JP5047941B2 - 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ(c)チオフェン誘導体 - Google Patents
免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ(c)チオフェン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および免疫調節薬としての、単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物を製造するための中間体として役立つ式(II)および(III)の新規化合物に関する。
ヒト免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来微生物および物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構により、免疫応答が侵入する物質または生物体を標的とし、宿主を標的としないように保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムは、無秩序であり、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が抑制されない結果として、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が非常に損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛および炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、または遮断する薬剤を含む。免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、抑制されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のためのアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。
Aは、-CONH-CH2-、-CO-CH=CH-、-CO-CH2CH2-、-CO-CH2-O-、-CO-CH2-NH-、
R1は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、またはハロゲンを表し;
R2は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-2-アセチル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ,ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル)プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34または-SO2NHR31を表し;
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ)エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1-5-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し;
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し;
kは、整数1、2または3を表し;
mは、整数1または2を表し;
nは、0、1または2を表し;
R4は、水素、C1-5-アルキルまたはハロゲンを表し;
R5は、メチルまたはエチルを表し;
R6は、メチルまたはエチルを表すか;
またはR5およびR6は、共に炭素環式の3-、4-、もしくは5員の環を形成し;および、
R7は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-、またはジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニル、アミノ、モノ-、またはジ-(C1-5-アルキル)アミノを表す。
R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-2-アセチル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-2-アセチル、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(2-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、1-(1-(3-カルボキシ-ピロリジニル))-3-プロピオニル、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-カルボキシ-アゼチジニル))-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、1-(1-(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル)-1-オキソ-2-エトキシ、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル)プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34を表し;および
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ)エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1-5-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ)エチルを表し;並びに、
式中k、m、n、R32、R33およびR34は、態様i)において定義したとおりである。
v)本発明のもう一つの詳細な態様は、Aが
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[3-クロロ-4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(3-エトキシ-プロピルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-(3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸、
1-(3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸、
3-[3-クロロ-4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-5-メトキシ-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル}-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-(3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸、
1-(3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸、
(E)-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[3,5-ジメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-イソプロピルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(3-エトキシ-プロピルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸、
3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-クロロ-5-メトキシ-フェニル]-1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(2-エチルアミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-イソプロピルアミノ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エトキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-エトキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
3-{4-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エトキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
3-[4-(3-エチルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-イソプロピルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{4-[3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-プロパン-1-オン、および、
3-{4-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-プロポキシ]-3,5-ジメチル-フェニル}-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン。
N-(3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[5-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
N-(3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-クロロ-6-メトキシ-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-6-メチル-4-[5-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-メトキシ-フェニル]-プロパン-1-オン;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジエチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
3-[3,5-ジメチル-4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオ-フェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-アミド;
N-(2-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(2-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(2-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-エチル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-(2-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(2-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
3-[3,5-ジメチル-4-(3-メチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
メタンスルファミン酸(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
メタンスルファミン酸(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド;
(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-酢酸メチルエステル;
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル;
1-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル;
(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-酢酸エチルエステル;
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロピオン酸エチルエステル;
1-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸エチルエステル;
1-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボン酸;
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-{3-エチル-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-(3-{2,6-ジエチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-(3-{2-クロロ-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-3-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミド;
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド;
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-プロピオンアミド;
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-プロピオンアミド;
(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステル;
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-プロピオン酸;
3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド;
3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-プロピオンアミド;
(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸;
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミド;
N-(2-アミノ-エチル)-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
3-{2-エチル-4-[5-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド;
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-エタノン;
1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-エタノン;
1-(5,5-ジエチル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジエチル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3-エチル-5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[5-(5,5-エチレン-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジエチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジエチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
3-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロパン-1-オン;
3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-プロピオンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオンアミド;
(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステル;
(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸;
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピル)-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-エタノン;および、
1-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニルアミノ]-エタノン。
R5、R6およびR7は、請求項1において定義したとおりであり;並びにR8は、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、またはメチルを表す。
A、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびnは、上記の式(I)について定義したとおりである。
式(III)
のカルボン酸を、EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP-Cl、その他などの活性化剤の存在下において、THF、ジオキサン、DMF、DCM、アセトニトリル、その他などの溶媒中で、アミンHNR31R32と反応することによって製造することができる。R3が-CH2-(CH2)n-COOHである式(III)の化合物は、構造2、6、9または12の化合物から上記の通りに製造することができる。R3が-CH2-(CH2)n-COOHである構造12の化合物は、当技術分野において周知の方法により、R3が-CH2-(CH2)n-COOHである構造6の化合物から製造することができる。R3が-CH2-(CH2)n-COOHである構造6の化合物は、周知の方法によって、たとえばR3が-O-SO2-CF3、ブロモまたはヨードである構造6の化合物からの一連のHeck反応、続く触媒水素化を介して製造することができる。R3が-O-SO2-CF3、ブロモまたはヨードである構造6の化合物は、公知であるか、または公知の手順に従って、いずれかで製造することができる。
構造17の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される(Lit.たとえば、M. E. Flaugh, T. A. Crowell, D. S. Farlow, Journal of Organic Chemistry 45 (1980) 5399-5400; A. M. Badger, M. J. Dimartino, C. K. Mirabelli, E. N. Cheeseman, J. W. Dorman, D. H. Picker, D. A. Schwartz, Eur. Pat. Appl. EP 310321 A2 (1989); N. R. Natale, R. O. Hutchins, Organic Preparations and Procedures International 9(1977), 103-108; L. M. Rice, B. S. Sheth, J. W. Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973) 731-735)。
aq. 水溶液
atm 雰囲気
BOC tert-ブチロキシカルボニル
BOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
BOP-Cl ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロライド
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(1,8-diazabicylo[5.4.0]undec-7-en)
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6ジシアノ-p-ベンゾキノン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン、Hunig's塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPP 1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
eq. 当量
Et エチル
Ex. 例
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空状態
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NMO N-メチル-モルホリン-N-オキシド
OAc アセテート
prep. 調製用
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1-リン酸
TBME tert.-ブチルメチルエーテル
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
表題化合物は、B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709に示された手順に従って製造される。
3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアルデヒドは、文献手順に従って市販の2-エチル-6-メチルフェノールから製造される(G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
3,5-ジエチル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドは、文献手順に従って市販の2,6-ジエチルアニリンから製造される(R. Breslow, K. Groves, M. U. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 3622-3635, および literature cited for Aldehyde 1); 1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 5.37 (s br, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
a)4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド(5.0g、33.3mmol)のDCM(50mL)およびピリジン(8mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸水素化物(6mL、36.6mmol)を0℃にてゆっくりと添加する。添加完了直後に、撹拌を室温にて2時間続ける。反応混合物をEAで希釈して、水で3回洗浄する。分離された有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物をヘプタン:EA 4:1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、わずかに黄色の固体としてトリフルオロ-メタンスルホン酸4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニルエステル(5.3g)を得る;LC-MS: tR = 1.04 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 2.48 (s, 6H)。
a)3-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アクリル酸(2.2g、10.8mmol)およびDIPEA(2.0mL、11.9mmol)のエタノール(80mL)溶液に、Pd/C (200mg、10%Pd、50%の水で湿らせた)を添加する。懸濁液を1barのH2下で1時間勢いよく撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を蒸発させる。残渣を1N HCl水溶液/氷に注ぎ、EAで抽出する。有機抽出物を1N HCl水溶液で1回および鹹水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、淡黄色の樹脂として3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸(2.2g)を得る;LC-MS: tR = 0.71 min。
3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸は、アルデヒド3と類似して製造される;LC-MS: tR= 0.87 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 8s, 1H), 6.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸は、アルデヒド5から開始して、アルデヒド4と類似して製造される;LC-MS: tR = 0.86 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
a)LiAlH4(219mg、5.76mmol)のTHF (35mL)溶液に、3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸(1.0g、4.80mmol、アルデヒド4からの中間体)のTHF(10mL)溶液を滴状に添加する。添加完了直後に、懸濁液を2時間還流する。懸濁液をTHF(10mL)で希釈して、LiAlH4(182mg、4.80mmol)のさらなる部分を添加する。混合物をさらに2時間還流し、次いで氷浴で冷却する。透明な溶液を形成するまで飽和NH4Cl(2mL)水溶液、続いて2N HCl水溶液を添加することによって、反応を慎重にクエンチする。混合物を水で希釈して、EAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、無色の結晶質固体として3-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オール(920mg)を残す;LC-MS: tR = 0.70 min, [M+1-H2O]+= 177.20。
3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-メチル-ベンズアルデヒドは、アルデヒド7と類似して製造される;LC-MS: tR= 0.86 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
a)4-クロロスルホニル安息香酸(5.8g、25.2mmol)のDCM (200mL)溶液に、メチルアミン(52.15mL、2MのTHF溶液)の溶液を添加する。混合物を室温にて一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を飽和NH4Cl水溶液に溶解し、EAで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、白色固体として4-メチルスルファモイル-安息香酸(3.77g)を得る;LC-MS: tR = 0.64 min。
4-ホルミル-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミドは、アルデヒド9と類似して製造される;LC-MS: tR = 0.60 min; 1H NMR (CDCl3): δ 10.01 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 4H), 5.10 8t br, J = 5 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H)。
2,4,6-トリメチルアニリン(29.8g、0.22mol)のジオキサン(300mL)溶液に、DDQ(49.9g、0.22mol)を添加する。茶色の懸濁液を室温にて18時間撹拌した後、これを濾過する。濾液の溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン:EA 1:1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ固体として4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド(5.0g)を得る;LC-MS: tR = 0.78 min, [M+1]+ = 150.26。
乾燥メタノール(190mL)に、K-tert.-ブチラート(18.68g、166mmol)、続いてヒドロキシルアミンハイドロクロライド(9.92g、143mmol)を慎重に添加する。懸濁液を30分間撹拌した後、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾニトリル(7.00g、147mmol)を添加する。混合物を32時間還流し、次いで2N HCl水溶液を添加することによって懸濁液を希釈する。溶液をDCM(100mL)溶液で2回抽出する。水層を固体のNaHCO3を添加することによって塩基性化し(pH 9)、DCMで5回、続いてEAで4回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、乾燥まで蒸発させ、無色の固体として4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン(7.9g)を得る;LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 181.14。
3-エチル-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンは、文献手順に従って市販の2-エチル-6-メチルフェノールから製造される(G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0.55 min;1H NMR (D6-DMSO): δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
a)5-エチル-4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(10.0g、60.9mmol、アルデヒド1)のDCM(50mL)およびピリジン(15mL)中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸水素化物(18.9g、67mmol)を20分の期間にわたって添加する。添加完了直後に、氷浴を除去して、反応を室温にてさらに2時間撹拌する。混合物をDCM(150mL)で希釈し、水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタンで溶出するシリカゲル:EA 9:1でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油としてトリフルオロ-メタンスルホン酸2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニルエステル(10.75g)を得る;LC-MS: tR =1.07 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H)。
4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(5.0g、37.6mmol)、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド(2.87g、41.3mmol)およびNaHCO3(4.10g、48.8mmol)のメタノール(200mL)中の混合物を20時間還流し、濾過して、濾液の溶媒を蒸発させ、白色固体としてN-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ベンズアミジン(7.1g)を得る;LC-MS: tR = 0.22 min。
a)4,4-ジメチル-シクロヘキセ-2-エノン(50g、403mmol)のEA(230mL)溶液にPd/C(2.5g、10%Pd)のEA中の懸濁液を添加する。懸濁液を1barのH2下で室温にて2時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液の溶媒を慎重に蒸発させ、無色の油として4,4-ジメチル-シクロヘキサノン(50g)を得て、これをゆっくりと結晶化させる;1H NMR (CDCl3): δ 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 6H)。
実施例Bでは、工程d)におけるLiOH水溶液での最終的な加水分解を省略して、実施例Aに記述した手順に従って得られる。ワークアップ後に得られる黒い油のMPLC精製により、褐色油として5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルが得られる;LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+ = 239.12; 1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
-78℃にて、5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(5g、23.8mmol)のTHF溶液をtert.-ブチルリチウム(41mL、1.5Mのペンタン溶液)で処理する。混合物を15分間-78℃にて撹拌後、ヨウ化メチル(17.1g、120mmol)を滴状に添加する。撹拌を-78℃にて30分間続ける。混合物を室温に温め、水(400mL)で希釈し、10%のクエン酸水溶液で酸性化して、EAで3回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。残りの固体をヘプタン/ジエチルエーテル中に懸濁し、濾過して、HV下で乾燥させ、ベージュ粉末として3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(4.01g)を得る;LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1] = 225.13; 1H NMR (D6-DMSO): δ 12.49 (s br, 1H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 5H), 1.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H)。
a)NaH(2.88g、60%の鉱油中分散、60mmol)のトルエン(25ml)中の懸濁液に、EA(6.5ml、66mmol)を添加する。混合物を室温にて5分間撹拌後、4,4-ジメチル-シクロヘキサノン(2.52g、20mmol)のEA(6mL)溶液を添加する。混合物を活発な反応が始まる55℃まで加熱する。白〜灰色の懸濁液がオレンジに変わり、透明になる。透明溶液を氷/水に注いで、EAで抽出する。水相を、pH 4〜5に酸性化して、EAでもう1回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油として2-アセチル-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン(2.00g)を得る;1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H)。
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(960mg、4.57mmol)のTHF(19mL)中の冷却溶液(-78℃)に、tert.-ブチルリチウム(8mL、1.5Mのペンタン溶液)を添加する。混合物を-78℃にて10分間撹拌後、ヨウ化エチル(3.80g、24.37mmol)を添加する。反応混合物を-78℃にて3時間撹拌する。水/メタノール1:1(8mL)、続いて10%のクエン酸水溶液を添加して、混合物をEAで抽出する。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。残りの固体をアセトニトリル(6mL)に懸濁し、60℃まで加熱し、室温に冷却し、濾過して、乾燥させ、わずかにベージュの固体として3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(640mg)を得る;LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1+CH3CN] = 280.10。
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(2.0g、9.51mmol)のTHF(40mL)中の冷却溶液(-75℃)に、tert.-ブチルリチウム(15mL、1.5Nのペンタン溶液)をゆっくり添加する。混合物を-78℃にて15分間撹拌後、ヨウ化n-プロピル(5.22g、30.7mmol)を添加する。-78℃にて45分間撹拌を続けた後、反応を、水/メタノール1:1(10mL)を添加することによってクエンチする。混合物を室温に温め、tert.-ブチルメチルエーテルおよび10%のクエン酸水溶液で希釈する。混合物をEAで2回抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮する。粗生成物を調製用HPLCによって精製し、無色の樹脂として5,5-ジメチル-3-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(200mg)を得る;LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1] = 253.31; 1H NMR (CDCl3): δ 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s br, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.63 (hex, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (s, 6H)。
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(2.00g、9.51mmol)のTHF(35mL)中の冷却溶液(-78℃)に、tert.-ブチルリチウム(16mL、1.5Mのペンタン溶液)を添加する。混合物を-78℃にて10分間撹拌後、ヨウ化イソプロピル(7.60g、48.7mmol)を添加する。反応混合物を-78℃にて3時間、次いで室温にて3日間撹拌する。反応混合物を水で希釈して、EAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をDCM/TBME 20:1で溶出するシリカゲルでのCC、続いて調製用HPLCによって精製し、白色固体として3-イソプロピル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(500mg)を得る;LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1+CH3CN] = 294.16。
a)5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(2.00g、9.51mmol)のTHF(40mL)中の冷却溶液(-78℃)に、tert.-ブチルリチウム(15.8mL、1.5Mのペンタン溶液)を添加する。混合物を-30℃にて30分間撹拌して、-78℃に再び冷却後、DMF(2mL、27.4mmol)を添加する。撹拌を5分間続ける。反応混合物を10%のクエン酸水溶液に注ぎ、EAで2回抽出する。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色がかった泡として粗製3-ホルミル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(2.30g)を得る:LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1+CH3CN] = 280.22; 1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 4.02 (s br, 1H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H)。
a)K tert.-ブチラート(2.38g、25.2mmol)のTHF(20mL)中の懸濁液に、3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(2.64g、9.77mmol)を一部に添加する。暗紫色の混合物に、ヨウ化メチル(3.56g、25.1mmol)のTHF(5mL)溶液をゆっくり添加する。混合物を16時間40℃にて撹拌後、ヨウ化メチル物(1.03g、7.23mmol)のさらなる部分を0℃にて添加する。混合物を室温にて24時間さらに撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈して、鹹水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン:EA 5:1で溶出させるシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ樹脂として5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(539mg)を得る;LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 299.10; 1H NMR (CDCl3): δ 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H)。
5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(458mg、1.61mmol)およびLiOH×H2O(696mg、16.6mmol)のエタノール(5mL)、THF(3mL)および水(0.6mL)溶液を室温にて一晩撹拌する。混合物を水溶液で希釈する。KHSO4およびDCMで抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で除去し、ベージュ固体として5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(546mg)を得る;LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1] = 257.6; 1H NMR (CDCl3): δ 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H)。
a)2-エチルブチルアルデヒド(12.3mL、100mmol)、メチルビニルケトン(5.6mL、67.3mmol)およびH2SO4(0.07mL)の混合物を40℃にて一晩撹拌する。メチルビニルケトン(5.6mL、67.3mmol)およびH2SO4のさらなる部分を添加して、40℃にて2日間撹拌を続ける。黄色溶液をクロロホルムで希釈して、溶媒を減圧下で再び除去する。粗生成物を減圧蒸留によって精製し、無色の油として4,4-ジエチル-2-シクロヘキセ-エノン(10.7g)を得る;Kp11 mbar = 88°C; 1H NMR (CDCl3): δ 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57-1.40 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(14.2g、53.38mmol)のエタノール(250mL)および2N LiOH(250mL)水溶液中の溶液を65℃にて18時間撹拌する。混合物を1N NaOH水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。水相を2N HCl水溶液でpH 2に酸性化し、DCMで抽出する。合わせたDCM抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物(11.3g)をRp-C18シリカゲルでのMPLCによって精製し、褐色油として5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(2.93g)を得る;LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1+CH3CN] = 280.19; 1H NMR (CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.84-0.74 (m, 6H)。
5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルは、3-メチルスルファニル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルから開始して、実施例Iに示された手順と類似して製造される;LC-MS: tR = 1.20 min, [M+1] = 313.1; 1H NMR (CDCl3): δ 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステルを実施例Kに記載されているようにLiOHで処理して、5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸を得る;LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 285.0; 1H NMR (CDCl3): δ 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.3 HZ, 6H)。
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(1051mg、5.0mmol)のジエチルエーテル(15mL)およびTHF(8mL)溶液に、メチルリチウム(7mLの1.6Mのジエチルエーテル溶液)を添加する。混合物を室温にて15分間撹拌後、反応をエタノールでクエンチする(queched)。混合物を10%のクエン酸水溶液で希釈し、TBMEで抽出する。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色がかった油として、粗製1-(5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン(1.0g)を得る;LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 209.07。
3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(4.10g、18.28mmol)のジエチルエーテル(300mL)中の懸濁液に、メチルリチウム(23mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液)を室温にてゆっくり添加する。反応混合物は、透明な黄色、かつわずかに温かく(26℃)なり、これを15分間撹拌後に水でクエンチする。有機層を分離し、水でもう1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン:EA 4:1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の結晶質固体として1-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン(2.80g)を得る;LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 223.17; 1H NMR (CDCl3): δ 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H)。
3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(2.10g、8.81mmol)のジエチルエーテル(100mL)溶液に、メチルリチウム(11mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液)の溶液を室温にて添加する。淡黄色の溶液を室温にて15分間撹拌後、メチルリチウム(2mL)のさらなる部分を添加する。撹拌を15分間続け、メチルリチウム(1mL)のさらなる部分を添加して、混合物を室温にて15分間再び撹拌する。反応を水でクエンチする。有機層を分離し、水でもう1回洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物をヘプタン:EA 7:3で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の固体として1-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン(1.65g)を得る;LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1] = 237.15; 1H NMR (CDCl3): δ 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(508mg、1.98mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、メチルリチウム(1.1mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液)溶液を室温にて添加する。混合物を室温にて1時間撹拌後、メチルリチウム(0.25mL)のさらなる部分を添加する。撹拌を2時間続ける。反応を1N K2HPO4水溶液の添加によってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油として1-(5,5-ジメチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン(214mg)を得る;LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 255.1。
5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(669mg、2.35mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、メチルリチウム(2.6mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液)溶液を室温にて添加する。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、1N K2HPO4水溶液、続いて1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、黄色の油として1-(5,5-ジエチル-3-メチルスルファニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノン(458mg)を得る:LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1] = 283.1; 1H NMR(CDCl3): δ 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
a)5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(715mg、3.0mmol)の酢酸(5mL)溶液に、臭素(480mg、3.0mmol)を室温にてゆっくり添加する。添加終了後、混合物を50℃まで加熱して、4時間撹拌する。反応を1N NaOH水溶液を添加することによってクエンチし、混合物をDCM(3×50mL)で抽出する。有機抽出物(extratcs)を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、蒸発させ、褐色油として粗製3-ブロモ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸エチルエステル(774mg)を形成させる;1H NMR (CDCl3): δ 4.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 8s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 8t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H)。
1-(5,5-ジメチル-3-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Fから実施例Rと類似して製造される;LC-MS: tR= 1.13 min, [M+1] = 251.25; 1H NMR (CDCl3): δ 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.65 (hept, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
1-(5,5-ジエチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-エタノンは、実施例Mから実施例Rと類似して製造する。;LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1+CH3CN] = 278.22。
チオフェン-2-カルボン酸のDMF(約15mL/mmol)溶液に、TBTU(1.3当量)およびDIPEA(3当量)を添加する。混合物を室温にて2時間静置させた後、適切なアミン(2当量)を添加する。混合物を室温にて一晩静置させ、次いで調製用HPLC(Waters X-terra、5μm、19×30mm、0.5%の飽和NH4OH水溶液を含むアセトニトリル水溶液の勾配)によって分離する。生成物含む画分を凍結乾燥させ、無色の凍結乾燥物(lyophilisates)または樹脂として所望のアミドを得る。
1H NMR (CDCl3): δ 6.88 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.75 (s br, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 6.88 (s, 2H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 6.91 (s, 2H), 4.19 8s, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 6H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.96 (s, 6H)。
1H NMR(CDCl3): δ 6.88 (s, 2H), 4.83 (t br, J = 6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.36-3.27 (, 1H), 3.06-3.00 (m, 6H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.79 (d br, J = 4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。
1H NMR (D6-DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ7.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.58 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.952 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 6H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 8s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 6.92-6.88 (m, 2H), 4.91 (t br, J = 6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 6H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ7.01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.16 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t br, J = 4 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s br, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 8t, J =6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 6.88 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s br, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.03 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (s br, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.92 (s br, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 8.2, 10.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.81-3.65 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 2.9, 12.3 Hz, 1H), 3.08-3.00 (4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 8s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.16 (t br, J = 6 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.25 (s, 1H9, 6.85 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 4H), 3.25 (ddd, J = 2.9, 5.3, 18.8 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 7 H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
1H NMR (D6-DMSO): δ 8.94 (s, 1H), 7.63 8s, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.48-0.36 (m, 4H)。
19F NMR(CDCl3):δ-133.8。
1H NMR (CDCl3): δ 6.91-6.86 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 6H)。
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc, 442587)で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行った。アッセイ条件は、20mM Hepes(Fluka, 54461)100mM NaCl(Fluka, 71378)、5mM MgCl2(Fluka, 63064)、0.1%のBSA(Calbiochem, 126609、1μM GDP(Sigma, G-7127)、2.5%のDMSO(Fluka, 41644)、50pMの35S-GTPγS(Amersham Biosciences, SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S-GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S-GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore, MAHFC1H60)に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences、order No. 6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S-GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
式(I)の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式(I)の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間-光/暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料および飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6および24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (27)
- 式(I)のチオフェンからなる群より選択される化合物、並びにその立体配置異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体:
Aは、−CONH−CH2−、−CO−CH=CH−、−CO−CH2CH2−、−CO−CH2−O−、−CO−CH2−NH−、
R1は、水素、C1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ、またはハロゲンを表し;
R2は、水素、C1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、−CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CO−NHR31、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−2−アセチル、1−(1−(2−カルボキシ−ピロリジニル))−2−アセチル、1−(1−(3−カルボキシ−ピロリジニル))−2−アセチル、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−3−プロピオニル、1−(1−(2−カルボキシ−ピロリジニル))−3−プロピオニル、1−(1−(3−カルボキシ−ピロリジニル))−3−プロピオニル、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32、ヒドロキシ、C1−5−アルコキシ、フルオロ−C1−5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2−5−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペラジン−1−イル−エトキシ、2−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−モルフォリン−4−イル−エトキシ、3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、2−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−1−オキソ−2−エトキシ、1−(1−(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル)−1−オキソ−2−エトキシ、1−(1−(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル)−1−オキソ−2−エトキシ、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、−NR31R32、−NHCO−R31、−CH2−(CH2)k−NHSO2R33、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R33、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R33、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R33、−CH2−(CH2)k−NHCOR34、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR34、−OCH2−(CH2)m−NHCOR34、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR34または−SO2NHR31を表し;
R31は、水素、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−C1−5−アルコキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、3−C1−5−アルコキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−5−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−5−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1−5−アルキルカルボキシメチル、2−カルボキシエチルまたは2−(C1−5−アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し;
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2−メチルアミノ−エチルまたは2−ジメチルアミノ−エチルを表し;
kは、整数1、2または3を表し;
mは、整数1または2を表し;
nは、0、1または2を表し;
R4は、水素、C1−5−アルキルまたはハロゲンを表し;
R5は、メチルまたはエチルを表し;
R6は、メチルまたはエチルを表すか;
またはR5およびR6は、共に炭素環式の3−、4−、もしくは5員の環を形成し;および、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−、またはジ−(C1−5−アルキル)アミノカルボニル、アミノ、モノ−、またはジ−(C1−5−アルキル)アミノを表す。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、Aは、
R3は、水素、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、−CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CO−NHR31、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−2−アセチル、1−(1−(2−カルボキシ−ピロリジニル))−2−アセチル、1−(1−(3−カルボキシ−ピロリジニル))−2−アセチル、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−3−プロピオニル、1−(1−(2−カルボキシ−ピロリジニル))−3−プロピオニル、1−(1−(3−カルボキシ−ピロリジニル))−3−プロピオニル、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32、ヒドロキシ、C1−5−アルコキシ、フルオロ−C1−5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2−5−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペラジン−1−イル−エトキシ、2−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−モルフォリン−4−イル−エトキシ、3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、2−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−1−オキソ−2−エトキシ、1−(1−(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル)−1−オキソ−2−エトキシ、1−(1−(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル)−1−オキソ−2−エトキシ、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、−NR31R32、−NHCO−R31、−CH2−(CH2)k−NHSO2R33、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R33、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R33、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R33、−CH2−(CH2)k−NHCOR34、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR34、−OCH2−(CH2)m−NHCOR34または−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR34を表し;および
R31は、水素、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2−C1−5−アルコキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、3−C1−5−アルコキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−5−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−5−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1−5−アルキルカルボキシメチル、2−カルボキシエチルまたは2−(C1−5−アルキルカルボキシ)エチルを表し;並びに、
式中k、m、n、R32、R33およびR34は、請求項1において定義したとおりである化合物。 - Aが−CO−CH2−CH2−を表す、請求項1または2に記載の化合物。
- Aが−CO−CH2−NH−を表す、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、R1およびR4は、水素を表し、R2は、メチル基を表す化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、R1は、水素を表し、R2およびR4は、メチル基を表し、並びにR4は、R3に関してオルト位にある化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、R1は、水素を表し、R2は、メチル基を表し、およびR4は、R3に関してオルト位のエチル基を表す化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、R1は、水素を表し、R2は、メチル基を表し、およびR4は、R3に関してオルト位のクロロを表す化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、R1およびR4は、水素を表し、並びにR2は、クロロを表す化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、R1は、水素を表し、R2は、メトキシ基を表し、およびR4は、R3に関して両方ともオルト位のクロロまたはフルオロを表す化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、R1はメトキシ基を表し、並びにR2およびR4は水素を表す化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、R3は、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル,ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、−CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CO−NHR31、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−2−アセチル、1−(1−(2−カルボキシ−ピロリジニル))−2−アセチル、1−(1−(3−カルボキシ−ピロリジニル))−2−アセチル、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−3−プロピオニル、1−(1−(2−カルボキシ−ピロリジニル))−3−プロピオニル、1−(1−(3−カルボキシ−ピロリジニル))−3−プロピオニルまたは−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32を表し、並びにk、n、R31およびR32は、請求項1において定義したとおりである化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、R3は、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、−CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、−CO−NHR31または−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32を表し、R31は、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルまたは2−アミノエチルを表し、R32は、水素を表し、並びにkおよびnは、請求項1において定義したとおりである化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−5−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペラジン−1−イル−エトキシ、2−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−モルフォリン−4−イル−エトキシ、3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、2−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−1−オキソ−2−エトキシ、1−(1−(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル)−1−オキソ−2−エトキシ、1−(1−(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル)−1−オキソ−2−エトキシ、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシまたは2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イル−プロポキシを表し、並びにm、R31およびR32は、請求項1において定義したとおりである化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−5−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、1−(1−(3−カルボキシ−アゼチジニル))−1−オキソ−2−エトキシ、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシまたは2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシを表し、R31は、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2−アミノエチルまたは2−カルボキシエチルを表し、R32は、水素を表し、およびmは、請求項1において定義したとおりである化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、R3は、−CH2−(CH2)k−NHSO2R33、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R33、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R33、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R33、−CH2−(CH2)k−NHCOR34、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR34、−OCH2−(CH2)m−NHCOR34または−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR34を表し、並びにk、m、n、R33およびR34は、請求項1において定義したとおりである化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物であって、R5およびR6は、メチルを表すか、または共に炭素環式の3−または4員環を形成する化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物であって、R7は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す化合物。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[3−クロロ−4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−5−メトキシ−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−{4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロ
パン−1−オン、
3−{4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−プロポキシ
]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−{4−[3−(3−エトキシ−プロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−{4−[3−(2−アミノ−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−(3−{2,6−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸、
1−(3−{2,6−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
3−[3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−5−メトキシ−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−クロロ−5−メトキシ−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−{3−クロロ−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−5−メトキシ−フェニル}−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−{4−[3−(2−アミノ−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−3−クロロ−5−メトキシ−フェニル}−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−(3−{2−クロロ−6−メトキシ−4−[3−オキソ−3−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸、
1−(3−{2−クロロ−6−メトキシ−4−[3−オキソ−3−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸、
(E)−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロペノン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン、
3−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[3,5−ジメチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−
1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−{4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−{4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−プロパン−1−オン、
3−{4−[3−(3−エトキシ−プロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−{4−[3−(2−アミノ−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸、
3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−クロロ−5−メトキシ−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−3−クロロ−5−メトキシ−フェニル]−1−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(2−エチルアミノ−エトキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エトキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−エトキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−プロパン−1−オン、
3−{4−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−エトキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
3−[4−(3−エチルアミノ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(3−イソプロピルアミノ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−{4−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−プロパン−1−オン、
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−{4−[3−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−プロパン−1−オン、および、
3−{4−[3−(2−アミノ−エチルアミノ)−プロポキシ]−3,5−ジメチル−フェニル}−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
N−(3−{4−[5−(5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[5−(5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[5−(5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
N−(3−{2,6−ジメチル−4−[3−オキソ−3−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−6−メチル−4−[3−オキソ−3−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−クロロ−6−メトキシ−4−[3−オキソ−3−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3,5,5−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−プロパン−1−オン;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3−エチル−5−メチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジエチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−[3,5−ジメチル−4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
N−(2−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオ−フェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(2−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−アミド;
N−(2−{2,6−ジエチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−メタンスルホンア
ミド;
N−(2−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(2−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−エチル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
N−(2−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(2−{2,6−ジエチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(2−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(2−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(2−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(2−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−エチル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(2−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(2−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(2−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(2−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
3−[3,5−ジメチル−4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{2,6−ジエチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
3−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
3−[4−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−3−エチル−5−メチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
メタンスルファミン酸(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
メタンスルファミン酸(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メトキシ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メタンスルホンアミド;
(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−酢酸メチルエステル;
3−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル;
1−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル;
(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−酢酸エチルエステル;
3−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル;
1−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸エチルエステル;
1−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸;
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−{3−エチル−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロポキシ]−5−メチル−フェニル}−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2,6−ジエチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メトキシ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(3−{2,6−ジエチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(3−{2−クロロ−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メトキシ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メトキシ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオンアミド;
3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド;
3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−プロピオンアミド;
3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−プロピオンアミド;
(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸メチルエステル;
3−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル;
3−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸;
3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド;
3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−プロピオンアミド;
(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸;
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[3−エチル−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェニル}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェニル}−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェニル}−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−(2−アミノ−エチル)−4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[3−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェニル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[5−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド;
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−エタノン;
1−(3−エチル−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−エタノン;
1−(5,5−ジエチル−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジエチル−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(3−エチル−5,5−エチレン−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[5−(5,5−エチレン−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[4−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[3−エチル−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−メチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[3−エチル−4−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−5−メチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
3−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3−エチル−5−メチル−フェニル]−1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3−エチル−5−メチル−フェニル]−1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジエチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジエチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
3−[4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−プロピオンアミド;
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオンアミド;
(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸メチルエステル;
(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸;
1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−[3−エチル−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−フェニル]−プロパン−1−オン;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−エタノン;および、
1−(5,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−イル)−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−エタノン。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物または請求項22に記載の医薬組成物。
- 活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 腎臓、肝臓、心臓および肺から選択される移植臓器の拒絶反応;幹細胞移植によってもたらされる対宿主性移植片病;リウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病および橋本甲状腺炎から選択される自己免疫性症候群;並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための、請求項24に記載の使用。
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