NO340192B1 - Hydrogenerte benzo[c]tiofenderivater som immunmodulatorer - Google Patents

Hydrogenerte benzo[c]tiofenderivater som immunmodulatorer Download PDF

Info

Publication number
NO340192B1
NO340192B1 NO20075299A NO20075299A NO340192B1 NO 340192 B1 NO340192 B1 NO 340192B1 NO 20075299 A NO20075299 A NO 20075299A NO 20075299 A NO20075299 A NO 20075299A NO 340192 B1 NO340192 B1 NO 340192B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethyl
ethyl
hydroxy
benzo
propyl
Prior art date
Application number
NO20075299A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075299L (no
Inventor
Martin Bolli
Thomas Weller
Boris Mathys
Oliver Nayler
Claus Mueller
David Lehmann
Jörg Velker
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20075299L publication Critical patent/NO20075299L/no
Publication of NO340192B1 publication Critical patent/NO340192B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

HYDROGENERTE BENZO(C)TIOFENDERIVATER SOM IMMUNMODULATORER
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører S1P1/EDG1-reseptoragonister med formel (I) og deres anvendelse som aktive ingredienser i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger. Oppfinnelsen vedrører også beslektede aspekter inklusive fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger inneholdende en forbindelse med formel (I) og deres anvendelse som forbindelser som forbedrer vaskulær funksjon og som immunmodulerende midler, enten alene eller kombinert med andre aktive forbindelser eller terapier. Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel (II) som fungerer som intermediater for å fremstille forbindelser med formel (I).
Oppfinnelsen bakgrunn
Det humane immunsystemet er utformet for å forsvare kroppen mot fremmede mikroorganismer og substanser som forårsaker infeksjon eller sykdom. Komplekse regulatoriske mekanismer sikrer at immunresponsen er rettet mot den inntrengende substansen eller organismen og ikke mot verten. I noen tilfeller er disse kontrollmekanismene uregulerte og det kan utvikles autoimmune responser. En konsekvens av den ukontrollerte inflammatoriske responsen er alvorlig organ-, celle-, vev- eller leddskade. Med gjeldende behandling undertrykkes vanligvis hele immunsystemet og kroppens evne til å reagere på infeksjoner er også sterkt kompromittert. Typiske legemidler i denne klassen inkluderer azatioprin, klorambucil, cyklofosfamid, cyklosporin eller metotreksat. Kortikosteroider som reduserer inflammasjon og undertrykker immunresponsen kan føre til bivirkninger når de brukes over lengre tid. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er) kan redusere smerte og inflammasjon, men samtidig foreviser betydelige bivirkninger. Alternative behandlinger inkluderer midler som aktiverer eller blokkerer cytokinsignalisering.
Oralt aktive forbindelser med immunmodulerende egenskaper, uten kompromitterende immunresponser og med reduserte bivirkninger ville i betydelig grad forbedre gjeldende behandlinger av ukontrollert inflammatorisk sykdom.
Innenfor organtransplantasjonsområdet må vertsimmunresponsen undertrykkes for å forebygge avstøtning av organet. Mottakere av organtransplantater kan oppleve noe avstøtning selv når de tar immunsuppressive legemidler. Avstøtning skjer som oftest i løpet av de første ukene etter transplantasjon, men avstøtningsepisoder kan også forekomme måneder eller til og med år etter transplantasjonen. Kombinasjoner av opptil tre eller fire medikamenter brukes vanligvis for å gi maksimal beskyttelse mot avstøtning samtidig som bivirkningene minimeres. Gjeldende standardlegemidler anvendt for å behandle avstøtning av transplanterte organer interfererer med diskrete intracellulære baner i aktiveringen av hvite blodceller avT- eller B-typen. Eksempler på slike legemidler er cyklosporin, daclizumab, basiliximab, everolimus eller FK506, som interfererer med cytokinfrigivelse eller-signalisering, azatioprin eller leflunomid, som hemmer
nukleotidsyntese, eller 15-deoksyspergualin, en inhibitor av leukocytt-differensiering.
De fordelaktige effektene ved brede immunsuppressive terapier går på deres effekter, imidlertid minsker den generaliserte immunsuppresjonen som disse legemidlene frembringer immunsystemets forsvar mot infeksjon og malignitet. Videre brukes ofte standard immunsuppressive legemidler i høye doseringer og kan forårsake eller akselerere organskade.
Fujii N. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 71 (1998), 285-298 beskriver overgangsmetal-katalysert intramolekylær syklisering av diener og beskriver bl.a. forbindelsen 2-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-pyridin. US 6,156,787 beskriver 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]-tiofen-forbindelser til forbedring av kognisjon, idet forbindelsene har et substitusjonsmønster, som er forskelligt fra substitusjonsmønstret hos de foreliggende forbindelsene med formlen (I).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formel (I) som er agonister for den G-proteinkoblede reseptoren S1P1/EDG1 og haren kraftig og langvarig immunsuppressiveffekt som oppnås ved å redusere antallet sirkulerende og infiltrerende T- og B-lymfocytter, uten å påvirke deres modning, hukommelse eller utvidelse. Reduksjonen av sirkulerende T- / B-lymfocytter som et resultat av S1 P1/EDG1-agonisme, muligens i kombinasjon med den observerte forbedringen av endotelcellelagsfunksjon assosiert med S1P1/EDG1-aktivering, gjør slike forbindelser nyttige for å behandle ukontrollert inflammatorisk sykdom og for å forbedre vaskulær funksjonalitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes alene eller i kombinasjon med standard legemidler som hemmer T-celleaktivering, for å gi en ny immunsuppressiv terapi med redusert tendens for infeksjoner sammenlignet med standard immunsuppressiv terapi. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med reduserte doseringer av tradisjonelle immunsuppressive terapier for å gi på den ene siden en effektiv immunsuppressiv aktivitet, mens sluttorganskade forbundet med høyere doser av standard immunsuppressive legemidler på den andre siden reduseres. Observasjonen av forbedret endotelcellelagsfunksjon assosiert med S1P1/EDG1-aktivering gir tilleggsfordeler med forbindelser for å forbedre vaskulær funksjon.
Nukleotidsekvensen og aminosyresekvensen til den humane S1P1/EDG1-reseptoren er kjent i faget og er publisert i for eksempel: Hia, T. og Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publisert 17. oktober 1991; WO 99/46277 publisert 16. september 1999. Potensen og virkningen til forbindelsene med formel (I) evalueres ved å anvende et GTPyS-assay for å bestemme ECso-verdier og ved å måle de sirkulerende lymfocyttene i rotten etter oral administrasjon (se eksempler).
Følgende avsnitt gir definisjoner til de forskjellige kjemiske enhetene som utgjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen og er ment å gjelde uniformt gjennom hele beskrivelsen og kravene med mindre en ellers uttrykkelig definisjon gir en bredere definisjon.
Uttrykket Ci-s-alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, forgrenede eller fortrinnsvis rettkjedede grupper med ett til fem karbonatomer, fortrinnsvis ett til tre karbonatomer. Eksempler på Ci-5-alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, /so-propyl, n-butyl, /so-butyl, se/c-butyl, ferf-butyl og n-pentyl.
Uttrykket Ci^-alkoksy, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en R-O-gruppe, hvori R er et Ci-5-alkyl. Foretrukne eksempler på Ci-5-alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, /so-butoksy, se/c-butoksy og ferf-butoksy.
Uttrykket hydroksy-C2.salkoksy, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr en rett eller forgrenet alkoksykjede som bærer en hydroksygruppe hvorved det er minst to karbonatomer mellom hydroksygruppen og oksygenet i C2-5-alkoksygruppen. Eksempler på hydroksy-C2-5-alkoksygrupper er2-hydroksy-etoksy, 3-hydroksy-propoksy, 2-hydroksy-propoksy, 4-hydroksy-butoksy, 3-hydroksy-1-metyl-propoksy, 3-hydroksy-butoksy, osv.
Uttrykket mono- eller di-(Ci-s-alkyl)amino betyr henholdsvis en R-NH- eller en R'-NR"- gruppe, hvori R' og R" hver uavhengig er en Ci-5-alkylgruppe. Foretrukne eksempler på mono- eller di-(Ci-5-alkyl)aminogrupper er metylamino, etylamino, N,N-dimetylamino og N-metyl-N-etyl-amino.
Uttrykket halogen betyr fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor eller klor.
Hvis gruppen A i formel (I) representerer en asymmetrisk bivalent gruppe, er en slik gruppe bundet på en måte slik at den første delen av gruppen A er bundet i tiofenringen i formel (I) (det betyr at for eksempel -CO-delen av -CONH-CH2- er bundet til tiofenringen i formel (I)).
Der flertallsformen brukes for forbindelser, salter, farmasøytiske sammensetninger, sykdommer og lignende, er denne tenkt å også bety én enkelt forbindelse, salt eller lignende.
Enhver henvisning i det foregående eller i det følgende til en forbindelse med formel (I) eller (II) skal forstås å også henvise til konfigurasjonsisomerer, så som optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomere racemater, og blandinger av diastereomere racemater, samt salter (spesielt farmasøytisk akseptable salter) og løsningsmiddelkomplekser (inklusive hydrater) av slike forbindelser og morfologiske former som passende og hensiktsmessig.
Salter er fortrinnsvis de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene med formel (I).
Saltdannende grupper er grupper eller radikaler med basiske eller sure egenskaper. Forbindelser med minst én basisk gruppe eller minst ett basisk radikal, f.eks. amino, en sekundær aminogruppe som ikke danner en peptidbinding eller et pyridylradikal, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer. Når flere basiske grupperer nærværende, kan mono- eller polysyreaddisjonssalter dannes.
Forbindelser med sure grupper, så som en karboksygruppe eller en fenolhydroksygruppe, kan danne metall- eller ammoniumsalter, f.eks. alkalimetall- eller alkalijordmetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, så som tertiære monoaminer, f.eks. trietylamin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin eller heterocykliske baser, for eksempel /V-etyl-piperidin eller /V,/V'-dimetylpiperazin. Blandinger av salter er mulig.
Forbindelser med både sure og basiske grupper kan danne interne salter.
For isolerings- og renseformål, samt I tilfellet med forbindelser som anvendes videre som intermediater, er det også mulig å anvende farmasøytisk uakseptable salter, for eksempel pikratene. Imidlertid kan bare farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter anvendes til terapeutiske formål, og derfor foretrekkes disse saltene.
Uttrykket farmasøytisk akseptable salter omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyrling, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, fumarsyre, benzosyre, mandelsyre, kanelsyre, pamoinsyre, stearinsyre, glutaminsyre, asparginsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre, ravsyre, trifluoreddiksyre, og lignende som er ikke-toksiske for levende organismer eller hvis forbindelsen med formel (I) er sur av natur med uorganisk base som en alkali- eller jordalkalibase, for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid og lignende. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter, kan det henvises til "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Forbindelsene med formel (I), og (II) kan inneholde asymmetriske karbonatomer. Substituenter ved en dobbeltbinding eller en ring kan forekomme i cis- (=Z-) eller trans- (= E-) form med mindre annet er indikert. Forbindelsene med formel (I) og (II) kan dermed finnes som blandinger av stereoisomerer eller fortrinnsvis som rene stereoisomerer. Blandinger av stereoisomerer kan separeres på en måte kjent perse, for eksempel ved kolonnekromatografi, tynnsjiktskromatografi, HPLC eller krystallisasjon.
i) Oppfinnelsen vedrører nye tiofenforbindelser med formel (I),
hvori
A representerer -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, -CO-CH2-O-,
-CO-CH2-NH-,
R<1>representerer hydrogen, d-5-alkyl, d-5-alkoksy eller halogen;
R<2>representerer hydrogen, d-5-alkyl, d-5-alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller halogen;
R<3>representerer hydrogen, hydroksy-d-5-alkyl, 2,3-dihydroksypropyl,
di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR<31>R<32>, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre d-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2- [(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre d.5-alkylester)-1-yl]-propyl, -CH2-(CH2)rrCONR31R32, -CO-NHR<31>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, 1- (1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, hydroksy, d.5-alkoksy, fluor-Ci-5-alkoksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl, 2- glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR<31>R<32>, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3- pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2- [4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3- [4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 2- [(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre d-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, -0-CH2-CONR<31>R<32>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 1 -(1 -(pyrrolid in-2-karboksylsyre)-1 -yl)-1 -okso-2-etoksy, 1- (1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3-(Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 2- hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, -NR31 R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -OCH2-(CH2)m-NHS02R<33>, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -CH2-(CH2)k-NHCOR<34>,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR<34>, -OCH2-(CH2)m-NHCOR<34>, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34eller -S02NHR31;
R<31>representerer hydrogen, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-hydroksyetyl, 2- hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2-Ci-5-alkoksyetyl, 3-hydroksypropyl, 3- Ci-5-alkoksypropyl, 2-aminoetyl, 2-(Ci-5-alkylamino)etyl, 2-(di-(Ci-5-alkyl)amino)etyl, karboksymetyl, Ci-5-alkylkarboksymetyl, 2-karboksyetyl eller 2-(Ci-5-alkylkarboksy)etyl;
R<32>representerer hydrogen, metyl eller etyl,
R<33>representerer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, n-butylamino eller dimetylamino,
R<34>representerer hydroksymetyl, hydroksyetyl, aminometyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, aminoetyl, 2-metylamino-etyl eller 2-dimetylamino-etyl,
k representerer heltallet 1,2 eller 3,
m representerer heltallet 1 eller 2,
n representerer 0,1 eller 2;
R<4>representerer hydrogen, Ci.5-alkyl eller halogen;
R5 representerer metyl eller etyl;
R6 representerer metyl eller etyl;
eller R<5>og R<6>danner sammen en karbosyklisk 3-, 4- eller 5-leddet ring; og
R<7>representerer hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metoksymetyl, metoksy, metyltio, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-(Ci-5-alkyl)aminokarbonyl, amino, mono- eller di-(Ci-5-alkyl)amino;
og konfigurasjonsisomerer, så som optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomere racemater og blandinger av diastereomere racemater, samt salter og løsningsmiddelkomplekser av slike forbindelser, og morfologiske former.
ii) En spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer
R<3>representerer hydrogen, hydroksy-d-s-alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR<31>R<32>, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3- [(azetidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2- [(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl,
3- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci.5-alkylester)-1-yl]-propyl, -CH2-(CH2)rrCONR31R32, -CO-NHR<31>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl,
1- (1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, hydroksy, Ci_5-alkoksy, fluor-Ci-5-alkoksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl, 2- glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR<31>R<32>, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy,
3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2- [4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3- [4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etoksy,
2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 2- [(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy,
3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy,
3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2- amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, -0-CH2-CONR<31>R<32>,
1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy,
1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy,
1- (1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3- (Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy,
3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>,
3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy,
2- hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy,
2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy,
2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy,
2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy,
-NR31 R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHS02R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -OCH2-(CH2)m-NHS02R<33>, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -CH2-(CH2)k-NHCOR<34>,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR<34>, -OCH2-(CH2)m-NHCOR<34>,
-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, og
R<31>representerer hydrogen, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2-Ci-5-alkoksyetyl, 3-hydroksypropyl, 3-Ci-5-alkoksypropyl, 2-aminoetyl, 2-(Ci-5-alkylamino)etyl, 2-(di-(Ci-5-alkyl)amino)etyl, karboksymetyl, Ci-5-alkylkarboksymetyl, 2-karboksyetyl eller 2-(Ci-5-alkylkarboksy)etyl;
og hvori k, m, n,R32,R33og R<34>er som definert i utførelsesform i).
iii) En spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer -CO-CH2-CH2-.
iv) En annen spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer -CO-CH2-NH-.
v) En annen spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i) eller ii), hvori A representerer
vi) En annen spesiell utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge utførelsesform i), hvori A representerer vii) En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R<1>og R4 representerer hydrogen og R2 representerer en metylgruppe. viii) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R<1>representerer hydrogen, R2 og R<4>representerer en metylgruppe og R<4>er i orto-posisjon i forhold til R<3>. ix) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R<1>representerer hydrogen, R<2>representerer en metylgruppe og R<4>representerer en etylgruppe i orto-posisjon i forhold til R<3>. x) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R<1>representerer hydrogen, R<2>representerer en metylgruppe og R<4>representerer klor i orto-posisjon i forhold til R<3>. xi) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R<1>og R4 representerer hydrogen og R<2>representerer klor. xii) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R<1>representerer hydrogen, R<2>representerer en metoksygruppe og R<4>representerer klor eller fluor, begge i orto-posisjon i forhold til R<3>. xiii) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til vi), hvori R<1>representerer en metoksygruppe og R<2>og R4 representerer hydrogen. xiv) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R<3>representerer hydroksy-C-i-5-alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR<31>R<32>, (azetidin-3-karboskylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2- [(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3- [(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2- [(pyrrolidin-2-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci.5-alkylester)-1-yl]-propyl, -CH2-(CH2)rrCONR31R32, -CO-NHR<31>, 1-(1-(3-carboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, eller -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, og hvori k, n,R31og R<32>er som definert i utførelsesform i) over.
xv) En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R<3>representerer hydroksy-C-i-5-alkyl,
2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci.5-alkyl)-Ci.5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR<31>R32, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2- [(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3- [(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, -CO-NHR31eller-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR<31>R32, hvori R<31>representerer hydrogen, metyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl eller 2-aminoetyl, R<32>representerer hydrogen, og k og n er som definert i utførelsesform i) over.
xvi) En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R<3>representerer hydroksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl, 2- hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR<31>R<32>, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3- pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(C-i-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2- [4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3- [4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etoksy,
2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 2- [(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3- [(azetidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propoksy,
3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy,
3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2- amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, -0-CH2-CONR<31>R<32>,
1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy,
1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy,
1- (1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3- (Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy,
3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>,
3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksyproposky, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy,
2- hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy,
2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy,
2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy,
2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy,
2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, eller
2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, og hvori m, R<31>og R<32>er som definert i utførelsesform i) over.
xvii) Enda en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xiii), hvori R3 representerer hydroksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,
2- [(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, -O-CH2-CONR31 R32,1 -(1 -(3-karboksyl-azetidinyl))-1 -okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3- (Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy,
3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>,
3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy,
2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, eller
2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, hvori R<31>representerer hydrogen, metyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2-aminoetyl eller 2-karboksyetyl, R<32>representerer hydrogen, og hvori m er som definert i utførelsesform i) over.
xviii) En annen ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xi), hvori R<3>
representerer -CH2-(CH2)k-NHS02R<33>, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R<33>,
-OCH2-(CH2)m-NHS02R<33>,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R<33>,
-CH2-(CH2)k-NHCOR<34>, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR<34>, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, eller -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 og hvori k, m, n, R33 ogR3<4>er som i utførelsesform i), ovenfor. xix) En spesielt fortrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xviii), hvori R<5>og R<6>representerer metyl, eller sammen danner en karboksylsyklisk 3- eller 4-leddet ring. xx) En annen spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tiofenderivater ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene i) til xix), hvori R<7>og R<4>representerer metyl, etyl, propyl eller isopropyl. xxi) Spesifikke tiofenderivater ifølge formel (I) er: 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1 -y l)-propan-1 -on, 3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[3-klor-4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro -benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro -benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-3-metylamino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetr ahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl -4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl} -1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(3-etoksy-propylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl -4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl-4, 5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre.
1-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre,
3-[3-klor-4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3-klor-5-metoksy-fentyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-{3-klor-4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]-5-metoksy
-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksy]-3-klor-5-metoksy-fenyl}-1-(3,5,5-trime tyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl] -fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre. 1-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre, (E)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fe nyl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3,5 -dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
3-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-metoksy-pr opoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
3-[4-(2-dihydroksy-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-be nzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[3,5-dimetyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-3-isopropyl amino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydro ksy-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydro ksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on,
3-{4-[3-(3-etoksy-propylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-di metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-dimet yl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre,
3-[4-(2-amino-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2-amino-etoksy)-3-klor-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(3-amino-propoksy)-3-klor-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-ben zo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2-amino-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2-etylamino-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-ben zo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-isopropylamino-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-etylamino)-etoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-1-hydroksy metyl-etylamino)-etoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on,
3-{4-[2-(2-amino-etylamino)-etoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(3-amino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benz o[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(3-etylamino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-b enzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-isopropylamino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[3-hydroksy-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[3-(2-hydroksy-1-hydro ksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on og
3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on.
xxii) Spesifikke foretrukne tiofenderivater ifølge formel (I) er ytterligere:
N-(3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-hydroksy-propionamid; N-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-etyl-6-metyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol -3-yl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-2-metoksy
-fenyl]-propan-1-on,
3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dietyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metoksy-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro -benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[3,5-dimetyl-4-(2-metylamino-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-be nzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid;
N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid;
etansulfonsyre (2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-amid;
N-(2-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid;
N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]- 3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid;
N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-3-okso-propyl]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid;
N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid;
N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-3-hydroksy-propionamid;
N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(2-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pr opyl]-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-3-metylamino-propionamid;
N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid;
3-[3,5-dimetyl-4-(3-metylamino-propoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-metansulfonamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propy ]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pr opyl]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-[4-(3-amino-propoksy)-2-metoksy-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [c]tiofen-1 -yl)-propan-1 -on,
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-metoksy-f enoksy}-propyl)-metansulfonamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-3-metylami no-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
3-[4-(-3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid;
etansulfonsyre (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid;
metansulfaminsyre (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid;
etansulfonsyre (3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid;
metansulfaminsyre (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid;
N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid;
N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-met oksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid;
(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-eddiksyremetylester;
3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-f
enoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre-metylester;
1-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimety enoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre-metylester;
(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-eddiksyre-etylester;
3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre-etylester;
1-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimety enoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre-etylester;
1-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre;
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{3-etyl-4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-etylamino)-propoksy]-5-metyl-fenyl}-propan-1-on,
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pr opyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,67-tetarhydro-benzo[c]tiofen-1-yO-3-okso-propyl]-3 enoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-m yl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-^ yl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid;
N-(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fe noksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl]-2-metylamino-acetamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro yl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid;
N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-m oksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl])-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-meto^ enoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid;
3-[4-(2,3-dihydroksy-propyl)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-{4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-propionamid;
3-{4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-etyl)-propionamid;
3-{4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-N-(3-hydroksy-propyl)-propionamid;
3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl)-propionamid;
(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenyl}-propylamino)-eddiksyre-metylester;
3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenyl}-propionylamino)-propionsyre-metylester;
3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenyl}-propionylamino)-propionsyre;
3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-etyl)-propionamid;
3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl)-etyl)-propionamid;
3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-m enyl}-propionylamino)-eddiksyre;
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3,5 -dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[-3-etyl-4-(3-hydroksy-pro pyl)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on,
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenyl}-propyl)-3-hydroksy-propionamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propyl)-3-metylamino-propionamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-3-hydroksy-propionamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-3-metylamino-propionamid;
N-(2-amino-etyl)-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-b enzensulfonamid;
N-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-{2-etyl-4-[5-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-^ metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-etyl)-propionamid;
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-(2-metoksy-fenylamino)-et anon;
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-[4-(2-hydroksy-etyl)-fenyla mino)-etanon;
1-(5,5-dietyl-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-((S)-2,3-di-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
N-(3-{4-[3-(5,5-dietyl-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-be nzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
N-(3-{4-[5-(5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluor-metyltrifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1 -(5,5-dimetyl-3-trifluormetyltrifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1 -yl)-3-[4-(2-h ydroksy-metoksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(5,5-dimetyl-5,5-trifluormetyltrifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[3-et yl-4-(3-hydroksy-etoksy)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on,
1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[3-etyl-4-(2-hydrok sy-propoksy)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on,
3-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-hydroksy-propionamid;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2,6-dietyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2,6-dietyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-hydroksy-propionamid;
3-[4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on,
3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl)-propionamid;
N-(2,3-dihydroksy-propyl)-3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c] tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propionamid;
(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]
-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propylamino)-eddiksyre-metylester;
(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]
-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propylamino)-eddiksyre;
1-(5,5-dimetyl-5,5-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[3-etyl-4-(3-hydr oksy-propyl)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on,
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propyl)-2-hydroksy-acetamid;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2^ yl-6-metyl-fenyl}-propyl)-3-hydroksy-propionamid;
1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-(2-metoksy-fen mino)-etanon; og
1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-[4-(2-hydroksy-ety l)-fenylamino)-etanon;
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel (II)
hvori A,R1,R2,R4,R<5>,R<6>, R<7>og n er som definert i formel (I) over,
og konfigurasjonsisomerer, så som optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomere racemater og blandinger av diastereomere racemater, samt salter og løsningsmiddelkomplekser av slike forbindelser, og morfologiske former.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes som medikamenter, foreksempel i form av farmasøytiske sammensetninger for enteral, parental eller topisk administrasjon. De kan administreres for eksempel peroralt, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, drageer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, rektalt, for eksempel i form av stikkpiller, parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger eller infusjonsløsninger, eller topisk, for eksempel i form av salver, kremer eller oljer.
Produksjonen av de farmasøytiske sammensetningene kan utføres på en måte som vil være velkjent for en fagperson (se f.eks. Mark Gibson, redaktør, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. utgave, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ved å bringe de beskrevne forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle substanser, i en galenisk administrasjonsform sammen med passende ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk akseptable faste eller flytende bærematerialer og, om ønskelig, vanlige farmasøytiske adjuvantia.
De farmasøytiske sammensetningene omfattende en forbindelse med formel (I) er nyttige for forebyggingen og/eller behandlingen av sykdommer eller lidelser forbundet med et aktivert immunsystem.
Slike sykdommer eller lidelser velges fra gruppen som omfatter avstøtning av transplanterte organer som nyre, lever, hjerte, lunge, bukspyttkjertel, hornhinne og hud, transplantat-mot-vert-sykdommer forårsaket av stamcelletransplantasjon, autoimmune syndromer inkludert revmatoid artritt, multippel sklerose, inflammatoriske tarmsykdommer som Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, psoriasis, psoratisk artritt, tyreoiditt så som Hashimotos tyreoiditt, uveo-retinitt; atopiske sykdommer som rinitt, konjunktivitt, dermatitt, astma, type l-diabetes, post-smittsomme autoimmune sykdommer inklusive giktfeber og post-smittsom glomerulonefritt, faste krefttyper og tumormetastase.
Sykdommene eller lidelsene som skal forebygges eller behandles med forbindelsene med formel (I) velges fortrinnsvis fra gruppen bestående av avstøtning av transplanterte organer valgt blant nyre, lever, hjerte og lunge; transplantat-mot-vert-sykdommer forårsaket av stamcelletransplantasjon; autoimmune syndromer valgt fra revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, psoriatisk artritt, Crohns sykdom og Hashimotos tyreoiditt, og atopisk dermatitt.
Forbindelser med formel (I) er videre også nyttige, i kombinasjon med ett eller flere immunmodulerende midler, for forebyggingen og/eller behandlingen av sykdommene og lidelsene nevnt heri. I følge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, velges nevnte middel fra gruppen bestående av immunsuppressive midler, kortikosteroider, NSAID-er, cytotoksiske legemidler, adhesjonsmolekylinhibitorer, cytokiner, cytokininhibitorer,
cytokinreseptorantagonister og rekombinante cytokinreseptorer.
Enda et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) ved å blande en eller flere aktive ingredienser med inerte eksipienser på en måte kjent per se.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning, eventuelt anvendt i kombinasjon med ett eller flere immunmodulerende midler, for forebyggingen og/eller behandlingen av sykdommene og lidelsene nevnt heri.
Forbindelsene med formel (I) kan produseres ved fremgangsmåtene gitt under, ved fremgangsmåtene gitt i eksemplene eller ved analoge fremgangsmåter. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktantene eller løsningsmidlene anvendt, men slike betingelser kan bestemmes av en fagperson ved rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
Forbindelser med formel (I) av foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge den generelle reaksjonssekvensen skissert under. Bare noen få av syntesemulighetene som fører til forbindelser med formel (I) er beskrevet.
R<1>
2 R5
K \ W NH2 R6^L--\
T / R * \AW
Structure2
COOH \ //
R7/^S R R4
Structure 1 Formula (I)
I tilfelle A representerer -CONH-CH2-, kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 1 med en forbindelse med struktur 2 i nærvær av et aktiveringsmiddel så som EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-CI, osv. i et løsningsmiddel så som THF, dioksan, DMF, DCM, acetonitril, osv.
I tilfelle A representerer-CO-CH2-CH2-, kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 3 med en forbindelse med struktur 4 under Grignard-betingelser, fortrinnsvis ved temperaturer under rt. Grignard-reagenset med struktur 4 fremstilles ifølge standard metodologi. De funksjonelle gruppene nærværende i residuene R<1>til R<4>kan kreve midlertidig beskyttelse eller kan til og med innføres i tilleggstrinn som følger Grignard-reaksjonen. Weinreb amidforbindelsen med struktur 3 fremstilles ved å behandle en forbindelse med struktur 1 med N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid i nærvær av et koblingsmiddel så som EDC, DCC, osv. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoksy N-metyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktiserte Chemie/ Chemiker- Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktisene Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N.O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7
(2003), 967-993).
I tilfelle A representerer -CO-CH=CH- kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 5 med en forbindelse med struktur 6 i nærvær av en base eller syre. Forbindelser med formel (I) hvori A representerer -CO-CH2-CH2- kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I) hvori A representerer -CO-CH=CH- (struktur 7) med hydrogen i nærvær av en katalysator så som Pd/C, Pt/C, Pt02, osv. i et løsningsmiddel, så som etanol, metanol, THF, osv.
Forbindelser med formel (I) hvori A representerer -CO-CH2-O- eller -CO-CH2-NH- kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 8 med en forbindelse med struktur 9 i nærvær eller fravær aven base som K2CO3, Na2CC>3, K-tert-butoksid, NaOH, NaH, trietylamin, DIPEA, osv. i et løsningsmiddel så som aceton, DMF, THF, dioksan, osv. eller blandinger derav. Forbindelsene med struktur 8 kan fremstilles ved å reagere forbindelsen med struktur 5 med et bromeringsmiddel så som fenyltrimetylammoniumbromid-dibromid, benzyltrimetylammonium-tribromid, trifenylfosfin-dibromid, osv. i et løsningsmiddel så som DCM, kloroform, THF, dietyleter, metanol, etanol, osv, og blandinger derav.
Forbindelser med struktur 5 kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med struktur 1 med MeLi i et løsningsmiddel så som dietyleter, THF, dioksan, ved temperaturer mellom -20 og 50 °C. Alternativt kan en forbindelse med struktur 5 fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 3 med metylmagnesiumbromid.
Forbindelser med formel (I), hvori formel (I) representerer et 5-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazolderivat, fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 10 i et løsningsmiddel så som xylen, toluen, benzen, pyridin, DMF, diklormetan, eddiksyre, trifluoreddiksyre, osv. ved rt eller forhøyde temperaturer i nærvær eller fravær av hjelpestoffer så som syrer (for eksempel TFA, eddiksyre, HCI, osv.), baser (for eksempel NaH, NaOAc, Na2C03, K2CO3, trietylamin, osv.), tetraalkylammoniumsalter eller vannfjerningsmidler (for eksempel oksalylklorid, et karboksylsyreanhydrid, POCI3, PCI5, P4O10, molekylsiler, osv.) (Litt: f.eks. A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic
Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin.K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Forbindelser med struktur 10 kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 1 med en forbindelse med struktur 11 i et løsemiddel så som DMF, THF, osv. i nærvær eller fravær av ett eller flere koblingsmidler så som TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, osv. og i nærvær eller fravær av en base så som trietylamin, Hunigs base, NaH, K2CO3, osv. (Lit: f.eks. A. Hamze,J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68(2003) 7316-7321, og litteraturen nevnt ovenfor).
Forbindelser med struktur 11 kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 12 med hydroksylamin eller ett av dens salter i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, pyridin, osv. i nærvær eller fravær av en base som Na2C03, K2CO3, trietylamin, osv. (Lit: f.eks. T. Suzuki, K.
Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292). Avhengig av naturen til funksjonalitetene nærværende i residuene R<1>til R<4>i struktur 2,4, 6, 9 og 12, kan disse funksjonalitetene kreve midlertidig beskyttelse. Egnede beskyttelsesgrupper er kjent for en fagperson, og inkluderer for eksempel en benzyl- eller en trialkylsilylgruppe for å beskytte en alkohol, et ketal for å beskytte en diol, osv. Disse beskyttelsesgruppene kan brukes ifølge standard metodikk (for eksempel T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativt kan de ønskede residuene R<1>til R<4>også innføres i senere trinn som følger reaksjonen til en forbindelse med struktur 1, 3, 5 eller 8 med passende forløper av en forbindelse med henholdsvis struktur 2,4,6, 9 og 11. Forbindelsene med struktur 2,4,6, 9 og 12 eller deres forløpere er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ifølge prosedyrer kjent for en fagperson. Forbindelser med formel (I), hvori R3 er-CH2-(CH2)n-CONR31R32 kan fremstilles ved å reagere en karboksylsyre med formel (II),
hvori A, R<1>,R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og n er som definert for formel (I) ovenfor, med et amin HNR31R32i nærvær av et aktiveringsmiddel så som EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-CI, osv. i et løsningsmiddel så som THF, dioksan, DMF, DCM, acetonitril, osv. Forbindelser med formel (II) kan fremstilles som beskrevet ovenfor fra forbindelser med struktur 2, 6, 9 eller 12, hvori R<3>er -CH2-(CH2)n-COOH. Forbindelser med struktur 12, hvori R3 er-CH2-(CH2)n-COOH kan fremstilles fra forbindelser med struktur 6, hvori R<3>er -CH2-(CH2)n-COOH ved fremgangsmåter som er velkjente i faget. Forbindelser med struktur 6, hvori R<3>er -CH2-(CH2)n-COOH kan fremstilles ved velkjente fremgangsmåter, f.eks. via en Heck-reaksjonssekvens etterfulgt av katalytisk hydrogenering fra forbindelser med struktur 6, hvori R3 er-O-SO2-CF3, brom eller jod. Forbindelser med struktur 6, hvori R3 er -O-SO2-CF3, brom eller jod er enten kjent eller kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med struktur 1 kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med struktur 13 med en vandig base så som aq. NaOH, aq. LiOH, aq. KOH, osv. eller en syre så som for eksempel aq. HCI, TFA, osv. I et løsningsmiddel så som vann, etanol, metanol, THF, osv. eller blandinger derav.
Forbindelsene med struktur 13 fremstilles ved å behandle en forbindelse med struktur 14 med en ikke-vandig base så som NaOMe, NaOEt, KO-tert-Bu, DBU, osv. i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, THF, DMF, osv. eller blandinger derav, fortrinnsvis ved hevede temperaturer.
Forbindelsene med struktur 14 fremstilles ved å behandle en forbindelse med struktur 15 med en 2-merkaptoeddiksyre-ester i nærvær av en base så som NaH, NaOEt, NaOMe, K tert-butoksid, osv. i THF, dioksan, DMF, etanol, metanol, osv. eller blandinger derav. Forbindelsene med struktur 1 kan også fremstilles i en samlet tretrinnsprosedyre startende fra en forbindelse med struktur 15 ved å følge ovennevnte reaksjonssekvens. rui un luciaci 10 incu suuiuui iu iiciiiauiica vcu a icaycic enluiuinucisc incu siiuimui iu iiicu gi kloreringsmiddel så som oksalylklorid i et løsningsmiddel så som DCM, CHCI3, THF, osv. (Litt. f.eks. R. E. Mewshaw, Richard E. Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756; F. A. Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25 (1989), 2541-2549).
Forbindelsene med struktur 16 kan fremstilles ved å acylere en forbindelse med struktur 17 med et passende acyleringsmiddel så som etyl- eller metylformat, metyl- eller etylacetat, metyl- eller etylpropionat, klorformat, acetylklorid, osv. i nærvær av en base så som K-tert-butylat, NaOMe, NaH, LDA, osv. i et løsningsmiddel så som THF, toluen, EtOH osv. ved temperaturer mellom 0 og 60 °C. (Lit. e.g. Ch. Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry 40 (2003), 773-782; I. Yavari, Issa; M. Bayat, Tetrahedron 59 (2003), 2001-2005; J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I. Elliott, B. S. Gerstenberger, Organic Letters 4
(2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S. J. Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43
(2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heterocycles 57
(2002) 307-316; via imin: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26 (1996) 2901-2904).
Forbindelsene med struktur 17 er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ifølge fremgangsmåter kjent for en fagperson (Litt. for eksempel. M. E. Flaugh, T. A. Crowell, D. S. Farlow, Journal of Organic Chemistry 45 (1980) 5399-5400;A. M. Badger, M. J. Dimartino, C. K. Mirabelli, E. N. Cheeseman, J. W. Dorman, D. H. Picker, D. A. Schwartz, Eur. Pat. Appl. EP 310321 A2 (1989); N. R. Natale, R. O. Hutchins, Organic Preparations and Procedures International9 (1977), 103-108; L. M. Rice, B. S. Sheth, J. W. Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry V) (1973) 731-735).
Forbindelsene med struktur 1 hvori R7 representerer en alkyl- eller hydroksymetylgruppe kan også fremstilles fra en forbindelse med struktur 1 hvori R7 representerer hydrogen ved å reagere sistnevnte forbindelse med et overskudd av en sterk base så som n-BuLi, tert-BuLi, LDA i et løsningsmiddel så som THF, dietyleter, osv. etterfulgt av det passende alkyleringsmiddel (for eksempel metyl-, etyl-, propyljodid, formaldehyd, Litt. for eksempel W.-D. Liu, C-C. Chi, l.-F. Pai, A.-T. Wu, W.-S. Chung, Journal of Organic Chemistry, 67 (2002) 9267-9275; D. W. Knight, A. P. Nott, Tetrahedron Letters 21 (1980) 5051-5054; R. Raap, Canadian Journal of Chemistry 49
(1971) 2155-2157). Forbindelsene med struktur 1 hvori R7 representerer hydroksymetyl, metoksymetyl, metoksy, hydroksykarbonyl, amino eller mono- eller di-(Ci-5-alkyl)amino kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 18 ved å følge prosedyrer som er kjent for en fagperson (Litt. for eksempel F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447). En forbindelse med struktur 18 kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 1, hvori R<7>representerer hydrogen for eksempel ved å behandle en forbindelse med struktur 1 med Br2i eddiksyre. (Lit. f.eks. G. A. Diaz-Quijada, N. Weinberg, S. Holdcroft, B. M. Pinto, Journal of Physical Chemistry A106 (2002) 1266-1276; G. Karminski-Zamola, J. Dogan, M. Bajic, J. Blazevic, M. Malesevic, Heterocycles 38 (1994), 759-67; R. H. Mitchell, Y. Chen, J. Zhang, Organic Preparations and Procedures International 29 (1997) 715-719; F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447; K. Yamagata, Y. Tomioka, M. Yamazaki, T. Matsuda, K. Noda, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30 (1982) 4396-401).
Eksempler
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser over hodet ikke omfanget derav.
Alle temperaturer er oppgitt i grader Celsius. Forbindelser karakteriseres ved<1>H-NMR (300 MHz) eller<13>C-NMR (75MHz) (Varian Oxford; kjemiske skift er gitt i ppm relativt til det anvendte løsningsmidlet: multiplisiteter: s = singlett, d = dublett, t = triplett; p = pentett, hex = hekstett, hept = heptett, m = multiplett, br = bred, koblingskonstanter er gitt i Hz); ved LC-MS (Finnigan Navigator med HP 1100 binær pumpe og DAD, kolonne: 4,6x50 mm, ZorbaxSB-AQ, 5^m, 120A, gradient: 5-95 % acetonitril i vann, 1 min, med 0,04 % trifluoreddiksyre, strømning: 4,5 ml/min), tRer gitt i min: ved TLC (TLC-platerfra Merck, Silikagel 60 F254); eller ved smeltepunkt. Forbindelser renses ved preparativ HPLC (kolonne: X-terra RP18, 50x19 mm, 5^m, gradient: 10-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) eller ved MPLC (Labomatic MD-80-100-pumpe, lineær UVIS-201-detektor, kolonne: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradient: 10 % metanol i vann til 100 % metanol).
Forkortelser ( som brukt heri)
aq. vandig
atm atmosfære
BOC ferf-butyloksykarbonyl
BOP (benzotriazol-1-yloksy)-tris-(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat BOP-CI bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid
BSA bovint serumalbumin
Bu butyl
CC kolonnekromatografi
CDI karbonyl-diimidazol
DBU 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en
DCC dicykloheksylkarbodiimid
DCM diklormetan
DDQ 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon
DIPEA diisopropyl-etylamin, Hunigs base, etyl-diisopropylamin
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
DPPP 1,3-bis-(difenylfosfino)-propan
EA etylacetat
EDC N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid
ekv. ekvivalent(er)
Et etyl
Eks. eksempel
h time(r)
HBTU 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat HOBt 1-hydroksybenzotriazol
HPLC høyytelses-væskekromatografi
HV høyvakuum betingelser
LC-MS væskekromatografi - massespektrometri
LDA litiumdiisopropylamid
Me metyl
min minutt(er)
MPLC middels trykk-væskekromatografi
NMO N-metylmorfolin-N-oksid
OAc acetat
prep. preparativ
PyBOP benzotriazol-1-yl-oksy-tris-pyrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat rt romtemperatur
sat. mettet
S1P sfingosin-1-fosfat
TBME tert-butylmetyleter
TBTU 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,2,3,3-tetrametyluronium tetrafluorborat TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
TLC tynnsjiktkromatografi
tRretensjonstid
Metansulfonsyre 2,2-dimetyl-[1,3]dioksan-5-ylmetylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge prosedyrene gitt i B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
Aldehyd 1
3-etyl-4-hydroksy-5-metyl-benzaldehyd fremstilles av kommersielt tilgjengelig 2-etyl-6-metyl-fenol ved å følge litteraturprosedyrer (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905);<1>H NMR (CDCI3): 5 9,83 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Aldehyd 2
3,5-dietyl-4-hydroksy-benzaldehyd fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2,6-dietylanilin ved å følge litteraturprosedyrer: (R. Breslow, K. Groves, M. U. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 3622-3635, og litteratur nevnt for aldehyd 1);<1>H NMR (CDCI3): 8 9,85 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 5,37 (s br, 1H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Aldehyd 3
a) Til en løsning av 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzaldehyd (5,0 g, 33,3 mmol) i DCM (50 ml) og pyridin (8 ml) tilsettes trifluormetansulfonanhydrid (6 ml, 36,6 mmol) langsomt ved 0 °C. Ved fullført tilsetning fortsetter omrøring i 21 ved rt. Reaksjonsblandingen fortynnes med EA og vaskes tre ganger med vann. Den separerte organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 4:1 for å gi trifluormetansulfonsyre 4-formyl-2,6-dimetyl-fenylester (5,3 g) som et blekt gult fast stoff, LC-MS: tR = 1,04 min; 1H NMR (CDCI3): 8 9,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 2,48 (s, 6H). b) Til en omrørt løsning av trifluormetansulfonsyre 4-formyl-2,6-dimetyl-fenylester (4,7 g, 16,7 mmol) i tørr DMF (75 ml) under argon tilsettes sekvensielt ved rt trietylamin (3,4 g, 33,3 mmol),
metylakrylat (14,3 g, 167 mmol), 1,3-bis-(difenylfosfino)-propan (378 mg, 0,92 mmol) og
Pd(OAc)2(187 mg, 0,83 mmol). Blandingen varmes til 115 °C og omrøres i 5 timer. Blandingen fortynnes med dietyleter (350 ml) og vaskes to ganger med aq. 1 N HCI og én gang med sat. aq. NaHC03. Det organiske ekstraktet tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Residuet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 5:1 for å gi 3-(4-formyl-2,6-dimetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (2,9 g) som et gult fast stoff, LC-MS: tR= 0,96 min. c) Til en løsning av 3-(4-formyl-2,6-dimetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (2,9 g, 13,3 mmol) i metanol (70 ml) tilsettes 2 N aq. NaOH (35 ml). Suspensjonen omrøres i 30 minutter ved rt.
Metanol inndampes og den vandige løsningen ekstraheres to ganger med DCM. Den vandige fasen surgjøres med 2 N aq. HCI og ekstraheres to ganger med EA. De kombinerte
EA-ekstraktene tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Råproduktet omkrystalliseres fra EA for å gi 3-(4-formyl-2,6-dimetyl-fenyl)-akrylsyre (2,2 g) som bleke gule krystaller, LC-MS: tR= 0,83 min; 1H NMR (D6-DMSO): 8 12,65 (s br, 1H),9,92 (s, 1H), 7,66 (d, J = 16,4 Hz, 1H),7,61 (s,2H), 6,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H).
Aldehyd 4
a) Til en løsning av 3-(4-formyl-2,6-dimetyl-fenyl)-akrylsyre (2,2 g, 10,8 mmol) og DIPEA (2,0 ml, 11,9 mmol) i etanol (80 ml) tilsettes Pd/C (200 mg, 10 % Pd, fuktet med 50 % vann).
Suspensjonen omrøres kraftig under 1 bar H2i 1 time. Blandingen filtreres over celite og filtratet inndampes. Residuet helles over 1 N aq. HCI/is og ekstraheres med EA. Det organiske ekstraktet vaskes én gang med 1 N aq. HCI og én gang med saltløsning, tørkes over MgS04, filtreres og inndamps for å gi 3-(4-hydroksymetyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre (2,2 g) som et blekt gult resin; LC-MS: tR= 0,71 min.
b) Til en løsning av 3-(4-hydroksymetyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre (960 mg, 4,6 mmol) i eddiksyre (20 ml) tilsettes Mn02(1440 mg, 16,6 mmol). Blandingen omrøres ved 80 °C i 4,5 timer
før den filtreres. Filtratet inndampes og råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med DCM som inneholder 8 % metanol for å gi 3-(4-formyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre (800 mg) som et beige fast stoff; LC-MS: tR= 0,81 min; 1H NMR (D6-DMSO): 8 12,2 (s br, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 8H).
Aldehyd 5
3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-akrylsyre fremstilles i analogi med aldehyd 3; LC-MS: tR= 0,87 min; 1H NMR (CDC13): 8 9,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 8s, 1H), 6,13 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldehyd 6
3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre fremstilles i analogi med aldehyd 4; startende fra aldehyd 5, LC-MS: tR= 0,86 min; 1H NMR (CDCI3):8 9,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldehyd 7
a) Til en suspensjon av UAIH4 (219 mg, 5,76 mmol) i THF (35 ml) tilsettes en løsning av 3-(4-hydroksymetyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre (1,0g, 4,80 mmol, intermediat fra aldehyd 4) i
THF (10 ml) dråpevis. Ved komplett tilsetning, reflukseres suspensjonen i 21. Suspensjonen
fortynnes med THF (10 ml) og en annen porsjon UAIH4 (182 mg, 4,80 mmol) tilsettes. Blandingen reflukseres i ytterligere to timer, og avkjøles deretter med et isbad. Reaksjonen stanses forsiktig ved å tilsettes sat. aq. NH4CI-løsning (2 ml) etterfulgt av 2 N aq. HCI inntil en klar løsning dannes. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med EA. De kombinerte organiske
ekstraktene tørkes over MgS04, filtreres og filtratets løsningsmiddel avdampes og for å etterlate 3- (4-hydroksymetyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propan-1-ol (920 mg) som et fargeløst krystallinsk fast stoff; LC-MS: tR= 0,70 min, [M+1-H20]<+>= 177,20.
b) Til en løsning av 3-(4-hydroksymetyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propan-1-ol (850 mg, 4,38 mmol) i etanol (20 ml) tilsettes Mn02(1,14 g, 13,1 mmol) og den resulterende suspensjonen omrøres ved
85 °C i 241. Blandingen filtreres gjennom celite og filtratets løsningsmiddel avdampes. Produktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med DCM som inneholder 3 % metanol for å gi
4- (3-hydroksypropyl)-3,5-dimetyl-benzaldehyd som blekt gult fast stoff; LC-MS: tR= 0,81 min; 1H NMR (CDCb): 8 9,89 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 3,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 1,80-1,68 (m,2H).
Aldehyd 8
3-etyl-4-(3-hydroksy-propyl)-5-metyl-benzaldehyd fremstilles i analogi med aldehyd 7; LC-MS: tR= 0,86 min; 1H NMR (CDCI3): 8 9,92 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldehyd 9
a) Til en løsning 4-klorsulfonylbenzosyre (5,8 g, 25,2 mmol) i DCM (200 ml) tilsettes en løsning av metylamin (52,15 ml, 2 M i THF). Blandingen omrøres natten over ved rt før løsningsmidlet avdampes. Residuet løses i sat. aq. NH4CI-løsning og ekstraheres med EA. Det organiske ekstraktet vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og filtratets løsningsmiddel avdampes for å gi 4-metylsulfamoyl-benzosyre (3,77 g) som hvitt fast stoff; LC-MS: tR= 0,64 min. b) Ved 0 °C tilsettes boran-THF-kompleks (66,8 ml, 1 M i THF) forsiktig til en løsning av 4-metylsulfamoyl-benzosyre (3,56 g, 16,5 mmol) i THF (90 ml). Blandingen reflukseres i 1,51,
avkjøles til rt og fortynnes med 1 N aq. HCI (175 ml). Blandingen ekstraheres med EA og det organiske ekstraktet vaskes med sat. aq. NaHC03, tørkes over MgS04og filtreres. Filtratet konsentreres og råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med DCM som inneholder 5 % metanol for å gi 4-hydroksymetyl-N-metyl-benzensulfonamid (1,61 g) som en fargeløs olje, LC-MS: tR= 0,56 min, [M+1+CH3CN]<+>= 243,14.
c) En løsning av4-hydroksymetyl-N-metyl-benzensulfonamid (1,61 g, 8,0 mmol) i DCM (50 ml) settes til en blanding av Mn02 (16,1 g, 167 mmol) i DCM (65 ml). Blandingen omrøres ved rt i 15
min, filtreres over celite og filtratets løsningsmiddel inndampes for å gi
4-formyl-N-metyl-benzensulfonamid (651 mg) som et hvitt fast stoff, LC-MS: tR= 0,68 min; 1H NMR (D6-DMSO): 8 10,08 (s, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,68 (s br, 1H), 2,42 (s, 3H).
Aldehyd 10
4-formyl-N-(2-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid fremstilles i analogi med aldehyd 9, LC-MS: tR= 0,60 min; 1H NMR (CDCI3): 8 10,01 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 4H), 5,10 8t br, J = 5 Hz, 1H), 3,75-3,70 (m,2H), 3,20-3,15 (m,2H).
Aldehyd 11
Til en løsning av 2,4,6-trimetylanilin (29,8 g, 0,22 mol) i dioksan (300 ml), tilsettes DDQ (49,9 g, 0,22 mol). Den brune suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 18 timer før den filtreres. Filtratets løsningsmiddel avdampes og råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heksan:EA 1:1 for å gi 4-amino-3,5-dimetyl-benzaldehyd (5,0 g) som et beige fast stoff, LC-MS: tR= 0,78 min, [M+1]+ = 150,26.
Hydroksyamidin 1
Til tørr metanol (190 ml) tilsettes forsiktig K-tert-butylat (18,68 g, 166 mmol) etterfulgt av hydroksylamin-hydroklorid (9,92 g, 143 mmol). Suspensjonen omrøres i 30 minutter før 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzonitril (7,00 g, 147 mmol) tilsettes. Blandingen reflukseres i 321, deretter fortynnes suspensjonen ved å tilsette 2 N aq. HCI. Løsningen ekstraheres to ganger med DCM (100 ml). Den vandige fasen gjøres basisk (pH 9) ved å tilsette fast NaHCCbog ekstraheres fem ganger med DCM etterfulgt av fire ganger med EA. De kombinerte organiske faser tørkes over Na2S04og inndampes til tørrhet for å gi 4,N-dihydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin (7,9 g) som et fargeløst fast stoff; LC-MS: tR= 0,62 min, [M+1]+ = 181,14.
Hydroksyamidin 2
3-etyl-4-dihydroksy-5-metyl-benzamidin fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2-etyl-6-metyl-fenol ved å følge litteraturprosedyrer (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C.
Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905), LC-MS. tR= 0,55 min; 1H NMR (D6-DMSO): 5 9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Hydroksyamidin 3
a) Til en isavkjølt løsning av5-etyl-4-hydroksy-3-metylbenzaldehyd (10,0 g, 60,9 mmol, aldehyde 1) i DCM (50 ml) og pyridin (15 ml) tilsettes trifluormetansulfonsyreanhydrid (18,9 g, 67 mmol)
over en periode på 20 min. Når tilsetningen fullstendig, fjernes isbadet og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 21 ved rt.
Blandingen fortynnes med DCM (150 ml), vaskes tre ganger med vann, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes.
Residuet renses ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med heptan:EA 9:1 for å gi trifluormetansulfonsyre 2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenylester (10,75 g) som en blek gul olje, LC-MS: tR=1,07min;<1>HNMR(CDCI3):S9,98(s, 1H), 7,70 (s, 1H),7,66(s, 1H), 2,85 (q, J = 10,1 Hz,2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J = 10,2 Hz, 3H).
b) Til en omrørt løsning av ovennevnte triflat (10,7 g, 36,1 mmol) i tørr DMF (75 ml) tilsettes sekvensielt trietylamin (7,3 g, 72,2 mmol), metylakrylat (31,1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1,99
mmol) og Pd(OAc)2(405 mg, 1,81 mmol) under nitrogen. Blandingen omrøres ved 115 °C i 5t, avkjøles til rt, fortynnes med dietyleter (350 ml) og vaskes to ganger med 1 N aq. HCI og én gang med sat. aq. NaHC03-løsning. Det organiske ekstraktet tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Residuet renses med flashkromatografi på silikagel ved å eluere med heptan:EA 19:1 for å gi 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-akrylsyremetylester (5,93 g) som en fargeløs væske, LC-MS: tR= 0,99 min.
c) En suspensjon av 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (5,93g, 25,53 mmol) i metanol (140 ml) og 2 N aq. NaOH (45 ml) omrøres ved rt i 11. Metanolen inndampes og den
vandige løsningen ekstraheres to ganger med DCM. Den vandige fasen surgjøres med 37 % aq. HCI. Presipitatet som dannes samles, vaskes med vann og tørkes. Produktet renses ytterligere ved omkrystallisering fra EA (100 ml) for å gi 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-akrylsyre (4,2 g) som gule krystaller, LC-MS: tR= 0,87 min. d) Til en løsning av 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-akrylsyre (2,75 g, 12,6 mmol) og DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) i etanol (80 ml), tilsettes Pd/C (275 mg, 10 % Pd, fuktet med 50 % vann).
Blandingen omrøres i 16 timer ved rt under 1 atm H2. Katalysatoren filtreres fra og filtratet konsentreres. Residuet løses opp i EA, vaskes med 2 N aq. HCI, etterfulgt av 1 N aq. HCI og saltløsning. Det organiske ekstraktet tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes for å gi 3-(2-etyl-4-hydroksymetyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre (2,8 g) som et hvitt fast stoff, LC-MS: tR= 0,76 min.
e) En løsning av 3-(2-etyl-4-hydroksymetyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre (2,8 g, 12,6 mmol) i eddiksyre (50 ml) behandles med Mn02(3,9 g, 45,4 mmol) og den resulterende blandingen
omrøres ved 80 °C i 4 timer. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med DCM for å gi 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre (1,76 g) som et beige fast stoff, LC-MS: tR= 0,86 min.
f) En løsning av 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre (1,67 g, 7,58 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (780 mg, 11,36 mmol) i 1-metyl-2-pyrrolidon varmes til 80 °C i 30
minutter i mikrobølgeovn (300 W, aktiv avkjøling under bestråling). Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter og vaskes med vann og saltløsning. Det organiske ekstraktet tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes for å gi 3-(4-cyano-2-etyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre (1,55 g) som et beige fast stoff, LC-MS: tR=0,89 min,<1>H NMR (D6-DMSO): 5 12,25 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 5H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
g) Kalium-tert-butoksid (2,71 g, 24,1 mmol) løses forsiktig i metanol (25 ml). Til denne løsningen tilsettes hydroksylamin-hydroklorid (1,44 g, 20,7 mmol), etterfulgt av
3-(4-cyano-2-etyl-6-metyl-fenyl)-propionsyre (1,50 g, 6,90 mmol) løst i metanol (7,5 ml). Blandingen reflukseres i 8 timer og løsningsmidlet fordampes. Residuet løses i 2 N aq. HCI og ekstraheres med EA. pH I den vandige fasen justeres til pH 5 ved å tilsette sat. aq. NaHC03og blandingen ekstraheres tre ganger med EA. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres, inndampes og tørkes for å gi
3-[2-etyl-4-(N-hydroksykarbamimidoyl)-6-metyl-fenyl)-propionsyre (1,4 g) som et hvitt fast stoff, LC-MS: tR= 0,60 min, [M+1]+ = 251,17.
Hydroksyamidin 4
En blanding av 4-hydroksymetylbenzonitril (5,0 g, 37,6 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (2,87 g, 41,3 mmol) og NaHC03(4,10 g, 48,8 mmol) i metanol (200 ml) reflukseres i 20 timer, filtreres og filtratets løsningsmiddel avdampes for å gi N-hydroksy-4-hydroksymetyl-benzamidin (7,1 g) som et hvitt fast stoff, LC-MS: tR= 0,22 min.
Eksempel A
a) En suspensjon av Pd/C (2,5 g, 10 % Pd) i EA settes til en løsning av
4.4- dimetyl-cykloheks-2-enon (50 g, 403 mmol) i EA (230 ml). Suspensjonen omrøres ved rt i 2
timer under 1 bar H2. Katalysatoren filtreres fra og filtratets løsningsmiddel avdampes forsiktig for å gi 4,4-dimetyl-cykloheksanon (50 g) som en fargeløs olje som langsomt krystalliserer;<1>H NMR (CDCI3): 5 2,34 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,66 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,09 (s, 6H).
b) Etylformat (120 ml, 123 mmol) tilsettes langsomt til en iskald løsning av K-tert-butylat (24,5 g, 109 mmol, 50 % løsning i tert-butanol) i THF (700 ml). Blandingen omrøres ved rt i 30 minutter før
en løsning av 4,4-dimetyl-cykloheksanon (50 g, 396 mmol) i etylformat (50 ml) og THF (70 ml)
tilsettes over en periode på 20 min. Ved fullstendig tilsetning fortsetter omrøring ved 15-20 °C i 30 min. Den oransje suspensjonen helles i 10 % aq. sitronsyreløsning (200 ml) og saltløsning (200 ml) og ekstraheres med EA (2x200 ml). De organiske ekstraktene vaskes med 0,2 N aq. NaOH og saltløsning, tørkes over Na2S04og inndampet til tørrhet for å gi
5.5- dimetyl-2-okso-cykloheksankarbaldehyd (52 g) som en gul olje, LC-MS: tR= 0,89 min, [M+1+CH3CN]<+>= 196,15.
c) Oksalylklorid (40 ml, 465 mmol) tilsettes hurtig til en løsning av
5,5-dimetyl-2-okso-cykloheksankarbaldehyd (51 g, 331 mmol) i kloroform (250 ml). Etter
omrøring i 3-4 min tilsettes is etterfulgt av 2 N aq. NaOH (100 ml). Den organiske fasen separeres og den vandige fasen ekstraheres en gang til med kloroform. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med vann og tørkes over Na2S04. Løsningsmidlet fjernes in vacuo for å gi 2-klormetylen-4,4-dimetyl-cykloheksanon (50 g) som en brun olje, LC-MS: tR= 0,96 min.
d) Merkaptoeddiksyre-etylester (50 ml) settes til en del (300 ml) av en ferskt tilberedt løsning av natrium (21 g, 875 mmol) i etanol (500 ml). Den resulterende løsningen tilsettes over en periode
på 10 min til en løsning av2-klormetylen-4,4-dimetyl-cykloheksanon (50 g, 290 mmol) i THF (170 ml). Blandingen blir varm (50 °C). Ved fullført tilsetning tilsettes den gjenværende delen av den ferskt tilberedte løsningen av natrium i etanol (200 ml) til reaksjonsblandingen. Blandingen omrøres ved rt i 15 min. før 1 N aq. LiOH-løsning (300 ml) tilsettes. Løsningen reflukseres i 3 timer, omrøres deretter ved rt i 16 timer. THF og etanol fjernes under redusert trykk og den gjenværende mørke løsningen ekstraheres med heptan/EA 3:1 (2x200 ml). Den vandige fasen gjøres sur ved å tilsette sitronsyre (30 g) og 2 N aq. HCI (200 ml) og ekstraheres deretter tre ganger med EA. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes tre ganger med sat. aq. NaHC03-løsning, tørkes over Na2SCMog inndampes. Den resulterende mørke brune oljen løses i acetonitril ved 60 °C og krystalliseres ved 5 °C. Krystallene samles, vaskes med acetonitril og tørkes for å gi 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (31 g) som et gråaktig pulver, LC-MS: tR= 0,95 min, [M+1+CH3CN]<+>= 252,18;<1>H NMR (CDCI3): 5 7,15 (s, 1H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel B
Eksempel B oppnås ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel A der slutthydrolysen med aq. LiOH i trinn d) utelates. MPLC-rensning av den sorte oljen oppnådd etter opparbeiding gir 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylestersom en brun olje; LC-MS: tp = 1,10 min, [M+1]<+>= 239,12;<1>H NMR (CD3OD): 5 7,20 (s, 1H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel C
Ved -78 °C behandles en løsning av5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (5 g, 23,8 mmol) i THF med tert-butyllitium (41 ml, 1,5 M i pentan). Blandingen omrøres ved -78 °C i 15 min førmetyljodid (17,1 g, 120 mmol) tilsettes dråpevis. Omrøringfortsetterved -78 °C i 30 min. Blandingen varmes til rt, fortynnes med vann (400 ml), surgjøres med 10 % aq. sitronsyreløsning og ekstraheres tre ganger med EA. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgS04og inndampes. Det gjenværende faste stoffet suspenderes i heptan/dietyleter, filtreres og tørkes under HV for å gi 3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-karboksylsyre (4,01 g) som et beige pulver; LC-MS: tR= 0,97 min, [M+1] = 225,13,<1>H NMR (De-DMSO): 5 12,49 (s br, 1H), 2,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 5H), 1,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
Eksempel D
a) EA (6,5 ml, 66 mmol) settes til en suspensjon av NaH (2,88 g, 60 % dispersjon i mineralolje, 60 mmol) i toluen (25 ml). Blandingen omrøres ved rt i 5 min før en løsning av
4,4-dimetyl-cykloheksanon (2,52 g, 20 mmol) i EA (6 ml) tilsettes. Blandingen varmes opp til 55 °C, hvor en kraftig reaksjon starter. Den hvit-grå suspensjonen blir oransje og blir klar. Den klare løsningen helles i is/vann og ekstraheres med EA. Den vandige fasen surgjøres til pH 4-5 og ekstraheres en gang til med EA. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over Na2S04og løsningsmidlet fjernes in vacuo for å gi 2-acetyl-4,4-dimetyl-cykloheksanon (2,00 g) som en gul olje;<1>H NMR (CDCI3): 8 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
b) Ved 0 °C behandles en løsning av 2-acetyl-4,4-dimetyl-cykloheksanon (5,00 g, 29,7 mmol) i kloroform (15 ml) med oksalylklorid (7,54 g, 59,4 mmol). Blandingen varmes til 60 °C og omrøres
i 15 min før den helles i vann. Den organiske fasen separeres, vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning og saltløsning, tørkes over MgS04og inndampes til tørrhet for å gi ubearbeidet 2-(1-klor-etyliden)-4,4-dimetyl-cykloheksanon (3,2 g, inneholdende regioisomer) som en brun olje; LC-MS: tR= 1,00 min.
c) Merkaptoeddiksyre-etylester (3,09 g, 25,7 mmol) etterfulgt av en løsning av ovennevnte 2-(1-klor-etyliden)-4,4-dimetyl-cykloheksanon (3,2 g, 17,14 mmol) settes til en blanding av NaOEt
(10 ml av en 2,5 M løsning i etanol, 25 mmol) i THF (10 ml). Den resulterende løsningen omrøres ved 60 °C i 45 min. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med EA. Det organiske ekstraktet tørkes over Na2S04, inndampes og renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan/toluen og deretter heptan/EA for å gi 3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre-etylester (3,1 g) som en brun olje inneholdende regionisomeren 3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-etylester. En analytisk prøve
renses ved prep. HPLC for å gi ren 3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre-etylestersom en fargeløs olje; LC-MS: tR= 1,13 min, [M+1] = 252,99;<1>H NMR (CDCb): 8 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel E
Tert-butyllitium (8 ml, 1,5 M løsning i pentan) settes til en avkjølt løsning (-78 °C) av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (960 mg, 4,57 mmol) i THF. Blandingen omrøres ved -78 °C i 10 min. før etyljodid (3,80 g, 24,37 mmol) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78 °C i 3 timer. Vann/metanol 1:1 (8 ml) etterfulgt av 10 % aq. sitronsyreløsning tilettes og blandingen ekstraheres med EA. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og inndampes. Det gjenværende faste stoffet suspenderes i acetonitril (6 ml), varmes til 60 °C, avkjøles til rt, filtreres og tørkes for å gi 3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (640 mg) som et svakt beige fast stoff; LC-MS: tR= 1,01 min, [M+I+CH3CN] = 280,10.
Eksempel F
Tert-butyllitium (15 ml, 1,5 N løsning i pentan) settes langsomt til en avkjølt løsning (-75 °C) av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,0 g, 9,51 mmol) i THF. Blandingen omrøres ved -78 °C i 15 min før n-propyljodid (5,22 g, 30,7 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetter ved -78 °C i 45 min før reaksjonen stanses ved å tilsette vann/metanol 1:1 (10 ml). Blandingen tillates å varme til rt, fortynnes med tert-butyl-metyleterog 10 % aq. sitronsyreløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med EA, de kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og konsentreres. Råproduktet renses ved prep. HPLC for å gi 5,5-dimetyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (200 mg) som et fargeløst resin; LC-MS: tR= 1,04 min, [M+1] = 253,31;<1>H NMR (CDCI3): 8 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s br, 1H), 2,26 (s, 2H), 1,63 (hex, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (s, 6H).
Eksempel G
Tert-butyllitium (16 ml, 1,5 M løsning i pentan) settes til en avkjølt løsning (-78 °C) av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,00 g, 9,51 mmol) i THF. Blandingen omrøres ved -78 °C i 10 min. før isopropyljodid (7,60 g, 48,7 mmol) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78 °C i 3 timer, deretter ved rt i 3 d. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med EA. De kombinerte, organiske ekstraktene tørkes over Na2S04og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med DCM7TBME 20:1, etterfulgt av prep. HPLC for å gi
3-isopropyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (500 mg) som et hvitt fast stoff; LC-MS: tR= 1,04 min, [M+1+CH3CN] = 294,16.
Eksempel H
a) Tert-butyllitium (15,8 ml, 1,5 M i pentan) settes til en avkjølt løsning (-78 °C) av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,00 g, 9,51 mmol) i THF (40 ml).
Blandingen omrøres ved -30 °C i 30 min og avkjøles igjen til -78 °C før DMF (2 ml, 27,4 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetter i 5 min. Reaksjonsblandingen helles i 10 % aq. sitronsyreløsning og ekstraheres to ganger med EA. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og inndampes for å gi ubearbeidet
3-formyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,30 g) som et brunaktig skum; LC-MS: tR= 0,92 min, [M+1+CH3CN] = 280,22; 1H NMR (CDCI3): 8 10,06 (s, 1H), 4,02 (s br, 1H), 3,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,63 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,03 (s, 6H).
b) NaBhU(756 mg, 20 mmol) tilsettes I porsjoner til en løsning av ubearbeidet 3-formyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,38 g, 10 mmol) i
metanol (20 ml). Blandingen omrøres ved rt i 15 min, fortynnes med 10 % aq. sitronsyre og saltløsning og ekstraheres med TBME. Det organiske ekstraktet tørkes over Na2S04og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 3-hydroksymetyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,30 g) som et beige skum; LC-MS: tR= 0,83 min, [M+1] = 241,22;<1>H NMR (CDCI3): 8 4,69 (s, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,50 8t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,94 (s, 6H).
Eksempel I
a) 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester (2,64 g, 9,77 mmol) tilsettes I porsjoner til en suspensjon av K-tert-butylat (2,38 g, 25,2 mmol) i THF (20
ml). En løsning av metyljodid (3,56 g, 25,1 mmol) i THF (5 ml) tilsettes langsomt til den
mørkefiolette blandingen. Blandingen omrøres ved 40 °C i 161 før en annen porsjon metyljodid (1,03 g, 7,23 mmol) tilsettes ved 0 °C. Blandingen omrøres ved rt i 24 timer til, fortynnes deretter med dietyleter og vaskes med saltløsning. Den organiske fasen separeres, tørkes over Na2S04og løsningsmidlet avdampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA5:1 for å gi 5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester (539 mg) som et beige resin; LC-MS: tR= 1,07 min, [M+1] = 299,10;<1>H NMR (CDCI3): 8 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H).
b) En løsning av 5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-karboksylsyre-etylester (539 mg, 1,81 mmol) i DCM (5 ml) settes til en suspensjon av
vannfri Znl2(647 mg, 2,03 mmol) og Na(BH3CN) (117 mg, 1,86 mmol) i DCM (5 ml). Den gule suspensjonen reflukseres natten over før en annen porsjon Znl2(100 mg, 0,314 mmol) og Na(BH3CN) (26 mg, 0,419 mmol) tilsettes. Reaksjonsblandingen reflukseres i 24 timer til.
Blandingen fortynnes med dietyleter og vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning og saltløsning. Den organiske fase separeres, tørkes over Na2S04og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1 -karboksylsyre-etylester som et beige resin; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1] = 285,2;<1>H NMR (CDCI3): 8 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel K
En løsning av 5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester (458 mg, 1,61 mmol) og LiOH H20 (696 mg, 16,6 mmol) i etanol (5 ml), THF (3 ml) og vann (0,6 ml) omrøres ved rt natten over. Blandingen fortynnes med aq. KHSCmog ekstraheres med DCM. Det organiske ekstraktet tørkes over Na2S04, filtreres og løsningsmidlet fjernes in vacuo for å gi
5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (546 mg) som et beige fast stoff; LC-MS: tR= 1,00 min, [M+1] = 257,6;<1>H NMR (CDCI3): 5 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 1,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
Eksempel L
a) En blanding av 2-etylbutyraldehyd (12,3 ml, 100 mmol), metylvinylketon (5,6 ml, 67,3 mmol) og H2SO4(0,07 ml) omrøres ved 40 °C natten over. En annen porsjon metylvinylketon (5,6 ml, 67,3 mmol) og H2SO4tilsettes og omrøring fortsetter ved 40 °C i 2 d. Den gule løsningen fortynnes med kloroform og løsningsmidlet fjernes igjen under redusert trykk. Råproduktet renses med vakuumdestillasjon for å gi 4,4-dietyl-cykloheks-2-enon (10,7 g) som en fargeløs olje; Kp-nmbar= 88 °C;<1>H NMR (CDCI3): 8 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57-1,40 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H). b) En løsning av 4,4-dietyl-cykloheks-2-enon (10,7 g, 70,5 mmol) i EA (400 ml) behandles med Pd/C (1,0 g, 10 % Pd). Suspensjonen omrøres ved rt i 24 timer under 1 bar H2. Blandingen filtreres og filtratet inndampes for å gi 4,4-dietyl-cykloheksanon (11,7 g) som et fargeløst fast stoff;<1>H NMR (CD3OD): 5 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,66 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,48 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H). c) Etylformat (24,8 ml, 260 mmol) settes langsomt til en suspensjon av K-tert-butylat (9,19 g, 81,9 mmol) i THF (250 ml). En løsning av 4,4-dietyl-cykloheksanon (11,5 g, 74,4 mmol) i etylformat (14 ml, 150 mmol) settes til den noe turbide blandingen. Blandingen blir varm og avkjøles med et isbad. Den mørkerøde til brune suspensjonen omrøres ved rt i 18 timer før 10 % aq. sitronsyre tilsettes. Blandingen ekstraheres med DCM og det organiske ekstraktet tørkes over Na2S04og inndampes. Den brune oljen løses i kloroform (150 ml) og behandles med oksaksylklorid (11,3 g, 89,1 mmol). Når gassutviklingen har stanset, omrøres blandingen i 11 ved rt. Den mørke løsningen vaskes med 2 N aq. NaOH, tørkes over Na2S04og inndampes for å etterlate en svart olje (11,2 g). En løsning av denne oljen i THF (60 ml) settes til en kald løsning (3 °C) av NaOEt (11,4 g, 167 mmol) og merkaptoeddiksyre-etylester (10,0 g, 83,6 mmol) i etanol (300 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved rt i 21 før en annen porsjon NaOEt (5,69 g, 83,6 mmol) tilsettes. Omrøring fortsettes ved rt i 161 og ved 60 °C i 21. Blandingen fortynnes med 2N aq. HCI og ekstraheres to ganger med DCM. De kombinerte, organiske ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres og løsningsmidlet fjernes in vacuo for å gi ubearbeidet 5,5-dietyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester (14,2 g) som en brun olje; LC-MS: tR= 1,16 min. Eksempel M
En løsning av 5,5-dietyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester (14,2 g, 53,38 mmol) i etanol (250 ml) og 2 N aq. LiOH (250 ml) omrøres ved 65 °C i 181. Blandingen fortynnes med 1 N aq. NaOH og ekstraheres med dietyleter. Vannfasen surgjøres til pH 2 med 2 N aq. HCI og ekstraheres med DCM. De kombinerte DCM-ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres og løsningsmidlet fjernes in vacuo. Råproduktet (11,3 g) renses ved MPLC på Rp-ds silikagel for å gi 5,5-dietyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,93 g) som en brun olje; LC-MS: tR= 1,01 min, [M+1+CH3CN] = 280,19; 1H NMR (CDCI3): 5 7,12 (s, 1H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 0,84-0,74 (m, 6H).
Eksempel N
5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester fremstilles startende fra 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester i analogi med prosedyren gitt i eksempel I; LC-MS: tR= 1,20 min, [M+1] = 313,1;<1>H NMR (CDCI3): 5 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,25 (m, 7H), 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Eksempel O
5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester behandles med LiOH som beskrevet i eksempel K for å gi 5,5-dietyl-3-metyl-sulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre; LC-MS: tR= 1,06 min, [M+1] = 285,0;<1>H NMR (CDCI3): 5 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54(s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,3 HZ, 6H).
Eksempel P
Metyllitium (7 ml av en 1,6 M løsning i dietyleter) settes til en løsning av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (1051 mg, 5,0 mmol) i dietyleter (15 ml) og THF (8 ml), Blandingen omrøres ved rt i 15 min før reaksjonen stanses med etanol. Blandingen fortynnes med 10 % aq. sitronsyre og ekstraheres med TBME. Det organiske ekstraktet vaskes tre ganger med sat. aq. NaHC03, tørkes over Na2S04og inndampes for å gi ubearbeidet 1-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,0 g) som en brunaktig olje; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+1] = 209,07.
Eksempel Q
Metyllitium (23 ml, 1,6 M løsning i dietyleter) settes til en suspensjon av 3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (4,10 g, 18,28 mmol) i dietyleter (300 ml). Reaksjonsblandingen blir klar, gul og litt varm (26 °C), og omrøres i 15 min før den stanses med vann. Den organiske fasen separeres, vaskes en gang til med vann, tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 4:1 for å gi 1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (2,80 g) som et blekt gult krystallinsk stoff; LC-MS: tR= 1,06 min, [M+1] = 223,17;<1>H NMR (CDCb): 8 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H).
Eksempel R
En løsning metyllitium (11 ml, 1,6 M løsning i dietyleter) tilsettes ved rt til en løsning av 3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (2,10 g, 8,81 mmol) i dietyleter (100 ml). Den svakt gule løsningen omrøres ved rt i 15 min før en annen porsjon metyllitium (2 ml) tilsettes. Omrøring fortsetter i 15 min, en ytterligere porsjon metyllitium (1 ml) tilsettes, og blandingen omrøres igjen i 15 min ved rt. Reaksjonen stanses med vann. Den organiske fasen separeres, vaskes en gang til med vann, tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 7:3 for å gi
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,65 g) som et blekt gult fast stoff; LC-MS: tR= 1,00 min, [M+1] = 237,15;<1>H NMR (CDCb): 8 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel S
En løsning metyllitium (1,1 ml, 1,6 M i dietyleter) tilsettes ved rt til en løsning av 5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (508 mg, 1,98 mmol) i dietyleter (20 ml). Blandingen omrøres ved rt i 1 time før en annen porsjon metyllitium (0,25 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetter i 21. Reaksjonen stanses ved å tilsette 1 N aq. foHPO/Høsning. Blandingen fortynnes med dietyleter, vaskes med 1 N aq. NaOH, tørkes over Na2S04 og inndampes for å gi 1 -(5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (214 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,09 min, [M+1] = 255,1.
Eksempel T
En løsning av metyllitium (2,6 ml, 1,6 M i dietyleter) tilsettes ved rt til en løsning av 5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (669 mg, 2,35 mmol) i dietyleter (20 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer, fortynnes med dietyleter, vaskes med 1 N aq. K2HP04-løsning, etterfulgt av 1 N aq. NaOH, tørkes over Na2S04og inndampes for å gi 1-(5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (458 mg) som en gul olje; LC-MS: fe = 1,15 min, [M+1] = 283,1;<1>H NMR (CDCb): 5 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Eksempel U
a) Brom (480 mg, 3,0 mmol) tilsettes langsomt ved rt til en løsning av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester(715 mg, 3,0 mmol) i eddiksyre
(5 ml). Når tilsetningen er fullført, varmes blandingen til 50 °C og omrøres i 41. Reaksjonen stanses ved å tilsette 1 N aq. NaOH og blandingen ekstraheres med DCM (3x50 ml). De organiske ekstraktene tørkes (Na2S04), filtreres og inndampes for å gi ubearbeidet 3-brom-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-etylester (774 mg) som en brun olje,<1>H NMR (CDCI3): 8 4,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 8s, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 8t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,95 (s, 6H).
b) En blanding av ubearbeidet 3-brom-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-karboksylsyre-etylester (774 mg, 2,44 mmol), CuO (99 mg, 1,25 mmol) og NaOMe (540
mg, 10 mmol) i metanol (3 ml) reflukseres i 761. Blandingen fortynnes med eter (75 ml) og ekstraheres med 1 N aq. NaOH (2 x 30 ml). De vandige ekstraktene surgjøres med 2 N aq. HCI (75 ml) og ekstraheres med DCM (3 x 50 ml). De organiske ekstraktene tørkes (Na2S04), filtreres og inndampes for å gi ubearbeidet
3-metoksy-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (262 mg). Dette
materialet løses i tørr dietyleter (10 ml) og metyllitium (0,7 ml, 1,6 N i dietyleter) tilsettes langsomt ved romtemperatur. Etter 15 min fortynnes blandingen med dietyleter (50 ml), ekstraheres med 1 N aq. NaOH (2x5 ml), tørkes (Na2S04), filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan/EAfor å gi 1-(3-metoksy-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-etanon (44 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+1] = 239,30;<1>H NMR
(CDCI3): 8 3,96 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H).
Eksempel V
1-(5,5-dimetyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon fremstilles i analogi med eksempel R fra eksempel F; LC-MS: tR= 1,13 min, [M+1] = 251,25;<1>H NMR (CDCI3): 8 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 1,65 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel W
1-(5,5-dietyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon fremstilles i analogi med eksempel R fra eksempel M; LC-MS: tR= 1,09 min, [M+1+CH3CN] = 278,22.
Eksempel X
1-(5,5-dietyl-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon fremstilles fra eksempel M i analogi med prosedyrene gitt for eksempel C og Q; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+I+CH3CN] = 294,27.
Eksempel Y
1-(3,5,5-trietyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon fremstilles fra eksempel M i analogi med prosedyrene gitt i eksempel E og R; LC-MS: tR= 1,16 min, [M+1] = 265,24,<1>H NMR (CD3OD): 5 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33 8s, 2H), 1,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Eksempel Z
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre fremstilles startende fra 4-metylcykloheksanon ved å følge prosedyrene gitt i eksempel A; LC-MS: tR=0,92min;<1>H NMR
(CD3OD): 5 7,18 (s, 1H), 3,25 (dd, J = 2,9, 5,8Hz, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,22 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,34(ddt, Jd = 5,9, 13,5 Hz, Jt= 11,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel AA
Behandling av eksempel Z med MeLi i analogi med prosedyren beskrevet for eksempel P gir 1-(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon; LC-MS: tR= 1,00 min, [M+1]<+>= 195,23;<1>H NMR (CDCI3): 8 7,07 (s, 1H), 3,30 (ddd, J = 2,9, 5,8, 18,8 Hz, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,49(s, 3H), 2,25 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel AB
Alkylering av eksempel Z med metyljodid ved å følge prosedyren beskrevet for eksempel C gir 3,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre; LC-MS: tR= 0,95 min, [M+1+CH3CN]<+>= 252,20.
Eksempel AC
Behandling av eksempel AB med MeLi i analogi med prosedyren beskrevet for eksempel P
gir1-(3,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+1]<+>= 209,11;<1>H NMR (CDCb): 5 3,30 (ddd, J = 2,9, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,90-2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,92-1,68 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel AD
Alkylering av eksempel Z med etyljodid ved å følge prosedyren beskrevet for eksempel E gir 3-etyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre, LC-MS: tR= 0,99 min, [M+1+CH3CN]<+>= 266,34.
Eksempel AE
Behandling av eksempel AD med MeLi i analogi med prosedyren beskrevet for eksempel P gir 1-(3-etyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon; LC-MS: tR= 1,06 min, [M+1]<+>= 223,16.
Eksempel AF
5-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre fremstilles startende fra 4-etylcykloheksanon ved å følge prosedyrene gitt i eksempel A;<1>H NMR (CDCb) 5 7,16 (s, 1H), 3,34 (ddd, J = 3,5, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,91-2,72 (m, 2H), 2,26 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 1H), 1,48-1,22 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel AG
Behandling av eksempel AF med MeLi i analogi med prosedyren beskrevet i eksempel P gir 1-(5-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon; LC-MS: tR= 1,04 min, [M+1]<+>= 209,18.
Eksempel AH
a) En løsning av dietylsink (100 ml, 1 M i heksan) tilsettes ved -40 til -20 °C til en løsning av 8-metylen-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekan (6,0 g, 39 mmol, fremstilt ifølge en litteraturprosedyre (K.C.
Nicolaou, R. L. Magolda, D. A. Claremon, J. Am. Chem. Soc. 102 (1980) 1404-1409)) i toluen (10 ml). Blandingen omrøres i 10 min før dijodetan (53,6 g, 200 mmol) tilsettes dråpevis over en periode på 20 min. Reaksjonen varmes til rt og omrøring fortsetter i 181. Reaksjonsblandingen helles i isavkjølt sat. aq. NH4CI-løsning og ekstraheres to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med sat. aq. Na2S203 og vann, tørkes over Na2S04, filtreres og filtratets løsningsmiddel avdampes for å gi 7,10-dioksa-dispiro[2,2,4,2]dodekan (12,35 g) som en fargeløs væske inneholdende ca. 20 % toluen (flyktig produkt).
b) En løsning av 7,10-dioksa-dispiro[2,2,4,2]dodekan (6,25 g, ca. 29 mmol) i THF (25 ml), vann (20 ml) og TFA (10 ml) omrøres ved rt i 21. Blandingen nøytraliseres ved å tilsette 2 N aq. NaOH
og sat. NaHC03-løsning og ekstraheres med dietyleter. De organiske ekstraktene vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og filtratets løsningsmiddel fjernes for å gi spiro[2,5]oktan-6-on (5,0 g) som en fargeløs olje inneholdende rester av toluen (flyktig produkt).<1>H NMR (CDCI3): 8 2,14 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,40 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 0,21 (s, 4H).
c) 5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre fremstilles ved å formylere, klorere og cyklisere ovennevnte spiro[2,5]oktan-6-on ved å følge trinnene b), c) og d) beskrevet i
eksempel A; LC-MS: tR=0,91min;<1>H NMR (CDCb): 8 6,70 (s, 1H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (s br, 1H), 2,21 (s, 2H), 1,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,10-0,00 (m, 4H).
Eksempel Al
Alkylering av eksempel AH med etyljodid ved å følge prosedyren beskrevet for eksempel E gir 3-etyl-5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre; LC-MS: tR= 0,99 min, [M+1]<+>= 237,16.
Eksempel AJ
1-(3-etyl-5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon fremstilles ved å behandle Eksempel Al med MeLi ved å følge prosedyren gitt i eksempel P; LC-MS: tR= 1,07 min, [M+1]<+>= 235,22.
Eksempel AK
a) Pd/C (75 mg, 10 % Pd) settes til en løsning av spiro[4,5]dek-6-en-8-on (1,58 g, 10,5 mmol, fremstilt ifølge en litteraturprosedyre (N. R. Natale, R. O. Hutchins, Org. Prep. Proe. Int. 9 (1977) 103-108)) i EA (12 ml). Blandingen omrøres ved rt under 1 bar hbi 90 min før den filtreres over celite. Filtratets løsningsmiddel inndampes for å gi spiro[4,5]dekan-8-on (1,56 g) som en nesten fargeløs væske;<1>H NMR (CDCb): 5 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,75 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,70-1,65 (m, 4H), 1,62-1,50 (m,4H). b) Ovennevnte spiro[4,5]dekan-8-on acyleres, kloreres og cykliseres til 5,5-(1,4-butylen)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre ved å følge trinnene b), c) og
d) beskrevet i eksempel A; LC-MS: tR= 1,00 min, [M+1+CH3CN]<+>= 278,23.
Eksempel AL
Alkylering av eksempel AJ med metyljodid ved å følge prosedyren beskrevet for eksempel E gir 5,5-(1,4-butylen)-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre; LC-MS: tR= 1,02 min, [M+1]<+>= 251,26.
Eksempel AM
a) N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (12,06 g, 124 mmol) og DIPEA (65 ml, 380 mmol) settes til en løsning av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (20 g, 95
mmol) i DMSO (150 ml), etterfulgt avTBTU (33,59 g, 105 mmol, løst i DMF (70 ml)). Reaksjonsblandingen omrøres ved rt i 21 før den helles i vann/is og ekstraheres to ganger med dietyleter (2x100 ml). De organiske ekstraktene vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning, 10 % aq. sitronsyreløsning og saltløsning, tørkes over Na2S04, filtreres, inndampes og tørkes for å gi 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-metoksymetylamid (23 g) som en brun olje; LC-MS: tR= 1,01 min, [M+1] = 254,14.
b) N-butyllitium (72,7 ml, 109 mmol, 1,5 M i pentan) settes til en løsning av diisopropylamin (11,02 g, 109 mmol) i THF (400 ml) ved 0-5 °C. Løsningen avkjøles til -78 °C og en løsning av
5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-metoksymetylamid (23 g, 91 mmol) i THF (100 ml) tilsettes. Når tilsetningen er fullført, omrøres blandingen i 20 min ved -78 °C før en løsning av jod (30 g, 119 mmol) i THF (100 ml) tilsettes. Omrøring fortsetter ved -78 °C i 30 min. Reaksjonen stanses ved langsomt å tilsette en 1:1 blanding av vann/metanol 1:1 (20 ml). Løsningen fortynnes med vann (400 ml) og ekstraheres med dietyleter (3x100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 10 % aq. sitronsyreløsning og saltløsning, tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med DCM for å gi 3-jod-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-metoksymetylamid (18 g) som en brunaktig olje; LC-MS: tR= 1,09 min, [M+1] = 380,21.
c) 3-jod-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-metoksymetylamid (18 g, 47 mmol), Cul (14,5 g, 76 mmol) og KF (4,4 g, 76 mmol) løses i DMF (80 ml). Løsningen varmes
til 134 °C og metylklordifluoracetat (16,26 g, 113 mmol) tilsettes via sprøytepumpe over en periode på 41. Gassutvikling observeres. Når tilsetningen er fullført, avkjøles blandingen og helles overvann/is. Presipitatet som dannes samles, suspenderes i DCM (600 ml) og filtreres gjennom en celite-pute. Filtratet vaskes med 0,5 N aq. HCI (250 ml), etterfulgt av sat. aq. NaHC03-løsning, tørkes over Na2S04, filtreres, inndampes for å gi 5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre-metoksymetylamid (14 g) som en brun olje; LC-MS: fe = 1,10 min, [M+1] = 322,20.
d) En løsning av 5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-karboksylsyre-metoksymetylamid (14 g, 44 mmol) i dietyleter (400 ml) behandles ved rt
med metyllitium (80 ml, 1,6 M i dietyleter). Når tilsetning er fullført, omrøres blandingen ved rt i 15 min før den helles overvann/is og nøytraliseres med aq. HCI. Eterfasen separeres og den vandige fasen ekstraheres to ganger til med dietyleter (2x100 ml). De organiske ekstraktene
vaskes med saltløsning, tørkes overMgS04, filtreres og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan inneholdende 20-30 % DCM for å gi 1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (9,1 g) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,11 min, [M+1+CH3CN] = 318,34; 1H NMR (CDCb): 5 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 1,2 Hz, 2H),
2,53 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Bromketon 1
Fenyltrimetylammoniumbromid-dibromid (2,0 g, 5,31 mmol) tilsettes I porsjoner til en løsning av 1- (3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,18 g, 5,31 mmol, eksempel C) i THF (60 ml) og metanol (6 ml),. Når tilsetningen er fullført, omrøres blandingen ved rt i 30 min før løsningsmidlet inndampes. Råproduktet renses ved prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10^m, 20-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi 2- brom-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,28 g) som en fargeløs olje;<1>H NMR (CDCb): 5 4,24 (s, 2H), 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
Bromketon 2
2-brom-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon fremstilles fra eksempel R i analogi med bromketon 1; LC-MS: tR= 1,12 min, [M+1] = 315,14;<1>H NMR (CDCb): 8 4,27 (s, 2H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 1,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). Bromketon 3
2-brom-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon fremstilles fra eksempel AM i analogi med bromketon 1; LC-MS: tR=1,14 min,<1>H NMR (CDCb): 5 4,28 (s, 2H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Intermediat 1
a) TBTU (381 mg, 1,19 mmol) og DIPEA (507 mg, 3,92 mmol) settes til en løsning av 3,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (250 mg, 1,19 mmol) i DMF (3 ml).
Blandingen omrøres ved rt i 5 min før 3-[2-etyl-4-(N-hydroksy-karbamimidoyl)-6-metyl-fenyl]-propionsyre (298 mg, 1,19 mmol, hydroksyamidin 3) løst i DMF (2 ml) tilsettes. Omrøring fortsetter ved rt i 1 time. Blandingen fortynnes med maursyre (0,5 ml) og acetonitril (5 ml) og separeres ved prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10^m, 10-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi
5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1 -karboksylsyre
N-(3-etyl-5-metyl-4-(2-karboksy-etyl)-N-hydroksybenzamidin)-ester (170 mg) som et hvitt fast stoff; LC-MS: tR= 1,04 min, [M+1] = 443,34.
b) En suspensjon av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre N-(3-etyl-5-metyl-4-(2-karboksy-etyl)-N-hydroksybenzamidin)-ester (165 mg, 0,373 mmol) i
toluen (250 ml) omrøres ved 85 °C i 241 og ved 105 °C i 721 før løsningsmidlet fjernes in vacuo. Råproduktet renses ved prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 \ xm, 70-100 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi
3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propionsyre (100 mg) som hvitt fast stoff, LC-MS: tR= 1,18 min, [M+1] = 425,31.
Intermediat 2
a) En løsning av 1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (355 mg, 1,55 mmol) og 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-akrylsyre (373 mg, 1,70 mmol, Aldehyd 5) i metanol
NaOH (8 ml, 10 g NaOH i 100 ml metanol) omrøres ved rt i 31 før den surgjøres forsiktig til pH 1 ved å tilsette 2 N aq. HCI. Blandingen ekstraheres to ganger med DCM, de organiske ekstraktene vaskes med vann og saltløsning, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Råproduktet krystalliseres fra acetonitril (120 ml) for å gi
3-{2-etyl-6-metyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenyl]-fenyl}-akrylsyre (400 mg) som gule krystaller; LC-MS: fe =
1,17 min, [M+1] = 423,34;<1>H NMR (CDCb): 5 7,97 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,28 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H).
b) Pd/C (340 mg, 10 % Pd, fuktet med 50 % vann) settes til en løsning av 3-{2-etyl-6-metyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenyl]-fen
yl}-akrylsyre (340 mg, 0,805 mmol) og DIPEA (182 mg, 1,41 mmol) i etanol, og resulterende slurry omrøres ved 50 °C i 721 under 10 bar H2. En annen porsjon Pd/C tilsettes og omrøring fortsetter i 161 ved 50 °C under 10 bar H2. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes. Råproduktet renses ved prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 \ xm, acetonitril/vann (0,5 % HCOOH), 20 % til 95 % acetonitril) for å gi
3-{2-etyl-6-metyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-tri-metyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl]-propyl]-fenyl}-propionsyre (154 mg) som et fargeløst skum; LC-MS: fe = 1,15 min, [M+1] = 427,30.
Intermediat 3
3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl}-propionsyre fremstilles i analogi med intermediat 1 ved å anvende eksempel C og
hydroksyamidin 3; LC-MS: tR= 1,21 min, [M+1] = 439,25,<1>H NMR (D6-DMSO): 5 12,25 (s, 1H), 7,66 (s br, 2H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39-2,35 (m, 5H), 2,33 (s, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,20 (t, J =7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Intermediat 4
3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fen yl}-propionsyre (460 mg) oppnås som et fargeløst lyofilisat fra 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (400 mg, 1,69 mmol, eksempel R) og 3-(4-formyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre (419 mg, 2,03 mmol, aldehyd 4) i analogi med intermediat 2; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1] = 427,40;<1>H NMR (CDCb): 5 6,91 (s, 2H), 3,10-2,90 (m, 8H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,30 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). Intermediat 5
3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-f enyl}-propionsyre fremstilles fra 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-etanon (eksempel R) og 3-(4-formyl-2-etyl-metyl-fenyl)-propionsyre (aldehyd 6) i analogi med intermediat 2; LC-MS: tR= 1,16 min, [M+1] = 441,36;<1>H NMR (CDCb): 5 6,95 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,12-2,94 (m, 8H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermediat 6
3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,^ l-3-yl]-fenyl}-propionsyre fremstilles i analogi med intermediat 1 ved å anvende eksempel E og hydroksyamidin 3; LC-MS: tR= 1,24 min, [M+1] = 453,29.
Intermediat 7
a) En løsning av 1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (500 mg, 1,81 mmol) og 3-(2-etyl-4-formyl-6-metyl-fenyl)-akrylsyre (395 mg, 1,81 mmol) i etanol (25 ml) behandles med 5 N HCI i isopropanol (15 ml). Den oransje-brune reaksjonsblandingen omrøres ved 65 °C i 641. Blandingen fortynnes med sat. aq. NaHC03-løsning og ekstraheres to ganger med EA. De organiske ekstraktene vaskes med sat. NaHC03-løsning, tørkes over MgS04, filtreres og filtratets løsningsmiddel inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 9:1 for å gi 3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propenyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-akrylsyre-et ylester (634 mg, inneholder spor av den tilsvarende isopropylester) som en fargeløs olje; LC-MS: tR= 1,32 min, [M+1] = 505,04. b) En suspensjon av Pd/C (400 mg, 10 % Pd) i etanol (15 ml) settes til en løsning av 3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propenyl]-2-ety l-6-metyl-fenyl}-akrylsyre-etylester (630 mg, 1,25 mmol) i etanol (25 ml), og den resulterende slurry omrøres ved 65°C i 161 under 8 bar H2. Katalysatoren filtreres fra og filtratets løsningsmiddel avdampes. Residuet separeres ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 4:1 for å gi 3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propionsyre-et ylester (340 mg, inneholder spor av den tilsvarende isopropylester) som en fargeløs olje; LC-MS: tR= 1,28 min, [M+1] = 509,49.
c) En løsning av 3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester (340 mg, 0,668 mmol) i
THF (5 ml), metanol (4 ml) og 2 N aq. LiOH (2 ml) omrøres ved rt i 21 før den fortynnes med 10 % aq. sitronsyreløsning og ekstraheres med DCM (3x75 ml). De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgS04, filtreres og filtratets løsningsmiddel avdampes. Råproduktet renses på prep. TLC-plater med heptan:EA 3:4 for å gi
(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propionsyre (206 mg) som et fargeløst glass; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1] = 481,36.
Fremgangsmåte A
TBTU (1,3 ekv) og DIPEA (3 ekv) settes til en løsning av tiofen-2-karboksylsyre i DMF (ca 15 ml/mmol). Blandingen får stå ved rt i 21 før det passende amin (2 ekv) tilsettes. Blandingen får stå ved rt natten over og separeres deretter ved prep. HPLC (Waters X-terra, 5 \ im, 19x30 mm, gradient av acetonitril i vann som inneholder 0,5 % sat. aq. NH4OH). Produktet inneholdende fraksjoner lyofiliseres for å gi de ønskede amidene som fargeløse lyofilisater eller resiner.
Eksempel 1 til 4
Følgende eksempler fremstilles ifølge fremgangsmåte A og startende fra 3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre:
Eksempel 5 til 8
Følgende eksempler fremstilles ifølge fremgangsmåte A og startende fra 3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1 -karboksylsyre:
Eksempel 9 til 12 yjH
Følgende eksempler fremstilles ifølge fremgangsmåte A og startende fra 3-isopropyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre:
I I Skala I LC-MS
Eks. R
(mmol) tR(min) [M+H]<+>
9 20 1'14 372'28 10 ""n^^20 1,12 402,2212201'03388'31
Eksempel 13
Jr
5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzylamid fremstilles startende fra 5,5-dimetyl-3-metyl-sulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1 -karboksylsyre ifølge fremgangsmåte A; LC-MS: tR= 1,07 min, [M+1] = 390,2;<1>H NMR (CDCI3): 8 6,96 (s, 2H), 5,88 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,37 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 14
5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzylamid fremstilles startende fra 5,5-dietyl-3-metyl-sulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre ifølge fremgangsmåte A; LC-MS: tR= 1,12 min, [M+1] = 418,2;<1>H NMR (CDCI3): 8 6,95 (s, 2H), 5,89 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40-1,19 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Eksempel 15
1
En løsning av 1-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,00 g, 4,80 mmol) og 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzaldehyd (2,16 g, 14,4 mmol) i etanol (10 ml) og 5 N HCI i isopropanol (5 ml) omrøres ved 70 °C i 40 min. Den mørke løsningen helles over is/sat. aq. NaHC03og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstraktet vaskes med 1 N aq. NaOH og saltløsning, og løsningsmidlet fjernes in vacuo. Den resulterende oljen filtreres over silikagel ved å eluere med DCM, deretter DCMTBME 10:1 for å gi
1-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon (700 mg) som et gult fast stoff; LC-MS: tR= 1,14 min, [M+1] = 341,23.
Eksempel 16
En løsning av 1-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon (1,60, 4,79 mmol) i etanol (10 ml) behandles med Pd/C (500 mg, 10 % Pd) og den resulterende slurry omrøres ved rt i 41 under 1 bar H2. Katalysatoren filtreres fra og filtratets løsningsmiddel inndampes for å gi 1-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on (900 mg) som et beige resin.
Eksempel 17 til 21
Det passende alkyleringsmiddel (som klorid, bromid eller tosylat) (150^mol) settes til en løsning av 1-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on (10 mg, 30 umol) i isopropanol (0,6 ml) og 2 N aq. NaOH (0,25 ml), og blandingen ristes ved 70 °C i 51, deretter ved rt i 161. Reaksjonsblandingen separeres ved prep. HPLC (Waters X-terra, 5^m, 19x30 mm, gradient av acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre). Produktfraksjoner lyofiliseres for å gi de ønskede produktene som et fargeløst resin eller lyofilisat. Eksempel 22
En løsning av 1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,35 g, 6,07 mmol) og 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzaldehyd (1,09 g, 7,29 mmol) i etanol (20 ml) og 5 N HCI i isopropanol (10 ml) omrøres ved rt i 100 min. Den mørke løsningen fortynnes med dietyleter (300 ml), vaskes med vann etterfulgt av en 1:1-blanding av 1 N aq. NaOH og sat. aq. NaHC03, tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 7:3 for å gi
3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propen on (1,86 g) som et gul-oransje fast stoff; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1] = 355,26;<1>H NMR (CDCI3): 8 7,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,13 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Eksempel 23
En løsning av 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon (1,86 g, 5,25 mmol) i THF (50 ml) og etanol (50 ml) behandles med Pd/C (400 mg, 10 % Pd) og den resulterende slurry omrøres ved rt i 51 under 1,5 bar H2. Katalysatoren filtreres fra og filtratets løsningsmiddel avdampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 1:1 for å gi
3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (1,80 g) som et blekt rødt skum; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1] = 357,27;<1>H NMR (CDCb): 8 6,85 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 24 til 32
Det passende alkyleringsmiddel (som klorid, bromid eller tosylat) (150^mol) settes til en løsning av 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on (11 mg, 30 n.mol) i isopropanol (0,6 ml) og 2 N aq. NaOH (0,25 ml), og blandingen ristes ved 70 °C i 51, deretter ved rt i 161. Reaksjonsblandingen separeres ved prep. HPLC (Waters X-terra, 5^m, 19x30 mm, gradient av acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre). Produktfraksjoner lyofiliseres for å gi de ønskede produktene som et fargeløst til blekt gult resin eller lyofilisat.
Eksempel 27
<1>H NMR (CDCb): 8 6,88 (s, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 4H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,75 (s br, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 33 til 42
a) En løsning av 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (200 mg, 0,561 mmol) i isopropanol (5 ml) og 3 N aq.
NaOH (2 ml) behandles med epiklorhydrin (210 mg, 1,68 mmol) og blandingen omrøres ved rt i 6 t før den fortynnes med dietyleter, vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning etterfulgt av vann, tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses på prep. TLC-plater med heptan:EA 1:1 for å gi 3-(3,5-dimetyl-4-oksiranyl-metoksy-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (135 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,19 min, [M+1] = 413,26.
b) En løsning av 3-(3,5-dimetyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (7 mg, 18 mmol) i etanol (1 ml)
behandles med det passende amin (>4 ekv.). Hvis aminet i tillegg inneholder en karboksylsyrefunksjonalitet, tilsettes vann (500^l) og DIPEA (20^l) til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen omrøres ved 85 °C i 6 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Xterra MS18 19x50 mm 5^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi de ønskede produktene som fargeløse til blekt gule resiner.
Eksempel 43
En løsning av 1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,35 g, 6,07 mmol) og 3-klor-4-hydroksy-4-metoksy-benzaldehyd (1,36 g, 7,29 mmol) i etanol (30 ml) og 5 N HCI i isopropanol (10 ml) omrøres ved rt i 120 min. Den mørke løsningen fortynnes med dietyleter (200 ml), vaskes med vann (2x200 ml), tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 7:3 for å gi
3-(3-klor-4-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon (1,50 g) som et beige fast stoff; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1] = 391,17;<1>H NMR (CDCb): 5 7,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Eksempel 44
En løsning av 3-(3-klor-4-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon (1,49 g, 3,80 mmol) i THF (50 ml) og etanol (50 ml) behandles med Pd/C (300 mg, 10 % Pd) og den resulterende slurry omrøres ved rt i 91 under 1,5 bar H2. Katalysatoren filtreres fra og filtratets løsningsmiddel inndampes. Råproduktet renses med CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 1:1 for å gi
3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (1,80 g) som et blekt rødt skum; LC-MS: tR= 1,12 min, [M+1] = 393,18;
<1>H NMR (CDCb): 5 6,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06-2,90 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 45
2- brometanol (254 mg, 2,04 mmol) settes til en løsning av 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (200 mg, 0,509 mmol) i isopropanol (8 ml) og 3 N aq. NaOH (2,5 ml), og blandingen omrøres ved 70 °C i 201 før en annen porsjon 2-brometanol (254 mg, 2,04 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetter ved 70 °C i 71.
Blandingen fortynnes med dietyleter og vaskes to ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses på prep. TLC-plater med heptan:EA 1:1 for å gi 3- [3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiof en-1-yl)-propan-1-on (160 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,12 min, [M+1] = 437,18;<1>H NMR (CDCb): 8 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,08-2,94 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 46
3-brompropanol (283 mg, 2,04 mmol) settes til en rød løsning av 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (200 mg, 0,509 mmol) i isopropanol (8 ml) og 3 N aq. NaOH (2,5 ml), og blandingen omrøres ved 70 °C i 51 før en annen porsjon 3-brompropanol (142 mg, 1,02 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetter ved 70 °C i 181. Blandingen fortynnes med dietyleter og vaskes to ganger med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses på prep. TLC-plater med heptan:EA 1:1 for å gi 3-[3-klor-4-(3-hydroksy-propoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (170 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,13 min, [M+1] = 451,19;<1>H NMR (CDCb): 8 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,08-2,92 (s, 6H), 2,55 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,00 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H). Eksempel 45 til 53
Det passende alkyleringsmiddel (som klorid, bromid eller tosylat) (150^mol) settes til en løsning av 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on (8 mg, 20^mol) i isopropanol (0,6 ml) og 2 N aq. NaOH (0,25 ml), og blandingen ristes ved 70 °C i 51. Reaksjonsblandingen separeres ved prep. HPLC (Waters X-terra, 5^m, 19x30 mm, gradient av acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre eller 0,74 % dietylamin). Produktfraksjoner lyofiliseres for å gi de ønskede produktene som et fargeløst til blekt gult resin eller lyofilisat.
Eksempel 54 til 63 a) En løsning av3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (200 mg, 0,509 mmol) i isopropanol (5 ml) og 3 N aq. NaOH (2 ml) behandles med epiklorhydrin (191 mg, 1,53 mmol) og blandingen omrøres ved rt i 4 t så ved 50 °C i 61 før den fortynnes med dietyleter, vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning etterfulgt av vann, tørkes over MgS04og inndampes. Råproduktet renses på prep. TLC-plater med heptan:EA 7:3 for å gi 3-(3-klor-5-metoksy-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofe n-1-yl)-propan-1-on (80 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1] = 449,17. b) En løsning av 3-(3-klor-5-metoksy-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (8 mg, 18 umol) i etanol (1 ml) behandles med det passende amin (>4 ekv.). Hvis aminet i tillegg inneholder en karboksylsyrefunksjonalitet, tilsettes vann (500^l) og DIPEA (20^l) til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen omrøres ved 85 °C i 6 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Xterra MS18 19x50 mm 5^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi de ønskede produktene som fargeløse til bleke gule resiner. Eksempel 64
En løsning av 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (1,80 g, 7,62 mmol) og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (2,10 g, 14,0 mmol) i etanol (20 ml) og 5 N HCI i isopropanol (5 ml) omrøres ved 70 °C i 40 min. Den mørke fiolette til brune løsningen helles over 1 N aq. NaOH/is og ekstraheres med EA. Det organiske ekstraktet vaskes fire ganger med 1 N aq. NaOH, én gang 10 % aq. sitronsyreløsning og saltløsning, og løsningsmidlet fjernes in vacuo. Råproduktet renses ved filtrering over silikagel ved å eluere med DCM for å gi 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon (2,40 g) som et brunt fast stoff; LC-MS: tR= 1,18 min, [M+1] = 369,19;<1>H NMR (CDCb): 5 7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 8s, 3H), 2,28 8s, 8H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, 7,6 Hz, 3H), 0,99 (s, 6H).
Eksempel 65
En løsning av 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon (2,40 g, 6,51 mmol) i etanol (10 ml) behandles med en suspensjon Pd/C (1,70 g, 10 % Pd) i etanol og blandingen omrøres ved rt i 18 t under 1 bar H2. Blandingen filtreres og filtratet inndampes for å gi
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on (2,00 g) som en brun olje; LC-MS: tR= 1,16 min, [M+1] = 371,25.
Eksempel 66 til 74
Det passende alkyleringsmiddel (som klorid, bromid eller tosylat) (150^mol) settes til en løsning av 1 -(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on (11 mg, 30 umol) i isopropanol (0,6 ml) og 2 N aq. NaOH (0,25 ml), og blandingen ristes ved 70 °C i 51, deretter ved rt i 161. Reaksjonsblandingen separeres ved prep. HPLC (Waters X-terra, 5^m, 19x30 mm, gradient av acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre). Produktfraksjoner lyofiliseres for å gi de ønskede produktene som et fargeløst til blekt gult resin eller lyofilisat.
Eksempel 69
<1>H NMR (CDCb): 5 6,88 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,90-3,76 (m, 4H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,14 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel 75 til 80
a) En løsning av 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on (75 mg, 0,20 n.mol) i isopropanol (4 ml) og 3 N aq. NaOH (1,7 ml) behandles med epiklorhydrin (75 mg, 0,60 mmol) og blandingen omrøres ved rt i 11. Blandingen fortynnes med acetonitril (1 ml) og separeres ved prep. HPLC (Phenomenex Aqua 75x30 mm ID, 10^m, 10 til -95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi 3-(3,5-dimetyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (50 mg) som et fargeløst resin; LC-MS: tR= 1,21 min, [M+1] = 427,41. b) En løsning av 3-(3,5-dimetyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (6 mg, 15 umol) i etanol (1 ml) behandles med det passende amin (>4 ekv.). Hvis aminet i tillegg inneholder en karboksylsyrefunksjonalitet, tilsettes vann (500^l) og DIPEA (20^l) til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen omrøres ved 85 °C i 5 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Xterra MS18 19x50 mm 5^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi de ønskede produktene som fargeløse til bleke gule resiner. Eksempel 81
En løsning av 1-(5,5-dimetyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (214 mg, 0,842 mmol) og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (150 mg, 0,99 mmol) i etanol (1,5 ml) og 5 N HCI i isopropanol (0,5 ml) omrøres ved rt i 161 før den fortynnes med dietyleter, vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heksan:EA 3:1. Løsningsmidlet i de produktholdige fraksjoner avdampes og produktet krystalliseres fra kloroform/pentan for å gi 1-(5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon (12 mg) som et gult fast stoff; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1] = 387,2;<1>H NMR (CDCb): 5 7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,07 (s br, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,36 8s, 2H), 2,28 8s, 6H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,00 (s, 6H).
Eksempel 82
En løsning av 1-(5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (458 mg, 1,62 mmol) og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (251 mg, 1,67 mmol) i etanol (5 ml) og 5 N HCI i isopropanol (3,5 ml) omrøres ved rt i 161 før den fortynnes med dietyleter, vaskes med saltløsning, tørkes over Na2S04og inndampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heksan:EA 1:1 for å gi 1-(5,5-dietyl-3-metylsulfanyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon (113 mg) som et gult resin; LC-MS: tR= 1,22 min, [M+1] = 415,2;<1>H NMR (CDCI3): 8 7,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,11 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40-1,22 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Eksempel 83 til 89
a) Til en løsning av 3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (130 mg, 0,325 mmol) i DCM (10 ml) og DIPEA (0,09 ml, 0,52 mmol) tilsettes metansulfonylklorid (0,03 ml, 0,39 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med DCM, vaskes med 0,1 N aq. NaOH etterfulgt av 10 % aq. sitronsyreløsning, tørkes over MgS04og inndampes for å gi metansulfonsyre 2-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-etylester (165 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1]<+>= 479,26. b) En løsning av metansulfonsyre 2-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-etylester i DMF behandles med det passende amin (>4 ekv.) og DIPEA (>4 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved 75 °C i 7 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønskede produktet som et fargeløst lyofilisat eller resin. Eksempel 90 til 96
j
a) Til en løsning av 3-[4-(3-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (170 mg, 0,411 mmol) i DCM (10 ml)
og DIPEA (0,15 ml, 0,89 mmol) tilsettes metansulfonylklorid (0,04 ml, 0,49 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med DCM, vaskes med 0,1 N aq. NaOH etterfulgt av 10 % aq. sitronsyreløsning, tørkes over MgS04og inndampes for å gi metansulfonsyre
2-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy }-propylester (200 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,18 min, [M+1]<+>= 493,26.
b) En løsning av metansulfonsyre 3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-propylester i DMF behandles med
passende amin (>4 ekv.) og DIPEA (>4 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved 75 °C i 7 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5 nm, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønskede produktet som et fargeløst lyofilisat eller resin.
Eksempel 97 til 104 a) Til en løsning av 3-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (160 mg, 0,40 mmol) i DCM (10 ml) og DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol) tilsettes metansulfonylklorid (0,04 ml, 0,48 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med DCM, vaskes med 0,1 N aq. NaOH etterfulgt av 10 % aq. sitronsyreløsning, tørkes over MgS04og inndampes for å gi metansulfonsyre 2-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fe noksyj-etylester (183 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1]<+>= 515,15. b) En løsning av metansulfonsyre 2-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-etylester i DMF behandles med det passende amin (>4 ekv.) og DIPEA (>4 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved 75 °C i 7 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5 ^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønskede produktet som et fargeløst lyofilisat eller resin. Eksempel 105 til 111
a) Til en løsning av 3-[3-klor-4-(3-hydroksy-propoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (170 mg, 0,38 mmol) i DCM (10 ml) og
DIPEA (0,10 ml, 0,60 mmol) tilsettes metansulfonylklorid (0,04 ml, 0,45 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fortynnes med DCM, vaskes med 0,1 N aq. NaOH etterfulgt av 10 % aq. sitronsyreløsning, tørkes over MgS04og inndampes for å gi metansulfonsyre 3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-propylester (196 mg) som en gul olje; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1]<+>= 529,17.
b) En løsning av metansulfonsyre 3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-propylester i DMF behandles med
det passende amin (>4 ekv.) og DIPEA (>4 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved 75 °C i 7 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønskede produktet som et fargeløst lyofilisat eller resin.
Eksempel 112 til 118 a) Metansulfonylklorid (0,09 ml, 1,15 mmol) settes til en løsning av 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on (255 mg, 0,615 mmol) i THF (10 ml) og DIPEA (0,29 ml, 1,70 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter, vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning etterfulgt av 10 % aq. sitronsyreløsning, tørkes over Na2S04og inndampes for å gi metansulfonsyre 2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etylester (300 mg) som et brunt resin; LC-MS: tR= 1,18 min, [M+1]<+>= 493,36. b) En løsning av metansulfonsyre 2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etylester i DMF behandles med det passende amin (>4 ekv.) og DIPEA (>4 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved 75 °C i 7 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønskede produktet som et fargeløst lyofilisat eller resin. Eksempel 119-125 a) Metansulfonylklorid (0,08 ml, 1,00 mmol) settes til en løsning av 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-prop an-1-on (246 mg, 0,575 mmol) i THF (10 ml) og DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter, vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning etterfulgt av 10 % aq. sitronsyreløsning, tørkes over Na2S04og inndampes for å gi metansulfonsyre 2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propylester (290 mg) som et brunt resin; LC-MS: tR= 1,20 min, [M+1]<+>= 507,39. b) En løsning av metansulfonsyre 3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propylester i DMF behandles med det passende amin (>4 ekv.) og DIPEA (>4 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved 75 °C i 7 timer før den renses ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønskede produktet som et fargeløst lyofilisat eller resin. Eksempel 126
En løsning av 1-(3-metoksy-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (44 mg, 1,85 mmol) og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (30 mg, 0,20 mmol) i etanol (1 ml) og 5 N HCI i isopropanol (0,5 ml) omrøres ved rt i 21. Blandingen fortynnes med vann (10 ml) og ekstraheres med EA (30 ml). Det organiske ekstraktet tørkes (Na2S04), filtreres og inndampes. Residuet løses i kloroform (5 ml), og et gult presipitat dannes. Suspensjonen fortynnes med dietyleter (5 ml), presipitatet filtreres og vaskes med dietyleter (2 ml) og tørkes for å gi 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-metoksy-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propenon (25 mg) som et gult pulver; LC-MS: tR= 1,13 min, [M+1]<+>= 371,33;<1>H NMR (CDCI3): 8 7,64 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,90 (s br, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,15 (t, J =6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Eksempel 127
a) En løsning av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (0,79 g, 3,75 mmol) og TBTU (1,32 g, 4,13 mmol) og DIPEA (2,1 ml, 12,4 mmol) i DMF (6 ml) omrøres ved rt i 10 min før4,N-dihydroksy-3,5-dimetyl-benzamidin (676 mg, 3,75 mmol) tilsettes. Omrøring fortsetter ved rt i 21. Reaksjonsblandingen fortynnes med 1 N aq. HCI (250 ml) og ekstraheres to ganger med EA. De organiske ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres og løsningsmidlet fjernes in vacuo for å gi 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre N-(3,5-dimetyl-4-hydroksy-N-hydroksybenzamidin)-ester (1,36 g) som et beige fast stoff; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+1]+ = 373,17.
b) En løsning av 5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre N-(3,5-dimetyl-4-hydroksy-N-hydroksybenzamidin)-ester (1,35 g, 2,68 mmol)
i toluen varmes til 95 °C i 2 dager. Løsningsmidlet inndampes og residuet renses ved prep. HPLC (GROM-SIL ODS-4-HE, 30x75 mm ID, 10^m, 70-100 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi 4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenol (470 mg) som et beige fast stoff; LC-MS: tR= 1,18 min, [M+1]<+>= 355,37;<1>H NMR (D6-DMSO): 5 8,95 (s br, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 3,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H), ett signal (s) under løsningsmiddel.
Eksempel 128
a) En løsning av4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diozal-3-yl]-2,6-dimetyl-fenol (35 mg, 1,18 mmol) i isopropanol (17 ml) behandles med 2 N aq.
NaOH (8,6 ml) etterfulgt av epiklorhydrin (660 mg, 7,14 mmol). Blandingen omrøres ved 50 °C i 181 før den fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med EA. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over Na2S04, filtreres, inndampes og tørkes for å gi 3-(3,5-dimetyl-4-oksiranyl-metoksy-fenyl)-5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol (480 mg) som en blek gul olje; LC-MS: tR= 1,24 min, [M+1]<+>= 411,31.
b) En løsning av 3-(3,5-dimetyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol (500 mg, 1,18 mmol) i 2 N metanolisk ammoniakk (7
ml) varmes i en forseglet kolbe til 100 °C i 5 min i mikrobølgeovn (300 W, aktiv kjøling under bestråling). Løsningsmidlet avdampes og residuet renses ved prep. HPLC (GROM-SIL ODS-4-HE, 30x75 mm ID, 10^m, 20-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi 4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-2-ol (220 mg) som et fargeløst resin; LC-MS: tR= 0,92 min, [M+1]<+>= 428,38.
Eksempel 129 og 130
Den passende karboksylsyre (25^mol) løses i en løsning av TBTU (8 mg, 25^mol) i DMF (0,5 ml). DIPEA (17^l, 100^mol) tilsettes og blandingen ristes i 10 min før 1-amino-3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propan-2-ol (9 mg, 20 n.mol) tilsettes. Risting fortsetter ved rt i 2 t. Blandingen separeres ved prep. HPLC (Waters XBridge Prep C18, 19x50 mm, 5^m, 20-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,35 % HCI) for å gi de ønskede aminer som fargeløse lyofilisater. Eksempel 131 til 134
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel A og hydroksyamidin 2:
Eksempel 135 og 136
TBTU (7 mg, 22^mol) og DIPEA (9 mg, 66^mol) settes til en løsning av 3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-f enyl}-propionsyre (9 mg, 20^mol) i DMF (0,5 ml). Blandingen omrøres ved rt i 5 min før det passende amin (100^mol) tilsettes. Omrøring fortsetter ved rt i 1 time. Blandingen fortynnes med maursyre (25^l), fortynnes med acetonitril (0,5 ml) og separeres ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5 ^m, 20-100 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønsket amid som et fargeløst resin. Eksempel 137 til 138
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 22 startende fra eksempel C og henholdsvis aldehyd 1 eller aldehyd 2.
Eksempel 137
<1>H NMR(CDCI3): 8 7,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,14 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H).
Eksempel 139
NaOH (6,0 g, 150 mmol) settes til en løsning av 1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-etanon (832 mg, 3,74 mmol, eksempel C) og 4-hydroksy-2-metoksybenzaldehyd (683 mg, 4,49 mmol) i metanol (25 ml). Blandingen varmes til 65 °C og omrøres i 161. Den mørke olivenbrune suspensjonen avkjøles til rt, fortynnes med EA (250 ml) og vaskes to ganger med sat. aq. NaHC03-løsning. De organiske ekstraktene tørkes over MgS04, filtreres og løsningsmidlet avdampes. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 3:2 for å gi 3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon (794 mg) som et skarpt gult fast stoff; LC-MS: tR= 1,09 min, [M+1]<+>= 357,19.
Eksempel 140 til 142
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 23:
Eksempel 143 til 145
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 33:
Eksempel 146 til 150 TBTU (1,3 ekv.) og DIPEA (4,0 ekv.) settes til en løsning av glykolsyre (1,5 ekv.) i DCM (10 ml). Blandingen omrøres ved rt i 10 min. før det passende 3-[4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-fenyl]-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (0,5-1,0 mmol, 1. ekv.) tilsettes. Omrøring fortsetter ved rt i 11 før en annen porsjon glykolsyre (0,7 ekv.) og TBTU (0,6 ekv.) tilsettes. Blandingen omrøres i en time til, fortynnes med DCM og vaskes med sat. aq. NaHC03-løsning. Vaskeløsningene tilbakeekstraheres med DCM. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgS04, filtreres og løsningsmidlet avdampes. Råproduktet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater ved å anvende DCM inneholdende 5 % metanol for å gi det ønskede 2-hydroksy-N-(2-hydroksy-3-{4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-propyl)-acetamid som et nesten fargeløst skum.
Eksempel 148
<1>H NMR (CDCb): 8 6,91 (s, 2H), 4,19 8s, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,09-2,91 (m, 6H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel 151 og 152
Det passende alkansulfonamid-kaliumsalt (3,0 ekv.) settes til en løsning av 3-(3,5-dimetyl-4-oksiranylmetoksy-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (0,2-0,5 mmol, 1 ekv.) i DMSO (2 ml). Blandingen omrøres ved 50 °C i 201 før den fortynnes med EA (75 ml) og vaskes med 10 % aq. sitronsyreløsning, etterfulgt av vann. Det organiske ekstraktet tørkes over MgS04, filtreres og løsningsmidlet avdampes. Råproduktet kromatograferes på prep. TLC-plater med DCM som inneholder 10 % metanol for å gi det ønskede N-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl]-feno ksy}-2-hydroksy-propyl)-alkansulfonamid som et beige skum.
Eksempel 151<1>H NMR (CDCb): 5 6,88 (s, 2H), 4,83 (t br, J = 6 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,36-3,27 (, 1H), 3,06-3,00 (m, 6H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,79 (d br, J = 4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 153 og 154
Til en løsning av 3-{2-etyl-6-metyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,5a-tetra-hydro-benzo[c]eiofen-1-yl)-propyl]-fenyl}-propionsyre (8,5 mg, 22n.mol) i DMF (0,5 ml) tilsettes TBTU (7 mg, 22^mol) og DIPEA (9 mg, 66^mol). Blandingen omrøres ved rt i 5 min før det passende amin (100^mol) tilsettes. Omrøring fortsetter ved rt i 1 time. Blandingen fortynnes med maursyre (25^l) og fortynnes med acetonitril (0,5 ml) og separeres ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5 ^m, 20-100 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi det ønskede amidet som et fargeløst resin. Eksempel 155 til 179
En løsning av2-brom-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (7,5 mg, 25 umol) i aceton (0,7 ml) settes til de passende anilinene (50^mol, 2 ekv.) og K2CO3(10,5 mg, 75^mol). Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 18 timer før den filtreres. Filtratets løsningsmiddel inndampes og råproduktet renses ved prep. HPLC (Symmetry C18 5 ^m, 19x50 mm, 20-95 % acetonitril I vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi ønsket 2-fenylamino-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon.
Eksempel 180 til 185
En løsning av2-brom-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon (7,5 mg, 25 umol) i aceton (0,7 ml) settes til de passende fenolene (50^mol, 2 ekv.) og K2CO3(10,5 mg, 75^mol). Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 18 timer før den filtreres. Filtratets løsningsmiddel avdampes og råproduktet renses ved prep. HPLC (Symmetry C18 5^m, 19x50 mm, 20-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi ønsket 2-fenoksy-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-etanon.
Eksempel 186 til 188
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel C og hydroksyamidin 1:
Eksempel 186
<1>H NMR (De-DMSO): 8 8,91 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel 189 til 192
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel C og hydroksyamidin 2:
Eksempel 193 og 194
N /TV" R
O
Følgende eksempler fremstilles i analogi med tidligere eksempler ved å anvende intermediat 3:
Eksempel 195 til 199
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel C og kommersielt tilgjengelige benzaldehyder eller de beskrevne aldehyd 1 og 2:
Eksempel 198
<1>H NMR (CDCI3): 8 7,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,58 8t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (s, 6H).
Eksempel 200
3-[4-(-3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3-klor-5-metyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydr o-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon fremstilles i analogi med eksempel 33 startende fra eksempel 197; LC-MS: tR= 0,93 min, [M+1]<+>= 462,30.
Eksempel 201 til 205
Følgende eksempler fremstilles fra foregående eksempler i analogi med eksempel 23: Eksempel 206 til 210
Følgende eksempler fremstilles fra foregående eksempler i analogi med eksempel 66:
Eksempel 208<1>H NMR (CDCb): 5 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 211 til 214
Følgende eksempler fremstilles fra foregående eksempler i analogi med eksempel 68: Eksempel 215 til 217
Følgende eksempler fremstilles fra foregående eksempler i analogi med eksempel 68:
Eksempel 218 til 223
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 112 ved å anvende foregående eksempler:
Eksempel 220
<1>H NMR (CDCb): 8 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,952 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,11-3,00 (m, 6H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,54 8t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 8s, 6H).
Eksempel 224 til 230
En løsning av det substituerte 3-[4-(2-amino-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (50-200n.mol, 1 ekv.) i DCM (2 ml) behandles med DIPEA (1,6 ekv.) etterfulgt av det passende alkansulfonylklorid (1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer, fortynnes med DCM og vaskes med saltløsning, etterfulgt av vann. Det organiske ekstraktet tørkes over MgS04, filtreres og filtratets løsningsmidlet inndampes. Råproduktet kromatograferes på prep. TLC-plater med enten DCM som inneholder 5-10 % metanol eller heptan:EA 1:1 for å gi ønsket N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-di metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-etyl)-alkansulfonam som et nesten fargeløst til blekt gult resin.
Eksempel 225
<1>H NMR (CDCb): 8 6,92-6,88 (m, 2H), 4,91 (t br, J = 6 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,09-3,02 (m, 6H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,54 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel 231 til 237
DIPEA (4 ekv.) og TBTU (1,4 ekv.) etterfulgt av enten glykolsyre eller 3-hydroksy-propionsyre (1,5 ekv.) settes til en løsning av det passende substituerte 3-[4-(2-amino-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (0,1-2 mmol, 1 ekv.) i DCM (2-20 ml), Blandingen omrøres ved rt i 1-3 timer før den fortynnes med DCM, vaskes med sat. aq. NaHC03, tørkes over MgS04, og filtreres. Filtratets løsningsmiddel inndampes og råproduktet renses enten ved kromatografi på prep. TLC-plater eller ved CC på silikagel ved å eluere med DCM som inneholder 5-10 % metanol for å gi det ønskede N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-etyl)-hydroksyalkylamid som et nesten fargeløst til blekt gult resin.
Eksempel 231
<1>H NMR (CDCb): 8 7,01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 4,16 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67 (t br, J = 4 Hz, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 238 til 250
TBTU (1,4 ekv.) og DIPEA (4 ekv.) settes til en løsning av den passende BOC-beskyttede aminosyren (1,4 ekv.) i DCM (2-20 ml). Blandingen omrøres ved rt i 10 min før en løsning av det passende substituerte 3-[4-(2-amino-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (0,1-2 mmol, 1. ekv.) i DCM (2-5 ml) tilsettes. Blandingen omrøres ved rt i 1-3 timer før den fortynnes med DCM, vaskes med sat. aq. NaHC03, tørkes over MgS04, og filtreres. Filtratets løsningsmiddel inndampes og residuet løses i 4 N HCI i dioksan. Blandingen omrøres ved rt i 45-90 min før den fortynnes med DCM, vaskes med sat. aq. NaHC03, tørkes over MgS04, og filtreres. Filtratets løsningsmiddel inndampes og råproduktet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater ved å anvende DCM som inneholder 5-10 % 7 N NH3i metanol for å gi det ønskede amino-N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-etyl)-alkalamid som et blekt gult resin.
Eksempel 243
<1>H NMR (CDCb): 5 7,78 (s br, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,83 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,54 8t, J =6,4 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 251 til 270
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 119.
Eksempel 254
<1>H NMR (CDCb): 5 6,88 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,08-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s br, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,03 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,54 8t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 271 til 319
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 65:
Eksempel 295 (som formatsalt)
<1>H NMR (CDCb): 8 8,32 (s br, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,92 (s br, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 8,2, 10,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz, 1H), 3,81-3,65 (m, 3H), 3,41 (dd, J = 2,9,12,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 2,9,12,3 Hz, 1H), 3,08-3,00 (4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 8s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Eksempel 320
a) En løsning av 2,5-dibromoksylen (8,0 g, 30,3 mmol) i dietyleter (120 ml) avkjøles til -78 °C og behandles deretter med n-butyllitium (20 ml, 1,6 M i heksan). Etter omrøring i 40 min tilsettes langsomt DMF (6 ml). Blandingen varmes til rt og omrøres i 11. Blandingen avkjøles igjen til -78 °C før en annen porsjon n-butyllitium (5 ml) tilsettes. Reaksjonsblandingen tillates å varme opp til rt og omrøres i enda en time. Reaksjonen stanses ved å tilsette 5 % aq. HCI. Blandingen ekstraheres med EA, og ekstraktet konsentreres in vacuo. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 5:1 for å gi 4-brom-3,5-dimetyl-benzaldehyd (8,2 g) som et hvitt, mykt fast stoff.
b) En løsning av4-brom-3,5-dimetyl-benzaldehyd (8,15 g, 38,25 mmol), p-toluensulfonsyre (50 mg) og 1,3-propandiol (9,5 ml) i toluen (100 ml) varmes til 110 °C i 31. Reaksjonskolben utstyres
med et Dean-Stark-apparat og oppvarming fortsetter ved 110 °C i 161. Reaksjonsblandingen avkjøles til rt, vaskes med sat. aq. NaHC03og løsningsmidlet fjernes in vacuo. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 9:1 for å gi
2-(4-brom-3,5-dimetyl-fenyl)-[1,3]dioksan (5,97 g) som en fargeløs olje.
c) Det tilsvarende Grignard-reagens fremstilles fra 2-(4-brom-3,5-dimetyl-fenyl)[1,3]dioksan (2,5 g, 9,22 mmol) og Mg (258 mg, 10,6 mmol) i THF (50 ml). Allylbromid (1,23 g, 10,14 mmol) tilsettes
dråpe vis til dette reagenset ved rt. Reaksjonsblandingen blir varm (40 °C) og omrøres i 161. Reaksjonen stanses ved å tilsette vann. Blandingen ekstraheres med EA. Det organiske ekstraktet tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved CC på silikagel ved å eluere med heptan:EA 10:1 for å gi 2-(4-allyl, 3-5-dimetyl-fenyl)-[1,3]dioksan (1,8 g) som en fargeløs olje; LC-MS: tR= 1,02 min, [M+1]<+>= 233,22,<1>H NMR (CDCb): 5 7,12 (s, 2H), 5,94-5,80(m, 1H), 5,44 s, 1H), 4,95 (dd, J = 1,8, 10,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 1,8, 17,0 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 8H).
d) En løsning av 2-(4-allyl-3,5-dimetyl-fenyl)-[1,3]dioksan (790 mg, 3,4 mmol) i aceton (10 ml) behandles med Os04(1 ml av en 2,5 % løsning i tert-butanol), N MO-hyd rat (551 mg, 4,08 mmol)
og vann (0,5 ml). Blandingen omrøres ved rt i 2,51 før den fortynnes med DCM, vaskes med 10% aq. sitronsyreløsning (2x50 ml), tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Produktet krystalliseres fra DCM/heptan for å gi 3-(4-[1,3]dioksan-2-yl-2,6-dimetyl-fenyl)-propan-1,2-diol
(335 mg) som et grått pulver;<1>H NMR (CDCb): 8 7,15 (s, 2H), 5,42 8s, 1H), 4,26 (dd, J = 4,6,10,6 Hz, 2H), 3,98 (dt, Jd= 1,8 Hz, Jt= 12,3 Hz, 2H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 2,9, 11,1 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 7,0 11,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 8,8, 14,1 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 5,3, 13,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,90 (s br, 2H).
e) En løsning av3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-karboksylsyre (65 mg, 0,275 mmol) og 3-(4-[1,3]dioksan-2-yl-2,6-dimetyl-fenyl)-propan-1,2-diol (95 mg, 0,356 mmol) i
etanol (2 ml) og 4 N HCI i isopropanol (0,5 ml) omrøres ved rt i 1 uke. Løsningsmidlet inndampes og råproduktet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater med EA for å gi 3-[4-(2,3-dihydroksy-propyl)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon (82 mg) som et gult resin: LC-MS: tR= 1,11 min, [M+1] = 427,36.
Eksempel 321
Pd/C (30 mg, 10 % Pd) settes til en løsning av 3-[4-(2,3-dihydroksy-propyl)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon (82 mg) i etanol (5 ml), og suspensjonen omrøres i 181 ved rt under 1 bar H2. Katalysatoren filtreres fra og filtratets løsningsmiddel inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater med EA for å gi 3-[4-(2,3-di-hydroksy-propyl)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (15 mg) som et beige resin; LC-MS: tR= 1,10 min, [M+1] = 429,38.
Eksempel 322 til 333
Følgende eksempler fremstilles startende fra henholdsvis intermediat 4 og intermediat 5 og de passende aminene i analogi med eksempel 135. Aminosyrer kobles som sine karboksylsyreestere hvilke spaltes i et andre trinn etter koblingsreaksjonen ved å om rø re den tilsvarende ester i metanol i nærvær av 2 N aq. NaOH ved rt i 11. Reaksjonsblandingene separeres ved prep. HPLC (Phenomenex Gemini C18, 5^m 110A, 20-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å gi de ønskede 3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenyl}-propionamider som fargeløse resiner. Eksempel 334 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3,5-di -fenyl]-propenon fremstilles i analogi med eksempel 15 ved å kondensere eksempel R og aldehyd 7; LC-MS: tR= 1,19 min, [M+1]<+>= 411,48.
Eksempel 335
I analogi med eksempel 16 gir hydrogenering av eksempel 334
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3,5-dimetyl
-fenyl]-propan-1-on, LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1]<+>= 413,40.
Eksempel 336
1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3-etyl-mety l-fenyl]-propenon fremstilles i analogi med eksempel 15 ved å kondensere eksempel R og aldehyd 8; LC-MS: tR= 1,21 min, [M+1]<+>= 425,40.
Eksempel 337
I analogi med eksempel 16 gir hydrogenering av eksempel 336 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-prop an-1-on; LC-MS: te = 1,19 min, [M+1]<+>= 427,40.
Eksempel 338
a) En løsning av 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on (135 mg, 0,328 mmol,
eksempel 335) i DCM behandles med DIPEA (70 mg, 0,525 mmol) etterfulgt av
metansulfonylklorid (45 mg, 0,394 mmol). Blandingen omrøres ved rt i 1,51 før den fortynnes med DCM og vaskes med 0,5 M aq. sitronsyreløsning, etterfulgt av saltløsning. Det organiske ekstraktet tørkes over MgS04, filtreres og filtratets løsningsmiddel inndampes for å gi metansulfonsyre 3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propylester (165 mg) som et gult resin; LC-MS: tR= 1,20 min, [M+1]<+>= 491,36.
b) En løsning av metansulfonsyre 3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propylester(160 mg, 0,326 mmol) i 7
N NH3i metanol omrøres ved 70 °C i 161 i en forseglet flaske. Løsningsmidlet fjernes og residuet renses ved CC på silikagel ved å eluere med DCM inneholdende 7 % metanol for å gi 3-[4-(3-aminopropyl)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (101 mg) som et blekt gult resin; LC-MS: tR= 0,95 min, [M+1]<+>= 412,36;<1>H NMR (CDCI3): 5 6,87 (s, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 4H), 2,76-2,60 (m, 6H), 2,30 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel 339
3-[4-(-3-aminopropyl)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofe n-1-yl)-propan-1-on fremstilles i analogi med eksempel 338 startende fra eksempel 337; LC-MS: tR= 0,97 min, [M+1]<+>= 426,45.
Eksempel 340 til 351
Følgende eksempler fremstilles enten fra eksempel 338 eller fra eksempel 339 i analogi med foregående eksempler: Eksempel 352
4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propenyl]-N-metyl-benzen sulfonamid fremstilles i analogi med eksempel 15 ved å kondensere eksempel R og aldehyd 9; LC-MS: tR= 1,12 min, [M+1]<+>= 418,25.
Eksempel 353
I analogi med eksempel 16 gir hydrogenering av eksempel 352 4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-N-metyl-benzensulfonamid; LC-MS: tp = 1,11 min, [M+1]<+>= 420,25.
Eksempel 354
4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propenyl]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid fremstilles i analogi med eksempel 15 ved å kondensere eksempel R og aldehyd 10; LC-MS: tR= 1,06 min, [M+1]<+>= 448,42. Eksempel 355 I analogi med eksempel 16 gir hydrogenering av eksempel 354 4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-N-(2-hydroksy-etyl )-benzensulfonamid; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+1]<+>= 450,25. Eksempel 356
I analogi med eksempel 83 gir mesylering av alkoholfunksjonaliteten i eksempel 355 og etterfølgende substitusjon av det således oppnådde mesylatet med NH3i metanol ved 65 °C N-(2-amino-etyl)-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-benzensulfonamid; LC-MS: tR= 0,88 min, [M+1]<+>= 449,28.
Eksempel 357
3-(4-amino-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-^ non oppnås som en gul olje ved å kondensere eksempel R og aldehyd 11 under basiske betingelser som beskrevet for intermediat 2; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1]<+>= 368,30.
Eksempel 358
I analogi med eksempel 16 gir hydrogenering av eksempel 357 3-(4-amino-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on; LC-MS: tR= 0,98 min, [M+1]<+>= 370,32.
Eksempel 359 til 363
I tilfelle R utgjør et hydroksyalkan: Den passende hydroksyalkylkarboksylsyren (50^mol) og EDC (9,5 mg, 50^mol) settes til en løsning av 3-(4-amino-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (7,5 mg, 20 \ imo\) iTHF:DMF 1:1 (1 ml). Blandingen omrøres ved 50 °C i 16 tog separeres deretter ved prep. HPLC (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5 n.m, 50-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å oppnå det ønskede N-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fen yl}-amid som et fargeløst resin.
Hvis R utgjør et aminoalkan: Kloracetylklorid (2,5 mg, 22^mol) settes til en løsning av 3-(4-amino-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propan-1-on (7,5 mg, 20^mol) og DIPEA (5 mg, 40^mol) i THF (0,2 ml). Blandingen omrøres ved rt i 21 før det passende amin (60^mol) tilsettes. Blandingen omrøres ved 70 °C i 12 t før den fortynnes med eddiksyre (0,2 ml) og metanol (0,25 ml) og separeres ved prep. HPLC (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5^m, 50-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % maursyre) for å oppnå det ønskede N-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fen yl}-amide som et fargeløst resin.
Eksempel 364 a) Allylbromid (121 mg, 1,00 mmol) og NaHCC>3 (144 mg, 1,71 mmol) settes til en løsning av 3-(4-amino-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (296 mg, 0,80 mmol) i DMF (5 ml). Blandingen omrøres ved 80 °C i 4 timer før den filtreres. Filtratet separeres ved prep. HPLC (Waters Xterra C18 75x30 mm 10^m, 10 til 95 % acetonitril i vann inneholdende 0,8 % dietylamin) for å gi 3-(4-allylamino-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (80 mg) som et gult resin; LC-MS: tR= 0,98 min, [M+1]<+>= 410,20. b) En 2,5 M løsning av Os04i tert-butanol (88 \i\, 7^mol) settes til en løsning av
3-(4-allylamino-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-pr
opan-1-on (80 mg, 0,195 mmol) og NMO (69 mg, 0,507 mmol) i aceton (11,5 ml) og vann (1,65 ml). Blandingen omrøres ved rt i 181 og separeres deretter ved prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50 mm 5 ^m, 10-95 % acetonitril i vann inneholdende 0,5 % av 25 % aq. NH3) for å gi 3-[4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-be
nzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on (52 mg) som et blekt gult fast stoff; LC-MS: tR = 0,90 min, [M+1]+ = 444,41; 1H NMR (CDCb): 8 6,98 (s, 2H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 3,5, 11,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 4,7, 11,1 Hz, 1H), 3,14-2,88 (m, 7H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Eksempel 365 til 367
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel E og hydroksyamidin 1: Eksempel 368 til 370
Følgende eksempler fremstilles i analogi med tidligere eksempler ved å anvende intermediat 6:
Eksempel 371
{4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenyl^ anol fremstilles startende fra eksempel E og hydroksyamidin 4 i analogi med eksempel 127, LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1]<+>= 369,26.
Eksempel 372
a) En løsning av{4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-fenyl}-metanol (410 mg, 1,11 mmol) i DCM (5 ml) settes til en kald løsning
(-70 °C) av oksalylklorid (169 mg, 1,34 mmol) og DMSO (209 mg, 2,67 mmol) i DCM (4 ml). Blandingen varmes til -40 °C innen 30 min og deretter tilsettes trietylamin (394 mg, 3,89 mmol). Omrøring fortsetter ved -40 °C i 11, deretter ved rt. Reaksjonen stanses ved å tilsette vann og blandingen ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstraktet tørkes over MgS04, filtreres og filtratets løsningsmiddel avdampes. Råproduktet renses med kromatografi på prep. TLC-plater med heptan:EA 3:1 for å gi 4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzaldehyd (180 mg) som et hvitt fast stoff; LC-MS: tR= 1,24 min, [M+1]<+>= 367,24.
b) Til en løsning av
4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzaldeh
yd (180 mg, 0,49 mmol) i DCM (10 ml) og metanol (10 ml) tilsettes azetidin-3-karboksylsyre (60 mg, 0,589 mmol) og NaBH(OAc)3(104 mg, 0,491 mmol) ved 5 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 5 °C i 31. Løsningsmidlet avdampes og råproduktet renses ved kromatografi på prep. TLC-plater ved å anvende DCM som inneholder 20 % metanol for å gi 1-{4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzyl}-azetidin-3-karboksylsyre (50 mg) som et blekt gult fast stoff; LC-MS: tR= 0,93 min, [M+1]<+>= 452,27.
Eksempel 373 til 399
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 155 startende fra bromketon 2 og de passende anilinene:
Eksempel 400 til 407
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 180 startende fra bromketon 2 og de passende fenolene: Eksempel 408
1-(5,5-dimetyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon fremstilles i analogi med eksempel 22 ved å kondensere eksempel V og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd; LC-MS: tR= 1,20 min, [M+1]<+>= 383,31.
Eksempel 409
1-(5,5-dimetyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-y^ propanon fremstilles i analogi med eksempel 23 fra eksempel 408; LC-MS: tR= 1,18 min, [M+1]<+>= 385,38;<1>H NMR (CDCI3): 8 6,85 (s, 2H), 4,50 (s br, 1H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,95 (s, 6H).
Eksempel 410 til 418
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 409:
Eksempel 419 1-(5,5-dietyl-3-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propeno fremstilles i analogi med eksempel 22 ved å kondensere eksempel W og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd; LC-MS: tR= 1,17 min, [M+1]<+>= 369,27,<1>H NMR (CD3OD): 7,62 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,23 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42-1,25 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 6H). Eksempel 420
1-(5,5-dietyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propanon
fremstilles i analogi med eksempel 23 fra eksempel 419; LC-MS: tR= 1,16 min, [M+1]<+>= 371,40;<1>H NMR (CDCI3): 8<1>H NMR (CD3OD): 8 7,26 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49(s, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,38-1,20 (m, 4H), 0,84 (t, 7,6 Hz, 6H).
Eksempel 421
1-(5,5-dietyl-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl^ penon fremstilles i analogi med eksempel 22 ved å kondensere eksempel X og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd; LC-MS: tR= 1,20 min, [M+1]+ = 383,30.
Eksempel 422
Hydrogenering av eksempel 421 i analogi med eksempel 23 gir 1-(5,5-dietyl-5,5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propan-1-on; LC-MS: tR= 1,19 min, [M+1]<+>= 385,27.
Eksempel 423
3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trietyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propenon fremstilles i analogi med eksempel 22 ved å kondensere eksempel X og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd; LC-MS: tR= 1,22 min, [M+1]<+>= 397,32.
Eksempel 424
Hydrogenering av eksempel 421 i analogi med eksempel 23 gir 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on; LC-MS: tR= 1,21 min, [M+1]<+>= 399,35.
Eksempel 425 til 430
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 420, 422 eller 424:
Eksempel 428
<1>H NMR (CDCb): 8 7,16 (t br, J = 6 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,15-4,07 (m, 3H), 3,82-3,68 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,18 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Eksempel 431
Hydrogenering av eksempel 126 ved å følge prosedyren gitt i eksempel 23 gir 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-metoksy-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on; LC-MS: tR= 1,12 min, [M+1]<+>= 373,29.
Eksempel 432 til 434
Følgende eksempler fremstilles ved å kondensere enten eksempel AA, AC eller AE med 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzaldehyd i analogi med prosedyren beskrevet i eksempel 22: Eksempel 435 til 437
Følgende eksempler fremstilles ved hydrogenering av foregående eksempler ved å følge prosedyren gitt i eksempel 23:
Eksempel 438 til 440
Følgende eksempler fremstilles ved alkylering av foregående eksempler ved å følge prosedyren gitt i eksempel 27:
Eksempel 438
<1>H NMR (CD3OD): 5 7,25 (s, 1H9, 6,85 (s, 2H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,82-3,61 (m, 4H), 3,25 (ddd, J = 2,9, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 4H), 2,30-2,20 (m, 7 H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel 441
1-(5-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon fremstilles ved å kondensere eksempel AG med 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzaldehyd i analogi med prosedyren beskrevet i eksempel 22; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1]+ = 341,24.
Eksempel 442
1-(5-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-prop fremstilles ved hydrogenering av eksempel 441 ved å følge prosedyren gitt i eksempel 23; LC-MS: tR= 1,14 min, [M+1]<+>= 343,27.
Eksempel 443
3-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(5-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on fremstilles ved alkylering av eksempel 442 med (S)-3-klor-propan-1,2-diol ved å følge prosedyren gitt i eksempel 27; LC-MS: tR= 1,05 min, [M+1]<+>= 417,39.
Eksempel 444
1-(3-etyl-5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-prop enon fremstilles ved å kondensere eksempel AJ med 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzaldehyd i analogi med prosedyren beskrevet i eksempel 22; LC-MS: tR= 1,16 min, [M+1]<+>= 367,29.
Eksempel 445
1-(3-etyl-5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-prop anon fremstilles ved hydrogenering av eksempel 444 ved å følge prosedyren gitt i eksempel 23; LC-MS: tR= 1,15 min, [M+1]<+>= 369,33.
Eksempel 446 til 454
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 445:
Eksempel 455 til 458
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel AH og hydroksyamidin 1:
Eksempel 455
<1>H NMR (De-DMSO): 8 8,94 (s, 1H), 7,63 8s, 2H), 7,59 (s, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,48-0,36 (m, 4H).
Eksempel 459
4-[5-(5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fen ol fremstilles fra eksempel AH og hydroksyamidin 2 i analogi med eksempel 127; LC-MS: tR= 1,18 min, [M+1]<+>= 367,35.
Eksempel 460 til 463
Følgende Eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel AK og hydroksyamidin 1: Eksempel 464 til 467
Følgende Eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler ved å anvende eksempel AL og hydroksyamidin 1:
Eksempel 468 til 471
Følgende eksempler fremstilles ved å kondensere eksempel AM med de passende aldehyder under sure betingelser som beskrevet for eksempel 22 eller med aldehyd 11 under basiske betingelser som beskrevet for intermediat 2: Eksempel 472 til 475
Følgende eksempler fremstilles ved hydrogenering av foregående eksempler ved å følge prosedyren gitt i eksempel 23.
Eksempel 472
19F NMR (CDCI3): 5-133,8.
Eksempel 476 og 477
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 472: Eksempel 478 til 493
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 473:
Eksempel 482
F3C
Følgende eksempler fremstilles i analogi med foregående eksempler startende fra eksempel 474:
Eksempel 501 3-[4-(2-3-dihydroksy-propylamino)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrah ydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on fremstilles i analogi med eksempel 364 startende fra eksempel 475; LC-MS: tR= 0,92 min, [M+1]<+>= 484,32. Eksempel 502 til 505
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 322 ved å anvende intermediat 7:
1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[3-etyl-4-(hyd )-3-metyl-fenyl]-propenon fremstilles i analogi med eksempel 15 ved å kondensere eksempel AM og aldehyd 8, LC-MS: tR= 1,23 min, [M+1]<+>= 465,24.
Eksempel 507
I analogi med eksempel 16 gir hydrogenering av eksempel 506
1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[3-etyl-4-(3-hydroksy-prop yl)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on; LC-MS: tR= 1,20 min, [M+1]<+>= 467,42.
Eksempel 508
3-[4-(-3-aminopropyl)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benz o[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on fremstilles fra eksempel 507 i analogi med eksempel 338; LC-MS: tR= 1,00 min, [M+1 ]+= 466,25.
Eksempel 509 til 514
Eksempel 515 til 523
F3C£d
Følgende eksempler fremstilles i analogi med eksempel 155 startende fra bromketon 3 og de passende anilinene:
Eksempel 524: GTPyS-assay for å bestemme ECso-verdier
GTPyS-bindingsassayer utføres i 96-brønns mikrotiterplater (Nunc, 442587) i et sluttvolum på 200 pl ved å anvende membranpreparater av CHO-celler som uttrykker rekombinant human S1P1-reseptor. Assaybetingelser er 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCI (Fluka, 71378), 5 mM MgCfe(Fluka, 63064), 0,1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 uM GDP (Sigma, G-7127), 2,5 % DMSO (Fluka, 41644), 50 pM<35>S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). pH er 7,4. Testforbindelsene løses og fortynnes i 100 % DMSO og forhåndsinkuberes ved romtemperatur i 30 min i 150 pl av ovennevnte assaybuffer, i fravær av<35>S-GTPyS. Etter tilsetning av 50 pl<35>S-GTPyS, inkuberes assayet i 1 time ved romtemperatur. Assayet termineres ved overføring av reaksjonsblandingen til en flerskjermsplate (Millipore, MAHFC1H60) ved å anvende en cellehøster fra Packard Biosciences, og platene vaskes med iskald 10 mM Na2HP04/NaH2P04(70 %/30 %), tørkes, forsegles i bunnen, og forseglet i toppen etter tilsetning av 25 pl MicroScint20 (Packard Biosciences, ordrenr. 6013621). Membranbundet<35>S-GTPyS måles med en TopCount fra Packard Biosciences.
EC5o er agonistkonsentrasjonen som induserer 50 % av den maksimale spesifikke<35>S-GTPyS-bindingen. Spesifikk binding bestemmes ved å trekke fra ikke-spesifikk binding fra maksimal binding. Maksimal binding er mengden av cpm bundet til flerskjermplaten i nærvær av 10 pM av S1P. Ikke-spesifikk binding er mengden binding i fravær av en agonist i assayet.
Tabell 1 viser EC5o-verdien til noen forbindelser av foreliggende oppfinnelse. EC5o-verdiene ble bestemt ifølge fremgangsmåten beskrevet over.
Eksempel 525: Evaluering av in wVo-virkning
Virkningen av forbindelsene med formel (I) evalueres ved å måle de sirkulerende lymfocyttene etter oral administrasjon av 3 til 30 mg/kg av en forbindelse med formel (I) til normotensive Wistar hannrotter. Dyrene huses ved klimakontrollerte betingelser med en 12-timers lys/mørkesyklus, og har fri tilgang til normalt rottefor og drikkevann. Blod samles før og 3, 6 og 24 timer etter legemiddeladministrasjon. Fullblod underkastes hematologi ved å anvende Advia Hematology-system (Bayer Diagnostics, Zurich, Sveits).
Alle data presenteres som middelverdi ± SEM. Statistiske analyser utføres ved variansanalyse (ANOVA) ved å anvende Statistica (StatSoft) og Student-Newman-Keuls-prosedyren for flere sammenligninger. Nullhypotesen forkastes når p < 0,05.
Som et eksempel viser tabell 2 effekten på lymfocytt-tellinger 6 timer etter oral administrasjon av 10 mg/kg av noen forbindelser av foreliggende oppfinnelse til normotensive Wistar hannrotter, sammenlignet med en gruppe dyr behandlet kun med vehikkel.

Claims (26)

1. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av tiofener med formel (I)
Formel (I) hvori A representerer -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, -CO-CH2-O-, -CO-CH2-NH-,
R<1>representerer hydrogen, d-5-alkyl, d-5-alkoksy eller halogen; R<2>representerer hydrogen, d-5-alkyl, Ci-5-alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller halogen; R<3>representerer hydrogen, hydroksy-d-5-alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR<31>R<32>, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl,
2- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl,
3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre d-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci.5-alkylester)-1-yl]-propyl, -CH2-(CH2)rrCONR<31>R<32>, -CO-NHR<31>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl,
1- (1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, hydroksy, Ci-5-alkoksy, fluor-Ci-5-alkoksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl,
2- glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR<31>R<32>, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy,
3- pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2- [4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3- [4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy,
2- [(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy,
3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy,
2- amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, -0-CH2-CONR<31>R<32>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy,
1- (1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3- (Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy,
2- hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, -NR31 R32, -NHCO-R<31>, -CH2-(<C>H2)k-NHS02R33,-(CH2)nC<H>(OH)-CH2-NHS02R<33>, -OCH2-(CH2)m-NHS02R<33>, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -CH2-(CH2)k-NHCOR<34>,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR<34>, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34eller -S02NHR31; R<31>representerer hydrogen, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-hydroksyetyl,
2- hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2-Ci-5-alkoksyetyl, 3-hydroksypropyl,
3- Ci-5-alkoksypropyl, 2-aminoetyl, 2-(Ci-5-alkylamino)etyl, 2-(di-(Ci-5-alkyl)amino)etyl, karboksymetyl, O-5-alkylkarboksymetyl, 2-karboksyetyl eller 2-(Ci-5-alkylkarboksy)etyl; R<32>representerer hydrogen, metyl eller etyl; R<33>representerer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, n-butylamino eller dimetylamino; R<34>representerer hydroksymetyl, hydroksyetyl, aminometyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, aminoetyl, 2-metylamino-etyl eller 2-dimetylamino-etyl; k representerer heltallet 1,2 eller 3, m representerer heltallet 1 eller 2, n representerer 0,1 eller 2; R<4>representerer hydrogen, d-5-alkyl eller halogen; R<5>representerer metyl eller etyl; R<6>representerer metyl eller etyl; eller R<5>og R<6>danner sammen en 3-, 4- eller 5-leddet karbosyklisk ring; og R<7>representerer hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metoksymetyl, metoksy, metyltio, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-(Ci-5-alkyl)aminokarbonyl, amino, mono- eller di-(Ci-5-alkyl)amino; og konfigurasjonsisomerer, så som optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blanding av diastereomerer, diastereomere racemater og blandinger av diastereomere racemater, samt salter og løsningsmiddelkomplekser av slike forbindelser, og morfologiske former.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori A representerer
R<3>representerer hydrogen, hydroksy-d-s-alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR<31>R<32>, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl,
2- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl,
3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl,
2- [(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl,
3- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci.5-alkylester)-1-yl]-propyl, -CH2-(CH2)rrCONR31R32, -CO-NHR<31>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl,
1- (1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, hydroksy, Ci_5-alkoksy, fluor-Ci-5-alkoksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl,
2- glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR<31>R<32>, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy,
3- pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2- [4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3- [4-(C-i-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy,
2- [(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy,
3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy,
2- amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, -0-CH2-CONR<31>R<32>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy,
1- (1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3- (Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy,
2- hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre C-i-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, -NR31 R32, -NHCO-R<31>, -CH2-(CH2)k-NHS02R<33>, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -OCH2-(CH2)m-NHS02R<33>, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -CH2-(CH2)k-NHCOR<34>,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR<34>, -OCH2-(CH2)m-NHCOR<34>, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, og R<31>representerer hydrogen, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2-Ci-5-alkoksyetyl, 3-hydroksypropyl, 3-Ci-5-alkoksypropyl, 2-aminoetyl, 2-(Ci-5-alkylamino)etyl, 2-(di-(Ci-5-alkyl)amino)etyl, karboksymetyl, C-i-5-alkylkarboksymetyl, 2-karboksyetyl eller 2-(Ci-5-alkylkarboksy)etyl; og hvori k, m, n, R32,R<33>ogR34 er som definert i krav 1; eller et salt derav..
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori A representerer -CO-CH2-CH2-±eller et salt derav..
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori A representerer -CO-CH2-NH-1eller et salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori A representerer
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R<1>og R<4>representerer hydrogen og R<2>representerer en metylgruppe.
7. Forbindelse ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R<1>representerer hydrogen, R<2>og R<4>representerer en metylgruppe og R4 er i orto-posisjon i forhold til R<3>, eller et salt derav.
8. Forbindelse ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R<1>representerer hydrogen, R<2>representerer en metylgruppe og R<4>representerer en etylgruppe i orto-posisjon i forhold til R<3>Aeller et salt derav.
9. Forbindelse ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R<1>representerer hydrogen, R<2>representerer en metylgruppe og R<4>representerer et klor i orto-posisjon i forhold til R<3>, eller et salt derav.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R<1>og R<4>representerer hydrogen og R<2>representerer klor, eller et salt derav.
11. Forbindelse ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R<1>representerer hydrogen, R<2>representerer en metoksygruppe og R<4>representerer klor eller fluor som begge er i orto-posisjon i forhold til R<3>, eller et salt derav.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R<1>representerer en metoksygruppe og R<2>og R<4>representerer hydrogen, eller et salt derav.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvori R<3>representerer hydroksy-Ci-5-alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR<31>R<32>, (azetidin-3-karboskylsyre)-1-yl-metyl, (azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl,
2- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl,
3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl-metyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl,
2- [(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etyl,
3- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci.5-alkylester)-1-yl]-propyl, -CH2-(CH2)rrCONR31R32, -CO-NHR<31>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-2-acetyl, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-3-propionyl,
1- (1-(2-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl, 1-(1-(3-karboksy-pyrrolidinyl))-3-propionyl eller -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R3<2>, og hvori k, n,R31og R<32>er som definert i krav 1, eller et salt derav.
14. Forbindelse ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvori R<3>representerer hydroksy-Ci-5-alkyl, 2,3-dihydroksypropyl, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkyl, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl,
2- [(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, (pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl-metyl, (pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl-metyl,
2- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etyl, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etyl,
3- [(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propyl, -CO-NHR<31>, eller-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R3<2>, hvoriR3<1>representerer hydrogen, metyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl eller 2-aminoetyl, R<32>representerer hydrogen, og k og n er som definert i krav 1, eller et salt derav.
15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvori R<3>representerer hydroksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl,
2- hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR<31>R<32>, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy,
3- pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-piperazin-1-yl-etoksy, 2-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 2- [4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-etoksy, 3-piperazin-1-yl-propoksy, 3- [4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1 -yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 2-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-etoksy, 2-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy,
2- [(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy,
3- [(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy,
3-[ (2- hyd ro ksy- py rro I id i n) -1 -y I]-p ro po ksy, 3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2- amino-3-hydroksy-2-hydroksymetyl-propoksy, -0-CH2-CONR<31>R<32>, 1-(1-(3-karboksy-azetidinyl))-1-okso-2-etoksy, 1-(1-(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy,
1- (1-(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl)-1-okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3- (Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksyproposky, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-2-hydroksypropoksy,
2- hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre Ci-5-alkylester)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(2-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-pyrrolidin)-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-piperazin-1-yl-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(Ci-5-alkyl)-piperazin-1-yl]-propoksy, 2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-propoksy eller 2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy, og hvori m, R<31>og R<32>er som definert i krav 1, eller et salt derav.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 12, hvori R<3>representerer hydroksy, hydroksy-C2-5-alkoksy, di-(hydroksy-Ci-5-alkyl)-Ci-5-alkoksy, 1-glyseryl, 2-glyseryl, 2-hydroksy-3-metoksy-propoksy, -OCH2-(CH2)m-NR31 R32,
2- [(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-etoksy, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, -0-CH2-CONR31 R32,1 -(1 -(3-karboksyl-azetidinyl))-1 -okso-2-etoksy, 3-karbamoyl-propoksy, 3- (Ci-5-alkylkarbamoyl)propoksy, 3-(2-hydroksyetylkarbamoyl)propoksy, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR<31>R<32>, 3-[(azetidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-2-hydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-3-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy eller 2-hydroksy-3-[(pyrrolidin-2-karboksylsyre)-1-yl]-propoksy, hvori R<31>representerer hydrogen, metyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl, 2-aminoetyl eller 2-karboksyetyl, R<32>representerer hydrogen, og hvori m er som definert i krav 1, eller et salt derav.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvori R<3>representerer -CH2-(CH2)k-NHS02R<33>, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -OCH2-(CH2)m-NHS02R<33>, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R<33>, -CH2-(CH2)k-NHCOR34,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR<34>eller -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 og hvori k, m, n, R33 ogR<34>er som definert i krav 1, eller et salt derav.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, hvori R<5>og R<6>representerer metyl, eller sammen danner en 3- eller 4-leddet karbosyklisk ring, eller et salt derav.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvori R7 representerer metyl, etyl, propyl eller isopropyl, eller et salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: 3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1 -yl)-propan-1 -on, 3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[3-klor-4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-3-metylamino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetr ahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl} -1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(3-etoksy-propylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]- tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre. 1-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre, 3-[3-klor-4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3-klor-5-metoksy-fentyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{3-klor-4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etylamino)propoksy]-5-metoksy-fenyl}-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksy]-3-klor-5-metoksy-fenyl}-1-(3,5,5-trime tyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,67-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propyl] -fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre. 1-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre, (E)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propenon, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fe nyl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3,5 -dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrah ydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrah ydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-metoksy-pr opoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-(2-dihydroksy-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-di metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[3,5-dimetyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-3-isopropyl amino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydro ksy-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-3-(2-hydro ksy-1-hydroksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 3-{4-[3-(3-etoksy-propylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-di metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-2-hydroksy-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-dimet yl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre, 3-[4-(2-amino-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-amino-etoksy)-3-klor-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-propoksy)-3-klor-5-metoksy-fenyl]-1-(3,5,5-tri-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-amino-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2-etylamino-etoksy)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-ben zo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-isopropylamino-etok sy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-etylamino)-etoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[2-hydroksy-1-hydroksy metyl-etylamino)-etoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 3-{4-[2-(2-amino-etylamino)-etoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-amino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benz o[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(3-etylamino-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-b enzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-isopropylamino-prop oksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[3-hydroksy-etylam propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{4-[3-(2-hydroksy-1-hydro ksymetyl-etylamino)-propoksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-propan-1-on og 3-{4-[3-(2-amino-etylamino)-propoksyl]-3,5-dimetyl-fenyl}-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, eller et salt av sådanne forbindelser.
21. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: N-(3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[5-(5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-hydroksy-propionamid; N-(3-{2,6-dimetyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-etyl-6-metyl-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-klor-6-metoksy-4-[3-okso-3-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[c]tiofen-1-yl)-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-etyl-6-metyl-4-[5-(3,5,5-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tio-fen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-etoksy)-2-metoksy-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahy dro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dietyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-2-metoksy-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[3,5-dimetyl-4-(2-metylamino-etoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-2-metansulfonamid; N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; etansulfonsyre (2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-amid; N-(2-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl] -6-metyl-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl] -6-metoksy-fenoksy}-etyl)-metansulfonamid; N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-metoksy-f enoksy}-etyl)-metansulfonamid; N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-3-hydroksy-propionamid; N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(2-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; N-(2-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-etyl)-3-metylamino-propionamid; N-(2-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; N-(2-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-etyl)-2-metylamino-acetamid; 3-[3,5-dimetyl-4-(3-metylamino-propoksy)-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-metansulfonamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-propyl)-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 3-[4-(3-amino-propoksy)-2-metoksy-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetarhydro-benzo[c]tiofen-1-yO-3-okso-propyO^ enoksy}-propyl)-2-metansulfonamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-3-metylami no-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-(-3-amino-2-hydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; etansulfonsyre (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; metansulfaminsyre (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; etansulfonsyre (3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; metansulfaminsyre (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-amid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propy ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-metansulfonamid; (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-eddiksyre-metylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre-metylester; 1-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre-metylester; (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-eddiksyre-etylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propylamino)-propionsyre-etylester; 1-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre-etylester; 1-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-azetidin-3-karboksylsyre; 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-{3-etyl-4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksy-etylamino)-propoksy]-5-metyl-fenyl}-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; N-(3-{2,6-dietyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; N-(3-{2-klor-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-m oksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl]-2-metylamino-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-metoksy enoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-3-m etoksy-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-metylamino-propionamid; 3-[4-(2,3-dihydroksy-propyl)-3,5-dimetyl-fenyl)-1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-propionamid; 3-{4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-etyl)-propionamid; 3-{4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-N-(3-hydroksy-propyl)-propionamid; 3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl)-etyl-propionamid; (3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-di metyl-fenyl}-propylamino)-eddiksyremetylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenyl}-propionylamino)-propionsyre-metylester; 3-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-d imetyl-fenyl}-propionylamino)-propionsyre; 3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-etyl)-propionamid; 3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6- metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl)-etyl)-propionamid; 3-{2-etyl-4-[3-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6J-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-6-me enyl}-propionylamino)-eddiksyre; 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-(3-hydroksy-propyl)-3,5 -dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[-3-etyl-4-(3-hydroksy-pro pyl)-5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propyl)-3-hydroksy-propionamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dimetyl-fenyl}-propyl)-3-metylamino-propionamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-3-hydroksy-propionamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{2-etyl-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl ]-6-metyl-fenyl}-propyl)-3-metylamino-propionamid; N-(2-amino-etyl)-4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6^ enzensulfonamid; N-{4-[3-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6-dim etyl-fenyl}-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[5-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 3-{2-etyl-4-[5-[3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-6-metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-etyl)-propionamid; 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-(2-metoksy-fenylamino)-et anon; 1-(3-etyl-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-[4-(2-hydroksy-etyl)-fenyla mino)-etanon; 1-(5,5-dietyl-3-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[4-((S)-2,3-di-hydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(5,5-dietyl-3-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2,6- dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5-metyl-4,5,6,7-tetra-hydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(3-etyl-5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, N-(3-{4-[5-(5,5-etylen-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-[1,2,4]oksa-diazol-3-yl]-2,6-dimetyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-[4-(2-hydroksy-metoksy-propoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(5,5-dimetyl-5,5-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]-tiofen-1-yl)-3-[3-etyl-4-(3-hydroksy-etoksy)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on, 1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[3-etyl-4-(2-hydrok sy-propoksy)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on, 3-[4-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3-etyl-5-metyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-hydroksy-propionamid; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-metylamino-acetamid; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2,6-dietyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2,6-dietyl-fenoksy}-2-hydroksy-propyl)-3-hydroksy-propionamid; 3-[4-(2,3-dihydroksy-propylamino)-3,5-dimetyl-fenyl]-1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6, 7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-propan-1-on, 3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyl-etyl)-propionamid; N-(2,3-dihydroksy-propyl)-3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c] tiofen-1-yl)-3-okso-propyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propionamid; (3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl] -2-etyl-6-metyl-fenyl}-propylamino)-eddiksyre-metylester; (3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-propyl^ -2-etyl-6-metyl-fenyl}-propylamino)-eddiksyre; 1-(5,5-dimetyl-5,5-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-[3-etyl-4-(3-hydr oksy-propyl)-5-metyl-fenyl]-propan-1-on, N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propyl)-2-hydroksy-acetamid; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-3-okso-pro pyl]-2-etyl-6-metyl-fenyl}-propyl)-3-hydroksy-propionamid; 1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-(2-metoksy-fenyla mino)-etanon og 1-(5,5-dimetyl-3-trifluormetyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[c]tiofen-1-yl)-2-[4-(2-hydroksy-ety l)-fenylamino)-etanon; eller et salt av sådanne forbindelser.
22. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 22, til anvendelse som et medikament.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-21 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forebyggingen eller behandlingen av sykdommer eller lidelser forbundet med et aktivert immunsystem.
25. Anvendelse ifølge krav 24 for forebyggingen eller behandlingen av sykdommer eller lidelser valgt fra gruppen bestående av avstøtning av transplanterte organer valgt blant nyre, lever, hjerte og lunge; transplantat-mot-vert-sykdommer forårsaket av stamcelletransplantasjon; autoimmune syndromer valgt fra revmatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis, psoriatisk artritt, Crohns sykdom og Hashimotos tyreoiditt, og atopisk dermatitt.
26. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av tiofener med formel (II),
hvori A,R1,R2,R4,R5, R<6>R<7>og n er som definert i krav 1, og konfigurasjonsisomerer så som optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomere racemater og blandinger av diastereomere racemater, samt salter og løsningsmiddelkomplekser av slike forbindelser, og morfologiske former.
NO20075299A 2005-03-23 2007-10-17 Hydrogenerte benzo[c]tiofenderivater som immunmodulatorer NO340192B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2005003071 2005-03-23
PCT/IB2006/050845 WO2006100631A1 (en) 2005-03-23 2006-03-20 Hydrogenated benzo (c) thiophene derivatives as immunomodulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075299L NO20075299L (no) 2007-12-27
NO340192B1 true NO340192B1 (no) 2017-03-20

Family

ID=36592888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075299A NO340192B1 (no) 2005-03-23 2007-10-17 Hydrogenerte benzo[c]tiofenderivater som immunmodulatorer

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7723378B2 (no)
EP (1) EP1863787B1 (no)
JP (1) JP5047941B2 (no)
KR (1) KR101382733B1 (no)
CN (1) CN101180290B (no)
AR (1) AR053452A1 (no)
AT (1) ATE510831T1 (no)
AU (1) AU2006226018B2 (no)
BR (1) BRPI0609515A8 (no)
CA (1) CA2602474C (no)
CY (1) CY1111767T1 (no)
DK (1) DK1863787T3 (no)
ES (1) ES2365747T3 (no)
HR (1) HRP20110613T1 (no)
IL (1) IL186148A (no)
MX (1) MX2007011670A (no)
MY (1) MY147949A (no)
NO (1) NO340192B1 (no)
NZ (1) NZ562562A (no)
PL (1) PL1863787T3 (no)
PT (1) PT1863787E (no)
RU (1) RU2412179C2 (no)
SI (1) SI1863787T1 (no)
TW (1) TWI402262B (no)
WO (1) WO2006100631A1 (no)
ZA (1) ZA200709088B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4678139B2 (ja) * 2004-05-10 2011-04-27 トヨタ自動車株式会社 自動車の暖房制御システム
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
EP1863475B1 (en) * 2005-03-23 2011-09-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
KR20070116645A (ko) * 2005-03-23 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한티오펜 유도체
WO2006137019A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
CA2635124C (en) 2006-01-24 2014-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyridine derivatives
AR061841A1 (es) * 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
AU2007292993B2 (en) * 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
ES2400163T3 (es) 2006-09-08 2013-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de piridil-3-ilo como agentes de inmunomodulación
EP2069318B1 (en) * 2006-09-21 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
CA2679138C (en) 2007-03-16 2015-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino-pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor agonists
AU2008334297A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiophene derivatives as agonists of S1P1/EDG1
PE20091339A1 (es) * 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
CN101965345B (zh) * 2008-03-06 2014-05-28 埃科特莱茵药品有限公司 吡啶化合物
PL2252609T3 (pl) * 2008-03-07 2013-09-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydyn-2-ylu jako środki immunomodulujące
EP2278960B2 (en) 2008-03-17 2019-11-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Dosing regimen for a selective sip1 receptor agonist
KR20210099206A (ko) 2008-07-23 2021-08-11 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
NZ591001A (en) 2008-08-27 2012-11-30 Arena Pharm Inc Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
JP2012515787A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置におけるｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
EP2382211B1 (en) 2009-01-23 2012-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-i, 2, 4 -oxad iazole derivatives as s.phing0sine-1-ph0sphate agonists
ES2441845T3 (es) 2009-07-16 2014-02-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de piridin-4-ilo como agonistas de S1P1/EDG1
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
CA2786994C (en) 2010-01-27 2018-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG10201501575VA (en) 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US9187437B2 (en) 2010-09-24 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds
EP2665720B1 (en) 2011-01-19 2015-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
ES2595240T3 (es) 2012-07-09 2016-12-28 Lupin Limited Derivados de tetrahidroquinazolinona como inhibidores de PARP
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
MX2017014846A (es) 2015-05-20 2018-02-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forma cristalina del compuesto (s)-3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metoxi -piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-prop ano-1,2-diol.
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
KR20240018890A (ko) 2022-08-03 2024-02-14 이진수 절개선을 갖는 종이 원단의 연신 특성을 이용한 과일 트레이 제조방법 및 이로부터 제조된 친환경 과일 트레이
KR20240078837A (ko) 2022-11-28 2024-06-04 이진수 폐지를 활용한 임산물 트레이 제조방법 및 이로부터 제조된 친환경 임산물 트레이

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156787A (en) * 1998-04-23 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted thienlycyclohexanone derivatives for enhancing cognition

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1989480A (en) * 1932-06-27 1935-01-29 Associated Patents Inc Process of preparing cereal foods
US2000615A (en) * 1935-03-04 1935-05-07 Chester H Roth Hosiery
FR2599740B1 (fr) * 1986-06-05 1988-08-12 Rhone Poulenc Sante Derives de benzo(b)thiophene de benzo(b)furannecarboxamides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US4963557A (en) 1987-09-28 1990-10-16 Smithkline Beecham Corporation Immunomodulatory azaspiranes
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
ZA917371B (en) 1990-09-20 1992-06-24 Merrell Dow Pharma Calcium uptake inhibitors
US6423508B1 (en) 1998-03-09 2002-07-23 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide sequences of human EDG-1c
EP1268486A2 (en) * 2000-03-31 2003-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their production and use
AU2003202994B2 (en) 2002-01-18 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
AU2003207567B2 (en) 2002-01-18 2008-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Edg receptor agonists
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
AU2003279915A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
CN1788008A (zh) 2003-05-15 2006-06-14 麦克公司 作为s1p受体激动剂的3－(2－氨基－1－氮杂环基)－5－芳基－1,2,4－噁二唑
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
BRPI0413923A (pt) * 2003-08-29 2006-11-07 Ono Pharmaceutical Co composto capaz de ligar o receptor de s1p e uso farmacêutico do mesmo
CA2539438A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
EP1863475B1 (en) * 2005-03-23 2011-09-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
KR20070116645A (ko) * 2005-03-23 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한티오펜 유도체
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
CA2635124C (en) * 2006-01-24 2014-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyridine derivatives
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156787A (en) * 1998-04-23 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted thienlycyclohexanone derivatives for enhancing cognition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUJII ET AL.: "transition Metal-Catalyzed Intramolecular Cyclization of 1,5- and 1,6-Dienes via Direct cleavage and addition of the Carbon-Hydrogen Bond" BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 71, 1998, side 285-298, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1863787B1 (en) 2011-05-25
CN101180290B (zh) 2012-12-12
MY147949A (en) 2013-02-15
ES2365747T3 (es) 2011-10-10
US20080176926A1 (en) 2008-07-24
HRP20110613T1 (hr) 2011-09-30
SI1863787T1 (sl) 2011-10-28
KR20080003360A (ko) 2008-01-07
EP1863787A1 (en) 2007-12-12
TWI402262B (zh) 2013-07-21
ZA200709088B (en) 2008-09-25
ATE510831T1 (de) 2011-06-15
NO20075299L (no) 2007-12-27
CA2602474A1 (en) 2006-09-28
CN101180290A (zh) 2008-05-14
BRPI0609515A8 (pt) 2017-12-26
US8039644B2 (en) 2011-10-18
RU2412179C2 (ru) 2011-02-20
AU2006226018A1 (en) 2006-09-28
IL186148A (en) 2012-05-31
MX2007011670A (es) 2007-11-15
AR053452A1 (es) 2007-05-09
US20100204198A1 (en) 2010-08-12
PL1863787T3 (pl) 2011-10-31
BRPI0609515A2 (pt) 2010-04-13
JP5047941B2 (ja) 2012-10-10
WO2006100631A1 (en) 2006-09-28
NZ562562A (en) 2010-11-26
JP2008534490A (ja) 2008-08-28
AU2006226018B2 (en) 2012-07-12
KR101382733B1 (ko) 2014-04-14
IL186148A0 (en) 2008-01-20
TW200716591A (en) 2007-05-01
DK1863787T3 (da) 2011-08-01
RU2007138875A (ru) 2009-04-27
PT1863787E (pt) 2011-07-29
CY1111767T1 (el) 2015-10-07
CA2602474C (en) 2014-06-10
US7723378B2 (en) 2010-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340192B1 (no) Hydrogenerte benzo[c]tiofenderivater som immunmodulatorer
CA2602475C (en) Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
TWI404706B (zh) 新穎噻吩衍生物
MX2007011669A (es) Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
TW200813044A (en) Novel thiophene derivatives
CA2612661A1 (en) Novel thiophene derivatives
JP2009516735A (ja) 新規チオフェン誘導体
KR20080092385A (ko) 신규한 피리딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: IDORSIA PHARMACEUTICALS LTD., CH

MM1K Lapsed by not paying the annual fees