ES2370791T3 - Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. - Google Patents

Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste wn por tiofenos de la Fórmula (I) **Fórmula** en la que A representa -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-CH2-, -CH2-O-, o -CH2-NH-; R 1 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, o halógeno; R 2 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, trifluorometilo, trifluorometoxi, o halógeno; R 3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR 31 R 32 , (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin- 3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2- (CH2)n-CONR 31 R 32 , -CO-NHR 31 , 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR 31 R 32 , 2- pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2- hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2- [(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR 31 R 32 , 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2- etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3- carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin- 3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi- pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR 31 R 32 , -NHCO-R 31 , -CH2-(CH2)k-NHSO2R 33 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , -OCH2-(CH2)m-NHSO2R 33 , -OCH2-CH(OH)- CH2-NHSO2R 33 , -CH2-(CH2)k-NHCOR 34 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR 34 , -OCH2-(CH2)m-NHCOR 34 , o -OCH2-CH(OH)- CH2-NHCOR 34 ; R 31 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-5)etilo, 2-(di-(alquilo C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilo C1-5carboximetilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquilo C1-5carboxi)etilo; R 32 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R 33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino; R 34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2, o 3; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R 4 representa hidrógeno, alquilo C1-5, metoxi o halógeno; y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como también sales y complejos de solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas.

Description

Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor de S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como componentes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere, además, a aspectos relacionados incluyendo procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), y su uso como compuestos para mejorar la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o combinados con otros compuestos activos u otras terapias.
Antecedentes de la invención
El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos extraños y sustancias que producen infección o enfermedad. Los mecanismos regulatorios complejos aseguran que se oriente la respuesta inmunitaria contra la sustancia u organismo invasor y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y pueden desarrollarse respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es el daño severo a los órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, usualmente la totalidad del sistema inmunológico usualmente está suprimido y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones también se ve severamente comprometida. Los medicamentos típicos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden provocar efectos colaterales cuando se usan en tratamiento prolongado. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben considerables efectos colaterales. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquinas. Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunitarias y con reducidos efectos colaterales, mejorarían en forma significativa los tratamientos actuales de enfermedades inflamatorias no controladas.
En el campo de transplante de órganos la respuesta inmunitaria del huésped debe suprimirse para evitar el rechazo del órgano. Los receptores del transplante de órganos pueden experimentar cierto rechazo incluso cuando toman fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas después del transplante, aunque los episodios de rechazo también ocurren meses o incluso años después del transplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicaciones para dar una máxima protección contra el rechazo mientras que se minimizan los efectos colaterales. Los medicamentos estándar actuales usados para tratar el rechazo de órganos transplantados interfieren con las vías intracelulares individuales en la activación de los linfocitos de tipo T y tipo B. Ejemplos de dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación o la señalización de citoquinas; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleóticos; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.
Los efectos beneficiosos de los amplios tratamientos inmuosupresores se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que estos fármacos disminuyen la defensa del sistema inmunitario contra infecciones y malestares. Más aun, los fármacos inmunosupresores estándar con frecuencia se usan a dosis altas y pueden producir o acelerar el daño orgánico.
Descripción de la invención
La presente invención provee nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y tienen un efecto inmunosupresor poderoso y duradero que se logra al reducir el número de linfocitos T y B en circulación e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T / B en circulación como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que dichos componentes sean útiles para tratar una enfermedad inflamatoria no controlada y mejorar la funcionalidad vascular funcional.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de células T, para proporcionar un tratamiento inmunosupresor nuevo con reducida propensión a infecciones cuando se compara con la terapia inmunosupresora estándar. Más aun, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con dosis reducidas de terapias inmunospuresoras tradicionales, para proveer por un lado actividad inmunosopresora efectiva, mientras que por otro lado se reduce el daño orgánico asociado con altas dosis de fármacos inmunosupresores. La observación de la función de la capa celular endotelial mejorada asociada con la activación de S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular.
La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor de S1P1/EDG1 humano se conocen en la técnica y se publican en por ej.: Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúan usando un ensayo de GTPyS para determinar los valores de CE50 y a través de la medición de los linfocitos en circulación en la rata luego de la administración oral, respectivamente (ver Ejemplos).
Los siguientes párrafos proveen definiciones de los diferentes restos químicos que conforman los compuestos de acuerdo con la invención y pretenden aplicarse en forma uniforme en toda la memoria descriptiva y reivindicaciones salvo que una definición indicada en forma expresa proporcione una definición más amplia.
El término alquilo C1-5, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena preferiblemente recta o ramificada, saturados con uno a cinco átomos de carbono, con preferencia uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo C1-5 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y npentilo.
El término alcoxi C1-5, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo R-O, en el que R es un alquilo C1-5. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi C1-5 son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terbutoxi.
El término alquilamino C1-5 o di-(alquilo C1-5)amino, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo R’NH-o un grupo R’-NR’’-, donde R’ y R’’ son, cada uno en forma independiente un grupo alquilo C1-5. Ejemplos preferidos de grupos alquilamino C1-5 o di-(alquilo C1-5)amino son metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, o N-metilN-etil-amino.
El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo, con preferencia fluoro o cloro.
Si el grupo A de Fórmula (I) representa un grupo bivalente asimétrico, dicho grupo está conectado de un modo que la parte inicial del grupo A está unida al grupo carbonilo de Fórmula (I) (eso significa que por ejemplo, la parte -NH de -NH-CH2-está ligada al grupo carbonilo de Fórmula (I)).
Donde se usa la forma en plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende indicar solo un compuesto, una sal o similares.
Cualquier referencia, con anterioridad o con posterioridad, a un compuesto de Fórmula (I) debe entenderse como referencia también a isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como también sales (en especial sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico) y complejos de solventes (incluyendo hidratos) de dichos compuestos, y formas morfológicas, según corresponda y sea expediente.
Las sales son, con preferencia, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de Fórmula (I).
Los grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades alcalinas o ácidas. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo alcalino o por lo menos un radical alcalino, por ejemplo, amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales de adición con ácido, por ejemplo, con ácidos inorgánicos. Cuando están presentes varios grupos alcalinos, pueden formarse sales de adición con mono-o poliácido.
Los compuestos que tienen grupos ácidos, tales como un grupo carboxi o un grupo hidroxifenolico, pueden formar sales de metal o amonio, tales como sales de metal alcalino o metal alcalino-térreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles las mezclas de sales.
Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos como alcalinos pueden formar sales internas.
Para los fines de aislamiento o purificación, como también en el caso de compuestos que se usan además como intermedios, también es posible usar sales no aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ej. los picratos. Solo las sales no tóxicas, aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden usarse para fines terapéuticos, sin embargo, y esas sales son, por lo tanto, preferidas.
La expresión sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico abarca ya sea sales con ácidos inorgánicos u orgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfánico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido pamoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, y similares que no son tóxicos para los organismos vivos o en caso del compuesto de Fórmula (I) es ácido en su naturaleza con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalino-térrea, por ej. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Para otros ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, puede hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble o un anillo pueden estar presentes en la forma cis-(= Z-) o trans (= E-) salvo que se indique de otro modo. Los compuestos de Fórmula (I) entonces pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o con preferencia como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de un modo conocido per se, por ej. por cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, HPLC o cristalización.
i) La invención se refiere a nuevos compuestos de tiofeno de Fórmula (I),
CH3
H3C
O R3
R4
10 Fórmula (I)
en la que
A representa -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-CH2-, -CH2-O-, o -CH2-NH-;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, o halógeno;
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-5 alcoxi C1-5, trifluorometilo, trifluorometoxi, o halógeno;
15 R3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2
20 [(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3
25 carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2
30 [(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido
35 pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;
R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-5)etilo, 2-(di-(alquilo C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilo C1-5carboximetilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquilo C1-5carboxi)etilo;
R32 representa hidrógeno, metilo, o etilo;
R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino;
R34
representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo;
k representa el número entero 1, 2, o 3;
m representa el número entero 1 o 2;
n representa 0, 1, o 2; y
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-5, metoxi o halógeno;
y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como también sales y complejos de solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas.
ii) Una realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i), donde R3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-2acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-3propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoilpropoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31,-CH2(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, donde R31,R32,R33 yR34 son como se los definió con anterioridad en la realización i), y R4 representa hidrógeno, alquilo C1-5 o halógeno.
iii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i) o ii), donde los compuestos representados en la Fórmula (I) constituyen el isómero (1aS, 5aR) del derivado de 1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentaleno.
iv) Una realización preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), donde A representa -CH2-CH2-.
v) Una realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), donde A representa -NH-CH2-.
vi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), donde A representa -CH2-O-.
vii) Una realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa hidrógeno, y R2 yR4 representan un grupo metilo.
viii) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vii), donde R4 está en la posición orto con respecto a R3.
ix) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R3.
x) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metoxi, y R4 representa cloro o fluoro ambos en la posición orto con respecto a R3.
xi) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa cloro en la posición orto con respecto a R3.
xii) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xi), donde R3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 y donde R31 yR32 son como se los definió con anterioridad en la realización i).
xiii) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iii) a xi), donde R3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 y donde R31 yR32 son como se los definió con anterioridad en la realización i).
xiv) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xi), donde R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, o 2hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi y donde R31 yR32 son como se los definió con anterioridad en la realización i).
xv) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xi), donde R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32,-O-CH2-CONR31R32, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, donde R31 representa metil o 2-hidroxietilo, y R32 representa hidrógeno.
xvi) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xi), donde R3 representa -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32,-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi y donde R31 y R32 son como se los definió con anterioridad en la realización i).
xvii) Otra realización adicional preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xi), donde R3 representa -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 y donde R33 yR34 son como se los definió con anterioridad en la realización i).
xviii) Los derivados específicos de tiofeno especialmente preferidos de acuerdo con la Fórmula (I) son:
3-[4-(3-amino-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1ona,
3-[4-(3-metilamino-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propan-1-ona,
3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propil]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona,
3-{4-[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propil]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
1-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-bencil}-ácido azetidin-3-carboxílico,
ácido 3-(2-hidroxi-3-{2-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-propilamino)-propiónico,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
Ácido 3-(3-{2-cloro-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico,
3-[3,5-dimetil-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-{4-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
ácido 1-(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-etil)-azetidin-3-carboxílico,
3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
ácido (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propilamino)-acético
3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
ácido (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-acético,
ácido 1-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico,
2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}acetamida,
2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}N-(2-hidroxi-etil)-acetamida,
3-{3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metil-fenil}-1-((1aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-5-metoxi-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-etoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-{3-cloro-4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
ácido 1-(2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-etil)-azetidin-3-carboxílico,
3-{3-cloro-4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-{3-cloro-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
ácido 3-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
N-(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-metansulfonamida,
(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-amida del ácido etansulfónico,
(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-amida del ácido propan-1-sulfónico,
N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propil)-metansulfonamida,N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-metansulfonamida,
(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido etansulfónico,
(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido propan-1-sulfónico ,
N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, and
N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propil)-2-hidroxi-acetamida.
xix) Derivados de tiofeno adicionales específicos preferidos de acuerdo con la Fórmula (I) son:
3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
2-amino-N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-acetamida,
3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-propionamida,
3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona,
N-(3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida,
3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}N-(2-hidroxi-etil)-propionamida,
3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-propionamida,
3-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona, and
3-[4-(3-hidroxi-propilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden usarse como medicamentos, por ej. en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, en forma perioral, por ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, por ej. en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o por vía tópica, por ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede afectarse de un modo que será familiar para cualquier persona con experiencia en el arte (ver por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulación and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) formando puente con los compuestos descritos de Fórmula (I) o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, de manera opcional en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículo sólidos o líquidos apropiados, inertes, no tóxicos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
Dichas enfermedades o trastornos se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmones, páncreas, córnea y piel; enfermedades del injerto versus huésped provocadas por el transplante de células cebada; síndromes autoinmunitarios incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa,
5 psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como Hashimoto’s tiroiditis, uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes del tipo I; enfermedades autoinmunitarios post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis de tumores.
Con preferencia, las enfermedades o los trastornos que deben prevenirse o tratarse con los compuestos de Fórmula
(I) se seleccionan del grupo formado por rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado,
10 corazón y pulmón; enfermedades del injerto versus huésped provocadas por el transplante de células cebada; síndromes autoinmunitarios seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
La presente invención se refiere, además, a compuestos para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mencionados aquí que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de
15 un compuesto de Fórmula (I).
Más aun, los compuestos de la Fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados aquí. De acuerdo con una realización preferida de la invención, dichos agentes se seleccionan del grupo formado por inmunosupresores, corticosteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citoquinas,
20 inhibidores de citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquinas recombinantes.
Incluso un objetivo adicional de la presente invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) mezclando uno o más componentes activos con excipientes inertes de un modo conocido per se.
La presente invención se refiere, además, al uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una
25 composición farmacéutica, de manera opcional para usar en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados aquí.
Los profármacos de un compuesto de Fórmula (I) se convierten in vivo en el compuesto de Fórmula (I) como tal.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden fabricarse a través de los métodos dados a continuación, a través de los métodos dados en los Ejemplos o a través de métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden
30 variar con los reactivos o solventes usados en particular, aunque una persona con experiencia en el arte puede determinar dichas condiciones a través de procedimientos de optimización de rutina.
Los Compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones definida a continuación. Solo se describen algunas posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de Fórmula (I).
CH3
R1 CH3
H3C
R2 CH3
NH2H3C CH3 R3
R4 S R1R2 S
Estructura 2
R3O
A Estructura 1
O OH Fórmula (I) R4
35 En caso que A represente -NH-CH2-, los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la Estructura 1 con un compuesto de la Estructura 2 en presencia de un agente activador tal como EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-Cl, etc. en un solvente tal como THF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrilo, etc.
En caso que A represente -CH2-CH2-, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar el
40 compuesto de la Estructura 3 con un compuesto de la Estructura 4 en condiciones de Gringnard, con preferencia a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente. El reactivo de Grignard de la Estructura 4 se prepara de acuerdo con metodología estándar. Los grupos funcionales presentes en los residuos R1 aR4 pueden requerir protección temporaria o incluso pueden introducirse en pasos adicionales que siguen la reacción de Grignard. El compuesto con estructura de amida de Weinreb de la Estructura 3 se prepara tratando el compuesto de la Estructura 1 con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de reactivo de acoplamiento tal como EDC, DCC, etc. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxi N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application de N,O-dialkylhydroxilamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).
R1
10 En caso que A represente -CH=CH-, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la Estructura 5 con un compuesto de la Estructura 6. Los compuestos de Fórmula (I) en los que A representa -CH2-CH2-también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) en el cual A representa -CH=CH-(Estructura 12) con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, PtO2, etc en un solvente tal como etanol, metanol, THF, etc.
R1
R2
CHO CH3 CH3
H3C H3C CH3 R3
R4
Estructura 6
O O R3
Estructura 5
Fórmula (I) R4
CH3
Los compuestos de la Fórmula (I) en los cuales A representa -CH2-O-o -CH2-NH-pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 7 con un compuesto de la Estructura 8 en presencia o ausencia de una base tal como K2CO3, Na2CO3, K-ter.butóxido, NaOH, NaH, trietilamina, DIPEA, etc. en un solvente tal como
5 acetona, DMF, THF, dioxano, etc. o sus mezclas. Los compuestos de la Estructura 7 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 5 con agente de bromación tal como dibromuro de feniltrimetilamoniobromuro, tribromuro de benciltrimetilamonio, dibromuro de trifenilfosfina, etc. en un solvente tal como DCM, cloroformo, THF, dietil éter, metanol, etanol, etc, y sus mezclas.
CH3H3C
CH3 R1
R2
OHoNH2
R3 R4O
Estructura 8 Estructura 7
Br
10 El compuesto de la Estructura 5 puede prepararse tratando el compuesto de la Estructura 1 con MeLi en un solvente tal como dietil éter, THF, dioxano, a temperaturas que oscilan entre -20 y 50°C. En forma alternativa, un compuesto de la Estructura 5 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 3 con bromuro de metilmagnesio.
Dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales presentes en los residuos R1 aR4 en las Estructuras 2, 4, 6
15 y 8, estos grupos funcionales pueden requerir protección temporaria. Los grupos protectores apropiados son conocidos para una persona con experiencia en el arte e incluyen por ej. un grupo bencilo o trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse de acuerdo con metodología estándar (por ej. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). En forma alternativa, los
20 residuos deseados R1 aR4 pueden introducirse también en pasos posteriores que siguen a la reacción de un compuesto de la Estructura 1, 3, 5 o 7 con un precursor apropiado de un compuesto de la Estructura 2, 4, 6 o 8, respectivamente. Los compuestos de la Estructura 2, 4, 6 y 8 o sus precursores se encuentran disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos para una persona con experiencia en el arte.
El compuesto de la Estructura 1 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 9 con una
25 base acuosa tal como NaOH acuoso (ac.), LiOH ac., KOH ac., etc. o un ácido tal como HCl ac., ácido trifluoroacético, etc. en un solvente tal como agua, etanol, metanol, THF, etc. o sus mezclas.
O
OEt, OMe, etc. Estructura 10
Los compuestos de la Estructura 10 se preparan tratando el compuesto de la Estructura 11 con un éster del ácido 2mercaptoacético en presencia de una base tal como un NaH, NaOEt, NaOMe, K ter.-butóxido, etc. en THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc. o sus mezclas. En forma adicional, los compuestos de la Estructura 1 también pueden prepararse en un procedimiento de tres etapas en un solo recipiente comenzando con un compuesto de la
10 Estructura 11 siguiendo la secuencia de reacción anterior.
CH3
Cl CH3 CH3 CH3 S
H3C O
O O OEt, OMe, etc.
Estructura 11 Estructura 10
El (1S,5R)-isómero de 2-[1-cloro-etiliden]-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona ((1S, 5R)-isómero del compuesto de la Estructura 11) puede prepararse comenzando con (+)-3-careno disponible en el mercado de acuerdo con los procedimientos dados en la bibliografía (por ej. S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and
15 A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243).
La forma racémica de la Estructura 11 puede prepararse comenzando con (+)-3-careno siguiendo los procedimientos dados en la bibliografía (W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330 (1988), 284-288; M. Walkowicz, H. 20 Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M.
Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 38 (1964), 16251633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B, 19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A.
V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243) y se ejemplifica a continuación.
Los compuestos de la Fórmula (I) que se basan en el (1R,5S)-isómero de 2-[1-cloro-etiliden]-6,6-dimetilbiciclo[3,1,0]hexan-3-ona ((1R, 5S)-isómero del compuesto de la Estructura 11) pueden obtenerse resolviendo la mezcla racémica de un compuesto de Fórmula (I) o uno de sus precursores en sus enantiómeros puros a través de un método conocido per se para una persona con experiencia en el arte, con preferencia por cromatografía o cristalización.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención aunque no limitan en absoluto su alcance.
Todas las temperaturas se indican en grados Celsius. Los compuestos se caracterizan por RMN de 1H (300MHz) o RMN de 13C (75MHz) (Varian Oxford; las desviaciones químicas se dan en ppm relativas al solvente usado; multiplicidades: s = singulete, d = duplete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); por CL-EM (Finnigan Navigator con HP 1100 Binary Pump y DAD, columna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 !m, 120 Å, gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua, 1 min, con ácido trifluoroacético al 0,04%, flujo: 4,5 ml/min), tR se da en min; por TLC (Placas para TLC de Merck, Gel de sílice 60 F254); o por punto de fusión. Los compuestos se purifican por HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 !m, gradiente: 10-95% acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de ácido fórmico) o por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-20, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% metanol en agua a 100% metanol).
Abreviaturas (como se usa aquí)
abs.
absoluto
aprox.
aproximadamente
ac.
acuoso
atm
atmósfera
Anhídrido BOC
di-ter. butil dicarbonato
BOP
hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio
BOP-Cl
cloruro del ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico
BSA
albúmina de suero de bovino
Bu
butilo
CC
cromatografía en columna
conc.
Concentrado
DBU
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DCC
diciclohexol carbodiimida
DCM
diclorometano
DEAD
dietilazodicarboxilato
DIPEA
diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DPPP
1,3-bis-(difenilfosfin)-propano
EA
acetato de etilo
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
eq. equivalente(s) Et etilo h hora(s) Hex hexano
5 HMDS hexametildisilazano HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta resolución HV condiciones de alto vacío CL-EM cromatografía líquida – espectrometría de masa
10 Me metilo min minuto(s) MPLC cromatografía líquida de presión media NMO N-metilmorfolin-N-óxido OAc acetato
15 prep. preparativa PyBOP benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirolidino-fosfonio-hexafluoro-fosfato ta temperatura ambiente sat. saturado S1P 1-fosfato de esfingosina
20 TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de fase delgada tR tiempo de retención
25 Etil éster del ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto de la Estructura 9)
a) Se lava NaH (7,0 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 175 mmol) con pentano (100 ml) antes de suspender en THF (400 ml). La suspensión se enfría hasta 0°C y se agrega una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (12,62 g, 30 105 mmol) en THF (50 ml) durante un período de 20 min. La temperatura de la reacción se mantiene a 5-10°C. Luego de completar la incorporación, se retira el frío y se continúa agitando durante 30 min. Se agrega una solución de (1S, 5R)-2-(1-cloro-(E)-etiliden)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona (S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov,
I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev;
Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243) (12,93 g, 70 mmol) en THF (50 ml) a la suspensión y la mezcla resultante 35 se agita durante 1,5 h a ta. Se filtra la mezcla, se filtra el concentrado hasta aproximadamente 100 ml, diluido con
NaOH ac. 1 M (100 ml) y se extrae dos veces con DCM (150 ml). Se secan los extractos sobre Na2SO4 y se evaporan para obtener una mezcla E/Z en bruto de etil éster del ácido {1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxobiciclo[3,1,0]hexiliden]-etilsulfanil}-acético (18,2 g) como un aceite marrón. CL-EM: tR = 1,00 min, [M+1]+ = 269,13. RMN de 1H (CDCl3): 5 4,22 (c, J = 7,0 Hz, 2H ambos isómeros), 3,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H isómero mayor), 3,63 (d, J 5 = 15,8 Hz, 1H isómero menor), 3,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H isómero mayor), 3,54 (d, J = 15,8 Hz, 1H, isómero menor), 2,67 (dd, J = 6,4, 19,4 Hz, 1 H isómero menor), 2,60 (dd, J = 7,0, 19,4 Hz, 1H isómero mayor), 2,58 (s, 3H isómero menor), 2,52 (s, 3H isómero mayor), 2,36-2,32 (m, 1H isómero mayor), 2,30-2,26 (m, 1H isómero mayor, 1H isómero menor), 2,18 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isómero menor), 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isómero mayor), 1,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H isómero menor), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H isómero mayor), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H isómero menor), 1,18 (s, 3H isómero
10 mayor), 1,15 (s, 3H isómero menor), 0,89 (s, 3H isómero menor), 0,85 (s, 3H isómero mayor).
b) Se calienta una solución de Na (1,70 g, 74,8 mmol) en etanol abs. (75 ml) hasta 60°C antes de tratarla con una solución de etil éster del ácido {1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3,1,0]hex-(2Z)-iliden]-etilsulfanil}-acético en bruto (18,2 g, 68,0 mmol) en etanol abs. (200 ml). La mezcla se agita a 75°C durante 20 min, luego se enfría hasta ta, se diluye con NaOH ac. 0,5 M (500 ml) y se extrae con DCM (450 + 200 ml). Los extractos combinados se secan sobre
15 Na2SO4, se filtran y el solvente se elimina al vacío. Esto produce etil éster del ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en bruto (10,5 g) como un aceite de color amarillo de 87% de pureza (CL-EM, UV 280 nm). CL-EM: tR = 1,11 min, [M+1]+ = 251,14; RMN de 1H (CDCl3): 5 4,26 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (dp, Jd = 18,8 Hz, Jp = 3,5 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 19,3, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
20 Ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto de la Estructura 1)
A una solución de etil éster del ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4carboxílico en bruto (10,3 g, 41,2 mmol) en etanol (200 ml) se agrega una solución de LiOH ac. 2N (300 ml). La 25 mezcla resultante se agita a 70°C durante 1 h, se enfría hasta ta y se diluye con agua (250 ml). La solución ac. se extrae tres veces con DCM (125 ml) antes de acidificar hasta un pH 3 con el agregado de ácido cítrico. La solución acidificada se extrae dos veces con DCM (2x250 ml). Se combinan los segundos extractos, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan para dejar ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4carboxílico (7,0 g) como un aceite amarillo. CL-EM: tR = 0,95 min, [M+1]+ = 223,00. RMN de 1H (CDCl3): 5 3,04-2,92
30 (m, 1H), 2,83 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
En forma alternativa, también se obtiene ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico con el siguiente procedimiento: A una solución de sodio (2,80 g, 122 mmol) en etanol (400 ml) se agrega una solución de etil éster del ácido mercapto-acético (14,64 g, 122 mmol) en etanol (40 ml). La solución se agita durante 5 min antes de agregar (1S, 5R)-2-(1-cloro-(E)-etiliden)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-335 ona (15,0 g, 81,2 mmol) en etanol (40 ml) gota a gota. La solución se torna levemente tibia (aprox. 30°C) y se torna de naranja a marrón. Se forma un precipitado fino. Se continúa agitando a ta durante 1 h. Luego, se agrega rápidamente una solución de sodio (2,24 g, 97,5 mmol) en etanol (75 ml) y la mezcla se calienta hasta 75°C durante 1 h. Se agrega una solución ac. 2N de LiOH (75 ml) y se continúa agitando a 75°C durante 2h, luego a ta durante 16
h. Se retira aproximadamente 2/3 del solvente al vacío, se diluye la mezcla restante con agua (250 ml) y se extrae
40 con DCM (200 ml). El extracto orgánico se lava dos veces con 1 N ac. (100 ml). Las fases acuosas combinadas se acidifican agregando HCl ac. 2N y se extraen tres veces con dietil éter (3x300 ml). Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El residuo remanente se suspende en acetonitrilo, se filtra, se lava con acetonitrilo adicional y se seca con alto vacío para dar el compuesto del título (12,02 g) como un polvo cristalino de color amarillo pálido a beige.
Metoxi-metil-amida del ácido (1aS,5aR)-1,1,2-Trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]penta-len-4carboxílico (Compuesto de la Estructura 3)
Una mezcla de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (158 mg, 1,62 mmol) y ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil
5 1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (300 mg, 1,35 mmol) en DCM (30 ml) y acetonitrilo (10 ml) se trata con diisopropiletilamina (209 mg, 1,62 mmol). A la solución translúcida resultante se agrega EDC·HCl (311 mg, 1,62 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 18 h antes de diluirse con DCM (50 ml) y se lava con HCl ac. 1 N (2x50 ml) y NaOH ac. 1 N (50 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Phenomenex AQUA 30x75 mm, gradiente de 20-95% acetonitrilo en agua que contiene
10 ácido fórmico al 0,5%) para obtener la metoxi-metil-amida del ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (200 mg) como un sólido amarillo pálido. CL-EM: tR = 1,02 min, [M+1]+ = 266,04. RMN de 1H (CDCl3): 5 3,75 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,93 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
(1aS,5aR)-1-(1,1,2-Trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona (Compuesto de la 15 Estructura 5)
A una solución de ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (220 mg, 1,00 mmol) en dietil éter (10 ml) se agrega una solución de MeLi (1,6 M, 1,4 ml, 2,10 mmol) en dietil éter a tal velocidad que la mezcla de reacción se refluja suavemente. Luego de completar la incorporación se continúa
20 agitando a ta durante 30 min. Se desactiva la reacción agregando NH4Cl sat. ac. (3 ml). La fase orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente para dar el compuesto del título (165 mg) como un aceite amarillo pálido. CL-EM: tR = 1,03 min, [M+1]+ = 221,20; RMN de 1H (CDCl3): 5 3,00 (ddd, J = 1,8, 4,7, 18,8 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
2-Bromo-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopro-pa[a]pentalen-4-il)-etanona (Compuesto 25 de la Estructura 7)
A una solución de (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (275 mg, 1,25 mmol) en DCM (7 ml) y metanol (3,5 ml) se agrega bromuro-bromuro de feniltrimetil-amonio (570 mg, 1,5 mmol) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 30 min. Se agrega otra porción de bromuro-bromuro de feniltrimetilamonio (600 mg, 1,6 mmol) y se continúa agitando durante 1 h antes de diluir la mezcla con NaHCO3 sat. ac. (5 ml) y agua (25 ml) y se extrae dos veces con DCM (2x20 ml). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4 y se evaporan para dar 2-bromo-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona en bruto(250 mg) como un aceite amarronado; CL-EM: tR = 1,06 min, [M+3]+ = 300,99. rac-(1S,5R)-2-[1-Cloroet-(E)-iliden]-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona (Compuesto de la Estructura 11)
10 rac
a) A una suspensión de (+)-3-careno (82 g, 0,6 mol) y CaCO3 (80 g, 0,8 mol) en agua (300 ml) y dioxano (600 ml) se agrega N-bromosuccinimida (142 g, 0,8 mol). La mezcla se agita a ta durante 1 h, se diluye con agua (1500 ml) y se extrae con dietil éter (500 ml). El extracto orgánico se lava con agua (3x1000 ml) y 5% Na2S2O3 ac. (2x500 ml), y se seca sobre Na2SO4. El solvente se retira bajo presión reducida y el producto en bruto se purifica por cromatografía
15 en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EA 4:1 para producir (1S,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetilbiciclo[4,1,0]heptan-3-ol (48,3 g) como un sólido beige. RMN de 1H (CDCl3): 5 4,05 (dd, J = 7,6, 10,6 Hz, 1H), 2,482,36 (m, 2H), 2,20 (dd, J = 10,0, 14,7 Hz, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,72-0,66 (m, 1H).
b) A una solución de (1S,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil-biciclo[4,1,0]heptan-3-ol (58,0 g, 0,25 mol) en agua (120
20 ml) y dioxano (1600 ml) se agrega Ag2O (156,4 g, 0,675 mol). La suspensión resultante se agita a ta durante 18 h antes de filtrarse sobre celite. Se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se disuelve el sólido remanente en dietil éter (650 ml) y se lava con agua (2x 1000 ml). El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4 y el solvente se retira al vacío para obtener 1-((1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-etanona (36,6 g) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3: 5 2,83-2,70 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 5H), 1,82 (dd, J = 10,0, 14,1 Hz, 2H), 1,16-1,13 (m, 2H), 0,95
25 (s, 6H).
c) A una solución de 1-((1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-etanona (36,5 g, 0,24 mol) en DCM (700 ml) se agrega ácido m-cloroperbenzoico al 70% (77 g, 0,312 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agita a ta durante 36 h antes de lavarse con NaOH ac. 0,2 N (1000 ml). Se extrae nuevamente la solución de lavado con DCM (2x300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y el solvente se retira al vacío para obtener
30 (1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il éster del ácido acético (37,8 g) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3): 5 4,94 (hept. J = 3,5 Hz, 1H), 2,02-1,93 (m, 5H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
d) Una solución de (1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il éster del ácido acético (37,85 g, 225 mmol) en etanol (700 ml) se trata con 2 N ac. LiOH (700 ml). La mezcla se agita a ta durante 1 h, se diluye con agua (600 ml) y se
35 extrae con EA (2x150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan para dar (1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ol (23,9 g) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3): 5 4,23 (hept, J = 2,9 Hz, 1H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,23-1,20 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
e) A una mezcla de piridina (80 ml) y DCM (720 ml) se agrega CrO3 (50 g, 0,5 mol). La mezcla se agita durante 5 min antes de agregar (1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ol (11,5 g, 0,08 mol). Se continúa agitando a ta
40 durante 2,5 h. La mezcla se decanta de un residuo oleoso, diluido con DCM (100 ml) y se lava con HCl ac. 2 N (3x80 ml) seguido de solución sat. ac. de NaHCO3 (80 ml). La fase orgánica separada se seca sobre NaSO4 y el solvente se retira al vacío para dar (1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3): 5 2,58-2,46 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
f) A una suspensión de NaH (873 mg dispersión al 55% en aceite mineral, 20 mmol, lavada con dioxano antes de
45 usar) en dioxano (15 ml) se agrega acetato de metilo (2,22 g, 30 mmol). La suspensión se agita durante 5 min a ta y se agrega una solución de (1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona (1,24 g, 10 mmol) en dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agita a 65°C hasta la mañana siguiente. La mezcla se vierte sobre solución fría ac. al 10% de ácido cítrico (75 ml), se extrae con DCM (3x75 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se evaporan para dar (1R, 2R, 5R)-2-acetil-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan-3-ona racémica en bruto (2,45 g,
50 contiene dioxano) como un líquido amarillo oscuro. RMN de 1H (CDCl3): 5 2,61 (dd, J = 7,3, 19,6 Hz, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,72 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
g) Una mezcla del líquido amarillo anterior (1,66 g, 10 mmol), trifenilfosfina (4,53 g, 17 mmol), CCl4 (5 ml) en cloroformo (15 ml) se calienta hasta 65°C durante 1 h. Se concentra la mezcla y el residuo remanente se agita con pentano. Se decanta el pentano, el residuo remanente se trata una vez más con pentano. Se combinan y se concentran las fracciones de pentano para dejar rac-(1S,5R)-2-[1-cloro-et-(E)-iliden]-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan3-ona (1,9 g) como un aceite amarronado. Este material se usa en el paso siguiente sin purificación adicional. CL-EM: tR = 1,02 min.
Intermediario 1
Una solución de 4-hidroxibenzaldehído (346 mg, 2,84 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
10 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (500 mg, 2,27 mmol) en etanol (20 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol (4 ml) se agita a ta durante 20 h. Se diluye la solución marrón oscura con dietil éter y se lava con solución sat. ac. de NaHCO3 y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cristalización a partir de metanol para dar 3-(4-hidroxi-fenil)-1((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (694 mg) como un polvo
15 color oliva; CL-EM: tR = 1,05 min, [M+1]+ = 325,22; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,51 8d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,72 (s, 1H), 3,13 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Intermediario 2
20 Una mezcla de 3-(4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propenona (690 mg, 2,13 mmol) y Pd/C (200 mg, 10% Pd) en etanol (25 ml) y THF (25 ml) se agita a ta durante 3 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (616 mg) como una espuma incolora; CL-EM: tR = 1,05 min, [M+1]+ =
25 327,24; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,11-7,05 (m, 2H), 6,78-6,70 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,04-2,90 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediario 3
Una solución de 4-hidroxi-3-metil-benzaldehído (772 mg, 5,67 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (1,0 g, 4,54 mmol) en etanol (20 ml) y HCl aprox. 6 N en 5 isopropanol (5 ml) se agita a ta durante 2 h. Se diluye la solución marrón oscura con dietil éter y se lava con solución sat. ac. de NaHCO3 y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se suspende en metanol, se filtra, se lava con metanol adicional y se seca para dar 3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (1,27 g) como un polvo verde oliva; CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1]+ = 339,23;
10 RMN de 1H(D6-DMSO): 5 9,98 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,10 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediario 4
15 Una mezcla de 3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propenona (1,27 g, 3,75 mmol) y Pd/C (400 mg, 10% Pd) en etanol (50 ml) y THF (50 ml) se agita a ta durante 2 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 3:2 para dar 3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (1,13 g) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,07 min,
20 [M+1]+ = 341,26; RMN de 1H(D6-DMSO): 5 8,98 (s, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,03-2,86 (m, 3H), 2,77-2,66 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
Intermediario 5
Una solución de 3-cloro-4-hidroxi-benzaldehído (888 mg, 5,67 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a25 tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (1,0 g, 4,54 mmol) en etanol (50 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol (8 ml) se agita a ta durante 48 h. Se diluye la solución azul oscuro con dietil éter y se lava con solución sat. ac. de NaHCO3 y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se suspende en metanol, se filtra, se lava con metanol adicional y se seca para dar 3-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (1,15 g) como un polvo amarillo; CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1]+ = 359,21; RMN de 1H(D6-DMSO): 5 10,82 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 7,0, 18,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Intermediario 6
O
10 OH
Una mezcla de 3-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propenona (1,11 g, 3,10 mmol) y Pd/C (400 mg, 10% Pd) en etanol (50 ml) y THF (50 ml) se agita a ta durante 2,5 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a
15 tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (0,97 g) como un sólido incoloro; CL-EM: tR = 1,08 min, [M+1]+ = 361,22; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,01-2,85 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,11 8s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediario 7
O
OH
Una solución de vainillina (432 mg, 2,84 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (500 mg, 2,27 mmol) en etanol (10 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol (3 ml) se agita a ta durante 18 h. Se diluye la solución de color verde oscuro con dietil éter y se lava con solución sat. ac. de 25 NaHCO3 y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propenona (0,775 g) como una espuma color oliva; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 355,10; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,94 (s, 3H),
30 3,12 (dd, J = 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Intermediario 8
Una mezcla de 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (750 mg, 2,11 mmol) y Pd/C (200 mg, 10% Pd) en etanol (30 ml) y THF (30 ml) 5 se agita a ta durante 2,5 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (596 mg) como una resina incolora; CL-EM: tR = 1,05 min, [M+1]+ = 357,30; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75-6,68 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,86 8s, 3H), 3,01-2,90 (m, 5H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,69 (s,
10 3H).
Intermediario 9
Una solución de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (2,21 g, 14,7 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (2,70 g, 12,3 mmol) en etanol (50 ml) y HCl aprox. 6 N en 15 isopropanol (25 ml) se agita a ta durante 90 min. Se diluye la solución marrón oscura con dietil éter y se lava con una mezcla 1:1 de NaOH ac. 1 N y solución sat. ac. de NaHCO3, y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (3,28 g) como un polvo amarillo; CL-EM: tR = 1,12
20 min, [M+1]+ = 353,31; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,06 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Intermediario 10
Una mezcla de 3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (3,0 g, 8,51 mmol) y Pd/C (500 mg, 10% Pd) en etanol (50 ml) y THF (50 ml) se agita a ta durante 4 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (3,0 g) como una espuma amarilla; CL-EM: tR = 1,11 min, [M+1]+ = 355,33; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,05-2,76 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
Intermediario 11
10 a) A una solución enfriada con hielo de H2SO4 (150 ml) en agua (250 ml) se agrega 2-etil-6-metilanilina (15,0 g, 111 mmol). La solución se trata con hielo (150 g) antes de agregar una solución de NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) en agua (150 ml) y hielo (50 g) gota a gota. La mezcla se agita a 0°C durante 1 h. 50% ac. H2SO4 (200 ml) se agrega y se continúa agitando a ta durante 18 h. La mezcla se extrae con DCM, los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para dar 2-etil
15 6-metil-fenol (8,6 g) como un aceite color carmesí; CL-EM: tR = 0,89 min; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,03-6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Una solución de 2-etil-6-metil-fenol (8,40 g, 61,7 mmol) y hexametilen tetraamina (12,97 g, 92,5 mmol) en ácido acético (60 ml) y agua (14 ml) se calienta hasta 115°C. Se elimina el agua por destilación a 117°C y se recolecta con un aparato de Dean-Stark. Luego se reemplaza el separador de agua por un condensador de reflujo y la mezcla se
20 refluja durante 3 h. La mezcla se enfría hasta ta, se diluye con agua (100 ml) y se extrae con EA. El extracto orgánico se lava con sat. ac. NaHCO3, se seca sobre MgSO4 y se evapora. Se disuelve el sólido remanente en EA y se trata con heptano para iniciar la cristalización. Se recolecta el material sólido y se seca para dar 3-etil-4-hidroxi-5metil-benzaldehído (3,13 g) como un polvo cristalino incoloro, RMN de 1H (CDCl3): 5 9,83 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s a, 1H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
25 c) Una solución de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído (2,00 g, 12,2 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (2,15 g, 9,75 mmol) en etanol (13 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol (6 ml) se agita a ta durante 16 h. El precipitado que se forma se recolecta, se lava con una pequeña cantidad de metanol y se seca para dar 3-(3-etil-4-hidroxi-5-metilfenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,55 g) como un polvo verde; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ =
30 367,25; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,69 (d, J =15,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,66 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Intermediario 12
35 Una mezcla de 3-(3-etil-4-hidroxi-5-metilfenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,50 g, 6,82 mmol) y Pd/C (600 mg, 10% Pd) en metanol (10 ml) y THF (20 ml) se agita a ta durante 10 h bajo H2 (aprox. 2 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 3-(3-etil-4-hidroxi-5-metilfenil)-1((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (2,20 g) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 1,13 min, [M+1]+ = 369,25; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,01-2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 HZ, 1H), 2,59 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediario 13
10 Una solución de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (3,05 g, 16,3 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (3,0 g, 13,6 mmol) en etanol (50 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol (25 ml) se agita a 55°C durante 2 h. Se diluye la solución marrón oscura con dietil éter y se lava con una mezcla 1:1 de NaOH ac. 1 N y solución sat. ac. de NaHCO3, y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC
15 sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (4,24 g) como una espuma verde-amarilla; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1]+ = 389,07.
Intermediario 14
Una mezcla de 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (4,24 g, 10,9 mmol) y Pd/C (800 mg, 10% Pd) en etanol (50 ml) y THF (50 ml) se agita a ta durante 7 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)
25 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (3,15 g) como una espuma amarilla; CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1]+ = 391,14; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 5H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 8s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediario 15
Una solución de 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído (517 mg, 2,84 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (500 mg, 2,27 mmol) en etanol (25 ml) y HCl aprox. 6 N en 5 isopropanol (4 ml) se agita a ta durante 24 h. Se diluye la solución marrón oscura con dietil éter y se lava con una mezcla 1:1 de NaOH ac. 1 N y solución sat. ac. de NaHCO3, y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (890 mg) como una espuma naranja oscuro; CL-EM:
10 tR = 1,06 min, [M+1]+ = 385,28; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Intermediario 16
15 Una mezcla de 3-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (890 mg, 2,32 mmol) y Pd/C (200 mg, 10% Pd) en etanol (30 ml) y THF (30 ml) se agita a ta durante 3,5 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil)-1((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (700 mg) como una
20 espuma amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,04 min, [M+1]+ = 387,29; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,44 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,01-2,90 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Intermediario 17
Una solución de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (1000 mg, 6,39 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (938 mg, 4,26 mmol) en etanol (10 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol (6 ml) se agita a ta durante 28 h. Se diluye la solución amarillo oscuro-marrón con dietil éter y se lava con solución sat. ac. de NaHCO3 y agua. Se extraen las fases acuosas con dietil éter. Los extractos orgánicos 5 combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se suspende en metanol, se agita a ta durante 15 min, se filtra, se lava con metanol adicional y se seca para dar 3-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (968 mg) como un polvo amarillo; CL-EM: tR = 1,11 min, [M+1]+ = 359,84; RMN de 1H (CDCl3): 5 8,09 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,2, 18,8 Hz, 1H),
10 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Intermediario 18
Una mezcla de 3-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propenona (965 mg, 2,69 mmol) y Pd/C (400 mg, 10% Pd) en etanol (40 ml) y THF (40 ml) se agita a ta durante 15 4 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 3:1 para dar 3-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (858 mg) como un sólido amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1]+ = 361,19; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70
20 (s, 3H).
Intermediario 19
Una solución de 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído (1,55 g, 10,2 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (1,50 g, 6,81 mmol), NaOH (10,4 g, 259 mmol) en metanol (50 ml) 25 se agita a 75°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se ajusta el pH hasta pH 8 con HCl ac. 1 N y solución sat. ac. de NaHCO3. La mezcla se extrae con dietil éter (3x200 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua (2x150 ml), se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,23 g) como una espuma amarilla; CL-EM: tR = 1,06 min, [M+1]+ = 355,26.
Intermediario 20
Una mezcla de 3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (2,58 g, 7,28 mmol) y Pd/C (500 mg, 10% Pd) en etanol (50 ml) y THF (50 ml)
5 se agita a ta durante 3 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (1,31 g) como una espuma naranja muy pálido; CL-EM: tR = 1,05 min, [M+1]+ = 357,27; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,04-2,88 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s,
10 3H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Intermediario 21
Una solución de 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído (341 mg, 2,00 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona (220 mg, 1,00 mmol) en etanol (6 ml) y 0,8 ml de H2SO4 conc. se
15 agita a ta durante 35 min, luego a 50°C durante 1 h. Se diluye la solución marrón oscura con acetonitrilo (1 ml) y se separa por HPLC prep. (PhenomenexAqua,75 x 30 mm 10, 10 !m, 10hasta 95% acetonitrilo enagua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (180 mg) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 373,25.
Intermediario 22
O
Una mezcla de 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (177 mg, 0,475 mmol) y Pd/C (150 mg, 10% Pd) en etanol (5 ml) se agita a ta durante 24 h bajo H2 (1,0 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm ID, 10 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (170 g) como una resina amarronada; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1]+ = 375,24; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 8d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,02-2,85 (m, 5H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 0,70 (s, 6H).
Intermediario 23
Una solución de (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona (440 mg, 2,0 mmol) y 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (680 mg, 4,0 mmol) en etanol (5 ml) y 5 N HCl en isopropanol (2,5 ml) se agita a ta durante 95 min y luego a 45°C durante 30 min. La mezcla se diluye con hielo/agua (100 ml) y
10 NaHCO3 sat. ac. (40 ml), se ajusta el pH hasta pH 10 agregando NaOH ac. 2 N, y se extrae con dietil éter. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4 y el solvente se retira al vacío. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm 10, 10 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (480 mg) como una resina amarilla; CL-EM: tR = 1,08 min, [M+1]+ = 373,29.
15 Intermediario 24
Una solución de 3-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (465 mg, 1,25 mmol) en etanol (12 ml) se trata con Pd/C (400 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita a ta durante 36 h bajo 1 bar H2. Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se 20 purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm 10, 10 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (210 mg) como una resina beige; CL-EM: tR = 1,06 min, [M+1]+ = 375,22.
Intermediario 25
Una solución de (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona (440 mg, 2,0 mmol) y 4-hidroxi-2,3,5-trimetilbenzaldehído (660 mg, 4,0 mmol) en etanol (5 ml) y 5 N HCl en isopropanol (2,5 5 ml) se agita a ta durante 35 min. La mezcla se diluye con hielo/agua (60 ml) y NaHCO3 sat. ac. (20 ml), se ajusta el pH hasta pH 12 agregando NaOH ac. 2 N, y se extrae con dietil éter. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4 y el solvente se retira al vacío. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm ID, 10 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3 -(4-hidroxi-2,3,5-trimetil-fenil)1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (710 mg) como un sólido
10 marrón; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 367,31.
Intermediario 26
Una solución de 3-(4-hidroxi-2,3,5-trimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (372 mg, 1,01 mmol) en etanol (15 ml) se trata con Pd/C (250 mg, 10% Pd) y
15 la mezcla se agita a ta durante 36 h bajo 1 bar de H2. Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado para dar 3-(4-hidroxi2,3,5-trimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (370 mg) como una resina marrón; CL-EM: tR = 1,13 min, [M+1]+ = 369,29.
Intermediario 27
20 Una solución de (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona (890 mg, 4,04 mmol) y 3,5-dietil-4-hidroxi-benzaldehído (900 mg, 5,05 mmol, Lit: G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usal, G. Biggio, G. Liso J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; G. G. Ecke, J. P. Napolitano,
A. H. Bilbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642) en etanol (7,5 ml) y 5 N HCl en isopropanol (2,5 ml) se agita a ta durante 72 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con agua. El solvente de la fase orgánica se evapora, el residuo se disuelve en etanol, se trata con Pd/C (200 mg, 10% Pd) y se agita a ta durante 18 h bajo 1,8 bar de H2. Se filtra la mezcla, se filtra el concentrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 8:2 para dar 3-(3,5-dietil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
5 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (1,05 g) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 383,25.
Intermediario 28
Una solución de (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona (606 mg,
10 2,75 mmol) y 2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (680 mg, 4,5 mmol) en etanol (9 ml) y 5 N HCl en isopropanol (9 ml) se agita a ta durante 60 min. La mezcla se diluye con hielo/agua (100 ml) y NaHCO3 sat. ac. (40 ml), se ajusta el pH hasta pH 10 agregando NaOH ac. 2 N, y se extrae con dietil éter. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4 y el solvente se retira al vacío para dar 3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona en bruto (930 mg) como un sólido verde oscuro; CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1]+
15 = 353,26.
Intermediario 29
Una solución de 3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (880 mg, 2,50 mmol) en etanol (10 ml) se trata con Pd/C (400 mg, 10% Pd) y 20 la mezcla se agita a ta durante 4 días bajo 1 bar de H2. Se filtra la mezcla sobre celite, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm ID, 10 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (500 mg) como una resina beige; CL-EM: tR = 1,08 min, [M+1]+ = 355,24; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,52 (s, 2H), 4,57 (s a, 1H), 3,00-2,90 (m, 3H), 2,81-2,73 (m, 3H), 2,38
25 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 1
a) A 5°C, una solución de alilbromuro (5,64 g, 46,6 mmol) en THF (40 ml) se agrega lentamente al reactivo de Grignard recién preparado a partir de 1,4-dibromobenceno (10,0 g, 42,4 mmol) y Mg-turnings (1,13 g, 46,6 mmol) en
5 THF. La mezcla de reacción se torna levemente tibia y se forma un precipitado fino. Luego de completar la incorporación, la suspensión se agita a ta durante 1 h antes de diluirse con dietil éter y se lava con dos porciones de HCl ac. 1 N y una porción de agua. Las soluciones de lavado se extraen dos veces con dietil éter. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para dar 1-alil-4-bromo-benceno (5,50 g) como un aceite incoloro.
10 b) Una solución de 1-alil-4-bromo-benceno (2,0 g, 10,2 mmol) en acetona (60 ml) se trata con OsO4 (52 mg, 0,20 mmol), NMO (1,44 g, 12,2 mmol) y agua (aprox. 0,3 ml). La solución translúcida se agita a ta durante 2 h, se diluye con DCM (150 ml) y se lava dos veces con ácido cítrico ac. al 10% (2x75 ml). La fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con EA para dar 3-(4-bromo-fenil)-propano-1,2-diol (1,41 g) como un
15 aceite casi incoloro; CL-EM: tR = 0,72 min; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,46-7,40 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 2H), 1,90 (s a, 2H).
c) Una solución de 3-(4-bromo-fenil)-propano-1,2-diol (1,41 g, 6,10 mmol) y ácido p-toluensulfónico (50 mg) en DMF (10 ml), 2,2-dimetoxipropano (10 ml) se agita a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con NaHCO3 sat. ac. (150 ml) y se extrae con dietil éter (2x200 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua (200 ml), se secan sobre
20 MgSO4 y se evaporan para dar 4-(4-bromo-bencil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano (1,57 g) como un aceite amarronado pálido; CL-EM: tR = 1,00 min.
d) A -78°C se agrega butillitio (3,98 ml, 6,37 mmol, solución 1,6 M en hexanos) a una solución de 4-(4-bromo-bencil)2,2-dimetil-[1,3]dioxolano (1,57 g, 5,79 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 2 h antes de agregar DMF lentamente (2,12 g, 28,95 mmol). Se continúa agitando durante 30 min a -78°C, luego a ta
25 durante 1 h. La mezcla se diluye con dietil éter (200 ml) y se lava con NaHCO3 sat. ac. y agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora para dejar 4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-benzaldehído (1,29 g) como un aceite amarronado pálido; CL-EM: tR = 0,87 min; RMN de 1H (CDCl3): 5 9,98 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 2H), 4,35 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,9, 8,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 7,0, 8,2 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,0, 14,1 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 5,9, 13,5 Hz, 1H9, 1,44 8s, 3H), 1,36 (s, 3H).
30 e) Una solución de 4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-benzaldehído (264 mg, 1,2 mmol) y (1aS,5aR)-1-(1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (220 mg, 1,0 mmol) en etanol (5 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol se agita a ta durante 18 h, luego a 50°C durante 4 h. Se diluye la solución de color verde oscuro con agua y se extrae tres veces con EA. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:4 para
35 dar 3-[4-((2S/R)-2,3-dihidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propenona (230 mg) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 0,99 min, [M+1]+ = 383,31.
f) Una mezcla de 3-[4-((2S/R)-2,3-dihidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (230 mg, 0,60 mmol) y Pd/C (40 mg, 10% Pd) en etanol (5 ml) y THF (5 ml) se agita a ta durante 5 h bajo H2 (1,5 bar). Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por
40 CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:4 seguido de HPLC prep. para dar 3-[4-((2S/R)-2,3-dihidroxipropil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopro-pa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (60 mg) como una resina amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,99 min, [M+1]+ = 385,29; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,22-7,10 (m, 4H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 2,9, 10,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 7,0, 11,1 Hz, 1H), 3,05-2,90 (m, 6H), 2,82-2,67 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,00 (s a, 1H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplos 2 a 11
a) Una mezcla de ácido 4-formil cinámico (2,82 g, 16,0 mmol) y Pd/C (350 mg, 10% Pd) en etanol (120 ml) y DIPEA (3 ml) se agita a ta durante 2 h bajo 1,0 bar H2. La mezcla de reacción se filtra y se evapora el filtrado para dar ácido 5 3-(4-hidroximetil-fenil)-propiónico (2,18 g) como un aceite incoloro; CL-EM: tR = 0,62 min.
b) A una suspensión de LiAlH4 (155 mg, 4,0 mmol) en THF (25 ml) una solución de ácido 3-(4-hidroximetil-fenil)propiónico (720 mg, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se agrega dentro de un lapso de 2 min. La mezcla resultante se agita a 70°C durante 80 min antes de tratarla con solución sat. ac. de NH4Cl (10 ml). La suspensión se filtra sobre celite, el filtrado se diluye con agua (200 ml) y se extrae con dietil éter (2x75 ml) seguido de EA (2x75 ml). Los extractos
10 orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan para dejar 3-(4-hidroximetil-fenil)-propan-1-ol (0,51 g) como un aceite incoloro; tR = 0,61 min.
c) Una solución de 3-(4-hidroximetil-fenil)-propan-1-ol (500 mg, 3 mmol) en etanol (40 ml) se trata con MnO2.La suspensión se agita a 80°C durante 5 h antes de filtrar y evaporar para dar 4-(3-hidroxi-propil)-benzaldehído (470 mg) como un aceite amarronado; CL-EM: tR = 0,71 min; RMN de 1H (CDCl3): 5 9,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H),
15 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,97-1,85 (m, 2H).
d) Una solución de 4-(3-hidroxi-propil)-benzaldehído (713 mg, 4,0 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (440 mg, 2,0 mmol), KOH (2,8 g, 50 mmol) en metanol (35 ml) se agita a 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se acidifica agregando HCl ac. 2 N. La mezcla se extrae dos veces con DCM, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan. El
20 producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 30x75mm, 10 hasta 95 % acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (250 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1]+ = 367,21.
e) Una mezcla de 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
25 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (183 mg, 0,50 mmol), Pd/C (200 mg, 10% Pd) en etanol se agita a ta bajo 1 atm H2. La mezcla de reacción se filtra y se evapora el filtrado para dar 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (150 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1]+ = 369,10.
f) Una solución de 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
30 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (147 mg, 0,40 mmol), DIPEA (0,11 ml, 0,642 mmol) en DCM (5 ml) se trata con cloruro de metansulfonilo (40 !l, 0,481 mmol) a 0°C. La soluci
ón se agita a 0°C durante 30 min, luego a ta durante 1 h antes de diluirse con DCM y se lava con solución ac. 0,1 N de NaOH, seguido de solución de ácido cítrico ac. al 10%. La fase orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 y se evaporan para dar 3-{4-[3-oxo-3((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-propil éster del ácido
35 metansulfónico (176 mg) como un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 447,25.
g) Una solución de 3-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenil}-propil éster (5 mg, 11 !mol), 01PEA (12 !l, 11 !mol) y la amina apropiada (56 !mol) en 0MF (0,5 ml) se agita a 75°C durante 7 h. En el caso de los Ejemplos 10 y 11 se agrega agua (0,25 ml) y DMSO (0,5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluye con ácido acético (0,2 ml) y luego se purifica por HPLC prep. (Waters
40 Symmetry C18 19x50 mm 5 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar los productos deseados como liofilizados incoloros.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
2
NH2 11 0,89 368,30
3
NH-CH3 11 0,90 382,29
4
NH-CH2CH3 11 0,92 396,38
5
N(CH3)2 11 0,91 396,36
6
HN OH 11 0,89 412,40
7
HN OH OH 11 0,87 442,43
8
HN NH2 11 0,79 411,33
9
HN O 11 0,96 454,43
10
N COOH 11 0,95 466,40
11
N COOH 11 0,91 466,38
Ejemplo 12
5 a) Una solución de (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (600 mg, 2,72 mmol) y tereftalaldehído (913 mg, 6,81 mmol) en etanol (10 ml) y HCl aprox. 6 N en isopropanol (6 ml) se agita a ta durante 16 h. Se agrega HCl 6 N en isopropanol adicional (5 ml) y se continúa la agitación de la solución oscura a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se diluye con dietil éter (150 ml) y se lava con solución sat. ac. de NaHCO3 seguido de agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC
10 sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenil]-benzaldehído (336 mg) como un polvo amarillo; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 337,29; RMN de 1H (CDCl3): 5 10,04 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,30 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
b) Una suspensión de 4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)
15 propenil]-benzaldehído (50 mg, 0,15 mmol), ácido azetidin-3-carboxílico (19 mg, 0,19 mmol) y NaHB(OAc)3 (94 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agita a ta durante 4 h antes de agregar metanol (1 ml). La solución translúcida se agita durante 5 min, diluido con agua y se extrae cuatro veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. La resina obtenida se disuelve en etanol (5 ml) y THF (5 ml) y se trata con una suspensión de Pd/C (20 mg, 10% Pd) en etanol (2 ml). La mezcla se agita a ta durante 22 h bajo 1,5 bar H2. La
20 mezcla de reacción se filtra y se evapora el filtrado. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre placas para TLC prep. (DCM que contiene 20% de metanol) para dar ácido 1-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-bencil}-azetidin-3-carboxílico (24 mg) como una espuma color beige; CL-EM: tR = 0,87 min, [M+1]+ = 424,24; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,30-7,16 (m, 4H), 4,02-3,70 (m a, 7H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 3H), 2,76 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,10 8s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplos 13 a 23
5 a) Una solución de ácido 3-(4-hidroximetil-fenil)-propiónico (720 mg, 4,0 mmol, Ejemplo 2a) en etanol (20 ml) se trata con MnO2 (350 mg, 4,0 mmol) y la suspensión resultante se agita a 80°C durante 18 h. Se agrega otra porción de MnO2 (500 mg, 5,7 mmol) y se continúa agitando a 80°C durante 2 días. Se filtra la mezcla y se evapora el filtrado para dar ácido 3-(4-formil-fenil)-propiónico (500 mg) como un sólido marrón; CL-EM: tR = 0,72 min.
b) Una solución de ácido 3-(4-formil-fenil)-propiónico (142 mg, 0,80 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a
10 tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (176 mg, 0,80 mmol), KOH (2,8 g, 50 mmol) en metanol (25 ml) se agita a 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (400 ml) y se acidifica agregando HCl ac. 2
N. La mezcla se extrae dos veces con DCM, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 30x75mm, 10 hasta 95 % acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar ácido 3-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil
15 1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-propiónico (125 mg) como una resina amarilla; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 381,18.
c) Una mezcla de ácido 3-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propenil]-fenil}-propiónico (121 mg, 0,32 mmol), Pd/C (40 mg, 10% Pd) en etanol (8 ml) se agita a ta bajo 1 bar de H2. La mezcla de reacción se filtra, se evapora el filtrado para dar ácido 3-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil
20 1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-propiónico (120 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 383,17.
d) Una solución de ácido 3-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenil}-propiónico (5 mg, 12 !mol), TBTU (4 mg, 12 !mol) y 01PEA (8 !l, 60 !mol) en 0MF (0,5 ml) se trata con la amina apropiada (30 !mol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 7 h antes de diluirse con ácido acético
25 (0,2 ml) y luego se purifica por HPLC prep. (Waters Xterra MS18, 50 x 20 mm 10, 5 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar los productos deseados como liofilizados incoloros.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
13
NH2 12 1,05 382,32
14
NH-CH3 12 1,08 396,31
15
NH-CH2CH3 12 1,10 410,32
16
N(CH3)2 12 1,12 410,25
17
HN OH 12 1,00 426,30
18
HN OH OH 12 0,94 458,38
19
HN O 12 1,11 468,35
(cont.)
20
HN OH O 12 1,00 440,37
21
N COOH 12 1,01 466,32
22
N COOH 12 1,04 480,37
23
N COOH 12 1,03 480,37

Ejemplos 24 a 33
a) Una solución de ácido 4-formil-benzoico (1,04 g mg, 6,93 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro
5 3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (850 mg, 3,86 mmol), NaOMe (4,17 g, 77,2 mmol) en metanol (30 ml) se agita a 65°C durante 2 h. Otra porción de ácido 4-formil-benzoico (400 mg, 2,66 mmol) se agrega y se continúa agitando a 65°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con dietil éter (200 ml) y se lava con solución ac. de ácido cítrico al 5% seguido de agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contiene 2-7% metanol, seguido de cristalización a partir
10 de metanol:agua 1:1 para dar ácido 4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenil]-benzoico (780 mg) como un polvo beige amarillo; CL-EM: tR = 1,06 min, [M+1]+ = 353,03; RMN de 1H (CDCl3): 5 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 8d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
15 b) Una mezcla de ácido 4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propenil]-benzoico (780 mg, 2,21 mmol), Pd/C (250 mg, 10% Pd) en etanol (50 ml) y THF (10 ml) se agita a ta durante 2 h bajo 1,5 bar H2. La mezcla de reacción se filtra, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con EA para dar ácido 4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-benzoico (751 mg) como una espuma incolora; CL-EM: tR = 1,04 min, [M+1]+
20 = 355,08; RMN de 1H (CDCl3): 5 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 8d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,12-2,90 (m, 5H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
c) Una solución de ácido 4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-benzoico (5 mg, 15 !mol), TBTU (5 mg, 15 !mol) y 01PEA (6 !l, 45 !mol) se trata con la amina apropiada (30 !mol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 7 h antes de diluirse con ácido acético (0,2 ml) y luego se purifica
25 por HPLC prep. (Waters Xterra MS18, 50 x 20 mm 10, 5 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene
ácido fórmico al 0,5%) para dar los productos deseados como liofilizados incoloros.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
24
NH2 15 1,03 354,22
25
NH-CH3 15 1,06 368,15
26
NH-CH2CH3 15 1,07 382,14
27
NH-CH2CH2CH3 15 1,10 396,12
28
NH-CH(CH3)2 15 1,09 396,18
29
HN OH 15 0,97 398,13
30
HN OH OH 15 0,92 428,23
31
HN NH2 15 0,83 397,14
32
HN O 15 1,09 440,25
33
HN OH O 15 0,97 412,16

Ejemplos 34 a 36
5 Una solución de 3-(4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propan-1-ona (6,5 mg, 20 !mol, 1ntermediario de síntesis 2) en isopropanol (0,8 ml) y NaOH ac. 2 N (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (4 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro en
10 forma de una sal de ácido fórmico.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
34
N(CH3)2 20 0,90 398,22
35
N 20 0,92 424,22
36
N O 20 0,90 440,29
Ejemplos 37 a 39
Una solución de 3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona (6,8 mg, 20 !mol, 1ntermediario de síntesis 4) en isopropanol (0,8 ml) y NaOH ac. 2 N (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (4 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro en forma de una sal de ácido fórmico.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
37
N(CH3)2 20 0,92 412,18
38
N 20 0,94 438,25
39
N O 20 0,92 454,33
10 Ejemplos 40 a 48
a) Una solución de 3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (179 mg, 0,525 mmol, Intermediario de síntesis 4) en isopropanol (10 ml) y NaOH ac. 3 N (4 ml) se trata con epiclorohidrina (197 mg, 1,58 mmol). La mezcla de reacción se agita a 70 durante 15 1,5 h. La mezcla se diluye con ácido acético (0,3 ml) y el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se
purifica por HPLC prep. (Waters Xterra MS18, 75 x 30 mm 10, 10 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que
contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-(3-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a
tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (68 mg) como un aceite marrón pálido; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 397,27.
b) Una solución de 3-(3-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (6 mg, 15 !mol) en etanol (1 ml) se trata con la amina apropiada (-4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua (500 !l) y 01PEA (20 !l) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 85°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters
Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene
ácido fórmico al 0,5%) para dar los productos deseados como resinas incoloras a amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
40
NH2 15 0,88 414,31
41
NHCH3 15 0,90 428,33
42
NHCH2CH3 15 0,92 442,47
43
NHCH(CH3)2 15 0,93 456,39
44
HN OH 15 0,89 458,25
45
HN OH OH 15 0,88 488,43
46
HN O 15 0,96 500,45
47
HN NH2 15 0,81 457,41
48
OH O HN 15 0,90 486,41
10 Ejemplos 49 a 51
Una solución de 3-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona (7,2 mg, 20 !mol, 1ntermediario de síntesis 6) en isopropanol (0,8 ml) y NaOH ac. 2 N (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (4 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción
15 se agita a 70°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro en forma de una sal de ácido fórmico.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
49
N(CH3)2 20 0,92 432,20
50
N 20 0,94 458,15
51
N O 20 0,92 474,15

Ejemplos 52 a 60
5 a) Una solución de 3-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (139 mg, 0,385 mmol, Intermediario de síntesis 6) en isopropanol (4 ml) y NaOH ac. 3 N (1,7 ml) se trata con epiclorohidrina (110 mg, 1,16 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h. La mezcla se diluye con ácido acético (0,3 ml) y el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC prep. (Waters Xterra MS18, 75 x 30 mm 10, 10 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que
10 contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar 3-(3-cloro-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (39 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 417,21.
b) A una solución de 3-(3-cloro-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (6 mg, 15 !mol) en etanol (1 ml) se trata con la amina apropiada (-4 eq.). Si
15 la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua (500 !l) y 01PEA (20 !l) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 85°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene
ácido fórmico al 0,5%) para dar los productos deseados como resinas incoloras a amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
52
NH2 15 0,89 434,23
53
NHCH3 15 0,90 448,29
54
NHCH2CH3 15 0,92 462,39
55
NHCH(CH3)2 15 0,93 476,43
56
HN OH 15 0,89 478,35
57
HN OH OH 15 0,88 508,46
58
HN O 15 0,96 520,44
59
HN NH2 15 0,81 477,39
60
OH O HN 15 0,90 506,30

Ejemplos 61 a 63
Una solución de 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7,1 mg, 20 !mol, 1ntermediario de s
íntesis 8) en isopropanol (0,8 ml) y
NaOH ac. 2 N (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (4 eq. como cloruro, bromuro o metan
sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra
MS18 19x50mm 5 !m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contieneácido fórmico al 0,5%) para dar el producto
deseado como liofilizado incoloro en forma de una sal de ácido fórmico.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
61
N(CH3)2 20 0,90 428,28
62
N 20 0,92 454,38
63
N O 20 0,90 470,25
Ejemplos 64 a 80
a) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (3,00 g, 8,46 mmol, Intermediario de síntesis 10) en isopropanol (80 ml) y
NaOH ac. 2 N (30 ml) se trata con 2-bromoetanol (2,11 g, 16,9 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agita a 70°C durante 5,5 h. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se disuelve en EA y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil
5 1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (1,57 g) como un aceite de color naranja; CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1]+ = 399,35.
b) A una solución de 3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (1,55 g, 3,89 mmol) en DCM (60 ml) y DIPEA (1,07 ml, 6,22 mmol) se agrega cloruro de metansulfonilo (0,362 ml, 4,67 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min. 10 Otra porción de cloruro de metansulfonilo (0,362 ml, 4,67 mmol) se agrega y se continúa agitando durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con NaOH ac. 0,1 N seguido de solución de ácido cítrico ac. al 10%, se secan sobre MgSO4 y se evaporan para dar 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-etil éster del ácido metansulfónico (1,57 g) como resina naranja; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 477,35; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,86 (s, 2H), 4,57-4,50 (m, 2H), 4,05-4,00 (m,
15 2H), 3,10 8s, 3H), 3,03-2,85 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 8s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
c) Una solución de 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propil]-fenoxi}-etil éster del ácido metansulfónico en DMF, etanol, o isopropanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua y DIPEA a la
20 mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 65 hasta 75°C durante 4 a 48 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene amon
íaco sat. ac. al
0,5%, o Zorbax SB-AQ, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%). Los compuestos
purificados bajo condiciones de HPLC ácidas se extraen con EA de las respectivas fracciones de HPLC, se
evaporan y se secan con alto vacío.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
64
NH2 525 aceite amarillo 0,89 398,14
65
NHCH3 525 aceite amarillo pálido 0,91 412,29
66
NHCH2CH3 14 liofilizado incoloro 0,93 426,19
67
NHCH2CH2CH3 14 liofilizado incoloro 0,95 440,22
68
NHCH(CH3)2 14 liofilizado incoloro 0,95 440,22
69
N(CH3)2 14 liofilizado incoloro 0,93 426,18
70
HN OH 525 espuma incolora 0,90 442,19
71
525 espuma beige 0,89 472,23
72
HN O 14 liofilizado incoloro 0,97 484,27
73
N OH 50 liofilizado incoloro 0,91 456,34
74
N OH 50 liofilizado incoloro 0,93 470,40
75
N 225 aceite beige 0,95 452,23
76
N O 50 liofilizado incoloro 0,93 468,37
77
N NH 50 liofilizado incoloro 0,83 467,34
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
78
N N OH 14 liofilizado incoloro 0,86 511,30
79
N COOH 14 liofilizado incoloro 0,92 482,20
80
N HOOC 14 liofilizado incoloro 0,96 496,25
Ejemplo 64
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,07 (s a, 1H), 3,03-2,84 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,25 8s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
5 Ejemplo 65 (como sal de formiato)
RMN de 1H (CDCl3): 5 8,46 (s 1H), 6,85 (s, 2H), 4,25 (s a, 3H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 2H), 3,03-2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,37 8s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 70 (como sal de formiato)
RMN de 1H (CDCl3): 5 8,49 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,58 (s a, 3H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 10 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,03-2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 71
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84 (s, 2H), 4,87 (s a, 3H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,92-3,75 (m, 4H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 5H), 2,78 (, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 15 (s, 3H).
Ejemplo 75
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04-2,85 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplos 81 a 98
O
a) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (3,00 g, 8,46 mmol, Intermediario de síntesis 10) en isopropanol (80 ml) y NaOH ac. 2 N (30 ml) se trata con 3-bromopropanol (2,35 g, 16,9 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agita a 70°C durante 5 h. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se disuelve en EA y se lava dos 25 veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (2,55 g) como un aceite de color amarillo;
CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1]+ = 413,33; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,87 (s, 2H), 3,99-3,90 (m, 4H), 3,04-2,85 (m, 5H), 2,81 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
b) A una solución de 3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (2,00 g, 4,85 mmol) en DCM (60 ml) y DIPEA (1,33 ml, 7,76 mmol) se 5 agrega cloruro de metansulfonilo (0,452 ml, 582 !mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min. Otra porción de cloruro de metansulfonilo (0,452 ml, 5,82 mmol) se agrega y se continúa agitando durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con NaOH ac. 0,1 N seguido de solución de ácido cítrico ac. al 10%, se secan sobre MgSO4 y se evaporan para dar 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-propil éster del ácido metansulfónico (2,38 g) como un
10 aceite marrón; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 491,34.
c) Una solución de 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propil]-fenoxi}-propil éster del ácido metansulfónico en DMF, metanol, etanol, o isopropanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua y DIPEA a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 65 a 75°C durante 4 hasta 48 h antes de 15 purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene amoníaco sat. ac. al 0,5%, o Zorbax SB-AQ, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%)
o por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contiene 10-25% metanol. Para evitar la formación de sales, algunos de los compuestos purificados bajo condiciones de HPLC ácidas se extraen con EA de las respectivas fracciones de HPLC, se evaporan y se secan con alto vacío.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
81
NH2 500 aceite amarillo 0,90 412,39
82
NHCH3 500 aceite amarillo pálido 0,93 426,25
83
NHCH2CH3 13 liofilizado incoloro 0,94 440,33
84
NHCH2CH2CH3 13 liofilizado incoloro 0,96 454,32
85
NHCH(CH3)2 13 liofilizado incoloro 0,95 454,28
86
N(CH3)2 13 liofilizado incoloro 0,93 440,29
87
HN OH 1223 aceite amarillo pálido 0,90 456,31
88
HN OH OH 20 liofilizado incoloro 0,90 486,36
89
HN O 13 liofilizado incoloro 0,97 498,33
90
N OH 50 liofilizado incoloro 0,92 470,39
91
N OH 50 liofilizado incoloro 0,93 484,40
92
HN NH2 13 liofilizado incoloro 0,81 455,29
93
N 13 liofilizado incoloro 0,96 466,34
94
N O 50 liofilizado incoloro 0,95 482,40
95
N NH 50 liofilizado incoloro 0,83 481,40
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
96
HN OH O 13 liofilizado incoloro 0,91 470,29
97
N COOH 20 liofilizado incoloro 0,93 496,30
98
N COOH 13 liofilizado incoloro 0,93 510,19
Ejemplo 81
RMN de 1H (CDCl3): 5 7,01 (s a, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,02-2,84 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
5 Ejemplo 82
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84 (s, 2H), 3,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,03-2,84 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,55 8s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,22 8s, 6H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 8s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 87
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 3,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,04-2,75 (m, 10 H), 2,37 (s, 3H), 10 2,24 (s, 6H), 1,98 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,82 (s a, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 92 (como sal de formiato a la mitad)
RMN de 1H (CDCl3): 5 8,37 (s, 2H), 7,60 (s a, 5H), 6,80 (s, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,04-2,74 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 5H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplos 99 a 117
HO
a) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (2,00 g, 5,64 mmol, Intermediario de síntesis 10) en isopropanol (20 ml) y NaOH ac. 3 N (12 ml) se trata con epiclorohidrina (2,12 g, 16,92 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agita a ta durante 18 h. La mezcla se diluye con dietil éter (250 ml) y se lava con NaHCO3 sat. ac. seguido de 20 agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (1,72 g, mezcla de diaestereoisómeros) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,16 min, [M+1]+ = 411,17; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,77-3,69 (s, 1H), 3,52-3,44 y 3,38-3,32 (2m, 1H), 3,05-2,84 (m, 6H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H),
25 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
b) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona en DMF, metanol, etanol, o isopropanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua y DIPEA a la
mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 65 a 75°C durante 2 a 24 h antes de purificar por HPLC prep.
(Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene amon
íaco sat. ac. al 0,5%, o
Zorbax SB-AQ, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) o por CC sobre gel de sílice
eluyendo con DCM que contiene 10-25% metanol. Para evitar la formación de sales, algunos de los compuestos
purificados bajo condiciones de HPLC ácidas se extraen con EA de las respectivas fracciones de HPLC, se
evaporan y se secan con alto vacío.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
99
NH2 731 espuma amarillo pálido 0,88 428,18
100
NHCH3 488 espuma amarillo pálido 0,89 442,21
101
NHCH2CH3 10 liofilizado incoloro 0,91 456,31
102
NHCH2CH2CH3 10 liofilizado incoloro 0,93 470,34
103
NHCH(CH3)2 10 liofilizado incoloro 0,93 470,31
104
N(CH3)2 10 liofilizado incoloro 0,91 456,29
105
N(CH2CH3)2 15 liofilizado incoloro 0,94 484,41
106
HN OH 488 espuma pegajosa incolora 0,87 472,21
107
HN OH OH 585 polvo blanco 0,87 502,32
108
HN O 10 liofilizado incoloro 0,95 514,25
109
N OH 50 liofilizado incoloro 0,88 486,39
110
N OH 50 liofilizado incoloro 0,91 500,14
111
HN NH2 585 espuma amarillo pálido 0,80 471,35
112
N 10 liofilizado incoloro 0,93 482,27
113
N O 50 liofilizado incoloro 0,91 498,38
114
N NH 50 liofilizado incoloro 0,82 497,41
115
HN OH O 600 polvo blanco 0,89 486,32
116
N COOH 731 espuma incolora 0,90 512,25
117
N COOH 10 liofilizado incoloro 0,90 526,35
Ejemplo 99
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,80-3,72(m, 2H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,95 (s a, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 100
5 RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,77 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,02-2,75 (m, 8H), 2,54 (s a, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,37 8s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 106
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,03-2,80 (m, 10 H), 2,37 8s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,16 (s a, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
10 Ejemplo 107
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 4H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,04-2,75 (m, 9H), 2,55 (s a, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 111
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85 (s, 2H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,02-2,71 (m, 12H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 15 6H), 1,95 (s a, 4H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 115
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,78 (s, 2H), 4,48-4,42 (m, 1H), 3,80-3,63 (m, 4H), 3,36-3,25 (m, 2H), 3,00-2,74 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplo 116
20 RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84 (s, 2H), 4,64 (s a, 1H), 4,50 (s a, 2H), 4,15-3,95 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,84 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplos 118 a 127
25 a) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (350 mg, 0,988 mmol, Intermediario de síntesis 10) en isopropanol (5 ml) y NaOH ac. 3 N (1,5 ml) se trata con ácido bromoacético (274 mg, 1,98 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agita a 70°C. Luego de 1, 2, 3 y 18 h se agrega una porción adicional de ácido bromoacético (274 mg, 1,98 mmol) y 3N ac. NaOH (1,5 ml) y se continúa agitando durante 2 h luego de la última incorporación. La mezcla
30 de reacción se diluye con EA, y se lava con HCl ac. 1 N. La fase acuosa se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre placas para TLC prep. con DCM que contiene 10% de metanol para dar ácido {2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-acético (60 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 413,23.
35 b) Una solución de ácido {2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-acético en DMF se trata con TBTU (1 eq.), DIPEA (4 eq.) y la amina apropiada (2,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h antes de separarse por HPLC prep. (Waters Xterra MS18, 50 x 20 mm ID, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%).
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
118
NH2 170 resina amarilla 1,09 412,24
119
NHCH3 12 aceite incoloro 1,15 426,30
120
NHCH2CH3 12 aceite incoloro 1,17 440,33
121
N(CH3)2 12 aceite incoloro 1,11 440,32
122
HN OH 12 aceite incoloro 1,06 456,32
123
HN OH OH 12 aceite incoloro 1,00 486,31
124
HN O 12 aceite incoloro 1,19 498,40
125
HN NH2 12 liofilizado incoloro 0,89 455,32
126
N HOOC 12 liofilizado incoloro 1,05 510,24
127
N COOH 12 liofilizado incoloro 1,03 510,25
Ejemplo 118
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,88 8s, 2H), 6,85 (s a, 1H), 5,77 (s a, 1H), 4,26 (s, 2H); 3,04-2,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplos 128 a 133
HO
a) Una solución de 3-(3-etil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (600 mg, 1,63 mmol, Intermediario de síntesis 12) en isopropanol (5 ml) y
10 NaOH ac. 3 N (2 ml) se trata con epiclorohidrina (366 mg, 3,95 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agita a ta durante 18 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 3-(3-etil5-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propan-1-ona (524 mg, mezcla de diaestereoisómeros) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,18 min, [M+1]+
15 = 425,26; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,89-6,85 (m, 2H), 4,00(dd, J = 2,9, 11,1 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 5,9, 11,1 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26 8s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
b) Una solución de 3-(3-etil-5-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona en metanol o etanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, agua y DIPEA (1 eq.) se agrega a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 18 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene amoníaco sat. ac. al 0,5%, o Zorbax SB -AQ, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) o por cromatografía sobre placas de TLC preparativas con DCM que contiene 10-25% metanol. Para evitar la formación de sales, algunos de los compuestos purificados bajo condiciones de HPLC ácidas se extraen con EA de las respectivas fracciones de HPLC, se evaporan y se secan con alto vacío.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
128
NH2 118 aceite incoloro 0,89 442,31
129
NHCH3 118 aceite incoloro 0,90 456,46
130
HN OH 118 aceite incoloro 0,90 486,30
131
HN NH2 118 aceite incoloro 0,81 485,33
132
HN OH O 118 sólido incoloro 0,90 500,28
133
N COOH 118 aceite incoloro 0,95 526,34
Ejemplo 133
RMN de 1H(D6-DMSO): 5 8,32 (s a, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 4,44-4,35 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,51-3,25 (m, 5H), 3,04-2,93 (m, 3H), 2,80-2,70 (m, 3H), 2,55 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
15 Ejemplos 134 a 149
a) Una solución de 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (1,00 g, 2,56 mmol, Intermediario de síntesis 14) en isopropanol (30 ml) y NaOH ac. 2 N (10 ml) se trata con 2-bromoetanol (639 mg, 5,12 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro 20 se agita a 70°C durante 3 h. Otra porción de 2-bromoetanol (639 mg, 5,12 mmol) se agrega luego de 3, 20 y 22 h. Luego de 26 h a 70°C, la mezcla de reacción se diluye con EA y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y el solvente se retira bajo presión reducida. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-[4-(3-cloro-2-hidroxi-etoxi-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (0,60 g) como un aceite de color amarillo;
25 CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1]+ = 435,22; 1H RMN de 1H (CDCl3): 5 6,86-6,83 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
b) A una solución de 3-[4-(3-cloro-2-hidroxi-etoxi-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (435 mg, 1,00 mmol) en DCM (20 ml) y DIPEA (0,274 ml, 1,60 mmol) se 30 agrega cloruro de metansulfonilo (0,093 ml, 1,20 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 40 min. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con NaOH ac. 0,1 N seguido de solución de ácido cítrico ac. al
10%, se secan sobre MgSO4 y se evaporan para dar 2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-etil éster del ácido metansulfónico (490 mg) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 1,13 min, [M+1]+ = 513,22.
c) Una solución de 2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
5 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-etil éster del ácido metansulfónico en DMF, etanol, o isopropanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua y DIPEA a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 65 a 75°C durante 4 a 48 h antes
de purificar por HPLC prep. (Waters Symmetry C18 19x50mm 5!m, Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta
95% acetonitrilo en agua que contiene amoníaco sat. ac. al 0,5%, o Zorbax SB-AQ, 10 hasta 95% acetonitrilo en
10 agua que contiene ácido fórmico al 0,5%). Para evitar la formación de sales, los compuestos purificados bajo condiciones de HPLC ácidas pueden extraerse con EA de las respectivas fracciones de HPLC, se evaporan y se secan con alto vacío.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
134
NH2 12 aceite incoloro 0,90 434,28
135
NHCH3 390 aceite amarillo pálido 0,92 448,27
136
NHCH2CH3 12 aceite incoloro 0,93 462,32
137
N(CH3)2 390 aceite amarillo pálido 0,93 462,43
138
HN OH 390 aceite amarillo pálido 0,89 478,26
139
HN OH OH 12 aceite incoloro 0,89 508,34
140
HN O 12 aceite incoloro 0,98 520,35
141
N OH 50 resina amarilla pálida 0,91 492,30
142
N OH 50 aceite incoloro 0,93 506,30
143
HN NH2 12 resina incolora 0,80 477,29
144
N 12 aceite incoloro 0,95 488,22
145
N O 50 resina incolora 0,93 504,28
146
N NH 50 resina incolora 0,82 503,30
147
N COOH 12 liofilizado incoloro 0,92 518,22
148
N HOOC 12 liofilizado incoloro 0,97 532,31
149
N COOH 12 liofilizado incoloro 0,92 532,32
Ejemplo 135
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84-6,81 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,16 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,84 8s, 3H), 3,20 (s a, 1H), 3,10-2,90 (m, 7H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 136
5 RMN de 1H (CDCl3): 5 6,82-6,80 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 4,14 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 8s, 3H), 3,03-2,90 (m, 7H), 2,77 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplo 138
(como sal de formiato) RMN de 1H (CDCl3): 5 8,27 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,12 (s a, 3H), 4,274,22 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,03-2,89 (m, 5H), 2,77 (d, J =
10 18,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
(base libre) RMN de 1H (CDCl3): 5 6,83-6,81 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 7H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,51 (s a, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 141
15 RMN de 1H (CDCl3): 5 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68 8d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,83 8s, 3H), 3,67 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,02-2,92 (m, 7H), 2,83-2,75 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s a, 1H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,70 8s, 3H).
Ejemplo 145
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78-3,74
20 (m, 4H), 3,03-2,90 (m, 5H), 2,85-2,75 (m, 3H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplo 146
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,82-6,80 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,02-2,76 (m, 10 H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,83 (s a, 1H), 1,12 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
25 Ejemplos 150 a 163
a) Una solución de 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (800 mg, 2,05 mmol, Intermediario de síntesis 14) en isopropanol (30 ml) y NaOH ac. 2 N (10 ml) se trata con 3-bromopropanol (569 mg, 4,09 mmol). La mezcla de reacción de color rojo
30 oscuro se agita a 70°C. Luego de 4,5 y 22 h se agrega otra porción de 3-bromopropanol (569 mg, 4,09 mmol). Se continúa agitando durante otras 2 h luego de la última incorporación. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se disuelve en EA y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-[3-cloro-4-(3hidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)
35 propan-1-ona (460 mg) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1]+ = 449,22; RMN de 1H (CDCl3): 5 676-674 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,05 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 5H), 2,72 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,63 (s, 3H).
b) A una solución de 3-[3-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (430 mg, 0,958 mmol) en DCM (20 ml) y DIPEA (0,262 ml, 1,53 mmol) 40 se agrega cloruro de metansulfonilo (0,090 ml, 1,15 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30
min. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con NaOH ac. 0,1 N seguido de solución de ácido cítrico ac. al 10%, se secan sobre MgSO4 y se evaporan para dar 3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopro-pa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-propil éster del ácido metansulfónico (2,38 g) como un aceite marrón; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 527,23.
5 c) Una solución de 3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-propil éster del ácido metansulfónico en DMF, metanol, etanol, o isopropanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua y DIPEA a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 65 hasta 75°C durante 2 a 24 h
antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que
10 contiene amoníaco sat. ac. al 0,5%, o Zorbax SB-AQ, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) o por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contiene 10-25% metanol. Para evitar la formación de sales, algunos de los compuestos purificados bajo condiciones de HPLC ácidas se extraen con EA de las respectivas fracciones de HPLC, se evaporan y se secan con alto vacío.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
150
NH2 12 aceite incoloro 0,92 448,29
151
NHCH3 12 aceite incoloro 0,93 462,34
152
NHCH2CH3 12 aceite incoloro 0,94 476,32
153
N(CH3)2 12 aceite incoloro 0,94 476,30
154
HN OH 475 aceite amarillo pálido 0,91 492,33
155
HN OH OH 12 aceite incoloro 0,90 522,31
156
HN O 12 aceite incoloro 0,98 534,36
157
N OH 50 aceite amarillo pálido 0,91 506,32
158
N OH 50 aceite amarillo pálido 0,93 520,33
159
HN NH2 475 aceite amarillo pálido 0,81 491,36
160
N O 50 aceite amarillo pálido 0,93 518,32
161
N NH 50 resina amarilla pálida 0,82 517,33
162
N HOOC 12 liofilizado incoloro 0,97 546,35
163
N COOH 12 liofilizado incoloro 0,93 546,36
Ejemplo 154
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,83-6,80 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,64 8t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,03-2,74 (m, 10 H), 2,38 (s, 3H), 2,16 (s a, 2H), 1,96 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91-1,89 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 159
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84-6,80 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,83 8s, 3H), 3,03-2,70 (m, 12H), 2,38 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,81 (s a, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplos 164 a 176
O
O
R
HO
10 a) Una solución de 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (550 mg, 1,41 mmol, Intermediario de síntesis 14) en isopropanol (10 ml) y NaOH ac. 3 N (4 ml) se trata con epiclorohidrina (0,88 g, 7,04 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agita a 60°C durante 1 h. La mezcla se diluye con dietil éter (150 ml) y se lava con NaHCO3 sat. ac. seguido de agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de
15 sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 3-(3-cloro-5-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (400 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 447,21; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 4,1, 11,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9, 11,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,08-2,75 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
20 b) Una solución de 3-(3-cloro-5-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona en DMF, metanol, etanol, o isopropanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua y DIPEA a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 65 a 75°C durante 2 hasta 24 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene amoníaco sat. ac. al
25 0,5%, o Zorbax SB-AQ, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) o por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contiene 10-25% metanol. Para evitar la formación de sales, algunos de los compuestos purificados bajo condiciones de HPLC ácidas se extraen con EA de las respectivas fracciones de HPLC, se evaporan y se secan con alto vacío.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
164
NH2 15 aceite incoloro 0,89 464,32
165
NHCH3 15 aceite incoloro 0,91 478,31
166
NHCH2CH3 15 aceite incoloro 0,92 492,37
167
NHCH(CH3)2 15 aceite incoloro 0,94 506,32
168
HN OH 15 aceite incoloro 0,89 508,40
169
HN OH OH 15 aceite incoloro 0,88 538,35
170
15 aceite incoloro 0,96 550,40
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
171
N OH 50 aceite incoloro 0,89 522,32
172
N OH 50 aceite incoloro 0,91 536,33
173
HN NH2 15 resina incolora 0,81 507,36
174
N O 50 aceite amarillo pálido 0,91 534,31
175
N NH 50 resina incolora 0,80 533,32
176
HN OH O 15 aceite incoloro 0,90 536,32
Ejemplo 171
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,86-6,82 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,10-3,97 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,04-2,85 (m, 9H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,12 (s, 5 3H), 0,71 8s, 3H).
Ejemplo 174
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,03-2,90 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,70-2,45 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,70 8s, 3H).
10 Ejemplo 175
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,85-6,80 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,84 8s, 3H), 3,05-2,89 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,75-2,48 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplos 177 a 179
O
Una solución de 3-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (8 mg, 20 !mol, 1ntermediario de síntesis 16) en isopropanol (0,8 ml) y NaOH ac. 2 N (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (4 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra
20 MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro en forma de una sal de ácido fórmico.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
177
N(CH3)2 20 0,90 458,24
178
N 20 0,92 484,32
179
N O 20 0,91 500,36

Ejemplos 180 a 182
Una solución de 3-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona (7 mg, 20 !mol, 1ntermediario de síntesis 18) en isopropanol (0,8 ml) y NaOH ac. 2 N (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (4 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro en forma de una sal de ácido fórmico.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
180
N(CH3)2 20 0,92 432,23
181
N 20 0,95 458,36
182
N O 20 0,93 474,34
Ejemplos 183 a 191
HO
a) Una solución de 3-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (400 mg, 1,11 mmol, Intermediario de síntesis 18) en isopropanol (10 ml) y NaOH ac. 3 N (6 ml) se trata con epiclorohidrina (554 mg, 4,43 mmol). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agita a ta durante 6 h antes de agregar otra porción de epiclorohidrina (554 mg, 4,43 mmol). Se continúa agitando
5 durante 18 h. La mezcla se diluye con dietil éter (150 ml) y se lava con NaHCO3 sat. ac. seguido de agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 3-(2-cloro-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (222 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,16 min, [M+1]+ = 417,20.
10 b) Una solución de 3-(2-cloro-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona en DMF, metanol, etanol, o isopropanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). Si la amina en forma adicional contiene un grupo funcional ácido carboxílico, se agrega agua y DIPEA a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 65 hasta 75°C durante 4 h. En el caso de aminas volátiles, el solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre placas de TLC preparativas
15 usando DCM que contiene 10-20% metanol. En el caso de aminas no volátiles, la mezcla de reacción se diluye con dietil éter y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora el solvente. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre placas de TLC preparativas usando DCM que contiene 10-20% metanol. Se separan reacciones a pequeña escala (<50 mg) por HPLC prep. (Waters Xterra MS18, 19 x 50mm, 5
!m, 10
hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%).
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
183
NH2 168 espuma incolora 0,88 434,21
184
NHCH3 168 resina incolora 0,90 448,19
185
NHCH2CH3 15 resina incolora 0,92 462,34
186
NHCH(CH3)2 15 resina incolora 0,94 476,43
187
HN OH 168 espuma incolora 0,88 478,28
188
HN OH OH 15 resina incolora 0,89 508,29
189
HN O 15 resina incolora 0,96 520,42
190
HN NH2 15 resina incolora 0,81 477,37
191
OH O HN 15 resina incolora 0,91 506,24
Ejemplo 187
RMN de 1H (CDCl3): 5 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,10-2,74 (m, 10H), 2,37 (s, 3H), 1,94 8s a, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplos 192 a 194
HO
a) Una solución de 3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (600 mg, 1,68 mmol, Intermediario de síntesis 20) en isopropanol (10 ml) y 5 NaOH ac. 3 N (6 ml) se trata con epiclorohidrina (631 mg, 5,05 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 9 h antes de diluirse con dietil éter (150 ml) y se lava con NaHCO3 sat. ac. seguido de agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 3-(2-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (459 mg) como un aceite casi incoloro; CL-EM: tR = 1,13 min, [M+1]+ =
10 413,28.
b) Una solución de 3-(2-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona metanol o etanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). La mezcla de reacción se agita a 65° for 2-4 h. En el caso de aminas volátiles, el solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre placas de TLC preparativas usando DCM que contiene 10-20% metanol.
15 En el caso de aminas no volátiles, la mezcla de reacción se diluye con dietil éter y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora el solvente. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre placas de TLC preparativas usando DCM que contiene 10-20% metanol.
Ejemplo
R Escala (!mol) Aspecto CL-EM tR (min) [M+H]+
192
NH2 272 espuma incolora 0,86 430,27
193
NHCH3 272 espuma incolora 0,88 444,30
194
HN OH 272 espuma incolora 0,86 474,35
Ejemplo 193
20 RMN de 1H (CDCl3): 5 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,02-2,88 (m, 5H), 2,83-2,70 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,06 (s a, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplos 195 a 198
Una solución de 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7,5 mg, 20 !mol) en isopropanol (0,8 ml) y �a�H ac. 2 � (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (5 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 3 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
195
O OH OCH3 20 1,12 463,36
196
O N 20 0,94 446,31
197
O N 20 0,96 472,46
198
O N O 20 0,94 488,38
Ejemplos 199 a 202
Una solución de 3-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
10 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7,5 mg, 20 !mol) en isopropanol (0,8 ml) y �a�H ac. 2 � (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (5 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 3 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
199
O OH OCH3 20 1,08 463,37
200
O N 20 0,91 446,38
201
O N 20 0,94 472,48
202
O N O 20 0,92 488,41
Ejemplos 203 a 205
Una solución de 3-(4-hidroxi-2,3,5-trimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7,5 mg, 20 !mol) en isopropanol (0,8 ml) y �a�H ac. 2 � (0,25 ml) se trata con el agente de alquilación apropiado (5 eq. como cloruro, bromuro o metan sulfonato). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 3 h antes de purificar por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19x50mm 5!m, 10 hasta 95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar el producto deseado como liofilizado incoloro.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
203
O OH OCH3 20 1,12 457,35
204
O N 20 0,94 440,40
205
O N O 20 0,95 482,45
Ejemplos 206 a 208
10 HO
a) Una solución de 3-(3,5-dietil-4-hidroxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (450 mg, 1,18 mmol) en isopropanol (10 ml) y NaOH ac. 3 N (6 ml) se trata con epiclorohidrina (326 mg, 3,53 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h antes de diluirse con EA (150 ml) y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evaporan. Una alícuota de la 3-(3,5-dietil-4
15 oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona en bruto disuelta en metanol o etanol se trata con la amina apropiada (~4 eq.). La mezcla de reacción se agita a 6570°C durante 18 h. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se purifica por HPLC prep. para dar los productos deseados como liofilizado o resina incoloros.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
206
NH2 137 0,92 456,26
207
NHCH3 137 0,93 470,31
208
HN OH 137 0,91 500,30
Ejemplo 209
Una solución de 4-dimetilaminobenzaldehído (72 mg, 0,48 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3
5 tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (88 mg, 0,40 mmol), NaOH (640 mg, 16,0 mmol) en etanol (5 ml) se agita a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se ajusta el pH hasta pH 10 con solución sat. ac. de NaHCO3. La mezcla se extrae con dietil éter (2x100 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se cristaliza a partir de dietil éter/heptano para dar 3-(4-dimetilaminofenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (94 mg) como un
10 sólido de color naranja; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 352,28.
Ejemplo 210
Una solución de 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propenona (94 mg, 0,27 mmol) en etanol (5 ml) se trata con Pd/C (40 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita a ta
15 durante 2 h bajo 1,5 bar H2. Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (70 mg) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 0,88 min, [M+1]+ = 354,28.
Ejemplo 211
Una solución de 4-dimetilamino-2-metoxibenzaldehído (86 mg, 0,48 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (88 mg, 0,40 mmol), y NaOH (640 mg, 16,0 mmol) en etanol (5
5 ml) se agita a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se ajusta el pH hasta pH 10 con solución sat. ac. de NaHCO3. La mezcla se extrae con dietil éter (2x100 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se cristaliza a partir de dietil éter/heptano para dar 3-(4dimetilamino-2-metoxifenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propenona (94 mg) como un sólido amarillo-naranja; CL-EM: tR = 1,16 min, [M+1]+ = 382,27.
10 Ejemplo 212
Una solución de 3-(4-dimetilamino-2-metoxifenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (94 mg, 0,25 mmol) en etanol (5 ml) se trata con Pd/C (40 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita a ta durante 2 h bajo 1,5 bar H2. Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se
15 purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para dar 3-(4-dimetilamino-2-metoxifenil)-1((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (72 mg) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 0,90 min, [M+1]+ = 384,27.
Ejemplo 213
20 Una solución de N-metil-N-2-hidroxietil-4-aminobenzaldehído (86 mg, 0,48 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (88 mg, 0,40 mmol), y NaOH (640 mg, 16,0 mmol) en etanol (5 ml) se agita a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se ajusta el pH hasta pH 10 con solución sat. ac. de NaHCO3. La mezcla se extrae con dietil éter (2x100 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica sobre placas de TLC preparativas con heptano:EA 1:1 para dar 3-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopro-pa[a]pentalen-4-il)-propenona (88 mg) como un sólido naranja-rojo; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 382,37.
Ejemplo 214
Una solución de 3-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (88 mg, 0,23 mmol) en etanol (5 ml) y THF (5 ml) se trata con Pd/C (40 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita a ta durante 2 h bajo 1,5 bar H2. Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y el producto en bruto se
10 purifica sobre placas de TLC preparativas con heptano:EA 1:1 para dar 3-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (49 mg) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 0,85 min, [M+1]+ = 384,27.
Ejemplo 215
15 Una solución de 4-amino-3,5-dimetilbenzaldehído (746 mg, 5,0 mmol), (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (550 mg, 2,5 mmol) en NaOH al 10% en metanol (14 ml) se agita a 70°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (180 ml) y se extrae con EA (2x80 ml). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm ID, 10 !m, 10-95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para
20 dar 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propenona (560 mg) como una resina amarilla; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1]+ = 352,24.
Ejemplo 216
Una solución de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (527 mg, 1,5 mmol) en etanol (20 ml) se trata con Pd/C (400 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita a ta durante 18 h bajo 1 bar de H2. Se filtra la mezcla, se evapora el filtrado y se seca para dar 3-(4amino-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (490 mg) como una resina amarilla; CL-EM: tR = 0,92 min, [M+1]+ = 354,30; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,80 (s, 2H), 3,47 (s a, 2H), 3,05-2,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplos 217 a 222
O
Una solución de 3-[4-(2-amino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (20 mg, 0,051 mmol) y DIPEA (10,4 mg, 0,081 mmol) en DCM (2 ml) se trata con el sulfonilcloruro o sulfamoilcloruro apropiados (1,2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. El solvente se retira al vacío y el producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Waters Zorbax SB AQ, 10 hasta 95%
15 acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%). Las fracciones que contienen producto se combinan, se diluyen con EA y se lavan con agua. La fase orgánica se evapora y se seca para dar el producto deseado como una resina incolora.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
217
-CH3 51 1,07 476,04
218
-CH2CH3 51 1,12 490,24
219
-CH2CH2CH3 51 1,14 504,25
220
-NH-CH2CH3 51 1,07 505,06
221
-NH-CH2CH2CH2CH3 51 1,14 533,06
222
-N(CH3)2 51 1,14 505,06
Ejemplo 217
20 RMN de 1H (CDCl3): 5 6,87 (s, 2H), 4,84 (t a, J = 6 Hz, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,022,85 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplos 223 a 227
Una solución de 3-[4-(3-amino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (15 mg, 0,037 mmol) y DIPEA (7,5 mg, 0,059 mmol) en DCM (2 ml) se trata con el sulfonilcloruro o sulfamoilcloruro apropiados (1,2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. El solvente se retira al vacío y el producto en bruto se purifica por cromatografía sobre placas de TLC preparativas con heptano:EA 1:1 para dar el producto deseado como una resina amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
223
-CH3 37 1,06 490,05
224
-CH2CH3 37 1,11 504,07
225
-CH2CH2CH3 37 1,15 518,08
226
-NH-CH2CH3 37 1,11 519,08
227
-N(CH3)2 37 1,14 519,05
Ejemplos 228 a 230
HO
10 Una solución de 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (20 mg, 0,049 mmol) in DMSO (2 ml) se trata con la sal de potasio de la sulfonamida apropiada (3 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 50°C durante 20 h. La mezcla de reacción se separa por HPLC prep. (Agua Zorbax SB AQ, 10-95% acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para
15 dar el producto deseado como una resina amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (!mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
228
-CH3 49 1,04 506,18
229
-CH2CH3 49 1,05 520,23
230
-CH2CH2CH3 49 1,08 534,22
Ejemplo 228
RMN de 1H (CDCl3). 5 6,86 (s, 2H), 4,81 (t a, J = 6 Hz, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,37-3,25 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplo 231
Una solución de 3-[4-(3-amino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
10 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (18 mg, 0,043 mmol, Ejemplo 81) en DCM (2 ml) se trata con DIPEA (22 mg, 0,171 mmol), TBTU (19 mg, 0,06 mmol) y ácido glicólico (5 mg, 0,064 mmol). La mezcla se agita a ta durante 1,5 h antes de separarse por cromatografía sobre placas de TLC preparativas con DCM:metanol 9:1 para dar N-(3{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}propil)-2-hidroxi-acetamida (7 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,01 min, [M+1]+ = 470,07.
15 Ejemplo 232
A una solución de 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (17,6 mg, 42 !mol) en 0CM (2 ml) se agrega 01PEA (21 mg, 165 !mol), TBTU (19 mg, 58 !mol) y ácido hidroxiacético (5 mg, 62!mol) y la mezcla de reacción se agita a ta durant e 1,5 h
20 antes de separarse sobre placas de TLC preparativas con DCM que contiene 10% de metanol. Esto da N-(3-{2,6dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-2hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida (7 mg) como un sólido incoloro; CL-EM: tR = 0,98 min, [M+1]+ = 486,04.
Ejemplo 233
3-[4-(2-Hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona se prepara tratando 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona con metilato de sodio en metanol a 65°C durante 16 h en analogía al procedimiento dado en el Ejemplo 99; CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1]+ = 443,18.
Ejemplo 234
Una solución de 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3
10 tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (70 mg, 0,164 mmol, Ejemplo 99) en DCM (3 ml) se trata con DIPEA (85 mg, 0,655 mmol), TBTU (74 mg, 0,23 mmol) y ter-butoxicarbonil glicina (43 mg, 0,246 mmol) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con NaHCO3 sat. ac. y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El residuo se disuelve en DCM (2 ml) y se agrega TFA (0,1 ml). La mezcla se agita a ta durante 3 h antes de agregar otra porción de TFA (0,02 ml). Se continúa agitando durante 1 h.
15 La mezcla se diluye con EA, se lava dos veces con a solución sat. ac. de NaHCO3, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre placas de TLC preparativas con DCM:metanol 9:1 para dar 2-amino-N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-acetamida (3 mg) como una resina incolora; CL-EM: tR = 0,86 min, [M+1]+ = 485,33.
20 Ejemplo 235
a) A una solución enfriada con hielo de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído (6,0 g, 40 mmol) en DCM (60 ml) y piridina (10 ml), se agrega anhídrido del ácido trifluorometansulfónico (12,4 g, 44 mmol) durante un período de 20 min. Luego de completar la incorporación, se retira el baño de hielo y la reacción se agita durante otras 2 h adicionales a ta. La mezcla se diluye con EA (200 ml), se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 4-formil-2,6dimetil-fenil éster del ácido trifluoro-metansulfónico (5,9 g) como un aceite incoloro; CL-EM: tR =1,04 min.
b) A una solución agitada del triflato anterior (5,8 g, 20,6 mmol) en DMF anhidra (75 ml) se agrega trietilamina en
5 forma secuencial (4,16 g, 41,1 mmol), acrilato de metilo (17,7 g, 206 mmol), DPPP (466 mg, 1,13 mmol) y Pd(OAc)2 (231 mg, 1,03 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 115°C durante 5 h, se enfría hasta ta, se diluye con dietil éter (350 ml) y se lava dos veces con HCl ac. 1 N y una vez con una solución sat. ac. de NaHCO3. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 5:1 para dar metil éster del ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (3,6 g) como un
10 líquido incoloro; CL-EM: tR =0,96 min.
c) Una suspensión del metil éster del ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (3,6 g, 16,5 mmol) en metanol (70 ml) y 1,25 N ac. NaOH (45 ml) se agita a ta durante 1 h. El metanol se evapora y la solución ac. se extrae dos veces con DCM. La fase acuosa se acidifica con HCl ac. 2 N y se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El sólido obtenido se recristaliza a partir de EA (100
15 ml) para dar ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,4 g) como un sólido blanco; CL-EM: tR =0,84 min.
d) Una solución de 1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (150 mg, 0,681 mmol) y ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (140 mg, 0,681 mmol) en NaOH metabólico (7 ml, 10 g NaOH/100 ml de metanol) se agita a ta durante 3 días. La mezcla se enfría hasta 0°C y luego se neutraliza con HCl ac. 2 N. La mezcla se diluye con DCM y se lava con agua seguido de salmuera. El extracto orgánico se seca sobre 20 MgSO4, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 !m, acetonitrilo�agua(0,5% HC��H), 30% a 95% acetonitrilo) para dar 3 -{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3
ácido
((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-acrílico (110 mg) como
un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,13 min, [M+1]+ = 407,32.
e) A una solución de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
25 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-acrílico (106 mg, 0,261 mmol) en etanol (10 ml) y DIPEA (90 !l), Pd�C (50 mg, 10% Pd, humedecida con 50% agua) se agrega y la mezcla se agita a ta bajo 10 bar de H2 hasta la mañana siguiente. Se filtra el catalizador y se evapora el filtrado. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 !m, acetonitrilo/agua (0,5% HCOOH), 20% a 95% acetonitrilo) para dar ácido 3-{2,6dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}
30 propiónico (69 mg) como un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,11 min, [M+1]+ = 411,26; RMN de 1H (CDCl3): 5 6,84 (s, 2H9, 3,02-2,83 (m, 7H), 2,80 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,71 8s, 3H).
Ejemplo 236
35 A una solución de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-propiónico (10 mg, 22 !mol) en 0MF (0,5 ml), TBTU (8 mg, 24 !mol) y 01PEA (10 mg, 72,6 !mol) se agrega. La mezcla se agita a ta durante 5 min antes de agregar etanolamina (7 mg, 110 !mol). Se continúa agitando durante 16 h a ta. La mezcla se diluye con acetonitrilo (0,5 ml) y ácido fórmico (25 ! l) y se separa por HPLC prep. (Waters SymmetryC18 19x50mm 5!m, 80% a 0% agua (0,5 % HC��H) en acetonitrilo)
40 para dar 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenil}-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida (7 mg) como una resina incolora; CL-EM: tR = 1,03 min, [M+1]+ = 454,35.
Ejemplo 237
3-{2,6-Dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-propionamida se prepara en analogía con el Ejemplo 236 usando serinol en lugar de etanolamina; CL-EM: tR = 0,98 min, [M+1]+ = 484,42.
Ejemplo 238
a) Una solución de 2,5-dibromoxileno (8,0 g, 30,3 mmol) en dietil éter (120 ml) se enfría hasta -78°C y luego se trató con n-butillitio (20 ml, 1,6 M en hexano). Luego de agitar durante 40 min, DMF (6 ml) se agrega lentamente. La
10 mezcla se entibia hasta la ta y se agita durante 1 h. La mezcla se enfría nuevamente hasta -78°C antes de agregar otra porción de n-butillitio (5 ml). La mezcla de reacción se deja entibiar hasta la ta y se agita durante otra hora. Se desactiva la reacción agregando HCl ac. al 5%. La mezcla se extrae con EA, y se concentra el extracto al vacío. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 5:1 para dar 4-bromo-3,5-dimetilbenzaldehído (8,2 g) como un sólido suave blanco.
15 b) Una solución de 4-bromo-3,5-dimetil-benzaldehído (8,15 g, 38,25 mmol), ácido p-toluensulfónico (50 mg) y 1,3propanodiol (9,5 ml) en tolueno (100 ml) se calienta hasta 110°C durante 3 h. El matraz de reacción está equipado con un aparato de Dean-Stark y se continúa agitando a 110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría hasta la ta, se lava con NaHCO3 sat. ac. y el solvente se retira al vacío. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para dar 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-[1,3]dioxano (5,97 g) como un aceite
20 incoloro.
c) El correspondiente reactivo de Grignard se prepara a partir de 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-[1,3]dioxano (2,5 g, 9,22 mmol) y Mg (258 mg, 10,6 mmol) en THF (50 ml). A este reactivo se agrega alilbromuro (1,23 g, 10,14 mmol) gota a gota a ta. La mezcla de reacción se torna tibia (40°C) y se agita durante 16 h. Se desactiva la reacción agregando agua. La mezcla se extrae con EA. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El
25 producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 10:1 para dar 2-(4-alil-3,5-dimetilfenil)-[1,3]dioxano (1,8 g) como un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,02 min, [M+1]+ = 233,22, RMN de 1H (CDCl3): 5 7,12 (s, 2H), 5,94-5,80(m, 1H), 5,44 s, 1H), 4,95 (dd, J = 1,8, 10,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 1,8, 17,0 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 8H).
d) Una solución de 2-(4-alil-3,5-dimetil-fenil)-[1,3]dioxano (790 mg, 3,4 mmol) en acetona (10 ml) se trata con OsO4
30 (1 ml de una solución al 2,5% in ter-butanol), hidrato de NMO (551 mg, 4,08 mmol) y agua (0,5 ml). La mezcla se agita a ta durante 2,5 h antes de diluirse con DCM, se lava con solución de ácido cítrico ac. al 10% (2x50 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto se cristaliza a partir de DCM/heptano para dar 3-(4[1,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propano-1,2-diol (335 mg) como un polvo gris; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,15 (s, 2H), 5,42 8s, 1H), 4,26 (dd, J = 4,6, 10,6 Hz, 2H), 3,98 (dt, Jd = 1,8 Hz, Jt = 12,3 Hz, 2H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,66 (dd, J =
35 2,9, 11,1 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 7,0 11,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 8,8, 14,1 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 5,3, 13,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,90 (s a, 2H).
e) Una solución de 1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (220 mg, 1,0 mmol) y 3-(4-[1,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propano-1,2-diol (300 mg, 1,25 mmol) en etanol (2 ml) y 5 N HCl en isopropanol (1 ml) se agita a ta hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con EA para dar 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (265 mg) como cristales amarillos; CL-EM: tR = 1,05 min, [M+1]+ = 411,24
Ejemplo 239 (Referencia)
10 A una solución de 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (260 mg, 0,63 mmol) en etanol (5 ml) y THF (5 ml), se agrega Pd/C (80 mg, 10% Pd). La mezcla se agita a ta bajo 1,8 bar de de H2 for 18 h antes de filtrarse y concentrado. El producto en bruto se purifica por CC sobre gel de sílice eluyendo con EA:heptano 4:1 para dar 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetilfenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (220 mg) como
15 un sólido incoloro; CL-EM: tR = 1,03 min, [M+1]+ = 413,28.
Ejemplo 240
3-[4-(2-Hidroxi-3-metoxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4il)-propan-1-ona se prepara en analogía con el Ejemplo 99; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 415,18.
20 Ejemplos 241 a 247
Los siguientes ejemplos se preparan en analogía con los ejemplos anteriores:
Ejemplo
R Preparado en analogía con el Ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
241
O N 69 0,95 440,44
242
O N O 76 0,96 482,43
243
O OHO 233 1,13 457,45
244
O N H O OH HO 232 1,00 500,20
245
OH O 235 1,12 425,37
246
N H O OH 236 1,06 468,44
247
N H O OH OH 237 1,00 498,38
Ejemplo 245
RMN de 1H (CDCl3): 5 6,91 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,02-2,91 (m, 7H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,64 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55-2,47 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplo 248
La 3-[4-(2-Hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia10 ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona se prepara en analogía con el Ejemplo 99; CL-EM: tR = 1,06 min, [M+1]+ = 475,18.
Ejemplos 249 a 252
Los siguientes ejemplos se preparan en analogía con los ejemplos anteriores:
Ejemplo
R Preparado en analogía con el Ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
249
O N 69 0,95 466,27
250
O N 75 0,97 492,34
251
O N O 76 0,95 508,33
252
O OHO 233 1,13 483,28
Ejemplo 253
El siguiente ejemplo se prepara en analogía con el ejemplo anterior:
Ejemplo
R preparado en analogía con el Ejemplo tR (min) CL-EM [M+H]+
253
O OHO 233 1,11 443,32
Ejemplo 254
a) A una solución de ácido 3-(4-formil-fenil)-acrílico (2,8 g, 16 mmol) en etanol (120 ml) y DIPEA (3 ml), se agrega Pd/C (350 mg, 10 % Pd) y la mezcla se agita a ta durante 2 h bajo 1 atm de H2. Se filtra la mezcla a través de celite y
5 se evapora el filtrado para dejar ácido 3-(4-hidroximetil-fenil)-propiónico (2,18 g) como un aceite incoloro; RMN de 1H (D6-0MS�): 5 12,1 (s a, 1H), 7,22-7,10 (m, 4H), 5,06 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H + solvente).
b) A una solución de ácido 3-(4-hidroximetil-fenil)-propiónico (720 mg, 4 mmol) en etanol (20 ml), se agrega MnO2 (350 mg, 4 mmol) y la suspensión resultante se agita a 80°C durante 16 h antes de agregar otra porción de MnO4
10 (500 mg, 5,7 mmol). Se continúa agitando a 80°C durante 2 días. Se filtra la mezcla a través de celite y el solvente de se evapora el filtrado para obtener ácido 3-(4-formil-fenil)-propiónico en bruto (500 mg) como un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 0,72 min.
c) Una solución de 1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (176 mg, 0,8 mmol), ácido 3-(4-formil-fenil)-propiónico (142 mg, 0,8 mmol) y NaOH (2,24 g, 56 mmol) en metanol (20 ml) se 15 agita a 70°C durante 1 h. La mezcla se diluye con agua (400 ml) y se ajusta el pH hasta pH 2 agregando HCl ac. 2
N. La solución se extrae dos veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 30x75mm, 10 !m, 90% a 5% agua que contiene ácido fórmico al 0,5% en acetonitrilo) para dar ácido 3-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenil]-fenil}-propiónico (125 mg) como una resina amarilla;
20 CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 381,18.
Ejemplos 255 a 259
A una solución de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (7 mg, 0,02 mmol, Ejemplo 216) y el agente de alquilación apropiado (5
25 eq.) en DMF (0,5 ml), NaHCO3 (25 mg) y se agrega NaI (5 mg). La mezcla se agita a 120°C durante 3 h, se enfría hasta ta, se diluye con ácido acético (0,2 ml) y se separa por HPLC prep. (Waters Symmetry C18 19x50mm 5 !m, 10 hasta 95 % acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0,5%) para dar los productos deseados como resinas incoloras a amarillo pálido.
Ejemplo
R tR (min) CL-EM [M+H]+
255
0,85 382,39
256
0,89 396,38
257
OH 0,83 398,41
258
OH 0,83 412,42
259
COOCH3 1,27 426,37
Ejemplo 260: Ensayo de GTPaS para determinar los valores de CE50
Se realizan ensayos de GTPaS en placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc, 442587) en un volumen final de
5 200 µl, usando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor S1P1 humano recombinante. Las condiciones del ensayo son Hepes 20 mM (Fluka, 54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), 0,1% BSA (Calbiochem, 126609), GDP 1 µM (Sigma, G-7127), DMSO 2,5% (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPaS (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es de 7,4. Los compuestos de prueba se disuelven y se diluyen en 100% DMSO y se pre-incuban a temperatura ambiente durante 30 min en 150 µl del buffer de ensayo anterior, en
10 ausencia de 35S-GTPaS. Luego del agregado de 50 1l de 35S-GTPaS, el ensayo se incuba durante 1 h a temperatura ambiente. Se termina el ensayo por transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) usando un cosechador de células de Packard Biosciences, y las placas se lavan con Na2HPO4/NaH2PO4 10 mM enfriado con hielo (70%/30%), se secan, se sellan en la parte inferior y, luego del agregado de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, orden # 6013621), se sellan en la parte superior. Se mide
15 el 35S-GTPaS unido a la membrana con un TopCount de Packard Biosciences.
EC50 es la concentración de de agonista que induce el 50% de unión específica máxima de 35S-GTPaS. La unión específica se determina restando la unión no específica a la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm adherido a la placa Multiscreen en presencia de 10 µM de S1P. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo.
20 La Tabla 1 muestra el valor de CE50 de algunos compuestos de la presente invención. Los valores de CE50 se determinaron de acuerdo con el método descrito con anterioridad.
Tabla 1:
Compuesto del Ejemplo
CE50 [nM]
1
12
2
3
13
13
31
6
37
58
48
2
60
1,4
64
4
96
1,0
99
1,1
149
2
175
28
233
2,3
234
2,7
237
2,9
239
0,8
244
1,1
Ejemplo 261: Valoración de la eficacia in vivo
La eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se valoró midiendo los linfocitos en la circulación luego de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de Fórmula (I) a ratas Wistar macho con presión arterial normal. Se albergaron los animales en condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad, y
5 tienen acceso libre a comida balanceada normal para rata y agua potable. Se toman muestras de sangre antes y 3, 6 y 24 h después de la administración del fármaco. Se somete la sangre total a hematología usando el sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Switzerland).
Todos los datos se presentan como promedio ± SEM. Los análisis estadísticos se realizan por análisis de varianza (ANOVA) usando Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student-Newman-Keuls para múltiples comparaciones.
10 La hipótesis nula se rechaza cuando p < 0,05.
Como ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto sobre los recuentos de linfocitos 6 h luego de la administración oral de 10 mg/kg de tres compuestos de la presente invención a ratas Wistar macho con presión arterial normal comparado con un grupo de animales tratados solo con vehículo.
Tabla 2:
Compuesto del Ejemplo
Recuento de linfocitos
71
-68%
82
-59%
107
-59%

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste wn por tiofenos de la Fórmula (I) CH3
    H3C
    O
    R3
    R4
    Fórmula (I)
    en la que
    5 A representa -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-CH2-, -CH2-O-, o -CH2-NH-;
    R1 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, o halógeno;
    R2 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, trifluorometilo, trifluorometoxi, o halógeno;
    R3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin10 3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-315 carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 220 pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del 25 ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-230 etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del 35 ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)
    CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;
    R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-5)etilo, 2-(di-(alquilo C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilo C1-5carboximetilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquilo C1-5carboxi)etilo;
    R32 representa hidrógeno, metilo, o etilo;
    R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino;
    R34
    representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo;
    k representa el número entero 1, 2, o 3;
    m representa el número entero 1 o 2;
    n representa 0, 1, o 2; y
    R4 representa hidrógeno, alquilo C1-5, metoxi o halógeno;
    y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, como también sales y complejos de solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R3 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, 2-hidroxi-3metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C1-5carbamoil)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34,
    , R32
    -
    (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, en los que R31 , R33 y R34 son como se los definió en la reivindicación 1, y R4 representa hidrógeno, alquilo C1-5 o halógeno.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que los compuestos representados en la Fórmula (I) constituyen el isómero (1aS, 5aR) del derivado de 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentaleno.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -CH2-CH2-.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -NH-CH2-.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa -CH2-O-.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa hidrógeno, y R2 y R4 representan un grupo metilo.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 está en la posición orto con respecto a R3 .
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R3 .
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metoxi, y R4 representa cloro o fluoro ambos en la posición orto con respecto a R3 .
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa cloro en la posición orto con respecto a R3 .
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11, en el que R3 representa 2,3dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil1-5 éster del ácido azetidin-3carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31, o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 y en los que R31 y R32 son como se los definió en la reivindicación 1.
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 representa -OCH2(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1il]-etoxi, 2-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilo C15carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil1-5 éster del ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil 1-5 éster del ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5 éster del ácido pirrolidin-2-carboxílico)1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi y en los que R31 y R32 son como se los definió en la reivindicación 1.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 representa -OCH2-
    R31
    (CH2)m-NR31R32,-O-CH2-CONR31R32, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, en los que representa metil o 2hidroxietilo, y R32 representa hidrógeno.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 representa -OCH2(CH2)m-NR31R32, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32,-OCH2CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il
    y R32
    propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi y en los que R31 son como se los definió en la reivindicación 1.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 representa -CH2(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 y en los que R33 y R34 son como se los definió en la reivindicación 1.
  17. 17.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    3-[4-(3-amino-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1ona,
    3-[4-(3-metilamino-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propan-1-ona,
    3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propil]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona,
    3-{4-[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propil]-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    1-{4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-bencil}-ácido azetidin-3-carboxílico,
    ácido 3-(2-hidroxi-3-{2-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-propilamino)-propionico,
    3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    ácido 3-(3-{2-cloro-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propionico,
    3-[3,5-dimetil-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona,
    3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-{4-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    ácido 1-(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-etil)-azetidin-3-carboxílico,
    3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    ácido (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propilamino)-acético
    3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-[4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5atetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    ácido (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-acético,
    ácido 1-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico,
    2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}acetamida,
    2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenoxi}N-(2-hidroxi-etil)-acetamida,
    3-{3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metil-fenil}-1-((1aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-[3-cloro-5-metoxi-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-etoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-{3-cloro-4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    ácido 1-(2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-etil)-azetidin-3-carboxílico,
    3-{3-cloro-4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-{3-cloro-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    ácido 3-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propionico,
    3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    N-(2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-metansulfonamida,
    (2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-amida del ácido etansulfónico,
    (2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-etil)-amida del ácido propan-1-sulfónico,
    N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propil)-metansulfonamida,
    N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-metansulfonamida,
    (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido etansulfónico,
    (3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido propan-1-sulfónico ,
    N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, y
    N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]fenoxi}-propil)-2-hidroxi-acetamida.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tiaciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    2-amino-N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-acetamida,
    3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}-N(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-propionamida,
    3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen4-il)-propan-1-ona,
    N-(3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]
    fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida,
    3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}N-(2-hidroxi-etil)-propionamida,
    5 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propil]-fenil}N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-propionamida,
    3-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
    ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
    3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen10 4-il)-propan-1-ona, and
    3-[4-(3-hidroxi-propilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia
    ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona.
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
    15 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para su uso como medicamento.
  20. 21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
    20 22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21 para la prevención o el tratamiento de enfermedades o los trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades del injerto versus huésped provocadas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
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