ES2316062T3 - Derivados novedosos de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo constituido por tiofenos de la Fórmula (I) (Ver fórmula) en la que el anillo A representa (Ver fórmula) R 1 representa hidrógeno, alquilo C1 - 5, alcoxi C1 - 5, o halógeno; R 2 representa hidrógeno, alquilo C1 - 5, alcoxi C1 - 5, trifluorometilo, trifluorometoxi, o halógeno; R 3 representa hidrógeno, hidroxi-alquilo C1 - 5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxi-alquilo C1 - 5)-alquilo C1 - 5, -CH2-( CH2)k-NR 31 R 32 , (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1 - 5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1 - 5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin- 3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)- 1-il]-propilo, 3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2-(CH2)n-CONR 31 R 32 , -CO-NHR 31 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , hidroxi, alcoxi C1 - 5, fluoro-alcoxi C1 - 5, hidroxi-alcoxi C2 - 5, di-(hidroxi-alquilo C1 - 5)-alcoxi C1 - 5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-( CH2)m-NR 31 R 32 , 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1 - 5)-piperazin- 1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1 - 5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin- 3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1 - 5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)- 1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1- il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH2-CONR 31 R 32 , 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1 - 5 carbamoil) propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1- il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1 - 5 éster del ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1- il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1 - 5)-piperazin- 1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR 31 R 32 , -NHCO-R 31 , -CH2-(CH2)k -NHSO2R 33 , -(CH2)nCH(OH)-CH2 -NHSO2R 33 , -OCH2-(CH2)m-NHSO2R 33 , -OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2R 33 , -CH2-(CH2)k -NHCOR 34 , -(CH2)nCH(OH)-CH2 -NHCOR 34 , -OCH2-(CH2)m-NHCOR 34 , o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 34 ; R 31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietilo C1 - 5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1 - 5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1 - 5)etilo, 2-(di-(alquilo C1 - 5)amino) etilo, carboximetilo, alquilo C1 - 5 carboximetilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquilo C1 - 5 carboxi)etilo; R 32 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R 33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino; R 34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2-metilamino- etilo, o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2, o 3; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R 4 representa hidrógeno, alquilo C1 - 5, o halógeno; y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como también sales y complejos de solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas.
Description
Derivados novedosos de tiofeno como agonistas
del receptor de
esfingosina-1-fosfato-1.
La presente invención se refiere a agonistas del
receptor de S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como componentes
activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La
invención se refiere, además, a aspectos relacionados incluyendo
procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), y su
uso como compuestos para mejorar la función vascular y como agentes
inmunomoduladores, ya sea solos o combinados con otros compuestos
activos u otras terapias.
El sistema inmune humano está diseñado para
defender al cuerpo contra microorganismos extraños y sustancias que
producen infección o enfermedad. Los mecanismos regulatorios
complejos aseguran que se oriente la respuesta inmune contra la
sustancia u organismo invasor y no contra el huésped. En algunos
casos, estos mecanismos de control no están regulados y pueden
desarrollarse respuestas autoinmunes. Una consecuencia de la
respuesta inflamatoria no controlada es el daño severo a los
órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento
actual, el sistema inmune completo usualmente se suprime y la
capacidad del cuerpo para reaccionar ante las infecciones también
se compromete en forma severa. Los medicamentos típicos de esta
clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida,
ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la
inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden provocar efectos
secundarios cuando se usan en tratamiento prolongado. Los fármacos
antiinflamatorios no esteroides (NSAID) pueden reducir el dolor y la
inflamación, sin embargo, exhiben considerables efectos
secundarios. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que
activan o bloquean la señalización de citoquinas.
Los compuestos oralmente activos con propiedades
inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunes y con
reducidos efectos secundarios, mejorarían en forma significativa los
tratamientos actuales de enfermedades inflamatorias no
controladas.
En el campo de trasplante de órganos la
respuesta inmune debe suprimirse para evitar el rechazo del órgano.
Las personas que reciben el trasplante de órganos pueden
experimentar cierto rechazo incluso cuando toman fármacos
inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las
primeras semanas después del trasplante, aunque los episodios de
rechazo también ocurren meses o incluso años después del trasplante.
Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro
medicaciones para dar una máxima protección contra el rechazo
mientras que se minimizan los efectos secundarios. Los medicamentos
estándar actuales usados para tratar el rechazo de órganos
transplantados interfieren con las vías intracelulares individuales
en la activación de los linfocitos de tipo T y tipo B. Ejemplos de
dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab,
everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación o la
señalización de citoquinas; azatioprina o leflunomida, que inhiben
la síntesis de nucleóticos; o 15-desoxiespergualina,
un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.
Los efectos beneficiosos de los amplios
tratamientos inmunosupresores se relacionan con sus efectos; sin
embargo, la inmunosupresión generalizada que estos fármacos
producen disminución de la defensa del sistema inmune contra
infecciones y tumores cancerosos. Más aun, los fármacos
inmunosupresores estándar con frecuencia se usan a dosis altas y
pueden producir o acelerar el daño orgánico.
La presente invención provee nuevos compuestos
de Fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a
la proteína G y tienen un efecto inmunosupresor poderoso y duradero
que se logra al reducir el número de linfocitos T y B en
circulación e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o
expansión. La reducción de linfocitos T/B en circulación como
resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con
la mejora observada de la función de la capa celular endotelial
asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que dichos
componentes sean útiles para tratar una enfermedad inflamatoria no
controlada y mejorar la función vascular.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la
activación de células T, para proporcionar un tratamiento
inmunosupresor nuevo con reducida propensión a infecciones cuando
se compara con la terapia inmunosupresora estándar. Más aun, los
compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación
con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para
proveer por un lado actividad inmunosupresora efectiva, mientras
que por otro lado se reduce el daño orgánico asociado con dosis más
altas de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de la
función mejorada de la capa celular endotelial asociada con la
activación de S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de los
compuestos para mejorar la función vascular.
La secuencia de nucleótidos y la secuencia de
aminoácidos para el receptor de S1P1/EDG1 humano se conocen en el
arte y se publican en por ej.: Hla, T., and Maciag, T. J. Biol
Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583
publicada el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de
septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de
Fórmula (I) se evalúan usando un ensayo de GTP\gammaS para
determinar los valores de CE_{50} y a través de la medición de
los linfocitos en circulación en la rata después de la
administración oral, respectivamente (ver Ejemplos).
Los siguientes párrafos proveen definiciones de
los diferentes restos químicos que conforman los compuestos de
acuerdo con la invención y pretenden aplicarse en forma uniforme en
toda la memoria descriptiva y reivindicaciones salvo que si una
definición incluida en forma expresa brinde una definición más
amplia.
El término alquilo C_{1-5},
solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena
preferiblemente recta o ramificada, saturados con uno a cinco
átomos de carbono, con preferencia uno a tres átomos de carbono.
Algunos ejemplos de grupos alquilo C_{1-5} son
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo,
sec-butilo,
ter-butilo, y
n-pentilo.
El término alcoxi C_{1-5},
solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo
R-O, en donde R es un alquilo
C_{1-5}. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi
C_{1-5} son metoxi, etoxi, propoxi,
iso-propoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi
y ter-butoxi.
El término hidroxi-alcoxi
C_{2-5} se refiere a una cadena alcoxi recta o
ramificada que lleva un grupo hidroxi por el cual hay por lo menos
dos átomos de carbono entre el grupo hidroxi y el oxígeno del grupo
alcoxi C_{2-5}. Algunos ejemplos de grupos
hidroxi-alcoxi C_{2-5} son
2-hidroxi-etoxi,
3-hidroxi-propoxi,
2-hidroxi-propoxi,
4-hidroxi-butoxi,
3-hidroxi-1-metil-propoxi,
3-hidroxi-butoxi, etc.
El término alquilamino
C_{1-5} o di-(alquilo
C_{1-5})amino, solo o en combinación con
otros grupos, se refiere a un grupo
R'-NH- o un grupo
R'-NR''-, respectivamente, en donde R' y R'' son,
cada uno en forma independiente, un grupo alquilo
C_{1-5}. Ejemplos preferidos de grupos
alquilamino C_{1-5} o di-(alquilo
C_{1-5})amino son metilamino, etilamino,
N,N-dimetilamino, y
N-metil-N-etil-amino.
El término halógeno significa fluoro, cloro,
bromo o yodo, con preferencia fluoro o cloro.
Donde se usa la forma en plural para compuestos,
sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se
pretende incluir solo un compuesto, una sal o similares.
Cualquier referencia, con anterioridad o con
posterioridad, a un compuesto de Fórmula (I) debe entenderse como
referencia también a isómeros de configuración tales como
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como
racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos
diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como
también sales (en especial sales farmacéuticamente aceptables) y
complejos de solventes (incluyendo hidratos) de dichos compuestos, y
formas morfológicas, según sea apropiado y conveniente.
Las sales son, con preferencia, las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I).
Los grupos formadores de sales son grupos o
radicales que tienen propiedades alcalinas o ácidas. Los compuestos
que tienen por lo menos un grupo alcalino o por lo menos un radical
alcalino, por ejemplo, amino, un grupo amino secundario que no
forma un enlace peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales
de adición con ácido, por ejemplo, con ácidos inorgánicos. Cuando
están presentes varios grupos alcalinos, pueden formarse sales de
adición con mono- o poliácido.
Los compuestos que tienen grupos ácidos, tales
como un grupo carboxi o un grupo hidroxi-fenólico,
pueden formar sales de metal o amonio, tales como sales de metal
alcalino o metal alcalino-térreo, por ejemplo sales
de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con
amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas
terciarias, por ejemplo trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles las
mezclas de sales.
Los compuestos que tienen grupos tanto ácidos
como alcalinos pueden formar sales internas.
Para los fines de aislamiento o purificación,
como también en el caso de compuestos que se usan además como
intermediarios, también es posible usar sales que no son
farmacéuticamente aceptables, por ej. los picratos. Solo las sales
no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para fines
terapéuticos, sin embargo, y esas sales son, por lo tanto,
preferidas.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables
abarca ya sea sales con ácidos inorgánicos u orgánicos como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso,
ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido
oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido
pamoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
metansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
succínico, ácido trifluoroacético, y similares que no son tóxicos
para los organismos vivos o en caso del compuesto de Fórmula (I) es
ácido en su naturaleza con una base inorgánica tal como una base
alcalina o alcalino-térrea, por ej. hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Para
otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, puede hacerse
referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J.
Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener
átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble
o un anillo pueden estar presentes en la forma cis- (=
Z-) o trans (= E-) salvo que se indique de otro modo. Los
compuestos de Fórmula (I) entonces pueden estar presentes como
mezclas de estereoisómeros o con preferencia como estereoisómeros
puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de un modo
conocido per se, por ej. por cromatografía en columna,
cromatografía de fase delgada, HPLC o cristalización.
i) La invención se refiere a nuevos compuestos
con estructura de tiofeno de la Fórmula (I),
en la
que
el anillo A representa
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, o
halógeno;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
trifluorometilo, trifluorometoxi, o halógeno;
R^{3} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32}, -CO-NHR^{31}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, fluoro-alcoxi C_{1-5}, hidroxi-alcoxi C_{2-5}, di-(hidroxi-alquilo C_{1-5})-alcoxi C_{1-5}, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32}, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C_{1-5} carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34};
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32}, -CO-NHR^{31}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, fluoro-alcoxi C_{1-5}, hidroxi-alcoxi C_{2-5}, di-(hidroxi-alquilo C_{1-5})-alcoxi C_{1-5}, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32}, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C_{1-5} carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34};
R^{31} representa hidrógeno, metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo,
2-alcoxietilo C_{1-5},
3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo
C_{1-5}, 2-aminoetilo,
2-(alquilamino C_{1-5})etilo,
2-(di-(alquilo C_{1-5})amino)etilo,
carboximetilo, alquilo C_{1-5} carboximetilo,
2-carboxietilo, o 2-(alquilo
C_{1-5} carboxi)etilo;
R^{32} representa hidrógeno, metilo, o
etilo;
R^{33} representa metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo,
2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino;
R^{34} representa hidroximetilo, hidroxietilo,
aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo,
2-metilamino-etilo, o
2-dimetilamino-etilo;
k representa el número entero 1, 2, o 3;
m representa el número entero 1 ó 2;
n representa 0, 1, o 2; y
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, o halógeno;
y los isómeros de configuración tales como
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como
racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos
diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como
también sales y complejos de solventes de dichos compuestos, y
formas morfológicas.
ii) Una realización particular de la invención
se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i),
en donde R^{3} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
hidroxi, alcoxi C_{1-5},
fluoro-alcoxi C_{1-5},
hidroxi-alcoxi C_{2-5},
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
2-glicerilo,
2-hidroxi-3-metoxi-propoxi,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
2-pirrolidin-1-il-etoxi,
3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-piperazin-1-il-etoxi,
2-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi,
2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi,
3-piperazin-1-il-propoxi,
3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-morfolin-4-il-etoxi,
3-morfolin-4-il-propoxi,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi,
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32},
3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo
C_{1-5} carbamoil)propoxi,
3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi,
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi,
-NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son como se los definió con anterioridad en la realización i).
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son como se los definió con anterioridad en la realización i).
iii) Una realización particular de la invención
se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i) o
ii), en donde los compuestos representados en la Fórmula (I)
constituyen el (1aR,5aS)-isómero del derivado de
1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentaleno.
iv) Una realización preferida de la invención se
refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i) o
ii), en donde los compuestos representados en la Fórmula (I)
constituyen el isómero (1aS,5aR) del derivado de
1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentaleno.
v) Una realización preferida de la invención se
refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a iv), en donde los compuestos representados en la
Fórmula (I) constituyen un derivado
5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol.
vi) Otra realización preferida de la invención
se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a iv), en donde los compuestos representados en la
Fórmula (I) constituyen un derivado de
3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol.
vii) Una realización preferida de la invención
se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a vi), en donde R^{1}, R^{2}, y R^{4}
representan hidrógeno.
viii) Otra realización preferida de la invención
se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a vi), en donde R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} y R^{4} representan un grupo metilo.
ix) Otra realización preferida de la invención
se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a vi), en donde R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa un grupo metilo y R^{4} representa un grupo
etilo.
x) Otra realización preferida de la invención se
refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a vi), en donde R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa un grupo metoxi y R^{4} representa cloro.
xi) Una realización adicional de la invención se
refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a x), en donde R^{3} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
hidroxi, alcoxi C_{1-5},
fluoro-alcoxi C_{1-5},
hidroxi-alcoxi C_{2-5},
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
2-glicerilo,
2-hidroxi-3-metoxi-propoxi,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
2-pirrolidin-1-il-etoxi,
3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-piperazin-1-il-etoxi,
2-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi,
2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi,
3-piperazin-1-il-propoxi,
3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-morfolin-4-il-etoxi,
3-morfolin-4-il-propoxi,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi,
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32},
3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo
C_{1-5} carbamoil)propoxi,
3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi,
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi,
o -NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31} y
donde R^{31} y R^{32} son como se los definió con anterioridad
en la realización i).
xii) Una realización adicional de la invención
se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) y iii) a x), en donde R^{3} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
hidroxi, alcoxi C_{1-5},
fluoro-alcoxi C_{1-5},
hidroxi-alcoxi C_{2-5},
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
2-glicerilo,
2-hidroxi-3-metoxi-propoxi,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
2-pirrolidin-1-il-etoxi,
3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-piperazin-1-il-etoxi,
2-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi,
2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi,
3-piperazin-1-il-propoxi,
3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-morfolin-4-il-etoxi,
3-morfolin-4-il-propoxi,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi,
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32},
3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo
C_{1-5} carbamoil)propoxi,
3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi,
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi,
o -NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31} y
donde R^{31} y R^{32} son como se los definió con anterioridad
en la realización i).
xiii) Una realización adicional preferida de la
invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con
cualquiera de las realizaciones i) a x), en donde R^{3} representa
hidroxi-alcoxi C_{2-5},
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
2-glicerilo,
2-hidroxi-3-metoxi-propoxi,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
2-pirrolidin-1-il-etoxi,
3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-piperazin-1-il-etoxi,
2-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi,
2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi,
3-piperazin-1-il-propoxi,
3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-morfolin-4-il-etoxi,
3-morfolin-4-il-propoxi,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi,
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32},
3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo
C_{1-5} carbamoil)propoxi,
3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi,
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
o
2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi
y donde R^{31} y R^{32} son como se los definió con anterioridad
en la realización i).
xiv) Otra realización adicional preferida de la
invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con
cualquiera de las realizaciones i) a x), en donde R^{3} representa
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31}, o
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}
y donde R^{31} y R^{32} son como se los definió con anterioridad
en la realización i).
xv) Otra realización adicional preferida de la
invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con
cualquiera de las realizaciones i) y iii) a x), en donde R^{3}
representa hidroxi-alquilo
C_{1-5}, 2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31}, o
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}
y donde R^{31} y R^{32} son como se los definió con
anterioridad en la realización i).
xvi) Otra realización adicional preferida de la
invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con
cualquiera de las realizaciones i) a x), en donde R^{3} representa
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32},
o-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
en donde R^{31} representa metil o 2-hidroxietil y
R^{32} representa hidrógeno.
xvii) Otra realización muy preferida de la
invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con
cualquiera de las realizaciones i) a x), en donde R^{3}
representa
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y donde R^{33} y R^{34} son como se los definió con anterioridad en la realización i).
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y donde R^{33} y R^{34} son como se los definió con anterioridad en la realización i).
xviii) Otra realización muy preferida de la
invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con
cualquiera de las realizaciones i) y iii) a x), en donde R^{3}
representa
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-
NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son como se los definió con anterioridad en la realización i).
NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y donde R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son como se los definió con anterioridad en la realización i).
xix) Los derivados de tiofeno específicos de
acuerdo con la Fórmula (I) son:
4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol,
2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etanol,
1-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
(2S)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
(2R)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
1-metoxi-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-1-ol,
dimetil-(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-amina,
\newpage
dimetil-(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-amina,
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol,
2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etanol,
1-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
(2S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
(2R)-3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
1-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-3-metoxi-propan-2-ol,
2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-1-ol,
(2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-dimetil-amina,
3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
4-(2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-morfolina,
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propilamina,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-metil-amina,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-dimetil-amina,
2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propilamino)-etanol,
3-[3,5-dimetil-4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-propil-amina,
2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propilamino)-propano-1,3-diol,
N_{1}-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-etano-1,2-diamina,
ácido
1-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidin-2-carboxílico,
ácido
1-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidin-3-carboxílico,
2-[4-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-piperazin-1-il]-etanol,
2-amino-2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-isopropil-amina,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-(2-etoxi-etil)-amina,
2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol,
2-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-etanol,
1-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
3-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
3-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
2-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
y
3-(3-trifluorometil-fenil)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por
ej. en forma de composiciones farmacéuticas para administración
enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, en
forma perioral, por ej. en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ej. en
forma de supositorios, por vía parenteral, por ej. en forma de
soluciones para inyección o soluciones para infusión, o por vía
tópica, por ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las composiciones farmacéuticas
puede afectarse de un modo que será familiar para cualquier persona
con experiencia en la técnica (ver por ejemplo Mark Gibson, Editor,
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group,
Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of
Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and
Science), incorporándose los compuestos descritos de Fórmula (I) o
sus sales farmacéuticamente aceptables, de manera opcional en
combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una
forma de administración galénica junto con materiales vehículo
sólidos o líquidos apropiados, inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes
farmacéuticos usuales.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o el
tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema
inmune activado.
Dichas enfermedades o trastornos se seleccionan
del grupo formado por rechazo de órganos transplantados tales como
riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel;
enfermedades del injerto versus huésped provocadas por el
trasplante de células madre; síndromes autoinmunes incluyendo
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades
inflamatorias intestinales tales como enfermedad de Crohn y colitis
ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como
tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis;
enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis,
dermatitis; asma; diabetes del tipo I; enfermedades autoinmunes
post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y
glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos
y metástasis de tumores.
Con preferencia, las enfermedades o los
trastornos que deben prevenirse o tratarse con los compuestos de
Fórmula (I) se seleccionan del grupo formado por rechazo de órganos
transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón;
enfermedades del injerto versus huésped provocadas por el trasplante
de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática,
enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis
atópica.
La presente invención se refiere, además, a un
método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un
trastorno mencionados aquí que comprende administrar a un paciente
una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula
(I).
\newpage
Además, los compuestos de la Fórmula (I) también
son útiles, en combinación con uno o varios agentes
inmunomoduladores, para la prevención y/o el tratamiento de las
enfermedades y trastornos mencionados aquí. De acuerdo con una
realización preferida de la invención, dichos agentes se seleccionan
del grupo formado por inmunosupresores, corticosteroides, NSAID,
fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión,
citoquinas, inhibidores de citoquinas, antagonistas del receptor de
citoquinas y receptores de citoquinas recombinantes.
Otro objetivo adicional de la presente invención
es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la Fórmula (I) mezclando uno o más
componentes activos con excipientes inertes de un modo conocido
per se.
La presente invención se refiere, además, al uso
de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una
composición farmacéutica, de manera opcional para usar en
combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la
prevención y/o el tratamiento de las enfermedades y trastornos
mencionados aquí.
La presente invención se refiere, además, a
profármacos de un compuesto de Fórmula (I) que se convierten in
vivo en el compuesto de Fórmula (I) como tal. Cualquier
referencia a un compuesto de Fórmula (I) se entiende, por lo tanto,
como referencia también a los correspondientes profármacos del
compuesto de Fórmula (I), según sea apropiado y conveniente.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden fabricarse
a través de los métodos dados a continuación, a través de los
métodos dados en los Ejemplos o a través de métodos análogos. Las
condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o
solventes usados en particular, aunque una persona con experiencia
en la técnica puede determinar dichas condiciones a través de
procedimientos de optimización de rutina.
Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente
invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de
reacciones definida a continuación. Solo se describen algunas
posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de Fórmula
(I).
Los compuestos de Fórmula (I), en donde Fórmula
(I) representa un derivado de
5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol,
se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 1 en
un solvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF,
diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. a ta o
temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares tales
como ácidos (por ej. TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ej.
NaH, NaOAc, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, trietilamina, etc.),
sales de tetraalquilamonio, o agentes que eliminan el agua (por ej.
cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, POCl_{3},
PCl_{5}, P_{4}O_{10}, tamices moleculares, etc.) (Lit: por
ej. A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R.
Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001),
1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y.
Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm.
Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L.
Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001),
1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D.
S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic
Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M.
Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988),
3100-3104; B. Kaboudin,K. Navaee,
Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
\newpage
Los compuestos de la Estructura 1 pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 2 con
un compuesto de la Estructura 3 en un solvente tal como DMF, THF,
etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento
tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. y en presencia o
ausencia de una base tales como trietilamina, base de Hünig, NaH,
K_{2}CO_{3}, etc. (Lit: por ej. A. Hamze, J.-F. Hernandez, P.
Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003)
7316-7321; y la literatura mencionada con
anterioridad).
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Estructura 3 pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 4 con
hidroxilamina o una de sus sales en un solvente tal como metanol,
etanol, piridina, etc. en presencia o ausencia de una base tales
como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, trietilamina, etc. (Lit: por
ej. T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H.
Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999),
120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L.
Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M.
E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392;
R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538; B.
Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003),
2287-2292).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dependiendo de la naturaleza de las
funcionalidades presentes en los residuos R^{1} a R^{4} en las
Estructuras 1, 3 o 4, y en Fórmula (I), estas funcionalidades
pueden requerir protección temporaria. Los grupos protectores
apropiados son conocidos para una persona con experiencia en la
técnica e incluyen por ej. un grupo bencilo o trialquilsililo para
proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos
grupos protectores pueden emplearse de acuerdo con metodología
estándar (por ej. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, 3^{rd} Edition, Wiley New York, 1991; P. J.
Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). En forma
alternativa, los residuos deseados R^{1} aR^{4}, in particular
R^{3}, pueden introducirse también en los últimos pasos que
siguen a la ciclación de un compuesto de la Estructura 1 realizando
la secuencia de reacción anterior con precursores apropiados de los
compuestos de las Estructuras 1, 3 y 4, respectivamente. Los
compuestos de la Estructura 4 o sus precursores se encuentran
disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con
procedimientos conocidos para una persona con experiencia en la
técnica.
El compuesto de la Estructura 2 puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 5 con una base
acuosa tales como ac. NaOH, ac. LiOH, ac. KOH, etc. o un ácido tal
como ac. HCl, TFA, etc. en un solvente tal como agua, etanol,
metanol, THF, etc. o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Estructura 5 se preparan
tratando un compuesto de la Estructura 6 con una base no acuosa
tales como NaOMe, NaOEt, KO-ter.-Bu, DBU, etc. en un
solvente tal como metanol, etanol, THF, DMF, etc. o sus mezclas con
preferencia a temperaturas elevadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Estructura 6 se preparan
tratando el compuesto de la Estructura 7 con un éster del ácido
2-mercaptoacético en presencia de una base tal como
a NaH en THF, dioxano, DMF, o sus mezclas. En forma adicional, el
compuesto de la Estructura 2 también puede prepararse en un
procedimiento de tres etapas en un solo recipiente comenzando con
el compuesto de la Estructura 7 siguiendo la secuencia de reacción
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I), en donde Fórmula
(I) representa un derivado de
3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol,
se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 8 en
un solvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF,
diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. a ta o
temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares tales
como ácidos (por ej. TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ej.
NaH, NaOAc, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, trietilamina, etc.),
sales de tetraalquilamonio, o agentes que eliminan el agua (por ej.
cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, POCl_{3},
PCl_{5}, P_{4}O_{10}, tamices moleculares, etc.) (Lit. por ej.
ver anterior).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Estructura 8 pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 9 con
un compuesto de la Estructura 10 en un solvente tal como DMF, THF,
etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento
tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. y en presencia o
ausencia de una base tal como trietilamina, base de Hünig, NaH,
K_{2}CO_{3}, etc. (Lit: por ej. ver anterior).
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Estructura 9 pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 11 con
hidroxilamina o una de sus sales en un solvente tal como metanol,
etanol, piridina, etc. en presencia o ausencia de una base tal como
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, trietilamina, etc. (Lit: por ej.
C. D. Bedford, R. A. Howd, O. D. Dailey, A. Miller, H. W. Nolen, R.
A. Kenley, J. R. Kern, J. S. Winterle, J. Med. Chem. 29
(1986), 2174-2183, P. Dubus, B. Decroix, J. Morel,
P. Pastour, Annales de Chimie (Paris, France) 10 (1975)
331-336, y referencias anteriores).
Dependiendo de la naturaleza de las
funcionalidades presentes en los residuos R^{1} aR^{4} en las
Estructuras 8, 10 y Fórmula (I), estas funcionalidades pueden
requerir protección temporaria. Los grupos protectores apropiados
son conocidos para una persona con experiencia en la técnica e
incluyen por ej. un grupo bencilo o trialquilsililo para proteger
un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos
protectores pueden emplearse de acuerdo con metodología estándar
(por ej. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3^{rd} Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski,
Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). En forma alternativa,
los residuos deseados R^{1} aR^{4}, in particular R^{3},
pueden introducirse también en los pasos posteriores que siguen a
la ciclación de un compuesto de la Estructura 8 realizando la
secuencia de reacción anterior con precursores apropiados de los
compuestos de las Estructuras 8 y 10, respectivamente. Los
compuestos de la Estructura 10 o sus precursores se encuentran
disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con
procedimientos conocidos para una persona con experiencia en la
técnica.
El compuesto de la Estructura 11 puede
prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la Estructura 7 con
un compuesto de la Estructura 12 en un solvente tal como etanol,
metanol, THF, dioxano, DMF o sus mezclas en presencia de una base
tal como ac. NaOH, ac. KOH, etc. a temperaturas entre 20 y 100ºC (en
analogía con B. Hedegaard, J. Z. Mortensen, S. O. Lawesson,
Tetrahedron 27 (1971), 3853-3859; y la
preparación de un compuesto de la Estructura 5 anterior).
La (1S,5R)-isómero de
2-[1-cloro-etiliden]-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
((1S, 5R)-isómero del compuesto de la Estructura 7)
pueden prepararse comenzando con
(+)-3-careno comercial de acuerdo
con los procedimientos dados en la literatura (por ej. S. A. Popov,
A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V.
Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994),
479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic
Commun. 31 (2001), 233-243).
La forma racémica de la Estructura 7 pueden
prepararse comenzando con
(+)-3-careno siguiendo los
procedimientos dados en la literatura (W. Cocker, D. H. Grayson,
Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S.
Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt.
Chem. (Leipzig) 330 (1988), 284-288; M.
Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc.
Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H.
Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion,
Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 38 (1964),
1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane,
Ind. J. Chem. Sect. B, 19 (1980) 603-604; S.
A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and
A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994),
479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic
Commun. 31 (2001), 233-243) y se ejemplifica a
continuación.
Los compuestos de la Fórmula (I) que se basan en
el (1R,5S)-isómero de
2-[1-cloro-etiliden]-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
((1R, 5S)-isómero del compuesto de la Estructura 7)
pueden obtenerse resolviendo la mezcla racémica de un compuesto de
Fórmula (I) o uno de sus precursores en sus enantiómeros puros a
través de un método conocido per se para una persona con
experiencia en la técnica, con preferencia por cromatografía o
cristalización.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Todas las temperaturas se indican en grados
Celsius. Los compuestos se caracterizan por
^{1}H-NMR (300 MHz) o
^{13}C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; las
desviaciones químicas se dan en ppm relativas al solvente usado;
multiplicidades: s = singulete, d = duplete, t = triplete; p =
pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, br =
amplio, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); por
CL-EM (Finnigan Navigator con HP 1100 Binary Pump y
DAD, columna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 \mum, 120
\ring{A}, gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua,
1 min, con ácido trifluoroacético al 0,04%, flujo: 4,5 mL/min),
t_{R} se da en min; por TLC (Placas para TLC de Merck, gel de
sílice 60 F_{254}); o por punto de fusión. Los compuestos se
purifican por HPLC preparativa (columna: X-terra
RP18, 50x19 mm, 5 \mum, gradiente: 10-95%
acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de ácido fórmico) o por MPLC
(bomba Labomatic MD-80-100, detector
Linear UVIS-20, columna: 350x18 mm,
Labogel-RP-18-5s-100,
gradiente: 10% metanol en agua a 100% metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
- aprox.
- aproximadamente
- ac.
- acuoso
- atm
- atmósfera
- BSA
- albúmina de suero de bovino
- Bu
- butilo
- CC
- cromatografía en columna
- CDl
- carbonil diimidazol
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
- DCC
- diciclohexil carbodiimida
- DCM
- diclorometano
- DEAD
- dietilazodicarboxilato
- DIPEA
- diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DPPP
- 1,3-bis-(difenilfosfin)-propano
- EA
- acetato de etilo
- EDC
- N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
- Et
- etilo
- h
- hora(s)
- HBTU
- Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- CL-EM
- cromatografía líquida - espectrometría de masa
- Me
- metilo
- min
- minuto(s)
- MPLC
- cromatografía líquida de presión media
- OAc
- acetato
- prep.
- preparativa
- TBTU
- Tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- ta
- temperatura ambiente
- sat.
- saturado
- S1P
- 1-fosfato de esfingosina
- TLC
- cromatografía de fase delgada
- t_{R}
- tiempo de retención
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se lava NaH (7,0 g, dispersión
al 60% en aceite mineral, 175 mmol) con pentano (100 mL) antes de
suspender en THF (400 mL). La suspensión se enfría hasta 0ºC y una
solución de 2-mercaptoacetato de etilo (12,62 g,
105 mmol) en THF (50 mL) se agrega durante un período de 20 min. La
temperatura de la reacción se mantiene a 5-10ºC.
Luego de completar la incorporación, se retira el frío y se continúa
agitando durante 30 min. Una solución de (1S,
5R)-2-(1-cloro-(E)-etiliden)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
(S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya
and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994),
479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic
Commun. 31 (2001), 233-243) (12,93 g, 70 mmol)
en THF (50 mL) se agrega a la suspensión y la mezcla resultante se
agita durante 1,5 h a ta. Se filtra la mezcla, se concentra el
filtrado hasta aproximadamente 100 mL, diluido con NaOH ac. 1 M
(100 mL) y se extrae dos veces con DCM (150 mL). Se secan los
extractos sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan para obtener una
mezcla E/Z en bruto de etil éster del ácido
{1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3,1,0]hexiliden]-etilsulfanil}-acético
(18,2 g) como un aceite marrón. CL-EM: t_{R} =
1,00 min, [M+1]^{+} = 269,13. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H ambos isómeros), 3,67 (d, J = 15,8
Hz, 1H isómero mayor), 3,63 (d, J = 15,8 Hz, 1H isómero menor),
3,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H isómero mayor), 3,54 (d, J = 15,8 Hz, 1H,
isómero menor), 2,67 (dd, J = 6,4, 19,4 Hz, 1 H isómero menor),
2,60 (dd, J = 7,0, 19,4 Hz, 1H isómero mayor), 2,58 (s, 3H isómero
menor), 2,52 (s, 3H isómero mayor), 2,36-2,32 (m,
1H isómero mayor), 2,30-2,26 (m, 1H isómero mayor,
1H isómero menor), 2,18 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isómero menor), 2,00
(d, J = 7,0 Hz, 1 H isómero mayor), 1,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H isómero
menor), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H isómero mayor), 1,28 (t, J = 7,0 Hz,
3H isómero menor), 1,18 (s, 3H isómero mayor), 1,15 (s, 3H isómero
menor), 0,89 (s, 3H isómero menor), 0,85 (s, 3H isómero
mayor).
b) Una solución de Na (1,70 g, 74,8 mmol) en
etanol abs. (75 mL) se calienta hasta 60ºC antes de tratarla con
una solución de etil éster del ácido
{1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3,1,0]hex-(2Z)-iliden]-etilsulfanil}-acético
en bruto (18,2 g, 68,0 mmol) en etanol abs. (200 mL). La mezcla se
agita a 75ºC durante 20 min, luego se enfría hasta ta, se diluye
con NaOH ac. 0,5 M (500 mL) y se extrae con DCM (450 + 200 mL). Los
extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
el solvente se elimina al vacío. Esto produce etil éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
en bruto (10,5 g) como un aceite de color amarillo de 87% de pureza
(CL-EM, UV 280 nm). CL-EM: t_{R} =
1,11 min, [M+1]^{+} = 251,14; ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (dp, J_{d} = 18,8 Hz,
J_{p} = 3,5 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 19,3, 1H), 2,37 (s, 3H),
1,89-1,84 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12
(s, 3H), 0,72 (s, 3H).
A una solución de etil éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
en bruto (10,3 g, 41,2 mmol) en etanol (200 mL) se agrega una
solución de LiOH ac. 2N (300 mL). La mezcla resultante se agita a
70ºC durante 1 h, se enfría hasta ta y se diluye con agua (250 mL).
La solución ac. se extrae tres veces con DCM (125 mL) antes de
acidificar hasta un pH 3 con el agregado de ácido cítrico. La
solución acidificada se extrae dos veces con DCM (2x250 mL). Se
combinan los segundos extractos, se secan sobre Na_{2}SO_{4},
se filtran y se evaporan para dejar ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,0 g) como un aceite amarillo. CL-EM: t_{R} =
0,95 min, [M+1]^{+} = 223,00. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 3,04-2,92 (m, 1H), 2,83 (d, J = 19,3 Hz,
1H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,13 (s, 3H),
0,73 (s, 3H).
En forma alternativa, también se obtiene ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
con el siguiente procedimiento: A una solución de sodio (2,80 g,
122 mmol) en etanol (400 mL) se agrega una solución de etil éster
del ácido mercapto-acético (14,64 g, 122 mmol) en
etanol (40 mL). La solución se agita durante 5 min antes de agregar
(1S,
5R)-2-(1-cloro-(E)-etiliden)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
(15,0 g, 81,2 mmol) en etanol (40 mL) gota a gota. La solución se
torna levemente tibia (aprox. 30ºC) y se torna de naranja a marrón.
Se forma un precipitado fino. Se continúa agitando a ta durante 1 h.
Luego, una solución de sodio (2,24 g, 97,5 mmol) en etanol (75 mL)
se agrega rápidamente y la mezcla se calienta hasta 75ºC durante 1
h. Se agrega una solución ac. 2N de LiOH (75 mL) y se continúa
agitando a 75ºC durante 2 h, luego a ta durante 16 h. Se retira
aproximadamente 2/3 del solvente al vacío, se diluye la mezcla
restante con agua (250 mL) y se extrae con DCM (200 mL). El
extracto orgánico se lava dos veces con 1 N ac. (100 mL). Las fases
acuosas combinadas se acidifican agregando HCl ac. 2N y se extraen
tres veces con dietiléter (3x300 mL). Los extractos orgánicos se
secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El residuo remanente se
suspende en acetonitrilo, se filtra, se lava con acetonitrilo
adicional y se seca con alto vacío para dar el compuesto del título
(12,02 g) como un polvo cristalino de color amarillo pálido a
beige.
a) A una suspensión de
(+)-3-careno (82 g, 0,6 mol) y
CaCO_{3} (80 g, 0,8 mol) en agua (300 mL) y dioxano (600 mL) se
agrega N-bromosuccinimida (142 g, 0,8 mol). La
mezcla se agita a ta durante 1 h, se diluye con agua (1500 mL) y se
extrae con dietiléter (500 mL). El extracto orgánico se lava con
agua (3x1000 mL) y 5% ac. Na_{2}S_{2}O_{3} (2x500 mL), y se
seca sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se retira bajo presión
reducida y el producto en bruto se purifica por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EA 4:1 para
producir
(1S,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil-biciclo[4,1,0]heptan-3-ol
(48,3 g) como un sólido beige. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
4,05 (dd, J = 7,6, 10,6 Hz, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H),
2,20 (dd, J = 10,0, 14,7 Hz, 1H), 1,42-1,38 (m,
1H), 1,36 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,98 (s, 3H),
0,90-0,80 (m, 1H), 0,72-0,66 (m,
1H).
b) A una solución de
(1S,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil-biciclo[4,1,0]heptan-3-ol
(58,0 g, 0,25 mol) en agua (120 mL) y dioxano (1600 mL) se agrega
Ag_{2}O (156,4 g, 0,675 mol). La suspensión resultante se agita a
ta durante 18 h antes de filtrarse sobre celite. Se evapora el
filtrado bajo presión reducida. Se disuelve el sólido remanente en
dietiléter (650 mL) y se lava con agua (2x 1000 mL). El extracto
orgánico se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se retira al
vacío para obtener
1-((1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-etanona
(36,6 g) como un aceite amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}:
\delta 2,83-2,70 (m, 1H),
2,14-2,03 (m, 5H), 1,82 (dd, J = 10,0, 14,1 Hz, 2H),
1,16-1,13 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
c) A una solución de
1-((1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-etanona
(36,5 g, 0,24 mol) en DCM (700 mL) se agrega ácido
m-cloroperbenzoico al 70% (77 g, 0,312 mol) en
porciones. La mezcla de reacción se agita a ta durante 36 h antes
de lavarse con NaOH ac. 0,2 N (1000 mL). Se extrae nuevamente la
solución de lavado con DCM (2x300 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secan sobre MgSO_{4} y el solvente se retira al
vacío para obtener
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il
éster del ácido acético (37,8 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 4,94 (hept. J = 3,5 Hz, 1H),
2,02-1,93 (m, 5H), 1,87-1,78 (m,
2H), 1,22-1,15 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,83 (s,
3H).
d) Una solución de
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il
éster del ácido acético (37,85 g, 225 mmol) en etanol (700 mL) se
trata con 2 N ac. LiOH (700 mL). La mezcla se agita a ta durante 1
h, se diluye con agua (600 mL) y se extrae con EA (2x150 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se
evaporan para dar
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ol
(23,9 g) como un aceite amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 4,23 (hept, J = 2,9 Hz, 1H), 1,87-1,70 (m,
4H), 1,23-1,20 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,81 (s,
3H).
e) A una mezcla de piridina (80 mL) y DCM (720
mL) se agrega CrO_{3} (50 g, 0,5 mol). La mezcla se agita durante
5 min antes de agregar
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ol
(11,5 g, 0,08 mol). Se continúa agitando a ta durante 2,5 h. La
mezcla se decanta de un residuo oleoso, diluido con DCM (100 mL) y
se lava con HCl ac. 2 N (3x80 mL) seguido de solución sat. ac. de
NaHCO_{3} (80 mL). La fase orgánica separada se seca sobre
NaSO_{4} y el solvente se retira al vacío para dar
(1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
como un aceite amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
2,58-2,46 (m, 2H), 2,19-2,11 (m,
2H), 1,34-1,26 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,87 (s,
3H).
f) A una suspensión de NaH (873 mg dispersión al
55% en aceite mineral, 20 mmol, lavada con dioxano antes de usar)
en dioxano (15 mL) se agrega acetato de metilo (2,22 g, 30 mmol). La
suspensión se agita durante 5 min a ta y una solución de
(1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
(1,24 g, 10 mmol) en dioxano (5 mL) se agrega. La mezcla de
reacción se agita a 65ºC hasta la mañana siguiente. La mezcla se
vierte sobre solución fría ac. al 10% de ácido cítrico (75 mL) y se
extrae con DCM (3x75 mL). Los extractos orgánicos se lavan con
agua, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan para dar (1R, 2R,
5R)-2-acetil-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
racémica en bruto (2,45 g, contiene dioxano) como un líquido
amarillo oscuro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,61 (dd, J =
7,3, 19,6 Hz, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,01 (s, 3H),
1,72 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,09
(s, 3H), 0,81 (s, 3H).
g) Una mezcla del líquido amarillo anterior
(1,66 g, 10 mmol), trifenilfosfina (4,53 g, 17 mmol) y CCl_{4} (5
mL) en cloroformo (15 mL) se calienta hasta 65ºC durante 1 h. Se
concentra la mezcla y el residuo remanente se agita con pentano. Se
decanta el pentano y el residuo remanente se trata una vez más con
pentano. Se combinan y se concentran las fracciones de pentano para
dejar
rac-(1S,5R)-2-[1-cloro-et-(E)-iliden]-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
(1,9 g) como un aceite amarronado. Este material se usa en el paso
siguiente sin purificación adicional. CL-EM: t_{R}
= 1,02 min.
Una solución de (1S,
5R)-2-(1-cloro-(E)-etiliden)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona
(997 mg, 5,40 mmol) y S-cianometil éster del ácido
tioacético (746 mg, 6,48 mmol) en THF (37 mL) se trata con NaOH ac.
2 N (10,8 mL). La mezcla resultante se agita vigorosamente a ta
durante 2 h. Otra porción de S-cianometil éster del
ácido tioacético (100 mg, 0,87 mmol) y NaOH ac. 2 N (2 mL) se agrega
y se continúa agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye
con NaOH ac. 2 N y se extrae dos veces con DCM. Los extractos
orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan. El aceite
marrón remanente se disuelve en THF (30 mL) y se trata con NaOH ac.
2 N (3 mL). La mezcla se calienta hasta 90ºC durante 4 h antes de
diluirse con NaOH ac. 2 N y se extrae con DCM. Los extractos
orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan. El producto
en bruto se purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua 30x75 mm,
gradiente 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido
fórmico al 0,5%) para dar
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonitrilo
(650 mg) como un aceite marrón; CL-EM: t_{R} =
1,06 min, [M+1+CH_{3}CN]^{+} = 245,11; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 2,90 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,68 (d, J
= 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H),
1,13 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
A una suspensión agitada de
K-ter-butilato (281 mg, 2,5 mmol),
clorhidrato de hidroxilamina (208 mg, 3,0 mmol) en metanol (4 mL)
se agrega
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonitrilo
(203 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 5 h
antes de filtrarse. El filtrado se purifica por HPLC prep. (Waters
XTerra Prep MS C18 30x75 mm, 10% a 95% acetonitrilo en agua que
contiene 0,5% sat. ac. NH_{3}) para dar
(1aS,5aR)-N-hidroxi-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxamidina
(200 mg) como un sólido incoloro; CL-EM: t_{R} =
0,72 min, [M+1]^{+} = 237,09.
El compuesto del título se prepara siguiendo los
procedimientos dados en B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A.
F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A.
Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A.
Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002)
5694-5709.
a) Una mezcla de
2,4-dimetoxibenzonitrilo (3,25 g, 20 mmol),
clorhidrato de hidroxilamina (2,92 g, 42 mmol) y K_{2}CO_{3}
(5,80 g, 42 mmol) en etanol (80 mL) se agita a 85ºC durante 27 h
antes de verterse sobre agua (250 mL). La solución se acidifica
agregando HCl ac. 1 N (75 mL) y se extrae una vez con DCM (100 mL).
La fase acuosa se alcaliniza con NaOH ac. 1 N (90 mL) y se extrae
tres veces con DCM (3x150 mL). Los extractos orgánicos se secan
sobre MgSO_{4}, se evapora el solvente y el residuo se seca bajo
alto vacío para dejar
N-hidroxi-2,4-dimetoxi-benzamidina
(1,35 g) como un sólido beige. CL-EM: t_{R} = 0,68
min, [M+1]^{+} =
197,11.
b) Una mezcla de
N-hidroxi-2,4-dimetoxi-benzamidina
(98 mg, 0,50 mmol), ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(111 mg, 0,50 mmol), TBTU (178 mg, 0,55 mmol) y DIPEA (646 mg, 5
mmol) en DMF (4 mL) se agita a ta durante 45 min, luego a 110ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se somete directamente a
purificación por HPLC prep. (Phenomenex Aqua 75x30 mm, gradiente
con acetonitrilo/agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar
3-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
(19 mg) como un liofilizado incoloro; CL-EM:
t_{R} = 1,17 min, [M+1]^{+} = 383,13; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,3,
8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),
2,96 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,29 (s,
3H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,63 (s,
3H).
a) A metanol anhidro (285 mL) se
agrega cuidadosamente K-ter-butilato
(28,28 g, 252 mmol) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (15,0
g, 216 mmol). La suspensión se agita durante 30 min antes de agregar
4-hidroxibenzonitrilo (8,58 g, 72 mmol). La mezcla
se refluja durante 40 h, se evapora el solvente y el residuo se
acidifica agregando HCl ac. 2 N. La solución se extrae dos veces
con DCM (100 mL). La fase acuosa se alcaliniza agregando NaHCO_{3}
sólido. El producto se precipita, se filtra, se lava con agua y se
seca para dar
4,N-dihidroxi-benzamidina (7,6 g)
como un sólido amarronado; ^{1}H NMR
(D_{6}-DMSO): \delta 9,57 (s, 1H), 9,33 (s, 1H),
7,48-7,42 (m, 2H), 6,74-6,68 (m,
2H), 5,62 (s,
2H).
b) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(3,50 g, 15,74 mmol), TBTU (5,56 g, 17,32 mmol) y DIPEA (8,89 mL,
51,96 mmol) en DMF (35 mL) se agita durante 10 min a ta antes de
agregar 4,N-dihidroxi-benzamidina
(2,64 g, 17,32 mmol). La solución se agita durante otros 30 min, se
agrega ácido fórmico (7 mL) y la solución se cromatografía por HPLC
prep. (Grom-Sil 120
ODS-4-HE, 30x75 mm, gradiente con
acetonitrilo/agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar
N-(4-hidroxi-(hidroxibenzamidina)) éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,5 g) como un sólido incoloro, CL-EM: t_{R} =
0,97 min, [M+1]^{+} = 357,14.
c) Una suspensión de
N-(N-hidroxi-4-hidroxi-benzamidina)
éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,5 g, 12,63 mmol) en tolueno (450 mL) se agita a 105ºC durante 48
h antes de retirar el solvente bajo presión reducida. El residuo se
disuelve en acetonitrilo/metanol y se purifica por HPLC prep.
(Grom-Sil 120
ODS-4-HE, 30x75 mm, gradiente con
acetonitrilo/agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar
4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol
(2,9 g) como un sólido incoloro; CL-EM: t_{R} =
1,11 min, [M+1]^{+} = 339,13; ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,04-7,98 (m, 2H),
6,94-6,89 (m, 2H), 5,37 (s br, 1H), 3,10 (dd, J =
5,7 , 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H),
2,00-1,92 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Ejemplos 3 a
12
A una solución de
4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol
(10 mg, 0,03 mmol) en isopropanol (1 mL) se agregan el
correspondiente agente de alquilación (como bromuro, cloruro o
mesilato) (0,15 mmol) y NaOH ac. 2 N (0,2 mL). La mezcla de reacción
se agita durante 8 h a 70ºC. Las mezclas de reacción se purifican
por HPLC prep. (Waters XTerra Prep MS C18 19x50 mm 5 \mum, 90% a
5% agua (0,8% NEt_{2})/acetonitrilo o Waters SymmetryC18 19x50 mm
5 \mum, 90% a 5% agua (0,5% HCOOH)/acetonitrilo) para dar los
productos deseados como liofilizados incoloros. En el caso de
Ejemplo 8 la mezcla de reacción se agita durante 8 h a 85ºC antes
de agregar TFA (0,3 mL). La mezcla se agita durante otra hora a 60ºC
antes de la purificación por HPLC prep.
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\vskip1.000000\baselineskip
a) A metanol anhidro (190 mL) se
agrega cuidadosamente K-ter-butilato
(18,68 g, 166 mmol) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (9,92
g, 143 mmol). La suspensión se agita durante 30 min antes de agregar
3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo
(7,00 g, 147 mmol). La mezcla se refluja durante 32 h, luego la
suspensión se diluye agregando HCl ac. 2 N. La solución se extrae
dos veces con DCM (100 mL). La fase acuosa se alcaliniza (pH 9)
agregando NaHCO_{3} sólido y se extrae cinco veces con DCM
seguido de cuatro veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta la sequedad para
dar
4,N-dihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina
(7,9 g) como un sólido incoloro; CL-EM: t_{R} =
0,62 min, [M+1]^{+} =
181,14.
b) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(3,00 g, 13,50 mmol), TBTU (4,77 g, 14,85 mmol) y DIPEA (7,62 mL,
44,53 mmol) en DMF (30 mL) se agita durante 10 min a ta antes de
agregar
4,N-dihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina
(2,68 g, 14,85 mmol). La solución se agita durante otros 20 min, se
agrega ácido fórmico (6 mL) y la solución se cromatografía por HPLC
prep. (Grom-Sil 120
ODS-4-HE, 30x75 mm, gradiente con
acetonitrilo/agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar
N-(3,5-dimetil-4-hidroxi-N-hidroxibenzamidina)
éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,1 g) como un sólido incoloro; CL-EM: t_{R} =
1,03 min, [M+1]^{+} = 385,18; ^{1}H NMR
(D_{6}-DMSO): \delta 8,65 (s, 1H), 7,30 (s,
2H), 6,38 (s br, 2H), 3,04(dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,75
(d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 6H),
2,01-1,88 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
c) Una suspensión de
N-(3,5-dimetil-4-hidroxi-N-hidroxibenzamidina)
éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,0 g, 10,41 mmol) en tolueno (400 mL) se agita a 100ºC durante 24
h antes de retirar el solvente bajo presión reducida. El residuo se
disuelve en DCM y se purifica por cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con hexano:EA 5:1 para dar
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol
(1,5 g) como un sólido incoloro; CL-EM: t_{R} =
1,37 min, [M+1]^{+} = 367,13; ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,75 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz,
1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 6H),
2,02-1,94 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
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Ejemplos 14 a 18 y 20 a
23
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A una solución de
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol
(10 mg, 0,027 mmol) en isopropanol (1 mL) se agregan el
correspondiente agente de alquilación (como bromuro, cloruro o
mesilato) (0,135 mmol) y NaOH ac. 2 N (0,2 mL). La mezcla de
reacción se agita durante 10 h a 65ºC. Las mezclas de reacción se
purifican por HPLC prep. (Waters XTerra Prep MS C18 19x50 mm 5
\mum, 80% a 5% agua (0,85% NEt_{2})/Acetonitrilo) para dar los
productos deseados como liofilizados incoloros.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
14
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,78 (s, 2H),
4,00-3,90 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H),
2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,14 (t br, J
= 5 Hz, 1H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,76
(s, 3H).
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Ejemplo
16
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,78 (s, 2H),
4,17-4,08 (m, 1H), 3,94-3,80 (m,
4H), 3,11 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H),
2,72 (d br, J = 3,5 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,06 (s br,
1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,76 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,78 (s, 2H),
4,01-3,92 (m, 4H), 3,11 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H),
2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 6H),
2,14-2,03 (m, 2H), 2,00-1,91 (m,
3H), 1,15 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
19
a) A una solución de
trifenilfosfina (161 mg, 0,615 mmol) en THF anhidro se agrega DEAD
(0,097 mL, 0,615 mmol). La solución se agita a ta durante 1 h antes
de agregar
(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-metanol
(90 mg, 0,615 mmol) y se agrega
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol
(150 mg, 0,410 mmol). Se continúa agitando durante 24 h. La mezcla
de reacción se purifica por HPLC prep. (Waters XTerra Prep MS C18
19x50 mm 5 \mum, agua (0,85% NEt_{2})/acetonitrilo) para dar
3-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
(135 mg) como liofilizado incoloro; CL-EM: t_{R}
= 1,29 min, [M+1]^{+} =
495,30.
b) Una suspensión de
3-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
(135 mg, 0,273 mmol) en ácido acético/agua 4:1 (4 mL) y THF (2 mL)
se agita a ta durante 3 h. Luego, HCl aprox. 6 N en isopropanol (1
mL) se agrega y se continúa agitando durante 30 min. Dietilamina
(0,2 mL) se agrega a la mezcla que luego se purifica por HPLC prep.
(Grom-Sil 120
ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 \mum,
acetonitrilo/agua(0,5% HCOOH), 20% a 95% acetonitrilo) para
dar
2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol
(50 mg) como una resina incolora; CL-EM: t_{R} =
1,12 min, [M+1]^{+} = 455,22; ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,78 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 4H),
3,98-3,94 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H),
2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 6H),
2,32-2,23 (m, 1H), 2,14 (s br, 2H),
2,00-1,92 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Ejemplos 24 a 34, 36 y
37
a) A una solución de
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol
(250 mg, 0,68 mmol) en isopropanol (6,8 mL) y NaOH ac. 2 N (2,3 mL)
se agrega 3-bromoetanol (0,12 mL, 1,42 mmol). La
mezcla de reacción se agita durante 13 h a 65ºC. La solución se
vierte sobre 0,5 N ac. HCl y se extrae dos veces con DCM. Los
extractos orgánicos se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El
producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con DCM:TBME 22:1 para dar
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-1-ol
(170 mg, Ejemplo 20) como una resina beige; CL-EM:
t_{R} = 1,20 min, [M+1]^{+} =
425,20.
b) A 0ºC, una solución de
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-1-ol
(170 mg, 0,40 mmol) y DIPEA (0,11 mL, 0,64 mmol) en DCM (5 mL) se
trata con cloruro de metansulfonilo (0,04 mL, 0,48 mmol). La mezcla
de reacción se agita a 0ºC durante 30 min, luego a ta durante 1 h
antes de diluirse con DCM (15 mL) y se lava con NaOH ac. 0,1 N (20
mL) seguido de solución de ácido cítrico ac. al 10% (20 mL). Se
seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta la
sequedad para dar
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil
éster del ácido metansulfónico (185 mg) como una resina beige;
CL-EM: t_{R} = 1,23 min, [M+1]^{+} =
503,20.
c) Una mezcla de
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil
éster del ácido metansulfónico (9 mg, 0,017 mmol), la amina
correspondiente (0,067 mmol) y DIPEA (0,025 mL) en DMF se agita a
85ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se somete a purificación por
HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50 mm 5 \mum, 90% a 5% HCl ac.
0,1 N/acetonitrilo) para dar los productos deseados como
liofilizados incoloros.
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Ejemplo
27
(Como clorhidrato)
^{1}H NMR (D_{6}-DMSO):
\delta 8,81 (s br, 2H), 7,67 (s, 2H), 5,25 (t br, J = 5 Hz, 1H),
3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H),
3,20-3,00 (m, 5H), 2,84 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,41
(s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,18-1,96 (m, 4H), 1,10 (s,
3H), 0,70 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
35
a) A una solución de
trifenilfosfina (161 mg, 0,615 mmol) en THF anhidro (2,5 mL) se
agrega DEAD (0,097 mL, 0,615 mmol). La solución se agita a ta
durante 1 h antes de agregar
(2,2-dimetil-5-nitro-[1,3]dioxan-5-il)-metanol
(118 mg, 0,615 mmol) y
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol
(150 mg, 0,410 mmol). Se continúa agitando durante 7 días. El
precipitado formado se recolecta, se lava con isopropanol y se seca
con alto vacío para dar
3-[4-(2,2-dimetil-5-nitro-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
(90 mg) como un sólido casi incoloro; CL-EM:
t_{R} = 1,30 min, [M+1]^{+} = 540,28; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,77 (s, 2H), 4,50 (d, J = 12,9 Hz, 2H),
4,29-4,21 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H),
2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 6H),
2,00-1,91 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,15
(s, 3H), 0,76 (s,
3H).
b) Una suspensión de
3-[4-(2,2-dimetil-5-nitro-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
(85 mg, 0,158 mmol) en THF:TFA:agua 20:4:1 (12,5 mL) se agita a
65ºC durante 4,5 h. La mezcla se diluye en forma adicional con
TFA:agua 2:1 (1,5 mL) y se continúa agitando a 65ºC durante 3 h. La
mezcla se enfría hasta la ta, se vierte sobre NaOH 2N ac. y se
extrae dos veces con DCM. Los extractos orgánicos se secan sobre
MgSO_{4} y se evaporan para dar
2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-2-nitro-propano-1,3-diol
(78 mg) como una resina beige; CL-EM: t_{R} =
1,17 min, [M+1]^{+} = 500,89.
c) Una solución de
2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-2-nitro-propano-1,3-diol
(75 mg, 0,151 mmol) en acetonitrilo (9 mL), TFA (4 mL) y agua (0,5
mL) se trata con Zn (200 mg, 3,06 mmol). La suspensión se agita a
65ºC durante 1 h antes de agregar otra porción de Zn (100 mg, 1,53
mmol). Se continúa agitando a 65ºC durante 45 min. Se filtra la
mezcla y el filtrado se vierte sobre NaOH ac. 2 N y se extrae tres
veces con DCM. Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO_{4} y
se evaporan. El producto en bruto se purifica por HPLC prep.
(Waters Symmetry C18, 19x50 mm, gradiente 95% agua (0,5% ácido
fórmico) a 95% acetonitrilo) para producir clorhidrato de
2-amino-2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol
(23 mg) como un polvo incoloro luego de evaporación del producto
aislado de una mezcla de metanol (9 mL) y HCl 6 N en isopropanol (1
mL); CL-EM: t_{R} = 0,89 min, [M+1]^{+} =
470,26; ^{1}H NMR (D_{6}-DMSO): \delta 8,18
(s br, 3H), 7,69 (s, 2H), 5,47 (s br, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,71 (s,
4H), 3,07 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 18,8 Hz, 1H),
2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,11
(s, 3H), 0,70 (s, 3H).
a) A una solución de ácido
3,5-dimetil-4-hidroxi
benzoico (158 mg, 0,95 mmol), TBTU (305 mg, 0,95 mmol), DIPEA (0,49
mL, 2,85 mmol) en DMF (2,5 mL) se agrega
(1aS,5aR)-N-hidroxi-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxamidina
(200 mg, 0,852 mmol) en DMF (3,5 mL). La suspensión resultante se
agita a ta durante 2 h. Se agrega otra porción de ácido
3,5-dimetil-4-hidroxi
benzoico (158 mg, 0,95 mmol), TBTU (305 mg, 0,95 mmol) y DIPEA (0,49
mL, 2,85 mmol) y se continúa agitando durante otros 30 min. La
mezcla de reacción se purifica directamente por HPLC prep.
(Phenomenex Aqua 30x75 mm, 20 a 95% acetonitrilo en agua que
contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el intermediario de
síntesis éster de hidroxiamidina (150 mg) como un sólido incoloro;
CL-EM: t_{R} = 1,04 min, [M+1]^{+} =
385,20.
b) Una solución del éster de hidroxiamidina
anterior (150 mg, 0,40 mmol) en tolueno se agita a 110ºC durante 35
h. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se
purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua 30x75 mm, 20 a 95%
acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar
2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol
(125 mg) como un sólido incoloro; CL-EM: t_{R} =
1,19 min, [M+1]^{+} = 367,18; ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,80 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 3,06 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz,
1H), 2,89 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H),
1,98-1,90 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 39 a
43
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A una solución de
((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol
(10 mg, 0,027 mmol) en isopropanol (1 mL) se agregan el
correspondiente agente de alquilación (como bromuro, cloruro o
mesilato) (0,135 mmol) y NaOH ac. 2 N (0,2 mL). La mezcla de
reacción se agita durante 10 h a 65ºC. Las mezclas de reacción se
purifican por HPLC prep. (Waters XTerra Prep MS C18 19x50 mm 5
\mum, 80% a 5% agua (0,85% NEt_{2})/Acetonitrilo) para dar los
productos deseados como liofilizados incoloros.
En el caso del Ejemplo 43, la mezcla de reacción
se agita durante 10 h a 80ºC. Para efectuar la desprotección del
resto diol, el producto obtenido luego de la purificación se
disuelve en 1 mL de CH_{3}COOH/H_{2}O 8:2 y se deja reposar
durante 2 h a ta antes de purificar por HPLC prep. una vez más.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una suspensión enfriada con
hielo de K-ter-butilato (22,44 g,
200 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (8,34 g, 120 mmol) en
metanol (250 mL) se agrega
3-trifluorometilbenzonitrilo (6,84 g, 40 mmol). La
mezcla se refluja durante 2,5 h, el solvente se retira bajo presión
reducida y el residuo se disuelve en agua. La solución se extrae
dos veces con EA. Los extractos orgánicos se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se evaporan y se secan con alto vacío para dar
N-hidroxi-3-trifluorometil-benzamidina
(8,1 g) como un sólido blanco, CL-EM: t_{R} = 0,54
min, [M+1]^{+} =
205,18.
b) A una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(450 mg, 2,03 mmol), TBTU (715 mg, 2,23 mmol) y DIPEA (863 mg, 6,68
mmol) en DMF (7 mL) se agrega
N-hidroxi-3-trifluorometil-benzamidina
(455 mg, 2,23 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 1,5 h. Ácido
fórmico (1,2 mL) se agrega y la mezcla se purifica por HPLC prep.
(Grom-Sil 120
ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 \mum, 20 a
95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para
dar
N-(N-hidroxi-3-trifluorometilbenzamidina)
éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(520 mg) como un liofilizado incoloro; CL-EM:
t_{R} = 1,12 min, [M+1]^{+} = 409,20.
c) Una solución de
N-(N-hidroxi-3-trifluorometilbenzamidina)
éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(480 mg) en tolueno se refluja durante 7 días antes de retirar el
solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por CC sobre
gel de sílice eluyendo con DCM para dar
3-(3-trifluorometil-fenil)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
(360 mg) como un sólido amarillo pálido; CL-EM:
t_{R} = 1,26 min, [M+1]^{+} = 391,2; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 6,4,
18,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H),
2,02-1,93 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución enfriada con
hielo de H_{2}SO_{4} (150 mL) en agua (250 mL) se agrega
2-etil-6-metilanilina
(15,0 g, 111 mmol). La solución se trata con hielo (150 g) antes de
agregar una solución de NaNO_{2} (10,7 g, 155 mmol) en agua (150
mL) y hielo (50 g) gota a gota. La mezcla se agita a 0ºC durante 1
h. Se agrega H_{2}SO_{4} 50% ac. (200 mL) y se continúa
agitando a ta durante 18 h. La mezcla se extrae con DCM, los
extractos orgánicos se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El
producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo
con heptano:EA 9:1 para dar
2-etil-6-metil-fenol
(8,6 g) como un aceite color carmesí; CL-EM:
t_{R} = 0,89 min; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,03-6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1H), 4,60 (s,
1H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz,
3H).
b) Una solución de
2-etil-6-metil-fenol
(8,40 g, 61,7 mmol) y hexametilen tetraamina (12,97 g, 92,5 mmol)
en ácido acético (60 mL) y agua (14 mL) se calienta hasta 115ºC. Se
elimina el agua por destilación a 117ºC y se recolecta con un
aparato de Dean-Stark. Luego se reemplaza el
separador de agua por un condensador de reflujo y la mezcla se
refluja durante 3 h. La mezcla se enfría hasta la ta, se diluye con
agua (100 mL) y se extrae con EA. El extracto orgánico se lava con
NaHCO_{3} sat. ac., se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. Se
disuelve el sólido remanente en EA y se trata con heptano para
iniciar la cristalización. Se recolecta el material sólido y se
seca para dar
3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído
(3,13 g) como un polvo cristalino incoloro, ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 9,83 (s, 1H), 7,58-7,53 (m,
2H), 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28
(t, J = 7,6 Hz, 3H).
c) A una solución enfriada con hielo de
5-etil-4-hidroxi-3-metilbenzaldehído
(10,0 g, 60,9 mmol) en DCM (50 mL) y piridina (15 mL), anhídrido
del ácido trifluorometansulfónico (18,9 g, 67 mmol) se agrega
durante un período de 20 min. Luego de completar la incorporación,
se retira el baño de hielo y la reacción se agita durante otras 2 h
adicionales a ta. La mezcla se diluye con DCM (150 mL), se lava tres
veces con agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora.
El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con heptano:EA 9:1 para dar
2-etil-4-formil-6-metil-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (10,75 g)
como un aceite amarillo pálido; CL-EM: t_{R} =1,07
min; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H),
7,66 (s, 1H), 2,85 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J =
10,2 Hz, 3H).
d) A una solución agitada del triflato anterior
(10,7 g, 36,1 mmol) en DMF anhidra (75 mL) se agrega trietilamina
en forma secuencial (7,3 g, 72,2 mmol), acrilato de metilo (31,1 g,
361 mmol), DPPP (819 mg, 1,99 mmol) y
Pd(OAc)_{2}
(405 mg, 1,81 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 115ºC durante 5 h, se enfría hasta ta, diluido con dietiléter (350 mL) y se lava dos veces con HCl ac. 1 N y una vez con solución sat. ac. de NaHCO_{3}. El extracto orgánico se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 19:1 para dar metil éster del ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g) como un líquido incoloro; CL-EM: t_{R} =0,99 min.
(405 mg, 1,81 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 115ºC durante 5 h, se enfría hasta ta, diluido con dietiléter (350 mL) y se lava dos veces con HCl ac. 1 N y una vez con solución sat. ac. de NaHCO_{3}. El extracto orgánico se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 19:1 para dar metil éster del ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g) como un líquido incoloro; CL-EM: t_{R} =0,99 min.
e) Una suspensión de metil éster del ácido
3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico
(5,93g, 25,53 mmol) en metanol (140 mL) y NaOH ac. 2 N (45 mL) se
agita a ta durante 1 h. El metanol se evapora y la solución acuosa
se extrae dos veces con DCM. La fase acuosa se acidifica con 37% ac.
HCl. El precipitado que se forma se recolecta, se lava con agua y
se seca. El producto se purifica en forma adicional por
recristalización a partir de EA (100 mL) para dar ácido
3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico
(4,2 g) como cristales amarillos; CL-EM: t_{R}
=0,87 min.
f) A una solución de ácido
3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico
(2,75 g, 12,6 mmol) y DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) en etanol (80 mL) se
agrega Pd/C (275 mg, 10% Pd, humedecido con 50% agua). La mezcla se
agita durante 16 h a ta bajo 1 atm de H_{2}. Se filtra el
catalizador y se concentra el filtrado. El residuo se disuelve en
EA, se lava con HCl ac. 2 N seguido de HCl ac. 1 N y salmuera. El
extracto orgánico se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan para dar ácido
3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil)-propiónico
(2,8 g) como un sólido blanco; CL-EM: t_{R} = 0,76
min.
g) Una solución de ácido
3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil)-propiónico
(2,8 g, 12,6 mmol) en ácido acético (50 mL) se trata con MnO_{2}
(3,9 g, 45,4 mmol) y la mezcla resultante se agita a 80ºC durante 4
h. Se filtra la mezcla y se concentra el filtrado. El producto en
bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM para
dar ácido
3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiónico
(1,76 g) como un sólido beige; CL-EM: t_{R} = 0,86
min.
h) Una solución de ácido
3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiónico
(1,67 g, 7,58 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (780 mg, 11,36
mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
se calienta hasta 80ºC durante 30 min en el microondas (300 W,
enfriamiento activa durante la irradiación). La mezcla de reacción
se diluye con dietiléter y se lava con agua y salmuera. El extracto
orgánico se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora para
dar ácido
3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico
(1,55 g) como un sólido beige; CL-EM: t_{R} =0,89
min, ^{1}H NMR (D_{6}-DMSO): \delta 12,25 (s,
1H), 7,45 (s, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H),
2,67-2,59 (m, 2H), 2,35-2,30 (m,
5H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
i) Se disuelve cuidadosamente
ter-butóxido de potasio (2,71 g, 24,1 mmol) en
metanol (25 mL). A esta solución se agrega clorhidrato de
hidroxilamina (1,44 g, 20,7 mmol) seguido de ácido
3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico
(1,50 g, 6,90 mmol) disuelto en metanol (7,5 mL). La mezcla se
refluja durante 8 h y se evapora el solvente. El residuo se
disuelve en HCl ac. 2 N y se extrae con EA. El pH de la fase acuosa
se ajusta hasta un pH 5 agregando NaHCO_{3} sat. ac. y la mezcla
se extrae tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan y se secan
para dar ácido
3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico
(1,4 g) como un sólido blanco; CL-EM: t_{R} =
0,60 min, [M+1]^{+} = 251,17.
j) A una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(270 mg 1,22 mmol) en DMF (3 mL), se agrega TBTU (390 mg, 1,22
mmol) y DIPEA (518 mg, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agita a
ta durante 5 min antes de agregar una solución de ácido
3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico
(305 mg, 1,22 mmol) en DMF (2 mL). Se continúa agitando a ta
durante 1 h. La mezcla se diluye con ácido fórmico (0,5 mL) y
acetonitrilo (5 mL) y se separa por HPLC prep.
(Grom-Sil 120
ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 \mum, 10
hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%)
para obtener
N-(3-etil-5-metil-4-(2-carboxi-etil)-N-hidroxibenzamidina)
éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(260 mg) como un sólido blanco; CL-EM: t_{R} =
1,05 min, [M+1]^{+} = 455,32.
k) Una suspensión de
N-(3-etil-5-metil-4-(2-(hidroxi-carboxi)-etil)-N-hidroxibenzamidina)
éster del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(255 mg, 0,561 mmol) en tolueno (10 mL) se calienta hasta 85ºC
durante 24 h, luego a 105ºC durante 3 días. La mezcla se enfría
hasta la ta y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en DMF
y se separa por HPLC prep. (Grom-Sil 120
ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 \mum,
70-100% acetonitrilo en agua que contiene ácido
fórmico al 0,5%) para obtener ácido
3-{2-etil-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propiónico
(150 mg) como un sólido cristalino blanco; CL-EM:
t_{R} = 1,19 min, [M+1]^{+} = 437,28; ^{1}H NMR
(D_{6}-DMSO): \delta 12,26 (s, 1H), 7,64 (s,
1H), 7,63 (s, 1H), 3,08 (dd, J = 6,4 , 19,3 Hz, 1H),
2,94-2,89 (m, 2H), 2,84 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,69
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39-2,33 (m,
5H), 2,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,99 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J
= 7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
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Ejemplos 46 y
47
A una solución de ácido
3-{2-etil-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propiónico
(9 mg, 20 \mumol) en DMF (0,5 mL), se agrega TBTU (7 mg, 22
\mumol) y DIPEA (9 mg, 66 \mumol). La mezcla se agita a ta
durante 5 min antes de agregar la amina apropiada (100 \mumol). Se
continúa agitando a ta durante 1 h. La mezcla se trata con ácido
fórmico (25 \mul), diluido con acetonitrilo (0,5 mL) y se separa
por HPLC prep. (Waters SymmetryC18 19x50 mm 5 \mum,
20-100% acetonitrilo en agua que contiene ácido
fórmico al 0,5%) para obtener la amida deseada como una resina
incolora.
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Se realizan ensayos de unión a GTP\gammaS en
placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc, 442587) en un
volumen final de 200 \mul, usando preparaciones de membrana de
células CHO que expresan el receptor S1P1 humano recombinante. Las
condiciones del ensayo son Hepes 20 mM (Fluka, 54461), NaCl 100 mM
(Fluka, 71378), MgCl_{2} 5 mM (Fluka, 63064), 0,1% BSA
(Calbiochem, 126609), 1 \muM GDP (Sigma, G-7127),
2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM
^{35}S-GTP\gammaS (Amersham Biosciences,
SJ1320). El pH es de 7,4. Los compuestos de prueba se disuelven y
se diluyen en 100% DMSO y se pre-incuban a
temperatura ambiente durante 30 min en 150 \mul del buffer de
ensayo anterior, en ausencia de
^{35}S-GTP\gammaS. Luego del agregado de 50
\mul de ^{35}S-GTP\gammaS, el ensayo se
incuba durante 1 h a temperatura ambiente. Se termina el ensayo por
transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen
(Millipore, MAHFC1H60) usando un cosechador de células de Packard
Biosciences, y las placas se lavan con
Na_{2}HPO_{4}/NaH_{2}PO_{4} 10 mM enfriado con hielo
(70%/30%), se secan, se sellan en la parte inferior y, luego del
agregado de 25 \mul de MicroScint20 (Packard Biosciences, orden
nº 6013621), se sellan en la parte superior. Se mide el
^{35}S-GTP\gammaS unido a la membrana con un
TopCount de Packard Biosciences.
La EC_{50} es la concentración de agonista que
induce el 50% de la unión específica máxima de
^{35}S-GTP\gammaS. La unión específica se
determina restando la unión no específica a la unión máxima. La
unión máxima es la cantidad de cpm adherido a la placa Multiscreen
en presencia de 10 \muM de S1P. La unión no específica es la
cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo.
La Tabla 1 muestra el valor de CE_{50} de
algunos compuestos de la presente invención. Los valores de
CE_{50} se determinaron de acuerdo con el método descrito con
anterioridad.
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La eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se
valoró midiendo los linfocitos en la circulación luego de la
administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de Fórmula (I) a
ratas Wistar macho con presión arterial normal. Se albergan los
animales en condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 h de
luz/oscuridad, y tienen acceso libre a comida normal para rata y
agua potable. Se toman muestras de sangre antes y 3, 6 y 24 h
después de la administración del fármaco. Se somete la sangre total
a hematología usando el sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics,
Zürich, Switzerland).
Todos los datos se presentan como promedio \pm
SEM. Los análisis estadísticos se realizan por análisis de varianza
(ANOVA) usando Statistica (StatSoft) y el procedimiento de
Student-Newman-Keuls para múltiples
comparaciones. La hipótesis nula se rechaza cuando p < 0,05.
Como ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto sobre
los recuentos de linfocitos 6 h luego de la administración oral de
10 mg/kg de dos compuestos de la presente invención a ratas Wistar
macho con presión arterial normal comparado con un grupo de animales
tratados solo con vehículo.
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Claims (20)
1. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por tiofenos de la Fórmula (I)
en la
que
el anillo A representa
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, o
halógeno;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
trifluorometilo, trifluorometoxi, o halógeno;
R^{3} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32}, -CO-NHR^{31}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, fluoro-alcoxi C_{1-5}, hidroxi-alcoxi C_{2-5}, di-(hidroxi-alquilo C_{1-5})-alcoxi C_{1-5}, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32}, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C_{1-5} carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34};
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32}, -CO-NHR^{31}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, fluoro-alcoxi C_{1-5}, hidroxi-alcoxi C_{2-5}, di-(hidroxi-alquilo C_{1-5})-alcoxi C_{1-5}, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32}, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C_{1-5} carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34}, -OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34};
R^{31} representa hidrógeno, metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo,
2-alcoxietilo C_{1-5},
3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo
C_{1-5}, 2-aminoetilo,
2-(alquilamino C_{1-5})etilo,
2-(di-(alquilo C_{1-5})amino)etilo,
carboximetilo, alquilo C_{1-5} carboximetilo,
2-carboxietilo, o 2-(alquilo
C_{1-5} carboxi)etilo;
R^{32} representa hidrógeno, metilo, o
etilo;
R^{33} representa metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo,
2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino;
R^{34} representa hidroximetilo, hidroxietilo,
aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo,
2-metilamino-etilo, o
2-dimetilamino-etilo;
k representa el número entero 1, 2, o 3;
m representa el número entero 1 o 2;
n representa 0, 1, o 2; y
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, o halógeno;
y los isómeros de configuración tales como
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como
racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos
diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como
también sales y complejos de solventes de dichos compuestos, y
formas morfológicas.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que R^{3} representa hidrógeno,
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
hidroxi, alcoxi C_{1-5},
fluoro-alcoxi C_{1-5},
hidroxi-alcoxi C_{2-5},
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
2-glicerilo,
2-hidroxi-3-metoxi-propoxi,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
2-pirrolidin-1-il-etoxi,
3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-piperazin-1-il-etoxi,
2-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi,
2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi,
3-piperazin-1-il-propoxi,
3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-morfolin-4-il-etoxi,
3-morfolin-4-il-propoxi,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi,
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32},
3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo
C_{1-5} carbamoil)propoxi,
3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi,
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi,
-NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33},
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34}
y en los que R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son como se
definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en la que los compuestos representados en la Fórmula (I)
constituyen el (1aR, 5aS)-isómero del derivado de
1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentaleno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en la que los compuestos representados en la Fórmula (I)
constituyen el isómero (1aS,5aR) del derivado de
1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentaleno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que los compuestos representados
en la Fórmula (I) constituyen un derivado
5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que los compuestos representados
en la Fórmula (I) constituyen un derivado de
3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{1}, R^{2}, y R^{4}
representan hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{1} representa hidrógeno y
R^{2} y R^{4} representan un grupo metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa un grupo metilo y R^{4} representa un grupo
etilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{1} representa
hidrógeno, R^{2} representa un grupo metoxi y R^{4} representa
cloro.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 3 a 10, en la que R^{3} representa
hidrógeno, hidroxi-alquilo
C_{1-5}, 2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31},
-(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
hidroxi, alcoxi C_{1-5},
fluoro-alcoxi C_{1-5},
hidroxi-alcoxi C_{2-5},
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
2-glicerilo,
2-hidroxi-3-metoxi-propoxi,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
2-pirrolidin-1-il-etoxi,
3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-piperazin-1-il-etoxi,
2-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi,
2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi,
3-piperazin-1-il-propoxi,
3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-morfolin-4-il-etoxi,
3-morfolin-4-il-propoxi,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi,
2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi,
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32},
3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo
C_{1-5} carbamoil)propoxi,
3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi,
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(alquil
C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(alquilo
C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi,
2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi,
o -NR^{31}R^{32}, -NHCO-R^{31} y en
la que R^{31} y R^{32} son como se definen en la reivindicación
1.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, en la que R^{3} representa
hidroxi-alcoxi C_{2-5},
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
2-glicerilo,
2-hidroxi-3-metoxi-propoxi,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-
NR^{31}R^{32}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32}, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C_{1-5} carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi y en la que R^{31} y R^{32} son como se definen en la reivindicación 1.
NR^{31}R^{32}, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32}, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C_{1-5} carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32}, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C_{1-5})-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi y en la que R^{31} y R^{32} son como se definen en la reivindicación 1.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 3 a 10, en la que R^{3} representa
hidroxi-alquilo C_{1-5},
2,3-dihidroxipropilo,
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alquilo
C_{1-5},
-CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NR^{31}R^{32},
(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo,
(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo,
2-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
2-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo,
3-[(ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
3-[(alquil C_{1-5} éster del ácido
pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH,
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32},
-CO-NHR^{31}, o
-(CH_{2})_{n}
CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32} y en la que R^{31} y R^{32} son como se definen en la reivindicación 1.
CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32} y en la que R^{31} y R^{32} son como se definen en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, en la que R^{3} representa
di-(hidroxi-alquilo
C_{1-5})-alcoxi
C_{1-5}, 1-glicerilo,
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NR^{31}R^{32},
-O-CH_{2}-CONR^{31}R^{32}, o
-OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NR^{31}R^{32},
en la que R^{31} representa metil o 2-hidroxietil
y R^{32} representa hidrógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 3 a 10, en la que R^{3}
representa
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH, -CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-
(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y en la que R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son como se definen en la reivindicación 1.
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-COOH, -CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CONR^{31}R^{32}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHSO_{2}R^{33}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-
(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}R^{33}, -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHSO_{2}R^{33}, -CH_{2}-(CH_{2})_{k}-NHCOR^{34}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34},
-OCH_{2}-(CH_{2})_{m}-NHCOR^{34}, o -OCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NHCOR^{34} y en la que R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son como se definen en la reivindicación 1.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol,
2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etanol,
1-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
(2S)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
(2R)-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
1-metoxi-3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
3-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-1-ol,
dimetil-(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-amina,
\newpage
dimetil-(2-{4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-amina,
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol,
2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etanol,
1-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
(2S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
(2R)-3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
1-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-3-metoxi-propan-2-ol,
2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propan-1-ol,
(2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-dimetil-amina,
3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
4-(2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-etil)-morfolina,
3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propilamina,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-metil-amina,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-dimetil-amina,
2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propilamino)-etanol,
3-[3,5-dimetil-4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-propil-amina,
2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propilamino)-propano-1,3-diol,
1-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-etano-1,2-diamina,
ácido
1-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidin-2-carboxílico,
ácido
1-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidin-3-carboxílico,
2-[4-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-piperazin-1-il]-etanol,
2-amino-2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-isopropil-amina,
(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propil)-(2-etoxi-etil)-amina,
2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol,
2-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-etanol,
1-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-propan-2-ol,
3-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
3-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol,
2-{2,6-dimetil-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenoximetil}-propano-1,3-diol,
y
3-(3-trifluorometil-fenil)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 17, para usar como medicamento.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune
activado.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19
para la prevención o el tratamiento de enfermedades o los trastornos
seleccionados del grupo constituido por rechazo de órganos
transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón;
enfermedades del injerto versus huésped provocadas por el trasplante
de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática,
enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis
atópica.
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