BRPI0208324B1 - compostos, processo de preparação de compostos, e, composições farmacêuticas - Google Patents

Abstract

"compostos, processo de preparação de compostos, e, composições farmacêuticas". derivados de 3-ariltio-propil-amino-3,4-diidro-2h-1,5-ariloxatiepina de fórmula geral (i), fórmula (i) em que r~ 1~ e r~ 2~ idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, um grupo hidróxi, um radical alquila, ciclopropila, alcóxi, ciclopropóxi, ou quando eles ocupam posições adjacentes, formam com os átomos de carbono que os transportam um ciclo carbonado ou um heterociclo oxigenado com cinco encadeamentos não aromático; r~ 3~ representa um radical alquila, um grupo hidróxi ou um radical metóxi; r~ 4~ representa um átomo de hidrogênio ou um radical metila e r~ 5~ e r~ 6~, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um radical alquila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, ou os grupos or~ 4~ e r~ 5~ formam com os carbonos que os transportam um heterociclo não aromático com cinco ou seis encadeamentos contendo, pelo menos, um átomo de oxigênio, seus sais de administração farmaceuticamente aceitáveis.

Description

"COMPOSTOS, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS, E, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS" A presente invenção tem por objeto derivados de 3-ariltio-propil-amino-3,4- diidro-2H-l,5- benzoxatiepina, seu processo de preparação e sua utilização como medicamento.

Os derivados indólicos de fórmula: em que: Ri = cicloalquila em C3-C12 ou policicloalquila em C3-C12; halogênio; ou uma ligação; w = 0, 1; n = n’ = 0-6; R5, R$ = H ou alquila em Ci-C6; R’ = H ou alquila em CrC6;

Ar = resíduo mono ou policíclico, carbo ou heterocíclíco, carbo ou heteroaromático;

R,2 = H são reivindicados no pedido internacional WO 93 /03721 como antagonistas da colecistoquinina úteis no tratamento de depressões. A 3-oxo-3,4-diidro- 2H-l,5-benzoxatiepina de fórmula: em que: Ri, R2 = H, alquila, alcóxi, OH, halo; R3, R4 = H, alquila, cicloalquila, aralquila, heterocíclico; X = H, C02H, alquila, arila; R5 = H, CrC6 alquila, fenil- alquila Ci-C6 não substituída ou substituída por 1 a 3 átomos de halogênio ou um grupo C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi ou metilenodióxi ou amino ou nitro ou hidróxi; um grupo carbamoíla não substituído ou substituído por um grupo C1-C4 alquila, fenila não substituída ou substituída por 1 a 3 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi ou metilenodióxi ou amino ou nitro ou hidróxi; um grupo fenila-C1-C4 alquila não substituído ou substituído por 1 a 3 átomos de halogênio ou C1-C4 alquila ou CrC4 alcóxi ou metilenodióxi ou amino ou nitro ou hidróxi, são reivindicados nas patentes EP 300 088, EP 145 494 e no pedido internacional WO 85 /02617 tanto como antagonistas de receptores da serotonina do sub-tipo 5HT2 e dos antagonistas do canal cálcico. Os mesmos compostos são reivindicados na patente EP 667 156 como agentes úteis no tratamento de doenças oculares. A preparação de 3-amino-3,4-diidro-2H-l,5 benzoxatiepina-4-carbonitrilas de fórmula: em que: é descrita em Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 1919 e WO 85/02617.

As l,5-benzoxatiepina-2-ona-4-arilas são relatadas como análogos de benzoxatiepinas em Synth. Commun., 1996, 26, 4459 e Med. Sei. Res. 1996, 24,589.

As 4-hidróxi-1,5-benzoxatiepinas são descritas em Phosphorus Sulfur 1983, 14, 151 e J. Heterocyclic. Chem. 1994, 31, 1151.

As l,5-benzoxatiepina-2,4-diona são relatadas em J. Heterocyclic. Chem. 1982, 19, 1241 e Rapid Commun. Mass Spectrom. 1991, 5, 137.

As 2,3-diidro-l,5-benzoxatiepinas diferentemente substituídas, aparentadas de diltiazem, são descritas em J. Org. Chem., 1999, 64, 2219. Outras são reivindicadas como agonistas dos receptores de bradiquinina (FR 2 756 566; J. Med. Chem. 2000, 43, 2382 e 2387) ou como inibidores de neuropeptídeo Y Y (WO 98/35941) ou como inibidores da enzima de conversão (US 5 723 457).

Os ácidos di-fosfônicos de fórmula: em que: Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um radical alquila em Ci-C7, um radical alcóxi em Cp C7, um halogênio ou um grupo trifluorometila; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila em CrC7; X e Y representam, independentemente um do outro, um átomo de enxofre ou de oxigênio; R’i e R’2 idênticos ou diferentes representam um radical alcóxi em CrC7; n = 0 ou 1; m e m’ independentemente um do outro = 0, 1 ou 2, a soma de n, m e m' = 1, 2, ou 3 são reivindicados na patente EP 481 920 como reguladores das trocas cálcicas.

Os derivados de 1,5-benzoxatiepina de fórmula; são descritos em Steroids 1998, 63 (12), 672 e 1996, 61 (5), 296 e utilizados como ferramentas farmacocinéticas.

Os derivados 3-ariltio-propil-amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina nunca foram descritos como sendo agentes de abertura, ativadores, agonistas, moduladores, bloqueadores, inibidores ou antagonistas dos canais sódicos voltagem dependentes. A insuficiência coronária que engloba diferentes patologias (por exemplo isquemia silenciosa, angina do peito estável, angina do peito instável, infarto do miocárdio...) constitui uma das principais causas de morbidez e mortalidade nos países industrializados. O envelhecimento da população ainda deve contribuir para agravar esta situação nos próximos anos (Nature Medecine 1998, 4, 1241). Na insuficiência coronária, o estado da função contrátil é o principal determinante do prognóstico. Ora, para atingir a função contrátil, só se pode ser limitado por tratamentos que conservam a viabilidade dos cardiomiócitos na zona comprometida pela isquemia.

Dois princípios permitem interromper a morte das células cardíacas expostas à isquemia e, portanto, limitar o grau de disfimção subsequente: - a reoxigenação rápida do tecido; - a manutenção da homeostasia iônica das células.

Se, de um lado, os progressos efetuados em tromboterapia e em cirurgia cardíaca tem tido um impacto positivo, quantificável em termos de benefícios clínicos (Lancet 1994, 343, 311; Arch. Intem. Med. 1996, 156, 1382) por outro lado, ao contrário, a contribuição suprida pelos agentes citoprotetores per se, é atualmente quase inexistente (Scrip Magazine Nov. 1998, p. 15).

Com efeito, os medicamentos usados na insuficiência coronária (por exemplo beta-bloqueadores, inibidores cálcicos, derivados nitrados) atuam, todos, de modo indireto, principalmente por um fenômeno hemodinâmico. Assim, os derivados nitrados atuam por vasodilatação venosa e coronária, os beta-bloqueadores diminuem a freqüência e, portanto, o trabalho cardíaco e os inibidores dos canais cálcicos melhoram a perfusão cardíaca. O Nicorandil é tanto um nitrato como um ativador dos canais potássicos ATP-dependentes, é vasodilatador e reduz o trabalho cardíaco (Eur. Heart J. 1999, 20, 51; Drugs 2000, 60 (4), 955). A trimetazidina tem efeitos vasodilatadores e atua sobre o metabolismo energético das células expostas à isquemia (Le Dictionnaire VIDAL® 74a. edição, p. 1940, 1998).

Segue-se, dai, que os medicamentos capazes de proteger diretamente a célula cardíaca em situação de isquemia (crônica ou aguda) e portanto contribuir para conservar a função cardíaca em ausência do efeito hemodinâmico notável são fortemente desejáveis.

Os mecanismos implicados na morte celular assim como os que se opõem à recuperação da função cardíaca após o re-estabelecimento da circulação sangüínea são múltiplos e complexos. Com efeito, sua contribuição relativa varia durante o tempo e seus efeitos são aditivos. É no entanto admitido que a isquemia miocardíaca perturba, entre outros, o funcionamento dos canais sódicos e a da bomba Na+ / K+. Esta última constitui o mecanismo principal de expulsão de íons Na+ nas células cardíacas (J. Mol. Cell Cardiol. 1998, 30, 337). Estes efeitos combinados são provavelmente implicados no acúmulo intracelular de íons sódio observado durante a isquemia (Circ. Res. 1999, 84, 1401). Este acúmulo intracelular de íons sódio induz, por intermédio do trocador sódio-cálcio, uma sobrecarga cálcica já durante o episódio isquêmico e que é ainda amplificado durante o processo de reperfusão (Circulation 1994, 90, 391; J. Mol. Cell. Cardiol. 2000, 32, 1169). A elevação excessiva da concentração intracelular em íon cálcio diminui a contractibilidade e ffagiliza o citoesqueleto. Uma contratura pode resultar dai e acarretar a morte da célula cardíaca. Além disso, a contratura de uma célula pode danificar as células adjacentes e estender ainda a zona de necrose ao interior do tecido (Circ. Res. 1999, 85, 280; News Physiol. Sc. 2000, 15, 326). A alteração da função contrátil das células cardíacas expostas se traduz, globalmente, por uma alteração da função cardíaca.

Levando-se em conta o papel principal desempenhado pela sobrecarga sódica na iniciação do processo conduzido à morte do miócito cardíaco, numerosos compostos visando a prevenir a mesma foram descritos (Pharmacol. Res. 1999, 39, 169). Atualmente, duas vias diferentes de entrada dos íons sódio na célula foram objeto de tentativas de intervenções terapêuticas: o canal sódico voltagem dependente e o trocador sódio-prótons, apesar do papel deste último durante o episódio isquêmico ser controvertido (J. Mol. Cell. Cardiol. 1998, 30, 829; Circulation 2000, 102, 1977; J. Mol. Cell Cardiol. 2000, 32, 1897). O co-transportador Na+ / HC03' constitui uma terceira via de entrada de íons NaT na célula, mas sua contribuição durante a isquemia é atualmente desconhecida (Am. J. Physiol. 1999, 276, C576). Vários inibidores de trocador sódio-prótons são descritos, como, por exemplo, os compostos FR 183998 e FR 168888 (Fujisawa), SM- 20550 (Sumitomo), KB-R9032 (Organon), MS-31-038 (Mitsui), EMD-96785 (Merck KgaA), cariporide (Aventis), TY-12533 (Eur. J. Pharmacol. 2000, 404, 221), BIIB-513 (Am. J. Physiol. 2000, 279, H1563) e os objetos dos pedidos internacionais WO 99 /43663, WO 99/61414 e WO 99/55690. O benefício clínico desta classe de compostos nas doenças coronarianas permanece, no entanto, a ser validado (Circulation 2000, 102 3032).

Os bloqueadores de canais sódicos voltagem dependente foram o objeto, quanto aos mesmos, de uma pesquisa intensiva há várias décadas. Um grande número de compostos encontram-se, consequentemente, disponíveis. Estes últimos podem ser divididos em três sub-classes principais de acordo com seu modo de interação entre os canais sódicos. A primeira sub-classe reagrupa os antiarrítmicos da classe I, os anestésicos locais e alguns anti-convulsivos (Trends in Pharmacological Science 1992, 13, 352). Vários representantes desta sub-classe são disponíveis clinicamente. Os antiarrítmicos de classe I, os anestésicos locais e alguns anti-convulsivos como, por exemplo, lidocaína, fenitoína, flecainida, e quinidina, possuem um sítio comum de interação ao nível dos canais sódicos cardíacos e neuronais (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1996, 93, 9270). Estes agentes, mesmo assim, não exercem ou exercem apenas uma fraca atividade citoprotetora cardíaca. Além disso, sua utilização no tratamento de doenças coronarianas apresenta um risco elevado de efeitos secundários. Com efeito, foi mostrado clinicamente que os compostos como a encainida e a flecainida tem um forte potencial aritmogênico quando o terreno eletrofisiológico é alterado como, por exemplo, durante a isquemia (Am. J. Cardiol. 1996, 7 (supp. 4A), 12). A segunda sub-classe comporta bloqueadores ou moduladores dos canais sódicos neuronais que não parecem afetar, de modo principal, os canais sódicos voltagem dependente cardíacos. Os compostos pertencendo a esta sub-classe são principalmente reivindicados para o tratamento de doenças e dos males do sistema nervoso central e / ou periférico. (Exp. Opin.

Pharmacother. 1999, 1, 61; Brain Res. Rev. 1998, 26, 16; Trends in Pharmacological Science 1995, 16, 309). Esta sub-classe reagrupa os compostos de classes químicas diversos (Ion Channel Modulator 1997, 12, 594; Annual Reports in Medicinal Chemistry 1998, 33, 51; J. Med. Chem. 2001, 44, 115), M50463 (Brain Res. 1999, 815, 131), NS-7 (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1997, 355, 601), T-477 (Eur. J. Pharmacol. 2000, 398 (2), 209), SUN N8075 (J. Med. Chem. 2000, 43, 3372), alguns derivados de arilpiperidinas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2999), de arilpiperidino-propanol (WO 99/23072), de piperidinol (WO 00/61558), de pirazinas (WO 98/38174), de Ν,Ν-diarilguanidinas (J. Med. Chem. 1998, 41, 3298), de benzoilguanidinas (EP 822182), de sulfonilcianamidas (DE 19820064 e DE 19804251), de 4-aminopiridinas (Drug Dev. Res. 1998, 44, 8), de 3-aminopirróis (J. Med Chem. 1998, 41, 63), de aril-heterociclos aromáticos (WO 00/57877), de 5-naften-l-il-l,3-dioxano (WO 9855474), de cromanos (WO 98/47889), de éteres cíclicos (WO 98/08842), de quinonas (WO 97/07109), de heterociclos substituídos por grupos difenilas (DE 19816880), de benzomorfanos (DE 19740110) e de benzindóis (DE 19834714). O interesse destes derivados como agentes citoprotetores cardíacos parece limitado. A terceira sub-classe compreende os compostos que atuam ao nível dos canais sódicos cardíacos mas por um mecanismo diferente do dos agentes anti-arrítmicos de classe I. Com efeito, eles bloqueam o canal sódico não inativado e reduzem, assim, o componente de corrente sódica com inativação lenta. Este é o caso do derivado R 56865, desenvolvido na origem como agente anti-anóxico / anti-hipóxico (EP 0184257), e cuja ação cardio-protetora via o canal sódico voltagem dependente só foi revelada posteriormente (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31, 800). Outros derivados, reivindicados entre outros como agentes citoprotetores cardíacos, poderíam fazer parte desta sub-classe. Trata-se, por exemplo, do derivado CRE-319M2 (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1998, 358 (supp. 2), 508), 1-cis-diltiazem (Eur. J. Pharmacol. 2000, 391, 217), KC 12291 (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1998, 358, 554), CP-060S (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33, 70), ST-6 (Drug Data Report 2000, 22, 790), de benzofuranonas descritas no pedido internacional WO 96 12718, de benzo(tia /oxa) zinas descritas nos pedidos internacionais WO 97/05134 e WO 00/43391 e aril-isotiouréias descritas no pedido internacional WO 00 /43011.

No entanto, apesar dos compostos pertencendo à terceira sub-classe apresentarem um forte potencial como agentes citoprotetores cardíacos, nenhum foi completamente satisfatório: - seja devido à sua seletividade insuficiente frente aos outros canais iônicos dependentes da voltagem, particularmente os canais K+ e /ou Ca^; - seja devido à sua seletividade insuficiente frente aos canais sódicos dependentes da voltagem, neuronais e /ou musculares (esquelétricos e / ou lisos); - seja devido à sua seletividade insuficiente frente ao componente da corrente sódica com inativação rápida, - seja devido à sua interação com outros sistemas receptoriais e /ou enzimáticos. A este título, a elaboração de novas moléculas, pertencendo à terceira sub-classe mas mais seletivas que as moléculas anteriores é fortemente desejável.

Ora, os inventores descobriram de modo surpreendente que os compostos derivados de 3-ariltio-propil-amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepinas podem se opor especificamente à sobrecarga sódica induzida por isquemia atuando diretamente e seletivamente ao nível do canal sódico dependente da voltagem não inativado. Tais compostos, capazes de atenuar a sobrecarga sódica induzida por isquemia são citoprotetores, portanto, globalmente, cardioprotetores e, deste fato, potencialmente úteis para o tratamento de doenças ligadas à sobrecarga sódica, notadamente a insuficiência coronariana pela qual existe uma necessidade terapêutica grandes. A presente invenção tem portanto por objeto uma nova família de compostos que respondem à fórmula geral (I) d) em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio, - um átomo de flúor ou um átomo de cloro; - um grupo hidróxi; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, - um radical ciclopropila; - um radical ciclopropóxi, ou - quando os grupos Ri e R2 ocupam as posições adjacentes para o ciclo aromático, então eles formam com os átomos de carbono que eles transportam um ciclo carbonado ou um heterociclo oxigenado com cinco encadeamentos não aromáticos, R3 representa: - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um grupo hidróxi ou um radical metóxi; R4 representa - um átomo de hidrogênio ou um radical metila e R5 e R<3, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alcóxi ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquilamino; desde que quando R4 representa um radical metila, então R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical alquilamino; ou os grupos OR4 e R5, formam com os carbonos que os transportam, um heterociclo não aromático com cinco ou seis encadeamentos, contendo pelo menos um átomo de oxigênio e R^ é como definido previamente, seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enanciômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não. A invenção tem mais particularmente por objeto os derivados de fórmula (I) em que R] e R2, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio, - um átomo de flúor ou um átomo de cloro; - um grupo hidróxi; - um radical alquila, selecionado dentre o grupo compreendendo os radicais metila, etila, propila e isopropila, - um radical ciclopropila; - um radical alcóxi selecionado dentre o grupo compreendendo radicais metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi; - um radical ciclopropóxi, ou - quando os grupos Ri e R2 ocupam as posições adjacentes para o ciclo aromático, então Ri R2 representam -CH2CH2CH2 OCH2CH2-, -OCH20- ou -CH2CH20-; R3 representa: - um radical alquila, selecionado dentre o grupo compreendendo radicais metila, etila, propila e isopropila; - um grupo hidróxi ou um radical metóxi; R4 representa - um átomo de hidrogênio ou um radical metila e R5 e R^, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, selecionado dentre 0 grupo compreendendo radicais metila, etila e isopropila; - um radical alcóxi selecionado dentre o grupo compreendendo radicais metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi; - um radical alquiltio selecionado dentre 0 grupo compreendendo radicais metiltio, etiltio e isopropiltio; - um radical alquilamino; selecionado dentre 0 grupo compreendendo radicais N- metilamino e N,N- dimetilamino; ou R4 R5 representa um radical selecionado dentre 0 grupo compreendendo ~CH2CH2 -, CH20-, -CH2CH20-; -CH2CH2S- e -CH2CH2NR4 -, e Rí ~e como definido previamente, seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enanciômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

Em uma forma de realização particular da invenção, os derivados de fórmula (1) são selecionados dentre o grupo compreendendo: 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-metóxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2 hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-metil -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-n-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2- metil-propil] amino-7-metil- 3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-6-metil- 3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-etil-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-diidro-benzofuran-7-tio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-metil-propil] amino- 6-metil- 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metóxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2,3- dimetóxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-iso- propil-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-6-metil- feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enanciômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

Os compostos de fórmula geral (I) podem existir sob várias formas tautômeras. Tais formas tautômeras apesar de não explicitamente registradas no presente pedido para simplificar a representação gráfica das fórmulas desenvolvidas são, no entanto, incluídas no campo de aplicação da invenção.

Os compostos da invenção comportam dois átomos de carbono assimétricos em sua estrutura. Deste fato, eles existem sob a forma de enanciômeros e de diastereoisômeros. A invenção refere-se tão bem para cada estereoisômero puro, isto é associado com menos de 5% de um outro estereoisômero ou de uma mistura de outros estereoisômeros, como também uma mistura de um ou vários estereoisômeros em todas as proporções. Os compostos da invenção podem, portanto, intervir como estereoisômeros puros ou em misturas racêmicas ou não racêmicas de estereoisômeros. No entanto, dentre os quatro estereoisômeros existentes de um composto de fórmula (I), o enanciômero cujo átomo de carbono assimétrico C(3) do fragmento 3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina é de configuração absoluta (R ) e portanto o átomo de carbono assimétrico que transporta o grupo R3 é de configuração absoluta (S) e, em todos os casos, preferido.

Os descritores R e S, usados para especificar a configuração absoluta dos átomos de carbono estereogênicos contidos nas moléculas de fórmula (1) são definidos como na regra de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel e S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, 1994, John Wiley & Sons, Inc., cap. 5. 104-12).

Em uma outra forma de realização particular da invenção, os derivados de fórmula geral (1) são de configuração absoluta (R) ao nível do átomo de carbono assimétrico C(3) do fragmento 3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina e de configuração absoluta (S) ao nível do átomo de carbono assimétrico que transporta o grupo R3.

Em uma outra forma de realização particularmente vantajosa de realização da invenção, os derivados de fórmula geral (I) são selecionados dentre o grupo compreendendo estereoisômeros seguintes: 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- metóxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2 (S)- hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- metil -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- n-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5 -benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-7-metil- 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-6-metil- 3,4-diidro-2H-1,5 -benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-etil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2,3 -diidro-benzofuran-7-tio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- etil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino- 6-metil- 3.4- diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5 -benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2,3- dimetóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-iso- propil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4- diidro-2H-l ,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-6-metil- feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enanciômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não. A invenção refere-se igualmente aos sais de adição e eventualmente aos hidratos dos sais de adição dos compostos de fórmula geral (l) com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção estende-se igualmente ao processo de preparação dos derivados de fórmula geral (1). O processo químico usado para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) depende da natureza dos substituintes R3 e R4.

Os compostos de fórmula (1) podem ser obtidos por um dos processos (a), (b) ou (c) descritos no esquema A que segue é ilustrado no anexo 1.

Esquema A

De acordo com 0 processo (a), quando 0 radical R3 é diferente de um grupo hidróxi e R4 representa um grupo metila: 0 composto de fórmula (1) é preparado por aminação redutora do aldeído de fórmula (II) por meio de uma amina primária de fórmula (I). O aldeídeo de fórmula (II) pode ser isolado antes de ser engajado na reação de aminação redutora ou engajado na reação de aminação redutora sem ser isolado previamente. O agente redutor usado na reação de aminação redutora em questão pode ser um hidreto de boro simples ou complexo como, por exemplo, 0 borohidreto de sódio, o borohidreto de potássio, 0 cianoborohidreto de sódio ou o triacetoxiborohidreto de sódio.

De acordo com o processo (b), quando R3 é um grupo hidróxi: o composto de fórmula (1) é preparado por abertura regio-seletiva de epóxido de fórmula (III) por meio de aril-tiofenol apropriado de fórmula (IV) (Synth. Commun. 1996, 26 (23), 4459). O epóxido de fórmula (III) é ele mesmo obtido a partir de um precursor de tipo 3-[(l-cloro-2-hidróxi-propil) amino]-3,4- diidro-2H-l,5-benzoxatiepina, não relatado no esquema A, portanto não isolado. Com efeito, os inventores descobriram que era experimentalmente mais vantajoso não isolar o intermediário em questão mas efetuar a etapa seguinte de ciclização intramolecular in situ e de isolar puro somente o epóxido de fórmula (III). O referido epóxido (III) provém da reação entre a amina primária de fórmula (I) e uma epicloridina, comercialmente disponível, de acordo com as técnicas clássicas da química orgânica (J. org. Chem. 1990, 55(9), 2920; WO 0048987). Nas condições experimentais usadas pelos inventores, o ataque nucleófilo da amina de fórmula (I) sobre a epiclorohidrina é tanto químico como regio-seletivo.

De acordo com o processo ( c), quando R3 é diferente de um grupo hidróxi e R4 é um átomo de hidrogênio: o composto intermediário de fórmula (VI) é preparado a partir de amina de fórmula (I) e do aldeído de fórmula (V) de acordo com um processo idêntico ao descrito no processo (a). Uma etapa de desproteção da função fenol do composto (VI) permite em seguida chegar a um composto de fórmula (I) esperado (Eur. J. Org. Chem. 2000, 18, 3223).

Os compostos de fórmula (1) podem ser purificados por um ou vários métodos escolhidos dentre as técnicas de cromatografia em fase líquida. Eles podem ser em seguida, se se desejar, salificados por meio de um ácido orgânico ou inorgânico farmacologicamente aceitável. A preparação de aminas primárias de fórmula (I) é descrita no esquema B que segue e é ilustrado no anexo 2.

Esquema B O intermediário de tipo N-Boc-(2-hidroxifenil) cisteína (VIII) é preparado de modo similar ao de N-Boc-(4-hidroxifenil)L-cisteína descrito no pedido internacional WO 00 20441. A função ácido carboxílico do composto de fórmula (VIII) é em seguida convertida em uma função álcool primário. Esta reação pode ser efetuada com vantagem por redução de um anidrido misto intermediário, formado in siíu, por meio de um hidreto de boro simples ou complexo de acordo com uma técnica "one-pot" bem conhecida dos químicos versados em química orgânica. O álcool primário de fórmula (IX) é em seguida ciclizado, por exemplo por meio de uma reação de Mitsunobu intramolecular, para dar o composto cíclico correspondente (X). A amina primária de fórmula (I) é obtida por corte do grupamento terc- butóxi carbonila por meio de um ácido prótico como, por exemplo, o ácido trifluoroacético (T.W. Greene e P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc. 3a. ed, cap. 7, 518-25). A amina primária de fórmula (I) pode ser se desejado, salificada e conservada sob forma de cloridrato ou de bromidrato cristalizado, não higroscópico e estável nas condições normais de temperatura e de luz. O processo químico usado para a preparação de aldeídos de fórmula geral (II) e (V) depende da natureza dos substituintes R3 e R4.

Os aldeídos de fórmula (lia) e (Va), caso particulares dos compostos de fórmula (II) e (V) em que R3 é um grupo metóxi, podem ser preparados de acordo com 0 método descrito no esquema C que segue e ilustrado no anexo 3.

Esquema C A função álcool primário do intermediário de tipo 3-ariltio-1,2-propanodiol (XI), preparado de modo similar ao descrito na patente FR 1 064 619 é protegida sob forma de éter tritílico de acordo com um método análogo ao descrito por Kim (J. Org. Chem. 1992, 57(5), 1605). A função álcool secundário do composto de fórmula (XII) ativado sob a forma de um alcoolato alcalino, é então metilada por meio de um halogeneto ou de sulfato de metila para dar o composto de fórmula (XIII) correspondente. A função álcool primário do composto de fórmula (XIII) é em seguida liberada por hidrólise do grupamento trifenilmetila em meio ácido prótico (T.W. Greene e P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc. 3a. ed, cap. 2 102-4).

De acordo com a via (a), quando R4 é um radical metila, 0 aldeído de fórmula (lia) é obtido por oxidação de um álcool primário de fórmula (XIV). A reação em questão pode ser efetuada por meio de um derivado ativado de sulfóxido de dimetila como, por exemplo, o sulfóxido de dimetila ativado pelo complexo trióxido de sufeto-piridina, sulfóxido de dimetila ativado pelo cloreto de oxalila ou por um agente oxidante de tipo iodo hipervalente como, por exemplo, 0 reativo de Dess-Martin, de acordo com as técnicas clássicas bem conhecidas do químico versado em química orgânica.

Ao nível do intermediário de fórmula (XIII), quando o radical R representa um grupo metóximetila (MOM), a destritilação em meio ácido da função álcool primário é acompanhada pela hidrólise de grupo metóximetila (MOM) transportada pela função fenol. O composto obtido é, portanto, neste caso, o derivado diidroxilado (XIV, R4 = Η). A função fenol do referido intermediário (XIV, R4 = H) deve ser protegida antes de efetuar a oxidação da função álcool primário de acordo com a via (b). Isto é realizado por alquilação quimio-seletiva da função fenol por meio de éter clorometilmetílico de acordo com um protocolo experimental idêntico ao descrito em J. Org. Chem. 1998, 63 (10), 3260. A oxidação de álcool primário (XV) em aldeído de fórmula (Va) é em seguida conduzida de modo similar ao usado para a oxidação de álcool (XIV, R4 = CH3) em aldeído (lia), cf. via (a). A preparação dos aldeídos de fórmula (II) e (V) em que 0 radical R3 representa um grupo alquila, notadamente o dos aldeídos de fórmula (Ilb-g) e (Vb-j) é descrita no esquema D que segue e ilustrado no anexo 4.

Esquema D

Os aldeídos de fórmula (Iíb-g) e (Vb-j) derivam de um precursor comum de tipo 2-alquil-3-ariltio-propan-l-ol de fórmula (XX). Este intermediário é obtido por reação de um ariltiol apropriado de fórmula (IV) ou de um sal alcalino derivado do referido ariltiol, sobre o 3-bromo-2-metil-propan-l-ol, comercialmente disponível, ou sobre o 2-alquil-3-hidróxi-propil-p-toluenossulfonato de fórmula (XIX) no método de preparação é descrito abaixo. O composto de fórmula (XVI), preparado de acordo com o método descrito por Fukumoto em J. Org. Chem. 1996, 61(2), 677, é reduzido em álcool (XVII) por meio de borohidreto de lítio em tetraidrofurano (THF) de acordo com um protocolo experimental similar ao descrito em J. Org. Chem. 1994, 59 (18) 5317 ou em Synth. Commun. 1990, 20(2), 307. A função álcool primário do composto de fórmula (XVII) é a princípio convertida em éster de ácido p-toluenossulfônico (tosilato) de fórmula (XVIII). O composto de fórmula (XVIII) pode ser então desbenzilado por hidrogenólise em presença de um catalisador em paládio para dar o composto esperado (XIX) de acordo com um método similar ao descrito em J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 (43) 9967.

De acordo com a via (a), o intermediário de fórmula (XX) em que R4 é um radical metila ou forma com o grupo R5 adjacente um heterociclo, pode ser oxidado diretamente em aldeído de fórmula (II), de acordo com um método similar ao descrito previamente por oxidação de álcool (XIV, R4 = CH3) em aldeído (Ila) (confere esquema C, via (a)). No entanto, no caso onde a pureza enanciomérica do átomo de carbono assimétrico que transporta 0 radical R3 no precursor de fórmula (XX) deve ser conservada no composto de fórmula (1) final, as limitações seguintes se aplicam: - a reação de oxidação do álcool (XX) em aldeído (II) é efetuada de acordo com o método de Swem modificado de acordo com Evans (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115 (24) 11446); - o aldeído de fórmula (II) não é isolado para usado in situ na etapa seguinte de aminação redutora (confere esquema A, processo (a)).

De acordo com a via (b), a função fenol do composto de fórmula (XX) é convertida seja no éter metoximetílico (XXIa, R = MOM), seja em éter metílico (XXIb, R = CH3). A oxidação de álcool (XXI) em aldeído (II) ou (V) é, em seguida, efetuada de acordo com um método idêntico ao usado para a preparação de aldeído (II) a partir de álcool (XX) (confere esquema D, via (a)). As limitações que se aplicam á oxidação do álcool (XX) em aldeído (II) assim como à utilização do referido aldeído na reação seguinte de aminação redutora se aplicam igualmente à oxidação do álcool (XXI) em aldeído (II) ou (V) assim como à sua utilização na reação de aminação redutora.

Os compostos de tipo artiltiol de fórmula (IV), úteis como intermediários na preparação de aldeídos de fórmula (II) e (V), assim como na preparação de algumas aminas primárias de fórmula (I), são ou comercialmente disponíveis, ou descritas na literatura (isto é, Heterocycles 1999, 50(2), 681;J. Heterocyclic Chem. 1998, 35 (3), 699, JP 08143533, JP 06293640;Synth. Commun. 1994, 24(1), 35; J. Org. Chem. 1994, 59(16); 4618; Drug Metab. Dispôs. 1992, 20(5), 688; J. Org. Chem. 1990, 55 (9) 2736; J. Med. Chem. 1990, 33(5), 1491; J. Med. Chem. 1989, 32 (10), 2399; EP 200212; J. Org. Chem. 1979, 44 (26), 4971; J. Pharm. Sei. 1976, 65 (10), 1554; DE 2411826; Gazz. Chim. Ital. 1969, 99(11), 1095; Gazz. Chim. Ital. 1969, 99(4), 397; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77 568); seja preparados de acordo com os modos operatórios descritos nos exemplos que ilustram a presente invenção. A invenção tem igualmente por objeto as aminas de fórmula (I) (») em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio, - um átomo de flúor ou um átomo de cloro; - um grupo hidróxi; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, - um radical ciclopropila; - um radical alcóxi ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical ciclopropóxi, ou - quando os grupos Rj e R2 ocupam as posições adjacentes para o ciclo aromático, então eles formam com os átomos de carbono que eles transportam um ciclo carbonado ou um heterociclo oxigenado com cinco encadeamentos não aromáticos, úteis como intermediários para a síntese de compostos de fórmula (1).

Em uma forma de realização particularmente vantajosa da invenção, as aminas de fórmula (1) são as em que o átomo de carbono assimétrico C(3) é de configuração absoluta (R). A invenção tem igualmente por objeto o processo de preparação de compostos de fórmula (I) caracterizado em que se transforma a N-Boc-(2-hidróxi fenil)-cisteína de fórmula (VIII) em álcool primário de fórmula (IX) (IX) por redução de um anidrido misto intermediário, formado in situ, por meio de um hidreto de boro simples ou complexo de acordo com uma técnica "one pot", depois cicliza-se o referido composto (IX) para obter o composto cíclico correspondente (X) que se trata por um ácido prótico para obter a amina de fórmula (I) que se salifica, caso seja desejado. A invenção tem igualmente por objeto os aldeídos de fórmula (Π) (II) em que R3 representa: - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical metóxi; R4 representa - um átomo de hidrogênio ou um radical metila e R5 e Rc, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alcóxi ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquilamino; desde que quando R4 representa um radical metila, então R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical alquilamino; ou os grupos OR4 e R5, formam com os carbonos que os transportam, um heterociclo não aromático com cinco ou seis encadeamentos, contendo pelo menos um átomo de oxigênio e R<s é como definido previamente, úteis como intermediários na síntese dos compostos de fórmula (1).

Em uma forma de realização particular da invenção, os aldeídos de fórmula (II) são os em que o átomo de carbono assimétrico portador do grupo R3 tem uma configuração absoluta (S). A invenção tem igualmente por objeto os aldeídos de fórmula (V) (V) em que R3 representa: - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical metóxi e R5 e Ré, idênticos ou diferentes, representam - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alcóxi, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquiltio ramificado ou não contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquilamino; úteis como intermediários na síntese de compostos de fórmula (1).

Em uma forma de realização vantajosa da invenção, os al dei dos de fórmula (V) são os em que o átomo de carbono assimétrico portador do grupo R3 é de configuração absoluta (S). A invenção tem igualmente por objeto o processo de preparação dos compostos de fórmula (lia) em que R3 representa um grupo metóxi, e compostos de fórmula (Va) em que R3 representa um grupo metóxi, caracterizado em que a função álcool primário do intermediário do tipo 3-ariltio-l,2-propanodiol (XI) (XI) em que R representa um radical metila ou metoximetila (MOM) e R5 e R^ são tais como definidos na reivindicação 1, é protegido sob forma de éter tritílico de fórmula (XII), (ΧΠ) ativado sob a forma de um alcoolato alcalino, depois metilado por meio de um halogeneto ou sulfato de metila para dar 0 composto de fórmula (XIII) (XIII) em que R é como definido previamente e se libera a função álcool primário por hidrólise do grupamento trifenilmetila em meio ácido prótico e obtém-se - quando R é um radical metila, um composto de fórmula (XIVai) (XIVb,) do qual se oxida o álcool primário e obtém-se um composto de fórmula (lia) (ll-a) - quando R é um radical metoximetila, obtém-se um composto de fórmula (XTVa2) (™»2) do qual se protege a função fenol por alquilação quimio-seletiva por meio de éter clorometilmetílico e obtém-se um composto de fórmula (XV) (XV) do qual se oxida o álcool primário e obtém-se um composto de fórmula (Va) (Va) A invenção tem igualmente por objeto o processo de preparação de compostos de fórmula (II) e (V), notadamente compostos de fórmula (Ilb-g) e compostos de fórmula (Vb-j) em que R3 representa um radical alquila caracterizado em que - seja reduz-se um composto de fórmula (XVI) (XVI) em que R3 representa um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; e obtém-se um álcool de fórmula (XVII) (XVII) que se transforma em um éster do ácido p-toluenossulfônico (tosilato) de fórmula (XVIII) (XVIII) que se submete a uma hidrogenólise em presença de um catalisador ao paládio para dar o composto (XIX) (XIX) que se faz reagir com um composto de fórmula (IV), eventualmente sob forma de sal alcalino, (IV) em que R4 representa - um átomo de hidrogênio ou um radical metila e R5 e R^, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alcóxi ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquilamino; desde que quando R4 representa um radical metila, então R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical alquilamino; ou os grupos OR4 e R5, formam com os carbonos que os transportam, um heterociclo não aromático com cinco ou seis encadeamentos, contendo pelo menos um átomo de oxigênio e R$ é como definido previamente, - seja, faz-se reagir 0 3-bromo-2-metil-propan-l-ol com um composto de fórmula (IV) e obtém-se um composto de fórmula (XX) (XX) depois, quando R4 é um radical alquila ou forma com o grupo R5 adjacente um heterociclo, realiza-se diretamente uma oxidação do composto de fórmula (XX) em aldeído de fórmula (Ilb-g) (Hb-3) quando R4 é um átomo de hidrogênio, então a função fenol do composto de fórmula (XX) é convertida em composto de fórmula (XXI) em que R representa um radical metoximetila (XXIa, R = MOM) ou um radical metila (XXIB, R = CH3), depois o álcool (XXIa) é oxidado em aldeído (II) (ii) e 0 álcool (XXIb) em aldeído (V) - (V) - A invenção tem também por objeto as composições farmacêuticas contendo a título de princípio ativo pelo menos um dos derivados de fórmula geral (1) ou um de seus sais de adição ou hidratos de seus sais de adição associados a um ou vários suportes farmacêuticos inertes ou outros veículos farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente a um outro medicamento.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, a titulo de exemplo, as composições administráveis por via oral, nasal, sublingual, retal ou parenteral. A título de exemplo das composições administráveis por via oral, pode-se citar os comprimidos, as cápsulas de gelatina, os grânulos, os pós e as soluções ou suspensões orais.

As formulações apropriadas para a forma de administração escolhida são conhecidas e descritas, por exemplo, em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a. ed, 1995, Mack Publishing Co. A dose eficaz de um composto da invenção varia em fimção de vários parâmetros como, por exemplo, a via de administração escolhida, o peso, a idade, o sexo, a natureza da patologia e a sensibilidade do indivíduo a tratar. Consequentemente, a posologia ótima deverá ser determinada em função dos parâmetros julgados pertinentes, pelo versado. Apesar de doses eficazes de um composto da invenção poderem variar em largas proporções, as doses diárias podem estar na escala entre 0,01 mg e 100 mg por kg de peso corporal do indivíduo a tratar. Uma dose diária de um composto da invenção compreendida entre 0,10 mg e 50 mg por kg de peso corporal do indivíduo a tratar sendo, todavia, preferida.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são úteis no tratamento de angina do peito estável, angina do peito instável, insuficiência cardíaca, a síndrome de QT longo de origem congênita, o infarto do miocárdio e os distúrbios do ritmo cardíaco.

Elas podem igualmente ser úteis para o tratamento de isquemia cerebral, o ataque isquêmico transitório, as neuropatias de ordem traumática, ou isquemia e a epilepsia e nesta os tratamentos de dores de origem neuropática e as doenças neurodegenerativas.

Exemplos Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de nenhum modo. - os exemplos 1 a 4 ilustram a síntese dos intermediários I de acordo com o esquema B, - os exemplos 5 e 6 ilustram a síntese dos intermediários lia de acordo com o esquema C, - os exemplos 7 a 15 ilustram a síntese dos intermediários Ilb-g de acordo com o esquema D, - os exemplos 16 e 17 ilustram a síntese dos intermediários III do processo b ilustrado no esquema A, - os exemplos 18 a 25 ilustram a síntese de intermediário V de acordo com a via c ilustrada no esquema D, - os exemplos 26 a 34 ilustram a síntese de intermediários Vla-j de acordo com o processo c ilustrado no esquema A e - os exemplos de referência 1 a 26 ilustram a síntese de compostos de fórmula (1) de acordo com o esquema A.

Nos exemplos e os exemplos de referência abaixo: (i) o avanço das reações é seguido por cromatografia sobre camada fina (CCM) e consequentemente o tempo de reação só é mencionado a título indicativo; (ii) as formas cristalinas diferentes podem dar pontos de fusão diferentes, os pontos de fusão relatados no presente pedido são os dos produtos preparados de acordo com o método descrito e não são corrigidos; (iii) a estrutura dos produtos obtidos de acordo com a invenção é confirmada pelos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN), infravermelho (IV) e a análise centesimal, a pureza dos produtos finais é verificada por CCM, a pureza dos enanciômeros dos intermediários reacionais e dos produtos finais é determinada por HPLC sobre fase quiral; (iv) os espectros de RMN são registrados no solvente indicado. Os deslocamentos químicos (δ) são expressos em parte por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano. A multiplicidade dos sinais é indicada por: s, singleto; d, dupleto, t, tripleto; q, quadrupleto; m, multipleto; 1 amplo. (v) os diferentes símbolos das unidades tem seu significado comum; (micrograma); mg (miligrama); g (grama), ml (mililitro); mV (milivolt);°C (grau Celsius), mmol (milimol); nmol (nanomol); cm (centímetro); nm (nanômetro); min (minuto); ms (milisegundo); Hz (hertz); [a] (poder giratório específico medido a 589 nm, 25°C e na concentração c; na presente invenção, a dimensão deg cm g' é sempre sub-entendida); as pressões são dadas em milibars (mb); (vi) as abreviaturas tem o significado seguinte: F (ponto de fusão), Eb (ponto de ebulição), AUC (área sob a curva); (vii) por "temperatura ambiente" entende-se uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C.

Exemplo 1: 3-( R) - amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ia-1) • Etapa 1: 2-(R) terc-butoxicarbonilamino-3-(2-hidróxi - feniltio) propan-l-ol (IXa-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 74,45 g (0,237 mol) de N-Boc-(2-hidroxifenil) L-cisteína (VIII) e 300 ml de tetraidrofurano destilado. Resffia-se a mistura a -10°C depois adiciona-se gota a gota 26 ml (0,236 mol) de N-metil-morfolina. Após 15 min de agitação a -10°C, introduz-se gota a gota 22,7 ml (0,237 mol) de cloroformato de etila. Agita-se 30 min a -10°C depois filtra-se a frio o precipitado formado. O filtrado é recuperado diretamente em um frasco e resfriado a -10°C. Introduz-se então 13,45 g (0,35 mol) de borohidreto de sódio em solução em 50 ml de água, de tal modo que a temperatura da mistura não ultrapasse -10°C. No final da adição, a mistura é reaquecida em temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. Acidulada por meio de 250 ml de uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio (2N) e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se 61,41 g (0,205 mols) de composto titular (IXa-1) sob forma de um óleo amarelo, que se emprega sem outra purificação na etapa seguinte.

Rendimento bruto: 86% [a] = -44,2 (c = 0,371, metanol) 'H RMN (DMSOdô) δ: 1,38 (s, 9 H); 2,80 (dd, 1 H); 3,03 (dd, 1 H); 3,35 (ls, 1 H); 3,49 (m, 2 H); 4,78 (m, 1 H); 6,74 (m, 3 H); 7,02 (m, 1 H); 7,23 (m, 1 H); 9,72 (ls, 1 H). • Etapa 2: 3-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se (0,205 mol) de 2-terc- butoxicarbonilamino- 3-(2-hidróxi- feniltio) propan-Ιοί (IXa-1), 300 ml de tetraidrofurano destilado e 53,80 g (0,205 mol) de trifenilfosfina. A mistura é resfriada a 0°C depois adiciona-se gota a gota 31,9 ml (0,205 mol) de azodicarboxilato de dietila. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 24 h. O tetraidrofurano é evaporado sob pressão reduzida depois o resíduo retomado em éter etílico. O precipitado formado é eliminado por filtragem e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: diclorometano / ciclo-hexano = 80:20. Recupera-se 48 g (0,170 mol) de composto titular (Xa-1) sob a forma de um óleo rosado. Rendimento: 83% [a] = + 15,2 (c = 0,493, metanol) 'H RMN (CDC13) δ: 1,47 (s, 9 H); 2,93 (dd, 1 H); 3,07 (dd, 1 H); 3,95 (d, 1 H); 4,27 (ls, 1 H); 4,34 (d, 1 H); 5,64 (ld, 1 H); 7,00 (m, 2 H); 7,i8 (td, 1 H); 7,41 (d, 1 Η) HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (92:8), 0,5 ml/min): composto (Xa-1), tempo de retenção = 12,71 min; composto (Xa-2), tempo de retenção = 14,05 min; relação dos AUC (Xa-1) / (Xa-2) = 98:2. • Etapa 3: 3-(R)-amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Ia-1) Em um frasco munido de refrigerante, introduz-se 48 g (0,170 mol) de 3 (R )—terc- butoxicarbonilamino- 3,4 diidro-2H- 1,5 benzoxatiepina (Xa-1) e 120 ml de ácido clorídrico (2N) em etanol. Leva-se a mistura a 80°C durante 2 a 3 horas. A mistura é resfriada, concentradas sob pressão reduzida, depois diluída com éter etílico. O precipitado formado é filtrado. Lavado com éter etílico, e filtrado sob sucção. Recupera-se, assim, 19 g (0,087 mol) de cloridrato do composto titular (Ia-1) sob a forma de um sólido branco. Rendimento: 50% F: 235°C

[a] = + 48,9 (c = 0,350, metanol) Análise C9H12CINOS: Cale. %: C 49,65 H 5,56 N 6,43 Enc.: C 49,59 H 5,63 N 6,32 'H RMN (DMSOd6) δ: 3,12 (dd, 1 H); 3,21 (dd, 1 H); 3,81 (m, 1 H); 4,21 (dd, 1 H); 4,31 (dd, 1 H); 7,09 (m, 2 H); 7,28 (td, 1 H); 7,45 (dd, 1 H); 8,64 (ls, permutáveis) HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol/dietilamina (95: 4,95: 0,05), l ml/min): composto (Ia-1), tempo de retenção = 25,26 min; composto (Ia-2), tempo de retenção = 23,48 min; relação dos AUC (Ia-1) / (Ia-2) = 98:2.

Exemplo 2: 3-(S)-amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Ia-2) O cloridrato do composto titular (Ia-2) é preparado de acordo com uma seqüência de reação idêntica à empregada para a síntese de 3- (R)-amino- 3,4- diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ia-1) mas usando, como produto de partida, a N-Boc-(2-hidroxifenil) D-cisteína em vez de N-Boc-(2- hidroxifenil) L-cisteína. F: 210°C (sublimação) [a] = -44,8 (c = 0,402, metanol) Análise C9H12C1N0S: Calc.%: C 49,65 H 5,56 N 6,43 Enc.: C 49,68 H5,57 N 6,50 ‘H RMN (DMSOd6) δ: 3,12 (dd, 1 H): 3,21 (dd, 1 H); 3,80 (ls, 1 H); 4,20 (d, 1 H); 4,31 (dd, 1 H); 7,09 (m, 2 H); 7,28 (m, 1 H); 7,45 (d, 1 H); 8,63 (ls, permutáveis). HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol/dietilamina (95: 4,95: 0,05), 1 ml/min): composto (Ia-2), tempo de retenção = 23,07 min; composto (Ia-1), tempo de retenção = 24,99 min; relação dos AUC (Ia-2) / (Ia-1) = 96: 4.

Exemplo 3: 3-(R)-amino-7-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Ib) O composto titular (Ib) é preparado de acordo com uma seqüência de reação idêntica à empregada para a síntese de 3-(R)-amino-, 3,4-diidro-2H- 1,5- benzoxatiepina (Ia-1) mas usando, como produto de partida, o 2-hidróxi-5- metil-tiofenol (IVb) em vez de 2-hidróxi- tiofenol. O composto titular (Ib) é obtido sob a forma de um óleo amarelo.

Rendimento: 60% [a] = + 46 (c = 0,106, metanol) 'H RMN (CDC13) δ: 1,65 (ls, H permutáveis); 2,26 (s, 3 H); 2,76 (dd, 1 H); 3,15 (dd, 1 H); 3,42 (m, 1 H); 4,05 (m, 2 H); 6,92 (m, 2 H); 7,19 (d, 1 H). Exemplo 4: 3-(R)-amino-6-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Ic) • Etapa 1: 2-hidróxi-6-metil-tiofenol (IVc) Em um frasco contendo 14 g de gelo, 14 ml de ácido clorídrico a 36% e 8,62 g (0,07 mols) de 2-amino-m- cresol, adiciona-se gota a gota 5,3 g (0,077 mol) de nitrito de sódio em solução em 12 ml de água. A mistura, mantida a 0°C é em seguida despejada lentamente em uma solução de 15 g (0,093 mol) de etilxantato de potássio em 20 ml de água, mantida a 40°C. O banho de aquecimento é retirado e a mistura agitada durante 3 h, depois extraída com éter etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por uma rápida cromatografia sobre gel de sílica (eluente: ciclo-hexano; diclorometano = 65:35). O óleo obtido é retomado em 20 ml de etanol e a mistura aquecida a 100°C. Adiciona-se então gota a gota, 20 ml de uma solução etanólica de hidróxido de potássio (7N). Após 4 h a 100°C, a mistura é resfriada, concentradas sob pressão reduzida. A acidez do meio do ácido clorídrico (2N), depois extraída com éter etílico. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo que não é isolado mas empregado diretamente na etapa seguinte. • Etapa 2: 3-(R)-amino-6-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Ic) O cioridrato do composto titular (Ic) é preparado de acordo com uma seqüência de reação idêntica à empregada para a síntese de 3-(R)-amino-3,4- diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ia-1) mas usando, como produto de partida, o 2-hidróxi-6-metil- tiofenol (IVc) em vez de 2-hidróxi- tiofenol.

F: > 250°C

[a] = + 101,4 (c = 0,313, metanol) Análise Ci0HI4C1NOS: Calc.%: C 51,83 H 6,09 N 6,04 Enc.: C 51,64 H6,12 N 5,89 'H RMN (DMSOd*) δ: 2,37 (s, 3 H); 3,16 (m, 2 H); 3,79 (m, 1 H); 4,20 (ld, 1 H); 4,30 (dd, 1 H); 6,94 (d, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 7,14 (m, 1 H); 8,59 (ls, 3 H permutáveis).

Exemplo 5: 2-(S)-metóxi-3-(2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IIa-1) • Etapa 1: l-(3-trifenilmetilóxi-2-(S)-hidróxi-propiltio) -2-metóxi-benzeno (XII-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 19,3 g (0,09 mol) de l-(3-hidróxi-2- (S)- hidróxi- propiltio)-2-metóxi-benzeno (XI-1), 150 ml de acetonitrila, 11 ml (0,136 mol) de piridina e 27,5 g (0,098 mol) de cloreto de trifenilmetila. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e a piridina residual obtida por destilação azeotrópica com tolueno. O resíduo é retomado em água depois extraído em diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: ciclo-hexeno / diclorometano = 30:70). Recupera-se 34,8 g (0,076 mol) do composto titular (XII-1) sob a forma de um óleo amarelo.

Rendimento: 85% [a] = - 7,1 (c = 0,225, metanol) 'H RMN (CDC13) δ: 2,80 (d, 1 H); 2,93 (dd, 1 H); 3,14 (dd, 1 H); 3,23 (d, 2 H); 3,77 (m, I H); 3,87 (s, 3 H); 6,88 (m, 2 H); 7,25 (m, 10 H); 7,34 (dd, 1 H); 7,41 (d, 6 H). • Etapa 2: l-(3-trifenilmetilóxi-2-(S)-metóxi-propiltio) -2-metóxi-benzeno (XIII-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, contendo uma suspensão de 3,5 g de hidreto de sódio (0,087 mols) em 30 ml de tetraidrofurano destilado, introduz-se, gota a gota, 34,8 g (0,076 mol) de l-(3-trifenilmetiloxi-2 (S)- hidróxi- propiltio) 2-metóxi-benzeno (XII-1) em solução em 50 ml de tetraidrofurano destilado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, depois adiciona-se 5,1 ml (0,082 mol) de iodeto de metila. Após 2 h de agitação em temperatura ambiente, a mistura é concentrada sob pressão reduzida depois retomada em diclorometano. A solução obtida é resfriada depois diluída com água gelada. As fases são separadas e a fase aquosa extraída em diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografía cintilante sobre gel de sílica (eluente diclorometano / ciclo-hexano = 70:30) para dar 35,8 g (0,076 mol) de composto titular (XIII-1) sob a forma de um óleo.

Rendimento: 100% 'H RMN (CDC13) δ: 3,01 (dd, 1 H); 3,16 (dd, 1 H); 3,25 (dd, 2 H); 3,36 (s, 3 H); 3,43 (m, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 6,86 (m, 2 H); 7,41 (m, 10 H), 7,35 (m, 1 H); 7,43 (d, 6 H). • Etapa 3: 2-(S)-metóxi-3- (2-metóxi-feniltio) -propan-l-ol (XIV-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 35,8 g (0,076 mol) de l-(3- trifenilmetilóxi-2-(S)- metóxi- propiltio) -2-metoxi-benzeno (XIII-1) e 150 ml de uma solução de ácido clorídrico (2,5N) em etanol. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 h. O precipitado branco formado é eliminado por filtragem e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografía cintilante sobre gel de sílica (eluente: diclorometano / acetato de etila = 90: 10). Recupera-se 13,4 g (0,058 mol) de composto titular (XIV-1) sob a forma de um óleo laranja.

Rendimento: 77% [a] = -15,5 (c = 0,078, metanol) 'H RMN (CDCI3) δ: 1,99 (t, 1 H); 2,97 (dd, 1 H); 3,15 (dd, 1 H); 3,42 (s, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 3,65 (m, 1 H); 3,83 (m, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 6,87 (d, 1 H); 6,93 (t, 1 H); 7,23 (td, 1 H); 7,35 (dd, 1 H). • Etapa 4: 2-(S)-metóxi-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IIa-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 4 g (0,017 mol) de 2-(S) metóxi-3-(2- metóxi-feniltio) propan-1- ol (XIV-1) 100 ml de diclorometano e 11,13 g (0,026 mol) de reativo de Dess-Martin. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Adiciona-se, em seguida, 190 ml de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio depois 190 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: diclorometano / acetato de etila = 95:5). Recupera-se 1,2 g (0,005 mol) do composto titular (IIa-1) sob a forma de um óleo amarelo.

Rendimento: 31% ‘H RMN (CDC13) δ: 3,13 (dd, 1 H); 3,23 (dd, 1 H); 3,47 (s, 3 H); 3,70 (m, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 6,88 (dd, 1 H); 6,92 (td, 1 H); 7,26 (td, 1 H); 7,38 (dd, 1 H); 9,68 (d, 1 H).

Exemplo 6: 2-(R)-metóxi-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IIa-2) Procedendo-se como no exemplo 5 mas substituindo, na etapa 1, o l-(3-hidróxi-2- (S)- hidróxi-propiltio)-2- metóxi benzeno (XI-2) obtém-se o composto titular (IIa-2).

Rendimento: 90% ‘H RMN (CDCI3) 6: 3,12 (dd, 1 H); 3,23 (dd, 1 H); 3,47 (s, 3 H); 3,70 (m, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 6,89 (m, 2 H); 7,26 (m, 1 H); 7,38 (dd, 1 H); 9,67 (d, 1 H).

Exemplo 7: 2-(S)-metil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IIb-1) • Etapa 1: 2-(S)-metil-3- (2-metóxi-feniltio) -propan-l-ol (XXb-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 2,2 ml (0,021 mol) de 3-bromo-2-(S)-metil-l-propanol. Adiciona-se gota a gota 20 ml de uma solução aquosa de soda (IN) depois 2,3 ml (0,019 mol) de 2-metóxi- tiofenol. A mistura é levada a 90°C durante 4 horas depois resfriada em temperatura ambiente. Adiciona-se então 50 ml de água e a mistura é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: diclorometano / metanol = 99: 1). Recupera-se 4 g (0,019 mol) de composto titular (XXb-1) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 100% [α] = +22,2 (c = 0,982, metanol) 'H RMN (DMSOd*) δ: 0,95 (d, 3 H); 1,74 (m, 1 H); 2,61 (dd, 1 H); 3,01 (dd, 1 H); 3,34 (m, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 4,61 (t, 1 H permutável); 6,94 (m, 2 H); 7,14 (td, 1 H); 7,23 (dd, 1 H). • Etapa 2: 2-(S)-metil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (Hb-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 0,61 ml (0,007 mol) de cloreto de oxalila e 20 ml de diclorometano. A mistura é resfriada a - 78°C depois introduzido 1 ml (0,014 mol) de sulfóxido de dimetila. Após 15 min de agitação a -78°C, adiciona-se gota a gota 1,5 g (0,007 mol) de 2-(S)- metil-3- (2-metóxi-feniltio) propan-l-ol (XXb-1) em solução em 15 ml de diclorometano. A mistura é agitada 1 h a -78°Composição depois adiciona-se 2 ml (0,014 mol) de trietilamina. Após 15 min a -78°C, a mistura é reaquecida a -10°C e agitada durante 45 min nesta temperatura. Neste estágio, o aldeído não é isolado mas empregado in situ na reação seguindo a aminação redutora.

Exemplo 8: 2-(R)-metil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IIb-2) Procedendo-se como no exemplo 7, mas usando, na etapa 1, o 3-bromo-2-(R) metil-1- propanol em vez de 3-bromo-2-(S)- metil-l-propanol, obtém-se o composto titular (IIb-2) que, como o aldeído (IIb-1), não é isolado as empregado in situ na reação após a aminação redutora.

Exemplo 9: 2-(S)-metil-3- (2,3-diidro-benzofuran-7-tio) -propionaldeído (IIc) • Etapa 1: 2,3-diidro-benzofuran-7-tiol (IVd) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 3 ml (0,026 mol) de 2,3-diidrobenzofurano e 50 ml de éter etílico. A mistura é resfriada a 0°C depois adiciona-se gota a gota 11,5 ml (0,029 mol) de uma solução de n-butil-lítio (2,5M) em hexano. No final da adição, a mistura é levada a refluxo durante 24 h depois resfriada a 0°C antes de adicionar, por frações, 0,92 g (0,029 mol) de enxofre sublimado. A mistura é aquecida em refluxo durante 2 h depois novamente resfriada a 0°C antes de adicionar 6 ml de ácido clorídrico (10N). As fases são separadas e a fase aquosa extraída com éter etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas por uma solução aquosa de ácido clorídrico (IN) com água depois extraídas por meio de uma solução aquosa de soda (IN). As fases alcalinas combinadas são lavadas com éter etílico, aciduladas ou extraídas com éter etílico. As fases etéreas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente ciclo-hexano / éter = 90: 10) para dar 0,4 g (0,0026 mols) do composto titular IVd).

Rendimento: 10% 'H RMN (DMSOdé) δ: 3,20 (t, 2 H); 4,55 (m, 2 H); 4,79 (ls, 1 H permutável); 6,72 (m, 1 H); 7,01 (m, 2 H). • Etapa 2: 2-(S)-metil-3- (2,3-diidro-benzofuran-7-tio) -propionaldeído (IIc) Procedendo-se como no exemplo 7, mas usando, na etapa 1, 2,3-diidro-benzofuran-7-tiol (IVd) em vez de 2-metóxi- tiofenol, obtém-se o composto titular (IIc) que, como o aldeído (IIb-1), mas é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 10: 2-(S)-etil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IId-1) • Etapa 1: 2-(R)-etil-3-benzilóxi-propan-l-ol (XVIId-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 3,08 g (0,0084 mol) de 4-(R)- benzil-3- (2-(R)- benziloximetil-butiril) oxazolidin-2-ona (XVId- 1), 70 ml de éter etílico e 0,17 ml (0,0092 mols) de água. A mistura é resfriada a 0°C depois adiciona-se gota a gota 4,6 ml (0,0092 mol) de borohidreto de lítio (2N) em tetraidrofurano. A mistura é agitada 1 h a 0°C depois introduz-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (IN) em quantidade suficiente para que as fases se tomem límpidas. As fases são separadas e a fase aquosa extraída com éter etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: ciclo-hexeno; acetato de etila = 70:30). Obtém-se 1,34 g (0,0069 mols) de composto titular (XVIId-1) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 82% [a] = + 21 (c = 0,634, CDC13) ’H RMN (CDC13) δ: 0,92 (t, 3 H); 1,31 (m, 2 H); 1,80 (m, 1 H); 2,59 (m, 1 H); 3,48 (t, 1 H); 3,63 (m, 2 H); 3,73 (m, 1 H); 4,52 (s, 1 H); 4,53 (s, 1 H); 7,32 (m, 5 H). • Etapa 2: 2-(S)-etil-3-benzilóxi-propil p-toluenossulfonato (XVIIId-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 1,34 g (0,0069 mol) de 2-(R)- etil-3-benziloxi-propan-l-ol (XVIId-1), 12 ml de diclorometano, 1,31 g (0,0069 mol) de cloreto de tosila e 0,084 g (0,0007 mois) de 4-dimetiíaminopiridina. A mistura é resfriada a 0°C depois adiciona-se gota a gota 0,89 ml (0,01 mol) de piridina. Após uma noite no refrigerador, a mistura é hidrolisada por meio de uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico. As fases são separadas, e a fase aquosa extraída com éter etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: diclorometano; ciclo-hexano = 750:25). Obtém-se 1,54 g (0,0044 mol) de composto titular (XVIIId-1).

Rendimento: 64% [a] = + 4 (c = 0,326, CDC13) 'H RMN (CDC13) δ: 0,85 (t, 3 H); 1,37 (m, 2 H); 1,84 (m, 1 H); 2,41 (s, 3 H); 3,38 (m, 2 H); 4,07 (s, 1 H); 4,08 (s, 1 H); 4,38 (s, 2 H); 7,28 (m, 7 H); 7,78 (d, 2 H). • Etapa 3: 2-(S)-etil-3-hidróxi-propil p-toluenossulfonato (XIXd-1) Em um frasco de 100 ml, introduz-se 1,5 g (0,0043 mol) de 2- (S)- etil-3- benzilóxi- propil p-toluenossulfonato (XVIIId-1), 12 ml de etanol e 0,29 g de hidróxido de paládio a 20%. A mistura é agitada com vigor em temperatura ambiente sob uma baixa pressão de hidrogênio. Após uma hora de reação, a mistura é filtrada sobre celite e o sólido lavado com etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: diclorometano / ciclo-hexano = 80:20). Recupera-se 1,02 g (0,0039 mol) de composto titular (XIXd-1) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 92% [a] = - 6,2 (c = 0,423, CDC13) 'H RMN (CDC13) δ: 0,88 (t, 3 H); 1,33 (m, 2 H); 1,52 (t, 1 H); 1,74 (m, 1 H); 2,45 (s, 3 H); 3,57 (m, 1 H); 3,65 (m, 1 H); 4,05 (dd, 1 H); 4,12 (dd, 1 H); 7,35 (d, 2 H); 7,80 (d, 2 H). • Etapa 4: 2-(S)-etil-3- (2-metóxi-feniltio) -propan-l-ol (XXd-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, contendo 0,19 g (0,0047 mol) de hidreto de sódio em suspensão em 10 ml de dimetilformamida resfriado a 0°C, adiciona-se, gota a gota, 0,47 ml (0,0038 mol) de 2-metóxi-tiofenol em solução em 5 ml de dimetilformamida. A mistura é aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 h depois adiciona-se 0,99 g (0,0038 mol) de 2-(S)- etil-3- hidróxi-propil p-toluenossulfonato (XIXd-1) em solução em 10 ml de dimetilformamida. Após 2 h de agitação em temperatura ambiente, a dimetilformamida é evaporada sob vácuo acelerado e 0 resíduo retomado em diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: diclorometano / metanol = 98:2). Recupera-se 0,87 g (0,0038 mols) de composto titular (XXd-1) sob forma de óleo.

Rendimento: 100% 'H RMN (CDC13) δ: 0,94 (t, 3 H); 1,49 (m, 2 H); 1,74 (m, 1 H); 1,80 (m, 1 H); 2,98 (m, 2 H); 3,68 (m, 1 H); 3,76 (m, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 6,86 (d, 1 H); 6,93 (td, 1 H); 7,19 (td, 1 H); 7,32 (dd, 1 H). HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90: 10), 1 ml/min): composto (XXd-1), tempo de retenção = 11,44 min; composto (XXd-2), tempo de retenção = 13,23 min; relação dos AUC (XXd-1) / (XXd-2) = 99,9: 0,1. • Etapa 5: 2-(S)-etil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IId-1) Procedendo-se como no exemplo 7 mas substituindo, na etapa 2, o 2- (S)-metil-3- (2-metóxi- feniltio) propan-l-ol (XXb-1) pelo 2-(S)- etil- 3- (2- metóxi- feniltio) propan-l-ol (XXd-1), obtém-se o composto titular (Ild-1 que, como 0 aldeído (IIb-1) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 11: 2-(R)-etil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IId-2) Procedendo-se como no exemplo 10, mas substituindo, na etapa 1, 0 4-(R)-benzil-3-(2-(R)- benziloximetil-butiril) oxazolidin-2-ona (XVId-1) por 4-(R)-benzil-3-(2-(S)- benziloximetil-butiril) oxazolidin-2-ona (XVId-2), obtém-se o composto titular (IId-2) que, como o aldeído (IId-1) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora. Exemplo 12: 2-(S)-n-propil-3-(2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IIe-1) Procedendo-se como no exemplo 10, mas usando, na etapa 1, 0 4- (R)-benzil-3-(2-(R)- benziloximetil-pentanoil) oxazolidin-2-ona (XVIe-1) em vez de 4-(R)-benzil-3-(2-(R)- benziloximetil-butiril) oxazolidin-2-ona (XVId-1), obtém-se 0 composto titular (IIe-1) que, como 0 aldeído (IId-1), não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora. Exemplo 13: 2-(R)-n-propil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (IIe-2) Procedendo-se como no exemplo 10, mas usando, na etapa 1, 0 4-(S)-benzil-3-(2-(S)- benziloximetil-pentanoil) oxazolidin-2-ona (XVIe-2) em vez de 4-(R)-benzil-3-(2-(R)- benziloximetil-butiril) oxazolidin-2-ona (XVId-1), obtém-se 0 composto titular (IIe-2) que, como 0 aldeído (IId-1), não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora. Exemplo 14: 2-(S)-iso-propil-3- (2-metóxi-feniltio) -propionaldeído (Ilf) Procedendo-se como no exemplo 10, mas usando, na etapa 1, o 4-(R)-benzil-3-(2-(R)- benziloximetil- 3-metil-butiril) oxazolidin-2-ona (XVIf) em vez de 4-(R)-benzil-3-(2-(R)- benziloximetil-butiril) oxazolidin-2-ona (XVId-1), obtém-se o composto titular (Ilf) que, como o aldeído (IId-1), não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora. Exemplo 15: 2-(S)-metil-3- (2,3-dimetóxi-feniltio) -propionaldeído (Ilg) • Etapa 1: 2-mercapto-6-metóxi-fenol (IVg) O composto (IVg) é preparado a partir de gaiacol, de acordo com o método registrado por Tanabe (Heterocycles 1999, 50(2), 681). O bruto de reação é retomado em uma mistura de tetraidrofurano; água (1:1) e tratada por 1 equivalente de trifenilfosfina a 60°C durante 2 a 3 h mas com uma solução aquosa de soda (IN). A mistura é lavada com pentano depois diclorometano. A fase aquosa é acidulada com uma solução aquosa de ácido clorídrico (IN) e extraída com acetato de etila. A fase acetato de etila é secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo que é usado sem outra purificação na etapa seguinte. 'H RMN (DMSOdó) δ: 3,77 (s, 3 H); 4,58 (s, 1 H); 6,67 (m, 1 H); 6,74 (dd, 1 H); 6,81 (dd, 1 H); 9,12 (s, 1 H). • Etapa 2: 2-(S)-metil-3- (2-hidróxi-3-metóxi-feniltio) -propan-l-ol (XXg) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, contendo 0,13 g (0,0032 mol) de hidreto de sódio e 5 ml de dimetilformamida, introduz-se gota a gota 0,57 g de 2-mercapto-6-metóxi-fenol (IVg) em solução em 5 ml de dimetilformamida. Após 30 min, adiciona-se 0,34 ml (0,0033 mol) de bromo-2-(S)- metil-1-propanol e a mistura é agitada durante 5 h em temperatura ambiente. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, retomada por uma solução aquosa de ácido clorídrico (IN) e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e o resíduo purificado por cromatografia cintilante sobre gel de sílica (eluente: diclorometano). Recupera-se 0,615 g (0,0027 mol) do composto titular (XXg) sob a forma de um óleo amarelo. Rendimento: 84% ‘H RMN (DMSOds) δ: 0,93 (d, 3 H); 1,69 (m, 1 H); 2,58 (dd, 1 H); 2,97 (dd, 1 H); 3,32 (m, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 4,58 (ls, 1 H); 6,77 (m, 3 H); 8,87 (ls, 1 H). • Etapa 3: 2-(S)-metil-3- (2,3-dimetóxi-feniltio) -propan-l-ol (XXIb) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 0,43 g (0,0019 mol) de 2-(S)- metil-3-(2-hidróxi-3-metóxi- feniltio) propan-l-ol (XXg), 10 ml de acetona e 0,26 g (0,0019 mol) de carbonato de potássio. Após 15 min, introduz-se 0,12 ml (0,0019mol) de iodeto de metila e a mistura é aquecida a 60°C durante 8 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado em água e a fase aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo obtido é usado sem outra purificação na etapa seguinte. !H RMN (DMSOds) δ: 0,95 (d, 3 H); 1,75 (m, 1 H); 2,62 (dd, 1 H); 3,02 (dd, 1 H); 3,37 (m, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 3,79 (s, 3 H); 4,63 (t, 1 H); 6,85 (m, 2 H); 7,04 (m, 1 H). • Etapa 4: 2-(S)-metil-3- (2,3-dimetóxi-feniltio) -propionaldeído (Ilg) Procedendo-se como no exemplo 7, mas usando, na etapa 2, o 2-(S)- metil-3-(2,3 -dimetóxi feniltio)-propan-l-ol (XXIb) em vez de 2-(S)-metil-3-(2-metóxi - feniltio)-propan-l-ol (XXb-1), obtém-se o composto titular (Ilg) que, como o aldeído (IIb-1) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 16: 3- (R)- ( [ (S) -3,4-epoxipropil] amino) -3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (III-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 0,85 g (0,0047 mol) de 3-(R)-amino-3,4- diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ia-1), 15 ml de propanol 2 e 0,41 ml (0,0052 mol) de epicloroidrina (S). A mistura é levada a 60°C durante 12 h depois resfriada em temperatura ambiente. Adiciona-se então 0,37 g (0,0066 mol) de hidróxido de potássio triturado e após 3 h de agitação em temperatura ambiente o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em diclorometano. A solução obtida é lavada com água, salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: diclorometano / metanol = 98:2). Obtém-se 0,69 g (0,0029 mol) do composto titular (III-1).

Rendimento: 62% [a] = + 22,1 (c = 0,227, metanol) *H RMN (DMSOde) δ: 2,17 (ls, 1 H); 2,56 (dd, 1 H); 2,65 (m, 2 H); 2,84 (m, 2 H); 3,00 (m, 1 H); 3,11 (m, 1 H); 3,17 (ls, 1 H); 3,93 (dd, 1 H); 4,16 (dd, 1 H); 6,98 (m, 2 H); 7,18 (td, 1 H); 7,34 (d, 1 H) HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (90: 10), 1 ml/min): composto (III-1), tempo de retenção = 24,04 min; composto (ΙΙΙ-2), tempo de retenção = 29,81 min; relação dos AUC, (III-1) / (III-2) = 91:3.

Exemplo 17: 3- (R) - ( [ (R) -3,4-epoxipropil] amino) -3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (III-2) Procedendo-se como no exemplo 16, mas substituindo epiclorohidrina (S) por epiclorohidrina (R), obtém-se o composto titular (III-2) sob a forma de um óleo branco.

Rendimento: 55% [a] = + 56 (c = 0,256, metanol) ‘H RMN (CDC13) δ: 2,08 (ls, 1 H); 2,65 (m, 1 H); 2,75 (dd, 1 H); 2,80 (m, 1 H); 2,97 (dd, 1 H); 3,05 (dd, 1 H); 3,12 (m, 2 H); 3,28 (m, 1 H); 4,09 (dd, 1 H); 4,29 (dd, 1 H); 6,96 (m, 2 H); 7,14 (td, 1 H); 7,35 (dd, 1 H).

Exemplo 18: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-feniltio) -propionaldeído (Vb) • Etapa 1: 2-(S)-metil-3- (2-hidróxi-feniltio) -propan-l-ol (XXh) Procedendo-se como no exemplo 7, mas substituindo na etapa 1, o 2-metóxi- tiofenol por 2-hidróxi tiofenol, obtém-se o composto titular (XXh), Rendimento: 100% 'H RMN (DMSOde) δ: 0,94 (d, 3 H); 1,71 (m, 1 H); 2,58 (dd, 1 H); 2,98 (dd, 1 H); 3,34 (m, 2 H); 4,59 (ls, 1 H permutável); 6,77 (m, 2 H); 7,00 (m, 1 H); 7,18 (m, 1 H); 9,68 (ls, 1 H permutável). • Etapa 2: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-feniltio) -propan-l-ol (XXIa) Em um frasco de 100 ml, introduz-se 2,47 g (0,012 mol) de 2-(S)- metil-3- (2- hidróxi-feniltio ) propan-l-ol (XXh), 25 ml de diclorometano, 12,5 ml (0,024 mol) de uma solução aquosa de soda (2N), 0,55 ml (0,0012 mol ) de aliquat 336 e 0,9 ml (0,012 mol) de éter clorometilmetílico. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 24 h depois as fases são separadas. A fase orgânica é lavada sucessivamente por uma solução aquosa de ácido clorídrico (IN), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (IN), água, salmoura, depois secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografía cintilante em gel de sílica (eluente: diclorometano; acetona = 96: 4). Recupera-se 1 g (0,0045 mol) de composto titular (XXIa) sob forma de um óleo branco.

Rendimento: 38% ‘H RMN (DMSOdô) δ: 0,96 (d, 3 H); 1,74 (m, 1 H); 2,63 (dd, 1 H); 3,04 (dd, 1 H); 3,36 (t, 2 H); 3,40 (s, 3 H); 4,62 (t, 1 H permutável); 5,23 (s, 2 H); 6,98 (td, 1 H); 7,05 (dd, 1 H); 7,12 (td, 1 H); 7,25 (dd, 1 H). • Etapa 3: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-feniltio) -propionaldeído (Vb) Procedendo-se como no exemplo 7, mas usando, na etapa 2, o 2-(S)- metil-3- (2-metoximetóxi) feniltio) propan-l-ol (XXIa) em vez de 2-(S)- metil-3- (2-metóxi feniltio) propan-l-ol (XXb-1), Obtém-se o composto titular (Vb) que, como o aldeído (Ilb-1) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 19: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Vc) Procedendo-se como no exemplo 18, mas usando, na etapa 1, o 2-hidroxi- 3-metil- tiofenol (IVa) em vez de 2-hidróxi tiofenol, obtém-se o composto titular (Vc) que, como o aldeído (Vb) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 20: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-3-etil-feniltio) -propionaldeído (Vd) Procedendo-se como no exemplo 18 mas usando, na etapa 1, o 2- hidroxi-3-etií- tiofenol (FVe) em vez de 2-hidróxi- tiofenol, obtém-se o composto titular (Vd) que, como o aldeído (Vb) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exempio 21: 2-(S)-etü-3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -propionaldeído (Ve) • Etapa 1: 2-(S)-etil-3- (2-hidróxi-3-metil-feniltio) -propan-l-ol (XXj) Procedendo-se como no exemplo 10, mas substituindo na etapa 4, o 2-metóxi- tiofenol por 2-hidróxi-3-metil- tiofenol (IVa), obtém-se 0,78 g (0,0034 mol) do composto titular (XXj) sob forma de um óleo alaranjado.

Rendimento: 79% 'H RMN (DMSOdó) δ: 0,84 (t, 3 H); 1,40 (m, 2 H); 1,51 (m, 1 H); 2,16 (s, 3 H); 2,71 (dd, 1 H); 2,86 (dd, 1 H); 3,39 (dd, 1 H); 3,46 (dd, 1 H); 4,55 (ls, 1 H permutável); 6,73 (t, 1 H); 6,96 (d, 1 H); 7,10 (d, 1 H); 8,48 (ls, 1 H permutável). • Etapa 2: 2-(S)-etil-3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -propionaldeído (Ve) Procedendo-se como no exemplo 18 mas usando, na etapa 2, o 2- (S)-etil-3-(2-hidróxi- 3- metil- fentiltio )propan- l-ol (XXj) em vez de 2- (S)-metil-3-(2-hidróxi- fentiltio)- propan- l-ol (XXh), obtém-se o composto titular (Ve) que, como o aldeído (Vb) nâo é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 22: 2-(S)-iso-propil-3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Vf) Procedendo-se como no exemplo 21 mas usando, na etapa 1, o 2- (S)-iso-propil- 3-hidróxi- propil- p-toluenossulfonato (XIXf) em vez de o 2- (S)- etil-3-hidróxi- propil- p-toluenossulfonato (XIXd-1), obtém-se o composto titular (Vf) que, como o aldeído (Vb) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 23: 2-(S)-metii-3- (2-metoximetóxi-3-metóxi-feniltio) propionaldeído (Vg) Procedendo-se como no exemplo 18 mas usando, na etapa 1, o 2-mercapío- ó-metóxi- fenol (IVg) em vez de 2-hidróxi- tiofenol, obtém-se o composto titular (Vg) que, como o aldeído (Vb) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 24: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-3-iso-propil-feniltio) propionaldeído (Vh) • Etapa 1: 2-hidróxi-3-iso-propil-tiofenol (IVh) Procedendo-se como no exemplo 15 mas usando, na etapa 1, o 2-isopropil- fenol em vez de gaiacol, obtém-se um composto titular (IVh) sob a forma de um óleo amarelo que é usado bruto para a etapa seguinte de S-alquilação conduzindo ao intermediário (XXh). !H RMN (DMSOd^) δ: 1,14 (d, 6 H); 3,27 (m, 1 H); 4,64 (ls, 1 H); 6,73 (m, 1 H); 6,96 (m, 1 H); 7,10 (m, 1 H); 8,54 (ls, 1 H). • Etapa 2: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-3-iso-propil-feniltio) propionaldeído (Vh) Procedendo-se como no exemplo 18 mas usando, na etapa 1, o 2-hidróxi-3-iso-propil - tiofenol (IVh) em vez de 2-hidróxi- tiofenol, obtém-se o composto titular (Vh) que, como o aldeído (Vb) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 25: 2-(S)-metil-3- (2-metoximetóxi-6-metil-feniltio) propionaldeído (Vj) Procedendo-se como no exemplo 18 mas usando, na etapa 1, o 2-hidróxi-6-metil- fenol (IVc) em vez de 2-hidróxi- tiofenol, obtém-se o composto titular (Vj) que, como o aldeído (Vb) não é isolado mas empregado in situ na reação seguinte de aminação redutora.

Exemplo 26: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Via) As quantidades de amina de fórmula (I) e do agente redutor empregados na reação de aminação redutora são calculadas sobre a base de uma reação de oxidação quantitativa do álcool de fórmula (XXI) em aldeído de fórmula (V). Em uma solução de aldeído (Ve), 0,0023 mol teórico, constituído por meio de reação da reação de oxidação do álcool (XXIj), em aldeído (Ve), mantido a -10°C, adiciona-se 0,43 g (0,0024 mol) de 3-(R)-amino-3,4- diidro-2H-l,5 benzoxatiepina (Ia-1) em solução em 5ml de diclorometano. Após 10 min de agitação a - 10°C adiciona-se 0,75 g (0,0035 mol) de triacetoxi borohidreto de sódio e a mistura agitada 1 h 30 min a -10°C depois hidrolisada por meio de uma solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: ciclo-hexano / acetato de etila = 70: 30). Recupera-se 0,42 g (0,0097 mol) de composto titular (Via) sob forma de um óleo.

Rendimento: 41% ‘H RMN (DMSOd6) δ: 0,88 (t, 3 H); 1,45 (m, 2 H); 1,60 (m, 1 H); 1,98 (m, 1 H); 2,24 (s, 3 H); 2,64 (ls, 2 H); 2,84 (m, 2 H); 3,05 (m, 3 H); 3,53 (s, 3 H); 3,93 (dd, 1 H); 4,14 (dd, 1 H); 4,99 (s, 2 H); 7,00 (m, 4 H); 7,18 (m, 2 H); 7,46 (d, 1 H).

Exemplo 27: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (VIb) Procedendo-se como no exemplo 26 mas usando 2-(S)- metil-3- (2-metóxi metoxi-3-metil-feniltio)- propionaldeído (Vc) em vez de 2-(S)-etil-3-(2-metoximetóxi-3- metil- feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se o composto titular (VIb).

Rendimento: 70% ‘H RMN (DMSOd6) δ: 1,00 (d, 3 H); 1,76 (m, 1 H); 2,02 (ls, 1 H permutável); 2,24 (s, 3 H); 2,60 (m, 2 H); 2,70 (dd, 1 H); 2,81 (dd, 1 H); 3,09 (m, 3 H); 3,53 (s, 3 H); 3,92 (dd, 1 H); 4,16 (dd, 1 H); 4,99 (s, 2 H); 7,00 (m, 4 H); 7,17 (m, 2 H); 7,33 (d, 1 H).

Exempio 28: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (VIc) Procedendo-se como no exemplo 26 mas usando 2(S)-iso-propil- 3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Vf) em vez de 2(S)- etil -3- (2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se o composto titular (VIc) que é usado sem outra purificação na etapa seguinte.

Rendimento: 18% Exemplo 29: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VId) Procedendo-se como no exemplo 26 mas usando 2(S)- metil-3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Vb) em vez de 2(S)-etil-3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se o composto titular (VId).

Rendimento: 77% 'H RMN (DMSOd6) δ: 1,01 (d, 3 H); 1,77 (m, 1 H); 2,02 (ls, 1 H permutável); 2,60 (m, 2 H); 2,70 (dd, 1 H); 2,81 (dd, 1 H); 3,10 (m, 3 H); 3,40 (s, 3 H); 3,92 (dd, 1 H); 4,16 (dd, 1 H); 5,23 (s, 2 H); 7,10 (m, 6 H); 7,32 (m, 2 H).

Exemplo 30: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-3-etil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (VIe) Procedendo-se como no exemplo 26, mas usando 2(S)-metil-3-(2- metoximetóxi-3-etil-feniltio) propionaldeído (Vd) em vez de 2(S)-etil-3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se o composto titular (VIe).

Rendimento: 23% !K RMN (CDC13) 5: 1,09 (d, 3 H); 1,22 (t, 3 H); 1,83 (ls, 1 H); 1,93 (m, 1 H); 2,72 (m, 5 H); 2,95 (dd, 1 H); 3,09 (m, 3 H); 3,64 (s, 3 H); 5,08 (s, 2 H); 4,06 (dd, 1 H); 4,25 (dd, 1 H); 6,99 (m, 4 H); 7,14 (m, 2 H); 7,35 (dd, 1 H). Exemplo 31: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-3-iso-propil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Vlh) Procedendo-se como no exemplo 26 mas usando 2(S)-metil 3-(2- metoximetóxi-3-isopropil feniltio) propionaldeído (Vh) em vez de 2(S)-etil- 3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se o composto titular (V1H).

Rendimento: 30% 'H RMN (CDCI3) δ: 1,10 (d, 3 H); 1,21 (d, 6 H); 1,70 (ls, 1 H); 1,92 (m, 1 H); 2.63 (dd, 1 H); 2,77 (m, 2 H); 2,94 (dd, 1 H); 3,10 (m, 3 H); 3,42 (m, 1 H); 3.64 (s, 3 H); 4,06 (dd, 1 H); 4,24 (dd, 1 H); 5,07 (s, 2 H); 6,96 (m, 2 H); 7,11 (m, 4 H); 7,35 (d, 1 H).

Exemplo 32: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-6-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (VIg) Procedendo-se como no exemplo 26 mas usando 2(S)-metil- 3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Vc) em vez de 2(S)- etil-3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Ve) e 3-(R)- amino-6- metil-3,4- diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ic) em vez de 3-(R)- amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ia-1), obtém-se o composto titular (VIg). Rendimento: 52% 'H RMN (DMSOd6) δ: 1,00 (d, 3 H); 1,78 (ls, 1 H); 2,24 (s, 3 H); 2,31 (s, 3 H); 2,55 (ls, 1 H); 2,69 (m, 2 H); 2,86 (ls, 1 H); 3,10 (m, 3 H); 3,53 (s, 3 H); 3,94 (ls, 1 H); 4,18 (ld, 1 H); 4,99 (s, 2 H); 6,81 (d, 1 H); 6,92 (d, 1 H); 7,03 (m, 3 H); 7,18 (m, 1 H).

Exemplo 33: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-3-metóxi-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Vii)] Procedendo-se como no exemplo 26, mas usando 2(S)- metil-3-(2- metoximetóxi-3-metóxi-feniltio) propionaldeído (Vg) em vez de 2(S)-etil- 3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se o composto titular (Vii).

Rendimento: 76% ’Η RMN (DMSOd*) δ: 1,00 (d, 3 H); 1,77 (m, 1 H); 2,02 (m, 1 H); 2,55 (m, 1 H); 2,64 (m, 1 H); 2,70 (dd, 1 H); 2,81 (dd, 1 H); 3,09 (m, 3 H); 3,54 (s, 3 H); 3,77 (s, 3 H); 3,92 (dd, 1 H); 4,16 (dd, 1 H); 5,05 (s, 2 H); 6,96 (m, 5 H); 7,17 (m, 1 H); 7,33 (d, 1 H).

Exemplo 34: 3- (R) -[3- (2-metoximetóxi-6-metil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (VIj) Procedendo-se como no exemplo 26 mas usando 2(S)- metil-3-(2- metoximetóxi-6-metil-feniltio) propionaldeído (Vj) em vez de 2(S)- etil-3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se o composto titular (VIj).

Rendimento: 74% ‘H RMN (DMSOd^) δ: 0,96 (d, 3 H); 1,56 (m, 1 H); 1,88 (ls, 1 H); 2,45 (s, 3 H); 2,59 (m, 3 H); 2,75 (dd, 1 H); 2,89 (m, 3 H); 3,42 (s, 3 H); 3,86 (dd, 1 H); 4,09 (dd, 1 H); 5,24 (s, 2 H); 6,95 (m, 4 H); 7,16 (m, 2 H); 7,33 (dd, 1 H). Exemplo de referência 1: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-metóxi- propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-1) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 1,43 g (0,0063 mol) de 2(S)- metóxi-3- (2- metóxi-feniltio) propionaldeído (IIa-1) e 5 ml de dicloro-l,2-etano. Adiciona-se gota a gota 0,60 g (0,0063 mol) de 3-(R)-amino-3,4- diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Ia-1) em solução em 5 ml de dicloro-l,2-etano. A mistura é resfriada a 0°C, depois introduz-se 1 g (0,0047 mol) de triacetoxiborohidreto de sódio. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 5 h, depois hidrolisada por meio de uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa extraída por diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: diclorometano; acetato de etila = 90: 10). Recupera-se 0,88 g (0,0022 mol) do composto (1-1) sob a forma de um óleo amarelo.

Rendimento: 36% 'H RMN (CDC13) δ: 1,96 (ls, 1 H permutável); 2,81 (dd, 1 H); 2,98 (m, 2 H); 3,12 (m, 4 H); 3,41 (s, 3 H); 3,49 (m, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 4,16 (m, 2 H); 6,86 (d, 1 H); 6,94 (m, 3 H); 7,12 (t, 1 H); 7,20 (t, 1 H); 7,35 (m, 2 H).

Dissolve-se 0,88 g (0,0022 mol) de produto (1-1) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,23 g (0,0020 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. A solução obtida é concentrada depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico, e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,90 g (0,0018 mol de maleato do composto (1-1) sob a forma de um sólido branco.

F: 122°C

[a] = -15,3 (c = 0,300, metanol) Análise Calc.%: C 56,79 H 5,76 N2,76 Enc.: C 56,42 H5,81 N 2,96 lH RMN (DMSOd*) δ: 3,22 (m, 8 H); 3,36 (s, 3 H); 3,78 (ls, 1 H); 3,84 (s, 3 H) ; 4,30 (Id, 1 H); 4,46 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 7,00 (m, 4 H); 7,24 (m, 2 H); 7,38 (m, 2 H), 8,90 (ls, 2 H permutáveis) HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90: 10), 1 ml/min): composto (1- I) , tempo de retenção = 25,40 min; composto (1-2), tempo de retenção = 21,99 min; relação dos AUC, (1-1) / (1-2) = 95: 5.

Exemplo de referência 2: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(R)-metóxi-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-2) Procedendo-se como no exemplo de referência 1, mas usando 2-(R)-metóxi-3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeído (IIa-2) em vez de 2-(S)-metóxi-3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeído (IIa-1), obtém-se o composto (1-2).

Rendimento: 33% 'H RMN (CDC13) δ: 1,95 (ls, 1 H permutável); 3,03 (m, 7 H); 3,41 (s, 3 H); 3,50 (m, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 4,16 (m, 2 H); 6,86 (d, 1 H); 6,93 (m, 3 H); 7,12 (td, 1 H); 7,21 (td, 1 H); 7,34 (m, 2 H).

Dissolve-se 0,79 g (0,002 mol) do produto (1-2) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,21 g (0,0018 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida depois adiciona-se 0 éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,90 g (0,0018 mol) do maleato do composto (1-2) sob a forma de um sólido branco.

F: 116°C

[α] = + 60,5 (c = 0,228, metanol) Análise C24H29NO7S2: Cale. %: C 56,79 H 5,76 N 2,76 Ene.: C 56,55 H 5,69 N 2,92 'H RMN (DMSOd6) δ: 3,21 (m, 8 H); 3,36 (s, 3 H); 3,81 (ls, 1 H); 3,84 (s, 3 H); 4,26 (ld, 1 H); 4,43 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 7,03 (m, 4 H); 7,24 (m, 2 H); 7,35 (d, 1 H); 7,42 (d, 1 H); 8,83 (ls, 2 H permutáveis) HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90: 10), 1 ml/min): composto (1-2), tempo de retenção = 20,75 min; composto (1-1), tempo de retenção = 25,47 min; relação dos AUC, (1-2) /(1-1) = 86: 14.

Exemplo de referência 3: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-feniltio) -2-(S)-hidróxi-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-3) Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 0,5 g (0,0021 mol) de 3-(R)- ([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (III-1) e 15 ml de etanol. Adiciona-se, em seguida, gota a gota, 0,22 ml (0,0021 mol) de 2-hidróxi-tiofenol mas após 15 min de agitação em temperatura ambiente, 0,45 g (0,0042 mol) de carbonato de sódio. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em diclorometano e a solução obtida lavada com água, depois secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: diclorometano / metanol = 96:4). Recupera-se 0,58 g (0,0016 mol) do composto (1-3) sob a forma de um óleo amarelo pálido. Rendimento: 76% !H RMN (DMSOd^) δ: 2,60 (m, 1 H); 2,93 (m, 6 H); 3,63 (m, 1 H); 3,97 (dd, 1 H); 4,12 (dd, 1 H); 6,78 (m, 2 H); 7,00 (m, 3 H); 7,17 (td, 1 H); 7,25 (dd, 1 H); 7,33 (dd, 1 H).

Dissolve-se 0,57 g (0,0016 mol) de produto (1-3) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,13 g (0,0014 mol) de ácido oxálico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,52 g (0,0011 mol) de oxalato do composto (1-3) sob a forma de um sólido branco.

F: 176 - 7°C

[a] = - 5,2 (c = 0,309, metanol) Análise C20H23NO7S2: Calc.%: C 52,96 H 5,11 N 3,09 Enc.: C 52,90 H5,15 N 3,26 ‘H RMN (DMSOds) δ: 2,97 (m, 3 H); 3,22 (m, 3 H); 3,72 (ls, 1 H); 3,91 (m, 1 H); 4,35 (m, 2 H); 6,79 (td, 1 H); 6,85 (dd, 1 H); 7,06 (m, 3 H); 7,24 (m, 2 H); 7,40 (dd, 1 H) HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (50: 50), 1 ml/min): composto (1-3), tempo de retenção = 23,08 min; composto (1-4), tempo de retenção = 19,40 min; relação dos AUC, (1 -3) / (1 -4) = 99:1.

Exemplo de referência 4: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-feniltio) -2-(R)-hidróxi-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-4) Procedendo-se como no exemplo de referência 3, mas usando 3-(R)- ([(R)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (III-2) em vez de 3-(R)- ([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (III-1), obtém-se o composto (1-4).

Rendimento: 95% ‘H RMN (DMSOdó) δ: 2,68 (m, 2 H); 2,89 (m, 3 H); 3,10 (m, 2 H); 3,63 (m, 1 H); 3,93 (dd, 1 H); 4,12 (dd, 1 H); 6,79 (m, 2 H); 7,00 (m, 3 H); 7,17 (td, 1 H); 7,25 (dd, 1 H); 7,34 (dd, 1 H).

Dissolve-se 0,50 g (0,0014 mol) de produto (1-4) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,12 g (0,0013 mol) de ácido oxálico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,53 g (0,0011 mol) de oxalato do composto (1-4) sob a forma de um sólido branco. F: 135°C

[a] = + 60,48 (c = 0,248, metanol) Análise C20H23NO7S2: Calc.%: C 52,96 H 5,11 N 3,09 Enc.: C 53,33 H5,12 N3,15 *H RMN (DMSOdô) δ: 2,96 (m, 3 H); 3,23 (m, 3 H); 3,68 (ls, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 4,46 (m, 2 H); 6,79 (t, 1 H); 6,85 (d, 1 H); 7,05 (m, 3 H); 7,25 (m, 2 H); 7,40 (dd, 1 H), HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (50: 50), 1 ml/min): composto (1-4), tempo de retenção = 18,70 min; composto (1-3), tempo de retenção = 22,71 min; relação dos AUC, (1-4) / (1-3) = 96: 4.

Exemplo de referência 5: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-hidróxi-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-5) Procedendo-se como no exemplo de referência 3, mas usando 2-metóxi- tiofenol em vez de 2-hidróxi- tiofenol, obtém-se o composto (1-5). Rendimento: 38% 'H RMN (DMSOdfi) δ: 2,12 (ls, 1 H permutável); 2,64 (m, 1 H); 2,81 (m, 2 H); 2,89 (dd, 1 H); 3,06 (m, 3 H); 3,65 (m, 1 H); 3,81 (s, 3 H); 3,97 (dd, 1 H); 4,13 (dd, 1 H); 5,07 (d, 1 H permutável); 6,95 (m, 4 H); 7,16 (m, 2 H); 7,31 (m, 2 Η).

Dissolve-se 0,20 g (0,0005 mol) de produto (1-5) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,06 g (0,0005 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,14 g (0,0003 mol) do maleato do composto (1-5) sob a forma de um sólido branco.

F: 133-5°C

[a] = - 3,2 (c = 0,436, metanol) Análise C23H27NO7S2’ Calc.%: C 55,97 H5,51 N 2,84 Enc.: C 55,83 H 5,40 N 2,93 *H RMN (DMSOd6) δ:: 3,03 (m, 3 H); 3,25 (d, 2 H); 3,30 (ls, 1 H); 3,83 (s, 3 H); 3,86 (ls, 1 H); 3,99 (ls, 1 H); 4,32 (ld, 1 H); 4,47 (ld, 1 H); 5,85 (ls, 1 H); 6,03 (s, 2 H); 7,00 (m, 4 H); 7,22 (m, 2 H); 7,32 (dd, 1 H); 7,41 (dd, 1 H) HPLC (Chiracel OD, hexano/etanol (80: 20), 1 ml/min): composto (1-5), tempo de retenção = 20,04 min; composto (1-6), tempo de retenção = 16,29 min; relação dos AUC, (1-5) / (1-6) = 95: 5.

Exemplo de referência 6: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(R)-hidróxi-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-6) Procedendo-se como no exemplo de referência 5, mas usando 3-(R)- ([(R)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (III-2) em vez de 3-(R)- ([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (III-1), obtém-se o composto (1-6).

Rendimento: 70% lH RMN (DMSOd6) δ: 2,13 (ls, 1 H permutável); 2,68 (m, 2 H); 2,88 (m, 2 I H); 2,99 (dd, 1 H); 3,10 (m, 2 H); 3,65 (m, 1 H); 3,81 (s, 3 H); 3,93 (dd, 1 H); 4,12 (dd, 1 H); 5,07 (d, 1 H permutável); 6,95 (m, 4 H); 7,16 (m, 2 H); 7,31 (m, 2 H).

Dissolve-se 0,52 g (0,0014 mol) do produto (1-6) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,15 g (0,0013 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. obtém-se 0,59 g (0,0012 mol) de maleato do composto (1-6) sob a forma de um sólido branco.

F: 136-8°C

[a] = + 60,3 (c = 0,745, metanol) Análise C23H27NO7S2: Calc.%: C 55,97 H5,51 N 2,84 Enc.: C 55,99 H 5,59 N 2,96 'H RMN (DMSOd*) δ: 3,03 (m, 3 H); 3,26 (d, 2 H); 3,30 (ls, 1 H); 3,83 (s, 3 H) ; 3,86 (ls, 1 H); 4,00 (ls, 1 H); 4,26 (ld, 1 H); 4,44 (Id, 1 H); 5,85 (ls, 1 H); 6,03 (s, 2 H); 7,04 (m, 4 H); 7,22 (m, 2 H); 7,33 (dd, 1 H); 7,43 (dd, 1 H) HPLC (Chiracel OD, hexano/etanol (80: 20), 1 ml/min): composto (1-6), tempo de retenção = 16,29 min; composto (1-5), tempo de retenção = 20,04 min; relação dos AUC, (1-6) / (1-5) = 97: 3.

Exemplo de referência 7: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-7) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir da mistura de reação contendo 0 2-(S)-metil-3-(2-metóxi- feniltio)- propionaldeído (Ilb- I) em vez de 2-(S)-etil-3-(2-metoximetóxi-3-metil- feniltio)- propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-7).

I

Rendimento: 58% 'H RMN (CDC13) δ: 1,10 (d, 3 H); 1,68 (ls, 1 H permutável); 1,91 (m, 1 H); 2,63 (dd, 1 H); 2,78 (m, 2 H); 2,93 (dd, 1 H); 3,10 (m, 3 H); 3,90 (s, 3 H); 4,07 (dd, 1 H); 4,23 (dd, 1 H); 6,84 (d, 1 H); 6,91 (m, 3 H); 7,14 (m, 2 H); 7,33 (m, 2 H).

Dissolve-se 2,85 g (0,0076 mol) de produto (1-7) em 5 ml de metanol, depois adiciona-se 0,84 g (0,0072 mol) de ácido fumárico solubilizado em 3 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se 0 éter isopropílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter isopropílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 3,36 g (0,0068 mol) de fumarato do composto (1-7) sob a forma de um sólido branco.

F: 133-4°C

[a] = - 1,2 (c = 0,446, metanol) Análise C24H29NO6S2: Calc.%: C 58,63 H 5,95 N 2,85 Enc.: C 58,53 H 5,89 N 2,74 *H RMN (DMSOdé) δ: 1,01 (d, 3 H); 1,80 (m, 1 H); 2,59 (dd, 1 H); 2,69 (m, 2 H); 2,87 (dd, 1 H); 3,11 (m, 3 H); 3,81 (s, 3 H); 3,98 (dd, 1 H); 4,19 (dd, 1 H); 6,61 (s, 2 H); 6,96 (m, 4 H); 7,16 (m, 2 H); 7,27 (d, 1 H); 7,34 (d, 1 H) HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (80: 20), 1 ml/min): composto (1-7), tempo de retenção = 13,09 min; composto (1-8), tempo de retenção = 9,15 min; relação dos AUC, (1-7) / (1-8) = 99: 1.

Exemplo de referência 8: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(R)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-8) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir da mistura de reação contendo o 2-(R)-metil-3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeído (Ilb- 2) em vez de 2-(S)- etil-3-(2-metoximetóxi-3-metil--feniltio)- propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-8).

Rendimento: 58% 'H RMN (CDC13) δ: 1,10 (d, 3 H); 1,68 (ls, 1 H permutável); 1,91 (m, 1 H); 2,63 (dd, 1 H); 2,78 (m, 2 H); 2,93 (dd, 1 H); 3,10 (m, 3 H); 3,90 (s, 3 H); 4,07 (dd, 1 H); 4,23 (dd, 1 H); 6,84 (d, 1 H); 6,91 (m, 3 H); 7,14 (m, 2 H); 7,33 (m, 2 H).

Dissolve-se 0,60 g (0,0016 mol) de produto (1-8) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,18 g (0,0015 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,72 g (0,0014 mol) de maleato do composto (1-8) sob a forma de um sólido branco.

F: 140°C

[a] = + 52,4 (c = 0,254, metanol) Análise C24H29NO6S2: Cale. %: C 58,63 H 5,95 N2,85 Enc.: C 58,48 H 5,99 N3,13 'H RMN (DMSOd6) δ: 1,11 (d, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,83 (dd, 1 H); 2,98 (m, 1 H); 3,06 (dd, 1 H); 3,24 (m, 4 H); 3,82 (s, 3 H); 4,33 (ld, 1 H); 4,44 (ld, 1 H); 6,03 (s, 2 H); 7,02 (m, 4 H); 7,24 (m, 3 H); 7,40 (d, 1 H) HPLC (Chiralpack AS, metanol, 1 ml/min): composto (1-7), tempo de retenção = 10,67 min; composto (1-8), tempo de retenção = 8,81 min; relação dos AUC, (1-8)/(1-7) = 87: 13.

Exemplo de referência 9: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1 -9) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir da mistura de reação contendo o 2-(S) etil-3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeído (IId-1) em vez de 2-(S)-etil-3-(2-metoximetóxi-3-metil- feniltio)- propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-9).

Rendimento: 93% 'H RMN (DMSOd6) δ: 0,87 (t, 3 H); 1,44 (m, 2 H); 1,59 (τη, 1 H); 1,98 (ls, 1 H); 2,64 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 3,04 (m, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 3,93 (dd, 1 H); 4,14 (dd, 1 H); 6,96 (m, 4 H); 7,15 (m, 2 H); 7,28 (dd, 1 H); 7,33 (dd, 1 H).

Dissolve-se 1,1 g (0,0028 mol) do produto (1-9) em 5 ml de metanol, depois adiciona-se 0,29 g (0,0025 mol) de ácido fumárico solubilizado em 3 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se pentano. O precipitado formado é filtrado, lavado com pentano e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 1,19 g (0,0023 mol) do fumarato do composto (1-9) sob a forma de um sólido branco.

F: 86 - 8°C

[a] = - 8 (c = 0,512, metanol) Análise C25H31N06S2: Calc.%: C 59,38 H6,18 N 2,77 Enc.: C 59,32 H6,18 N 2,98 'H RMN (DMSOdé) δ: 0,87 (t, 3 H); 1,44 (m, 2 H); 1,63 (m, 1 H); 2,68 (m, 2 H); 2,85 (m, 2 H); 3,02 (dd, 1 H); 3,11 (m, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 3,97 (dd, 1 H); 4,16 (dd, 1 H); 6,61 (s, 2 H); 6,96 (m, 4 H); 7,16 (m, 2 H); 7,29 (dd, 1 H); 7,34 (m, 1 H) HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (95: 5), 1 ml/min): composto (1-9), tempo de retenção = 16,62 min; composto (1-10), tempo de retenção = 14,69 min; relação dos AUC, (1-9)/(1-10) = 97:3.

Exemplo de referência 10: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(R)-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5 -benzoxatiepina (1-10) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir de uma mistura de reação contendo o 2-(R) -etil-3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeído (IId-2) em vez de 2- (S)- etil-3-(2-metoximetóxi- 3-metil-feniltio)-propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-10).

Rendimento: 49% *H RMN (DMSOd6) δ: 0,86 (t, 3 H); 1,43 (m, 2 H); 1,56 (m, 1 H); 2,89 (m, 7 H); 3,80 (s, 3 H); 3,91 (dd, 1 H); 4,14 (dd, 1 H); 6,95 (m, 4 H); 7,24 (m, 4 H).

Dissolve-se 0,17 g (0,0044 mol) de produto (1-10) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,05 g (0,0043 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,15 g (0,0030 mol) de maleato do composto (1-10) sob a forma de um sólido branco.

F: 140°C

[a] = + 71,7 (c = 0,318, metanol) Análise C25H3iN06S2: Cale. %: C 59,38 H6,18 N2,77 Enc.: C 59,20 H 6,07 N 2,93 *H RMN (DMSOds) δ: 0,90 (t, 3 H); 1,52 (m, 2 H); 1,99 (m, 1 H); 3,16 (m, 7 H); 3,82 (s, 3 H); 4,33 (ld, 1 H); 4,44 (m, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 7,02 (m, 4 H); 7,24 (m, 3 H); 7,40 (d, 1 H) HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (95: 5), 1 ml/min): composto (1-10), tempo de retenção = 14,01 min; composto (1-9), tempo de retenção = 16,47 min; relação dos AUC, (1-10) / (1-9) = 98: 2.

Exemplo de referência 11: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-n-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-11) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir da mistura de reação contendo o 2-(S)- n-propil- 3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeído (IIe-1) em vez de 2- (S)- etil-3-(2-metoximetóxi- 3-metil-feniltio)-propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-11).

Rendimento: 80% *H RMN (DMSOdé) δ: 0,85 (t, 3 H); 1,33 (m, 4 H); 1,65 (m, 1 H); 1,96 (m, 1 H); 2,63 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 3,03 (m, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 3,92 (dd, 1 H); 4,14 (dd, 1 H); 6,95 (m, 4 H); 7,16 (m, 2 H); 7,28 (d, 1 H); 7,34 (d, 1 H).

Dissolve-se 0,31 g (0,0077 mol) do produto (1-11) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,08 g (0,0070 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,31 g (0,0060 mol) de maleato do composto (1-11) sob a forma de um sólido branco.

F: 132-3°C

[a] = - 12,7 (c = 0,434, metanol) Análise C26H33NO6S2: Cale. %: C 60,09 H 6,40 N2,70 Enc.: C 60,13 H 6,29 N 2,87 ’H RMN (DMSOdé) δ: 0,87 (t, 3 H); 1,32 (m, 2 H); 1,45 (m, 2 H); 2,05 (ls, 1 H); 3,13 (m, 8 H); 3,82 (s, 3 H); 4,33 (ld, 1 H); 4,43 (Id, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 7,02 (m, 4 H); 7,24 (m, 3 H); 7,40 (d, 1 H). HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (97: 3), 1 ml/min): composto (1-11), tempo de retenção = 8,65 min; composto (1-12), tempo de retenção = 9,16 min; relação dos AUC, (1-11) / (1-12) = 93: 7.

Exemplo de referência 12: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(R)-n-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-12) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir da mistura de reação contendo o 2-(R)-n-propiI-3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeído (IIe-2) em vez de 2- (S)- etil-3-(2-metoximetóxi- 3-metil-feniltio)-propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-12).

Rendimento: 47% 'H RMN (CDCIj) δ: 0,90 (t, 3 H); 1,37 (m, 2 H); 1,46 (m, 2 H); 1,81 (m, 1 H); 2,74 (m, 2 H); 3,03 (m, 5 H); 3,90 (s, 3 H); 4,08 (dd, 1 H); 4,20 (dd, 1 H); 6,84 (d, 1 H); 6,94 (m, 3 H); 7,14 (m, 2 H); 7,34 (m, 2 H).

Dissolve-se 0,16 g (0,0039 mol) de produto (1-12) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,04 g (0,0034 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,12 g (0,0023 mol) de maleato do composto (1-12) sob a forma de um sólido branco.

F: 131 -3°C

[a] = + 63,3 (c = 0,216, metanol) Análise Cale. %: C 60,09 H 6,40 N 2,70 Enc.: C 60,15 H 6,56 N2,79 'H RMN (DMSOdé) δ: 0,87 (t, 3 H); 1,32 (m, 2 H); 1,46 (m, 2 H); 2,05 (ls, 1 H); 3,16 (m, 8 H); 3,82 (s, 3 H); 4,33 (ld, 1 H); 4,43 (ls, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 7,02 (m, 4 H); 7,24 (m, 3 H); 7,40 (d, 1 H) HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (97: 3), 1 ml/min): composto (1-12), tempo de retenção = 9,15 min; composto (1-11), tempo de retenção = 8,66 min; relação dos AUC, (1-12) / (1-11) = 94: 6.

Exemplo de referência 13: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-13) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir da mistura de reação contendo o 2-(S)-iso- propil-3-(2-metóxi-feniltio)- propionaldeido (Ilf) em vez de 2- (S)- etil-3-(2-metoximetóxi- 3-metil-feniltio)- propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-13).

Rendimento: 70% lH RMN (DMSOd6) δ: 0,88 (d, 3 H); 0,90 (d, 3 H); 1,46 (m, 1 H); 1,92 (m, 2 H); 2,65 (m, 2 H); 2,82 (dd, 1 H); 2,91 (m, 2 H); 3,08 (m, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 3,94 (dd, 1 H); 4,13 (dd, 1 H); 6,95 (m, 4 H); 7,15 (m, 2 H); 7,32 (m, 2 H).

Dissolve-se 0,31 g (0,0077 mol) do produto (1-13) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,08 g (0,0069 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,32 g (0,0061 mol) de maleato do composto (1-13) sob a forma de um sólido branco.

F: 114- 5°C

[a] = - 29,6 (c = 0,361, metanol) Análise Calc.%: C 60,09 H 6,40 N2,70 Enc.: C 60,03 H6,61 N 2,83 'H RMN (DMSOd6) δ: 0,89 (d, 3 H); 0,93 (d, 3 H); 1,90 (ls, 1 H); 2,02 (m, 1 H); 2,94 (dd, 1 H); 3,06 (m, 3 H); 3,30 (m, 3 H); 3,81 (s, 3 H); 4,32 (ld, 1 H); 4,44 (ls, 1 H); 6,04 (s, 3 H); 6,97 (m, 2 H); 7,08 (m, 2 H); 7,22 (m, 2 H); 7,31 (dd, 1 H); 7,41 (dd, 1 H).

Exemplo de referência 14: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-7-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-14) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir da mistura de reação contendo o 2-(S)-metil-3-(2-metóxi-feniltio) propionaldeído (IIb-1) em vez de 2- (S)- etil-3-(2-metoximetóxi- 3-metil-feniltio)- propionaldeído (Ve) e usando 3-(R)-amino-7- metil-3,4- diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ib) em vez de 3-(R)-amino-3,4- diidro-2H-l,5- benzoxatiepina (Ia-1), obtém-se o composto (1-14) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 36% RMN (CDC13) δ: 1,10 (d, 3 H); 1,68 (ls, 1 H); 1,91 (m, 1 H); 2,25 (s, 3 H); 2,62 (dd, 1 H); 2,77 (m, 2 H); 2,92 (dd, 1 H); 3,08 (m, 3 H); 3,90 (s, 3 H); 4,00 (dd, 1 H); 4,20 (dd, 1 H); 6,88 (m, 4 H); 7,15 (m, 2 H); 7,31 (dd, 1 H).

Dissolve-se 0,22 g (0,0056 mol) de produto (1-14) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,065 g (0,0056 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, um precipitado branco se forma, é filtrado e secado sob vácuo a 50 °C. Obtém-se 0,25 g (0,0049 mol) de maleato do composto (1-14) sob a forma de um sólido branco.

F: 148°C

[a] = - 12,2 (c = 0,302, metanol) Análise Calc.%: C 59,38 H6,18 N 2,77 Enc.: C 59,63 H 6,20 N 2,95 'H RMN (DMSOdó) 6: 1,10 (d, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,23 (s, 3 H); 2,81 (dd, 1 H); 2,97 (m, 1 H); 3,09 (dd, 1 H); 3,25 (m, 4 H); 3,78 (ls, 1 H); 3,82 (s, 3 H); 4,24 (ld, 1 H); 4,41 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,99 (m, 4 H); 7,19 (m, 2 H); 7,28 (d, 1 H).

Exemplo de referência 15: 3- (R) -[3- (2-metóxi-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-6-metil-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-15) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir de mistura de reação contendo o 2-(S)-metil-3-(2-metóxi-feniltio) propionaldeído (IIb-1) em vez de 2- (S)- etil-3-(2-metoximetóxi- 3-metil-feniltio)- propionaldeído (Ve) e usando 3-(R)-amino-6-metil-3,4- diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (Ic) em vez de 3-(R)-amino-3,4- diidro-2H- 1,5- benzoxatiepina (Ia-1), obtém-se o composto (1-15) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 23% *H RMN (DMSOdé) δ: 1,00 (d, 3 H); 1,75 (m, 1 H); 1,99 (ls, 1 H); 2,31 (s, 3 H); 2,53 (m, 1 H); 2,66 (m, 2 H); 2,84 (dd, 1 H); 3,09 (m, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 3,92 (dd, 1 H); 4,17 (ld, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 6,94 (m, 3 H); 7,02 (t, 1 H); 7,15 (td, 1 H); 7,27 (d, 1 H).

Dissolve-se 0,10 g (0,0026 mol) do produto (1-15) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,03 g (0,0026 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,11 g (0,0022 mol) de maleato do composto (1-15) sob a forma de um sólido branco.

F: 111 - 3°C

[a] = + 16,3 (c = 0,214, metanol) Análise Calc.%: C 59,38 H6,18 N2,77 Enc.: C 58,74 H 6,20 N3,01 ‘H RMN (DMSOds) δ: 1,10 (d, 3 H); 2,12 (ls, 1 H); 2,33 (s, 3 H); 2,81 (dd, 1 H); 2,99 (ls, 1 H); 3,09 (dd, 1 H); 3,28 (lm, 5 H); 3,82 (s, 3 H); 4,39 (lm, 2 H); 6,04 (s, 2 H); 6,90 (d, 1 H); 6,97 (m, 3 H); 7,10 (t, 1 H); 7,20 (td, 1 H); 7,28 (dd, 1 H).

Exemplo de referência 16: 3- (R) -[3- (2,3-diidro-benzofuran-7-tio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-16) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir de mistura de reação contendo o 2-(S)-metil-3-(2,3- diidro-benzofuran-7-tio) propionaldeído (IIc) em vez de 2- (S)- etil-3-(2-metoximetóxi- 3-metil-feniltio)- propionaldeído (Ve), obtém-se o composto (1-16) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 40% Ή RMN (DMSOd*) δ: 0,96 (d, 3 H); 1,70 (m, 1 H); 1,97 (ls, 1 H); 2,67 (m, 4 H); 3,07 (m, 3 H); 3,19 (t, 2 H); 3,32 (s, 3 H); 3,89 (dd, 1 H); 4,14 (ld, 1 H); 4,54 (t, 2 H); 6,79 (t, 1 H); 6,97 (m, 2 H); 7,08 (m, 2 H); 7,17 (m, 1 H); 7,33 (d, 1 H).

Dissolve-se 0,20 g (0,0005 mol) de produto (1-16) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,055 g (0,0005 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C Obtém-se 0,15 g (0,0003 mol) de maleato do composto (1-16) sob a forma de um sólido branco.

F: 116- 8°C

[a] = + 8,2 (c = 0,291, metanol) Análise Cale. %: C 59,62 H 5,80 N 2,78 Enc.: C 59,51 H 5,70 N 3,06 'H RMN (DMSOd6) δ: 1,07 (d, 3 H); 2,06 (ls, 1 H); 2,83 (m, 1 H); 2,95 (ls, 1 H); 3,08 (m, 2 H); 3,21 (t, 2 H); 3,25 (m, 2 H); 3,79 (ls, 1 H); 4,33 (ld, 1 H); 4,42 (ls, 1 H); 4,56 (t, 2 H); 6,04 (s, 2 H); 6,82 (t, 1 H); 7,09 (m, 4 H); 7,24 (td, 1 H); 7,40 (d, 1 H), Exemplo de referência 17: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-17) Em um frasco de 100 ml, introduz-se 0,69 g (0,0016 mol) de 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VTb), 10 ml de metanol e 3 ml de ácido clorídrico (5N). A mistura é levada a 50 °C durante 12 h. O metanol é evaporado sob pressão reduzida depois adiciona-se 3 ml de uma solução aquosa de soda (5N) e a mistura é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: diclorometano; metanol = 99: 1). Recupera-se 0,31 g (0,0008 mol) do composto (1-17) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 37% ‘H RMN (DMSOd6) δ: 0,98 (d, 3 H); 1,73 (m, 1 H); 2,16 (s, 3 H); 2,61 (m, 3 H); 2,81 (dd, 1 H); 2,96 (dd, 1 H); 3,07 (m, 2 H); 3,92 (dd, 1 H); 4,15 (dd, 1 H); 6,72 (t, 1 H); 6,98 (m, 3 H); 7,16 (m, 2 H); 7,34 (d, 1 H).

Dissolve-se 0,31 g (0,0008 mol) de produto (1-17) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,09 g (0,0008 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,25 g (0,0005 mol) de maleato do composto (1-17) sob a forma de um sólido branco.

F: 124 - 6°C

[a] = -1,2 (c = 0,255, metanol) Análise Calc.%: C 59,63 H 5,94 N 2,85 Enc.: C 59,23 H 5,78 N 2,80 ]H RMN (DMSOd6) δ: 1,09 (d, 3 H); 2,07 (ls, 1 H); 2,17 (s, 3 H); 2,75 (dd, 1 H); 2,98 (m, 2 H); 3,16 (ls, 1 H); 3,26 (m, 2 H); 3,80 (ls, 1 H); 4,35 (ld, 1 H); 4,45 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,76 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,06 (m, 2 H); 7,16 (d, 1 H); 7,25 (td, 1 H); 7,39 (dd, 1 H).

Exemplo de referência 18: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-18) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo o 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) por 3-(R)- [3-(2- metoximetóxi- feniltio) -2-(S) metil-propil[ aminio-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VId) obtém-se o composto (1-18) sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Rendimento: 95% Ή RMN (DMSOd$) δ: 0,99 (d, 3 H); 1,73 (m, 1 H); 2,59 (m, 3 H); 2,80 (m, 1 H); 3,05 (m, 3 H); 3,91 (dd, 1 H); 4,15 (ld, 1 H); 6,78 (m, 2 H); 6,99 (m, 3 H); 7,19 (m, 2 H); 7,33 (m, 1 H).

Dissolve-se 1,2 g (0,0033 mol) de produto (1-18) em 5 ml de metanol, depois adiciona-se 0,3 g (0,0026 mol) de ácido maleico solubilizado em 3 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico, e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,88 g (0,0018 mol) de maleato do composto (1-18) sob a forma de um sólido branco.

F: 119 - 21°C

[a] = - 15,3 (c = 0,416, metanol) Análise Calc.%: C 57,84 H 5,70 N 2,93 Enc.: C 57,51 H5,82 N2,80 lH RMN (DMSOd6) δ: 1,09 (d, 3 H); 2,1 (m, 1 H); 2,79 (dd, 1 H); 2,95 (m, 1 H); 3,05 (dd, 1 H); 3,18 (m, 1 H); 3,29 (m, 3 H); 3,81 (ls, 1 H); 4,35 (ld, 1 H); 4,45 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,82 (m, 2 H); 7,06 (m, 3 H); 7,24 (m, 2 H); 7,39 (dd, 1 H).

Exemplo de referência 19: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-3-etil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-19) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo o 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) por 3-(R)- [3-(2- metoximetóxi-3-etil-feniltio) -2-(S) metil-propil[ aminio-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIe), obtém-se o composto (1-19) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 33% 'H RMN (CDC13) δ: 1,04 (d, 3 H); 1,22 (t, 3 H); 1,91 (m, 1 H); 2,67 (q, 2 H); 2,79 (m, 4 H); 3,05 (m, 2 H); 3,15 (m 1 H); 4,02 (dd, 1 H); 4,34 (dd, 1 H); 6,77 (t, 1 H); 6,98 (m, 2 H); 7,13 (m, 2 H); 7,32 (dd, 1 H); 7,37 (dd, 1 H).

Dissolve-se 0,11 g (0,0003 mol) de produto (1-19) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,033 g (0,00028 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico, e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,075 g (0,00015 mol) de maleato do composto (1-19) sob a forma de um sólido branco.

F: 120°C

[a] = + 1,4 (c = 0,280, metanol) Análise Calc.%: C 59,38 H6,18 N2,77 Enc.: C 59,18 H 6,28 N2,68 'H RMN (DMSOd6) δ: 1,11 (m, 6 H); 2,07 (ls, 1 H); 2,58 (q, 2 H); 2,74 (dd, 1 H); 2,99 (m, 2 H); 3,21 (m, 3 H); 3,79 (ls, 1 H); 4,34 (ld, 1 H); 4,42 (ls, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,80 (t, 1 H); 7,05 (m, 3 H); 7,17 (d, 1 H); 7,24 (td, 1 H); 7,39 (d, 1 H); 8,56 (ls, 1 H permutável).

Exemplo de referência 20: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-20) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo o 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) por 3-(R)- [3-(2- metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (Via), obtém-se o composto (1-20) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 91% 'H RMN (DMSOd6) δ: 0,85 (t, 3 H); 1,42 (m, 2 H); 1,57 (m, 1 H); 2,16 (s, 3 H); 2,66 (m, 2 H); 2,85 (m, 3 H); 3,07 (m, 2 H); 3,94 (dd, 1 H); 4,14 (dd, 1 H); 6,72 (t, 1 H); 6,98 (m, 3 H); 7,17 (m, 2 H); 7,34 (d, 1 H).

Dissolve-se 0,32 g (0,0008 mol) de produto (1-20) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,09 g (0,0008 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,31 g (0,0006 mol) do maleato do composto (1-20) sob a forma de um sólido branco.

F: 111 - 2°C

[a] = - 7,8 (c = 0,332, metanol) Análise Calc.%: C 59,38 H6,18 N2,77 Enc.: C 59,04 H6,28 N2,84 'H RMN (DMSOdô) δ: 0,87 (t, 3 H); 1,52 (m, 2 H); 1,94 (ls, 1 H); 2,17 (s, 3 H); 3,07 (m, 6 H); 3,81 (ls, 1 H); 4,34 (ld, 1 H); 4,43 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,76 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,06 (m, 2 H); 7,16 (d, 1 H); 7,25 (td, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 8,64 (ls, H permutáveis) Exemplo de referência 21: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-iso-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-21) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo o 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) pelo 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) iso-propil- propil ] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIc), obtém-se o composto (1-21) que não é purificado neste estágio, mas salificado diretamente.

Rendimento bruto: 84%.

Dissolve-se 0,083 g (0,0002 mol) de produto (1-21) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,024 g (0,0002 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,08 g (0,00015 mol) do maleato do composto (1-21) sob a forma de um sólido branco.

F: 127°C

[a] = - 29,4 (c = 0,211, metanol) Análise C26H33NO6S2: Cale. %: C 60,09 H 6,40 N 2,70 Enc.: C 59,85 H 6,43 N 2,77 'H RMN (DMSOdé) δ: 0,85 (d, 3 H); 0,90 (d, 3 H); 1,85 (ls, 1 H); 2,01 (ls, 1 H); 2,17 (s, 3 H); 2,86 (dd, 1 H); 2,96 (dd, 1 H); 3,10 (ls, 1 H); 3,29 (ls, 3 H); 3,83 (ls, 1 H); 4,34 (d, 1 H); 4,44 (ls, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,76 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,07 (m, 2 H); 7,17 (d, 1 H); 7,25 (t, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 8,65 (ls, H permutáveis).

Exemplo de referência 22: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-6-metil-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-22) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo 0 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) pelo 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil ] amino-6-metil- 3,4-diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIg), obtém-se o composto (1-22) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 95% ’H RMN (DMSOdé) δ: 0,98 (d, 3 H); 1,74 (m, 1 H); 2,16 (s, 3 H); 2,31 (s, 3 H); 2,55 (m, 1 H); 2,41 (m, 2 H); 2,86 (m, 1 H); 2,96 (dd, 1 H); 3,11 (m, 2 H); 3,94 (ls, 1 H); 4,17 (ld, 1 H); 6,72 (t, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 6,92 (d, 1 H); 6,97 (d, 1 H); 7,03 (t, 1 H); 7,14 (d, 1 H).

Dissolve-se 0,315 g (0,0008 mol) do produto (1-22) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,084 g (0,0007 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,35 g (0,0007 mol) de maleato do composto (1-22) sob a forma de um sólido branco.

F: 108-9°C

[a] = + 13,4 (c = 0,209, metanol) Análise C25H3iN06S2: Calc.%: C 59,38 H6,18 N 2,77 Enc.: C 59,38 H 6,26 N 3,00 'H RMN (DMSOdô) δ: 1,09 (d, 3 H); 2,06 (m, 1 H); 2,17 (s, 3 H); 2,33 (s, 3 H); 2,75 (dd, 1 H); 2,99 (m, 2 H); 3,16 (ls, 1 H); 3,27 (m, 3 H); 3,79 (ls, 1 H); 4,39 (m, 2 H); 6,04 (s, 2 H); 6,76 (t, 1 H); 6,90 (d, 1 H); 7,00 (m, 2 H); 7,10 (t, 1 H); 7,16 (d, 1 H).

Exemplo de referência 23: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-3-metóxi-feniltio) -2-(S)-metil-propilj amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-23) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo o 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) pelo 3-(R)- [3-(2- metoximetóxi-3-metóxi- feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (Vii). Obtém-se o composto (1-23) que não é purificado neste estágio mas salificado diretamente.

Rendimento bruto: 73% Dissolve-se 0,13 g (0,0003 mol) de produto (1-23) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,035 g (0,0003 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C Obtém-se 0,103 g (0,0002 mol) de maleato do composto (1-23) sob a forma de um sólido branco.

F: 137-9°C

[a] = - 11,6 (c = 0,268, metanol) Análise C24H29NO7S2: Calc.%: C 56,78 H5,76 N 2,76 Enc.: C 56,82 H5,85 N 2,89 'H RMN (DMSOd6) 6: 1,08 (d, 3 H); 2,07 (m, 1 H); 2,79 (dd, 1 H); 2,96 (m, 1 H); 3,04 (dd, 1 H); 3,17 (m, 1 H); 3,27 (m, 3 H); 3,79 (s, 3 H); 4,35 (ld, 1 H); 4,44 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,77 (m, 1 H); 6,86 (m, 2 H); 7,06 (m, 2 H); 7,24 (m, 1 H); 7,39 (d, 1 H); 8,79 (ls, permutável); 9,02 (ls, permutável).

Exemplo de referência 24: 3- (R) -[3- (2,3-dimetóxi-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-24) Procedendo-se como no exemplo 26, mas a partir de uma mistura de reação contendo 2-(S)-metil-3-(2,3-dimetóxi-feniltio)-propionaldeído (Ilg) em vez de 2-(S)-etil-3-(2-metoximetóxi-3-metil- feniltio) propionaldeído (Ve), obtém-se 0 composto (1-24).

Rendimento: 37% ‘H RMN (CDCI3) δ: 1,00 (d, 3 H); 1,78 (m, 1 H); 2,02 (ls, 1 H); 2,62 (m, 3 H); 2,81 (dd, 1 H); 3,08 (m, 3 H); 3,70 (s, 3 H); 3,78 (s, 3 H); 3,92 (dd, 1 H); 4,17 (dd, 1 H); 6,86 (m, 2 H); 7,01 (m, 3 H); 7,17 (m, 1 H); 7,33 (d, 1 H).

Dissolve-se 0,22 g (0,0005 mol) de produto (1-24) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,057 g (0,0005 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,175 g (0,0003 mol) de maleato do composto (1-24) sob a forma de um sólido branco.

F: 117-9°C

[a] = + 1 (c = 0,270, metanol) Análise C25H31NO7S2: Calc.%: C 57,56 H 5,99 N2,68 Enc.: C 57,16 H 5,82 N2,92 *H RMN (DMSOdô) δ: 1,11 (d, 3 H); 2,14 (ls, 1 H); 2,82 (dd, 1 H); 2,98 (ls, 1 H); 3,11 (dd, 1 H); 3,17 (ls, 1 H); 3,30 (m, 3 H); 3,72 (s, 3 H); 3,79 (s, 3 H); 4,34 (ld, 1 H); 4,40 (ls, 1 H); 6,89 (m, 2 H); 7,06 (m, 3 H); 7,25 (m, 1 H); 7,40 (dd, 1 H); 8,78 (ls, H permutáveis).

Exemplo de referência 25: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-3-iso-propil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-25) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo o 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) por 3-(R)- [3-(2- metoximetóxi-3-iso-propil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (Vlh), obtém-se 0 composto (1-25) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 68% ’H RMN (CDCI3) δ: 1,05 (d, 3 H); 1,23 (d, 6 H); 1,55 (ls, H permutáveis); 1,91 (m, 1 H); 2,76 (m, 3 H); 2,86 (dd, 1 H); 3,04 (m, 2 H); 3,14 (ls, 1 H); 3,32 (m, 1 H); 4,02 (dd, 1 H); 4,33 (dd, 1 H); 6,80 (m, 1 H); 6,97 (m, 2 H); 7,15 (m, 2 H); 7,34 (m, 2 H).

Dissolve-se 0,124 g (0,0003 mol) do produto(l-25) em 3ml de metanol, depois adiciona-se 0,036 g (0,0003 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida, depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,155 g (0,0003 mol) de maleato do composto (1-25) sob a forma de um sólido branco.

F: 126°C

[a] = + 4,1 (c = 0,245, metanol) Análise C26H33NO6S2: Calc.%: C 60,09 H6,40 N2,69 Enc.: C 59,70 H6,33 N2,72 ]H RMN (DMSOdô) δ: 1,09 (d, 3 H); 1,15 (d, 6 H); 2,08 (m, 1 H); 2,75 (dd, 1 H); 2,98 (m, 2 H); 3,16 (ls, 1 H); 3,27 (m, 4 H); 3,78 (ls, 1 H); 4,34 (ld, 1 H); 4,43 (ld, 1 H); 6,04 (s, 2 H); 6,84 (t, 1 H); 7,06 (m, 3 H); 7,18 (d, 1 H); 7,24 (t, 1 H); 7,39 (d, 1 H); 8,52 (ls, permutável); 8,76 (ls, permutável).

Exemplo de referência 26: 3- (R) -[3- (2-hidróxi-6-metil-feniltio) -2-(S)-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina (1-26) Procedendo-se como no exemplo de referência 17, mas substituindo o 3-(R)- [3-(2-metoximetóxi-3-metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIb) por 3-(R)- [3-(2- metoximetóxi-6- metil-feniltio) -2-(S) metil-propil] amino-3,4- diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina (VIj), obtém-se o composto (1-26) sob a forma de um óleo incolor.

Rendimento: 88% 'H RMN (DMSOd6) δ: 0,95 (d, 3 H); 1,61 (m, 1 H); 2,40 (s, 3 H); 2,60 (m, 2 H); 2,77 (dd, 1 H); 2,88 (dd, 1 H); 3,00 (m, 2 H); 3,88 (dd, 1 H); 4,11 (dd, 1 H); 6,71 (m, 2 H); 6,99 (m, 3 H); 7,17 (m, 1 H); 7,33 (dd, 1 H).

Dissolve-se 0,39 g (0,001 mol) de produto (1-26) em 3 ml de metanol, depois adiciona-se 0,105 g (0,0009 mol) de ácido maleico solubilizado em 2 ml de metanol. Concentra-se a solução obtida depois adiciona-se éter etílico. O precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado sob vácuo a 50°C. Obtém-se 0,37 g (0,0007 mol) do maleato do composto (1-26) sob a forma de um sólido branco.

F: 153-4°C

[a] = 0 (c = 0,2, metanol) Análise C24H29NO6S2: Calc.%: C 58,63 H5,95 N2,85 Enc.: C 58,53 H5,97 N3,04 'H RMN (DMSOd*) δ: 1,06 (d, 3 H); 1,96 (m, 1 H); 2,42 (s, 3 H); 2,71 (dd, 1 H); 2,91 (dd, 2 H); 3,15 (m, 1 H); 3,24 (ls, 2 H); 3,76 (ls, 1 H); 4,36 (m, 2 H); 6,04 (s, 2 H); 6,74 (d, 2 H); 7,05 (m, 3 H); 7,24 (m, 1 H); 7,39 (dd, 1 H).

Os compostos de fórmula (1), assim como seus sais terapeuticamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas interessantes, notadamente propriedades citoprotetoras cardíacas.

Com efeito, eles são ativos ao nível de cardiomiócitos ao inibirem a contratura da aurícula esquerda isolada do rato induzida por veratrina. Admite-se, com efeito, que a veratrina retarda a inativação do canal sódico e cria uma corrente sódica persistente que reproduz a sobrecarga sódica observada quando da isquemia. Este teste farmacológico é realizado de acordo com a técnica descrito em Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1993, 348,184, de acordo com 0 protocolo que segue.

Utiliza-se ratos machos Wistar (OFA, Iffa Credo, França) pesando 400-450 g. Os animais são colocados em quarentena de 4 a 8 dias com um acesso livre a ração padronizada de laboratório antes de sua utilização nas experiências. Os animais são abrigados individualmente 24 horas antes dos testes. Graças a um distribuidor automático, água filtrada a 0,2 μηι é disponível à vontade. A zona de quarentena e o laboratório de experiências são climatizados (temperatura: 20 + 3°C, grau hidrométrico: 55 + 5%), e com iluminação de 7 a 19 horas. Todos os ratos são tratados de acordo com a ética de animais de laboratório (Guide for the Care and Use of Laboratory Animais, U.S. Department of Agriculture, Public Health Service, National Institutes of Health publicação no. 85-23, revisada 1985), e o protocolo (no. 31) é realizado de acordo com as recomendações do comitê de ética local dos animais de pesquisa.

Os animais são sacrificados por meio de uma dose letal de pentobarbital sódico (50mg /kg) administrada por via intraperitoneal. O tórax é aberto e a aurícula esquerda rapidamente excisada e montada, em posição vertical, em uma cuba com órgão contendo 20 ml de líquido de Krebs (NaCl, 119 mols, KC1, 5,6 mmols; MgS04, 1,17 mmols; CaCl2, 2,1 mmols; NaH2P04, 1 mmol; NaHC03, 25 mmols; glucose, 10 mmols; pH = 7,4). O banho é mantido em uma temperatura constante de 34°C com borbulhamento em contínuo de uma mistura 02 / C02 (95:5). A aurícula é estimulada por meio de uma corrente elétrica com uma ffeqüência de 4 Hz (duração do impulso 1 ms) com a ajuda de dois eletrodos (Campden, Stimulator 915, Phymep, Paris, França). A força de contração é medida com a ajuda de um captor (Statham; UC2). O amplificador é conectado a uma interface MP 100, Biopac Systems, Goleta, CA, USA, e o sinal analógico é numerado simultaneamente e analisado (Acknowledge III, Biopac Systems). Após 30 min de retomo ao equilíbrio, uma concentração do produto a testar e do veículo é introduzida na cuba com órgão. Quinze minutos após a introdução do produto ou do veículo, a veratrina (100 pg;ml) é adicionada. A tensão sistólica desenvolvida é medida antes da introdução do produto ou do veículo e até antes da adição da veratrina, de modo a detectar qualquer efeito inotrópico negativo ou positivo do produto ou do veículo. A amplitude máxima da contratura induzida pela veratrina é medida independentemente do tempo. O produto a testar é dissolvido em DMSO em quantidade suficiente para obter uma solução mãe de concentração igual a 10 mmols. Esta solução mãe é em seguida diluída até concentração desejada em produto a testar por meio do líquido de Krebs. A mais forte concentração em DMSO in fine é de 0,1%. A análise estatística dos resultados intergrupos (produto versus veículo) é conduzida por uma análise de variância ANOVA seguida por um teste de Dunett. A atividade crioprotetora dos compostos da invenção foi igualmente colocada em evidência in vivo em um modelo de oclusão-reperfusão junto ao animal anestesiado.

Assim, os compostos da invenção são capazes de normalizar as perturbações elétricas de ECG provocadas por uma isquemia regional seguida por uma reperfusão e isto, sem efeito notável sobre os parâmetros hemodinâmicos. O teste em questão é realizado de acordo com a técnica descrita em J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 25, 126, de acordo com o protocolo seguinte.

Utiliza-se coelhos machos da Nova Zelândia (criação de Dombes, Romans, Chatillon sur Chalaronne, França) pesando 2,2 a 2,7 kg. Os animais são colocados em quarentena de 4 a 8 dias com um acesso livre a ração padronizada de laboratório antes de sua utilização nas experiências. Os animais são abrigados individualmente. Graças a um distribuidor automático, água filtrada a 0,2 pm, fica disponível à vontade. A zona de quarentena e o laboratório de experiências são climatizados (temperatura 20 ± 3°C, grau hidrométrico, 55 + 5%) e com luz de 7 às 19 horas. Todos os animais são tratados seguindo a ética de animais de laboratório (Guide for the Care and Use of Laboratory Animais, U.S. Department of Agriculture, Public Health Service, National Institutes of Health publicação no. 85-23, revisada 1985), e o protocolo (no. 28) é realizado de acordo com as recomendações do comitê de ética local dos animais de pesquisa. Os animais são anestesiados por meio de pentobarbital sódico (60 mg /kg) administrado por via intravenosa (i.v.) por intermédio de um catéter disposto ao nível da veia da aurícula. Os animais são instrumentados sob assistência respiratória (683 roedores /ventilador para animais pequenos, Havard Apparatus, Les Ulis, França). A mistura gasosa inalada é enriquecida com oxigênio. O ritmo respiratório, o volume corrente assim como a porcentagem de oxigênio na mistura gasosa são ajustados de modo a manter os gases no sangue nos limites fisiológicos. Um catéter de polietileno, introduzido na artéria carótida, é usado tanto para as medidas de pressão arterial e para retirar as amostras destinadas à análise dos gases do sangue (ABL 510, Radiometer, Copenhagen, Dinamarca). A anestesia é mantida por injeção de pentobarbital sódico em função das necessidades. A temperatura corporal dos animais é mantida durante toda a duração da experiência a 38- 39°C por meio de uma cobertura aquecedora (Homothermic Blanket, Haverd Aparattus). Os diferentes catéteres são enxaguados por meio de uma solução salina (0,9%) estéril, contendo heparina (150 U.I. /ml). O ECG (derivação DII) é registrado a fim de medir as variações da ffeqüência cardíaca (intervalo RR) e de amplitude do segmento ST. A pressão arterial é numerada e analisada simultaneamente (Dataflow ®, Crystal Biotech, Northboro, MA). O tórax do animal é aberto ao nível do quarto espaço intercostal e o pericário incisado de modo a deixar aparecer a artéria coronária esquerda. Uma ligatura (Vicryl ® 5;0, Ethicon, Paris, França) é passada sob esta artéria. Após exame de ECG, para retirar todos os sinais de lesões miocardíacas (elevação persistente do segmento ST além de 0,25 mV), um período de estabilização de 30 min é sistematicamente observado. Qualquer animal mostrando uma possível lesão miocardíaca é excluído do estudo. O composto a testar ou o veículo é administrado per os (p. o) em solução em metil celulose a 1% à razão de 1 ml /kg, por intermédio de um tubo gástrico de borracha flexível. A anestesia é efetuada 60 min após administração do composto a testar ou do veículo. A artéria coronária principal é então ligada durante 10 min, seja 60 min após a anestesia, a tensão da ligatura é em seguida solta totalmente durante 10 min depois restabelecida no final do procedimento. O coração é excisado e perfundido por meio de uma solução de formaldeído (10%). A superfície não fixada pelo formaldeído é considerada como a superfície em risco. Os parâmetros medidos na experiência são: - a pressão arterial sistólica e diastólica; - a freqüência cardíaca (medida a partir de intervalos RR); - a amplitude do segmento ST.

Todos os parâmetros mencionados acima são medidos pré-oclusão, 5 min e 10 min após-oclusão depois 5 min, 10 min e 20 min após a reperfusão.

Os resultados obtidos para alguns compostos de fórmula (1) dados a título de exemplos não limitativos, assim como os obtidos para o derivado R 56865 (bloqueador de canais sódicos não inativados), o Atenolol (β-bloqueante) e o Diltiazem (bloqueador dos canais cálcicos), escolhidos como produto de referência, são relatados na tabela abaixo: Os resultados dos testes mostram portanto que os compostos de fórmula (1): - se opõem à corrente sódica persistente induzida pela veratrina; - tendem a normalizar as perturbações elétricas de ECG provocadas por uma isquemia regional seguida por uma reperfusão. A atividade in vitro destes compostos da invenção é da mesma ordem de grandeza que a do produto R 56865, o Atenolol e o Diltiazem sendo inativos neste teste. A atividade in vivo destes compostos da invenção é muito superior à do conjunto dos produtos testemunhos (R 56865, Atenolol, e Diltiazem). Além disso, deve-se notar que a dose de 2,5 mg /kg, administrada por via oral, estes produtos da invenção inibem de modo eficaz a super-elevação do segmento ST sem modificar de modo significativo a freqüência cardíaca e a pressão arterial, contrário aos produtos testemunhos ativos neste modelo (Atenolol e Diltiazem).

As moléculas da invenção se opõem portanto à supercarga sódica interagindo especificamente ao nível do canal sódico não inativado. Elas mostram uma atividade cardioprotetora in vivo em ausência de um efeito hemodinâmico.

Deste fato, os compostos da invenção assim como seus sais terapeuticamente aceitáveis são potencialmente úteis como medicamentos, particularmente no domínio da cardiologia, notadamente no tratamento de algumas patologias cardio-vasculares, como por exemplo, a isquemia cardíaca, a angina do peito estável, a angina do peito instável, a insuficiência cardíaca, o infarto do miocárdio, os distúrbios do ritmo cardíaco, a síndrome de QT longo de origem congênita.

Os compostos da invenção podem ser igualmente dotados de uma atividade moduladora dos canais sódicos neuronais suficiente e possuindo propriedades farmacocinéticas apropriadas podem ser ativos ao nível do sistema nervoso central e / periférico. Consequentemente, alguns compostos da invenção são considerados como podendo ser igualmente úteis no tratamento de doenças ou distúrbios como, por exemplo, a isquemia cerebral, o ataque isquêmico transitório, as neuropatias de ordem traumática ou isquêmica, as doenças neurodegenerativas (Trends in Pharmacological Science, 1995, 16, 309; Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000, 27 (8), 569), a epilepsia e as dores de origem neuropática (Brain Res. 2000, 871 (1), 98). A administração dos compostos da invenção pode ser realizada por via oral, nasal, sublingual, retal ou parenteral. A título de exemplos de formulação não limitativos, duas preparações de compostos da invenção são dadas, abaixo. Os ingredientes assim como outros, terapeuticamente aceitáveis, podem ser introduzidos em outras proporções sem modificar o escopo da invenção. Os termos "ingrediente ativo" usados nos exemplos de formulação abaixo fazem referências a um composto de fórmula (I) ou um sal de adição ou eventualmente um hidrato de um sal de adição do composto de fórmula (1) com um ácido mineral ou um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável.

Exemplo de formulação 1: Comprimidos Ingrediente ativo 100 g Lactose 570 g Amido de milho 200 g Lauril sulfato de sódio 5 g Polivinilpirrolidona 10 g Celulose microcristalina 100 g Óleo vegetal saturado 15 g seja 10.000 comprimidos, compreendendo cada um 10 mg de ingrediente ativo.

Exemplo de formulação 2: Solução injetável Ingrediente ativo 10 mg Ácido acético 20 mg Acetato de sódio 5,9 mg Água destilada estéril q.s.p 2 ml Frasco ou ampola estéril.

REIVINDICAÇÕES

Claims (20)

1. Compostos derivados de 3-ariltio-propil-amino-3,4-diidro-2H-1,5-ariloxatiepina, caracterizados pelo fato de terem a fórmula geral (I) em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; ou - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 representa: - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um grupo hidróxi ou um radical metóxi; R4 representa: - um átomo de hidrogênio ou um radical metila; e R5 e R6, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alcóxi ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquilamino, selecionado a partir de N-metilamino e N,N-dimetilamino; desde que quando R4 representa um radical metila, então R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical alquilamino, selecionado a partir de N-metilamino e Ν,Ν-dimetilamino; ou os grupos OR4 e R5, formam com os carbonos que os transportam, um heterociclo não aromático com cinco ou seis membros, contendo pelo menos um átomo de oxigênio e R6 é como definido previamente, seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enanciômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; ou - um radical alquila, selecionado dentre o grupo compreendendo os radicais metila, etila, propila e isopropila; R3 representa: - um radical alquila, selecionado dentre o grupo compreendendo radicais metila, etila, propila e isopropila; - um grupo hidróxi ou um radical metóxi; R4 representa: - um átomo de hidrogênio ou um radical metila; e R5 e R6, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, selecionado dentre o grupo compreendendo radicais metila, etila e isopropila; - um radical alcóxi selecionado dentre o grupo compreendendo radicais metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi; - um radical alquiltio selecionado dentre o grupo compreendendo radicais metiltio, etiltio e isopropiltio; - um radical alquilamino; selecionado dentre o grupo compreendendo radicais N- metilamino e N,N- dimetilamino; ou R4 R5 representa um radical selecionado dentre o grupo compreendendo -CH2CH2-, -CH20-, -CH2CH20-; -CH2CH2S- e - CH2CH2NR4-, eR^é como definido previamente, seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos inorgânicos ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enanciômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados dentre os compostos seguintes: 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-metóxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2 hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-metil -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-n-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniItio) -2- metil-propil] amino-7-metil- 3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-6-metil- 3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-etil-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-diidro-benzofuran-7-tio) -2-metil-propií] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-metil-propil] amino- 6-metil- 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-metóxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3- [3-(2,3- dimetóxi-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-3-iso- propil-feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3- [3-(2-hidróxi-6-metil- feniltio) -2-metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos inorgânicos ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enanciômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

4. Processo de preparação de compostos de fórmula geral (1) como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 representa um radical alquila linear ou ramificado contendo 1 a 3 átomos de carbono ou um radical metóxi e R4 representa um radical metila, caracterizado pelo fato de que se faz reagir uma amina de fórmula (I) em que R] e R2 são como definidos na reivindicação 1, ou um de seus sais, com um aldeído de fórmula (II) (»> em que R3 representa um radical alquila linear ou ramificado contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical metóxi, R4 representa um radical metila e R5 e 1¾ são como definidos na reivindicação 1; em presença de um agente redutor e a uma temperatura compreendida entre -20°C e +25°C, para dar um composto de fórmula (1)

5. Processo de preparação de compostos de fónnula geral (1) como definidos em qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R3 representa um radical alquila linear ou ramificado contendo 1 a 3 átomos de carbono ou um radical metóxi e R4 representa um átomo de hidrogênio, caracterizado pelo fato de que se faz reagir uma amina de fórmula (I) em que R| e R? são como definidos na reivindicação 1, ou um de seus sais, com um composto de fórmula (V) (V) em que R3 representa um radical alquila linear ou ramificado contendo 1 a 3 átomos de carbono ou um radical metóxi e R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1, em presença de um agente redutor e a uma temperatura compreendida entre -20°C e +25°C, para dar um composto de fórmula (VI) que se hidrolisa para dar um composto de fórmula (1) em que R3 representa um radical alquila linear ou ramificado contendo 1 a 3 átomos de carbono ou um radical metóxi e R4 um átomo de hidrogênio.

6. Processo de preparação de compostos de fórmula geral (1), como definidos nas reivindicações 1 e 2, em que R3 é um grupo hidróxi, caracterizado pelo fato de que se faz reagir um epóxido de fórmula (III) em que Ri e R2 são como definidos na reivindicação 1, com um ariltiol de fórmula (IV) (IV) em que R4, R5, e R^, são como definidos na reivindicação 1, em um solvente prótico, em presença de uma base inorgânica e a uma temperatura compreendida entre 20°C e 70°C, para dar um composto de fórmula (1) em que R|, R2, R4, R5 e R^ são como definidos na reivindicação 1 e R3 é um grupo hidróxi.

7. Compostos de fórmula geral (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que eles são de configuração absoluta (R) ao nível do átomo de carbono assimétrico C(3) do fragmento 3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina e de configuração absoluta (S) ao nível do átomo de carbono assimétrico que transporta o grupo R3.

8. Compostos de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que são escolhidos dentre os estereoisômeros seguintes: 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- metóxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2 (S)- hidróxi -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltío) -2-(S)- metil -propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- etil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- n-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-7-metil- 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-metóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-6-metil- 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-etil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2,3 -diidro-benzofuran-7-tio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l ,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- etil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1.5- benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- iso-propil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l ,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino- 6-metil-3,4-diidro-2H-l ,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-metóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2,3- dimetóxi-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H- 1,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-3-iso- propil-feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-l,5-benzoxatiepina; 3-(R)- [3-(2-hidróxi-6-metil- feniltio) -2-(S)- metil-propil] amino-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina; seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos inorgânicos ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enanciômeros e as misturas de enaneiômeros, e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

9. Compostos sendo aminas, caracterizados pelo fato de terem a fórmula (I) d) em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; ou - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, como intermediários para a síntese dos compostos de fórmula (1).

10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que o átomo de carbono assimétrico C(3) é de configuração absoluta (R).

11. Processo de preparação de compostos de fórmula (I), como definidos cm qualquer das reivindicações 9 e 10, caracterizado pelo fato de que se transforma a N-Boc-(2-hidróxi fenil)-cisteína de fórmula (VIII) em álcool primário de fórmula (IX) (IX) por redução de um anidrido misto intermediário, formado in situ, por meio de um hidreto de boro simples ou complexo de acordo com uma técnica "one pot", depois cicliza-se o referido composto (IX) para obter o composto cíclico correspondente (X) que se trata por um ácido prótico para obter a amina de fórmula (I) que se salifica, caso seja desejado.

12. Compostos sendo aldeídos, caracterizados pelo fato de terem a fórmula (V) (V) em que R3 representa: - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical metóxi e R5e R6, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alcóxi, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquiltio ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquilamino selecionado a partir de N- metilamino e N,N- dimetilamino; úteis como intermediários na síntese de compostos de fórmula (1).

13. Compostos de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que o átomo de carbono assimétrico portador do grupo R3 é de configuração absoluta (S).

14. Processo de preparação de compostos de fórmula (lia), em que R3 representa um grupo metóxi, e de compostos de fórmula (Va) como definidos na reivindicação 12, em que R3 representa um grupo metóxi, caracterizado pelo fato de que a função álcool primário do intermediário do tipo 3-ariltio-l,2-propanodiol (XI) (XI) em que R representa um radical metila ou metoximetila e R5 e R6 são tais como definidos na reivindicação 1, é protegido sob forma de éter tritílico de fórmula (XII), (Xil) ativado sob a forma de um alcoolato alcalino, depois metilado por meio de um halogeneto ou sulfato de metila para dar o composto de fórmula (XIII) (XIII) em que R é como definido previamente, e se libera a função álcool primário por hidrólise do grupamento trifenilmetila em meio ácido prótico e obtém-se - quando R é um radical metila, um composto de fórmula (XI Va,) (XlVa,) do qual se oxida o álcool primário e obtém-se um composto de fórmula (lia) Ol-a) - quando R é um radical metoximetila, obtém-se um composto de fórmula (XIVa2) {xiv^) do qual se protege a função fenol por alquilação quimio-seletiva por meio de éter clorometilmetílico e obtém-se um composto de fórmula (XV) (XV) do qual se oxida o álcool primário e obtém-se um composto de fórmula (Va) (Va)

15. Processo de preparação de compostos de fórmula (II) e os compostos de fórmula (V), como definidos na reivindicação 12, em que R3 representa um radical alquila, caracterizado pelo fato de que - ou reduz-se um composto de fórmula (XVI) (XVI) em que R3 representa um radical alquila, ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono, e obtém-se um álcool de fórmula (XVII) (XVII) que se transforma em um éster de ácido p-toluenossulfônico (tosilato) de fórmula (XVIII) (XVIII) que se submete a uma hidrogenólise em presença de um catalisador de paládio para dar o composto (XIX) (XiX) que se faz reagir com um composto de fórmula (IV), eventualmente sob forma de sal alcalino, (IV) em que R4 representa - um átomo de hidrogênio ou um radical metila, e R5 e R6, idênticos ou diferentes, representam: - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila, ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alcóxi ramificado ou não, contendo de 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono; - um radical alquilamino selecionado a partir de N- metilamino e N,N- dimetilamino; desde que quando R4 representa um radical metila, então R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, um radical alquiltio ramificado ou não, contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical alquilamino selecionado a partir de N- metilamino e N,N-dimetilamino; ou os grupos OR4 e R5, formam com os carbonos que os transportam, um heterociclo não aromático com cinco ou seis membros, contendo pelo menos um átomo de oxigênio e R6 é como definido previamente, - ou, faz-se reagir o 3-bromo-2-metil-propan-l-ol com um composto de fórmula (IV) e obtém-se um composto de fórmula (XX) (XX) depois, quando R4 é um radical alquila ou forma com o grupo Rs adjacente um heterociclo, realiza-se diretamente uma oxidação do composto de fórmula (XX) em aldeído de fórmula (II) dl) quando R4 é um átomo de hidrogênio, então a função fenol do composto de fórmula (XX) é convertida em composto de fórmula (XXI) em que R representa um radical metoximetila (XXIa, R = MOM) ou um radical metila (XXIB, R = CH3), depois o álcool (XXIa) é oxidado em aldeído (II) (ii) e o álcool (XXIb) em aldeído (V)

16. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1, 2, 3, 7 ou 8, caracterizados pelo fato de serem a título de medicamentos.

17. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo fato de que elas contém, como ingrediente ativo, pelo menos um composto como definido em uma das reivindicações 1, 2, 3, 7 ou 8, associado a um suporte farmacêutico inerte ou outros veículos farmaceuticamente aceitáveis.

18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17, caracterizadas pelo fato de serem úteis no tratamento de angina do peito estável, angina do peito instável, insuficiência cardíaca, a síndrome de QT longo de origem congênita, o infarto do miocárdio e os distúrbios do ritmo cardíaco.

19. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17, caracterizadas pelo fato de serem úteis no tratamento de isquemia cerebral, o ataque isquêmico transitório, as neuropatias de ordem traumática, ou isquemia e a epilepsia.

20. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17, caracterizadas pelo fato de serem úteis no tratamento de dores de origem neuropática e as doenças neurodegenerativas.