BRPI0609515A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Joerg Velker
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção refere-se aos novos derivados de tiofeno, à preparação deles e ao uso deles como compostos farmaceuticamente ativos. Os citados compostos particularmente atuam como agentes imunossupressores.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
Campo da invenção
A presente invenção refere-se aos agonistas de receptorS1P1/EDG1 de Fórmula (I) e ao uso deles como ingredientes ativos napreparação de composições farmacêuticas. A invenção também se refere aosaspectos relacionados incluindo processos para a preparação dos compostos,às composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula (I), e aouso deles como compostos melhoradores da função vascular e como agentesimunomoduladores, quer sozinhos quer em combinação com outroscompostos ativos ou terapias. Um outro aspecto da invenção refere-se aosnovos compostos de Fórmulas (II) -e (III) que servem como intermediáriospara preparar compostos de Fórmula (I).
Fundamentos da invenção
O sistema imune de humano é planejado para defender o corpocontra microorganismos estranhos e substâncias que causam infecção oudoença. Mecanismos regulatórios complexos garantem que a resposta imune éselecionada contra o organismo qu a substância invasora e não contra ohospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle estãodesregulados e respostas autoimunes podem ser desenvolvidas. Umaconseqüência da resposta inflamatória descontrolada é severo dano de órgão,célula, tecido ou articulação. Com tratamento corrente, o sistema imuneinteiro é normalmente suprimido e a capacidade do corpo para reagir àsinfecções também é severamente comprometida. Drogas típicas nesta classeincluem azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, oumetotrexato. Corticosteróides que reduzem a inflamação e suprimem aresposta imune, podem causar efeitos colaterais quando usando em tratamentode longa duração. Drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) podemreduzir dor e inflamação, contudo, exibem efeitos colaterais consideráveis.Tratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiamsinalização de citocina.
Compostos oralmente ativos com propriedadesimunomoduladoras, sem comprometimento das respostas imunes e comefeitos colaterais reduzidos melhorariam significativamente os tratamentoscorrentes de doença inflamatória descontrolada.
No campo de transplante de órgãos a resposta imune dohospedeiro tem que ser suprimida para prevenir a rejeição de órgão. Osrecipientes de transplante de órgão podem experimentar alguma rejeição atémesmo quando estiverem tomando drogas imunossupressoras. Rejeiçãoocorre mais freqüentemente nas primeiras poucas semanas após o transplante,mas episódios de rejeição também podem acontecer meses ou até mesmo anosapós o transplante. Combinação de até três ou quatro medicações sãocomumente usadas para dar proteção máxima contra rejeição ao mesmotempo minimizando os efeitos colaterais. Drogas padrão correntes usadas paratratar a rejeição de órgãos transplantados interferem com as rotasintracelulares discretas na ativação de células brancas do sangue de tipo-T oude tipo-B. Exemplos de tais drogas são ciclosporina, daclizumab, basiliximab,everolimus, ou FK506, que interferem com a sinalização ou liberação decitocina; azatioprina ou leflunomida, que inibem a síntese de nucleotídeo; ou15-desóxipergualina, um inibidor da diferenciação de leucócitos.
Os efeitos benéficos de terapias imunossupressoras amplasrelacionam-se com seus efeitos; contudo, a imunossupressão generalizada queestas drogas produzem diminui a defesa do sistema contra infecção emalignidades. Além disso, drogas imunossupressoras padrão são muitas vezesusadas em dosagens altas e podem causar dano de órgão acelerado.
Descrição da invenção
A presente invenção proporciona compostos novos de Fórmula(I) que são agonistas do receptor proteína G-copulado S1P1/EDG1 e possuemum efeito imunossupressor poderoso e de longa duração que é alcançado pelaredução do número de linfócitos-B e -T circulantes, sem afetar suasmaturação, memória, ou expansão. A redução de linfócitos-B / -T circulantescomo um resultado de agonismo de S1P1/EDG1, possivelmente emcombinação com a melhoria observada da função de camada celularendotelial associada com a ativação de S1P1/EDG1, torna tais compostosúteis para tratar doença inflamatória descontrolada e para melhorar afuncionalidade vascular.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizadossozinhos ou em combinação com drogas padrão inibidoras de ativação decélula-T, para proporcionar uma terapia imunossupressora nova com umapropensão reduzida para infecções quando comparada com terapiaimunossupressora padrão. Além disso, os compostos da presente invençãopodem ser usados em combinação com dosagens reduzidas de terapiasimunossupressoras tradicionais, para proporcionar por um lado atividadeimunossupressora efetiva, enquanto por outro lado redução de dano de órgãofinal associada com doses mais altas de drogas imunossupressoras padrão. Aobservação de função de camada celular endotelial melhorada associada coma ativação de S1P1/EDG1 proporciona benefícios adicionais de compostospara melhorar a função vascular.
A seqüência de nucleotídeos e a seqüência de aminoácidospara o receptor S1P1/EDG1 de humano são conhecidas na arte e estãopublicadas em e.g.: Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada ao 17 de outubro de 1991; WO 99/46277publicada ao 16 de setembro de 1999. A potência e a eficácia dos compostosde Fórmula (I) são ensaiadas usando um ensaio de GTPyS para determinarvalores de EC50 e pela medição de linfócitos circulantes em rato apósadministração oral, respectivamente (veja Exemplos).
Os parágrafos seguintes proporcionam definições de váriosgrupos químicos que compõem os compostos de acordo com a invenção e sãointencionadas para serem aplicadas uniformemente em todo o relatóriodescritivo e nas reivindicações a não ser que uma definição diferentementeexpressada descrita proporcione uma definição mais ampla.
O termo C^-alquila, sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa grupos de cadeia saturada, ramificada ou preferivelmentelinear com um a cinco átomos de carbono, preferivelmente um a três átomosde carbono. Exemplos de grupos Q-s-alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, e n-pentila.
O termo Ci_5-alcoxila, sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um grupo R-O, no qual R é uma Ci_5-alquila. Grupos C1.5-alcoxila preferidos são metoxila, etoxila, propoxila, iso-propoxila, iso-butoxila, sec-butoxila e terc-butoxila.
O termo hidróxi-C2-5-alcoxila significa uma cadeia alcoxilalinear ou ramificada possuindo um grupo hidroxila com o qual há pelo menosdois átomos de carbono entre o grupo hidroxila e o oxigênio do grupo C2-5-alcoxila. Exemplos os grupos hidróxi-C2-5-alcoxila são 2-hidróxi-etoxila, 3-hidróxi-propoxila, 2-hidróxi-propoxila, 4-hidróxi-butoxila, 3-hidróxi-l-metil-propoxila, 3-hidróxi-butoxila, etc.
O termo mono- ou di-(Ci_5-alquil)amino significa um grupo R'-NH- ou um grupo R'-NR"-, respectivamente, nos quais R' e R" são cada umindependentemente um grupo Ci.5-alquila. Exemplos preferidos de gruposmono- e di-(Ci_5-alquil)amino são metil-amino, etil-amino, N,Ndimetil-amino, e N-metil-N-etil-amino.
O termo halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente fluoro ou cloro.
Se o grupo A de Fórmula (I) representa um grupo bivalenteassimétrico, um tal grupo estará conectado em um modo que a parte inicial dogrupo A estará ligada no anel tiofeno de Fórmula (I) (o que significa que porexemplo a parte -CO de -CONH-CH2- estará ligada no anel tiofeno de Fórmula (I)).
Onde a forma plural for usada para compostos, sais,composições farmacêuticas, doenças e semelhantes, esta será intencionada para também significar um único composto, sal, ou semelhante.
Qualquer referência aqui acima ou aqui abaixo a um compostode Fórmula (I), (II) e (III) é para ser entendida como também se referindo aosisômeros configuracionais tais como enantiômeros opticamente puros,misturas de enantiômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas dediastereômeros, racematos diastereoméricos, e misturas de racematosdiastereoméricos, bem como sais (especialmente sais farmaceuticamenteaceitáveis) e complexos de solvente (incluindo hidratos) de tais compostos, eformas morfológicas, conforme apropriado e expediente.
Sais são preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de Fórmula (I).
Grupos formadores de sal são grupos ou radicais possuindopropriedades básicas ou ácidas. Compostos possuindo pelo menos um grupobásico ou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo aminosecundário não formador de uma ligação peptídica ou um radical piridila,podem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos.Quando vários grupos básicos estão presentes sais de adição de mono-ou poli-ácido podem ser formados.
Compostos possuindo grupos ácidos, tais como um grupocarboxila ou um grupo hidroxila fenólico, podem formar sais de metal ou deamônio, tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, porexemplo sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, ou sais deamônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminasterciárias, por exemplo trietil-amina ou tri-(2-hidróxi-etil)-amina, ou basesheterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil-piperazina.Misturas de sais são possíveis.
Compostos possuindo tanto grupos ácidos quanto gruposbásicos podem formar sais internos.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, bem como nocaso de compostos que são usados adicionalmente como intermediários,também é possível o uso de sais farmaceuticamente não aceitáveis, e.g. Ospicratos. Apenas sais farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos podem serusados para propósitos terapêuticos, contudo, e estes sais são portantopreferidos.
A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais quercom ácidos orgânicos quer com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido sulfâmico, ácidofosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácidofórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido lático, ácidotartárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico,ácido pamóico, ácido esteárico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácidometano-sulfônico, ácido etano-dissulfònico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácidosalicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, e semelhantes que são nãotóxicos para os organismos vivos ou no caso do composto de Fórmula (I) serde natureza ácida com uma base inorgânica como uma base de metal alcalinoou de metal alcalino-terroso, e.g. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de cálcio e semelhantes. Para outros exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis, referência pode ser feita a "Salt selection forbasic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Os compostos de Fórmulas (I), (II) e (III) podem conterátomos de carbono assimétricos. Substituintes em uma ligação dupla podemestar presentes na forma eis- (= Z) ou trans (= E) a não ser que seja indicadode outro modo. Os compostos de Fórmulas (I), (II) e (III) portanto podemestar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferivelmente comoestereoisômeros puros. Misturas de estereoisômeros podem ser separadas emuma maneira per se conhecida, e.g. por cromatografia em coluna,cromatografia em camada fina, HPLC ou cristalização.
i) A invenção refere-se aos novos compostos de tiofeno de Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 8</formula> Fórmula (I)
na qual
A representa -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, - CO-CH2-0-, -CO-CH2-NH-,
<formula>formula see original document page 8</formula>
R1 representa hidrogênio, Ci.5-alquila, Ci_5-alcoxila, ouhalogênio;
R2 representa hidrogênio, Ci.5-alquila, Ci_5-alcoxila,trifluorometila, trifluorometoxila ou halogênio;
R3 representa hidrogênio, hidróxi-Ci.5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Cr.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci„5- alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (ácido pirrolidina-
2- carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico C-5- alquil-éster)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.s-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3 -[(Ci. 5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil))-3-propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidroxila, C1.5-alcoxila, fluoro-Ci.5-alcoxila, hidróxi-C2.5-alcoxila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alcoxila, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etoxila, 3-pirrolidin-l-il-propoxila, 2-piperazin-1 -il-etoxila, 2-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-1 -il]-etoxila, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin- l-il]-etoxila, 3-piperazin-1 -il-propoxila, 3-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-morfolin-4-il-etoxila, 3-morfolin-4-il-propoxila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila,2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila,2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il] -propoxila, 3 - [(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propoxila, 3 - [(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróxi-metil-propoxila, -0-CH2-CONR3 !R32, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-1 -oxo-2-etoxila,
1- (1-(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etoxila, 1-(1-(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etoxila, 3-carbamoil-propoxila, 3-(Ci.
5-alquil-carbamoil)propoxila, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propoxila, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR3IR32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]- propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci.5~alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l -il]-propoxila,
2- hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-pirrolidin-l-il-propoxila,2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propoxila, -NR3IR32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH (OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH (OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,ou-S02NHR31;
R31 representa hidrogênio, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2,3-di-hidróxi-propila, 2-Ci.5-alcóxi-etila, 3-hidróxi-propila, 3-Ci.5-alcóxi-propila, 2-amino-etila, 2-(C\.5-alquil-amino)etila, 2-(di-(Ci_5-alquil)amino)etila, carbóxi-metila, Ci_5-alquil-carbóxi-metila, 2-carbóxi-etila, ou 2-(Ci-5-alquil-carbóxi)etila;
R32 representa hidrogênio, metila, ou etila;
R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2-hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil-amino, n-butil-amino, ou dimetil-amino;
R34 representa hidróxi-metila, hidróxi-etila, amino-metila,metil-amino-metila, dimetil-amino-metila, aminoetila, 2-metil-amino-etila, ou2-dimetil-amino-etila;
k representa o número inteiro 1, 2, ou 3;
m representa o número inteiro 1 ou 2;
n representa 0, 1, ou 2;
R4 representa hidrogênio, Ci.5-alquila ou halogênio;R5 representa metila ou etila;R6 representa metila ou etila;
ou R5 e R6 juntos formam um anel carbocíclico de 3, 4, ou 5membros; e
R7 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila,trifluorometila, hidróxi-metila, metóxi-metila, metoxila, metil-tio, hidróxi-carbonila, amino-carbonila, mono-ou di-(Ci_5-alquil)amino-carbonila, amino,mono-ou di-(Ci_5-alquil)amino;
e isômeros configuracionais tais como enantiômerosopticamente puros, misturas de enantiômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
ii) Uma modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com a modalidade i), na qual A representa<formula>formula see original document page 12</formula>
R3 representa hidrogênio, hidróxi-Ci_5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.s-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, 1 -(1 -(3 -carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil)-3 -propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)-3-propionila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil)-3-propionila, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidroxila, CU5-alcoxila, fluoro-Ci.5-alcoxila, hidróxi-C2.5-alcoxila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alcoxila, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etoxila, 3-pirrolidin-l-il-propoxila, 2-piperazin-l-il-etoxila, 214-(Ci.5-alquil)-piperazin-l-il]-etoxila, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il] -etoxila, 3 -piperazin-1 -il-propoxila, 3 - [4-(C i _5-alquil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-morfolin-4-il-etoxila, 3-morfolin-4-il-propoxila, 2-[(ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-etoxila,2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila,2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etoxila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-iI]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propoxila, 2-amino-3 -hidróxi-2-hidróxi-metil-
propoxila, -0-CH2-CONR3 JR32, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil)-1 -oxo-2-etoxila,1 -(1 -(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etoxila, 1 -(1 -(ácidopirrolidina-3-carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etoxila, 3-carbamoil-propoxila, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propoxila, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propoxila, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR3 !R32, 3 - [(ácido azetidina-3 -carboxílico)-1 -il] -2-hidróxi-propoxila, 3-[(C1.5-aIquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1- il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila,2- hidróxi-3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propoxila, 2-hidróxi-3 -pirrolidin-1 -il-propoxila,2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-l-il] -propoxila, 2-hidróxi-3 - [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il] -propoxila, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propoxila, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH (OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH (OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34; e
R31 representa hidrogênio, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2-Ci_5-alcóxi-etila, 3-hidróxi-propila, 3-Ci.5-alcóxi-propila, 2-aminoetila, 2-(Ci.5-alquil-amino)etila, 2-(di-(Ci_5-alquil)amino)etila, carbóxi-metila, Ci.5-alquil-carbóxi-metila, 2-carbóxi-etila, ou 2-(Ci.5-alquil-carbóxi)etila;
e nos quais k, m, n, R32, R33 e R34 são como definidos namodalidade 1.
iii) Uma modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com a modalidade i) ou ii), na qual Arepresenta -CO-CH2-CH2-.
iv) Outra modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com a modalidade i) ou ii), na qual Arepresenta -CO-CH2-NH-.
v) Outra modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com a modalidade i) ou ii), na qual Arepresenta
<formula>formula see original document page 14</formula>
vi) Outra modalidade particular da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com a modalidade i), na qual A representa
<formula>formula see original document page 14</formula> ou
vii) Uma modalidade preferida da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), naqual R1 e R4 representam hidrogênio e R2 representa um grupo metila.
viii) Outra modalidade preferida da invenção refere-seaos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) avi), na qual R1 representa hidrogênio, R2 e R4 representam um grupo metila, eR4 está na posição orto com respeito a R3.
ix) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), naqual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metila, e R4 representaum grupo etila na posição orto com respeito a R3.
x) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), naqual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metila, e R4 representacloro na posição orto com respeito a R3.
xi) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), naqual R1 e R4 representam hidrogênio e R2 representa cloro.
xii) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), naqual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metoxila, e R4representa cloro ou fluoro ambos na posição orto com respeito a R3.
xiii) Outra modalidade preferida da invenção refere-seaos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) avi), na qual R1 representa um grupo metoxila e R2 e R4 representamhidrogênio.
xiv) Outra modalidade preferida da invenção refere-seaos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) axiii), na qual R3 representa hidróxi-Ci.5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-d.s-alquiO-Ci.s-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C].5-alquil-éster deácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila,(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3 -carboxílico)-1 -il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil)-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-3 -propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, l-(l-(3-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, ou -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, e nos quais k, n, R31 e R32 são como definidosna modalidade i) acima.
xv) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aosderivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a xiii),na qual R3 representa hidróxi-Ci.5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-CLs-alqui^-CLs-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il-metila, 2- [(ácido azetidina-3 -carboxílico)-1 -il] -etila, 3 -[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-1-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, -CO-NHR31, ou(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, nos quais R31 representa hidrogênio, metila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, ou 2-amino-etila, R32 representahidrogênio, e k e n são como definidos na modalidade i) acima.
xvi) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) axiii), na qual R3 representa hidroxila, hidróxi-C2-5-alcoxila, di-(hidróxi-Ci_5-alquil)-Ci_5-alcoxila, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1 -il-etoxila, 3-pirrolidin-1 -il-propoxila,
2- piperazin-l-il-etoxila, 2-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-l -il]-etoxila, 2-[4-(2- hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etoxila, 3-piperazin-1-il-propoxila, 3-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-morfolin-4-il-etoxila, 3-morfolin-4-il-propoxila, 2-[(ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(ácido
pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etoxila, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etoxila,2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etoxila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propoxila, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróxi-metil- propoxila, -0-CH2-CONR31R32, l-(l-(3-carbóxi-azetidi nil))-l-oxo-2-etoxila,1 -(1 -(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etoxila, 1 -(1 -(ácidopirrolidina-3-carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etoxila, 3-carbamoil-propoxila, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propoxila, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propoxila, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR3 !R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-I propoxila, 3-[( Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il] -propoxila, 2-hidróxi-3 - [(ácido pirrolidina-2-carboxí lico)-1 -il] -propoxila, 2-hidróxi-3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propoxila,2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-1 -il]-propoxila, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propoxila, ou 2- hidróxi-3-morfolin-4-il-propoxila, e nos quais m, R31 e R32 são comodefinidos na modalidade i) acima.
xvii) Uma modalidade ainda mais preferida da invençãorefere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma dasmodalidades i) a xiii), na qual R3 representa hidroxila, hidróxi-C2-5-alcoxila,di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci_5-alcoxila, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etoxila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propoxila, -
0- CH2-CON R31R32, l-(l-(3-carbóxi-azetidi nil))-l-oxo-2-etoxila, 3-carbamoil-propoxila, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propoxila, 3-(2-hidróxi-etil- carbamoil)propoxila, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propoxila, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propoxila, ou 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-
1- il]-propoxila, nos quais R31 representa hidrogênio, metila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2-amino-etila, ou 2-carbóxi-etila, R32 representahidrogênio, e nos quais m é como definido na modalidade i) acima.
xviii) Outra modalidade adicionalmente preferida dainvenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma dasmodalidades i) a xiii), na qual R3 representa -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 enos quais k, m, n, R33 e R34 são como definidos na modalidade i) acima.
xix) Uma modalidade particularmente preferida dainvenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma dasmodalidades i) a xviii), na qual R5 e R6 representam metila, ou juntos formamum anel carbocíclico de 3, ou 4 membros.
xx) Outra modalidade particularmente preferida da invençãorefere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma dasmodalidades i) a xiii), na qual R7 representa metila, etila, propila ouisopropila.
xxi) Derivados de tiofeno específicos de acordo com aFórmula (I) são:
3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,3-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,3-[4-(2-hidróxi-3-metil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3 - [4- [2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -(3,5,5 -trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,
3 - [4 [2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil}-l-(3,5,54rimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,
3 - [4- [3 -(3 -etóxi-propil-amino)-2-hidróxi-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -(3,5,5 -trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3 - [4- [3 -(2-amino-etil-amino)-2-hidróxi-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
ácido 3-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propil]-fenóxi} -2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,
ácido l-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-azetidina-3-carboxílico,
3-[3-cloro-4-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3 - [4-(3 -amino-2-hidróxi-propóxi)-3 -cloro-5 -metóxi-fenil] -1 -(3,5,5 -trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,
3 - [3 -cloro-4 [2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi]-5-metóxi-fenil}-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,
3 - [4- [3 -(2-amino-etil-amino)-2-hidróxi-propóxi]-3 -cloro-5-metóxi-fenil} -1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
ácido 3-(3-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,
ácido l-(3-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-azetidina-3-carboxílico,I (E)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1 -ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi- propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona,
3-[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
1 -(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-3 -metóxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona,
3-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3 - [3,5 -dimetil-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-1 -(3 -etil-5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-3-isopropil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-(2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan-l-ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-(2-hidróxi-3 -(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -propan-1-ona,
3 - [4- [3 -(3 -etóxi-propil-amino)-2-hidróxi-propóxi]-3,5 -dimetil-fenil} -1 -(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,3 - [4- [3 -(2-amino-etil-amino)-2-hidróxi-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -1 -(3 -etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,
344-(2-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,3-[4-(2-amino-etóxi)-3-cloro-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(3-amino-propóxi)-3-cloro-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(2-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(2-etil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-isopropil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil] -propan-1 -ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-(2-(2-hidróxi-etil-amino)-etóxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan-l-ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-(2-(2- hidróxi-l-hidróxi-metil-etil-amino)-etóxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan-l-ona,
3-[4-[2-(2-amino-etil-amino)-etóxi]-3,5-dimetil-fenil}-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(3-amino-propóxi)-3,5-dimetií-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
3-[4-(3-etil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,
1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 - [4-(3 -isopropil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona,
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-[3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -propan-1 -ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-[3-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -propan-1 -ona,e
3-{4-[3-(2-amino-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona.
xxii) derivados de tiofeno preferido específico de acordo com a fórmula (I)são ainda:
N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-hidróxi-propionamida;
N-(3-{2,6-dimetil-413-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2-etil-6-metil-4[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil}-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il} -fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-2-metóxi-fenil]-propan-1-ona;
3 - [4-(2,3 -di-hidróxi-propóxi)-3 -etil-5 -metil-fenil] -1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;344K2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dietil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
3-[4-(23-di-hidróxi-propóxi)-2-metóxi-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
3-[3,5-dimetil-4-(2-metil-amino-etóxi)-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6Jtetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;
N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tio-fen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;
(2- [2-etil-4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-etil)-amida de ácido etano-sulfônico;
N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3 -oxo-propil] -fenóxi} -etil)-metano-sulfonamida;
N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;
N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4?5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil)-3-hidróxi-propionamida;
N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-etil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3 -oxo-propil] -fenóxi} -etil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-etil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3 -oxo-propil] -6-metóxi-fenóxi} -etil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo- propil]-3-metóxi-fenóxi}-etil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6j4etra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil)-2-metil-amino-acetamida;
N<2-{2-etil-4-[3^3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -etil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(2-{2-etil-443-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -etil)-3 -metil-amino-propionamida;
N-(2- { 2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi} -etil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo- propil]-3-metóxi-fenóxi}-etil)-2-metil-amino-acetamida;
3-[3,5-dimetil-4-(3-metil-amino-propóxi)-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-metano-sulfonamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3 - { 2-etil-4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [cjtiofen-1 -il)-3 - oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi }-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetami da;N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetamida;
3-[4-(3-Amino-propóxi)-2-metóxi-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,674etra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3 -metóxi-fenóxi} -propil)-metano-sulfonamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3 -metóxi-fenóxi} -propil)-2-hidróxi-acetamida;
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-3-metil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona;
3 - [4-(3 -amino-2-hidróxi-propóxi)-3 -etil-5 -metil-fenil] -1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;
(3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácido etano-sulfônico;
(3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácido metano-sulfâmico;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;
(3-[2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácido etano-sulfônico;
(3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácido metano-sulfâmico;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;j N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;
metil-éster de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-acético;
metil-éster de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil- amino)-propiônico;
metil-éster de ácido l-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-azetidina-3-carboxílico ;
metil-éster de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-acético;
etil-éster de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico;
etil-éster de ácido l-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,657-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-azetidina-3-carboxílico;
ácido l-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)- azetidina-3-carboxílico;
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{3-etil-4-[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-5-metil-fenil}-propan-l-ona;
N-(3 - {4- [3 -(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3 -oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-beiizo[c]tiofen-l-il)-3-opropil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetíl-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-metil-amino-propionamida;
N-(3-{2-etil-4-[3<3-etil-5,5-dimetil-4,5Aoxo-propil]-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,67-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il>oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-metil-amino-propionamida;
N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3 -oxo-propil]-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-metil-amino-propionamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3 - {4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil] -3 -metóxi-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-3 -metil-amino-propionamida;344-(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona;
3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionamida;
3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;
3 - [4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}- N-(3-hidróxi-propil)-propionamida;
3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo- propil] -2,6-dimetil-fenil} - N-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil)-propionamida;
metil-éster de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionil-amino)-acético;
metil-éster de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionil-amino)-propiônico;
ácido 3-(3- {4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionil-amino)-propiônico;
3- [2-etil-4- [3-(3 -etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil]-6-metil-fenil} -N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;
3-[2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-N-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil)-propionamida;
ácido (3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l- il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propionil-amino)-acético;
l-(3-etiI-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona;
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4-(3-hidróxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1 -ona;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tíofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[3^3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenil} -propil)-3 -hidróxi-propionamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-3-metil-amino-propionamida;
N^3-{2-etil-4^3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il^ oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3 - { 2-etil-4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-3-hidróxi-propionamida;
N-(3-{2-etil-443-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenil} -propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-3-metil-amino-propionamida;
N<2-amino-etil)-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-benzeno-sulfonamida;
N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo- propil]-2,6-dimetil-fenil}-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
3-[2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-2-(2-metóxi-fenil-amino)-etanona;
l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-fenil-amino]-etanona;l-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona;
N-(3 - {413 -(5,5 -dietil-3 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
3-[4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
3-[4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [cjtiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
N-(3-{415-(5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
3-[4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona;
l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4- (2-hidróxi-3 -metóxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -propan-1 -ona;
l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4-(2-hidróxi-etóxi)-5-metil-fenil]-propan-1 -ona;
l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[3-
etil-4-(2-hidróxi-propóxi)-5-metil-fenil]-propan-l-ona; 3-[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-etil-5-metil-fenil]-l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
3 - [4-(2,3 -di-hidróxi-propóxi)-3 -etil-5 -metil-fenil] -1 -(5,5 -dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l- il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-hidróxi-propionamida;N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-hidróxi-propionamida;
3-[4-(23-di-hidróxi-propil-amino)-3,5-dimetil-fenil]-l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;
3 -[4- [3 -(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-N-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil)-propionamida;
N-(2,3 -di-hidróxi-propil)-3 - {4- [3 -(5,5-dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propionamida;
metil-éster de ácido (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propionil-amino)-acético;
ácido (3 - {4- [3 -(5,5-dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propionil-amino)- acético;
l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4-(3-hidróxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1 -ona;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propil)-3-hidróxi-propionamida;
l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-beiizo[c]tiofen-l-il)-2-(2-metóxi-fenil-amino)-etanona;el-(5,5-dimetil-34rifluorometil-4,5,6,7^etra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-fenil-amino]-etanona.
Um outro aspecto da invenção refere-se aos novos compostosde Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula (II)
na qual
R5, R6 e R7 são como definidos para a Fórmula (I) acima; e
e R8 representa hidroxila, Ci.5-alcoxila, ou metila;
e isômeros configuracionais tais como enantiômerosopticamente puros, misturas de enantiômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
Um outro aspecto da invenção refere-se aos novos compostosde Fórmula (III),
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula (III)
na qual
A, R1, R2, R4, R5, R6 R7 e n são como definidos para a Fórmula(I) acima/
e isômeros configuracionais tais como enantiômerosopticamente puros, misturas de enantiômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser usados como medicamentos, e.g. na forma decomposições farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica.Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, e.g. na forma detabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina mole e dura,soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, e.g. na forma de supositórios,parenteralmente, e.g. na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão,ou topicamente, e.g. na forma de pomadas, cremes ou óleos.
A produção de composições farmacêuticas pode ser efetuadaem uma maneira que será familiar para qualquer pessoa experiente na arte(veja por exemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation andFormulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington,The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College ofPharmacy and Science) ao trazer os compostos de Fórmula (I) ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outrassubstâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administraçãogalênica junta com materiais veículo líquidos ou sólidos farmaceuticamenteaceitáveis, inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantesfarmacêuticos normais.
As composições farmacêuticas compreendendo um compostode Fórmula (I) são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças oudistúrbios associados com um sistema imune ativado.
Tais doenças ou distúrbios são selecionadas(os) do grupoconsistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionados de rim, fígado,coração, pulmão, pâncreas, córnea, e pele; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadas por transplante de célula-tronco; síndromesautoimunes incluindo de artrite reumatóide, esclerose múltipla, doençasintestinais inflamatórias tais como doença de Crohn e colite ulcerativa,psoríase, artrite psoriática, e tireoidite tal como tiroidite de Hashimoto, uveo-retinite; doenças atópicas tais como rinite, conjuntivite, dermatite; asma;diabetes de tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas incluindo febrereumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase detumor.
Preferivelmente, as doenças ou os distúrbios a seremprevenidos ou tratados com os compostos de Fórmula (I) são selecionadas(os)do grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionadas(os) dogrupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionados de rim,fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadaspor transplante de célula-tronco; síndromes autoimunes selecionadas de artritereumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn etireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica.
A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou de um distúrbio aquimencionada(o) compreendendo administrar a um paciente uma quantidadefarmaceuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I).
Além disso, os compostos de Fórmula (I) também são úteis,em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção e/ou o tratamento das doenças e dos distúrbios aquimencionadas(os). De acordo com uma modalidade preferida da invenção, oscitados agentes são selecionados do grupo consistindo de imunossupressores,corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxicas, inibidores de molécula deadesão, citocinas, inibidores de citocina, antagonistas de receptor de citocina ereceptores de citocina recombinantes.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é um processopara preparar uma composição farmacêutica compreendendo um composto deFórmula (I) pela misturação de um ou mais ingredientes ativos comexcipientes inertes em uma maneira per se conhecida.
A presente invenção também se refere ao uso de um compostode Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica,opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentesimunomoduladores, para a prevenção e/ou o tratamento das doenças e dosdistúrbios aqui mencionados.
A presente invenção também se refere às pró-drogas de umcomposto de Fórmula (I) que se convertem in vivo ao composto de Fórmula(I) como tal. Qualquer referência a um composto de Fórmula (I) é portantopara ser entendida como também se referindo às pró-drogas correspondentesdo composto de Fórmula (I), conforme apropriado e expediente.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser manufaturados pelosmétodos dados abaixo, pelos métodos dados nos Exemplos ou por métodosanálogos. Condições de reação ótimas podem variar com os solventes oureagentes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas poruma pessoa experiente na arte por procedimentos de otimização rotineiros.
Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção podem serpreparados de acordo com a seqüência geral de reações descrita abaixo.Apenas umas poucas possibilidades de síntese dando os compostos deFórmula (I) são descritas.<formula>formula see original document page 37</formula>
No caso de A representar -CONH-CH2-, os compostos deFórmula (I) podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 1com um composto de Estrutura 2 na presença de um agente ativador tal comoEDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-CI, etc. em um solvente tal comoTHF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrila, etc.
No caso de A representar -CO-CH2-CH2-, os compostos deFórmula (I) pode ser preparado pela reação de um composto de Estrutura 3com um composto de Estrutura 4 sob condições de Grignard, preferivelmenteem temperaturas abaixo de rt. O reagente de Grignard de Estrutura 4 épreparado de acordo com metodologia padrão. Os grupos funcionais presentesnos resíduos R1 a R4 podem requerer proteção temporária ou podem ser atémesmo introduzidos em etapas adicionais que seguem à reação de Grignard.O composto de amida de Weinreb de Estrutura 3 é preparado pelo tratamentodo composto de Estrutura 1 com cloridrato de N,0-dimetil-hidroxil-amina napresença de reagente copulante tal como EDC, DCC, etc. (M. Mentzel, H. M.R. Hoffmann, "N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modernorganic synthesis", Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, 1. S. Aidhen, "The growingsynthetic utility of Weinreb's amide", Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim, Alemanha) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G.Mazhukin, "Recent advances in the application of N,0-dialkylhydroxylamines in organic chemistry", Current Organic Chemistry 7(2003), 967-993).<formula>formula see original document page 38</formula>
No caso de A representar -CO-CH=CH-, os compostos deFórmula (I) podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 5com um composto de Estrutura 6. Compostos de Fórmula (I) na qual Arepresenta -CH2-CH2- também podem ser preparados pela reação de umcomposto de Fórmula (I) na qual A representa -CO-CH=CH- (Estrutura 7)com hidrogênio na presença de um catalisador tal como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc.em um solvente tal como etanol, metanol, THF, etc.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos de Fórmula (I) na qual A representa -C0-CH2-0ou -CO-CH2-NH- podem ser preparados pela reação de um composto deEstrutura 8 com um composto de Estrutura 9 na presença ou ausência de umabase tal como K2C03, Na2C03, terc-butóxido de K, NaOH, NaH, trietil-amina, DIPEA, etc. em um solvente tal como acetona, DMF, THF, dioxano,etc. ou suas misturas. O composto de Estrutura 8 pode ser preparado pelareação de composto de Estrutura 5 com um agente de bromação tal comodibrometo de brometo de fenil-trimetil-amônio, tribrometo de benzil-trimetil-amônio, dibrometo de trifenil-fosfina, etc. em um solvente tal como DCM,clorofórmio, THF, dietil-éter, metanol, etanol, etc, e suas misturas.
Estrutura 8 Estrutura 9
O composto de Estrutura 5 pode ser preparado pelo tratamentodo composto de Estrutura 1 com MeLi em um solvente tal como dietil-éter,THF, dioxano, em temperaturas entre -20°C e 50°C. Alternativamente, ocomposto de Estrutura 5 pode ser preparado pela reação de composto deEstrutura 3 com brometo de metil-magnésio.
Compostos de Fórmula (I), nos quais a Formula (I) representaum derivado de 5-tiofen-2-il-[l,2,4]oxadiazol, são preparados pela reação deum composto de Estrutura 10 em um solvente tal como xileno, tolueno,benzeno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoro-acético,etc. na temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas na presença ouausência de auxiliares tais como ácidos (e.g. TF A, ácido acético, HC1, etc),bases (e.g. NaH, NaOAc, Na2C03, K2CO3, trietil-amina, etc), sais detetraalquil-amônio, ou agentes removedores de água (e.g. cloreto de oxalila,um anidrido de ácido carboxílico, POCl3, PC15, P4O10, peneiras moleculares,etc.) (Lit: e.g. A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R.Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K.Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase,Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P.Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S.Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999),1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin,K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
<formula>formula see original document page 40</formula>
Compostos de Estrutura 10 podem ser preparados pela reaçãode um composto de Estrutura 1 com um composto de Estrutura 11 em umsolvente tal como DMF, THF, etc. na presença ou ausência de um ou maisagentes copulantes tais como TB TU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CD1, etc. ena presença ou ausência de uma base tal como trietil-amina, base de Hünig,NaH, K2CO3, etc. (Lit: e.g. A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J.Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; e a literatura citada acima).Compostos de Estrutura 11 podem ser preparados pela reaçãode um composto de Estrutura 12 com hidroxil-amina ou um de seus sais emum solvente tal como metanol, etanol, piridina, etc. na presença ou ausênciade uma base tal como Na2C03, K2C03, trietil-amina, etc. (Lit: e.g. T. Suzuki,K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T.Mase, Chem. Pharm. Buli 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M.Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson,M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F.Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B.Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
<formula>formula see original document page 41</formula> Estrutura 12
Dependendo da natureza das funcionalidades presentes nosresíduos R1 a R4 em Estruturas 2, 4, 6, 9 e 12, estas funcionalidades podemrequerer proteção temporária. Grupos protetores apropriados são conhecidospor uma pessoa experiente na arte e incluem e.g. um grupo benzila ou umgrupo trialquil-silila para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol,etc. Estes grupos protetores podem ser empregados de acordo commetodologia padrão (e.g. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups inOrganic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski,Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, os resíduosdesejados R1 a R4 também podem ser introduzidos em etapas posteriores queseguem a ciclização de um composto de Estrutura 1, 3, 5 ou 8 com umprecursor adequado de um composto de Estrutura 2, 4, 6, 9 e 12,respectivamente. Os compostos de Estrutura 2, 4, 6, 9 e 12 ou seusprecursores quer estão comercialmente disponíveis quer são preparados deacordo com procedimentos conhecidos por uma pessoa experiente na arte.
Compostos de fórmula (I), na qual R3 é -CH2-(CH2)n-CONR31R32 podem ser preparados pela reação de um ácido carboxílico de
Fórmula (III),
<formula>formula see original document page 42</formula>
na qual A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos para a Fórmula (I)acima, com uma amina FINR31R32 na presença de um agente ativador tal comoEDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-C1, etc. em um solvente tal comoTHF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrila, etc. Compostos de Fórmula (III)podem ser preparados como descrito acima a partir de Compostos deEstrutura 2, 6, 9 ou 12, na qual R3 é -CH2-(CH2)n-COOH. Compostos deEstrutura 12, na qual R3 é -CH2-(CH2)n-COOH podem ser preparados a partirde Compostos de Estrutura 6, na qual R3 é -CH2-(CH2)n-COOH por métodosbem conhecidos na arte. Compostos de Estrutura 6, na qual R3 é -CH2-(CH2)n-COOH podem ser preparados por métodos bem conhecidos e.g. via umaseqüência de reação de Heck seguida por hidrogenação catalítica deCompostos de Estrutura 6, na qual R3 é -0-S02-CF3, bromo ou iodo.Compostos de Estrutura 6, na qual R3 é -0-S02-CF3, bromo ou iodo são querconhecidos quer podem ser preparados de acordo com procedimentosconhecidos.
Compostos de Estrutura 1 podem ser preparados pela reaçãode um composto de Estrutura 13 com uma base aquosa tal como NaOH aq.,LiOH aq., KOH aq., etc. ou um ácido tal como HC1 aq., TFA, etc. em umsolvente tal como água, etanol, metanol, THF, etc. ou suas misturas.<formula>formula see original document page 43</formula>
Os Compostos de Estrutura 13 são preparados pelo tratamentode um composto de Estrutura 14 com uma base não aquosa tal como NaOMe,NaOEt, KO-tert.-Bu, DBU, etc. em um solvente tal como metanol, etanol,THF, DMF, etc. ou suas misturas, preferivelmente em temperaturas elevadas.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os Compostos de Estrutura 14 são preparados pelo tratamentode um composto de Estrutura 15 com um éster de ácido 2-mercapto-acético napresença de uma base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, terc-butóxido de K,etc. em THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc. ou suas misturas. Emadição, os Compostos de Estrutura 1 também podem ser preparados em umprocedimento de três etapas em um pote partindo de um composto deEstrutura 15 seguindo a seqüência de reação acima.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os Compostos de Estrutura 15 são preparados pela reação deum composto de Estrutura 16 com um agente de cloração tal como cloreto deoxalila em um solvente tal como DCM, CHCI3, THF, etc. (Lit. e.g. R. E.Mewshaw, Richard E. Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756; F. A.Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii25 (1989), 2541-2549).
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os Compostos de Estrutura 16 podem ser preparados poracilação de um composto de Estrutura 17 com um agente de acilaçãoapropriado tal como formiato de etila ou de metila, acetato de etila ou demetila, cloro-formiato, cloreto de acetila, etc. na presença de uma base talcomo terc-butilato de K, NaOMe, NaH, LDA, etc. em um solvente tal comoTHF, tolueno, EtOH etc. em temperaturas entre 0°C e 60°C (Lit. e.g. Ch.Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of HeterocyclicChemistry 40 (2003), 773-782; 1. Yavari, lssa; M. Bayat, Tetrahedron 59(2003), 2001-2005; J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I.Elliott, B. S. Gerstenberger, Organic Letters 4 (2002) 4121-4124; C. Wiles, P.Watts, S. J. Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43 (2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, 1. Alkorta, J. Elguero, Heterocycles57 (2002) 307-316; via imina: M. Hammadi, D. Villemin, SyntheticCommunications 26 (1996) 2901-2904).
<formula>formula see original document page 44</formula>Os Compostos de Estrutura 17 quer estão comercialmentedisponíveis quer são preparados de acordo com procedimentos conhecidospor uma pessoa experiente na arte (Lit. e.g. M. E. Flaugh, T. A. Crowell, D. S.Farlow, Journal of Organic Chemistry 45 (1980) 5399-5400;A. M. Badger,M. J. Dimartino, C. K. Mirabelli, E. N. Cheeseman, J. W. Dorman, D. H.Picker, D. A. Schwartz, Pedido de Patente Européia EP 310321 A2 (1989); N.R. Natale, R. O. Hutchins, Organic Preparations and ProceduresInternational 9 (1977), 103-108; L. M. Rice, B. S. Sheth, J. W. Wheeler,Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973) 731-735).
Os Compostos de Estrutura 1 na qual R7 representa um grupoalquila ou hidróxi-metila também pode ser preparado a partir de um compostode Estrutura 1 na qual R7 representa hidrogênio por reação do últimocomposto com um excesso de uma base forte tal como n-BuLi, terc-BuLi,LDA em um solvente tal como THF, dietil-éter, etc. seguido pelo agentealquilante apropriado (e.g. iodeto de metila, de etila, de propila, formaldeído,Lit. e.g. W.-D. Liu, C.-C. Chi, l.-F. Pai, A.-T. Wu, W.-S. Chung, Journal ofOrganic Chemistry, 67 (2002) 9267-9275; D. W. Knight, A. P. Nott,Tetrahedron Letters 21 (1980) 5051-5054; R. Raap, Canadian Journal ofChemistry 49 (1971) 2155-2157). Os Compostos de Estrutura 1 na qual R7representa hidróxi-metila, metóxi-metila, metoxila, hidróxi-carbonila, amino,ou mono- ou di-(Ci_5-alquil)amino podem ser preparados a partir de umcomposto de Estrutura 18 seguindo procedimentos conhecidos por umapessoa experiente na arte (Lit. e.g. F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker,R. Wortmann, J. Am. Chem. Soe. 124 (2002) 9431-9447). Um composto deEstrutura 18 pode ser preparado a partir de um composto de Estrutura 1 naqual R7 representa hidrogênio e.g. pelo tratamento de um composto deEstrutura 1 com Br2 em ácido acético. (Lit. e.g. G. A. Diaz-Quijada, N.Weinberg, S. Holdcroft, B. M. Pinto, Journal of Physical Chemistry A 106(2002) 1266-1276; G. Karminski-Zamola, J. Dogan, M. Bajic, J. Blazevic, M.Malesevic, Heterocycles 38 (1994), 759-67; R. H. Mitchell, Y. Chen, J.Zhang, Organic Preparations and Procedures International 29 (1997) 715-719; F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem.Soe. 124 (2002) 9431-9447; K. Yamagata, Y. Tomioka, M. Yamazaki, T.Matsuda, K. Noda, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30 (1982) 4396-401).
<formula>formula see original document page 46</formula>
Exemplos
Abreviaturas (Como aqui usadas)
aq. aquoso(a)
atm atmosfera
BOC terc-butiloxicarbonila
BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-óxi)-tris-(dimetil-amino)-fosfônio
BOP-C1 cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfinico
BSA albumina de soro bovino
Bu butil
CC cromatografía em coluna
CDI carbonil-diimidazol
DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC diciclo-hexil-carbodiimida
DCM diclorometano
DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona
DIPEA diisopropil-etil-amina, base de Hünig, etil-diisopropil-aminaDMF dimetil-formamidaDMSO dimetil-sulfóxidoDPPP 1,3-bis-(difenil-fosfino)-propanoEA acetato de etilaEDC N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodiimidaeq. equivalente(s)Et etilEx. exemploh hora(s)
HBTU hexafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il)-N,N,N'JN,-tetrametil-urônio
HOBt 1-hidróxi-benzotriazol
HPLC cromatografia líquida de desempenho altoHV condições de vácuo altoLC-MS cromatografia líquida - espectro de massaLDA diisopropil-amida de lítioMe metilmin minuto(s)
MPLC cromatografia líquida de pressão médiaNMO N-metil-morfolina-N-óxidoOAc acetatoprep. preparativa
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-óxi-tris-pirolidino-fosfônio
rt temperatura ambientesat. saturado(a)S1P esfingosina 1-fosfatoTBME terc-butil-metil-éter
TB TU tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l ,2,3,3-tetrametil-urônio
TFA ácido trifluoro-acético
THF tetra-hidro-furano
TLC cromatografia em camada fina
tR tempo de retenção
2,2-dimetil-[l,3]dioxan-5-il-metil-éster de ácido metano-sulfônico
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título é preparado seguindo os procedimentosdados em B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J.Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N.Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
<formula>formula see original document page 48</formula>
3-Etil-4-hidróxi-5-metil-benzaldeído é preparado a partir de 2-etil-6-metil-fenol comercialmente disponível seguindo procedimentos daliteratura(G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M.Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K.Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C.Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 'H NMR (CDC13): 5 9,83 (s,1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H),1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldeído 2<formula>formula see original document page 49</formula>
3,5-Dietil-4-hidróxi-benzaldeído é preparado a partir de 2,6-dietil-anilina comercialmente disponível seguindo procedimentos daliteratura(R. Breslow, K. Groves, M. U. Mayer, J. Am. Chem. Soe. 124 (2002)3622-3635, e literatura citada para Aldeído 1); 'h NMR (CDC13): ô 9,85 (s,1H), 7,57 (s, 2H), 5,37 (s br, 1H), 2,68 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz,6H).
Aldeído 3
<formula>formula see original document page 49</formula>
a) Em uma solução de 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído (5,0g, 33,3 mmol) em DCM (50 mL) e piridina (8 mL), anidrido trifluorometano-sulfônico (6 mL, 36,6 mmol) é lentamente adicionado a 0°C. Apóscompletitude da adição, agitação é continuada por 2 h na temperaturaambiente. A mistura reacional é diluída com EA e lavada três vezes comágua. A camada orgânica separada é seca sobre MgS04, filtrada e evaporada.O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo comheptano:EA 4:1 para dar 4-formil-2,6-dimetil-fenil-éster de ácidotrifluorometano-sulfônico (5,3 g) como um sólido suavemente amarelo; LC-MS: tR = 1,04 min; lH NMR (CDC13): ô 9,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 2,48 (s,6H).
b) Em uma solução agitada de 4-formil-2,6-dimetil-fenil-ésterde ácido trifluorometano-sulfônico (4,7 g, 16,7 mmol) em DMF seca (75 mL)sob argônio são seqüencialmente adicionados na temperatura ambiente trietil-amina (3,4 g, 33,3 mmol), acrilato de metila (14,3 g, 167 mmol), 1,3-bis-(difenil-fosfino)-propano (378 mg, 0,92 mmol) e Pd(OAc)2 (187 mg, 0,83mmol). A mistura é aquecida para 115°C e agitada por 5 h. A mistura édiluída com dietil-éter (350 mL) e lavada duas vezes com HC1 aq. 1 N e umavez com NaHC03 aq. sat. O extrato orgânico é seco sobre MgS04, filtrado eevaporado. O resíduo é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo comheptano:EA 5:1 para dar metil-éster de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,9 g) como um sólido suavemente amarelo; LC-MS: tR = 0,96 min.
c) Em uma solução de metil-éster de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,9 g, 13,3 mmol) em metanol (70 mL), NaOH aq. 2 N(35 mL) é adicionado. A suspensão é agitada por 30 min na temperaturaambiente. Metanol é evaporado e a solução aq. é extraída duas vezes comDCM. A camada aq. é acidulada com HC1 aq. 2 N e extraída duas vezes comEA. Os extratos de EA combinados são secos sobre MgSC>4, filtrados eevaporados. O produto bruto é recristalizado em EA para dar ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,2 g) como cristais amarelos pálidos; LC-MS: tR = 0,83 min; !H NMR (D6-DMSO): ô 12,65 (s br, 1H), 9,92 (s, 1H),7,66 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 6,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H).
Aldeído 4
<formula>formula see original document page 50</formula>
a) Em uma solução de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,2 g, 10,8 mmol) e DIPEA (2,0 mL, 11,9 mmol) em etanol (80 mL),Pd/C (200 mg, 10% de Pd, umedecido com 50% de água) é adicionado. Asuspensão é vigorosamente agitada sob 100 kPa de H2 por 1 h. A mistura éfiltrada sobre Celite e o filtrado é evaporado. O resíduo é derramado sobregelo / HC1 aq. 1 N e extraído com EA. O extrato orgânico é lavado uma vezcom HC1 aq. 1 N e uma vez com salmoura, seco sobre MgSCU, filtrado eevaporado para dar ácido 3-(4-hidróxi-metil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico (2,2g) como uma resina amarela pálida; LC-MS: tR = 0,71 min.
b) Em uma solução de ácido 3-(4-hidróxi-metil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico (960 mg, 4,6 mmol) em ácido acético (20 mL), Mn02 (1440mg, 16,6 mmol) é adicionado. A mistura é agitada a 80°C por 4,5 h antes deser filtrada. O filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CCsobre gel de sílica eluindo com DCM contendo 8% de metanol para dar ácido3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico (800 mg) como um sólido bege; LC-MS: tR = 0,81 min; *H NMR (D6-DMSO): ô 12,2 (s br, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,52(s, 2H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 8H).
Aldeído 5
<formula>formula see original document page 51</formula>
Ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico é preparadoanalogamente ao Aldeído 3; LC-MS: tR = 0,87 min; JH NMR (CDC13): ô 9,98(s, 1H), 7,96 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 8s, 1H), 6,13 (d, J = 16,4Hz, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldeído 6
<formula>formula see original document page 51</formula>
Ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiônico é preparadoanalogamente ao Aldeído 4 partindo de Aldeído 5; LC-MS: tR = 0,86 min; 1HNMR (CDC13): 6 9,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H),2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldeído 7<formula>formula see original document page 52</formula>
a) Em uma suspensão de LÍAIH4 (219 mg, 5,76 mmol) emTHF (35 mL), uma solução de ácido 3- (4-hidróxi-metil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico (1,0 g, 4,80 mmol, intermediário de Aldeído 4) em THF (10 mL) éadicionada em gotas. Após completitude da adição a suspensão é refluxadapor 2 h. A suspensão é diluída com THF (10 mL) e outra porção de LÍAIH4(182 mg, 4,80 mmol) é adicionada. A mistura é refluxada por mais duashoras, então esfriada com um banho de gelo. A reação é cuidadosamenteinterrompida pela adição de solução aq. sat. de NH4CI (2 mL) seguido porHC1 aq. 2 N até formar uma solução transparente. A mistura é diluída comágua e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados sãosecos sobre MgS04, filtrados e o solvente do filtrado é evaporado para deixar3-(4-hidróxi-metil-2,6-dimetil-fenil)-propan-l-ol (920 mg) como um sólidocristalino incolor; LC-MS: tR = 0,70 min, [M+1-H20]+ = 177,20.
b) Em uma solução de 3-(4-hidróxi-metil-2,6-dimetil-fenil)-propan-l-ol (850 mg, 4,38 mmol) em etanol (20 mL), Mn02 (1,14 g, 13,1mmol) é adicionado e a suspensão resultante é agitada a 85°C por 24 h. Amistura é filtrada através de celite e o solvente do filtrado é evaporado. Oproduto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com DCM contendo3% de metanol para dar 4-(3-hidróxi-propil)-3,5- dimetil-benzaldeído comoum sólido amarelo pálido; LC-MS: tR - 0,81 min; !H NMR (CDC13): ô 9,89(s, 1H), 7,51 (s, 2H), 3,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,40 (s, 6H),1,80-1,68 (m, 2H).
Aldeído 8
<formula>formula see original document page 52</formula>3-Etil-4-(3-hidróxi-propil)-5-metil-benzaldeído é preparadoanalogamente ao Aldeído 7; LC-MS: tR = 0,86 min; !H NMR (CDC13): ô 9,92(s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H),2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldeído 9
<formula>formula see original document page 53</formula>
a) Em uma solução de ácido 4-cloro-sulfonil-benzóico (5,8 g,25,2 mmol) em DCM (200 mL), uma solução de metil-amina (52,15 mL, 2 Mem THF) é adicionada. A mistura é agitada durante a noite na temperaturaambiente antes do solvente ser evaporado. O resíduo é dissolvido em soluçãoaq. sat. de NH4CI e extraído com EA. O extrato orgânico é lavado com água,seco sobre MgSÜ4, filtrado e o solvente do filtrado é evaporado para dar ácido4-metil-sulfamoil-benzóico (3,77 g) como um sólido branco; LC-MS: tR =0,64 min.
b) A 0°C, complexo de borano-THF (66,8 mL, 1 M em THF)é cuidadosamente adicionado em uma solução de ácido 4-metil-sulfamoil-benzóico (3,56 g, 16,5 mmol) em THF (90 mL). A mistura é refluxada por 1,5h, esfriada para rt e diluída com HC1 aq. 1 N (175 mL). A mistura é extraídacom EA e o extrato orgânico é lavado com NaHCÜ3 aq. sat., seco sobreMgS04 e filtrado. O filtrado é concentrado e o produto bruto é purificado porCC sobre gel de sílica eluindo com DCM contendo 5% de metanol para dar 4-hidróxi-metil-N-metil-benzeno-sulfonamida (1,61 g) como um óleo incolor;LC-MS: tR = 0,56 min, [M+1+CH3CN]+ = 243,14.
c) Uma solução de 4-hidróxi-metil-N-metil-benzeno- sulfonamida (1,61 g, 8,0 mmol) em DCM (50 mL) é adicionada em umamistura de Mn02 (16,1 g, 167 mmol) em DCM (65 mL). A mistura é agitadana temperatura ambiente por 15 min, filtrada sobre celite e o solvente dofiltrado é evaporado para dar 4-formil-N-metil-benzeno-sulfonamida (651mg) como um sólido branco; LC-MS: tR = 0,68 min; JH NMR (D6-DMSO): 610,08 (s, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,68 (s br, 1H), 2,42 (s,3H).
Aldeído 10
<formula>formula see original document page 54</formula>
4-Formil-N-(2-hidróxi-etil)-benzeno-sulfonamida é preparadaanalogamente ao Aldeído 9; LC-MS: tR = 0,60 min; !H NMR (CDC13): ô10,01 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 4H), 5,10 8tbr, J = 5 Hz, 1H), 3,75-3,70 (m, 2H),3,20-3,15 (m,2H).
Aldeído 11
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em uma solução de 2,4,6-trimetil-anilina (29,8 g, 0,22 mol)em dioxano (300 mL) DDQ (49,9 g, 0,22 mol) é adicionada. A suspensãomarrom é agitada na temperatura ambiente por 18 h antes de ser filtrada. Osolvente do filtrado é evaporado e o produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com hexano:EA 1:1 para dar 4-amino-3,5-dimetil-benzaldeído (5,0 g) como um sólido bege; LC-MS: tR = 0,78 min, [M+l]+ =150,26.
Hidróxi-amidina 1
<formula>formula see original document page 54</formula>Em metanol seco (190 mL) é cuidadosamente adicionado terc-butilato de K (18,68 g, 166 mmol) seguido por clorídrato de hidroxil-amina(9,92 g, 143 mmol). A suspensão é agitada por 30 min antes de 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzonitrila (7,00 g, 147 mmol) ser adicionada. A mistura é refluxadapor 32 h, então uma suspensão é diluída pela adição de HC1 aq. 2 N. Asolução é extraída duas vezes com DCM (100 mL). A camada aq. é basificada(pH 9) pela adição de NaHC03 sólido e extraída cinco vezes com DCMseguido por quatro vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas sãosecas sobre Na2SÜ4 e evaporadas até a secura para dar 4,N-di-hidróxi-3,5-dimetil-benzamidina (7,9 g) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 0,62 min,[M+ll+= 181,14.
Hidróxi-amidina 2
<formula>formula see original document page 55</formula>
3-Etil-4,N-di-hidróxi-5-metil-benzamidina é preparada a partirde 2-etil-6-metil-fenol comercialmente disponível seguindo procedimentos daliteratura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M.Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K.Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C.Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min; 'HNMR (D6-DMSO): ô 9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Hidróxi-amidina 3
<formula>formula see original document page 55</formula>a) Em uma solução gelada de 5-etil-4-hidróxi-3-metil-benzaldeído (10,0 g, 60,9 mmol, Aldeído 1) em DCM (50 mL) e piridina (15mL), anidrido de ácido trifluorometano-sulfônico (18,9 g, 67 mmol) éadicionado durante um período de 20 min. Após completitude da adição, obanho de gelo é removido e a reação é agitada por mais 2 horas natemperatura ambiente. A mistura é diluída com DCM (150 mL), lavada trêsvezes com água, seca sobre MgSÜ4, filtrada e evaporada. O resíduo épurificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo comheptanorEA 9:1 para dar 2-etil-4-formil-6-metil-fenil-éster trifluorometano- sulfônico (10,75 g) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR =1,07 min; *HNMR (CDC13): ô 9,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,85 (q, J = 10,1Hz,2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J = 10,2 Hz, 3H).
b) Em uma solução agitada de triflato acima (10,7 g, 36,1mmol) em DMF seca (75 mL) são seqüencialmente adicionados trietil-amina(7,3 g, 72,2 mmol), acrilato de metila (31,1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg,1,99 mmol) e Pd(OAc)2 (405 mg, 1,81 mmol) sob nitrogênio. A mistura éagitada a 115°C por 5 h, esfriada para rt, diluída com dietil-éter (350 mL) elavada duas vezes com HC1 aq. 1 N e uma vez com solução aq. sat. deNaHC03. O extrato orgânico é seco sobre MgS04, filtrado e evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo comheptanorEA 19:1 para dar metil-éster de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g) como um líquido incolor; LC-MS: tR =0,99 min.
c) Uma suspensão de metil-éster de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93g, 25,53 mmol) em metanol (140 mL) e NaOH aq.2 N (45 mL) é agitada na temperatura ambiente por 1 h. O metanol éevaporado e a solução aq. é extraída duas vezes com DCM. A camada aq. éacidulada com HC1 aq. 37%. O precipitado que forma é coletado, lavado comágua e seco. O produto é adicionalmente purificado por recristalização em EA(100 mL) para dar ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (4,2 g) comocristais amarelos; LC-MS: tR =0,87 min.
d) Em uma solução de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (2,75 g, 12,6 mmol) e DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) em etanol (80 mL),Pd/C (275 mg, 10% Pd, umedecido com 50% de água) é adicionado. Amistura é agitada por 16 h na temperatura ambiente sob 101,3 kPa de H2. Ocatalisador é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido emEA, lavado com HC1 aq. 2 N, seguido por HC1 aq. 1 N e salmoura. O extratoorgânico é seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado para dar ácido 3-(2-etil-4-hidróxi-metil-6-metil-fenil)-propiônico (2,8 g) como um sólido branco; LC- MS: tR =0,76 min.
e) Uma solução de ácido 3-(2-etil-4-hidróxi-metil-6-metil-fenil)-propiônico (2,8 g, 12,6 mmol) em ácido acético (50 mL) é tratada comMn02 (3,9 g, 45,4 mmol) e a mistura resultante é agitada a 80°C por 4 h. Amistura é filtrada e o filtrado é concentrado. O produto bruto é purificado porCC sobre gel de sílica eluindo com DCM para dar ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiônico (1,76 g) como um sólido bege; LC-MS: tR =0,86 min.
f) Uma solução de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiônico (1,67 g, 7,58 mmol) e cloridrato de hidroxil-amina (780 mg, 11,36mmol) in l-metil-2-pirrolidona é aquecida para 80°C por 30 min em forno de microondas (300 W, esfriamento ativo durante irradiação). A misturareacional é diluída com dietil-éter e lavada com água e salmoura. O extratoorgânico é seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado para dar ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiônico (1,55 g) como um sólido bege; LC-MS: tR=0,89 min, *H NMR (D6-DMSO): ô 12,25 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 5H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
g) terc-Butóxido de potássio (2,71 g, 24,1 mmol) écuidadosamente dissolvido em metanol (25 mL). Nesta solução cloridrato dehidroxil-amina (1,44 g, 20,7 mmol) seguido por ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiônico (1,50 g, 6,90 mmol) dissolvido em metanol (7,5 mL)são adicionados. A mistura é refluxada por 8 h e o solvente é evaporado. Oresíduo é dissolvido em HC1 aq. 2 N e extraído com EA. O pH da fase aq. éajustado para pH 5 pela adição de NaHC03 aq. sat. e a mistura é extraída trêsvezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre Na2S04,filtrados, evaporados e secos para dar ácido 3-[-etil-4-(Nhidróxi-carbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiônico (1,4 g) como um sólido branco; LC-MS:tR = 0,60 min, [M+l]+= 251,17.
Hidróxi-amidina 4
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de 4-hidróxi-metil-benzonitrila (5,0 g, 37,6mmol), cloridrato de hidroxil-amina (2,87 g, 41,3 mmol) e NaHC03 (4,10 g,48,8 mmol) em metanol (200 mL) é refluxada por 20 h, filtrada e o solventedo filtrado é evaporado para dar N-hidróxi-4-hidróxi-metil-benzamidina (7,1g) como um sólido branco; LC-MS: tR = 0,22 min.
Exemplo A
<formula>formula see original document page 58</formula>
a) Em uma solução de 4,4-dimetil-ciclo-hex-2-enona (50 g,403 mmol) em EA (230 mL) uma suspensão de Pd/C (2,5 g, 10% de Pd) emEA é adicionada. A suspensão é agitada na temperatura ambiente por 2 h sob100 kPa de H2. O catalisador é filtrado e o solvente do filtrado écuidadosamente evaporado para dar 4,4-dimetil-ciclo-hexanona (50 g) comoum óleo incolor que lentamente cristaliza; !H NMR (CDC13): ô 2,34 (t, J = 6,4Hz, 4H), 1,66 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,09 (s, 6H).
b) Em uma solução gelada de terc-butilato de K (24,5 g, 109mmol, solução 50% em terc-butanol) em THF (700 mL) formiato de etila(120 mL, 123 mmol) é lentamente adicionado. A mistura é agitada natemperatura ambiente por 30 min antes de uma solução de 4,4-dimetil-ciclo-hexanona (50 g, 396 mmol) em formiato de etila (50 mL) e THF (70 mL) seradicionada durante um período de 20 min. Após completitude da adição,agitação é continuada a 15-20°C por 30 min. A suspensão laranja é derramadasobre solução aq. de ácido cítrico 10% (200 mL) e salmoura (200 mL) eextraída com EA (2x200 mL). Os extratos orgânicos são lavados com NaOHaq. 0,2 N e salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até a secura para dar5,5-dimetil-2-oxo-ciclo-hexano-carbaldeído (52 g) como um óleo amarelo;LC-MS: tR = 0,89 min, [M+1+CH3CN]+ = 196,15.
c) Em uma solução de 5,5-dimetil-2-oxo-ciclo-hexano-carbaldeído (51 g, 331 mmol) em clorofórmio (250 mL), cloreto de oxalila(40 mL, 465 mmol) é rapidamente adicionado. Após agitação por 3-4 mingelo seguido por NaOH aq. 2 N (100 mL) são adicionados, a fase orgânica éseparada e a fase aq. é extraída uma vez mais com clorofórmio. Os extratosorgânicos combinados são lavados com água e secos sobre Na2S04. Osolvente é removido em vácuo para dar 2-cloro-metileno-4,4-dimetil-ciclo-hexanona (50 g) como um óleo marrom; LC-MS: tR = 0,96 min.
d) Em uma parte (300 mL) de uma solução de sódio recém-preparada (21 g, 875 mmol) em etanol (500 mL), etil-éster de ácido mercapto-acético (50 mL) é adicionado. A solução resultante é adicionada durante umperíodo de 10 min em uma solução de 2-cloro-metileno-4,4-dimetil-ciclo-hexanona (50 g, 290 mmol) em THF (170 mL). A mistura torna-se quente(50°C). Após completitude da adição, a parte restante da solução de sódiorecém-preparada em etanol (200 mL) é adicionada na mistura reacional. Amistura é agitada na temperatura ambiente por 15 min antes de solução aq. deLiOH 1 N (300 mL) ser adicionada. A solução é refluxada por 3 h, entãoagitada na temperatura ambiente por 16 h. O THF e etanol são removidos sobpressão reduzida e a solução escura restante é extraída com heptano/EA 3:1(2x200 mL). A fase aq. é acidulada pela adição de ácido cítrico (30 g) e HC1aq. 2 N (200 mL) e então extraída três vezes com EA. Os extratos orgânicoscombinados são lavados três vezes com solução aq. sat. de NaHCOs, secossobre Na2S04 e evaporados. O óleo marrom escuro resultante é dissolvido emacetonitrila a 60°C e cristalizado a 5°C. Os cristais são coletados, lavados comacetonitrila e secos para dar ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (31 g) como um pó suavemente cinza; LC-MS:tR = 0,95 min, [M+1+CH3CN]+ = 252,18; *H NMR (CDC13): 5 7,15 (s, 1H),3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,58 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Exemplo B
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo B é obtido seguindo os procedimentos descritos emExemplo A omitindo a hidrólise final com LiOH aq. em etapa d). Purificaçãopor MPLC do óleo preto obtido após processamento dá etil-éster de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico como um óleomarrom; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 239,12; JH NMR (CD3OD): 6 7,20(s, 1H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,57 (t,J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J - 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Exemplo C
<formula>formula see original document page 60</formula>
A -78°C uma solução de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l- carboxílico (5 g, 23,8 mmol) em THF é tratada com terc-butil-lítio (41 mL, 1,5 M em pentano). A mistura é agitada a -78°C por 15 minantes de iodeto de metila (17,1 g, 120 mmol) ser adicionado em gotas.Agitação é continuada a -78°C por 30 min. A mistura é aquecida para rt,diluída com água (400 mL), acidulada com solução aq. de ácido cítrico 10% eextraída três vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secossobre MgS04 e evaporados. O sólido restante é suspenso em heptano/dietil-éter, filtrado e seco sob HV para dar ácido 3,5,5-trimeti 1-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (4,01 g) como um pó bege; LC-MS: tR = 0,97min, [M+l] = 225,13; !H NMR (D6-DMSO): S 12,49 (s br, 1H), 2,87 (t, J =6,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 5H), 1,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
Exemplo D
<formula>formula see original document page 61</formula>
a) Em uma suspensão de NaH (2,88 g, dispersão 60% emóleo mineral, 60 mmol) em tolueno (25 mL), EA (6,5 mL, 66 mmol) éadicionado. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 5 min antes deuma solução de 4,4-dimetil-ciclo-hexanona (2,52 g, 20 mmol) em EA (6 mL)ser adicionada. A mistura é aquecida para 55°C onde começa uma reaçãovigorosa. A suspensão branca a cinza muda-se para laranja e torna-setransparente. A solução transparente é derramada sobre gelo/água e é extraídacom EA. A fase aq. é acidulada para pH 4-5 e extraída uma vez mais com EA.Os extratos orgânicos combinados são secos sobre Na2S04 e o solvente éremovido em vácuo para dar 2-acetil-4,4-dimetil-ciclo-hexanona (2,00 g)como um óleo amarelo; *H NMR (CDC13): ô 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12 (s,2H), 2,10 (s, 1H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
b) A 0°C, uma solução de 2-acetil-4,4-dimetil-ciclo-hexanona(5,00 g, 29,7 mmol) em clorofórmio (15 mL) é tratada com cloreto de oxalila(7,54 g, 59,4 mmol). A mistura é aquecida para 60°C e agitada por 15 minantes de ser derramada sobre água. A fase orgânica é separada, lavada comsolução aq. sat. de NaHCOs e salmoura, seca sobre MgS04 e evaporada até asecura para dar 2-(l-cloro-etilideno)-4,4- dimetil-ciclo-hexanona bruta (3,2 g,contendo regio-isômero) como um óleo marrom, LC-MS: tR =1,00 min.
c) Em uma mistura de NaOEt (10 mL de a solução 2,5 M emetanol, 25 mmol) em THF (10 mL) etil-éster de ácido mercapto-acético (3,09g, 25,7 mmol) seguido por uma solução de 2-(l-cloro-etilideno)-4,4-dimetil-ciclo-hexanona acima (3,2 g, 17,14 mmol) são adicionados. A soluçãoresultante é agitada a 60°C por 45 min. A mistura é diluída com água eextraída com EA. O extrato orgânico é seco sobre Na2S04, evaporado epurificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano/tolueno e entãoheptano/EA para dar etil-éster de ácido 3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3,1 g) como um óleo marrom contendo oregio-isômero etil-éster de ácido 3,5,5- trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. Uma amostra analítica é purificada por HPLCprep. para dar etil-éster de ácido 3,5,5-trimeti 1-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico puro como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,13min, [M+l] = 252,99; !H NMR (CDC13): 5 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J =7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Exemplo E
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em uma solução esfriada (-78°C) de ácido 5,5-dimeti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (960 mg, 4,57 mmol) em THF (19mL), terc-butil-lítio (8 mL, solução 1,5 M em pentano) é adicionado. Amistura é agitada a -78°C por 10 min antes de iodeto de etila (3,80 g, 24,37mmol) ser adicionado. A mistura reacional é agitada a -78°C por 3 h.Água/metanol 1:1 (8 mL) seguido por solução aq. de ácido cítrico 10% sãoadicionados e a mistura é extraída com EA. Os extratos orgânicos combinadossão lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados. O sólidorestante é suspenso em acetonitrila (6 mL), aquecido para 60°C, esfriado parart, filtrado e seco para dar ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (640 mg) como um sólido suavemente bege;LC-MS: tR = 1,01 min, [M+1+CH3CN] = 280,10.
Exemplo F
<formula>formula see original document page 63</formula>
Em uma solução esfriada (-75°C) de ácido 5,5-dimeti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (2,0 g, 9,51 mmol) em THF (40mL) terc-butil-lítio (15 mL, 1,5 N em pentano) é lentamente adicionado. Amistura é agitada a -78°C por 15 min antes de iodeto de n-propila (5,22 g,30,7 mmol) é adicionado. Agitação é continuada a -78°C por 45 min antes dea reação ser interrompida pela adição de água/metanol 1:1 (10 mL). A misturaé permitida aquecer para rt, diluída com terc-butil-metil-éter e solução aq. deácido cítrico 10%. A mistura é extraída duas vezes com EA, os extratosorgânicos combinados são lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 econcentrados. O produto bruto é purificado por HPLC prep. para dar ácido5,5-dimetil-3-propil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (200mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l] = 253,31; JHNMR (CDC13): ô 2,98 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s br,1H), 2,26 (s, 2H), 1,63 (hex, J - 7,6 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (t,J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (s, 6H).
Exemplo G<formula>formula see original document page 64</formula>
Em uma solução esfriada (-78°C) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (2,00 g, 9,51 mmol) em THF (35mL), terc-butil-lítio (16 mL, solução 1,5 M em pentano) é adicionada. Amistura é agitada a -78°C por 10 min antes de iodeto de isopropila (7,60 g,48,7 mmol) ser adicionado. A mistura reacional é agitada a -78°C por 3 h,então na temperatura ambiente por 3 d. A mistura reacional é diluída comágua e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados sãosecos sobre Na2S04 e evaporados. O produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com DCM/TBME 20:1 seguido por HPLC prep. para darácido 3-isopropil-5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (500 mg) como um sólido branco; LC-MS: tR = 1,04 min,[M+I+CH3CN] = 294,16.
Exemplo H
<formula>formula see original document page 64</formula>
a) Em uma solução esfriada (-78°C) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (2,00 g, 9,51 mmol) emTHF (40 mL), terc-butil-lítio (15,8 mL, 1,5 M em pentano) é adicionado. Amistura é agitada a -30°C por 30 min e esfriada de novo para -78°C antes deDMF (2 mL, 27,4 mmol) ser adicionada. Agitação é continuada por 5 min. Amistura reacional é derramada sobre solução aq. de ácido cítrico 10% eextraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são lavadoscom salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados para dar ácido 3-formil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico bruto (2,30 g) comouma espuma amarronzada, LC-MS: tR = 0,92 min, [M+1+CH3CN] = 280,22;TH NMR (CDCI3): 8 10,06 (s, 1H), 4,02 (s br, 1H), 3,06 (t, J - 6,7 Hz, 2H),2,84 (s, 2H), 1,63 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,03 (s, 6H).
b) Em uma solução de ácido 3-formil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico bruto (2,38 g, 10 mmol) em metanol(20 mL) NaBHLt (756 mg, 20 mmol) é adicionado em porções. A mistura éagitada na temperatura ambiente por 15 min, diluída com ácido cítrico aq.10% e salmoura e extraída com TBME. O extrato orgânico é seco sobreNa2SC>4 e o solvente é removido sob pressão reduzida para dar ácido 3-hidróxi-metil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico(2,30 g) como uma espuma bege; LC-MS: tR =. 0,83 min, [M+l] = 241,22; *HNMR (CDCI3): 5 4,69 (s, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,50 8t, J= 7,0 Hz, 2H), 0,94 (s, 6H).
Exemplo I
<formula>formula see original document page 65</formula>
a) Em uma suspensão de terc-butilato de K (2,38 g, 25,2mmol) em THF (20 mL), etil-éster de ácido 3- metil-sulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (2,64 g, 9,77 mmol) é adicionadoem porções. Na mistura violeta escura uma solução de iodeto de metila (3,56g, 25,1 mmol) em THF (5 mL) é lentamente adicionada. A mistura é agitada a40°C por 16 h antes de outra porção de iodeto de metila (1,03 g, 7,23 mmol)ser adicionada a 0°C. A mistura é agitada na temperatura ambiente por mais24 h, é então diluída com dietil-éter e lavada com salmoura, a camadaorgânica é separada, seca sobre Na2S04 e o solvente é evaporado. O produtobruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 5:1para dar etil-éster de ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4-oxo-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (539 mg) como uma resina bege; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 299,10; !H NMR (CDC13): ô 4,33 (q, J = 7,0 Hz,2H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37 (t, J =7,0 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H).
b) Em uma suspensão de Znl2 anidro (647 mg, 2,03 mmol) eNa(BH3CN) (117 mg, 1,86 mmol) em DCM (5 mL), uma solução de etil-ésterde ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4-ox04,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (539 mg, 1,81 mmol) em DCM (5 mL) éadicionada. A suspensão amarela é refluxada durante a noite antes de outra porção de Znl2 (100 mg, 0,314 mmol) e Na(BH3CN) (26 mg, 0,419 mmol) seradicionada. A mistura reacional é refluxada por mais 24 h. A mistura é diluídacom dietil-éter e lavada com solução aq. sat. de NaHC03 e salmoura. Acamada orgânica é separada, seca sobre Na2S04 e o solvente é removido sobpressão reduzida para dar etil-éster de ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil- 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico como uma resina bege; LC-MS: tR - 1,15 min, [M+l] = 285,2; ]H NMR (CDC13): ô 4,30 (q, J = 7,0 Hz,2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,54 (t, J - 7,0 Hz,2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Exemplo K
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de etil-éster de ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l- carboxílico (458 mg, 1,61mmol) e LiOH-H20 (696 mg, 16,6 mmol) em etanol (5 mL), THF (3 mL) eágua (0,6 mL) é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura édiluída com KHSO4 aq. e extraída com DCM. O extrato orgânico é seco sobre Na2S04, filtrado e o solvente é removido em vácuo para dar ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico(546 mg) como um sólido bege; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l] = 257,6; lUNMR (CDC13): 5 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 1,55 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
Exemplo L
<formula>formula see original document page 67</formula>
a) Uma mistura de 2-etil-butiraldeído (12,3 mL, 100 mmol),metil-vinil-cetona (5,6 mL, 67,3 mmol) e H2S04 (0,07 mL) é agitada a 40°Cdurante a noite. Outra porção de metil-vinil-cetona (5,6 mL, 67,3 mmol) eH2SO4 é adicionada e agitação é continuada a 40°C por 2 d. A soluçãoamarela é diluída com clorofórmio e o solvente é removido de novo sobpressão reduzida. O produto bruto é purificado por destilação a vácuo para dar4,4-dietil-ciclo-hex-2-enona (10,7 g) como um óleo incolor; Kp1;i 1^= 88°C;JH NMR (CDCI3): ô 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,42(t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57-1,40 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,6Hz, 6H).
b) Uma solução de 4,4-dietil-ciclo-hex-2-enona (10,7 g, 70,5mmol) em EA (400 mL) é tratada com Pd/C (1,0 g, 10% de Pd). A suspensãoé agitada na temperatura ambiente por 24 h sob 100 kPa de H2. A mistura éfiltrada, e o filtrado é evaporado para dar 4,4-dietil-ciclo-hexanona (11,7 g)como um sólido incolor; !H NMR (CD3OD): ô 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,66(t, J = 7,0. Hz, 4H), 1,48 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
c) Em uma suspensão de terc-butilato de K (9,19 g, 81,9mmol) em THF (250 mL), formiato de etila (24,8 mL, 260 mmol) élentamente adicionado. Na mistura suavemente turva uma solução de 4,4-dietil-ciclo-hexanona (11,5 g, 74,4 mmol) em formiato de etila (14 mL, 150mmol) é adicionada. A mistura torna-se quente e é esfriada com um banho degelo. A suspensão marrom a vermelha escura é agitada na temperaturaambiente por 18 h antes de ácido cítrico aq. 10% ser adicionado. A mistura éextraída com DCM e o extrato orgânico é seco sobre Na2S04 e evaporado. Oóleo marrom é dissolvido em clorofórmio (150 mL) e tratado com cloreto deoxalila (11,3 g, 89,1 mmol). Após interrupção da formação de gás, a mistura éagitada por 1 h na temperatura ambiente. A solução escura é lavada comNaOH aq. 2 N, seca sobre Na2S04 e evaporada para deixar um óleo preto(11,2 g). Uma solução de deste óleo em THF (60 mL) é adicionada em umasolução fria (3°C) de NaOEt (11,4 g, 167 mmol) e etil-éster de ácidomercapto-acético (10,0 g, 83,6 mmol) em etanol (300 mL). A misturareacional é agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de outra porção deNaOEt (5,69 g, 83,6 mmol) ser adicionada. Agitação é continuada natemperatura ambiente por 16 h e a 60°C por 2 h. A mistura é diluída com HC1aq. 2 N e é extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinadossão secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente é removido em vácuo para darestil-éster de ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílicobruto (14,2 g) como um óleo marrom; LC-MS: tR = 1,16 min.
Exemplo M
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de etil-éster de ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (14,2 g, 53,38 mmol) em etanol (250mL) e LiOH aq. 2 N (250 mL) é agitada a 65°C por 18 h. A mistura é diluídacom NaOH aq. 1 N e extraída com dietil-éter. A fase aq. é acidulada para pH2 com HC1 aq. 2 N e extraída com DCM. Os extratos de DCM combinadossão secos sobre Na2S04, filtrados, e o solvente é removido em vácuo. Oproduto bruto (11,3 g) é purificado por MPLC sobre gel de sílica para darácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (2,93 g)como um óleo marrom; LC-MS: tR = 1,01 min, [M+1+CH3CN] = 280,19; !HNMR (CDCI3): 6 7,12 (s, 1H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,59 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 0,84-0,74 (m, 6H).
Exemplo N
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etil-éster de ácido 5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico é preparado partindo de etil-éster deácido 3-metil-sulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1 -carboxílicoanalogamente ao procedimento dado em Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,20 min,[M+l] 313,1;^ NMR (CDC13): 5 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz,2H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,25 (m, 7H),0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Exemplo O
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etil-éster de ácido 5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico é tratado com LiOH como descrito emExemplo K para dar ácido 5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l] = 285,0; !HNMR (CDCI3): 8 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54(s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,55 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,37-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,3 HZ, 6H).
Exemplo P<formula>formula see original document page 70</formula>
Em uma solução de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (1051 mg, 5,0 mmol) em dietil-éter (15 mL) eTHF (8 mL), metil-lítio (7 mL de uma solução 1,6 M em dietil-éter) éadicionado. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 15 min antes dea reação ser interrompida com etanol. A mistura é diluída com ácido cítricoaq. 10% e extraída com TBME. O extrato orgânico é lavado três vezes comNaHC03 aq. sat, seco sobre Na2S04 e evaporado para dar l-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona bruta (1,0 g) como um óleoamarronzado; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l] = 209,07.
Exemplo Q
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em uma suspensão de ácido 3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (4,10 g, 18,28 mmol) em dietil-éter (300 mL),metil-lítio (23 mL, solução 1,6 M em dietil-éter) é lentamente adicionada natemperatura ambiente. A mistura reacional torna-se transparente, amarela, esuavemente quente (26°C), e é agitada por 15 min antes de ser extinta comágua. A camada orgânica é separada, lavada uma vez mais com água, secasobre MgSC>4 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel desílica eluindo com heptano:EA 4:1 para dar l-(3,5,5-timetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (2,80 g) como um sólido cristalino amarelopálido; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l] = 223,17; JH NMR (CDC13): ô 3,00 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz,2H), 0,95 (s, 6H).
Exemplo R<formula>formula see original document page 71</formula>
Em uma solução de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-lcarboxílico (2,10 g, 8,81 mmol) em dietil-éter (100mL), uma solução de metil-lítio (11 mL, solução 1,6 M em dietil-éter) éadicionado na temperatura ambiente. A solução amarela pálida é agitada natemperatura ambiente por 15 min antes de outra porção de metil-lítio (2 mL)ser adicionada. Agitação é continuada a por 15 min, uma outra porção demetil-lítio (1 mL) é adicionada, e a mistura é de novo agitada por 15 min natemperatura ambiente. A reação é interrompida com água. A camada orgânicaé separada, lavada uma vez mais com água, seca sobre MgSC>4 e evaporada. Oproduto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA7:3 para dar l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (1,65 g) como um sólido amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,00 min,[M+l] = 237,15; !H NMR (CDC13): ô 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,55 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Exemplo S
<formula>formula see original document page 71</formula>
Em uma solução de ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (508 mg, 1,98 mmol) em dietil-éter(20 mL), uma solução de metil-lítio (1,1 mL, 1,6 M em dietil-éter) éadicionada na temperatura ambiente. A mistura é agitada na temperaturaambiente por 1 h antes de outra porção de metil-lítio (0,25 mL) seradicionada. Agitação é continuada por 2 h. A reação é interrompida pelaadição de solução aq. de K2HP04 1 N. A mistura é diluída com dietil-éter,lavada com NaOH aq. 1 N, seca sobre Na2S04 e evaporada para dar l-(5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (214mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l] = 255,1.
Exemplo T
<formula>formula see original document page 71</formula>
Em uma solução de ácido 5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (669 mg, 2,35 mmol) em dietil-éter(20 mL), uma solução de metil-lítio (2,6 mL, 1,6 M em dietil-éter) éadicionada na temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada natemperatura ambiente por 4 h, diluída com dietil-éter, lavada com solução aq.de K2HP04 1 N seguida por NaOH aq. 1 N, seca sobre Na2S04 e evaporadapara dar l-(5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (458 mg) como um óleo amarelo, LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l] =283,1; 'H NMR(CDC13): S 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),2,32 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Exemplo U
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em uma solução de etil-éster de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (715 mg, 3,0 mmol) em ácidoacético (5 mL), bromo (480 mg, 3,0 mmol) é lentamente adicionado natemperatura ambiente. Após completitude da adição, a mistura é aquecidapara 50°C e agitada por 4 h. A reação é interrompida pela adição de NaOH aq.1 N e a mistura é extraída com DCM (3x50 mL). Os extratos orgânicos sãosecos (Na2S04), filtrados e evaporados para proporcionar etil-éster de ácido 3-bromo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico bruto(774 mg) como um óleo marrom; *H NMR (CDC13): ô 4,27 (q, J = 7,6 Hz,2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 8s, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 8t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,95 (s, 6H).
Uma mistura de etil-éster de ácido 3-bromo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico bruto (774 mg, 2,44 mmol),CuO (99 mg, 1,25 mmol) e NaOMe (540 mg, 10 mmol) em metanol (3 mL) érefluxada por 76 h. A mistura é diluída com éter (75 mL) e extraída comNaOH aq. 1 N (2 x 30 mL). Os extratos aq. são acidulados com HC1 aq. 2 N(75 mL) e extraídos com DCM (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos são secos(Na2S04), filtrados e evaporados para proporcionar ácido 3-metóxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico bruto (262 mg). Estematerial é dissolvido em dietil-éter seco (10 mL) e metil-lítio (0,7 mL, 1,6 Nem dietil-éter) é adicionado lentamente na temperatura ambiente. Após 15min, a mistura é diluída com dietil-éter (50 mL), extraída com NaOH aq. 1 N(2x5 mL), seca (Na2S04), filtrada e evaporada. O produto bruto é purificadopor CC sobre gel de sílica eluindo com heptano/EA para proporcionar l-(3-metóxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-etanona (44 mg)como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l] = 239,30; JH NMR(CDC13): 5 3,96 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 2H),1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H).
Exemplo V
<formula>formula see original document page 73</formula>1 -(5,5-Dimetil-3-propil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -
il)-etanona é preparada analogamente ao Exemplo r a partir do Exemplo F;lc-ms: tR = 1,13 min, [m+l] - 251,25; *H nmr (cdc13): ô 3,03 (t, j = 7,0Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 1,65 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Exemplo W
<formula>formula see original document page 74</formula>
l-(5,5-Dietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona épreparada analogamente ao Exemplo R a partir do Exemplo M; LC-MS: tR =1,09 min, [M+I+CH3CN] = 278,22.
Exemplo X
<formula>formula see original document page 74</formula>
l-(5,5-Dietil-3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona é preparada a partir do Exemplo M analogamente aos procedimentosdados para o Exemplo C e Q; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+1+CH3CN] =294,27.
Exemplo Y
<formula>formula see original document page 74</formula>
l-(3,5,5-Trietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanonaé preparada a partir do Exemplo M analogamente aos procedimentos dadospara o Exemplo E e R; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l] = 265,24; !H NMR(CD3OD): 5 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H),2,33 (s, 2H), 1,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz,6H).
Exemplo Z
<formula>formula see original document page 75</formula>
Ácido 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico é preparado partindo de 4-metil-ciclo-hexanona seguindo osprocedimentos dados em Exemplo A; LC-MS: tR = 0,92 min; *H NMR(CD3OD): ô 7,18 (s, 1H), 3,25 (dd, J = 2,9, 5,8Hz, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H),2,22 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,831,70 (m, 1H),l,34(ddt, Jd = 5,9, 13,5 Hz, Jt = 11,1Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo AA
<formula>formula see original document page 75</formula>
Tratamento de Exemplo Z com MeLi analogamente aoprocedimento descrito para o Exemplo P dá l-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 195,23; *HNMR (CDCI3): 8 7,07 (s, 1H), 3,30 (ddd, J = 2,9, 5,8, 18,8 Hz, 1H), 2,90-2,75(m, 2H), 2,49(s, 3H), 2,25 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,95-1,70 (m, 2H),1,42-1,27 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo AB
<formula>formula see original document page 75</formula>
Alquilação de Exemplo Z com iodeto de metila seguindo oprocedimento descrito para o Exemplo C dá ácido 3,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+1+CH3CN]+= 252,20.
Exemplo AC
<formula>formula see original document page 76</formula>
Tratamento de Exemplo AB com MeLi analogamente aoprocedimento descrito para o Exemplo P dá l-(3,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 209,11; !HNMR (CDC13): 5 3,30 (ddd, J = 2,9, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,90-2,63 (m, 2H),2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,92-1,68 (m, 2H),1,36-1,20 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo AD
<formula>formula see original document page 76</formula>
Alquilação de Exemplo Z com iodeto de etila seguindo oprocedimento descrito para o Exemplo E dá ácido 3-etil-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+1+CH3CN]+= 266,34.
Exemplo AE
<formula>formula see original document page 76</formula>
Tratamento de Exemplo AD com MeLi analogamente aoprocedimento descrito para o Exemplo P dá l-(3-etil-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 223,16.
Exemplo AF<formula>formula see original document page 77</formula>
Ácido 5-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1 -carboxílicoé preparado partindo de 4-etil-ciclo-hexanona seguindo os procedimentosdados em Exemplo A; 'H NMR (CDC13): ô 7,16 (s, 1H), 3,34 (ddd, J = 3,5,5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,91-2,72 (m, 2H), 2,26 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 1H), 1,48-1,22 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo AG
Tratamento de Exemplo AF com MeLi analogamente aoprocedimento descrito para o Exemplo P dá l-(5-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona; LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l]+ = 209,18.
Exemplo AH
<formula>formula see original document page 77</formula>
a) Em uma solução de 8-metileno-l,4-dioxa-espiro[4,5]decano (6,0 g, 39 mmol, preparado de acordo com umprocedimento da literatura (K.C. Nicolaou, R. L. Magolda, D. A. Claremon, J.Am. Chem. Soe. 102 (1980) 1404-1409)) em tolueno (10 mL), uma solução dedietil-zinco (100 mL, 1 M em hexano) é adicionada a de -40°C a -20°C. Amistura é agitada por 10 min antes de diiodo-etano (53,6 g, 200 mmol) seradicionado em gotas durante um período de 20 min. A reação é aquecida parart e agitação é continuada por 18 h. A mistura reacional é derramada sobresolução aq. sat. de NH4CI gelada e extraída duas vezes com dietil-éter. Osextratos orgânicos combinados são lavados com Na2S203 aq. sat. e água,secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente do filtrado é evaporado para dar7,10-dioxa-diespiro[2,2,4,2]dodecano (12,35 g) como um líquido incolorcontendo aprox. 20% de tolueno (produto volátil).
b) Uma solução de 7,10-dioxa-diespiro[2,2,4,2]dodecano(6,25 g, aprox. 29 mmol) em THF (25 mL), água (20 mL) e TF A (10 mL) éagitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura é neutralizada pela adiçãode solução 2 N aq. NaOH e sat. NaHC03 e extraída com dietil-éter. Osextratos orgânicos são lavados com água, secos sobre Na2S04, filtrados e osolvente do filtrado é removido para dar espiro[2,5]octan-6-ona (5,0 g) comoum óleo incolor contendo resíduos de tolueno (produto volátil). !H NMR(CDC13): ô 2,14 (t, J - 6,4 Hz, 4H), 1,40 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 0,21 (s, 4H).
c) Ácido 5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico é preparado por formilação, cloração e ciclização da espiro[2,5]octan-6-ona acima seguindo as etapas b), c) e d) descritas emExemplo A; LC-MS: tR = 0,91 min; lH NMR (CDC13): 6 6,70 (s, 1H), 2,75 (t,J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (s br, 1H), 2,21 (s, 2H), 1,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,10-0,00 (m, 4H).
Exemplo AI
<formula>formula see original document page 78</formula>
Alquilação de Exemplo AH com iodeto de etila seguindo oprocedimento descrito para o Exemplo E dá ácido 3-etil-5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ =237,16.
Exemplo AJ<formula>formula see original document page 79</formula>
l-(3-Etil-5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona é preparada pelo tratamento de Exemplo Al com MeLi seguindo oprocedimento dado em Exemplo P; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l]+ = 235,22.
Exemplo AK
<formula>formula see original document page 79</formula>
a) Em uma solução de espiro[4,5]dec-6-en-8-ona (1,58 g,10,5 mmol, preparada de acordo com um procedimento da literatura (N. R.Natale, R. O. Hutchins, Org. Prep. Proc. Int. 9 (1977) 103-108)) em EA (12mL), Pd/C (75 mg, 10% de Pd) é adicionado. A mistura é agitada natemperatura ambiente sob 100 kPa de H2 por 90 min antes de ser filtradasobre celite. O solvente do filtrado é evaporado para dar espiro[4,5]decan-8-ona (1,56 g) como um líquido quase incolor; !H NMR (CDC13): ô 2,36 (t, J =7,0 Hz, 4H), 1,75 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,70-1,65 (m, 4H), 1,62-1,50 (m, 4H).
b) A espiro[4,5]decan-8-ona acima é acilada, clorada eciclizada a ácido 5,5-(l,4-butileno)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico seguindo as etapas b), c) e d) descritas em Exemplo A; LC-MS: tR= 1,00 min; [M+1+CH3CN]+ = 278,23.
Exemplo AL
<formula>formula see original document page 79</formula>
Alquilação de Exemplo AJ com iodeto de metila seguindo oprocedimento descrito para o Exemplo E dá ácido 5,5-(l,4-butileno)-3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico; LC-MS: tR = 1,02 min,[M+l]+=251,26.
Exemplo AM
<formula>formula see original document page 80</formula>
a) Em uma solução de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (20 g, 95 mmol) em DMSO (150 mL) éadicionado cloridrato de N,0-dimetil-hidróxi-amina (12,06 g, 124 mmol) eDIPEA (65 mL, 380 mmol), seguido por TBTU (33,59 g, 105 mmol,dissolvido em DMF (70 mL)). A mistura reacional é agitada na temperaturaambiente por 2 h antes de ser derramada em água/gelo e extraída duas vezescom dietil-éter (2x100 mL). Os extratos orgânicos são lavados com soluçãoaq. sat. de NaHC03, solução aq. de ácido cítrico 10% e salmoura, secos sobreNa2S04, filtrados, evaporados e secos para dar metóxi-metil-amida de ácido5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (23 g) como umóleo marrom; LC-MS: tR = 1,01 min, [M+l] = 254,14.
b) Em uma solução de diisopropil-amina (11,02 g, 109 mmol)em THF (400 mL) é adicionado n-butil-lítio (72,7 mL, 109 mmol, 1,5 M empentano) a 0-5°C. A solução é esfriada para -78°C e uma solução de metóxi-metil-amida de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (23 g, 91 mmol) em THF (100 mL) é adicionada. Apóscompletitude da adição, a mistura é agitada por 20 min a -78°C antes de umasolução de iodo (30 g, 119 mmol) em THF (100 mL) ser adicionada. Agitaçãoé continuada a -78°C por 30 min. A reação é interrompida pela adição lenta deuma mistura 1:1 de água/metanol (20 mL). A solução é diluída com água (400mL) e extraída com dietil-éter (3x100 mL). Os extratos orgânicos combinadossão lavados com solução aq. de ácido cítrico 10% e salmoura, secos sobreNa2S04, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por CC sobregel de sílica eluindo com DCM para dar metóxi-metil-amida de ácido 3-iodo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (18 g) como um óleo amarronzado; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+1 ] = 3 80,21.
c) Metóxi-metil-amida de ácido 3-iodo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (18 g, 47 mmol), Cul (14,5 g, 76mmol) e KF (4,4 g, 76 mmol) são dissolvidos em DMF (80 mL). A solução éaquecida para 134°C e cloro-difluoro-acetato de metila (16,26 g, 113 mmol) éadicionado via bomba de seringa durante um período de 4 h. É observadaprodução de gás. Após completitude da adição, a mistura é esfriada ederramada em água/gelo. O precipitado que forma é coletado, suspenso emDCM (600 mL), e filtrado através de uma camada de celite. O filtrado élavado com HC1 aq. 0,5 N (250 mL), seguido por solução aq. sat. de NaHCC>3, seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado para dar metóxi-metil-amida de ácido5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-l-carboxílico(14 g) como um óleo marrom; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l] = 322,20.
d) Uma solução de metóxi-metil-amida de ácido 5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofeno-l-carboxílico (14 g, 44 mmol) em dietil-éter (400 mL) é tratada na temperatura ambiente com metil-lítio (80 mL, 1,6 M em dietil-éter). Após completitude da adição, a mistura éagitada na temperatura ambiente por 15 min antes de ser derramada sobreágua/gelo e neutralizada com HC1 aq. A fase de éter é separada e a fase aq. éextraída mais duas vezes com dietil-éter (2x100 mL). Os extratos orgânicos são lavados com salmoura, secos sobre MgS04, filtrados e evaporados. Oproduto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptanocontendo 20-30% de DCM para dar l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (9,1 g) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+I+CH3CN] = 318,34; !H NMR(CDC13): 6 3,04 (t, J =7,0 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H),0,99 (s, 6H).
Bromo-cetona 1
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em uma solução de l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (1,18 g, 5,31 mmol, Exemplo C) em THF (60mL) e metanol (6 mL), dibrometo de brometo de fenil-trimetil-amônio (2,0 g,5,31 mmol) é adicionado em porções. Após completitude da adição, a misturaé agitada na temperatura ambiente por 30 min antes de o solvente serevaporado. O produto bruto é purificado por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm x 75 mm, 10 um, 20-95% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 2-bromo-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (1,28 g) como um óleo incolor; lHNMR (CDC13): 5 4,24 (s, 2H), 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s,2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
Bromo-cetona 2
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-Bromo-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona é preparada a partir do Exemplo R analogamenteà Bromo-cetona 1; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l] = 315,14; 1H NMR(CDCI3): 5 4,27 (s, 2H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 1,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Bromo-cetona 3<formula>formula see original document page 83</formula>
2-Bromo-1 -(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona é preparada a partir do Exemplo AManalogamente à Bromo-cetona 1; LC-MS: tR = 1,14 min, ]H NMR (CDC13): 54,28 (s, 2H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H),0,99 (s, 6H).
Intermediário 1
<formula>formula see original document page 83</formula>
a) Em uma solução de ácido 3,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (250 mg, 1,19 mmol) em DMF (3 mL), TBTU(381 mg, 1,19 mmol) e DIPEA (507 mg, 3,92 mmol) são adicionados. Amistura é agitada na temperatura ambiente por 5 min antes de ácido 3-[2-etil-4-(N-hidróxi-carbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiônico (298 mg, 1,19 mmol,Hidróxi-amidina 3) dissolvido em DMF (2 mL) ser adicionado. Agitação écontinuada a rt por 1 h. A mistura é diluída com ácido fórmico (0,5 mL) eacetonitrila (5 mL) e separada por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30mm x 75 mm, 10 um, 10-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% deácido fórmico) para dar N-(3-etil-5-metil-4-(2-carbóxi-etil)-N-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico (170 mg) como um sólido branco; LC-MS: tR = 1,04 min,[M+l] = 443,34.
b) Uma suspensão de N-(3-etil-5-metil-4-(2-carbóxi-etil)-N-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (165 mg, 0,373 mmol) em tolueno (250 mL) éagitada na 85°C por 24 h e a 105°C por 72 h antes de o solvente ser removidoem vácuo. O produto bruto é purificado por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm x 75 mm, 10 \im, 70% a 100% de acetonitrila em águacontendo 0,5% de ácido fórmico) para dar ácido 3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiônico (100 mg) como um sólido branco; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l] =425,31.
<formula>formula see original document page 84</formula>
a) Uma solução de l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (355 mg, 1,55 mmol) e ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (373 mg, 1,70 mmol, Aldeído 5) em NaOH metanólico(8 mL, 10 g NaOH em 100 mL de metanol) é agitada na temperaturaambiente por 3 h antes de ser cuidadosamente acidulada para pH 1 pelaadição de HC1 aq. 2 N. A mistura é extraída duas vezes com DCM, os extratosorgânicos são lavados com água e salmoura, secos sobre MgSC>4, filtrados eevaporados. O produto bruto é cristalizado em acetonitrila (120 mL) para darácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenil]-fenil}-acrílico (400 mg) como cristaisamarelos; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l] = 423,34; *H NMR (CDC13): ô 7,97(d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,28 (d, J = 15,8Hz, 1H), 6,13 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,24(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H).
b) Em uma solução de ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenil]-fenil}-acrílico (340 mg, 0,805 mmol) e DIPEA (182 mg, 1,41 mmol) em etanol,Pd/C (340 mg, 10% de Pd, umedecido com 50% de água) é adicionada e alama resultante é agitada a 50°C por 72 h sob 1.000 kPa de H2. Outra porçãode Pd/C é adicionada e agitação é continuada por 16 h a 50°C sob 1.000 kPade H2. A mistura reacional é filtrada e o filtrado é evaporado. O produto brutoé purificado por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm x 75 mm, 10um, acetonitrila/água (0,5% de HCOOH), 20% a 95% de acetonitrila) paradar ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenil}-propiônico (154 mg) como uma espumaincolor; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l] = 427,30.
Intermediário 3
<formula>formula see original document page 85</formula>
Ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propiônico é preparadoanalogamente ao Intermediário 1 usando Exemplo C e Hidróxi-amidina 3;LC-MS: tR = 1,21 min, [M+l] = 439,25; *H NMR (D6-DMSO): ô 12,25 (s,1H), 7,66 (s br, 2H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,942,84 (m, 2H), 2,70 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,39-2,35 (m, 5H), 2,33 (s, 2H), 1,57 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 1,20 (t,J =7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Intermediário 4
<formula>formula see original document page 85</formula>
Ácido 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propiônico (460 mg) éobtido como um liofilizado incolor de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (400 mg, 1,69 mmol, Exemplo R) e ácido3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico (419 mg, 2,03 mmol, Aldeído 4)analogamente ao Intermediário 2; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l] = 427,40; JHNMR (CDC13): 5 6,91 (s, 2H), 3,10-2,90 (m, 8H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H),2,53-2,46 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,30 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t,J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Intermediário 5
<formula>formula see original document page 86</formula>
Ácido 3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propiônico é preparado apartir de 1 -(3-etil-5,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-etanona(Exemplo R) e ácido 3-(4-formil-2-etil-6-metil-fenil)-propiônico (Aldeído 6)analogamente ao Intermediário 2; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l] = 441,36; *HNMR (CDCI3): S 6,95 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,12-2,94 (m, 8H), 2,74 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s,2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24 (t, J - 7,6 Hz, 3H).
Intermediário 6
<formula>formula see original document page 86</formula>
Ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)- [ 1,2,4]oxadiazol-3 -il] -fenil} -propiônico épreparado analogamente ao Intermediário 1 usando Exemplo E e Hidróxi-amidina 3; LC-MS: tR = 1,24 min, [M+l] = 453,29.
Intermediário 7<formula>formula see original document page 87</formula>
a) Uma solução de l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (500 mg, 1,81 mmol) e ácido 3-(2-etil-4-formil-6metil-fenil)-acrílico (395 mg, 1,81 mmol) em etanol (25 mL) étratada com HC1 5 N em isopropanol (15 mL). a mistura reacional marromlaranja é agitada a 65°C por 64 h. A mistura é diluída com solução aq. sat. deNaHCÜ3 e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos são lavadoscom solução sat. de NaHC03, secos sobre MgS04, filtrados e o solvente dofiltrado é evaporado. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílicaeluindo com heptano:EA 9:1 para dar etil-éster de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propenil]-2-etil-6-metil-fenil}-acrílico (634 mg, contém traços de isopropil-éstercorrespondente) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,32 min, [M+l] =505,04.
b) Em uma solução de etil-éster de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propenil]-2-etil-6-metil-fenil}-acrílico (630 mg, 1,25 mmol) em etanol (25mL), uma suspensão de Pd/C (400 mg, 10% de Pd) em etanol (15 mL) éadicionada e a lama resultante é agitada a 65°C por 16 h sob 800 kPa de H2. Ocatalisador é filtrado e o solvente do filtrado é evaporado. O resíduo éseparado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 4:1 para dar etil-éster de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propiônico (340 mg,contém traços de isopropil-éster correspondente) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,28 min, [M+l] = 509,49.c) Uma solução de etil-éster de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propiônico (340 mg, 0,668 mmol) em THF (5 mL), metanol (4mL) e LiOH aq. 2 N (2 mL) é agitada na temperatura ambiente por 2 h antesde ser diluída com solução aq. de ácido cítrico 10% e extraída com DCM(3x75 mL). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgS04,filtrados e o solvente do filtrado é evaporado. O produto bruto é purificadosobre placas de TLC prep. com heptano:EA 3:4 para dar ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propiônico (206 mg) como um vidro incolor; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+l] = 481,36.
Método A
Em uma solução de ácido tiofeno-2-carboxílico em DMF(aprox. 15 mL/mmol), TB TU (1,3 eq.) e DIPEA (3 eq.) são adicionados. Amistura é permitida repousar na temperatura ambiente por 2 h antes de aamina apropriada (2 eq.) ser adicionada. A mistura é permitida repousar natemperatura ambiente durante a noite e é então separada por HPLC prep.(Waters X-terra, 5um, 19 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrila em águacontendo 0,5% de NH4OH aq. sat). O produto contendo frações é liofilizadopara dar as amidas desejadas como resinas ou liofilizados incolores.
Exemplos 1 a 4
<formula>formula see original document page 88</formula>
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com oMétodo A e partindo de ácido 3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1 -carboxílico:<table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplos 5 to 8
<formula>formula see original document page 89</formula>
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com oMétodo A e partindo de 3etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico ácido:<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplos 9 a 12
<formula>formula see original document page 90</formula>
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com oMétodo A e partindo de ácido 3-isopropil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1 -carboxílico:
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 91</formula>
4-Hidróxi-3,5-dimetil-benzilamida de ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico é preparadapartindo de ácido 5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico de acordo com o Método A; LC-MS: tR = 1,07min, [M+l] = 390,2; *H NMR (CDC13): 5 6,96 (s, 2H), 5,88 (t br, J = 5 Hz,1H), 4,69 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44 (s,3H), 2,37 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 91</formula>
4-Hidróxi-3,5-dimetil-benzil-amida de ácido 5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno- 1-carboxílico é preparadapartindo de ácido 5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico de acordo com o Método A; LC-MS: tR = 1,12min, [M+l] = 418,2; *H NMR (CDC13): ô 6,95 (s, 2H), 5,89 (t br, J = 5 Hz,1H), 4,75 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 (s,3H), 2,36 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40-1,19 (m, 4H),0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Exemplo 15<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de l-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (1,00 g, 4,80 mmol) e 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído (2,16 g, 14,4 mmol) em etanol (10 mL) e HC1 5 N emisopropanol (5 mL) é agitada na 70°C por 40 min. A solução escura éderramada sobre gelo / NaHCC>3 aq. sat. e extraída com dietil-éter. O extratoorgânico é lavado com NaOH aq. 1 N e salmoura, e o solvente é removido emvácuo. O óleo resultante é filtrado sobre gel de sílica eluindo com DCM,então DCM.TBME 10:1 para dar l-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (700 mg) comoum sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l] = 341,23.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de l-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (1,60, 4,79mmol) em etanol (10 mL) é tratada com Pd/C (500 mg, 10% de Pd) e a lamaresultante é agitada na temperatura ambiente por 4 h sob 100 kPa de H2. Ocatalisador é filtrado e o solvente do filtrado é evaporado para dar l-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (900 mg) como uma resina bege.
Exemplo 17 to 21
<formula>formula see original document page 92</formula>Em uma solução de l-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (10 mg, 30 umol) em isopropanol (0,6 mL) e NaOH aq. 2 N (0,25 mL), o agente alquilante apropriado (como cloreto, brometo ou tosilato) é adicionado (150 umol) e a mistura é agitada a 70°C por 5 h, então na temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional é separada por HPLC prep. (Waters X-terra, 5 um, 19 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico).
Frações de produto são liofilizadas para dar os produtos desejados como uma resina ou liofilizado incolor.
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma solução de l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (1,35 g, 6,07 mmol) e 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído (1,09 g, 7,29 mmol) em etanol (20 mL) e HC1 5 N em isopropanol (10 mL) é agitada na temperatura ambiente por 100 min. A solução escura é diluída com dietil-éter (300 mL), lavada com água seguidapor uma mistura 1:1 de NaOH aq. 1 N e NaHC03 aq. sat, seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona (1,86 g) como um sólido laranja-amarelo; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l] = 355,26; !H NMR (CDC13): ô 7,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,13 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona (1,86 g, 5,25 mmol) em THF (50 mL) e etanol (50 mL) é tratada com Pd/C (400 mg, 10% de Pd) e a lama resultante é agitada na temperatura ambiente por 5 h sob 150 kPa de H2. O catalisador é filtrado e o solvente do filtrado é evaporado. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (1,80 g) como uma espuma vermelha pálida; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l] = 357,27; !H NMR (CDC13): 6 6,85 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Exemplos 24 to 32
<formula>formula see original document page 94</formula>
Em uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (11 mg, 30 umol) em isopropanol (0,6 mL) e NaOH aq. 2 N (0,25 mL), o agente alquilante apropriado (como cloreto, brometo ou tosilato) é adicionado (150 umol) e a mistura é agitada a 70°C por 5 h, então na temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional é separada por HPLC prep. (Waters X-terra, 5 um, 19 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico). Frações de produto são liofilizadas para dar os produtos desejados como uma resina ou liofilizado amarelo pálido a incolor.
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Exemplo 27
1H NMR (CDC13): 5 6,88 (s, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 4H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,75 (s br, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).Exemplos 33 a 42
<formula>formula see original document page 96</formula>
a) Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona (200 mg, 0,561mmol) em isopropanol (5 mL) e NaOH aq. 3 N (2 mL) é tratada com epicloroidrina (210 mg, 1,68 mmol) e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 6 h antes de ser diluída com dietil-éter, lavada com solução aq. sat. de NaHC03 seguida por água, seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado sobre placas de TLC prep. com heptano:EA 1:1 para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (135 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,19 min, [M+l] = 413,26.
b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (7 mg, 18 umol) em etanol (1 mL) é tratada com a amina apropriada (>_4 eq.). se a amina em adição contiver uma funcionalidade ácido carboxílico, água (500 uL) e DIPEA (20 uL) serão adicionadas na mistura reacional. A mistura reacional é agitada a 85°C por 6 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 um, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtos desejados como resinas amarelas pálidas.<table>table see original document page 97</column></row><table>
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma solução de l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (1,35 g, 6,07 mmol) e 3-cloro-4-hidróxi-5-5 metóxi-benzaldeído (1,36 g, 7,29 mmol) em etanol (30 mL) e HC1 5 N em isopropanol (10 mL) é agitada na temperatura ambiente por 120 min. A solução escura é diluída com dietil-éter (200 mL), lavada com água (2x200 mL), seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 7:3 para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-10 5-metóxi-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona (1,50 g) como um sólido bege; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l] = 391,17; *H NMR (CDC13): ô 7,60 (d, J - 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, J - 15,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona (1,49 g, 3,80 mmol) em THF (50 mL) e etanol (50 mL) é tratada com Pd/C (300 mg, 10% de Pd) e a lama resultante é agitada na temperatura ambiente por 9 h sob 150 kPa de H2. O catalisador é filtrado e o solvente do filtrado é evaporado. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 1:1 para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (1,80 g) como uma espuma vermelha pálida; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l] - 393,18; ]H NMR (CDC13): ô 6,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06-2,90 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Exemplo 45
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em uma solução vermelha de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (200 mg, 0,509 mmol) em isopropanol (8 mL) e NaOH aq. 3 N (2,5 mL), 2-bromo-etanol (254 mg, 2,04 mmol) é adicionado e a mistura é agitada na 70°C por 20h antes de outra porção de 2-bromo-etanol (254 mg, 2,04 mmol) ser adicionada. Agitação é continuada a 70°C por 7 h. A mistura é diluída com dietil-éter e duas vezes lavada com água. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado sobre placas de TLC prep. com heptano:EA 1:1 para dar 3-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (160 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l] = 437,18; 1H NMR (CDC13): 5 6,86 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,08-2,94 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 99</formula>
Em uma solução vermelha de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (200 mg, 0,509 mmol) em isopropanol (8 mL) e NaOH aq. 3 N (2,5 mL), 3-bromo-propanol (283 mg, 2,04 mmol) é adicionado e a mistura é agitada na 70°C por 5 h antes de outra porção de 3-bromo-propanol (142 mg, 1,02 mmol) ser adicionada. Agitação é continuada a 70°C por 18 h. A mistura é diluída com dietil-éter e duas vezes lavada com água. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado sobre placas de TLC prep. com heptano:EA 1:1 para dar 3-[3-cloro-4-(3-hidróxi-propóxi)-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (170 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l] = 451,19; !H NMR (CDCI3): ô 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,08-2,92 (s, 6H), 2,55 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,00 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).Exemplos 45 a 53
<formula>formula see original document page 100</formula>
Em uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (8 mg, 20 umol) em isopropanol (0,6 mL) e NaOH aq. 2 N (0,25 mL), o agente alquilante apropriado (como cloreto, brometo ou tosilato) é adicionado (150 umol) e a mistura é agitada a 70°C por 5 h.
A mistura reacional é separada por HPLC prep. (Waters X-terra, 5 um„ 19 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico ou 0,74% de dietil-amina). Frações de produto são liofilizadas para dar os produtos desejados como uma resina ou liofilizado amarelo pálido a incolor.
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplos 54 a 63
<formula>formula see original document page 33</formula>
a) Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (200 mg, 0,509 mmol) em isopropanol (5 mL) e NaOH aq. 3 N (2 mL) é tratada com epicloroidrina (191 mg, 1,53 mmol) e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 4 h então a 50°C por 6 h antes de ser diluída com dietil-éter, lavada com solução aq. sat. de NaHC03 seguida por água, seca sobre MgS04 e evaporada. O produto bruto é purificado sobre placas de TLC prep. com heptanorEA 7:3 para dar 3-(3-cloro-5-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (80 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l] = 449,17.
b) Uma solução de 3-(3-cloro-5-metóxi-4-oxiranil-metóxi-fenil)-1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona (8 mg, 18 umol) em etanol (1 mL) é tratada com a amina apropriada (>4 eq.).
Se a amina em adição contiver uma funcionalidade ácido carboxílico, água (500 uL) e DIPEA (20 uL) serão adicionadas na mistura reacional. A mistura reacional é agitada a 85°C por 6 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 um„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtos desejados como resinas amarelas pálidas.<table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solução de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (1,80 g, 7,62 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído (2,10 g, 14,0 mmol) em etanol (20 mL) e HC1 5 N em isopropanol (5 mL) é agitada a 70°C por 40 min. a solução marrom a violeta escura é derramada sobre NaOH aq. 1 N/gelo e extraída com EA. O extrato orgânico é lavado quatro vezes com NaOH aq. 1 N, uma vez com solução aq. de ácido cítrico 10% e salmoura, e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é purificado por filtração sobre gel de sílica eluindo com DCM para dar l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (2,40 g) como um sólido marrom; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l] = 369,19; *HNMR (CDC13): 5 7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 8s, 3H), 2,28 8s, 8H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, 7,6 Hz, 3H), 0,99 (s, 6H).
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (2,40 g, 6,51 mmol) em etanol (10 mL) é tratada com uma suspensão de Pd/C (1,70 g, 10% de Pd) em etanol e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 18 h sob 101,3 kPa de H2. A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado para dar l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (2,00 g) como um óleo marrom; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l] =371,25.
Exemplos 66 to 74
<formula>formula see original document page 103</formula>
Em uma solução de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (11 mg, 30 umol) em isopropanol (0,6 mL) e NaOH aq. 2 N (0,25 mL), o agente alquilante apropriado (como cloreto, brometo ou tosilato) é adicionado (150 umol) e a mistura é agitada a 70°C por 5 h, então na temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional é separada por HPLC prep. (Waters X-terra, 5 um„ 19 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico). Frações de produto são liofilizadas para dar os produtos desejados como uma resina ou liofilizado amarelo pálido a incolor.<table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplo 69
1H NMR (CDC13): ô 6,88 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,90-3,76 (m, 4H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,14 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Exemplos 75 a 80
<formula>formula see original document page 104</formula>
a) Uma solução de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l -il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1 -ona (75 mg, 0,20 mmol) em isopropanol (4 mL) e NaOH aq. 3 N (1,7 mL) é tratada comepicloroidrina (75 mg, 0,60 mmol) e a mistura é agitada na temperaturaambiente por 1 h. A mistura é diluída com acetonitrila (1 mL) e separada por HPLC prep. (Phenomenex Aqua, 75 mm x 30 mm ID, 10 um, 10-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (50 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR= 1,21 min, [M+l] = 427,41,
b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (6 mg, 15 umol) em etanol (1 mL) é tratada com a amina apropriada (>4 eq.). Se a amina em adição contiver uma funcionalidade ácido carboxílico, água (500 uL) e DIPEA (20 uL) serão adicionadas na mistura reacional. A mistura reacional é agitada a 85°C por 5 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Xterra MS 18 19 mm x 50 mm, 5 |im„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar os produtos desejados como resinas amarelas pálidas.
<table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 81<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de l-(5,5-dimetil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (214 mg, 0,842 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído (150 mg, 0,99 mmol) em etanol (1,5 mL) e HC1 5 N em isopropanol (0,5 mL) é agitada na temperatura ambiente por 16 h antes de ser diluída com dietil-éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com hexano.EA 3:1. O solvente do produto contendo frações é evaporado e o produto é cristalizado em clorofórmio/pentano para dar l-(5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (12 mg) como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l] = 387,2; lH NMR (CDC13): ô 7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,07 (s br, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,36 8s, 2H), 2,28 8s, 6H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,00 (s, 6H).
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de l-(5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (458 mg, 1,62 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído (251 mg, 1,67 mmol) em etanol (5 mL) e HC1 5 N em isopropanol (3,5 mL) é agitada na temperatura ambiente por 16 h antes de ser diluída com dietil-éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com hexanoiEA 1:1 para dar l-(5,5-dietil-3-metil-sulfanil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-di metil-fenil)-propenona (113 mg)como uma resina amarela; LC-MS: tR = 1,22 min, [M+l] = 415,2; *H NMR (CDC13): 6 7,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,11 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40-1,22 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Exemplos 83 a 89
<formula>formula see original document page 107</formula>
a) Em uma solução de 3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona (130 mg, 0,325 mmol) em DCM (10 mL) e DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,03 mL, 0,39 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NaOH aq. 0,1 N seguido por solução aq. de ácido cítrico 10%, seca sobre MgS04 e evaporada para dar 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico (165 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR =1,17 min, [M+l]+ = 479,26.
b) Uma solução de 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF é tratada com a amina apropriada (>4 eq.) e DIPEA (>4 eq.). A mistura reacional é agitada na 75°C por 7 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50 mm, 5 um„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar o produto desejado como uma resina ou liofilizado incolor.
Exemplos 90 a 96
<formula>formula see original document page 107</formula>a) Em uma solução de 3-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona (170 mg, 0,411 mmol) em DCM (10 mL) e DIPEA (0,15 mL, 0,89 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,04 mL, 0,49 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NaOH aq. 0,1 N seguida por solução aq. de ácido cítrico 10%, seca sobre MgS04 e evaporada para dar 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico (200 mg) como um óleo amarelo; LC- MS: tR= 1,18 min, [M+l]+ = 493,26.
b) Uma solução de 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF é tratada com a amina apropriada (>4 eq.) e DIPEA (>4 eq.). A mistura reacional é agitada a 75°C por 7 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50 mm, 5 um„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar o produto desejado como uma resina ou liofílizado incolor.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplos 97 a 104<formula>formula see original document page 109</formula>
a) Em uma solução de 3-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-fenil]-1 -(3,5,5trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1-ona (160 mg, 0,40 mmol) em DCM (10 mL) e DIPEA (0,11 mL, 0,64 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,04 mL, 0,48 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NaOH aq. 0,1 N seguida por solução aq. de ácido cítrico 10%, seca sobre MgS04 e evaporada para dar 2-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico (183 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+l]+= 515,15.
b) Uma solução de 2-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF é tratada com a amina apropriada (>4 eq.) e DIPEA (>4 eq.). A mistura reacional é agitada a 75°C por 7 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50 mm, 5 um„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar o produto desejado como uma resina ou liofilizado incolor.
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table>
Exemplos 105 a 111
<formula>formula see original document page 110</formula>
a) Em uma solução de 3-[3-cloro-4-(3-hidróxi-propóxi)-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-1-ona (170 mg, 0,38 mmol) em DCM (10 mL) e DIPEA (0,10 mL, 0,60 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,04 mL, 0,45 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. Outra porção de cloreto de metano-sulfonila (0,04 mL, 0,45 mmol) é adicionada e agitação é continuada por 20 min. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NaOH aq. 0,1 N seguida por solução aq. de ácido cítrico 10%, seca sobre MgS04 e evaporada para dar 3-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(3,5;5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico (196 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l]+ = 529,17.
b) Uma solução de 3-{2-cloro-6-metóxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF é tratada com a amina apropriada (>4 eq.) e DIPEA (>4 eq.). A mistura reacional é agitada a 75°C por 7 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50 mm, 5 um„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar o produto desejado como uma resina ou liofilizado incolor.<table>table see original document page 111</column></row><table>
Exemplos 112 a 118
<formula>formula see original document page 111</formula>
a) Em uma solução de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 - [4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -propan-1 -ona (255 mg, 0,615 mmol) em THF (10 mL) e DIPEA (0,29 mL, 1,70 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,09 mL, 1,15 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional é diluída com dietil-éter, lavada com solução aq. sat. de NaHC03 seguida por solução aq. de ácido cítrico 10%, seca sobre Na2S04 e evaporada para dar 2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico (300 mg) como uma resina marrom; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l]+ = 493,36.
b) Uma solução de 2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-ben2;o[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF é tratada com a amina apropriada (>4 eq.) eDIPEA (>4 eq.)> A mistura reacional é agitada a 75°C por 7 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50 mm, 5 um„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar o produto desejado como uma resina ou liofilizado incolor.
<table>table see original document page 112</column></row><table>
Exemplos 119-125
<formula>formula see original document page 112</formula>
a) Em uma solução de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona (246 mg, 0,575 mmol) em THF (10 mL) e DIPEA (0,26 mL, 1,5 mmol) é adicionado cloreto de metano-sulfonila (0,08 mL, 1,00 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional é diluída com dietil-éter, lavada com solução aq. sat. de NaHCÜ3 seguida por solução aq. de ácido cítrico 10%, seca sobre Na2S04 e evaporada para dar 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico (290 mg) como uma resina marrom; LC-MS: tR = 1,20 min, [M+l]+ = 507,39.
b) Uma solução de 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico em DMF é tratada com a amina apropriada (>4 eq.) e DIPEA (>4 eq.). A mistura reacional é agitada a 75°C por 7 h antes de ser purificada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50 mm, 5 um„ 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar o produto desejado como uma resina ou liofilizado incolor.
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Exemplo 126
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de l-(3-metóxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (44 mg, 1,85 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído (30 mg, 0,20 mmol) em etanol (1 mL) e HC1 5 N em isopropanol (0,5 mL) é agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura é diluída com água (10 mL) e extraída com EA (30 mL). O extrato orgânico é seco (Na2S04), filtrado e evaporado. O resíduo é dissolvido em clorofórmio (5 mL) e um precipitado amarelo forma. A suspensão é diluída com dietil-éter (5 mL), o precipitado é filtrado e lavado com dietil-éter (2 mL) e seca para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-metóxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona (25 mg) como um pó amarelo; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 371,33; 1H NMR (CDC13): 5 7,64 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J - 15,2 Hz, 1H), 4,90 (s br, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,15 (t, J =6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Exemplo 127
<formula>formula see original document page 114</formula>
a) Uma solução de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (0,79 g, 3,75 mmol) e TBTU (1,32 g, 4,13 mmol) e DIPEA (2,1 mL, 12,4 mmol) em DMF (6 mL) é agitada na temperatura ambiente por 10 min antes de 4,N-dihidróxi-3,5-dimetil-benzamidina (676 mg, 3,75 mmol) ser adicionada. Agitação é continuada a rt por 2 h. A mistura reacional é diluída com HC1 aq. 1 N (250 mL) e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos são secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente é removido em vácuo para dar N-(3,5-dimetil-4-hidróxi-N-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico (1,36 g) como um sólido bege; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 373,17.
b) Uma solução de N-(3,5-dimetil-4-hidróxi-N-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-1-carboxílico (1,35 g, 2,68 mmol) em tolueno é aquecida a 95°C por 2 dias. O solvente é evaporada e o resíduo é purificado por HPLC prep. (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 mm x 30 mm ID, 10 um, 70-100% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (470 mg) como um sólido bege; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l]+ = 355,37; *H NMR (D6-DMSO): 8 8,95 (s br, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 3,07 (t, J = 7,0 Hz,2H), 2,23 (s, 6H), 1,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H), um sinal (s) sobsolvente.
Exemplo 128
<formula>formula see original document page 115</formula>
a) Uma solução de 4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (35 mg, 1,18 mmol) em isopropanol (17 mL) é tratada com NaOH aq. 2 N (8,6 mL) seguida por epicloroidrina (660 mg, 7,14 mmol). A mistura é agitada a 50°C por 18 h antes de ser diluída com água e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre Na2S04, filtrados, evaporados e secos para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-5(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol (480 mg) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,24 min, [M+l]+ = 411,31.
b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol (500 mg, 1,18 mmol) em amônia metanólica 2 N (7 mL) é aquecida em um frasco vedado a 100°C por 5 min em um forno de microondas (300W, esfriamento ativo durante irradiação). O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por HPLC prep. (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 mm x 30 mm ID, 10 um, 20-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar l-amino-3-{4- [5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol (220 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l]+ = 428,38.
Exemplos 129 e 130
<formula>formula see original document page 115</formula>O ácido carboxílico apropriado (25 umol) é dissolvido em uma solução de TBTU (8 mg, 25 umol) em DMF (0,5 mL). DIPEA (17 uL, 100 umol) é adicionada e a mistura é agitada por 10 min antes de l-amino-3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol (9 mg, 20 umol) ser adicionado. Agitação é continuada a rt por 2 h. A mistura é separada por HPLC prep. (Waters XBridge Prep Cl8, 19 mm x 50 mm, 5 um„ 20-95% de acetonitrila em água contendo 0,35% HC1) para dar as amidas desejadas como liofilizados incolores.
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplos 131 a 134
<formula>formula see original document page 116</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aos Exemplos prévios usando Exemplo A e Hidróxi-amidina 2:
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Exemplos 135 e 136<formula>formula see original document page 117</formula>
Em uma solução de ácido 3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil} -propiônico (9 mg, 20 umol) em DMF (0,5 mL), TBTU (7 mg, 22 umol) e DIPEA (9 mg, 66 umol) é adicionado. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 5 min antes de a amina apropriada (100 umol) ser adicionada. Agitação é continuada a rt por 1 h. A mistura é tratada com ácido fórmico (25 uL), diluída com acetonitrila (0,5 mL) e separada por HPLC prep. (Waters SymmetryC18 19 mm x 50 mm, 5 um„ 20-100% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar a amida desejada como uma resina incolor.
<table>table see original document page 117</column></row><table>
Exemplos 137 a 138
<formula>formula see original document page 117</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente ao Exemplo 22 partindo do Exemplo C e Aldeído 1 ou Aldeído 2, respectivamente:
<table>table see original document page 117</column></row><table>
Exemplo 137
*H NMR (CDC13): S 7,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,14 (d, J = 15,2Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H).
Exemplo 139
<formula>formula see original document page 118</formula>
Em uma solução de l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (832 mg, 3,74 mmol, Exemplo C) e 4-hidróxi-2-metóxi-benzaldeído (683 mg, 4,49 mmol) em metanol (25 mL), NaOH (6,0 g, 150 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida para 65°C e agitada por 16 h. A suspensão marrom-oliva escura é esfriada para rt, diluída com EA (250 mL) e lavada duas vezes com solução aq. sat. de NaHCC>3. Os extratos orgânicos são secos sobre MgSC>4, filtrados e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 3:2 para dar 3-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona (794 mg) como um sólido amarelo brilhante; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 357,19.
Exemplos 140 a 142
<formula>formula see original document page 118</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente ao
Exemplo 23:
<table>table see original document page 118</column></row><table>Exemplos 143 a 145
<formula>formula see original document page 119</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aoExemplo 33:
<table>table see original document page 119</column></row><table>
Exemplos 146 a 150
<formula>formula see original document page 119</formula>
Em uma solução de ácido glicólico (1,5 eq.) em DCM (10 mL), TBTU (1,3 eq.) e DIPEA (4,0 eq.) são adicionados. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 10 min antes de a 3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)- propan-l-ona apropriada (0,5-1,0 mmol, 1. eq.) ser adicionada. Agitação é continuada a rt por 1 h antes de outra porção de ácido glicólico (0,7 eq.) e TBTU (0,6 eq.) ser adicionada. A mistura é agitada por outra hora, é diluída com DCM e lavada com solução aq. sat. de NaHC03. As soluções de lavagem são retro-extraídas com DCM. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgS04, filtrados e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre placas de TLC prep. usando DCM contendo 5% de metanol para dar a 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propil]-fenóxi} -propil)-acetamidadesejada como uma espuma quase incolor.
<table>table see original document page 120</column></row><table>
Exemplo 148
'H NMR (CDCI3): 6 6,91 (s, 2H), 4,19 8s, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,84-3,70(m, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,09-2,91 (m, 6H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,38(s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J - 7,6 Hz, 6H), 0,96 (s,6H).
Exemplos 151 e 152
<formula>formula see original document page 120</formula>
Em uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranil-metóxi-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona (0,2-0,5mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL) o sal de alcano-sulfonamida de potássioapropriado (3,0 eq. ) é adicionado. A mistura é agitada a 50°C por 20 h antesde ser diluída com EA (75 mL) e lavada com solução aq. de ácido cítrico 10%seguida por água. O extrato orgânico é seco sobre MgS04, filtrado e osolvente é evaporado. O produto bruto é cromatografado sobre placas de TLCprep. com DCM contendo 10% de metanol para dar a N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-alcano-sulfonamida desejada como uma espuma bege.
<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
Exemplo 151
1H NMR(CDC13): ô 6,88 (s, 2H), 4,83 (t br, J = 6 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H),3,85-3,75 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,36-3,27 (, 1H), 3,06-3,00 (m, 6H),2,95-2,88 (m, 2H), 2,79 (d br, J = 4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,53 (t, J - 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Exemplos 153 e 154
<formula>formula see original document page 121</formula>
Em uma solução de ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenil}-propiônico (8,5mg, 20 umol) em DMF (0,5 mL), TB TU (7 mg, 22 umol) e DIPEA (9 mg, 66 umol) são adicionados. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 5min antes de a amina apropriada (100 umol) ser adicionada. Agitação écontinuada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura é tratada com ácidofórmico (25 uL), diluída com acetonitrila (0,5 mL) e separada por HPLCprep. (Waters SymmetryC18 19 mm x 50 mm, 5 um„ 20-100% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar a amida desejada comouma resina incolor.
<table>table see original document page 121</column></row><table>
Exemplos 155 a 179
<formula>formula see original document page 121</formula>Em anilinas apropriadas (50 umol, 2 eq.) e K2CO3 (10,5 mg,75 umol) uma solução de 2-bromo-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (7,5 mg, 25 umol) em acetona (0,7 mL) éadicionada. A suspensão é agitada na temperatura ambiente por 18 h antes deser filtrada. O solvente do filtrado é evaporado e o produto bruto é purificadopor HPLC prep. (Symmetry Cl8, 5 um„ 19 mm x50 mm, 20-95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar a 2-fenil-amino-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanonadesejada.
<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table>
Exemplos 180 a 185
<formula>formula see original document page 123</formula>
Em fenóis apropriados (50 umol, 2 eq.) e K2C03 (10,5 mg, 75umol) uma solução de 2-bromo-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona (7,5 mg, 25 umol) em acetona (0,7 mL) éadicionada. A suspensão é agitada na temperatura ambiente por 18 h antes deser filtrada. O solvente do filtrado é evaporado e o produto bruto é purificadopor HPLC prep. (Symmetry Cl8, 5 um„ 19 mm x50 mm, 20-95% deacetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar a 2-fenóxi-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-etanona desejada._
<table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
Exemplos 186 a 188
<formula>formula see original document page 124</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Exemplo C e Hidróxi-amidina 1:
<table>table see original document page 124</column></row><table>
Exemplo 186
1H NMR (D6-DMSO): ô 8,91 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H),2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (s, 6H).
Exemplos 189 a 192
<formula>formula see original document page 124</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Exemplo C e Hidróxi-amidina 2:<table>table see original document page 125</column></row><table>
Exemplos 193 e 194
<formula>formula see original document page 125</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aos
Exemplos prévios usando Intermediário 3:
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Exemplos 195 a 199
<formula>formula see original document page 125</formula>Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Exemplo C e benzaldeídos comercialmentedisponíveis ou os Aldeídos 1 e 2 descritos:
<table>table see original document page 126</column></row><table>
Exemplo 198
1H NMR (CDCI3): ô 7,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15(d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,15(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,58 8t, J = 6,4 Hz,2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (s, 6H).
Exemplo 200
<formula>formula see original document page 126</formula>
3 - [4-(3 - Amino-2-hidróxi-propóxi)-3 -cloro-5 -metil-fenil] -1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propenona é preparadaanalogamente ao Exemplo 33 partindo do Exemplo 197; LC-MS: tR = 0,93min, [M+l]+ = 462,30.
Exemplos 201 a 205
<formula>formula see original document page 126</formula>
Os seguintes exemplos são preparados a partir dos Exemplosprévios analogamente ao Exemplo 23:<table>table see original document page 127</column></row><table>
Exemplos 206 a 210
<formula>formula see original document page 127</formula>
Os seguintes exemplos são preparados a partir dos Exemplosprévios analogamente ao Exemplo 66:
<formula>formula see original document page 127</formula>
Exemplo 208
'H NMR (CDCI3): 5 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,72(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t,J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Exemplos 211 a 214
<formula>formula see original document page 127</formula>
Os seguintes exemplos são preparados a partir dos Exemplosprévios analogamente ao Exemplo 68:<table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplos 215 a 217
<formula>formula see original document page 128</formula>
Os seguintes exemplos são preparados a partir dos Exemplosprévios analogamente ao Exemplo 68:
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplos 218 a 223
<formula>formula see original document page 128</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aoExemplo 112 usando Exemplos prévios:
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplo 2201H NMR (CDCI3): 5 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,952 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92(t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,11-3,00 (m, 6H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz,2H), 2,30 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,54 8t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz,3H), 0,97 8s, 6H).
Exemplos 224 a 230
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma solução de 3-[4-(2-amino-etóxi)-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona substituída (50-200 umol, 1 eq.) em DCM (2 mL) é tratada com DIPEA (1,6 eq.) seguida porcloreto de alcano-sulfonila apropriado (1,2 eq.). A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente por 4 h, diluída com DCM e lavada com salmouraseguida por água. O extrato orgânico é seco sobre MgS04, filtrado e osolvente do filtrado é evaporado. O produto bruto é cromatografado sobreplacas de TLC prep. quer com DCM contendo 5-10% de metanol quer comheptano:EA 1:1 para dar a N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-etil)-alcano-sulfonamida desejadacomo uma resina amarela pálida a quase incolor.
<table>table see original document page 129</column></row><table>
Exemplo 225
1H NMR (CDCI3): ô 6,92-6,88 (m, 2H), 4,91 (t br, J = 6 Hz, 1H), 3,88 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,09-3,02 (m, 6H), 2,98-2,90 (m, 2H),2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 3H),1,54 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Exemplos 231 a 237
<formula>formula see original document page 130</formula>
Em uma solução de 3-[4-(2-amino-etóxi)-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona substituídaapropriada (0,1-2 mmol, 1 eq.) em DCM (2-20 mL), DIPEA (4 eq.) e TBTU(1,4 eq.) seguidos quer por ácido glicólico quer por ácido 3-hidróxi-propiônico (1,5 eq.) são adicionados. A mistura é agitada na temperaturaambiente por 1-3 h antes de ser diluída com DCM, lavada com NaHCC>3 aq.sat., seca sobre MgSC>4, e filtrada. O solvente do filtrado é evaporado e oproduto bruto é purificado quer por cromatografia sobre placas de TLC prep.quer por CC sobre gel de sílica eluindo com DCM contendo 5-10% demetanol para dar a N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-etil)-hidróxi-alquil-amida desejadacomo uma resina amarela pálida a quase incolor.
Exemplo; preparado a partir do Exemplo
<table>table see original document page 130</column></row><table>
Exemplo 2311H NMR (CDCI3): 5 7,01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 4,16 (d, J = 3,5Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H),2,95-2,88 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67 (t br, J = 4 Hz, 1H), 2,30 (s,2H), 2,24 (s, 6H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Exemplos 238 a 250
<formula>formula see original document page 131</formula>
Em uma solução de aminoácido BOC-protegido apropriado(1,5 eq.) em DCM (2-20 mL), TB TU (1,4 eq.) e DIPEA (4 eq.) são adicionados. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 10 min antes deuma solução de 3-[4-(2-amino-etóxi)-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona substituída apropriada (0,1-2 mmol,1 eq.) em DCM (2-5 mL) ser adicionada. A mistura é agitada na temperaturaambiente por 1-3 h antes de ser diluída com DCM, lavada com NaHC03 aq. sat, seca sobre MgS04, e filtrada. O solvente do filtrado é evaporado e oresíduo é dissolvido em 4 N HC1 em dioxano. A mistura é agitada natemperatura ambiente por 45 a 90 min antes de ser diluída com DCM, lavadacom NaHC03 aq. sat., seca sobre MgS04 e filtrada. O solvente do filtrado éevaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia sobre placas de TLC prep. usando DCM contendo 5-10% de NH3 7 N em metanol para dar aamino-N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-etil)-alquil-amida desejada como uma resina amarelapálida.
Exemplo; preparado a partir do Exemplo<table>table see original document page 132</column></row><table>
Exemplo 243
'H NMR (CDCI3): ô 7,78 (s br, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,83 (t, J = 5,0Hz, 2H), 3,69 (q, J - 5,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 4H), 2,98-2,90(m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30(s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,54 8t, J =6,4 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23 (t,J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s. 6H).
Exemplos 251 a 270
<formula>formula see original document page 132</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 119.<table>table see original document page 133</column></row><table>
Exemplo 254
1H NMR (CDCI3): ô 6,88 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,61(q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,08-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz,2H), 2,42 (s br, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,03 (p, J - 6,4 Hz, 2H), 1,548t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Exemplos 271 a 319
<formula>formula see original document page 133</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 65:
<table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>
<formula>formula see original document page 135</formula>
<table>table see original document page 135</column></row><table>
Exemplo 295 (como sal de formiato)
lH NMR (CDCI3): 5 8,32 (s br, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,92 (s br, 1H), 4,50-4,30(m, 3H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 8,2, 10,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J= 7,6, 10,0 Hz, 1H), 3,81-3,65 (m, 3H), 3,41 (dd, J = 2,9, 12,9 Hz, 1H), 3,31(dd, J = 2,9, 12,3 Hz, 1H), 3,08-3,00 (4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,30 8s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Exemplo 320
<formula>formula see original document page 135</formula>
a) Uma solução de 2,5-dibromo-xileno (8,0 g, 30,3 mmol) emdietil-éter (120 mL) é esfriada para -78°C e então tratada com n-butil-lítio (20mL, 1,6 M em hexano). Após agitação por 40 min, DMF (6 mL) é lentamenteadicionada. A mistura é aquecida para rt e agitada por 1 h. A mistura éesfriada de novo para -78°C antes de outra porção de n-butil-lítio (5 mL) seradicionada. A mistura reacional é permitida aquecer para rt e agitada poroutra hora. A reação é interrompida pela adição de HC1 aq. 5%. A mistura éextraída com EA, e o extrato é concentrado em vácuo. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 5:1 para dar 4-bromo-3,5-dimetil-benzaldeído (8,2 g) como um sólido macio branco.
b) Uma solução de 4-bromo-3,5-dimetil-benzaldeído (8,15 g,38,25 mmol), ácido p-tolueno-sulfônico (50 mg) e 1,3-propanodiol (9,5 mL)em tolueno (100 mL) é aquecida para 110°C por 3 h. O frasco de reação éequipado com uma aparelhagem Dean-Stark e aquecimento é continuado a110°C por 16 h. A mistura reacional é esfriada para rt, lavada com NaHC03aq. sat. e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é purificado porCC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 9:1 para dar 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano (5,97 g) como um óleo incolor.
c) O reagente de Grignard apropriado é preparado a partir de2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano (2,5 g, 9,22 mmol) e Mg (258 mg,10,6 mmol) em THF (50 mL). Neste reagente brometo de alila (1,23 g, 10,14mmol) é adicionado em gotas na temperatura ambiente. A mistura reacionaltorna-se quente (40°C) e é agitada por 16 h. A reação é interrompida pelaadição de água. A mistura é extraída com EA. O extrato orgânico é seco sobreMgS04, filtrado e concentrado. O produto bruto é purificado por CC sobre gelde sílica eluindo com heptano:EA 10:1 para dar 2-(4-alil-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano (1,8 g) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ =233,22, *H NMR (CDC13): ô 7,12 (s, 2H), 5,94-5,80(m, 1H), 5,44 s, 1H), 4,95 (dd, J - 1,8, 10,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 1,8, 17,0 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H),4,04-3,92 (m, 2H), 3,403,34 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 8H).
d) Uma solução de 2-(4-alil-3,5-dimetil-fenil)-[l,3]dioxano(790 mg, 3,4 mmol) em acetona (10 mL) é tratada com Os04 (1 mL de umasolução 2,5% em terc-butanol), hidrato de NMO (551 mg, 4,08 mmol) e água(0,5 mL). A mistura é agitada na temperatura ambiente por 2,5 h antes de serdiluída com DCM, lavada com solução aq. de ácido cítrico 10% (2x50 mL),seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto é cristalizado emDCM/heptano para dar 3-(4-[l,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propano-l,2-diol (335 mg) como um pó cinza; lH NMR (CDC13): 5 7,15 (s, 2H), 5,42 8s,1H), 4,26 (dd, J = 4,6, 10,6 Hz, 2H), 3,98 (dt, Jd = 1,8 Hz, Jt = 12,3 Hz, 2H),3,92-3,81 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 2,9, 11,1Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 7,0 11,1Hz,1H), 2,88 (dd, J = 8,8, 14,1Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 5,3, 13,5 Hz, 1H), 2,34 (s,6H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,90 (s br, 2H).
e) Uma solução de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carboxílico (65 mg, 0,275 mmol) e 3-(4-[l,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propano-l,2-diol (95 mg, 0,356 mmol) em etanol (2mL) e HC1 4 N em isopropanol (0,5 mL) é agitada na temperatura ambientepor 1 semana. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia sobre placas de TLC prep. com EA para dar 3-[4-(2,3-dihidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona (82 mg) como uma resina amarela; LC-MS: tR= 1,11 min, [M+l] = 427,36.
Exemplo 321
<formula>formula see original document page 137</formula>
Em uma solução de 3-[4-(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenona(82 mg) em etanol (5 mL), Pd/C (30 mg, 10% de Pd) é adicionado e asuspensão é agitada por 18 h na temperatura ambiente sob 100 kPa de H2. Ocatalisador é filtrado e o solvente do filtrado é evaporado. O produto bruto épurificado por cromatografia sobre placas de TLC prep. com EA para dar 3-[4-(23-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (15 mg) como resina bege; LC-MS:tR = 1,10 min, [M+l] = 429,38.
Exemplos 322 a 333
<formula>formula see original document page 137</formula>
Os seguintes exemplos são preparados partindo deIntermediário 4 e Intermediário 5, respectivamente, e a amina apropriadaanalogamente ao Exemplo 135. Aminoácidos são copulados como seusésteres de carboxílico ácido que são clivados em uma segunda etapa após areação de copulação por agitação do éster correspondente em metanol napresença de NaOH aq. 2 N na temperatura ambiente por 1 h. As misturasreacionais são separadas por HPLC prep. (Phenomenex Gemini Cl8, 5 |im„11,0 nm, 20-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico)para dar as 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenil}-propionamidas desejadas como resinas incolores.
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>
Exemplo 334
<formula>formula see original document page 139</formula>
l-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propenona é preparada analogamenteao Exemplo 15 por condensação de Exemplo R e Aldeído 7; LC-MS: tR =1,19 min, [M+l]+ = 411,48.
Exemplo 335
<formula>formula see original document page 139</formula>
Analogamente ao Exemplo 16, hidrogenação de Exemplo 334dá l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona; LC-MS: tR = 1,17 min,[M+l]+ = 413,40.
Exemplo 336
<formula>formula see original document page 139</formula>
l-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-3-etil-5-metil-fenil]-propenona é preparadaanalogamente ao Exemplo 15 por condensação de Exemplo R e Aldeído 8;LC-MS: tR - 1,21 min, [M+l]+ = 425,40.
Exemplo 337<formula>formula see original document page 140</formula>
Analogamente ao Exemplo 16, hidrogenação de Exemplo 336dá l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-3-etil-5-metil-fenil]-propan-l-ona; LC-MS: tR = 1,19 min,[M+l]+ = 427,40.
Exemplo 338
<formula>formula see original document page 140</formula>
a) Uma solução de l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona(135 mg, 0,328 mmol, Exemplo 335) em DCM é tratada com DIPEA (70 mg,0,525 mmol) seguida por cloreto de metano-sulfonila (45 mg, 0,394 mmol). Amistura é agitada na temperatura ambiente por 1,5 h antes de ser diluída comDCM e lavada com solução aq. de ácido cítrico 0,5 M seguida por salmoura.O extrato orgânico é seco sobre MgS04, filtrado e o solvente do filtrado éevaporado para dar 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil-éster de ácidometano-sulfônico (165 mg) como uma resina amarela; LC-MS: ír = 1,20 min,[M+l]+ = 491,36.
b) Uma solução de 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenil} -propil-éster deácido metano-sulfônico (160 mg, 0,326 mmol) em NH3 7 N em metanol éagitada a 70°C por 16 h em um frasco vedado. O solvente é removido e oresíduo é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com DCM contendo7% de metanol para dar 3-[4-(3-amino-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (101 mg) comouma resina amarela pálida; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 412,36; *H NMR(CDC13): 5 6,87 (s, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 4H), 2,76-2,60 (m,6H), 2,30 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H),1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Exemplo 339
<formula>formula see original document page 141</formula>
3-[4-(3-Amino-propil)-3-etil-5-metil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona é preparadaanalogamente ao Exemplo 338 partindo do Exemplo 337; LC-MS: tR = 0,97min, [M+l]+ = 426,45.
Exemplos 340 a 351
<formula>formula see original document page 141</formula>
Os seguintes exemplos são preparados quer a partir doExemplo 338 quer a partir do Exemplo 339 analogamente aos Exemplosprévios:
<table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>
Exemplo 352
<formula>formula see original document page 142</formula>
4-[3-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propenil]-N-metil-benzeno-sulfonamida é preparada analogamenteao Exemplo 15 por condensação de Exemplo R e Aldeído 9; LC-MS: tR =1,12 min, [M+l]+ = 418,25.
Exemplo 353
<formula>formula see original document page 142</formula>
Analogamente ao Exemplo 16, hidrogenação de Exemplo 352dá 4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-N-metil-benzeno-sulfonamida; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+ =420,25.
Exemplo 354
<formula>formula see original document page 142</formula>
4-[3-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propenil]-N-(2-hidróxi-etil)-benzeno-sulfonamida é preparadaanalogamente ao Exemplo 15 por condensação de Exemplo R e Aldeído 10;LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 448,42.Exemplo 355
<formula>formula see original document page 143</formula>
Analogamente ao Exemplo 16, hidrogenação de Exemplo 354dá 4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-N-(2-hidróxi-etil)-benzeno-sulfonamida; LC-MS: tR = 1,03 min,[M+l]+ = 450,25.
Exemplo 356
<formula>formula see original document page 143</formula>
Analogamente ao Exemplo 83, mesilação da funcionalidadeálcool em Exemplo 355 e subseqüente substituição do mesilato assim obtidocom NH3 em metanol a 65°C dá N-(2-amino-etil)-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-benzeno-sulfonamida;LC-MS: tR = 0,88 min, [M+l]+ - 449,28.
Exemplo 357
<formula>formula see original document page 143</formula>
3-(4-Amino-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propenona é obtida como um óleo amarelopor condensação de Exemplo R e Aldeído 11 sob condições básicas comodescrito para Intermediário 2; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l]+ = 368,30.
Exemplo 358<formula>formula see original document page 144</formula>
Analogamente ao Exemplo 16, hidrogenação de Exemplo 357dá 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 370,32.
Exemplos 359 a 363
<formula>formula see original document page 144</formula>
No caso de R constituir um hidróxi-alcano: Em uma soluçãode 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (7,5 mg, 20 umol) em THF:DMF 1:1 (1mL) o ácido hidróxi-alquil-carboxílico apropriado (50 umol) e EDC (9,5 mg,50 umol) são adicionados. A mistura é agitada a 50°C por 16 h e entãoseparada por HPLC prep. (Waters Symmetry, 50 mm x 20 mm ID, 5 um, 20-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar a N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-amida desejada como uma resina incolor.
No caso de R constituir um amino-alcano: Em uma solução de3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (7,5 mg, 20 umol) e DIPEA (5 mg, 40umol) em THE (0,2 mL) cloreto de cloro-acetila (2,5 mg, 22 umol) sãoadicionados. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de aamina apropriada (60 umol) ser adicionada. A mistura é agitada na 70°C por12 h antes de ser diluída com ácido acético (0,2 mL) e metanol (0,25 mL) eseparada por HPLC prep. (Waters Symmetry, 50 mm x 20 mm ID, 5 um„ 20-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar a N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-amida desejada como uma resina incolor.
<table>table see original document page 145</column></row><table>
Exemplo 364
<formula>formula see original document page 145</formula>
a) Em uma solução de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l -il)-propan-l -ona (296 mg,0,80 mmol) em DMF (5 mL) brometo de alila (121 mg, 1,00 mmol) eNaHC03 (144 mg, 1,71 mmol) é adicionado. A mistura é agitada na 80°C por4 h antes de ser filtrada. O filtrado é separado por HPLC prep. (Waters XterraCl8 75mm x30 mm, lOum, 10-95% de acetonitrila em água contendo 0,8%de dietil-amina) para dar 3-(4-alil-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (80 mg) comouma resina amarela; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 410,20.
b) Em uma solução de 3-(4-alil-amino-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (80 mg,0,195 mmol) e NMO (69 mg, 0,507 mmol) em acetona (11,5 mL) e água(1,65 mL), uma solução de Os04 2,5 M em terc-butanol (88 uL, 7 umol) éadicionada. A mistura é agitada na temperatura ambiente por 18 h e entãoseparada por HPLC prep. (Waters Symmetry Cl8 19 mm x 50 mm, 5 um„10-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de NH3 aq. 25%) para dar 3-[4-(23-di-hidróxi-propil-amino)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona (52 mg) como um sólidoamarelo pálido; LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]+ = 444,41; !H NMR (CDC13): ô6,98 (s, 2H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 3,5, 11,1Hz, 1H), 3,72 (dd, J =5 4,7, 11,1Hz, 1H), 3,14-2,88 (m, 7H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H),2,29 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Exemplos 365 a 367
<formula>formula see original document page 146</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Exemplo E e Hidróxi-amidina 1:
<table>table see original document page 146</column></row><table>
Exemplos 368 a 370
<formula>formula see original document page 146</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Intermediário 6:<table>table see original document page 147</column></row><table>
Exemplo 371
<formula>formula see original document page 147</formula>
{4-[5-(3-Etil-5,5-di metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol é preparado partindo do Exemplo E e Hidróxi-amidina 4 analogamente ao Exemplo 127; LC-MS: tR = 1,15 min,[M+l]+ = 369,26.
Exemplo 372
<formula>formula see original document page 147</formula>
a) Em uma solução fria (-70°C) de cloreto de oxalila (169 mg,1,34 mmol) e DMSO (209 mg, 2,67 mmol) em DCM (4 mL) uma solução de{4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol (410 mg, 1,11 mmol) em DCM (5 mL) éadicionada. A mistura é aquecida para -40°C dentro de 30 min e então trietil-amina (394 mg, 3,89 mmol) é adicionada. Agitação é continuada a -40°C por1 h, então na temperatura ambiente. A reação é interrompida pela adição deágua e a mistura é extraída com dietil-éter. O extrato orgânico é seco sobreMgS04, filtrado e o solvente do filtrado é evaporado. O produto bruto épurificado por cromatografia sobre placas de TLC prep. com heptano:EA 3:1 para dar 4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldeído (180 mg) como um sólido branco; LC-MS:tR = 1,24 min, [M+l]+ = 367,24.
b) Em uma solução de 4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaídeído (180 mg, 0,49 mmol) em DCM (10 mL) e metanol (10 mL) ácido azetidina-3-carboxílico(60 mg, 0,589 mmol) e NaBH(OAc)3 (104 mg, 0,491 mmol) são adicionadosa 5°C. A mistura reacional é agitada a 5°C por 3 h. O solvente é evaporado e oproduto bruto é purificado por cromatografia sobre placas de TLC prep.usando DCM contendo 20% de metanol para dar ácido l-{4-[5-(3-etil-5,5- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-azetidina-3-carboxílico (50 mg) como um sólido amarelo pálido; LC-MS: tR =0,93 min, [M+l]+ = 452,27.
Exemplos 373 a 399
<formula>formula see original document page 148</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente ao Exemplo 155 partindo de Bromo-cetona 2 e das anilinas apropriadas:_
<table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table>
Exemplos 400 a 407<formula>formula see original document page 150</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aoExemplo 180 partindo de Bromo-cetona 2 e dos fenóis apropriados:
<table>table see original document page 150</column></row><table>
Exemplo 408
<formula>formula see original document page 150</formula>
l-(5,5-Dimetil-3-propil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona é preparada analogamente aoExemplo 22 por condensação de Exemplo V e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído; LC-MS: tR = 1,20 min, [M+l]+ = 383,31.
Exemplo 409
<formula>formula see original document page 150</formula>
l-(5,5-Dimetil-3-propil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propanona é preparada analogamente aoExemplo 23 a partir do Exemplo 408; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l]+ =385,38; 1H NMR (CDC13): ô 6,85 (s, 2H), 4,50 (s br, 1H), 3,07-3,00 (m, 4H),2,93-2,86 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,72-1,59(m, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,95 (s, 6H).
Exemplos 410 a 418
<formula>formula see original document page 151</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 409:
<table>table see original document page 151</column></row><table>
Exemplo 419<formula>formula see original document page 152</formula>
l-(5,5-Dietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona é preparada analogamente ao Exemplo22 por condensação de Exemplo W e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l]+ = 369,27, !H NMR (CD3OD): 6 7,62 (d, J = 15,2Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,23 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 6,4Hz, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,63 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 1,42-1,25 (m,4H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Exemplo 420
<formula>formula see original document page 152</formula>
l-(5,5-Dietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-í-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propanona é preparada analogamente ao Exemplo23 a partir do Exemplo 419; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l]+ = 371,40; !HNMR (CDC13): 6 lH NMR (CD3OD): ô 7,26 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,08-3,01(m, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49(s, 2H), 2,16 (s,6H), 1,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,38-1,20 (m, 4H), 0,84 (t, 7,6 Hz, 6H).
Exemplo 421
<formula>formula see original document page 152</formula>
l-(5,5-Dietil-3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona é preparada analogamente aoExemplo 22 por condensação de Exemplo X e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído; LC-MS: tR = 1,20 min, [M+l]+ = 383,30.
Exemplo 422
<formula>formula see original document page 153</formula>
Hidrogenação de Exemplo 421 analogamente ao Exemplo 23dá l-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona; LC-MS: tR = 1,19 min, [M+l]+ = 385,27.
Exemplo 423
<formula>formula see original document page 153</formula>
3-(4-Hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c] tiofen-l-il)-propenona é preparada analogamente ao Exemplo22 por condensação de Exemplo X e 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído; LC-MS: tR = 1,22 min, [M+l]+ = 397,32.
Exemplo 424
<formula>formula see original document page 153</formula>
Hidrogenação de Exemplo 421 analogamente ao Exemplo 23dá 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona; LC-MS: tR = 1,21 min, [M+l]+ = 399,35.
Exemplos 425 a 430<formula>formula see original document page 154</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 420, 422, ou 424:
<table>table see original document page 154</column></row><table>
Exemplo 428
'H NMR (CDC13): 8 7,16 (t br, J = 6 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,15-4,07 (m, 3H),3,823,68 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s,2H), 2,22 (s, 6H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,18 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,6Hz, 6H).
Exemplo 431
<formula>formula see original document page 154</formula>Hidrogenação de Exemplo 126 seguindo o procedimento dadoem Exemplo 23 dá 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3-metóxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona; LC-MS: tR = 1,12 min,[M+l]+ = 373,29.
Exemplos 432 a 434
<formula>formula see original document page 155</formula>
Os seguintes exemplos são preparados por condensação dequer Exemplo AA, AC quer AE com 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeídoanalogamente ao procedimento descrito em Exemplo 22:
<table>table see original document page 155</column></row><table>
Exemplos 435 a 437
<formula>formula see original document page 155</formula>
Os seguintes exemplos são preparados por hidrogenação deExemplos prévios seguindo o procedimento dado em Exemplo 23:
<table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table>
Exemplos 438 a 440
<formula>formula see original document page 156</formula>
Os seguintes exemplos são preparados por alquilação deExemplos prévios seguindo o procedimento dado em Exemplo 27:
<table>table see original document page 156</column></row><table>
Exemplo 438
'H NMR (CD3OD): 5 7,25 (s, 1H9, 6,85 (s, 2H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,82-3,61(m, 4H), 3,25 (ddd, J = 2,9, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,90-2,75(m, 4H), 2,30-2,20 (m, 7 H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 1H), 1,05 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 441
<formula>formula see original document page 156</formula>
1 -(5-Etil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona é preparada por condensação de Exemplo AGcom 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído analogamente ao procedimentodescrito em Exemplo 22; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 341,24.
Exemplo 442<formula>formula see original document page 157</formula>
1 -(5-Etil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona é preparada por hidrogenação de Exemplo441 seguindo o procedimento dado em Exemplo 23; LC-MS: tR = 1,14 min,[M+l]+ = 343,27.
Exemplo 443
<formula>formula see original document page 157</formula>
3-[4-((S)-2,3-Di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona é preparada poralquilação de Exemplo 442 com (S)-3-cloro-propano-l,2-diol seguindo oprocedimento dado em Exemplo 27; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 417,39.
Exemplo 444
<formula>formula see original document page 157</formula>
l-(3-Etil-5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona é preparada por condensação deExemplo AJ com 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído analogamente aoprocedimento descrito em Exemplo 22; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l]+ =367,29.
Exemplo 445<formula>formula see original document page 158</formula>
l-(3-Etil-5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propanona é preparada por hidrogenação deExemplo 444 seguindo o procedimento dado em Exemplo 23; LC-MS: tR =1,15 min, [M+l]+ = 369,33.
Exemplos 446 a 454
<formula>formula see original document page 158</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 445:
<table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>
Exemplos 455 a 458
<formula>formula see original document page 159</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Exemplo AH e Hidróxi-amidina 1:
<table>table see original document page 159</column></row><table>
Exemplo 455
1H NMR (D6-DMSO): 5 8,94 (s, 1H), 7,63 8s, 2H), 7,59 (s, 1H), 3,15 (t, J =6,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,48-0,36 (m, 4H).
Exemplo 459
<formula>formula see original document page 159</formula>
4-[5-(5,5-Etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]2-etil-6-metil-fenol é preparado a partir do Exemplo AHe Hidróxi-amidina 2 analogamente ao Exemplo 127; LC-MS: tR = 1,18 min,[M+l]+ = 367,35.Exemplos 460 a 463
<formula>formula see original document page 160</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Exemplo AK e Hidróxi-amidina 1:
<table>table see original document page 160</column></row><table>
Exemplos 464 a 467
<formula>formula see original document page 160</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios usando Exemplo AL e Hidróxi-amidina 1:
<table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>
Exemplos 468 a 471
<formula>formula see original document page 161</formula>
Os seguintes exemplos são preparados por condensação deExemplo AM com os Aldeídos apropriados sob condições ácidas comodescrito para Exemplo 22 ou com Aldeído 11 sob condições básicas comodescrito para Intermediário 2:
<table>table see original document page 161</column></row><table>
Exemplos 472 a 475
<formula>formula see original document page 161</formula>
Os seguintes exemplos são preparados por hidrogenação deExemplos prévios seguindo o procedimento dado em Exemplo 23:
<table>table see original document page 161</column></row><table>
Exemplo 47219FNMR(CDC13): 5-133,8.
Exemplos 476 e 477
<formula>formula see original document page 162</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 472:
<table>table see original document page 162</column></row><table>
Exemplos 478 a 493
<formula>formula see original document page 162</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 473:
<table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table>
Exemplo 482
1H NMR (CDC13): ô 6,91-6,86 (m, 2H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,87-3,75 (m,4H), 3,14-3,02 (m, 4H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,57 (t, J - 6,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H),0,98 (s, 6H).
Exemplos 494 a 500<formula>formula see original document page 164</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aosExemplos prévios partindo do Exemplo 474:
<table>table see original document page 164</column></row><table>
Exemplo 501
<formula>formula see original document page 164</formula>
3 - [4-(2,3 -Di-hidróxi-propilamino)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(5,5 -dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-onaé preparada analogamente ao Exemplo 364 partindo do Exemplo 475; LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l]+ = 484,32.
Exemplos 502 a 505
<formula>formula see original document page 165</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aoExemplo 322 usando Intermediário 7:
<table>table see original document page 165</column></row><table>
Exemplo 506
<formula>formula see original document page 165</formula>
l-(5,5-Dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 - [3 etil-4-(3 -hidróxi-propil)-5 -metil-fenil] -propenona épreparada analogamente ao Exemplo 15 por condensação de Exemplo AM eAldeído 8; LC-MS: tR = 1,23 min, [M+l]+ = 465,24.
Exemplo 507<formula>formula see original document page 166</formula>
Analogamente ao Exemplo 16, hidrogenação de Exemplo 506dá l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4-(3-hidróxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-l-ona; LC-MS: tR = 1,20min, [M+l]+ = 467,42.
Exemplo 508
<formula>formula see original document page 166</formula>
3 - [4-(3 - Amino-propil)-3 -etil-5 -metil-fenil] -1 -(5,5 -dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona épreparada a partir do Exemplo 507 analogamente ao Exemplo 338; LC-MS: tR= 1,00 min, [M+l]+ = 466,25.
Exemplos 509 a 514
<formula>formula see original document page 166</formula>
Exemplo, preparado analogamente ao Exemplo
<table>table see original document page 166</column></row><table>
Exemplos 515 a 523<formula>formula see original document page 167</formula>
Os seguintes exemplos são preparados analogamente aoExemplo 155 partindo de Bromo-cetona 3 e anilinas apropriadas:
Exemplo
<table>table see original document page 167</column></row><table>
Exemplo 524: Ensaio de GTPyS para determinar valores de EGso
Ensaios de ligação de GTPyS são realizados em placas demicrotítulo de 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200 uL,usando preparações de membrana de células CHO expressando receptor S1P1recombinante de humano. Condições de ensaio são Hepes 20 mM (Fluka,54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), BSA0,1% (Calbiochem, 126609), GDP 1 ^M (Sigma, G-7127), DMSO 2,5%(Fluka, 41644), 35S-GTPyS 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320). O pH é7,4. Compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO 100% e pré-incubados na temperatura ambiente por 30 min em 150 uL de tampão deensaio acima, na ausência de 35S-GTPyS. Após diluição de 50 uL de 35S-GTPyS, o ensaio é incubado por 1 h na temperatura ambiente. O ensaio éterminado por transferência da mistura reacional para uma placa Multiscreen(Millipore, MAHFC1H60) usando uma coletor de células da PackardBiosciences, e as placas são lavadas com Na2HP04/NaH2P04 (70%/30%) 10mM, gelado, seco, vedadas no fundo e, após adição de 25 uL de MicroScint20(Packard Biosciences, pedido no. 6013621), vedadas no topo. 35S-GTPySligado em membrana é medido com um TopCount de Packard Biosciences.
EC50 é a concentração de agonista induzindo 50% da ligaçãode 35S-GTPyS específica máxima. A ligação específica é determinada pelasubtração da ligação não-específica da ligação máxima. A ligação máxima é aquantidade de cpm ligado na placa Multiscreen na presença de 10 uM de S1P.Ligação não-específica é a quantidade de ligação na ausência de um agonistano ensaio.
Tabela 1 mostra os valores de EC5o de alguns compostos dapresente invenção. Os valores de EC50 foram determinados de acordo com ométodo descrito acima.
Tabela 1:
<table>table see original document page 168</column></row><table> Exemplo 525: Avaliação de eficácia in vivo
A eficácia dos compostos de Fórmula (I) é avaliada pelamedição de linfócitos circulantes após administração oral de 3 a 30 mg/kg deum composto de Fórmula (I) a ratos machos normotensivos Wistar. Osanimais são alojados em condições de clima controlado com um ciclo declaro/escuro de 12 h, e têm acesso livre à ração de rato normal e água potável.Sangue é coletado antes e 3, 6 e 24 h após administração de droga. Sangueinteiro é submetido à hematologia usando o sistema Advia Hematology(Bayer Diagnostics, Zürich, Suíça).
Todos os dados são apresentados como média ± SEM.Análises estatísticas são realizadas por análise de variância (ANOVA) usandoStatistica (StatSoft) e o procedimento de Student-Newman-Keuls paracomparações múltiplas. A hipótese nula é rejeitada quando p < 0,05.
Como um exemplo, Tabela 2 mostra o efeito sobre ascontagens de linfócitos 6 h após a administração oral de 10 mg/kg de doiscompostos da presente invenção a ratos machos normotensivos Wistar emcomparação com um grupo de animais tratados apenas com veículo.
Tabela 2:
Composto de Exemplo Contagens de linfócitos
<table>table see original document page 169</column></row><table>

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo consistindo de tiofenos de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 170</formula> Fórmula (I)na qualA representa -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-,-CO-CH2-0-, -CO-CH2-NH-,<formula>formula see original document page 170</formula>R1 representa hidrogênio, Ci.5-alquila, Ci.5-alcóxi, ouhalogênio;R2 representa hidrogênio, Ci.5-alquila, Ci_5-alcóxi,trifluorometila, trifluorometóxi ou halogênio;R3 representa hidrogênio, hidróxi-Ci.5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-Oiidróxi-CLs-alqui^-d.s-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (ácido pirrolidina--2- carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.s-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico C-5-alquil-éster)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)- l-il]-propila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil))-3-propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-3 -propionila, l-(l-(3 - carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR3IR32, hidroxila, Ci.5-alcóxi, fluoro-Ci.5-alcóxi, hidróxi-C2-5-alcóxi, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci_5-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etóxi, 3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-l-il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 3-piperazin-1 -il-propóxi, 3-[4-(C1.5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi,3- [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.s-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 3-[(ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi,3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster deácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróxi-metil-propóxi, -0-CH2-CONR3 !R32, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-1 -oxo-2-etóxi, 1-(1-(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etóxi, 1-(1-(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il] -propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi,-2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(C].-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH (OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH (OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, ou -S02NHR31;R31 representa hidrogênio, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2,3-di-hidróxi-propila, 2-Ci.5-alcóxi-etila, 3-hidróxi-propila, 3-Ci-5-alcóxi-propila, 2-amino-etila, 2-(Ci_5-alquil-amino)etila, 2-(di-(Ci.5-alquil)amino)etila, carbóxi-metila, C^-alquil-carbóxi-metila, 2-carbóxi-etila, ou 2-(Ci_5-alquil-carbóxi)etila;R32 representa hidrogênio, metila, ou etila;R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2-hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil-amino, n-butil-amino, ou dimetil-amino;R34 representa hidróxi-metila, hidróxi-etila, amino-metila,metil-amino-metila, dimetil-amino-metila, aminoetila, 2-metil-amino-etila, ou-2-dimetil-amino-etila;k representa o número inteiro 1, 2, ou 3;m representa o número inteiro 1 ou 2;n representa 0, 1, ou 2;R4 representa hidrogênio, C1-5-alquila ou halogênio;R5 representa metila ou etila;R6 representa metila ou etila;ou R5 e R6 juntos formam um anel carbocíclico de 3, 4, ou 5 membros; eR7 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila,trifluorometila, hidróxi-metila, metóxi-metila, metóxi, metil-tio, hidróxi-carbonila, amino-carbonila, mono-ou di-(Ci.5-alquil)amino-carbonila, amino,mono-ou di-(Ci.5-alquil)amino;e isômeros configuracionais tais como enanciômerosopticamente puros, misturas de enanciômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A representa<formula>formula see original document page 173</formula>R3 representa hidrogênio, hidróxi-Ci.5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (ácido pirrolidina--2-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-etila, 2-[(Ci.-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propiIa, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Cj.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil)-3-propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)-3 -propionila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil)-3-propionila, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR3,R32, hidroxila, C1.5-alcóxi, fluoro-Ci.5-alcóxi, hidróxi-C2.5-alcóxi, di-(hidróxi-Ci_5-alquil)-Ci_5-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etóxi, 3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 214-(Ci_5-alquil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 3-piperazin-l-il-propóxi, 3-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi,-3- [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina--3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 3-[(ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina--3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(Ci-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi,-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster deácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróxi-metil-propóxi, -0-CH2-CONR31R32, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil)-l-oxo-2-etóxi, 1-(1-(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etóxi, 1-(1-(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il)-l-oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci_5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi,-2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi--3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)--1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH (OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH (OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34; eR31 representa hidrogênio, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2-Ci_5-alcóxi-etila, 3-hidróxi-propila, 3-Ci.5-alcóxi-propila, 2-aminoetila, 2-(Ci.5-alquil-amino)etila, 2-(di-(Ci.5-alquil)amino)etila, carbóxi-metila, Ci_5-alquil-carbóxi-metila, 2-carbóxi-etila, ou 2-(Ci.5-alquil-carbóxi)etila;e nos quais k, m, n, R32, R33 e R34 são como definidos nasreivindicações 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que A representa -CO-CH2-CH2-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que A representa -CO-CH2-NH-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A representa<formula>formula see original document page 176</formula>
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R4 representam hidrogênio e R2representa um grupo metila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 e R4representam um grupo metila, e R4 está na posição orto com relação a R3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representaum grupo metila, e R4 representa um grupo etila na posição orto com relaçãoaR3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representaum grupo metila, e R4 representa cloro na posição orto com relação a R3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R4 representam hidrogênio e R2representa cloro.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representaum grupo metóxi, e R4 representa cloro ou fluoro ambos na posição orto comrelação a R3.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo metóxi e R2 e R4representam hidrogênio.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidróxi-Ci_5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, (Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina--2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil)-2-acetila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil)-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-3-propionila, 1 -(1 -(2-carbóxi-pirrolidinil))-3 -propionila, 1 -(1 -(3 -carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, ou -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, e nos quais k, n,R31 e R32 são como definidos nas reivindicações 1.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidróxi-Ci.5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)--l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina--3-carboxílico)-l-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, -CO-NHR31, ou-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, nos quais R31 representa hidrogênio, metila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, ou 2-amino-etila, R32 representahidrogênio, e k e n são como definidos nas reivindicações 1.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidroxila, hidróxi-C2_5-alcóxi, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci_5-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etóxi, 3-pirrolidin--1- il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(Ci.5-alquil)-piperazin-l-il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 3-piperazin-1 -il-propóxi, 3-[4-(Ci.5- alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi,-2- morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)--l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácidopirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)--l-il]-propóxi, 3-[(Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróxi-metil-propóxi, -0-CH2-CONR31R32,-1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-1 -oxo-2-etóxi, 1 -(1 -(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etóxi, 1 -(1 -(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il)--1- oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR3 lR32, 3-[(ácidoazetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[( Ci.5-alquil-éster de ácidoazetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácidopirrolidina-3-carboxílico)- l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster deácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina--2- carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácidopirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(Ci_-5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, ou 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, e nos quais m, R31 e R32 sãocomo definidos nas reivindicações 1.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidroxila, hidróxi-C2.5-alcóxi, di-thidróxi-C^-alqui^-Ci.s-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)--1- il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, -0-CH2-CONR31R32, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil))-l-oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, ou 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, nos quais R31representa hidrogênio, metila, 2-hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila,-2 amino-etila, ou 2-carbóxi-etila, R32 representa hidrogênio, e nos quais m écomo definido na reivindicação 1.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 representa -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 enos quais k, m, n, R33 e R34 são como definidos nas reivindicações 1.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 17, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 representam metila, ou juntosformam um anel carboxíclico de 3, ou 4 membros.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 18, caracterizado pelo fato de que R7 representa metila, etila, propila ouisopropila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3 - [3 -cloro-4-((S)-2,3 -di-hidróxi-propóxi)-5 -metóxi-fenil] -1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,-3 - [4-(3 -hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3,5,5 -trimetil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[4-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3 - [4-(2-hidróxi-3 -metóxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3,5,5 -trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3 - [4-(3 -amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3,5,5 -trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l -il)-propan-1 -ona,-3 - [4-(2-hidróxi-3 -metil-amino-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,-3 - [4- [2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil}-l-(3,5,54rimetil-4,5,6J-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,-3-[4[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil} -1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3 - [4- [3 -(3 -etóxi-propil-amino)-2-hidróxi-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,-3 - [4- [3 -(2-amino-etil-amino)-2-hidróxi-propóxi] -3,5 -dimetil- fenil}-l-(3,5,5^rimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,ácido 3-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]tiofen-1 -il)-propil]-fenóxi} -2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,ácido 1 -(3 - {2,6-dimetil-4-[3 -oxo-3 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo [c]tiofen-1 -il)-propil] -fenóxi} -2-hidróxi-propil)-azetidina-3 -carboxílico,-3-[3-cloro-4-((R)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-5-metóxi-fenil]-1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,-3-[4-(2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3-cloro-5-metóxi-fenil]-1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,-3-[3-cloro-4[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-1-hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi]-5-metóxi-fenil}-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3 - [4- [3 -(2-amino-etil-amino)-2-hidróxi-propóxi] -3 -cloro-5-metóxi-fenil} -1 -(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-l-ona,ácido 3 -(3 - {2-cloro-6-metóxi-4- [3 -oxo-3 -(3,5,5 -trimetil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,ácido 1 -(3 - {2-cloro-6-metóxi-4- [3 -oxo-3 -(3,5,5 -trimetil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-azetidina-3-carboxílico,(E)-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l--il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona,-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1 -ona,- l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona,-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona,-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona,-3-[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil--5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3 - [4-((R)-2,3 -di-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3 -etil--5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -propan-1 -ona,-3-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-fenil]-l-(3-etil-5,5--dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l -il)-propan-1 -ona,-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-3-isopropil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona,-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{412-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan-l-ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{412-hidróxi-3-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil} -propan-1 -ona,-3 - [4- [3 -(3 -etóxi-propil-amino)-2-hidróxi-propóxi] -3,5 -dimetil-fenil}-1 -(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[4-[3-(2-amino-etil-amino)-2-hidróxi-propóxi]-3,5-dimetil-fenil} -1 -(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen- l-il)-propan-1 -ona,ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico,-3-[4-(2-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,-3-[4-(2-amino-etóxi)-3-cloro-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[4-(3-amino-propóxi)-3-cloro-5-metóxi-fenil]-l-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3-[4-(2-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona,-3-[4-(2-etil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen- l-il)-propan-1 -ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-isopropil-amino-etóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1 -ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-(2-(2-hidróxi-etil-amino)-etóxi]-3,5-dimetil-fenil} -propan-1 -ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{ 4-(2-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil-amino)-etóxi] -3,5 -dimetil-fenil} -propan--1-ona,-3 - [4- [2-(2-amino-etil-amino)-etóxi] -3,5 -dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan- 1-ona,-3 - [4-(3 -amino-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,-3 - [4-(3 -etil-amino-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(3-isopropil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil-propan-l-ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{413-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil} -propan-1 -ona,l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{413-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil-amino)-propóxi]-3,5-dimetil-feniI}-propan-1-ona,e-3 - { 4- [3 -(2-amino-etil-amino)-propóxi] -3,5-dimetil-fenil} -1 -(3 -etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-3 -hidróxi-propionamida;N-(3-{2,6-dimetil-413-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propil]-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-etil-6-metil-4[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propil]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3 - {2-cloro-6-metóxi-4- [3 -oxo-3 -(3,5,5 -trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propil} -fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-etóxi)-2-metóxi-fenil] -propan-1 -ona;-3 - [4-(2,3 -di-hidróxi-propóxi)-3 -etil-5-metil-fenil] -1 -(3 -etil--5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen- l-il)-propan-1 -ona;-3-[4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dietil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;-3 - [4-(2,3 -di-hidróxi-propóxi)-2-metóxi-fenil] -1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;-3-[3,5-dimetil-4-(2-metil-amino-etóxi)-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi} -etil)-metano-sulfonamida;N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tio-fen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;(2-[2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-etil)-amida de ácido etano-sulfônico;N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi} -etil)-metano-sulfonamida;N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi}-etil)-metano-sulfonamida;N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil)-2-hidróxi-acetamida;N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi} -etil)-3-hidróxi-propionamida;N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [cjtiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -etil)-2-hidróxi-acetamida;N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-etil)-2-hidróxi-acetamida;N-(2- {2-cloro-4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi} -etil)-2-hidróxi-acetamida;N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [cjtiofen-1 -il)-3 -oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi} -etil)-2-hidróxi-acetamida;N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [cjtiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -3 -metóxi-fenóxi} -etil)-2-hidróxi-acetamida;N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi} -etil)-2-metil-amino-acetamida;N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -etil)-2-metil-amino-acetamida;N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -etil)-3 -metil-amino-propionamida;N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-etil)-2-metil-amino-acetamida;N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -3 -metóxi-fenóxi} -etil)-2-metil-amino-acetamida;-3 - [3,5 -dimetil-4-(3 -metil-amino-propóxi)-fenil] -1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-metano-sulfonamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-propil)-2-hidróxi-acetamida;-3 - [4-(3 - Amino-propóxi)-2-metóxi-fenil] -1 -(3 -etil-5,5 -dimetil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -3 -metóxi-fenóxi} -propil)-metano-sulfonamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -3 -metóxi-fenóxi} -propil)-2-hidróxi-acetamida;-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-3-metil-amino-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona;-3 - [4-(3 -amino-2-hidróxi-propóxi)-3 -etil-5 -metil-fenil] -1 -(3 -etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;(3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen--1 -il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-amida de ácidoetano-sulfônico;(3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen--l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácidometano-sulfâmico;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;(3-[2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida deácido etano-sulfônico;(3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-- l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-amida de ácidometano-sulfâmico;N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;- N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metóxi-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-metano-sulfonamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)--metano-sulfonamida;metil-éster de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-acético;metil-éster de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-- tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico;metil-éster de ácido l-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-azetidina-3 -carboxílico ;- metil-éster de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenóxi} -2-hidróxi-propil-amino)-acético;etil-éster de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil-amino)-propiônico;etil-éster de ácido l-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-azetidina-3-carboxílico;ácido l-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-azetidina-3-carboxílico;-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{3-etil-4-[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil-amino)-propóxi]-5-metil-fenil}-propan--1-ona;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi) -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-3 -metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-metil-amino-propionamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-metil-amino-propionamida;N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3 - { 2-cloro-4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-metil-amino-propionamida;N-(3 - {2-cloro-4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-3-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-metil-amino-propionamida;-3-[4-(2,3-di-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;-3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen--l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionamida;-3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen--l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;-3-[4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen--l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(3-hidróxi-propil)-propionamida;-3 - [4- [3 -(3 -etil-5,5-dimetil-4,5A 7-tetra-hidro-berlZo[c]tiofen--l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(2-hidró^propionamida;metil-éster de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionil-amino)-acético;metil-éster de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil} -propionil-amino)-propiônico;ácido 3 -(3 - { 4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionil-amino)-propiônico;-3 - [2-etil-4- [3 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;-3-[2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-N-(2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etil)-propionamida;ácido (3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propionil-amino)-acético;-1 -(3 -etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -[4-(3-hidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona;-1 -(3 -etil-5,5 -dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3 -[3-etil-4-(3-hidróxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1 -ona;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenil} -propil)-3 -hidróxi-propionamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-3-metil-amino-propionamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metil-fenil} -propil)-3 -hidróxi-propionamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metil-fenil} -propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -6-metil-fenil} -propil)-3 -metil-amino-propionamida;N-(2-amino-etil)-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-benzeno-sulfonamida;N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-3-[2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-2(2-metóxi-fenil-amino)-etanona;-l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-2[4-(2-hidróxi-etil)-fenil-amino]-etanona;-1 -(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona;N-(3-{413-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-3 - [4-(2,3 -di-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3 -etil- 5 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;-3-[4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3-etil-5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;N-(3- {415-(5,5-etileno-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-3-[4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-l -ona;-l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidróxi-3-metóxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona;-l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [cjtiofen-1 -il)-3-[3-etil-4-(2-hidróxi-etóxi)-5-metil-fenil]-propan-1 -ona;-l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4-(2-hidróxi-propóxi)-5-metil-fenil]-propan-l-ona;- 3-[4-((S)-2,3-di-hidróxi-propóxi)-3-etil-5-metil-fenil]-l-(5,5-dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;-3 - [4-(2,3 -di-hidróxi-propóxi)-3 -etil-5 -metil-fenil] -1 -(5,5 -dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-- benzo [c] tiofen-1 -il)-3 -oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-hidróxi-propionamida;- N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-metil-amino-acetamida;N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-- hidróxi-acetamida;N-(3 - { 4- [3 -(5,5 -dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-3-hidróxi-propionamida;-3 - [4-(2,3 -di-hidróxi-propil-amino)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(5,5 -- dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-propan-1 -ona;-3 - [4- [3 -(5,5 -dimetil-3 -trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil} -N-(2-hidróxi-1 -hidróxi-metil-etil)-propionamida;N-(2,3-di-hidróxi-propil)-3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propionamida;metil-éster de ácido (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil--4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propionil-amino)-acético;ácido (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propionil-amino)-acético;l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo [c]tiofen-1 -il)-3 - [3 -etil-4-(3 -hidróxi-propil)-5 -metil-fenil]-propan-1 -ona;N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil} -propil)-3-hidróxi-propionamida;l-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-2-(2-metóxi-fenil-amino)-etanona;el-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[c]tiofen-1 -il)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-fenil-amino]-etanona.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,caracterizado(a) para ser usado(a) como um medicamento.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de umacomposição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doenças oudistúrbios associadas(os) com um sistema imune ativado.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelofato de ser para a prevenção ou o tratamento de doenças ou distúrbiosselecionadas(os) do grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantadosselecionados de rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadas por transplante de célula-tronco; síndromesautoimunes selecionadas de artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase,artrite psoriática, doença de Crohn e tireoidite de Hashimoto; e dermatiteatópica.
26. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo consistindo de tiofenos de Fórmula (II)<formula>formula see original document page 197</formula>na qualR5, R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1;e R8 representa hidroxila, C1-5-alcóxi, ou metila;e isômeros configuracionais tais como enanciômerosopticamente puros, misturas de enanciômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
27. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo consistindo de tiofenos de Fórmula (III),<formula>formula see original document page 198</formula> Fórmula (III)na qualA, R1, R2, R4, R5, R6 R7 e n são como definidos nasreivindicações 1,e isômeros configuracionais tais como enanciômeros opticamente puros, misturas de enanciômeros tais como racematos,diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, emisturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos desolvente de tais compostos, e formas morfológicas.
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