.71mmol）を添加する。混合物を80℃にて4時間撹拌後、これを濾過する。濾液を調製用HPLC（Waters Xterra C18 75×30mm、10μm、0.8%のジエチルアミンを含む10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって分離し、黄色の樹脂として3-(4-アリルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（80mg）を得る；LC-MS：tR =0.98min、[M+1]+=410.20。
b）3-(4-アリルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（80mg、0.195mmol）およびNMO（69mg、0.507mmol）のアセトン（11.5mL）および水（1.65mL）溶液に、2.5MのOsO4のtert.ブタノール（88μL、7μmol）溶液を添加する。混合物を室温にて18時間撹拌して、次いで調製用HPLC（Waters Symmetry C18 19×50mm、5μm、0.5%の25%のNH3水溶液を含む10〜95%のアセトニトリル水溶液)によって分離し、淡い（pyle）黄色固体として3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン（52mg）を得る；LC-MS： tR = 0.90 min, [M+1]+ = 444.41; 1H NMR (CDCl3): δ 6.98 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 4.7, 11.1 Hz, 1H), 3.14-2.88 (m, 7H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
実施例365〜367
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例Eおよびヒドロキシアミジン1を使用して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例368〜370
Figure 0005047941
 以下の実施例は、中間体6を使用して以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例371
Figure 0005047941
 4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メタノールは、実施例Eおよびヒドロキシアミジン4から開始して、実施例127に類似して製造される；LC-MS：tR =1.15min、[M+1]+=369.26。
実施例372
Figure 0005047941
 a）塩化オキサリル（169mg、1.34mmol）およびDMSO（209mg、2.67mmol）のDCM（4ml）中の冷却溶液（-70℃）に、{4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メタノール（410mg、1.11mmol）のDCM（5mL）溶液を添加する。混合物を30分以内に-40℃に温め、次いでトリエチルアミン（394mg、3.89mmol）を添加する。撹拌を-40℃にて1時間、次いで室温にて続ける。水を添加することによって反応をクエンチして、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 3：1での調製用TLCプレートでのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアルデヒド（180mg）を得る；LC-MS：tR =1.24min、[M+1]+=367.24。
b）4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンズアルデヒド（180mg、0.49mmol）のDCM（10mL）およびメタノール（10mL）溶液に、アゼチジン-3-カルボン酸(60mg、0.589mmol）およびNaBH(OAc）3（104mg、0.491mmol）を5℃にて添加する。反応混合物を5℃にて3時間攪拌（strirred）する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を20%のメタノールを含むDCMを使用する調製用TLCプレートクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として1-{4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-アゼチジン-3-カルボン酸(50mg）を得る；LC-MS：tR =0.93min、[M+1]+=452.27。
実施例373〜399
Figure 0005047941
 以下の実施例は、ブロモケトン 2および適切なアニリンから開始して、実施例155に類似して製造される：
Figure 0005047941
Figure 0005047941
実施例400〜407
Figure 0005047941
 以下の実施例は、ブロモケトン 2および適切なフェノールから開始して、実施例180に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例408
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジメチル-3-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノンは、実施例Vおよび3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを縮合することにより、実施例22と類似して製造される；LC-MS：tR =1.20min、[M+1]+=383.31。
実施例409
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジメチル-3-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパノンは、実施例408から実施例23と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.18 min, [M+1]+ = 385.38; 1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 4.50 (s br, 1H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H)。
実施例410〜418
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例409から開始して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例419
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノンは、実施例Wおよび3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを縮合することにより、実施例22と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.17 min, [M+1]+ = 369.27, 1H NMR (CD3OD)： 7.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42-1.25 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
実施例420
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパノンは、実施例419から実施例23と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.16 min, [M+1]+ = 371.40; 1H NMR (CDCl3)： δ 1H NMR (CD3OD)： δ 7.26 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49(s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38-1.20 (m, 4H), 0.84 (t, 7.6 Hz, 6H)。
実施例421
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジエチル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノンは、実施例Xおよび3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを縮合することによって、実施例22と類似して製造される；LC-MS： tR = 1.20 min, [M+1]+ = 383.30。
実施例422
Figure 0005047941
 実施例23に類似した実施例421の水素化により、1-(5,5-ジエチル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オンを得る；LC-MS：tR =1.19min、[M+1]+=385.27。
実施例423
Figure 0005047941
 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロペノンは、実施例Xおよび3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを縮合することによって、実施例22と類似して製造される；LC-MS：tR =1.22min、[M+1]+=397.32。
実施例424
Figure 0005047941
 実施例23に類似した実施例421の水素化により、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オンを得る；LC-MS：tR =1.21min、[M+1]+=399.35。
実施例425〜430
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例420、422または424から開始して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例428
1H NMR (CDCl3)： δ 7.16 (t br, J = 6 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
実施例431
Figure 0005047941
 実施例23に示された手順に従って実施例126の水素化により、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3-メトキシ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オンを得る；LC-MS：tR =1.12min、[M+1]+=373.29。
実施例432〜434
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例22に記述した手順に類似して実施例AA、ACまたはAEのいずれかを4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドと縮合することにより製造される：
Figure 0005047941
実施例435〜437
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例23に示された手順に従って以前の実施例の水素付加により製造される：
Figure 0005047941
実施例438〜440
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例27に示された手順に従って、以前の実施例のアルキル化によって製造される：
Figure 0005047941
実施例438
1H NMR (CD3OD)： δ 7.25 (s, 1H9, 6.85 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 4H), 3.25 (ddd, J = 2.9, 5.3, 18.8 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 7 H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例441
Figure 0005047941
 1-(5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノンは、実施例22に記述した手順に類似して、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドと実施例AGを縮合することによって製造される；LC-MS：tR =1.14min、[M+1]+=343.27。
実施例442
Figure 0005047941
 1-(5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オンは、実施例23に示された手順に従って実施例441の水素付加によって製造される；LC-MS：tR = 1.14分、［M+1］+ = 343.27。
実施例443
Figure 0005047941
 3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オンは、実施例27に示された手順に従って実施例442のアルキル化によって製造される；LC-MS：tR =1.05min、[M+1]+=417.39。
実施例444
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノンは、実施例22において記述した手順に類似して、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドと実施例AJを縮合することによって製造される；LC-MS：tR =1.16min、[M+1]+=367.29。
実施例445
Figure 0005047941
 1-(3-エチル-5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパノンは、実施例23に示された手順に従って実施例444の水素付加によって製造される；LC-MS：tR =1.15min、[M+1]+=369.33。
実施例446〜454
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例445から開始して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例455〜458
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例AHおよびヒドロキシアミジン1を使用して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例455
1H NMR (D6-DMSO)： δ 8.94 (s, 1H), 7.63 8s, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.48-0.36 (m, 4H)。
実施例459
Figure 0005047941
 4-[5-(5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノールは、実施例127に類似して、実施例AHおよびヒドロキシアミジン2から製造される；LC-MS：tR =1.18min、[M+1]+=367.35。
実施例460〜463
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例AKおよびヒドロキシアミジン1を使用して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例464〜467
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例ALおよびヒドロキシアミジン1を使用して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例468〜471
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例22について記述したような酸性条件下で適切なアルデヒドと、または中間体2について記述したような塩基性条件下でアルデヒド11と、実施例AMを縮合することによって製造される：
Figure 0005047941
実施例472〜475
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例23に示された手順に従って、以前の実施例の水素付加によって製造される；
Figure 0005047941
実施例472
19F NMR（CDCl3）：δ-133.8。
実施例476および477
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例472から開始して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
Figure 0005047941
実施例478〜493
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例473から開始して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例482
1H NMR (CDCl3)： δ 6.91-6.86 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 6H)。
実施例494〜500
Figure 0005047941
 以下の実施例は、実施例474から開始して、以前の実施例に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例501
Figure 0005047941
 3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オンは、実施例475から開始して、実施例364に類似して製造される；LC-MS：tR =0.92min、[M+1]+=484.32。
実施例502〜505
Figure 0005047941
 以下の実施例は、中間体7を使用して、実施例322に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例506
Figure 0005047941
 1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-フェニル]-プロペノンは、実施例AMおよびアルデヒド8を縮合することにより、実施例15と類似して製造される；LC-MS：tR =1.23min、[M+1]+=465.24。
実施例507
Figure 0005047941
 実施例16に類似して、実施例506の水素付加により、1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オンを得る；LC-MS：tR =1.20min、[M+1]+=467.42。
実施例508
Figure 0005047941
 3-[4-(3-アミノ-プロピル)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オンは、実施例338に類似して実施例507から製造される；LC-MS：tR =1.00min、[M+1]+=466.25。
実施例509〜514
Figure 0005047941
Figure 0005047941
実施例515〜523
Figure 0005047941
 以下の実施例は、ブロモケトン 3および適切なアニリンから開始して、実施例155に類似して製造される：
Figure 0005047941
実施例524：EC50値を決定するためのGTPγSアッセイ法
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート（Nunc, 442587）で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行った。アッセイ条件は、20mM Hepes（Fluka, 54461）100mM NaCl（Fluka, 71378）、5mM MgCl2（Fluka, 63064）、0.1%のBSA（Calbiochem, 126609、1μM GDP（Sigma, G-7127）、2.5%のDMSO（Fluka, 41644）、50pMの35S-GTPγS（Amersham Biosciences, SJ1320）である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S-GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S-GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート（Millipore, MAHFC1H60）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4／NaH2PO4（70%／30%）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20（Packard Biosciences、order No. 6013621）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S-GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
EC50は、最大の特異的35S-GTPγS結合の50%を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、10μMのS1Pの存在下においてMultiscreenプレートに結合したcpmの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
表1は、本発明のいくつかの化合物のEC50値を示す。EC50値は、上記方法に従って決定した。
表1：
Figure 0005047941
実施例525：インビボでの有効性の評価
式（I）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式（I）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間-光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料および飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6および24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム（Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland）を使用する血液検査に供する。
すべてのデータは、平均±SEMとして示してある。統計分析は、多重比較のためにStatistica（StatSoft）およびStudent-Newman-Keuls法を使用して分散分析（分散分析）によって行う。帰無仮説は、p<0.05のときに拒絶する。
一例として、表2には、媒体だけで処理した一群の動物と比較して、正常圧の雄ウィスターラットに対する本発明のいくつかの化合物の10mg/kgの経口投与の6時間後におけるリンパ球カウントに対する効果を示す。
表2：
Figure 0005047941

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）のチオフェンからなる群より選択される化合物、並びにその立体配置異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体：
    Figure 0005047941
     式中、
    Ａは、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、
    Figure 0005047941
    を表し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、またはハロゲンを表し；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−２−アセチル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル））−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル））−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−３−プロピオニル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル））−３−プロピオニル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル））−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１−５−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−５−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルコキシ、１−グリセリル、２−グリセリル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−モルフォリン−４−イル−エトキシ、３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＣＯ−Ｒ３１、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４または−ＳＯ２ＮＨＲ３１を表し；
    Ｒ３１は、水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−Ｃ１−５−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−Ｃ１−５−アルコキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、Ｃ１−５−アルキルカルボキシメチル、２−カルボキシエチルまたは２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
    Ｒ３２は、水素、メチルまたはエチルを表し；
    Ｒ３３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
    Ｒ３４は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、２−メチルアミノ−エチルまたは２−ジメチルアミノ−エチルを表し；
    ｋは、整数１、２または３を表し；
    ｍは、整数１または２を表し；
    ｎは、０、１または２を表し；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−５−アルキルまたはハロゲンを表し；
    Ｒ５は、メチルまたはエチルを表し；
    Ｒ６は、メチルまたはエチルを表すか；
    またはＲ５およびＲ６は、共に炭素環式の３−、４−、もしくは５員の環を形成し；および、
    Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−、またはジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−、またはジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノを表す。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式中、Ａは、
    Figure 0005047941
    を表し；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−２−アセチル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル））−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル））−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−３−プロピオニル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル））−３−プロピオニル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル））−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１−５−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−５−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルコキシ、１−グリセリル、２−グリセリル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−モルフォリン−４−イル−エトキシ、３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＣＯ−Ｒ３１、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４を表し；および
    Ｒ３１は、水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−Ｃ１−５−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−Ｃ１−５−アルコキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、Ｃ１−５−アルキルカルボキシメチル、２−カルボキシエチルまたは２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチルを表し；並びに、
    式中ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、請求項１において定義したとおりである化合物。
  3. Ａが−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａが−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ａが
    Figure 0005047941
    を表す、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ４は、水素を表し、Ｒ２は、メチル基を表す化合物。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２およびＲ４は、メチル基を表し、並びにＲ４は、Ｒ３に関してオルト位にある化合物。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は、メチル基を表し、およびＲ４は、Ｒ３に関してオルト位のエチル基を表す化合物。
  9. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は、メチル基を表し、およびＲ４は、Ｒ３に関してオルト位のクロロを表す化合物。
  10. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ４は、水素を表し、並びにＲ２は、クロロを表す化合物。
  11. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は、メトキシ基を表し、およびＲ４は、Ｒ３に関して両方ともオルト位のクロロまたはフルオロを表す化合物。
  12. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１はメトキシ基を表し、並びにＲ２およびＲ４は水素を表す化合物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル，ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−２−アセチル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル））−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル））−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−３−プロピオニル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル））−３−プロピオニル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル））−３−プロピオニルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２を表し、並びにｋ、ｎ、Ｒ３１およびＲ３２は、請求項１において定義したとおりである化合物。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、−ＣＯ−ＮＨＲ３１または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２を表し、Ｒ３１は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルまたは２−アミノエチルを表し、Ｒ３２は、水素を表し、並びにｋおよびｎは、請求項１において定義したとおりである化合物。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルコキシ、１−グリセリル、２−グリセリル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−モルフォリン−４−イル−エトキシ、３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシまたは２−ヒドロキシ−３−モルフォリン−４−イル−プロポキシを表し、並びにｍ、Ｒ３１およびＲ３２は、請求項１において定義したとおりである化合物。
  16. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−５−アルコキシ、１−グリセリル、２−グリセリル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシまたは２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表し、Ｒ３１は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−アミノエチルまたは２−カルボキシエチルを表し、Ｒ３２は、水素を表し、およびｍは、請求項１において定義したとおりである化合物。
  17. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４を表し、並びにｋ、ｍ、ｎ、Ｒ３３およびＲ３４は、請求項１において定義したとおりである化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５およびＲ６は、メチルを表すか、または共に炭素環式の３−または４員環を形成する化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す化合物。
  20. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    ３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［３−クロロ−４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロ
    パン−１−オン、
    ３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
    ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［３−（３−エトキシ−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
    １−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル｝−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−（３−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
    １−（３−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
    （Ｅ）−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−プロペノン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−
    １−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［３−（３−エトキシ−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
    ３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−１−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−１−オン、
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−１−オン、および、
    ３−｛４−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン。
  21. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（３−｛４−［５−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−６−メチル−４−［３−オキソ−３−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（３，５，５−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オン；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジエチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    ３−［３，５−ジメチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオ−フェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
    エタンスルホン酸（２−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
    Ｎ−（２−｛２，６−ジエチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンア
    ミド；
    Ｎ−（２−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−エチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛２，６−ジエチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−エチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    ３−［３，５−ジメチル−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２，６−ジエチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    ３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    ３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド；
    エタンスルホン酸（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    メタンスルファミン酸（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド；
    エタンスルホン酸（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    メタンスルファミン酸（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド；
    （３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル；
    ３−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル；
    １−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル；
    （３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸エチルエステル；
    ３−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル；
    １−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル；
    １−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−｛３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−フェニル｝−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２，６−ジエチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛２，６−ジエチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    ３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオンアミド；
    ３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
    ３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−プロピオンアミド；
    ３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミド；
    （３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸メチルエステル；
    ３−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル；
    ３−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；
    ３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
    ３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミド；
    （３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［３−エチル−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェニル｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェニル｝−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェニル｝−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−６−メチル−フェニル｝−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−［３−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    ３−｛２−エチル−４−［５−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−エタノン；
    １−（３−エチル−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−エタノン；
    １−（５，５−ジエチル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジエチル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−エチル−５，５−エチレン−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（５，５−エチレン−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    １−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    １−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    １−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    ３−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−１−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−１−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジエチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２，６−ジエチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−プロパン−１−オン；
    ３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミド；
    Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオンアミド；
    （３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸メチルエステル；
    （３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
    １−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−［３−エチル−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−フェニル］−プロパン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛４−［３−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    １−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−エタノン；および、
    １−（５，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−エタノン。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  23. 医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物または請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 腎臓、肝臓、心臓および肺から選択される移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる対宿主性移植片病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病および橋本甲状腺炎から選択される自己免疫性症候群；並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための、請求項２４に記載の使用。
  26. 式（ＩＩ）のチオフェンからなる群より選択される化合物、並びにその立体配置異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物、およびジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体：
    Figure 0005047941
     式中、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１において定義したとおりであり；並びにＲ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−５−アルコキシまたはメチルを表す。
  27. 式（ＩＩＩ）のチオフェンからなる群より選択される化合物、並びにその立体配置異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物、およびジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体：
    Figure 0005047941
     式中、
    Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項１において定義したとおりである。
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