KR20070116645A

KR20070116645A - 스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한티오펜 유도체

Info

Publication number: KR20070116645A
Application number: KR1020077024345A
Authority: KR
Inventors: 마틴 볼리; 데이비드 레만; 보리스 마티스; 클라우스 뮐러; 올리버 나일러; 요르그 벨커; 토마스 벨러
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2005-03-23
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2007-12-10
Also published as: TW200700406A; DE602006003642D1; NZ562561A; ATE413874T1; US7605269B2; RU2007138869A; CA2602475C; IL186150A0; JP5072825B2; DK1863474T3; NO20075298L; CN101146529A; CN101146529B; ZA200709087B; MX2007011672A; AR055751A1; US20080318955A1; JP2008534491A; CY1108750T1; RU2404178C2

Abstract

본원발명은 화학식 (I)의 신규한 티오펜 유도체, 제약학적 활성 화합물로서의 이들의 제조 및 용도에 관계한다. 상기 화합물은 특히 면역억제 제제로서 기능한다. 여기서 고리 A는 옥사디아졸을 나타내며 그밖의 다른 치환체들은 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한 티오펜 유도체{NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS}

발명의 분야

본원발명은 화학식 (I)의 S1P1/EDG1 수용체 작용제 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 이들의 용도에 관계한다. 또한 본원발명은 화합물의 제조 방법, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 그리고 혈관 기능을 개선시키는 화합물로서 그리고 면역조절 제제로서, 단독으로 또는 그밖의 다른 화합물 또는 치료요법과 조합한 이들의 용도를 포함하는 관련 양태들을 고려한다.

발명의 배경

사람의 면역계는 감염 또는 질병을 유발하는 외부 미생물 및 물질들에 대하여 신체를 방어하기 위해 고안되어 있다. 복잡한 조절 기전은 면역 반응이 숙주에 대하여가 아니라 침입 물질 또는 유기체에 대하여 표적이 되도록 한다. 몇몇 경우에, 이러한 제어 기전은 조절되지 않으며, 자동면역 반응이 전개될 수 있다. 제어되지 않은 염증 반응은 심각한 장기, 세포, 조직 또는 결합 조직의 손상을 가져온다. 현재의 치료에 있어서, 모든 면역계는 통상적으로 억제되며, 감염에 대하여 반응하는 신체의 능력 또한 심각하게 손상된다. 이러한 경우에 속하는 전형적인 약물들에는 아자티오프린, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 또는 메토트렉세이트가 포함된다. 염증을 감소시키고 면역 반응을 억제하는 코르티코스테로이드는 장기간 치료에 사용될 때 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드계 항염약물 (NSAIDs)은 통증과 염즈을 감소시킬 수 있으나, 이들은 심각한 부작용을 나타낸다. 대안적인 치료에는 사이토카인 신호를 활성화 하거나 차단하는 제제가 포함된다.

면역조절 성질을 가지며, 면역 반응을 손상시키지 않고, 부작용을 감소시킨 경구 활성 화합물은 제어되지 않는 염증성 질병의 현재 치료를 상당히 개선시킬 것이다.

장기 이식의 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부를 방지하기 위해 억제되어야 한다. 장기 이식 수용자는 면역억제 약물을 복용하는 때 조차도 얼마간의 거부 반응을 경험할 수 있다. 거부 반응은 이식 후 첫 몇 주간 가장 빈번하게 발생하지만, 거부 에피소드는 이식 후 수개월 또는 수년 동안 발생할 수도 있다. 부작용을 최소화하면서 거부 반응에 대해 최대의 보호를 제공하기 위하여 최대 3 또는 4가지 약제의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부 반응을 치료하기 위하여 사용되는 현재 표준 약물은 T-타입 또는B-타입 백혈구의 활성화에 있어서 불연속적 세포내 경로를 방해한다. 이러한 약물의 예에는 사이토카인 방출 또는 신호를 방해하는 시크로스포린, 다클리주맙, 바실릭시맙, 에서롤리무스, 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린 또는 레플루노마이드; 또는 류코사이트 분화의 저해제인 15-데옥시스페르구알린이다.

폭넓은 면역억제 치료법의 유익한 효과들은 이들의 효과들에 관계한다; 그러나, 이러한 약물들이 생성하는 일반화된 면역억제는 감염 및 악성에 대한 면역계의 방어반응을 감소시킨다. 더욱이, 표준 면역억제 약물들은 종종 높은 복용량으로 사용되며 장기 손상은 유발하거나 가속화시킬 수 있다.

발명의 설명

본원발명은, 순환하는 그리고 침투하는 T- 및 B-림프구의 수를 이들의 성숙기, 기억 또는 팽창기에 영향을 주지않고 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장시간 지속하는 면역억제 효과를 가지며, G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 효능제인 화학식(I)의 신규한 화합물을 제공한다. S1P1/EDG1 효능의 결과로서, S1P1/EDG1 활성화와 관련된 내피 세포층 기능의 개선과 조합된, 순환하는 T- / B-림프구의 감소는, 이러한 화합물로 하여금 제어되지 않은 염증성 질병을 치료하고 혈관 기능성을 개선시키는데 유용하게 한다.

본원발명의 화합물은, 표준 면역억제 치료에 비하여 감염 성향을 감소시킨 신규한 면역억제 치료를 제공하기 위하여, 단독으로 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 더욱이, 본원발명의 화합물은, 한편으로는 효과적인 면역억제 활성을 제공하기 위하여, 또다른 한편으로는, 더 많은 투여량의 표준 면역억제 약물을 사용하는 것과 관련된 말단 장기 손상을 감소시키기 위하여, 감소된 용량의 전통적인 면역억제 치료제를 사용하는 것과 조합하여 사용될 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 관계된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선시키기 위한 화합물의 추가적인 이점들을 제공한다.

사람의 S1P1/EDG1 수용체에 관한 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열은 당해 분야에 공지이며, 예컨대, T., 및 Maciag, T. J. BiolChem .265(1990),9308-9313;1991년 10월 17일에 공개된 WO 91/15583; 1999년 9월 16일에 공개된 WO 99/46277에 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 유효성 및 효능은 각각 GTPS 분석을 사용한 EC₅₀값을 결정하고, 경구 투여 후 쥐 내부에서 순환하는 림프구를 측정함으로써 평가된다 (실시예 참조).

다음 단락은 본원발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학 성분들의 정의를 제공하며, 이러한 정의는 설명된 정의와 다른 방식으로 더 넓은 정의가 제공되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 동일하게 적용되는 것이다.

단독으로 또는 다른 그룹과 조합된 C₁ _-5-알킬이라는 용어는 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 포화된 측쇄 또는 바람직하게는 직쇄 그룹을 의미한다. C₁ _-5-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 n-펜틸이다.

단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 사용되는 C₁ _-5-알콕시라는 용어는 R-O 그룹을 의미하며, 여기서 R은 C₁ _-5-알킬이다. C₁ _-5-알콕시 그룹의 바람직한 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다.

단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 사용되는 하이드록시-C₂ _-5-알콕시라는 용어는 하이드록시 그룹을 보유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 사슬을 의미하며, 이에 의하여 하이드록시 그룹과 C₂ _-5-알콕시 그룹의 산소 사이에는 적어도 두 개의 탄소 원자가 존재한다. 하이드록시-C₂ _-5-알콕시 그룹의 예는 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-프로폭시, 4-하이드록시-부톡시, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시, 3-하이드록시-부톡시, 등이다.

모노- 또는 디(C_1-5-알킬)아미노라는 용어는 각각 R'-NH- 또는 R'-NR''- 그룹을 의미하며, 여기서 R' 및 R''는 각각 독립적으로 C₁ _-5-알킬 그룹이다. 모노- 또는 디-(C₁ _-5-알킬)아미노 그룹의 바람직한 예는 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, 및 N-메틸-N-에틸-아미노이다.

할로겐이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 염소를 의미한다.

여기서 복수형은 화합물, 염, 제약학적 조성물, 질병 등에 관하여 사용되며, 이것은 하나의 화합물, 염 등을 또한 의미하고자 하는 것이다.

전술한 또는 후술하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 지칭은 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 (특히, 제약학적으로 수용가능한 염) 및 용매 복합체(수화물 포함), 및 적절하고 적당한 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체를 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.

염들은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 제약학적 수용가능한 염들이다.

염-형성 그룹은 염기성 또는 산성을가지는 그룹 또는 라디칼이다. 예를 들면, 펩티드 결합을 형성하지 않는 아미노, 2차 아미노 그룹과 같은 적어도 하나의 염기성 그룹 또는 적어도 하나의 염기성 라디칼, 또는 피리딜 라디칼을 가지는 화합물은 예를 들면, 무기산과 함께 산첨가 염을 형성할 수 있다. 몇가지 염기성 그룹이 존재할 때, 모노- 또는 폴리- 산 첨가염이 형성될 수 있다.

카르복시 그룹 또는 페놀 하이드록시 그룹과 같은 산성 그룹을 가지는 화합물들은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는, 암모니아 또는 3차 모노아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 적절한 유기 아민을 가지는 암모늄 염과 같은 금속 또는 암모늄 염, 또는 예를 들면, N-에틸-피페리딘 또는 N, N'-디메틸피페라진과 같은 헤테로사이클릭 염기를 형성할 수 있다. 염들의 혼합물 또한 가능하다.

산성 및 염기성 그룹을 가지는 화합물들은 내부 염을 형성할 수 있다. 분리 또는 정제를 위하여, 그리고 중간체로서 더욱 사용되는 화합물의 경우를 위하여, 예컨대, 피크린산과 같은 제약학적으로 수용할 수 없는 염을 사용하는 것도 가능하다. 그러나 제약학적으로 수용가능한, 비독성 염들만이 치료 목적으로 사용될 수 있으며, 그러므로 이들 염들이 바람직하다.

제약학적으로 수용가능한 염이라는 표현은 살아있는 유기체에 비독성인 염화수소산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 황산, 설파민산, 인산, 질산, 아인산, 아질산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 만델릭 애시드, 신나믹 애시드, 파모익 애시드(pamoic acid), 스테아르산, 글루타민산, 아스파틱 애시드, 메탄술포닉 애시드, 에탄디술포닉 애시드, p-톨루엔술포닉 애시드, 살리실릭 애시드, 숙신산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 무기산 또는 유기산과의 염을 포함하며 또는 화학식 (I)의 화합물의 경우 본질적으로, 예컨대, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기와 같은 무기성 염기와 함께 산성을 띤다. 제약학적으로 수용가능한 염의 다른 예를 들면, "Salt selection for basic drugs", Int.J.Pharm.(1986),33,201-217에 언급된 예들을 들수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자들을 함유할 수도 있다. 이중 결합 또는 고리에서 치환체들은 다른 언급이 없는 한 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 그러므로 화학식 (I)의 화합물들은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수도 있다. 입체이성질체의 혼합물은 예컨대, 컬럼 크로마토그래피, 얇은막 크로마토그래피, HPLC 또는 결정화에 의한 것과 같은 공지된 방식으로 분리될 수도 있다.

i) 본원발명은 다음 화학식 (I)의 신규한 티오펜 유도체 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 및 용매 복합체, 및 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체에 관계한다;

화학식 (I)

여기서

고리 A는

를 나타내고,

R¹은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐을 나타내고;

R²은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐을 나타내고;

R³은 수소, 하이드록시-저급 알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-저급 알킬)-저급 알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²,-CO-NHR³¹,(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²,하이드록시, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시-저급 알콕시, 디-(하이드록시-저급 알킬)-저급 알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²,2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(저급 알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(저급 알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -O-CH₂-CONR³¹R³²,3-카르바모일-프로폭시, 3-(저급 알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 저급 알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(저급 알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시,-NR³¹R³²,-NHCO-R³¹,-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³,-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³,-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³,-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³,-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴,(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴,-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴,또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴를 나타내고;

R³¹은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-저급 알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-저급 알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(저급 알킬아미노)에틸, 2-(디-(저급 알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, 저급 알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(저급 알킬카르복시)에틸을 나타내고;

R³²는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;

R³³은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-하이드록시에틸, 2메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n부틸아미노, 또는 디메틸아미노를 나타내고;

R³⁴는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸을 나타내고;

k는 정수 1, 2, 또는 3을 나타내고;

m은 정수 1 또는 2를 나타내고;

n은 0, 1, 또는 2를 나타내고;

R⁴는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타낸다.

ii) 본원발명의 특수한 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 수소, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3- 카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 하이드록시, C₁ _-5-알콕시, 플루오로-C₁ _-5-알콕시, 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3- 하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C_1-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3- [(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2- 하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, -NR³¹R³², -NHCO-R³¹, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -OCH₂- (CH₂)_m-NHSO₂R³³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂- NHCOR³⁴를 나타내고, R³¹, R³², R³³ 및 R³⁴는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

iii) 본원발명의 특수한 구체예는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 화학식 (I)에 나타내어지는 이 화합물들은 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌 유도체의 (1aR, 5aS)-이성질체를 구성한다 .

iv) 본원발명의 바람직한 구체예는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물들은 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌의 (1aS, 5aR)-이성질체를 구성한다.

v) 본원발명의 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물들은 5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 구성한다.

vi) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물들은 3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 구성한다.

vii) 본원발명의 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹, R², 및 R⁴는 수소를 나타낸다.

viii) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹은 수소를 나타내고 R² 및 R⁴는 메틸 그룹을 나타낸다.

ix) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹은 수소를 나타내고, R²는 메틸 그룹을 나타내며 R⁴는 에틸 그룹을 나타낸다.

x) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹은 수소를 나타내고, R²는 메톡시 그룹을 나타내고 R⁴는 염소를 나타낸다.

xi) 본원발명의 또다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 수소, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 하이드록시, C₁ _-5-알콕시, 플루오로-C₁ _-5-알콕시, 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린- 4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C₁ _-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1 -일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]- 프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3- [(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, 또는 -NR³¹R³², -NHCO-R³¹를 나타내며 R³¹ 및 R³²는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

xii) 본원발명의 또다른 구체예는 구체예 i) 및 iii) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 수소, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH2- (CH2)k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 하이드록시, C₁ _-5-알콕시, 플루오로-C₁ _-5-알콕시, 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1 -일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5- 알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C₁ _-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]- 프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시- 에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, 또는 -NR³¹R³², -NHCO-R³¹을 나타내고 여기서 R³¹ 및 R³²는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

xiii) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3- 메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C_1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]- 프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C₁ _-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 또는 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시를 나타내며 R³¹ 및 R³²는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

xiv) 본원발명의 또다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, 또는 -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²을 나타내며 R³¹ 및 R³²는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

xv) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 및 iii) 내지 x) 중 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, 또는 -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²를 나타내고 R³¹ 및 R³²는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

xvi) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1-글리세릴, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², -0-CH₂- CONR³¹R³², 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²를 나타내고, 여기서 R³¹은 메틸 또는 2-하이드록시에틸을 나타내고 R³²는 수소를 나타낸다.

xvii) 본원발명의 또다른 매우 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴를 나타내며, 여기서 R³³ 및 R³⁴는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

xviii) 본원발명의 또다른 매우 바람직한 구체예는 구체예 i) 및 iii) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R³는 -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂- NHSO₂R³³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴, -OCH₂-(CH₂)_m- NHCOR³⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴를 나타내며, 여기서 R³¹, R³², R³³ 및 R³⁴는 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.

xix) 화학식 (I)에 따른 구체적인 티오펜 유도체는 다음과 같다:

4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀,

2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에탄올,

1-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-2-올,

(2S)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

(2R)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

1-메톡시-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-2-올,

2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올,

3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1 -올,

디메틸-(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-아민,

2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀,

2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에탄올,

1-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-2-올,

(2S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

(2R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

1-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-3-메톡시-프로판-2-올,

2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올,

3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1-올,

(2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민,

3-[3,5-디메틸-4-(2-파이롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,

4-(2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-모르포린,

3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필아민,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-메틸-아민,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-디메틸-아민,

2-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필아미노)-에탄올,

3-[3,5-디메틸-4-(3-파이롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-프로필-아민,

2-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필아미노)-프로판-1,3-디올,

N₁-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-에탄-1,2-디아민,

1-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-파이롤리딘-2-카르복시산,

1-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-파이롤리딘-3-카르복시산,

2-[4-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-일]-에탄올,

2-아미노-2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-S-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필-이소프로필-아민,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-(2-에톡시-에틸)-아민,

2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페놀,

2-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시}-에탄올,

1-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시}-프로판-2-올,

3-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

2-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올, 및

3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸.

화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염은 예컨대, 장, 비경구적, 또는 국소적 투여를 위한 제약학적 조성물의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 예컨대 좌약의 형태로 직장으로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 비경구적으로, 또는 예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국부적으로 투여될 수 있다.

제약학적 조성물의 제조는 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 수용가능한 염을, 선택적으로 그밖의 다른 치료적 유용 물질들과 조합하여, 적절한 비독성의 비활성을 띠는 제약학적 수용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상의 제약학적 보조제와 함께 생약적 투여 형태로 하여, 당업자에게 익숙한 방식으로 이루어질 수도 있다 (예를 들면, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science 참조).

화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 활성화된 면역 시스템과 관련된 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

이러한 질병 또는 장애들은 신장, 간, 심장, 폐, 이자, 각막, 및 피부와 같은 이식된 기관들의 거부 반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질병; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론씨 병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 창자병, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도막염; 비염, 결막염을 포함하는 자가면역 증후군, 피부염과 같은 아토피성 질병; 천식; 타입 I 당뇨병; 류마티스 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역질병; 고형암 및 암의 전이로 구성되는 그룹에서 선택된다.

바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 예방되거나 치료되는 질병 또는 장애들은, 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택된 이식된 기관들의 거부 반응; 줄기 세포 이식에 의하여 유발된 이식편-대-숙주 질병; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론씨 병, 및 하시모토 갑상선염에서 선택된 자가면역성 증후군; 및 아토피성 피부염으로 구성되는 그룹에서 선택된다.

본원발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관계한다.

더욱이, 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에 언급된 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료에, 하나 또는 몇가지 면역조절제제와 조합하여 사용하면 유용하다. 본원발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 제제들은 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성 약물, 유착 분자 저해제, 사이토카인, 사이토카인 저해제, 사이토카인 수용체 길항제 및 재조합 사이토카인 수용체로 구성된 그룹에서 선택된다.

또한 본원발명의 또다른 목적은 하나 또는 그 이상의 활성 성분들을 비활성 부형제와 공지된 방식으로 혼합함에 의하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제조하는 방법이다.

또한 본원발명은 본원에 언급된 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료를 위해, 선택적으로 하나 또는 몇가지 면역조절 제제와 조합하여 사용하기 위한, 약학적 조성물의 제조에 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것에 관계한다.

또한 본원발명은 화학식 (I)의 화합물로 생체 내에서 전환하는 화학식 (I)의 화합물의 전구 약물에 관계한다. 그러므로 화학식 (I)의 화합물을 언급하는 것은 적절하고 적합한 화학식 (I)의 화합물의 해당 전구 약물을 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

화학식 (I)의 화합물은 아래 주어진 방법에 의하여, 실시예에 주어진 방법에 의하여, 또는 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건들은 사용되는 특정 반응물 또는 용매들에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건들은 통상의 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.

본원발명의 화학식 (I)의 화합물은 이하에 개략적으로 설명된 일반적인 반응 연쇄에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 결과하는 합성 방법의 몇가지만을 설명하였다.

화학식 (I)이 5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체인 화학식(I)의 화합물은 산(예컨대, TFA, 아세트산, HCl, 등), 염기(예컨대, NaH, NaOAc, Na₂CO₃,K₂CO₃,트리에틸아민, 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 물 제거제(예컨대, 옥살릴클로라이드, 카르복시산 무수물, POCl₃,PCl₅,P₄O₁₀,분자체, 등)과 같은 보조제의 존재 또는 부재하에서, 실온 또는 상승된 온도에서, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 용매에서 구조 1의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 (문헌: 예컨대, A.R.Gangloff, J.Litvak, E.J.Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. . Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T.Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulai,.Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin,K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

구조 1의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, 등과 같은 하나 이상의 커플링제의 존재 또는 부재하에서, 그리고 트리에틸아민, 휘닉스 염기, NaH, K₂CO₃, 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 DMF, THF, 등과 같은 용매에서 구조 2의 화합물을 구조 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다 (문헌: 예컨대, A. Hamze,J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68(2003) 7316-7321 ; 및 상기 인용된 문헌).

구조 3의 화합물은 Na₂CO₃, K₂CO₃, 트리에틸아민, 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 메탄올, 에탄올, 피리딘, 등과 같은 용매에서 구조 4의 화합물을 하이드록실아민 또는 이들의 염 중 하나와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다 (문헌: 예컨대, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 1 1 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

구조 4

구조 1, 3 또는 4에서, 그리고 화학식 (I)에서의 잔기 R¹ 내지 R⁴에 존재하는 작용기의 성질에도 불구하고, 이러한 작용기들은 임시적 보호를 필요로 할 수도 있다. 적절한 보호 그룹이 당업자에게 공지되어 있으며, 예컨대, 알콜을 보호하기 위한 벤질 또는 트리알킬실릴 그룹, 디올을 보호하기 위한 케탈 등이 포함된다. ㅇ이러한 보호 그룹들은 표준 방법론에 따라 사용될 수도 있다 (예컨대, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991 ; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안적으로, 바람직한 잔기 R¹ 내지 R⁴, 특히, R³는 또한 각각 구조 1, 3 및 4의 화합물의 적절한 전구체를 사용하여 상기 반응 연쇄를 실시함으로써 구조 1의 화합물의 고리화 반응을 따르는 차후 단계에서 도입될 수도 있다. 구조 4의 화합물 또는 이들의 전구체는 상업적으로 구입가능하거나 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.

구조 2의 화합물은 물, 에탄올, 메탄올, THF, 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 aq. NaOH, aq. LiOH, aq. KOH, 등과 같은 수용성 염기. 또는 aq. HC, TFA, 등과 같은 산과 구조 5의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.

구조 5

구조 5의 화합물은 바람직하게는 상승된 온도의 메탄올, 에탄올, THF, DMF, 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 NaOMe, NaOEt, KO-tert.-Bu, DBU, 등과 같은 비-수용성 염기를 사용하여 구조 6의 화합물을 처리함으로써 제조된다.

구조 6 구조 5

구조 6의 화합물은 THF, 디옥산, DMF, 또는 이들의 혼합물에서 NaH와 같은 염기의 존재하에서 2-메르캅토아세트산 에스테르를 사용하여 구조 7의 화합물을 처리함으로써 제조된다. 또한, 구조 2의 화합물은 구조 7의 화합물로부터 출발하여 상기 반응 연쇄에 따라 단일 용기 3단계 반응 절차로 제조될 수도 있다.

구조 7 구조 6

화학식 (I)이 3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 경우의, 화학식 (I)의 화합물은 산 (예컨대, TFA, 아세트산, HCl, 등), 염기 (예컨대, NaH, NaOAc, Na₂CO₃, K₂CO₃, 트리에틸아민, 등), 테트라알킬 암모늄 염, 또는 물 제거제(예컨대, 옥살릴 클로라이드, 카르복시산 무수물, POCl₃, PCl₅, P₄O_1O, 분자체 등)과 같은 보조제의 존재 또는 부재하에서 실온 또는 상승된 온도에서, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 등과 같은 용매에서. 구조 8의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 (문헌: 예컨대, 상기 참조).

구조 8의 화합물은 DMF, THF, 등과 같은 용매에서 EDC, HBTU, HOBt, CDI, 등과 같은 하나 이상의 커플링제의 존재 또는 부재하에서, 그리고 트리에틸아민, 휘닉스 염기(Hunig's base), NaH, K₂CO₃, 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 구조 10의 화합물과 구조 9의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (문헌: 예컨대, 상기 참조).

구조 9의 화합물은 메탄올, 에탄올, 피리딘, 등과 같은 용매에서, Na₂CO₃,K₂CO₃,트리에틸아민, 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서, 구조 11의 화합물을 하이드록실아민 또는 이들의 염들 중 하나와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. (문헌: 예컨대, C. D. Bedford, R. A. Howd, O. D. Dailey, A. Miller, H. W. Nolen, R. A. Kenley, J. R. Kern, J. S. Winterle, J. Med. Chem. 29 (1986), 2174-2183, P. Dubus, B. Decroix, J. Morel, P. Pastour, Annales de Chimie (Paris, France) 10 (1975) 331 -336, 및 상기 문헌).

구조 11

구조 8, 10 및 화학식 (I)에서의 잔기 R¹ 내지 R⁴에 존재하는 작용기들의 성질에도 불구하고, 이들 작용기들은 임시적 보호를 필요로 할 수도 있다. 적절한 보호 그룹은 당업자에게 공지이며, 예컨대, 알콜을 보호하기 위한 벤질, 또는 트리알킬실릴 그룹, 디올을 보호하기 위한 케탈, 등을 포함한다. 이러한 보호 그룹들은 표준 방법에 따라 사용될 수도 있다 (예컨대, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991 ; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안적으로, 필요한 잔기 R¹ 내지 R⁴, 특히 R³은, 각각 구조 8 및 10의 화합물의 적절한 전구체를 사용하여 상기 반응 연쇄를 수행함으로써 구조 8의 화합물의 고리화 반응을 따르는 차후의 단계에서 도입될 수도 있다. 구조 10의 화합물 또는 이들의 전구체들은 상업적으로 구입가능하거나 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.

구조 11의 화합물은 에탄올, 메탄올, THF, 디옥산, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서, aq. NaOH, aq. KOH, 등과 같은 염기의 존재하에서, 20 내지 100℃의 온도에서 구조 7의 화합물과 구조 12의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수도 있다 (B. Hedegaard,J. Z. Mortensen, S. O. Lawesson, Tetrahedron 27 (1971 ), 3853- 3859; 및 상기 구조 5의 화합물의 제조와 유사).

구조 7 구조 12

2-[1-클로로-에틸리덴]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온의 (1S,5R)-이성질체(구조 7의 화합물의 (1S, 5R)-이성질체)는 문헌에 주어진 절차에 따라 상업적으로 구입가능한 (+)-3-카렌으로부터 출발하여 제조될 수도 있다(예컨대, S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I.Yu.Bagryanskaya및 A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001 ), 233-243).

구조 7의 라세미 형태는 다음 문헌에 주어진 절차를 따라 (+)-3-카렌으로부터 출발하여 제조될 수도 있으며, 이하에 예시되어있다 (W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451 -4452; S.Lochynski; B.Jarosz, M.Walkowicz, K.Piatkowski, J.Prakt.Chem. (Leipzig) 330(1988),284-288; M.Walkowicz, H.Kuczynsky, C.Walkowicz, RocznikiChemiiAnn.Soc. Chim. Polonorum 41(1967),927-937; H.Kuczynski, M.Walkowicz, C.Walkowicz, K.Nowak, I.Z.Siemion, RocznikiChemiiAnn. Soc. Chim. Polonorum, 38 (1964),1625-1633;A.V.Pol,V.G.Naik,H.R.Sonawane,Ind.J.Chem.Sect.B,19 (1980) 603-604; S.A.Popov, A.Yu.Denisov, Yu.V.Gatilov, I.Yu.Bagryanskaya and A.V.Tkachev,Tetrahedron Asymmetry 5(1994), 479-489; S.A.Popov, A.V.Tkachev; Synthetic Commun.31 (2001),233-243).

2-[1클로로-에틸리덴]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온의 (1 R,5S)-이성질체(구조 7의 화합물의 (1R, 5S)-이성질체)에 기초한 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물, 또는 이의 전구체들 중 하나를 당업자에게 공지된 방식에 의하여, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 순수한 거울상 이성질체 내부로 용해시킴으로써 수득될 수도 있다.

실시예

다음의 실시예는 본원발명을 설명하는 것이며 본원발명의 범위를 전혀 제한하는 것이 아니다.

모든 온도는 섭씨 온도로 언급된다. 화합물들은 ¹H-NMR (300 MHz) 또는 ¹³C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 이동값은 사용되는 용매에 대하여 ppm으로 주어진다; 다중성: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항; p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓음, 커플링 상수는 Hz로 주어짐); by LC-MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD를 구비한 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å, 기울기: 트리플루오로아세트산을 0.04% 보유하는, 물에서의 아세토니트릴 5-95%, 1 분, 유속: 4.5 mL/min), tR은 분으로 주어지며; TLC (Merck사의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F254); 또는 용융점에 의해 특징지어진다. 화합물들은 예비적 HPLC (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, 기울기: 포름산 0.5%을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10-95%) 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 컬럼: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, 기울기: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올).

(본원에서 사용된) 약어들

approx. 대략

aq. 수성

atm 기압

BSA 소 혈청 알부민

Bu 부틸

CC 컬럼 크로마토그래피

CDI 카르보닐 디이미다졸

DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCC 디시클로헥실 카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸아조디카르복실레이트

DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 휘닉스 염기, 에틸-디이소프로필아민

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭사이드

DPPP 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판

EA 에틸 아세테이트

EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드

Et 에틸

h 시간

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피- 질량 분광계

Me 메틸

min 분

MPLC 중간압력 액체 크로마토그래피

OAc 아세테이트

prep. 예비

TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

rt 실온

sat. 포화된

S1P 스핑고신 1-포스페이트

TLC 박막 크로마토그래피

tR 체류 시간

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 에틸 에스테르 (구조 5의 화합물)

a) NaH (7.0 g, 미네랄 오일에서 60% 분산물, 175 mmol)는 펜탄 (100 mL)으로 헹구어진 후 THF (400 mL)에 현탁된다. 현탁액은 0℃로 냉각되고, THF (50 mL)에서의 에틸 2-메르캅토아세테이트 (12.62 g, 105 mmol)의 용액이 20 min에 걸쳐 첨가된다. 반응의 온도는 5-10°C에서 유지된다. 첨가 완료시, 냉각이 제거되고, 30 min 동안 교반이 계속된다. THF (50 mL)에서의 (1S, 5R)-2-(1-클로로-(E)-에틸리덴)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온의 용액 (S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I.Yu.Bagryanskaya and A.V.Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S.A.Popov, A.V.Tkachev; Synthetic Commun. 31(2001),233-243) (12.93g,70mmol)이 상기 현탁액에 첨가되고,생성된 혼합물은 1.5 h 동안 rt에서 교반된다. 혼합물은 여과되고, 여과물은 약 100 ml로 농축되고, 1 M aq. NaOH (100 ml)를 사용하여 희석되고, DCM (150 ml)를 사용하여 두번 추출된다. 추출물은 Na₂SO₄를 통해 건조되고, 증발되어, {1-[(1S,5R)-6,6-디메틸-3-옥소-바이시클로[3.1.0]헥실리덴]-에틸술파닐}-아세트산 에틸 에스테르(18.2 g)의 정제되지 않은 E/Z 혼합물을 갈색 오일로서 제공한다. LC-MS: t_R = 1.00 min, [M+1]+ = 269.13. ¹H NMR (CDCl₃): δ 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H 모든 이성질체), 3.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H 다수 이성질체), 3.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H 소수 이성질체), 3.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H 다수 이성질체), 3.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 소수 이성질체), 2.67 (dd, J = 6.4, 19.4 Hz, 1H 소수 이성질체), 2.60 (dd, J = 7.0, 19.4 Hz, 1H 다수 이성질체), 2.58 (s, 3H 소수 이성질체), 2.52 (s, 3H 다수 이성질체), 2.36-2.32 (m, 1H 다수 이성질체), 2.30-2.26 (m, 1H 다수 이성질체, 1H 소수 이성질체), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H 소수 이성질체), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H 다수 이성질체), 1.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H 소수 이성질체), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H 다수 이성질체), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H 소수 이성질체), 1.18 (s, 3H 다수 이성질체), 1.15 (s, 3H 소수 이성질체), 0.89 (s, 3H 소수 이성질체), 0.85 (s, 3H 다수 이성질체).

b) abs. 에탄올 (75 ml)에서의 Na (1.70 g, 74.8 mmol)의 용액은 60℃까지 가열된 후, abs. 에탄올 (200 ml)에서의 미정제 {1-[(1S,5R)-6,6-디메틸-3-옥소-바이시클로[3.1.0]헥스-(2Z)-일리덴]-에틸술파닐}-아세트산 에틸 에스테르 (18.2 g, 68.0 mmol)의 용액으로 처리된다. 혼합물은 75℃에서 20 min 동안 교반된 후, rt으로 냉각되고, 0.5 M aq. NaOH (500 ml)를 사용하여 희석되고, DCM (450 + 200 ml)를 사용하여 추출된다. 조합된 추출물은 Na₂SO₄를 통해 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거된다. 이는 미정제 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 에틸 에스테르(10.5 g)를 87% 순도의 황색 오일로서 제공한다 (LC-MS, UV 280 nm). LC-MS: t_R = 1.11 min, [M+1]+ = 251.14; ¹H NMR (CDCl₃): δ 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (dp, Jd = 18.8 Hz, Jp = 3.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 19.3, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌- 4-카르복시산 (구조 2의 화합물)

에탄올 (200 ml)에서의 미정제 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 에틸 에스테르 (10.3 g, 41.2 mmol)의 용액에, 2N aq. LiOH (300 ml)의 용액이 첨가된다. 생성된 혼합물은 70°C에서 1h동안 교반되고, rt으로 냉각되고, 물을 사용하여(250 ml) 희석된다. 상기 aq.용액은 DCM (125 ml)으로 세번 추출된 후, 시트르산을 첨가함으로써 pH 3까지 산성화된다. 산성화된 용액은 DCM (2x250 ml)을 사용하여 두 번 추출된다. 이러한 제 2 추출물은 조합되고, Na₂SO₄를 통해 건조되고, 여과되고 증발되어, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 (7.0 g)을 황색 고체로서 남긴다. LC-MS: t_R = 0.95 min, [M+1]+ = 223.00. ¹H NMR (CDCl₃): δ 3.04-2.92 (m, 1H), 2.83 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

대안적으로, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산은 다음의 절차에 따라 수득된다: 에탄올 (400 mL)에서의 나트륨의 용액 (2.80 g, 122 mmol)에, 에탄올 (40 mL)에서의 메르캅토-아세트산 에틸 에스테르 (14.64 g, 122 mmol)의 용액이 첨가된다. 용액은 5 min 동안 교반된 후 에탄올 (40 mL)에서의 (1S, 5R)-2-(1-클로로-(E)-에틸리덴)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (15.0 g, 81.2 mmol)이 방울방울 첨가된다. 용액은 약간 데워지며(approx. 30℃) 오렌지색에서 갈색으로 변화한다. 미세한 침전물이 형성된다. 교반은 rt에서 1h 동안 계속된다. 이후, 에탄올 (75 mL)에서의 나트륨의 용액(2.24 g, 97.5 mmol)이 재빨리 첨가되고, 혼합물은 1H 동안 75℃까지 가열된다. LiOH의 2N 수용액(75 mL)이 첨가되고 75 °C에서 2 h동안 교반이 계속된 후, rt에서 16 h 동안 교반이 계속된다. 용매의 약 2/3이 진공에서 제거되고, 잔여 혼합물은 물 (250 mL)로 희석되고, DCM (200 mL)을 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 1 N aq. (100 mL)으로 두 번 헹구어진다. 조합된 수성층은 2N aq. HCl을 첨가함으로써 산성화되고, 디에틸 에테르 (3x300 ml)를 사용하여 세 번 추출된다. 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고, 증발된다. 남아있는 잔여물은 아세토니트릴에 현탁되고, 여과되고, 추가적인 아세토니트릴로 헹구어지고 고진공하에서 건조되어, 표제 화합물(12.02 g)을 옅은 황색 내지 베이지색 결정질 분말로서 제공한다.

rac-(1S,5R)-2-[1-클로로-에쓰-(E)-일리덴]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (구조 7의 화합물)

a) 물(300 ml)과 디옥산(600 ml)에서의 (+)-3-카렌 (82 g, 0.6 mol) 및 CaCO3 (80 g, 0.8 mol)의 현탁액에 N--브로모-숙신이미드(142 g, 0.8 mol)가 첨가된다. 혼합물은 rt에서 1H동안 교반되고, 물 (1500 ml)로 희석되고 디에틸 에테르(500 ml)로 추출된다. 유기 추출물은 물(3x1000 ml)과 5% aq. Na2S2O3 (2x500 ml)으로 헹구어지고, Na₂SO₄를 통해 건조된다. 용매는 감압하에서 제거되고, 미정제 생성물은 4:1의 헥산/EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, (1S,3R,4R,6R)-4--브로모--3,7,7-트리메틸-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-올 (48.3 g)을 베이지색 고체로서 산출한다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 4.05 (dd, J = 7.6, 10.6 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 10.0, 14.7 Hz, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H).

b) 물 (120 ml) 및 디옥산 (1600 ml)에서의 (1S,3R,4R,6R)-4-브로모-3,7,7-트리메틸-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-올 (58.0 g, 0.25 mol)의 용액에 Ag₂O (156.4 g, 0.675 mol)가 첨가된다. 생성된 현탁액은 rt에서 18 h동안 교반된 후, 셀라이트를 통해 여과된다. 여과물은 감압하에서 증발된다. 남아있는 고체는 디에틸 에테르 (650 ml)에 용해되고 물 (2x 1000 ml)로 헹구어진다. 유기 추출물은 Na₂SO₄을 통해 건조되고 용매는 진공에서 제거되어, 1-((1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-에탄온(36.6 g)을 옅은 황색 오일로서 제공한다. ¹H NMR (CDCl₃: δ 2.83-2.70 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 5H), 1.82 (dd, J = 10.0, 14.1Hz, 2H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).

c) DCM (700 ml)에서의 1-((1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-에탄온 (36.5 g, 0.24 mol)의 용액에 70% m-클로로퍼벤조익 애시드(77 g, 0.312 mol)가 부분부분 첨가된다. 반응 혼합물은 rt에서 36 h동안 교반된 후, 0.2 N aq. NaOH (1000 ml)으로 헹구어진다. 헹굼 용액은 DCM (2x300 ml)으로 다시 추출된다. 조합된 유기 추출물은 MgSO₄을 통해 건조되고, 용매는 진공에서 제거되어, 아세트산 (1S,3S,5R)-6,6-디메틸- 바이시클로[3.1.0]헥스-3-일 에스테르 (37.8 g)를 옅은 황색 오일로서 제공한다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 4.94 (hept. J = 3.5 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 5H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

d) 에탄올 (700 ml)에서의 아세트산 (1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일 에스테르 (37.85 g, 225 mmol)의 용액은 2 N aq. LiOH (700 ml)으로 처리된다. 혼합물은 rt에서 1H동안 교반되고, 물 (600 ml)로 희석되고, EA (2x150 ml)을 사용하여 추출된다. 조합된 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고, 증발되어, (1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-올 (23.9 g)을 옅은 황색 오일로서 제공한다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 4.23 (hept, J = 2.9 Hz, 1H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

e) 피리딘 (80 ml)과 DCM (720 ml)의 혼합물에 CrO3 (50 g, 0.5 mol)이 첨가된다. 혼합물은 5 min동안 교반된 후 (1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-올 (11.5 g, 0.08 mol)이 첨가된다. 교반이 rt에서 2.5 h동안 계속된다. 혼합물은 오일성 잔여물로부터 가만히 따라내어지고, DCM (100 ml)으로 희석되고, 2 N aq. HCl (3x80 ml)으로 헹구어진 후, sat. aq. NaHCO₃ 용액 (80 ml)으로 헹구어진다. 분리된 유기상은 NaSO4를 통해 건조되고, 용매는 진공에서 제거되어, (1S,5R)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온을 옅은 황색 오일로서 제공한다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2.58-2.46 (m, 2H), 2.19-2.1 1 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

f) 디옥산 (15 ml)에서의 NaH (873 mg, 미네랄 오일에서 55% 분산물, 20 mmol, 사용전 디옥산으로 헹굼)의 현탁액에 메틸 아세테이트 (2.22 g, 30 mmol)가 첨가된다. 현탁액은 5 min동안 rt에서 교반되고, 디옥산 (5 ml)에서의 (1S,5R)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온(1.24 g, 10 mmol)의 용액이 첨가된다. 반응 혼합물은 65°C에서 하룻밤동안 교반된다. 혼합물은 저온의 10% aq. 시트르산 용액 (75 ml)에 부어지고, DCM (3x75 ml)으로 추출된다. 유기 추출물은 물로 헹구어지고, MgSO₄를 통해 건조되고 증발되어, 미정제 라세믹 (1R, 2R, 5R)-2-아세틸-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (2.45 g, 디옥산 함유)를 어두운 황색 액체로서 제공한다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2.61 (dd, J = 7.3, 19.6 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (d, J = 8.2 HZ, 1H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

g) 클로로포름 (15 ml)에서의 상기 황색 액체(1.66 g, 10 mmol), 트리페닐포스핀(4.53 g, 17 mmol) 및 CCI4 (5 ml)의 혼합물은 65 ℃ 까지 1h 동안 가열된다. 혼합물은 농축되고, 남아있는 잔여물은 펜탄과 함께 교반된다. 펜탄은 가만히 따라내어지고, 남아있는 잔여물은 펜탄을 사용하여 한번 더 처리된다. 펜탄 분율들은 조합되고 농축되어, rac-(1S,5R)-2-[1-클로로-에쓰-(E)-일리덴]-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (1.9 g)을 갈색 오일로서 남긴다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된다. LC-MS: t_R = 1.02 min.

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로-파[a]펜탈렌-4-카르보니트릴 (구조 11의 화합물)

THF (37 ml)에서의 (1S, 5R)-2-(1-클로로-(E)-에틸리덴)-6,6-디메틸-바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (997 mg, 5.40 mmol) 및 티오아세트산 S-시아노메틸 에스테르 (746 mg, 6.48 mmol)의 용액은 2 N aq. NaOH (10.8 ml)을 사용하여 처리된다. 생성된 혼합물은 rt에서 2 h동안 격렬하게 교반된다. 티오아세트산 S-시아노메틸 에스테르 (100 mg, 0.87 mmol) 및 2 N aq. NaOH (2 ml)의 또다른 부분이 첨가되고, 교반이 1h 동안 계속된다. 반응 혼합물은 2 N aq. NaOH을 사용하여 희석되고, DCM을 사용하여 두 번 추출된다. 유기 추출물은 Na₂SO₄을 통해 건조되고, 증발된다. 남아있는 갈색 오일은 THF (30 ml)에 용해되고, 2 N aq. NaOH (3 ml)으로 처리된다. 혼합물은 90°C까지 4 h 동안 가열된 후, 2 N aq. NaOH으로 희석되고, DCM으로 추출된다. 유기 추출물은 Na₂SO₄를 통해 건조되고 증발된다. 미정제 생성물은 prep. HPLC (Phenomenex Aqua 30x75 mm, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 10 내지 95% 아세토니트릴 기울기)에 의해 정제되어, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로-파[a]펜탈렌-4-카르보니트릴 (650 mg)을 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.06 min, [M+ 1 +CH3CN]+ = 245.1 1 ; ¹H NMR (CDCl₃): 5 2.90 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

(1aS,5aR)-N-하이드록시-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복스아미딘 (구조 9의 화합물)

메탄올(4 ml)에서의 K-tert.-부틸레이트 (281 mg, 2.5 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (208 mg, 3.0 mmol)의 교반된 현탁액에 (1aS,5aR)-1,1,2- 트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로-파[a]펜탈렌-4-카르보니트릴 (203 mg, 1.0 mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 rt에서 5 h 동안 교반된 후, 여과된다. 여과물은 prep. HPLC (Water XTerrra Prep MS C18 30x75 mm, 0.5% sat. aq. NH3을 함유하는, 물에서의 10% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어, (1aS,5aR)-N- 하이드록시-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복스아미딘 (200 mg)을 무색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 0.72 min, [M+1]+ 237.09.

메탄술포닉 애시드 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르

표제 화합물은 B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S. -A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709에 주어진 절차에 따라 제조된다.

실시예 1

a) 에탄올 (80 ml)에서의 2,4-디메톡시벤조니트릴 (3.25 g, 20 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.92 g, 42 mmol) 및 K₂CO₃ (5.80 g, 42 mmol)의 혼합물은 85℃에서 27 h시간 동안 교반된 후 물 (250 ml)에 부어진다. 용액은 1 N aq. HCl (75 ml)을 첨가함으로써 산성화되고, DCM (100 ml)를 사용하여 한번 추출된다. 수성층은 1 N aq. NaOH (90 ml)을 사용하여 염기화되고, DCM (3x150 ml)을 사용하여 세번 추출된다. 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고, 용매는 증발되고, 잔여물은 고진공하에서 건조되어, N-하이드록시-2,4-디메톡시-벤즈아미딘(1.35 g)을 베이지색 고체로서 제공한다. LC-MS: t_R = 0.68 min, [M+1]+ = 197.11.

b) DMF (4 ml)에서의 N-하이드록시-2,4-디메톡시-벤즈아미딘 (98 mg, 0.50 mmol), (1aS, 5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 (111 mg, 0.50 mmol), TBTU (178 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA (646 mg, 5 mmol)의 혼합물은 rt에서 45 min동안 교반된 후, 110°C에서 1h동안 교반된다. 반응 혼합물은 곧바로 prep. HPLC 정제 (Phenomenex Aqua 75x30 mm, 0.5% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물을 사용한 기울기)를 거쳐 3-(2,4-디메톡시-페닐)-5-((1aS, 5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (19 mg)을 무색의 동결건조물로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.17 min, [M+I]+ = 383.13; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).

실시예 2

a) 건식 메탄올 (285 mL)에 K-tert.-부틸레이트 (28.28 g, 252 mmol) 와 그 후 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (15.0 g, 216 mmol)를 조심스럽게 첨가한다. 현탁액은 30 min동안 교반된 후 4-하이드록시벤조니트릴 (8.58 g, 72 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 40 h동안 환류되고, 용매는 증발되고 잔여물은 2 N aq. HCl을 첨가함으로써 산성화된다. 용액은 DCM (100 mL)으로 두 번 추출된다. 수성층은 aq. 고체 NaHCO₃를 첨가함으로써 염기화된다. 생성 침전물은 여과되고, 물로 헹구어지고 건조되어, 4,N-디하이드록시-벤즈아미딘 (7.6 g)을 갈색 고체로서 제공한다; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 9.57 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.74-6.68 (m, 2H), 5.62 (s, 2H).

b) DMF (35 mL)에서의 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 (3.50 g, 15.74 mmol), TBTU (5.56 g,17.32 mmol) 및 DIPEA (8.89 mL, 51.96 mmol)의 용액은 10 min동안 rt에서 교반된 후 4,N-디하이드록시-벤즈아미딘 (2.64 g, 17.32 mmol)이 첨가된다. 용액은 The solution is stirred for further 30 min 동안 더 교반되고, 포름산이 첨가되고 (7 mL) 용액은 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 0.5% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물에 의한 기울기)에 의해 크로마토그래프되어, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(4-하이드록시-(하이드록시벤즈아미딘)) 에스테르 (4.5 g)를 무색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 0.97 min, [M+1]+ = 357.14.

c) 톨루엔 (450 mL)에서의 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(N-하이드록시-4-하이드록시-벤즈아미딘) 에스테르 (4.5 g, 12.63 mmol)의 현탁액이 105℃에서 48 h동안 교반된 후, 용매는 감압하에서 제거된다. 잔여물은 아세토니트릴/메탄올에 용해되고, prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 0.5% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물에 의한 기울기)에 의해 정제되어, 4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀 (2.9 g)을 무색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.11 min, [M+1]+ = 339.13; ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.04-7.98 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.37 (s br, 1H), 3.10 (dd, J = 5.7 , 18.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 3 내지 12

이소프로판올(1 mL)에서의 4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 해당 알킬화제 (브롬, 염소 또는 메실레이트로서) (0.15 mmol)와 2 N aq. NaOH (0.2 mL)가 첨가된다. 반응 혼합물은 8 h동안 70°C에서 섞인다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters XTerra Prep MS C18 19x50mm 5μm, 90% 내지 5% 물 (0.8% NEt2)/아세토니트릴 또는 Waters Symmetry C18 19x50mm 5um, 90% 내지 5% 물 (0.5% HCOOH)/아세토니트릴)에 의해 정제되어, 목적 생성물을 무색의 동결건조물로서 제공한다. 실시예 8의 경우에서 반응 혼합물은 8 h동안 85°C에서 교반된 후 TFA (0.3 ml)이 첨가된다. 혼합물은 prep. HPLC로 정제하기 이전에 60°C에서 한시간 더 혼합된다.

실시예 13

a) 건식 메탄올 (190 ml)에 K-tert.-부틸레이트 (18.68 g, 166 mmol) 및 그 후 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (9.92 g, 143 mmol)를 조심스럽게 첨가한다. 현탁액은 30 min 동안 교반된 후 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조니트릴 (7.00 g, 147 mmol)이 첨가된다. 혼합물이 32 h 동안 환류된 후, 현탁액은 2 N aq. HCl을 첨가함으로써 희석된다. 용액은 DCM (100 ml)을 사용하여 두 번 추출된다. 수성층은 고체 NaHCO₃를 첨가함으로써 염기화되고(pH 9), DCM을 사용하여 5번 추출된 후, EA을 사용하여 4번 추출된다. 조합된 유기층은 Na₂SO₄를 통해 건조되고 건조해질때까지 증발되어, 4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 (7.9 g)을 무색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 0.62 min, [M+1]+ = 181.14.

b) DMF (30 ml)에서의 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 (3.00 g, 13.50 mmol), TBTU (4.77 g, 14.85 mmol) 및 DIPEA (7.62 ml, 44.53 mmol)의 용액은 rt에서 10 min 동안 교반된 후 4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 (2.68 g, 14.85 mmol)이 첨가된다. 용액은 20 min 동안 더 교반되고, 포름산 (6 ml)이 첨가되고 용액은 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 0.5% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물에 의한 기울기)에 의해 크로마토그래프되어, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(3,5-디메틸-4-하이드록시-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (4.1 g)를 무색의 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]+ = 385.18; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 8.65 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.38 (s br, 2H), 3.04(dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.01 -1.88 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

c) 톨루엔 (400 mL)에서의 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(3,5-디메틸-4-하이드록시-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (4.0 g, 10.41 mmol)의 현탁액은 100°C에서 24 h동안 교반된 후 용매는 감압하에서 제거된다. 잔여물은 DCM에 용해되고 5:1의 헥산:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀 (1.5 g)을 무색의 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.37 min, [M+1]+ = 367.13; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.75 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 14 내지 18 및 20 내지 23

이소프로판올 (1 ml)에서의 2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀 (10 mg, 0.027 mmol)의 용액에 해당 알킬화제 (브롬, 염소 또는 메실레이트로서) (0.135 mmol) 및 2 N aq. NaOH (0.2 ml)이 첨가된다. 반응 혼합물은 10 h 동안 65 °C에서 섞인다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters XTerra Prep MS C18 19x50mm 5um, 80% 내지 5% 물 (0.85% NEt2)/아세토니트릴)에 의해 정제되어, 목적 생성물을 무색의 동결건조물로서 제공한다.

실시예 14

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.78 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.14 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 16

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.78 (s, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.72 (d br, J = 3.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.06 (s br, 1H), 2.01 -1.90 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 20

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.78 (s, 2H), 4.01 -3.92 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 19

a) 건식 THF에서의 트리페닐포스핀 (161 mg, 0.615 mmol)의 용액에 DEAD (0.097 ml, 0.615 mmol)이 첨가된다. 용액은 rt에서 1h 동안 교반된 후, (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (90 mg, 0.615 mmol)과 2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)- [1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀 (150 mg, 0.410 mmol)이 첨가된다. 교반은 24 h 동안 계속된다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters XTerra Prep MS C18 19x50mm 5 μm, 물 (0.85% NEt2)/아세토니트릴)에 의해 정제되어, 3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (135 mg)을 무색의 동결건조물로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.29 min, [M+1]+ = 495.30.

b) 4:1의 아세트산/물 (4 mL) 및 THF (2 mL)에서의 3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (135 mg, 0.273 mmol)의 현탁액은 rt에서 3 h동안 교반된다. 그 후, 이소프로판올 (1 mL)에서의 approx. 6 N HCl이 첨가되고, 30 min 동안 교반이 계속된다. 디에틸아민 (0.2 mL)이 혼합물에 첨가되고, 그 후 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 um, 아세토니트릴/물(0.5% HCOOH), 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어, 2-{2,6- 디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올 (50 mg)을 무색의 수지로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.12 min, [M+1]+ = 455.22; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.78 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.1 1 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.14 (s br, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 24 내지 34, 36 및 37

a) 이소프로판올(6.8 ml) 및 2 N aq. NaOH (2.3 ml)에서의 2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀 (250 mg, 0.68 mmol)의 용액에 3-브로모에탄올 (0.12 ml, 1.42 mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 13 h동안 65 °C에서 교반된다. 용액은 0.5 N aq. HCl로 부어지고 DCM으로 두 번 추출된다. 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고 증발된다. 미정제 생성물은 22:1의 DCM:TBME를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1-올 (170 mg, 실시예 20)을 베이지색 수지로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.20 min, [M+1]+ = 425.20.

b) 0°C에서, DCM (5 ml)에서의 3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1-올 (170 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA (0.1 1 ml, 0.64 mmol)의 용액이 메탄술포닐 클로라이드(0.04 ml, 0.48 mmol)로 처리된다. 반응 혼합물은 0°C에서 30 min 동안 교반된 후, rt에서 1h 동안 교반된 다음, DCM (15 ml)을 사용하여 희석되고, 0.1 N aq. NaOH (20 ml)으로 헹구어진 후 10% aq. 시트르산 용액(20 ml)으로 헹구어진다. 유기층은 Na₂SO₄를 통해 건조되고, 건조해질 때까지 증발되어, 메탄술포닉 애시드 3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필 에스테르(185 mg)를 베이지색 수지로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.23 min, [M+1]+ = 503.20.

c) DMF에서의 메탄술포닉 애시드 3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필 에스테르 (9 mg, 0.017 mmol), 상응하는 아민 (0.067 mmol) 및 DIPEA (0.025 ml)의 혼합물은 85°C에서 7 h동안 섞인다. 반응 혼합물은prep. HPLC (Waters Xterra MS18 19x50mm 5um, 90% 내지 5%의 0.1 N aq. HCl / 아세토니트릴)에 의해 정제되어, 목적 생성물을 무색의 동결건조물로서 제공한다.

실시예 27 (하이드로클로라이드로서)

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 8.81 (s br, 2H), 7.67 (s, 2H), 5.25 (t br, J = 5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 -3.64 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 5H), 2.84 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

실시예 35

a) 건조 THF (2.5 ml)에서의 트리페닐포스핀 (161 mg, 0.615 mmol)의 용액에 DEAD (0.097 ml, 0.615 mmol)가 첨가된다. 용액은 rt에서 1h 동안 교반된 후, (2,2-디메틸-5-니트로-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (1 18 mg, 0.615 mmol) 및 2,6- 디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로-파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀 (150 mg, 0.410 mmol)이 첨가된다. 교반은 7일동안 계속된다. 형성된 침전물이 수집되고, 이소프로판올로 헹구어지고 고진공하에서 건조되어 3-[4-(2,2-디메틸-5-니트로-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸- 1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (90 mg)을 거의 무색의 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.30 min, [M+1]+ = 540.28; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.77 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.29-4.21 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

b) 20:4:1의 THF:TFA:물 (12.5 ml)에서의 3-[4-(2,2-디메틸-5-니트로-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (85 mg, 0.158 mmol)의 현탁액이 65 °C에서 4.5 h동안 교반된다. 혼합물은 2:1의 TFA:물을 사용하여 더욱 희석되고, 65°C에서 3 h동안 교반이 계속된다. 혼합물이 rt으로 냉각되고, 2N aq. NaOH에 부어지고, DCM으로 두 번 추출된다. 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고, 증발되어, 2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-2-니트로-프로판-1,3-디올 (78 mg)을 베이지색 수지로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.17 min, [M+1]+ = 500.89.

c) 아세토니트릴 (9 ml), TFA (4 ml) 및 물 (0.5 mL)에서의 2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-2-니트로-프로판-1,3-디올 (75 mg, 0.151 mmol)의 용액은 Zn (200 mg, 3.06 mmol)으로 처리된다. 현탁액은 65 °C에서 1h 동안 교반된 후, 또다른 부분의 Zn (100 mg, 1.53 mmol)이 첨가된다. 교반은 65 °C에서 45 min동안 계속된다. 혼합물은 여과되고, 여과물은 2 N aq. NaOH 상에 부어지고 DCM을 사용하여 3번 추출된다. 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고 증발된다. 이소프로판올 (1 mL)에서의 메탄올 (9 mL)과 6 N HCl의 혼합물로부터 분리된 생성물의 증발 이후 미정제 생성물은 prep. HPLC (Water Symmetry C18, 19x50 mm, 기울기 95% 물 (0.5% 포름산) 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어, 2-아미노-2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올 하이드로클로라이드 (23 mg)를 무색의 분말로서 제공한다; LC-MS: t_R = 0.89 min, [M+1]+ = 470.26; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 8.18 (s br, 3H), 7.69 (s, 2H), 5.47 (s br, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.1 1 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

실시예 38

a) DMF (2.5 ml)에서의 3,5-디메틸-4-하이드록시 벤조익 애시드 (158 mg, 0.95 mmol), TBTU (305 mg, 0.95 mmol), DIPEA (0.49 ml, 2.85 mmol)의 용액에 DMF (3.5 ml)에서의 (1aS,5aR)-N-하이드록시-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복스아미딘 (200 mg, 0.852 mmol)이 첨가된다. 생성된 현탁액은 rt에서 2 h동안 교반된다. 3,5-디메틸-4-하이드록시 벤조익 애시드 (158 mg, 0.95 mmol), TBTU (305 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA (0.49 ml, 2.85 mmol)의 또다른 부분이 첨가되고 30 min 동안 더 교반이 계속된다. 반응 혼합물은 곧바로 prep. HPLC (Phenomenex Aqua 30x75 mm, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 20 내지 95 % 아세토니트릴)에 의해 정제되어, 하이드록시아미딘 에스테르 중간체(150 mg)를 무색의 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.04 min, [M+1]+ = 385.20.

b) 톨루엔에서의 상기 하이드록시아미딘 에스테르 (150 mg, 0.40 mmol)의 용액은 110℃에서 35 h동안 교반된다. 용매는 감압하에서 제거되고, 잔여물은 prep. HPLC (Phenomenex Aqua 30x75 mm, 0.5% 포름산을 함유하는 물에서의 20 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어, 2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페놀 (125 mg)을 무색의 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.19 min, [M+I ]+ = 367.18; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.80 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.06 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 39 내지 43

이소프로판올 (1 mL)에서의 ((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페놀 (10 mg, 0.027 mmol)의 용액에, 상응하는 알킬화제 (브롬, 염소, 또는 메실레이트로서) (0.135 mmol) 및 2 N aq. NaOH (0.2 ml)이 첨가된다. 반응 혼합물은 10 h 동안 65 °C에서 섞인다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters XTerra Prep MS C18 19x50mm 5um, 80% to 5% 물 (0.85% NEt2)/아세토니트릴)에 의해 정제되어, 목적 생성물을 무색의 동결건조물로서 제공한다. 실시예 43의 경우에, 반응 혼합물은 10 h 동안 80℃에서 섞인다. 디올 성분의 탈보호를 위하여, 정제 후 수득된 생성물은 1 ml CH3COOH/H2O 8:2에 용해되고 2 h 동안 rt에서 가만히 놓아둔 후 prep. HPLC로 한번 더 정제된다.

실시예 44

a) 메탄올 (250 ml)에서의 K-tert-부틸레이트 (22.44 g, 200 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (8.34 g, 120 mmol)의 얼음-냉각 현탁액에 3-트리플루오로메틸벤조니트릴 (6.84 g, 40 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 2.5 h 동안 환류되고, 용매는 감압하에서 제거되고, 잔여물은 물에 용해된다.용액은 EA를 사용하여 두 번 추출된다. 유기 추출물은 Na₂SO₄을 통해 건조되고, 증발되고, 고진공하에서 건조되어, N-하이드록시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미딘 (8.1 g)을 백색 고체로서 제공한다, LC-MS: t_R = 0.54 min, [M+1]+ = 205.18.

b) DMF (7 ml)에서의 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로-파[a]펜탈렌-4-카르복시산 (450 mg, 2.03 mmol), TBTU (715 mg, 2.23 mmol) 및 DIPEA (863 mg, 6.68 mmol)의 용액에, N-하이드록시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미딘 (455 mg, 2.23 mmol)이 첨가되고 혼합물은 rt에서 1.5 h 동안 교반된다. 포름산 (1.2 ml)이 첨가되고 혼합물은 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 μm, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 20 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(N-하이드록시-3-트리플루오로메틸벤즈아미딘) 에스테르 (520 mg)를 무색의 동결건조물로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.12 min, [M+1]+ = 409.20.

c) 톨루엔에서의 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(N-하이드록시-3-트리플루오로메틸벤즈아미딘) 에스테르 (480 mg)의 용액은 7일 동안 환류된 후 용매는 감압하에서 제거된다. 잔여물은 DCM을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (360 mg)을 옅은 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.26 min, [M+1]+ = 391.2; ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.02- 1.93 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 45

a) 물 (250 ml)에서의 H2SO4 (150 ml)의 얼음-냉각 용액에 2-에틸-6-메틸아닐린 (15.0 g, 111 mmol)이 첨가된다. 용액은 얼음(150 g)으로 처리된 후, 물 (150 ml)과 얼음(50 g)에서의 NaNO2 (10.7 g, 155 mmol)의 용액이 방울방울 첨가된다. 혼합물은 0°C에서 1h동안 교반된다. 50% aq. H2SO4 (200 ml)가 첨가되고, rt에서 18 h동안 교반이 계속된다. 혼합물은 DCM를 사용하여 추출되고, 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고 증발된다. 미정제 생성물은 9:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.6 g)을 진홍색 오일로서 제공한다; LC-MS: t_R = 0.89 min; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

b) 아세트산 (60 ml)과 물 (14 ml)에서의 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.40 g, 61.7 mmol) 및 헥사메틸렌 테트라아민 (12.97 g, 92.5 mmol)의 용액이 115°C까지 가열된다. 물은 117°C에서 증류되고, 딘-스타크 장치를 사용하여 수집된다. 이후 물 분리장치는 환류 콘덴서로 대체되고, 혼합물은 3 h 동안 환류된다. 혼합물은 rt까지 냉각되고, 물 (100 ml)을 사용하여 희석되고 EA를 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO₃를 사용하여 헹구어지고, MgSO₄를 통해 건조되고 증발된다. 남아있는 고체는 EA에 용해되고 헵탄으로 처리되어, 결정화를 개시한다. 고체 물질은 수집되고, 건조되어, 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (3.13 g)를 무색 결정질 분말로서 제공한다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

c) DCM (50 ml)과 피리딘 (15 ml)에서의, 5-에틸-4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 (10.0 g, 60.9 mmol)의 얼음-냉각된 용액에, 트리플루오로메탄술포닉 애시드 무수물 (18.9 g, 67 mmol)이 20 min에 걸쳐 첨가된다. 첨가 완료시, 얼음조는 제거되고, 반응은 2 h동안 더 rt에서 교반된다. 혼합물은 DCM (150 ml)를 사용하여 희석되고, 물로 세 번 헹구어지고, MgSO₄를 통해 건조되고, 여과되고 증발된다. 잔여물은 9:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되어, 트리플루오로-메탄술포닉 애시드 2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐 에스테르(10.75 g)를 옅은 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: t_R =1.07 min; ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.85 (q, J = 10.1Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H).

d) 건조 DMF (75 ml)에서의 상기 트리플레이트(10.7 g, 36.1 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 트리에틸아민 (7.3 g, 72.2 mmol), 메틸 아크릴레이트 (31.1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1.99 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (405 mg, 1.81 mmol)가 순차적으로 첨가된다. 혼합물은 115℃에서 5 h동안 교반되고, rt까지 냉각되고, 디에틸 에테르 (350 ml)로 희석되고 1 N aq. HCl로 두 번 헹구어지고 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 한 번 헹구어진다. 유기 추출물은 MgSO₄를 통해 건조되고, 여과되고 증발된다. 잔여물은 19:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 속성 크로마토그래피에 의해 정제되어, 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르 (5.93 g)를 무색 용액으로서 제공한다; LC-MS: t_R =0.99 min.

e) 메탄올 (140 ml) 및 2 N aq. NaOH (45 ml)에서의 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르(5.93g, 25.53 mmol)의 현탁액이 rt에서 1h동안 교반된다. 메탄올은 증발되고, 수용액은 DCM로 두 번 추출된다. 수성층은 37% aq. HCl을 사용하여 산성화된다. 형성하는 침전물이 수집되고, 물로 헹구어지고 건조된다. 생성물은 EA (100 mL)로부터의 재결정화에 의해 더욱 정제되어, 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드(4.2 g)를 황색 결정으로서 제공한다; LC-MS: t_R =0.87 min.

f) 에탄올 (80 mL)에서의 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 (2.75 g, 12.6 mmol) 및 DIPEA (1.8 g, 13.8 mmol)의 용액에 Pd/C (275 mg, 10% Pd, 50% 물로 가습됨)가 첨가된다. 혼합물은 rt에서 16 h 동안 1 atm의 H2하에서 교반된다. 촉매가 여과되고, 여과물은 농축된다. 잔여물은 EA에 용해되고, 2 N aq. HCl로, 그 후 1 N aq. HCl 및 식염수로 헹구어진다. 유기 추출물은 Na₂SO₄를 통해 건조되고, 여과되고 증발되어, 3-(2-에틸-4-하이드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드(2.8 g)를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R =0.76 min.

g) 아세트산 (50 ml)에서의 3-(2-에틸-4-하이드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (2.8 g, 12.6 mmol)의 용액은 MnO2 (3.9 g, 45.4 mmol)으로 처리되고 생성된 혼합물은 80 °C에서 4 h동안 교반된다. 혼합물은 여과되고 여과물은 농축된다. 미정제 생성물은 DCM을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.76 g)를 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R =0.86 min.

h) 1-메틸-2-파이롤리돈에서의 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.67 g, 7.58 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (780 mg, 1 1.36 mmol)의 용액이 마이크로파(300 W, 조사하는 동안 능동 냉각)에서 80°C까지 30 min 동안 가열된다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르로 희석되고, 물과 식염수로 헹구어진다. 유기 추출물은 Na₂SO₄를 통해 건조되고, 여과되고 증발되어, 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.55 g)를 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R =0.89 min, ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.91 -2.84 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

i) 포타슘 tert. 부톡사이드 (2.71 g, 24.1 mmol)가 메탄올 (25 mL)에 조심스럽게 용해된다. 이 용액에, 메탄올 (7.5 mL)에 용해된 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.44 g, 20.7 mmol) 및 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.50 g, 6.90 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 8 h 동안 환류되고 용매는 증발된다. 잔여물은 2 N aq. HCl에 용해되고 EA를 사용하여 추출된다. 수성 상의 pH는 sat. aq. NaHCO₃를 첨가함으로써 pH 5로 조절되고, 혼합물은 EA를 사용하여 세번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 Na₂SO₄를 통해 건조되고, 여과되고, 증발되고, 건조되어, 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피오닉 애시드 (1.4 g)를 백색 고체로서 제공한다; LC- MS: t_R = 0.60 min, [M+1]+ = 251.17.

j) DMF (3 mL)에서의 (1aS, 5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 (270 mg 1.22 mmol)의 용액에, TBTU (390 mg, 1.22 mmol) 및 DIPEA (518 mg, 4.0 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물은 rt에서 5 min 동안 교반된 후, DMF (2 ML)에서의 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피오닉 애시드 (305 mg, 1.22 mmol)의 용액이 첨가된다. rt에서 1h 동안 교반이 계속된다. 혼합물은 포름산 (0.5 ml)과 아세토니트릴 (5 ml)을 사용하여 희석되고, prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 μm, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 10 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(3-에틸-5-메틸-4-(2-카르복시-에틸)-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (260 mg)를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.05 min, [M+1]+ = 455.32.

k) 톨루엔 (10 mL)에서의 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복시산 N-(3-에틸-5-메틸-4-(2-(하이드록시-카르복시)-에틸)-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (255 mg, 0.561 mmol)의 현탁액은 85 ℃까지 24 h 동안 가열된 후, 105 °C에서 3 일동안 가열된다. 혼합물은 rt으로 냉각되고, 용매는 증발된다. 잔여물은 DMF에 용해되고 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 μm, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 70-100% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로피오닉 애시드 (150 mg)를 백색 결정질 고체로서 제공한다; LC-MS: t_R = 1.19 min, [M+1]+ = 437.28; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 12.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 6.4 , 19.3 Hz, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.84 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 5H), 2.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.1 1 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

실시예 46 및 47

DMF (0.5 mL)에서의 3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로피오닉 애시드 (9 mg, 20 μmol)의 용액에, TBTU (7 mg, 22 μmol) 및 DIPEA (9 mg, 66 μmol)가 첨가된다. 혼합물은 rt에서 5 min동안 교반된 후 적절한 아민 (100 μmol)이 첨가된다. 교반은 rt에서 1h 동안 계속된다. 혼합물은 포름산 (25 μL)으로 처리되고, 아세토니트릴 (0.5 mL)로 희석되고 prep. HPLC (Waters SymmetryC18 19x50mm 5μm, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 20-100% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 목표 아미드를 무색의 수지로서 제공한다

실시예 48: EC₅₀ 값을 결정하기 위한 GTPγS 분석

GTPγS 결합 분석은 재조합 사람 S1 P1 수용체를 표현하는 CHO 셀의 막 제조를 사용하여 200 μl의 최종 부피의 96 웰의 마이크로티터 플레이트 (Nunc, 442587)에서 실시된다. 분석 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461 ), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCI2 (Fluka, 63064), 0.1 % BSA (Calbiochem, 126609), 1 μM GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM ³⁵S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ 1320)이다. pH는 7.4이다. 시험 화합물이 용해되고, 100% DMSO에 희석되고 ³⁵S- GTPγS의 부재하에서 150 μl의 상기 분석 완충용액에서 30min 동안 실온에서 예비-배양된다. 50 μl의 ³⁵S-GTPγS 첨가 후, 분석물은 실온에서 1h 동안 배양된다. 분석은 Packard Biosciences 사의 셀 수확기를 사용하여 반응 혼합물을 멀티스크린 플레이트(Millipore, MAHFC1H60)로 옮김으로써 종결되고, 플레이트는 얼음처럼 차가운 10 mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ (70%/30%)으로 헹구어지고, 건조되고, 바닥이 밀폐되고, 25 μl의 MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621 )을 첨가한 후 상부가 밀폐된다. 막-결합된 ³⁵S-GTPγS는 Packard Biosciences사의 TopCount를 사용하여 측정된다.

EC₅₀은 최대의 특이적 ³⁵S-GTPγS 결합의 50%를 유도하는 길항제의 농도이다. 특이적 결합은 최대 결합에서 비-특이적 결합을 차감함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 μM의 S1P의 존재에서 멀티스크린 플레이트에 결합된 cpm의 양이다. 비-특이적 결합은 분석물에서의 길항제의 부재시 결합의 양이다.

아래 표 1은 본원발명의 몇몇 화합물들의 EC_5O값을 보여준다. EC_5O 값들은 상기방법에 따라 결정되었다.

표 1.

실시예 49: 생체내 효능의 평가

화학식 (I)의 화합물의 효능은 정상혈압의 수컷 시궁쥐에 화학식 (I)의 화합물 3 내지 30 mg/kg을 경구 투여한 후 순환하는 림프구를 측정함으로써 평가된다. 동물들은 12 h-명/암 주기를 가지는 기후-제어된 조건하에 수용되고, 통상의 쥐 먹이와 식수에 대하여 자유로이 접근하게 한다. 약물 투여 전, 그리고 약물 투여 후 3, 6, 및 24시간 후 혈액이 수집된다. 모든 혈액은 Advia Hematology system (Bayer Diagnostics사, 쮜리히, 스위스)를 사용하여 혈액검사된다.

모든 자료는 평균 ± SEM으로 나타내어진다. 통계학적 분석은 Statistica (StatSoft) 그리고 다중 비교를 위한 Student-Newman-Keuls 절차를 사용하여 편차(ANOVA)를 분석함으로써 실시된다. 무위 가설은 p < 0.05일 때 거부된다.

실시예와 같이, 표 2는 정상혈압의 수컷 시궁쥐에 본원발명의 두 가지 화합물 10 mg/kg을 경구 투여후 6h 이후의 림프구 수에 대한 영향을, 운반체(vehicle)만으로 처리된 동물 그룹과 비교하여 보여준다.

표 2:

Claims

다음 화학식 (I)의 티오펜 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 및 용매 복합체, 및 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체로 구성된 그룹에서 선택된 화합물;

화학식 (I)

여기서

고리 A는 다음을 나타내며

R¹은 수소, C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알콕시, 또는 할로겐을 나타내고;

R²는 수소, C₁ _-5-알킬, C₁ _-5-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐을 나타내고;

R³는 수소, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C_1-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1 -일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C-1-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2- 카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, -(CH2)nCH(OH)- CH2-NR³¹R³², 하이드록시, C₁ _-5-알콕시, 플루오로-C₁ _-5-알콕시, 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1 -일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시- 파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C₁ _-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C_1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시- 에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, -NR³¹R³², -NHCO-R³¹, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂- NHCOR³⁴를 나타내고;

R³¹은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2- 하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-C₁ _-5-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C₁ _-5-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C₁ _-5-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C₁ _-5-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, C₁ _-5-알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C₁ _-5-알킬카르복시)에틸을 나타내고;

R³²는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;

R³³는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 또는 디메틸아미노를 나타내고;

R³⁴는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸을 나타내고;

k는 정수 1, 2, 또는 3을 나타내고;

m은 정수 1 또는 2를 나타내고;

n은 O, 1, 또는 2를 나타내며;

R⁴는 수소, C₁ _-5-알킬, 또는 할로겐을 나타냄.
제 1항에 있어서, R³는 수소, 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1 -일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3- 카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일- 메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 하이드록시, C₁ _-5-알콕시, 플루오로-C₁ _-5-알콕시, 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3- 하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C₁ _-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2- 하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³², 3-[(아제티딘-3- 카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1 -일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]- 프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3- [(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2- 하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]- 프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C_1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시- 에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, -NR³¹R³², -NHCO-R³¹, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R^33F, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂- NHCOR³⁴를 나타내며, R³¹, R³², R³³ 및 R³⁴는 제 1항에서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)로 나타내어진 상기 화합물은 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌 유도체의 (1aR, 5aS)-이성질체를 구성함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 나타내어진 화합물은 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌 유도체의 (1aS, 5aR)-이성질체를 구성함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 나타내어진 화합물은 5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 구성함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 나타내어진 화합물은 3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 구성함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R², 및 R⁴는 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소를 나타내고 R² 및 R⁴는 메틸 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소를 나타내고, R²는 메틸 그룹을 나타내고 R⁴는 에틸 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소를 나타내고, R²는 메톡시 그룹을 나타내고 R⁴는 염소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 및 3항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 수소, 하이드록시-C_1-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1 -일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C-ι-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3- [(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1 -일-메틸, (파이롤리딘-3- 카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1 -일- 메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3- 카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]- 에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3- [(파이롤리딘-3-카르복시산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2- 카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, -(CH2)nCH(OH)- CH2-NR³¹R³², 하이드록시, C₁ _-5-알콕시, 플루오로-C₁ _-5-알콕시, 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디- (하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1 -글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시- 프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1 -일-에톡시, 3-파이롤리딘-1 -일-프로폭시, 2-피페라진-1 -일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시- 에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1 -일-프로폭시, 3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1 -일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2- [(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2- [(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시- 파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3- [(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3- 카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]- 프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3- 하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C₁ _-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2- 하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹ R³², 3-[(아제티딘-3- 카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1 -일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]- 프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3- [(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2- 하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]- 프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시- 에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, 또는 -NR³¹R³², -NHCO-R³¹를 나타내며, R³¹ 및 R³²는 제 1항에서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 하이드록시-C₂ _-5-알콕시, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알콕시, 1 -글리세릴, 2-글리세릴, 2- 하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², 2-파이롤리딘-1 -일-에톡시, 3- 파이롤리딘-1 -일-프로폭시, 2-피페라진-1 -일-에톡시, 2-[4-(C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]- 에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1 -일-프로폭시, 3-[4- (C₁ _-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)- 1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2- [(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2- [(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시- 파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3- 카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]- 프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시- 파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3- 하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH₂-CONR³¹R³², 3-카르바모일-프로폭시, 3- (C₁ _-5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH2-NR³¹R³², 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3- [(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3- [(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]- 프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시- 파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3- 피페라진-1 -일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C_1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2- 하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 또는 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시를 나타내고 R³¹ 및 R³²는 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 및 3항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 하이드록시-C₁ _-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C₁ _-5-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³², (아제티딘-3-카르복시산)-1 -일-메틸, (아제티딘-3- 카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]- 에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3- 카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1 -일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1 -일-메틸, (파이롤리딘-2- 카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1 -일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]- 에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2- 카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]- 에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3- [(파이롤리딘-2-카르복시산 C₁ _-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CO-NHR³¹, 또는 -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²를 나타내고, R³¹ 및 R³²는 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 디-(하이드록시-C₁ _-5-알킬)-C_1-5-알콕시, 1-글리세릴, -OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³², -0-CH₂-CONR³¹R³², 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²를 나타내고, R³¹은 메틸 또는 2-하이드록시에틸을 나타내고 R³²는 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 및 3항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 -CH₂-(CH₂)_n-COOH, -CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³², -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂- NHSO₂R³³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴를 나타내고 R³¹, R³², R³³ 및 R³⁴는 제 1항에서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제 1항의 화합물:

4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀,

2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에탄올,

1-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-2-올,

(2S)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

(2R)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

1 -메톡시-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-2-올,

2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올,

3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1 -올,

디메틸-(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-아민,

디메틸-(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-아민,

2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀,

2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에탄올,

1 -{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-2-올,

(2S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

(2R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

1 -{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-3-메톡시-프로판-2-올,

2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올,

3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1-올,

(2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민,

3-[3,5-디메틸-4-(2-파이롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2- 트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,

4-(2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-에틸)-모르포린,

3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필아민,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-메틸-아민,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-디메틸-아민,

2-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필아미노)- 에탄올,

3-[3,5-디메틸-4-(3-파이롤리딘-1 -일-프로폭시)-페닐]-5-((1aS,5aR)-1,1,2- 트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-프로필-아민,

2-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필아미노)- 프로판-1,3-디올,

N₁-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-에탄-1,2- 디아민,

1 -(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-파이롤리딘- 2-카르복시산,

1 -(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-파이롤리딘- 3-카르복시산,

2-[4-(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3- 티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-일]-에탄올,

2-아미노-2-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-S-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시메틸}- 프로판-1,3-디올,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-이소프로필-아민,

(3-{2,6-디메틸-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로필)-(2-에톡시-에틸)-아민,

2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페놀,

2-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시}-에탄올,

1-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시}-프로판-2-올,

3-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아- 시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

3-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올,

2-{2,6-디메틸-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올, 및

3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-시클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸.
제 1항 내지 16항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
제 1항 내지 16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제 17항에 따른 제약학적 조성물에 있어서, 약제로서 사용하기 위함을 특징으로 하는, 화합물 또는 제약학적 조성물.
제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 면역 시스템과 관련된질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위하여 사용함을 특징으로 하는 화합물.
제 19항에 있어서, 신장, 간, 심장 및 폐에서 선택된 이식 기관의 거부 반응; 줄기 세포 이식에 의해 발생하는 이식편-대-숙주 질병; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론씨 병 및 하시모토 갑상선염에서 선택된 자가면역 증후군; 및 아토피성 피부염으로 구성된 그룹에서 선택된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위하여 사용됨을 특징으로 하는 화합물.