ES2227481T3

ES2227481T3 - Derivados benzoaxatiepinas y su utilizacion como medicamentos.

Info

Publication number: ES2227481T3
Application number: ES02759802T
Authority: ES
Inventors: Bernard Vacher; Florence Castant-Cuisiat; Gareth John; Bruno Legrand
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2002-03-20
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2022-03-20
Also published as: MXPA03008570A; EP1370547A1; FR2822467B1; EP1370547B1; BR0208324A; BRPI0208324B1; ATE276240T1; US20040127552A1; JP4508531B2; DE60201264T2; CN1505623A; PT1370547E; FR2822467A1; JP2004538261A; DK1370547T3; CA2441534A1; AU2002308105B2; ZA200307362B; DE60201264D1; US7109234B2

Abstract

Derivados de la 3-ariltio-propil-amino-3, 4-dihidro-2H-1, 5-ariloxtiepina de fórmula general (1) **(Fórmula)** R5 en la que: R1 y R2, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de hidrógeno; - un átomo de flúor o un átomo de cloro; - un grupo hidroxi; - un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical ciclopropilo; - un radical ciclopropoxy, o - cuando los grupos R1 y R2 ocupan posiciones adyacentes en el ciclo aromático, entonces forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático; R3 representa: - un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un grupo hidroxi o un radical metoxi; R4 representa: - un átomo de hidrógeno o un radical metilo y R5 y R6 idénticos o diferentes representan: - un átomo de hidrógeno; - un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical alquilamino, siempre que cuando R4 representa un radical metilo entonces R5 represente un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquilamino o, los grupos OR4 y R5 forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, y R6 es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmaceúticamente aceptables.

Description

Derivados benzoaxatiepinas y su utilización como medicamentos.

La presente invención tiene por objeto unos derivados de la 3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina, su procedimiento de preparación y su utilización como medicamento.

Unos derivados indólicos de fórmula:

1

: en la que:

: R_{1} = cicloalquilo con C_{3}-C_{12} o policicloalquilo con C_{3}-C_{12};

: A = (CH_{2})nCO, SO_{2}, S(O), NHCO, (CH_{2})nCOO, SCO, O(CH_{2})nCO, HC=CHCO;

: R'_{2} = alquilo con C_{1}-C_{6}, HC=CH_{2}, CCH, (CH_{2})n'CH=CH_{2}, (CH_{2})n'CCH, (CH_{2})nAr, (CH_{2})nOR', (CH_{2})nOAr, (CH_{2})nCO_{2}R', (CH_{2})nNR_{5}R_{6};

: R_{9} = H, alquilo con C_{1}-C_{6}, (CH_{2})nCO_{2}R', (CH_{2})nOAr, (CH_{2})nAr, (CH_{2})nNR_{5}R_{6};

: R'_{12} = R'_{13} = R'_{14} = halógeno;

: X, Y = O, S, N, CH_{2}, CHR_{12}, NR_{12}, NR_{12}CO, CN, C=C, CO o un enlace;

: W = 0, 1; n = n' = 0-6;

: R_{5}, R_{6} = H ó alquilo con C_{1}-C_{6};

: R' = H ó alquilo con C_{1}-C_{6};

: Ar = residuo mono o policíclico, carbo o heterocíclico, carbo o heteroaromático;

: R_{12} = H

se reivindican en la solicitud internacional WO 93/03721 como antagonistas de la colecistoquinina útiles en el tratamiento de las depresiones.

Unos 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina de fórmula:

2

: en la que:

: R_{1}, R_{2} = H, alquilo, alcoxi, OH, halo;

: R_{3}, R_{4} = H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterocíclico;

: X = H, CO_{2}H, alquilo, arilo;

: Y = (C=O), CH_{2}OR_{5}; m = 0-2; n = 1-6;

: R_{5} = H, C_{1}-C_{6} alquilo, fenil-C_{1}-C_{6} alquilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo C_{1}-C_{4} alquilo o C_{1}-C_{4} alcoxi o metilendioxi o amino o nitro o hidroxi; un grupo carbamoilo no sustituido o sustituido por un grupo C_{1}-C_{4}alquilo, fenilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo o C_{1}-C_{4} alcoxi o metilendioxi o amino o nitro o hidroxi; un grupo fenilo- C_{1}-C_{4} alquilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo o C_{1}-C_{4} al coxi o metilendioxi o amino o nitro o hidroxi,

se reivindican en las patentes EP 300 088, EP 145 494 y en la solicitud internacional WO 85/02617 a la vez como antagonistas de los receptores de la serotonina del subtipo 5-HT_{2} y de los antagonistas del canal cálcico. Los mismos compuestos se reivindican en la patente EP 667 156 como unos agentes útiles en el tratamiento de las enfermedades oculares.

La preparación de los 3-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina-4-carbonitrilos de fórmula:

3

: en la que:

: R = H, OCH_{3}, CH_{3}, Cl;

se describe en Chem. Pharma. Bull. 1987, 35, 1919 y en el documento WO 85/02617.

Unos 1,5-benzoxatiepina-2-ona-4-arilos se describen como análogos de benzodiacepinas en Synth. Commun, 1996, 26, 4459 y Med. Sci. Res. 1996, 24, 589.

Unas 4-hidroxi-1,5-benzoxatiepinas se describen en Phosphorus Sulfur 1983, 14, 151 y J. Heterocyclic. Chem. 1994, 31, 1151.

Unas 1,5-benzoxatiepina-2,4-diona se describen en J. Heterocyclic. Chem. 1982, 19, 1241 y Rapid Commun. Mass Spectrom. 1991, 5, 137.

Unas 2,3-dihidro-1,5-benzotiacepinas sustituidas de modo diferente, emparentadas con el diltiacem, se describen en J. Org. Chem., 1999, 64, 2219. Otras se reivindican como agonistas de los receptores de la bradiquinina (FR 2 756 566; J. Med. Chem. 2000, 43, 2382 y 2387) o como inhibidores del neuropéptido Y (WO 98/35941) o como inhibidores de la enzima de conversión (US 5 723 457).

Unos ácidos difosfónicos de fórmula:

4

: en la que:

: R_{1} y R_{2} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo con C_{1}-C_{7}, un radical alcoxi con C_{1}-C_{7},un halógeno o un grupo trifluorometilo;

: R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con C_{1}-C_{7};

: X e Y representan, independientemente uno del otro, un átomo de azufre o de oxígeno;

: R'_{1} y R'_{2} idénticos o diferentes representan un radical alcoxi con C_{1}-C_{7};

: n = 0 ó 1; m y m' independientemente uno del otro = 0, 1 ó 2, la suma de n, m y

: m' = 1, 2 ó 3

se reivindican en la patente EP 481 920 como reguladores de intercambios cálcicos.

Unos derivados de 1,5-benzoxatiepina de fórmula:

5

se describen en Steroids 1998, 63(12), 672 y 1996, 61(5), 296 y utilizados como herramientas farmacocinéticas.

Unos derivados 3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina no han sido nunca descritos como unos abridores, activadores, agonistas, moduladores, bloqueadores, inhibidores o antagonistas de los canales sódicos voltajedependientes.

La insuficiencia coronaria que engloba diferentes patologías (por ejemplo la isquemia silenciosa, el angor estable, el angor inestable, el infarto de miocardio ...) constituye una de las principales causas de morbidez y de mortalidad en los países industrializados. El envejecimiento de la población debería también contribuir a agravar esta situación en los años venideros (Nature Medecine 1998, 4, 1241). En la insuficiencia coronaria, el estado de la función contractil es el principal determinante del pronóstico. Ahora bien, el alcance de la función contractil no puede estar limitado por los tratamientos que preservan la viabilidad de los cardiomiocitos en la zona comprometida por la isquemia.

Dos principios permiten aplazar la muerte de células cardíacas expuestas a la isquemia y por tanto limitar el grado de disfunción subsiguiente:

-: la reoxigenación rápida del tejido;

-: el mantenimiento de la homeostasia iónica de las células.

Si bien, por un lado, los progresos efectuados en tromboterapia y en cirugía cardíaca han tenido un impacto positivo, cuantificable en términos de beneficios clínicos (Lancet 1994, 343, 311; Arch. Intern. Med. 1996, 156, 1382) por el otro, en contrapartida, la contribución aportada por unos agentes citoprotectores per se, es actualmente casi inexistente (Scrip Magazine Nov. 1998, p.15).

En efecto, los medicamentos utilizados en la insuficiencia coronaria (por ejemplo, betabloqueantes, inhibidores cálcicos, derivados nitrados) actúan todos de manera indirecta, principalmente por un fenómeno hemodinámico. Así, los derivados nitrados actúan por vasodilatación venosa y coronaria, los betabloqueantes disminuyen la frecuencia y por tanto el trabajo cardíaco y los inhibidores de los canales cálcicos mejoran la perfusión cardíaca. El Nicorandil que es a la vez un nitrato y un activador de los canales potásicos ATP-dependientes, es vasodilatador y reduce el trabajo cardíaco (Eur. Heart J. 1999, 20, 51; Drugs 2000, 60(4), 955). La trimetazidina tiene unos efectos vasodilatadores y actúa sobre el metabolismo energético de las células expuestas a la isquemia (El Diccionario VIDAL®74^{ava} edición, p. 1940, 1998).

De ello resulta que los medicamentos capaces de proteger directamente la célula cardíaca en situación de isquemia (crónica o aguda), y por tanto contribuir a preservar la función cardíaca en ausencia de efecto hemodinámico notable, son altamente deseables.

Los mecanismos implicados en la muerte celular así como los que se oponen a la recuperación de la función cardíaca después del restablecimiento de la circulación sanguínea son múltiples y complejos. En efecto, su contribución relativa varía en el curso del tiempo y sus efectos son aditivos. Se admite sin embargo que la isquemia miocárdica perturba, entre otros, el funcionamiento de los canales sódicos y de la bomba Na^{+} /K^{+}. Esta última constituye el mecanismo principal de expulsión de los iones Na^{+} en las células cardíacas (J. Mol. Cell Cardiol. 1983, 30, 337). Estos efectos combinados están probablemente implicados en la acumulación intracelular de iones sodio observada durante la isquemia (Circ. Res. 1999, 84, 1401). Esta acumulación intracelular de iones sodio induce, por medio del intercambiador sodio-calcio, una sobrecarga cálcica ya durante el episodio isquémico y que es aún amplificada durante el proceso de reperfusión (Circulation 1994, 90, 391; J. Mol. Cell. Cardiol. 2000, 32, 1169). La elevación excesiva de la concentración intracelular de ión calcio disminuye la contractilidad y fragiliza el citosqueleto. Puede resultar de esto una contractura y provocar la muerte de la célula cardíaca. Además, la contractura de una célula puede dañar las células adyacentes y alcanzar también la zona de necrosis en el interior del tejido (Circ. Res. 1999, 85, 280; News Physiol. Sc. 2000, 15, 326). La alteración de la función contráctil de las células cardíacas expuestas se traduce, globalmente, por una alteración de la función cardíaca.

Teniendo en cuenta la principal función desempeñada por la sobrecarga sódica en la iniciación de los procesos que conducen a la muerte del miocito cardíaco, se han descrito numerosos compuestos que tienden a prevenirla (Pharmacol. Res. 1999, 39, 169). Actualmente, dos vías diferentes de entrada de los iones sodio en la célula constituyen el objeto de tentativas de intervenciones terapéuticas: el canal sódico voltajedependiente y el intercambiador sodio-protón, aunque la función de este último durante el episodio isquémico esté controvertida (J.Mol. Cell. Cardiol. 1998, 30, 829; Circulation 2000,102, 1977; J. Mol. Cell. Cardiol. 2000, 32, 1897). El cotransportador Na^{+}/HCO_{3}^{-} constituye una tercera vía de entrada de iones Na^{+} en la célula pero su contribución durante la isquemia es desconocida actualmente (Am. J. Physiol. 1999, 276, C576).

Se han descrito varios inhibidores del intercambiador sodio-protón, tales como, por ejemplo, los compuestos FR 183998 y FR 168888 (Fujisawa), SM-20550 (Sumitomo), KB-R9032 (Organon), MS-31-038 (Mitsui), EMD-96785 (Merck KgaA), cariporide (Aventis), TY-12533 (Eur. J. Pharmacol. 2000, 404, 211), BIIB-513 (Am. J. Physiol. 2000, 279, H1563) y los objetos de las solicitudes internacionales WO 99/43663, WO 99/61414 y WO 99/55690. El beneficio clínico de esta clase de compuestos en las enfermedades coronarias queda, sin embargo, por validar (Circulation 2000, 102, 3032).

Los bloqueadores de los canales sódicos voltajedependientes han constituido el objeto, en cuanto a sí mismos, de una búsqueda intensiva desde hace varios decenios. Un gran número de compuestos están, por consiguiente, disponibles. Estos últimos pueden ser divididos en tres subclases principales según su modo de interacción con los canales sódicos.

La primera subclase agrupa los antiarrítmicos de clase I, los anestésicos locales y algunos anticonvulsivos (Trends in Pharmacological Science 1992, 13, 352). Varios representantes de esta subclase están disponibles clínicamente. Los antiarrítmicos de clase I, los anestésicos locales y algunos anticonvulsivos tales como, por ejemplo, lidocaína, fenitoína, flecainida y quinidina, poseen un lugar común de interacción a nivel de los canales sódicos cardíacos y neuronales (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 9270). Estos agentes, sin embargo, no ejercen ninguna o sólo ejercen una débil actividad citoprotectora cardíaca. Además, su utilización en el tratamiento de las enfermedades coronarias presenta un riesgo elevado de efectos secundarios. En efecto, ha sido mostrado clínicamente que unos compuestos tales como la encainida y flecainida tienen un alto potencial arritmógeno cuando el terreno electrofisiológico es alterado tal como, por ejemplo, en el curso de la isquemia (Am. J. Cardiol. 1996, 7 (supp. 4A), 12).

La segunda subclase comprende unos bloqueadores o unos moduladores de los canales sódicos neuronales que no parecen afectar, de forma principal, a los canales sódicos voltajedependientes cardíacos. Los compuestos que pertenecen a esta subclase están principalmente reivindicados para el tratamiento de las enfermedades y de los transtornos del sistema nervioso central y/o periférico (Exp. Opin. Pharmacother. 1991, 1, 61; Brain Res. Rev. 1998, 26, 16; Trends in Pharmacological Science 1995, 16, 309). Esta subclase agrupa unos compuestos de clases químicas diversas (Ion Channel Modulator 1997, 12, 594; Annual Reports in Medicinal Chemistry 1998, 33, 51; J. Med. Chem. 2001, 44, 115), M50463 (Brain Res. 1999, 815, 131), NS-7 (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1997, 355, 601), T-477 (Eur. J. Pharmacol. 2000, 398(2)209), SUN N8075 (J. Med. Chem. 2000, 43, 3372), algunos derivados de arilpiperidinas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2999), de arilpiperidino-propanol (WO 99/23072), de piperidinol (WO 00/61558), de pirazinas (WO 98/38174), de N,N-diarilguanidinas (J. Med. Chem. 1998, 41, 3298), de benzoilguanidinas (EP 822182), de sulfonilcianamidas (DE 19820064 y DE 19804251), de 4-aminopiridinas (Drug Dev. Res. 1998, 44, 8), de 3-aminopirroles (J. Med Chem. 1998, 41, 63), de aril-heterociclos aromáticos (WO 00/57877), de 5-Naften-1-yl-1,3-dioxano (WO 9855474), de cromanos (WO 98/47889), de éteres cíclicos (WO 98/08842), de quinonas (WO 97/07109), de heterociclos sustituidos por unos grupos difenilos (DE 19816880), de benzomorfanos (DE 19740110) y de bencindoles (DE 19834717). El interés de estos derivados como agentes citoprotectores cardíacos parece limi-
tado.

La tercera subclase comprende unos compuestos que actúan a nivel de los canales sódicos cardíacos pero por un mecanismo diferente del de los agentes antiarrítmicos de clase I. En efecto, los mismos bloquean el canal sódico no inactivado y reducen, así, la componente de la corriente sódica de inactivación lenta. Es el caso del derivado R 56865, desarrollado en el origen como agente antianóxico/antihipóxico (EP 0184257), y cuya acción cardioprotectora a través del canal sódico voltajedependiente sólo ha sido revelada ulteriormente (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31, 800). Otros derivados, reivindicados entre otros como agentes citoprotectores cardíacos, podrían formar parte de esta subclase. Se trata, por ejemplo, del derivado CRE-319M2(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1998, 358 (supp. 2), 508), 1-cis-diltiacem (Eur. J. Pharmacol. 2000, 391, 217), KC 12291 (Naunyn-Schniedeberg's Arch. Pharmacol. 1998, 358, 554), CP-060S (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33, 70), ST-6 (Drug Data Report 2000, 22, 790), unas benzofuranonas descritas en la solicitud internacional WO 96/12718, unas benzo(tia/oxa)cinas descritas en las solicitudes internacionales WO 97/05134 y WO 00/43391 y unas aril-isotioureas descritas en la solicitud internacional WO 00/43011.

Sin embargo, aunque los compuestos que pertenecen a la tercera subclase presentan un fuerte potencial como agentes citoprotectores cardíacos, ninguno es completamente satisfactorio:

-: o bien a causa de su selectividad insuficiente con respecto a los otros canales iónicos voltajedependientes, en particular de los canales K^{+} y/o Ca^{++};

-: o bien a causa de su selectividad insuficiente con respecto a los canales sódicos voltajedependientes neuronales y/o musculares (esqueléticos y/o lisos);

-: o bien a causa de su selectividad insuficiente con respecto a la componente de la corriente sódica de activación rápida;

-: o bien a causa de su interacción con otros sistemas receptoriales y/o enzimáticos.

A este título, la puesta a punto de moléculas nuevas, que pertenecen a la tercera subclase pero más selectivas que las moléculas anteriores es altamente deseable.

Ahora bien, los inventores han descubierto de forma sorprendente que unos compuestos derivados de la 3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina pueden oponerse específicamente a la sobrecarga sódica inducida por la isquemia actuando directamente y selectivamente al nivel del canal sódico voltajedependiente no inactivado. Dichos compuestos, capaces de atenuar la sobrecarga sódica inducida por la isquemia son citoprotectores, por tanto, globalmente, cardioprotectores y, por ello, potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades ligadas a una sobrecarga sódica, en particular la insuficiencia coronaria para la cual existe una necesidad terapéutica importante.

La presente invención tiene por tanto por objeto una nueva familia de compuestos que responden a la fórmula general (1)

6

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en la que:

R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un átomo de flúor o un átomo de cloro;

-: un grupo hidroxi;

-: un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;

-: un radical ciclopropilo;

-: un radical ciclopropoxy, o

-: cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan posiciones adyacentes en el ciclo aromático, entonces forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático;

R_{3} representa:

-: un grupo hidroxi o un radical metoxi;

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alcoxi ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;

-: un radical alquiltio ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;

-: un radical alquilamino,

siempre que cuando R_{4} representa un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquilamino, o

los grupos OR_{4} y R_{5} forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contienen por lo menos un átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido anteriormente,

sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables,

así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

La invención tiene más particularmente por objeto unos derivados de fórmula (1) en la que:

R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un átomo de flúor o un átomo de cloro;

-: un grupo hidroxi;

-: un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo, propilo e isopropilo;

-: un radical ciclopropilo;

-: un radical alcoxi seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;

-: un radical ciclopropoxi o

-: cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan unas posiciones adyacentes en el ciclo aromático, entonces R_{1}R_{2} representan -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}O- o -CH_{2}CH_{2}O-;

R_{3} representa:

-: un grupo hidroxi o un radical metoxi;

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo e isopropilo;

-: un radical alquiltio seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metiltio, etiltio e isopropiltio;

-: un radical alquilamino seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales N-metilamino y N,N-dimetilamino; o

R_{4}R_{5} representa un radical seleccionado de entre el grupo que comprende -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O,
- -CH_{2}CH_{2}S, y -CH_{2}CH_{2}NR_{4}-, y R_{6} es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables,

así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

En un modo particular de realización de la invención, unos derivados de fórmula (1) se seleccionan de entre el grupo que comprende:

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-etil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Dihidro-benzofuran-7-tio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-iso-propil]propilamino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2,3-Dimetoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-6-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden existir en varias formas tautómeras. Dichas formas tautómeras aunque no explícitamente referidas en la presente solicitud para simplificar la representación gráfica de las fórmulas desarrolladas, están sin embargo incluidas en el campo de aplicación de la invención.

Los compuestos de la invención comprenden dos átomos de carbono asimétricos en su estructura. Por ello, existen en forma de enantiómeros y de diastereoisómeros. La invención se refiere tanto a cada estereoisómero puro, es decir asociado con menos de 5% de otro estereoisómero o de una mezcla de otros estereoisómeros, como a la mezcla de uno o varios estereoisómeros en todas las proporciones. Los compuestos de la invención pueden por tanto intervenir como estereoisómeros puros o mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros. Sin embargo, entre los cuatro estereoisómeros existentes de un compuesto de fórmula (1), el enantiómero cuyo átomo de carbono asimétrico C(3) del fragmento 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina es de configuración absoluta (R) y cuyo átomo de carbono asimétrico que soporta el grupo R_{3} es de configuración absoluta (S) es, en todos los casos, el preferido.

Los descriptores R y S, utilizados para especificar la configuración absoluta de los átomos de carbono estereogénicos contenidos en las moléculas de fórmula (1), se definen tales que en la regla de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel y S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, 1994, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12).

En otro modo particular de realización de la invención, los derivados de fórmula general (1) son de configuración absoluta (R) al nivel del átomo de carbono asimétrico C(3) del fragmento 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina y de configuración absoluta (S) al nivel del átomo de carbono asimétrico que soporta el grupo R_{3},

En otro modo particularmente ventajoso de realización de la invención, los derivados de fórmula general (1) se seleccionan de entre el grupo que comprende los estereoisómeros siguientes:

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-etil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Dihidro-benzofuran-7-tio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2,3-Dimetoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

La invención se refiere también a las sales de adición y eventualmente los hidratos de las sales de adición de los compuestos de fórmula general (1) con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables.

La invención se extiende también al procedimiento de preparación de los derivados de fórmula general (1).

El procedimiento químico utilizado para la preparación de los compuestos de fórmula general (1) depende de la naturaleza de los sustituyentes R_{3} y R_{4}.

Los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse por uno de los procedimientos (a), (b) o (c) descritos en el esquema A que sigue y está ilustrado en el anexo 1.

Esquema A

Según el procedimiento (a), cuando el radical R_{3} es diferente de un grupo hidroxi y R_{4} representa un grupo metilo: el compuesto de fórmula (1) se prepara por aminación reductora del aldehído de fórmula (II) por medio de una amina primaria de fórmula (I), o de una sal de la amina primaria de fórmula (I). El aldehído de fórmula (II) puede ser aislado antes de ser introducido en la reacción de aminación reductora o introducido en la reacción de aminación reductora sin ser aislado previamente. El agente reductor utilizado en la reacción de aminación reductora en cuestión puede ser un hidruro de boro simple o complejo tal como, por ejemplo, el borohidruro de sodio, el borohidruro de potasio, el cianoborohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de sodio.

Según el procedimiento (b), cuando R_{3} es un grupo hidroxi: el compuesto de fórmula (I) se prepara por apertura regioselectiva del epóxido de fórmula (III) por medio del ariltiofenol apropiado de fórmula (IV) (Synth. Commun. 1996, 26(23), 4459). El epóxido de fórmula (III) es a su vez obtenido a partir de un precursor del tipo 3-[(1-cloro-2-hidroxi-propil)amino]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina, no referido en el esquema A puesto que no es aislado. En efecto, los inventores han descubierto que era experimentalmente más ventajoso no aislar al intermedio en cuestión sino efectuar la etapa siguiente de ciclización intramolecular in situ y sólo aislar puro el epóxido de fórmula (III). Dicho epóxido (III) proviene de la reacción entre la amina primaria de fórmula (I) y una epiclorhidrina, disponible comercialmente, según las técnicas clásicas de la química orgánica (J. Org. Chem. 1990, 55(9), 2920; WO 0048987). En las condiciones experimentales utilizadas por los inventores, el ataque nucleófilo de la amina de fórmula (I) sobre la epiclorhidrina es a la vez quimio- y regioselectiva.

Según el procedimiento (c), cuando R_{3} es diferente de un grupo hidroxi y R_{4} es un átomo de hidrógeno: el compuesto intermedio de fórmula (VI) se prepara a partir de la amina de fórmula (I) y del aldehído de fórmula (V) según un procedimiento idéntico al descrito en el procedimiento (a). Una etapa de desprotección de la función fenol del compuesto (VI) permite a continuación llegar al compuesto de fórmula (1) esperado (Eur. J. Org. Chem. 2000, 18, 3223).

Los compuestos de fórmula (1) pueden ser purificados por uno o varios procedimientos elegidos de entre las técnicas de cromatografía en fase líquida. Pueden ser a continuación, si se desea, salificados por medio de un ácido orgánico o inorgánico farmacológicamente aceptable.

La preparación de las aminas primarias de fórmula (I) se describe en el esquema B que sigue y está ilustrado en el anexo 2.

Esquema B

El intermedio del tipo N-Boc-(2-hidroxifenil)-cisteína (VIII) se prepara de una forma similar a la del N-Boc-(4-hidroxifenil)-L-cisteína descrito en la solicitud internacional WO 00/20441. La función ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VIII) es a continuación convertida en una función alcohol primario. Esta reacción puede ser efectuada ventajosamente por reducción de un anhídrido mixto intermedio, formado in situ, por medio de un hidruro de boro simple o complejo según una técnica "one-pot" bien conocida por el químico orgánico. El alcohol primario de fórmula (IX) es a continuación ciclizado, por ejemplo por medio de una reacción de Mitsunobu intramolecular, para dar el compuesto cíclico correspondiente (X). La amina primaria de fórmula (I) se obtiene por corte del grupo tert-butoxicarbonilo por medio de un ácido prótico tal como, por ejemplo, el ácido trifluoroacético (T. W. Green y P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc., 3rd ed.; chap. 7, 518-25). La amina primaria de fórmula (I) puede ser, si se desea, salificada y conservada en forma de clorhidrato o de bromhidrato cristalizado, no higroscópico y estable en condiciones normales de temperatura y de luz.

El procedimiento químico utilizado para la preparación de los aldehídos de fórmula general (II) y (V) depende de la naturaleza de los sustituyentes R_{3} y R_{4}.

Los aldehídos de fórmula (IIa) y (Va), caso particular de los compuestos de fórmula (II) y (V) en los cuales R_{3} es un grupo metoxi, pueden prepararse según el procedimiento descrito en el esquema C que sigue y que está ilustrado en el anexo 3.

Esquema C

La función alcohol primario del intermedio del tipo 3-ariltio-1,2-propanodiol (XI), preparado de forma similar a la descrita en la patente FR 1 064 619 es protegida en forma de éter tritílico según un procedimiento análogo al descrito por Kim (J. Org. Chem. 1992, 57(5), 1605). La función alcohol secundaria del compuesto de fórmula (XII), activada en forma de un alcoholato alcalino, es entonces metilada por medio de un halogenuro o del sulfato de metilo para dar el compuesto de fórmula (XIII) correspondiente. La función alcohol primario del compuesto de fórmula (XIII) es a continuación liberada por hidrólisis del grupo trifenilmetilo en medio ácido prótico (T. W. Greene y P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc., 3^{rd}.; ed. cap. 2, 102-4).

Según la vía (a), cuando R_{4} es un radical metilo, el aldehído de fórmula (IIa) se obtiene por oxidación del alcohol primario de fórmula (XIV). La reacción en cuestión puede ser efectuada por medio de un derivado activado del dimetilsulfóxido tal como por ejemplo el dimetilsulfóxido activado por el complejo trióxido de sulfurpiridina, del dimetilsulfóxido activado por el cloruro de oxalilo o por un agente oxidante del tipo iodo hipervalente tal como, por ejemplo, el reactivo de Dess-Martin, según unas técnicas clásicas bien conocidas por el químico orgánico.

Al nivel del intermedio de fórmula (XIII), cuando el radical R representa un grupo metoximetilo (MOM), la destritilación en medio ácido de la función alcohol primario se acompaña de la hidrólisis del grupo metoximetilo (MOM) soportado por la función fenol. El compuesto obtenido es por tanto, en este caso, el derivado dihidroxilado (XIV, R_{4} = H). La función fenol de dicho intermedio (XIV, R_{4} = H) debe ser protegida antes de efectuar la oxidación de la función alcohol primario según la vía (b). Esto se realiza por alquilación quimioselectiva de la función fenol por medio de Clorometilmetil éter según un protocolo experimental idéntico al descrito en J. Org. Chem. 1998, 63(10), 3260. La oxidación del alcohol primario (XV) en aldehído de fórmula (Va) es a continuación conducida de una forma similar a la utilizada para la oxidación del alcohol (XIV, R_{4} = CH_{3}) en el aldehído (IIa), ver vía (a).

La preparación de los aldehídos de fórmula (II) y (V) en los cuales el radical R_{3} representa un grupo alquilo, en particular la de los aldehídos de fórmula (IIb-g) y (Vb-j), se describe en el esquema D que sigue y que está ilustrado en el anexo 4.

Esquema D

Los aldehídos de fórmula (IIb-g) y (Vb-j) derivan de un precursor común del tipo 2-alquil-3-ariltilio-propan-1-ol de fórmula (XX). Este intermedio se obtiene por reacción del ariltiol apropiado de fórmula (IV), o de una sal alcalina derivada de dicho ariltiol, sobre el 3-bromo-2-metil-propan-1-ol, disponible comercialmente, o sobre el 2-alquil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato de fórmula (XIX) cuyo procedimiento de preparación se describe a continua-
ción.

El compuesto de fórmula (XVI), preparado según el procedimiento descrito por Fukumoto en J. Org. Chem. 1996, 61(2), 677, es reducido a alcohol (XVII) por medio de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (THF) según un protocolo experimental similar al descrito en J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5317 o en Synth. Commun. 1990, 20(2), 307. La función alcohol primario del compuesto de fórmula (XVII) es en principio convertida en éster del ácido p-toluensulfónico (tosilato) de fórmula (XVIII). El compuesto de fórmula (XVIII) puede ser entonces desbencilado por hidrógenolisis en presencia de un catalizador al paladio para dar el compuesto esperado (XIX), según un procedimiento similar al descrito en J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(43), 9967.

Según la vía (a), el intermedio de fórmula (XX), en el cual R_{4} es un radical metilo o forma con el grupo R_{5} adyacente un heterociclo, puede ser oxidado directamente a aldehído de fórmula (II), según un procedimiento similar al descrito anteriormente para la oxidación del alcohol (XIV, R_{4} = CH_{3}) en aldehído (IIa) (ver esquema C, vía (a)). Sin embargo, en el caso en que la pureza enantiomérica del átomo de carbono asimétrico que soporta el radical R_{3} en el precursor de fórmula (XX) debe ser preservada en el compuesto final de fórmula (1), se aplican las limitaciones siguientes:

-: la reacción de oxidación del alcohol (XX) a aldehído (II) se efectúa según el procedimiento de Swern modificado según Evans (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(24), 11446);

-: el aldehído de fórmula (II) no es aislado sino utilizado in situ en la etapa siguiente de aminación reductora (ver esquema A, procedimiento (a)).

Según la vía (b), la función fenol del compuesto de fórmula (XX) es convertida o bien en el éter metoximetílico (XXIa, R = MOM), o bien en el éter metílico (XXIb, R = CH_{3}). La oxidación del alcohol (XXI) en aldehído (II) o (V) es a continuación efectuada según un procedimiento idéntico al utilizado para la preparación del aldehído (II) a partir del alcohol (XX) (ver esquema D, vía (a)). Las limitaciones que se aplican a la oxidación del alcohol (XX) al aldehído (II) así como a la utilización de dicho aldehído en la reacción siguiente de aminación reductora se aplican también a la oxidación del alcohol (XXI) al aldehído (II) o (V) así como a su utilización en la reacción de aminación
reductora.

Los compuestos del ariltiol de fórmula (IV), útiles como intermedios en la preparación de los aldehídos de fórmula (II) y (V), así como en la preparación de algunas aminas primarias de fórmula (I), están o bien disponibles comercialmente, o bien descritos en la literatura (ver Heterocycles 1999, 50(2), 681; J. Heterocyclic Chem. 1998, 35(3), 699; JP 08143533; JP 06293640; Synth. Commun. 1994, 24(1), 35; J. Org. Chem. 1994, 59(16), 4618; Drug Metab. Dispos. 1992, 20(5), 688; J. Org. Chem. 1990, 55(9), 2736; J. Med. Chem. 1990, 33(5), 1491; J. Med. Chem. 1989, 32(10), 2399; EP 200212; J. Org. Chem. 1979, 44(26), 4971; J. Pharm. Sci. 1976, 65(10), 1554; DE 2411826; Gazz. Chim. Ital. 1969, 99(11), 1095; Gazz. Chim. Ital. 1969, 99(4), 397; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 568), o bien preparados según los modos operatorios descritos en los ejemplos que ilustran la presente invención.

La invención tiene también por objeto las aminas de fórmula (I)

7

en la que

R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes, representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un átomo de flúor o un átomo de cloro;

-: un grupo hidroxi;

-: un radical ciclopropilo;

-: un radical ciclopropoxi o

-: cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan unas posiciones adyacentes en el ciclo aromático, forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático;

útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (1).

En un modo de realización particularmente ventajoso de la invención, las aminas de fórmula (1) son aquellas en las cuales el átomo de carbono asimétrico C(3) es de configuración absoluta (R).

La invención tiene también por objeto el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se transforma la N-Boc-(2-hidroxifenil)-cisteína de fórmula (VIII)

8

en alcohol primario de fórmula (IX)

9

por reducción de un anhídrido mixto intermedio, formado in situ, por medio de un hidruro de boro simple o complejo según una técnica "one-pot",

y después se cicliza dicho compuesto (IX), para obtener el compuesto cíclico correspondiente (X)

10

que se trata con un ácido prótico para obtener la amina de fórmula (I) que se salifica si se desea.

La invención tiene también por objeto los aldehídos de fórmula (II)

11

en la que

R_{3} representa

-: un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi,

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;

-: un radical alquilamino,

siempre que cuando R_{4} representa un radical metilo entonces R_{3} represente un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquilamino, o

-: los grupos OR_{4} y R_{5} forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido anteriormente,

: útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (1).

En un modo particular de realización de la invención, los aldehídos de fórmula (II) son aquellos en los cuales el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es de configuración absoluta (S).

La invención tiene también por objeto los aldehídos de fórmula (V)

12

en la que

R_{3} representa:

-: un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;

-: un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;

-: un radical alquilamino;

útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (1).

En un modo ventajoso de realización de la invención, los aldehídos de fórmula (V) son aquellos en los cuales el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es de configuración absoluta (S).

La invención tiene también por objeto el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (IIa) en la cual R_{3} representa un grupo metoxi y unos compuestos de fórmula (Va) en la que R_{3} representa un grupo metoxi, caracterizado porque la función alcohol primario del intermedio del tipo 3-ariltio-1,2-propanodiol (XI)

13

en la que R representa un radical metilo o metoximetilo (MOM) y R_{5} y R_{6} son tales como los definidos en la reivindicación 1 es protegida en forma de éter tritílico de fórmula (XII),

14

activada en forma de un alcoholato alcalino, y después metilado por medio de un halogenuro o de sulfato de metilo para dar el compuesto de fórmula (XIII)

\vskip1.000000\baselineskip

15

en la que R es tal como el definido anteriormente y se libera la función alcohol primario por hidrólisis del grupo trifenilmetilo en medio ácido prótico y se obtiene,

-: cuando R es un radical metilo, un compuesto de fórmula (XIVa1)

\vskip1.000000\baselineskip

16

: del que se oxida el alcohol primario y se obtiene un compuesto de fórmula (IIa)

17

-: cuando R es un radical metoximetilo, se obtiene un compuesto de fórmula (XIVa2)

18

del que se protege la función fenol por alquilación quimio-selectiva por medio de clorometilmetil éter y se obtiene un compuesto de fórmula (XV)

\vskip1.000000\baselineskip

19

de la que se oxida el alcohol primario y se obtiene un compuesto de fórmula (Va)

\vskip1.000000\baselineskip

20

La invención tiene también por objeto el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II) y (V), en particular de los compuestos de fórmula (IIb-g) y unos compuestos de fórmula (Vb-j) en las cuales R_{3} representa un radical alquilo caracterizado porque

-: o bien se reduce un compuesto de fórmula (XVI)

21

en la que R_{3} representa un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono,

y se obtiene un alcohol de fórmula (XVII)

22

que se transforma en un éster del ácido p-toluensulfónico (tosilato) de fórmula (XVIII)

23

que se somete a una hidrógenolisis en presencia de un catalizador al paladio para dar el compuesto (XIX)

24

que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV), eventualmente en forma de sal alcalina,

25

en la que

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alquilamino;

siempre que cuando R_{4} presenta un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquilamino, o

los grupos OR_{4} y R_{5}forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contienen por lo menos un átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido anteriormente,

-: o bien se hace reaccionar el 3-bromo-2-metil-propan-1-ol con un compuesto de fórmula (IV)

y se obtiene un compuesto de fórmula (XX)

26

y después, cuando R_{4} es un radical alquilo o forma con el grupo R_{5} adyacente un heterociclo, se realiza directamente una oxidación del compuesto de fórmula (XX) al aldehído de fórmula (IIb-g)

27

o cuando R_{4} es un átomo de hidrógeno, entonces la función fenol del compuesto de fórmula (XX) es convertida en compuesto de fórmula (XXI)

28

en la cual R representa un radical metoximetilo (XXIa, R = MOM), o un radical metilo (XXIb, R = CH_{3}),

y después el alcohol (XXIa) es oxidado al aldehído (II)

29

y el alcohol (XXIb) en aldehído (V)

30

La invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo por lo menos uno de los derivados de la fórmula general (1) o una de sus sales de adición o hidratos de sus sales de adición asociado a uno o varios soportes farmacéuticos inertes u otros vehículos farmacéuticamente aceptables y eventualmente a otro medicamento.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser, a título de ejemplo, composiciones administrables por vía oral, nasal, sublingual, rectal o parenteral. A título de ejemplo de composiciones administrables por vía oral se pueden citar los comprimidos, las píldoras, las gránulos, los polvos y las soluciones o suspensiones
orales.

Las formulaciones apropiadas para la forma de administración elegida son conocidas y están descritas, por ejemplo en: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ena edición, 1995, Mack Publishing Company.

La dosis eficaz de un compuesto de la invención varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo, la vía de administración elegida, el peso, la edad, el sexo, la naturaleza de la patología y la sensibilidad del individuo a tratar. En consecuencia, la posología óptima deberá ser determinada, en función de los parámetros juzgados pertinentes, por el especialista en la materia. Aunque las dosis eficaces de un compuesto de la invención puedan variar en amplias proporciones, las dosis diarias podrían escalonarse entre 0,01 mg y 100 mg por kg de peso corporal del individuo a tratar. Siendo una dosis diaria de un compuesto de la invención comprendida entre 0,10 mg y 50 mg por kg de peso corporal del individuo a tratar, sin embargo, la preferida.

Las composiciones farmacéuticas según la invención son útiles en el tratamiento del angor estable, el angor inestable, la insuficiencia cardíaca, el síndrome del QT largo de origen congénito, el infarto de miocardio y los trastornos del ritmo cardíaco.

Las mismas pueden también ser útiles en el tratamiento de la isquemia cerebral, el ataque isquémico transitorio, las neuropatías de orden traumático o isquémico y la epilepsia, y en el de los tratamientos de los dolores de origen neuropático y de las enfermedades neurodegenerativas.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno:

-: los ejemplos 1 a 4 ilustran la síntesis de los intermedios I según el esquema B,

-: los ejemplos 5 y 6 ilustran la síntesis de los intermedios IIa según el esquema C,

-: los ejemplos 7 a 15 ilustran la síntesis de los intermedios IIb-g según el esquema D,

-: los ejemplos 16 y 17 ilustran la síntesis de los intermedios III del procedimiento b ilustrado en el esquema A,

-: los ejemplos 18 a 25 ilustran la síntesis de los intermedios V según la vía c ilustrada en el esquema D,

-: los ejemplos 26 a 34 ilustran la síntesis de los intermedios VIa-j según el procedimiento c ilustrado en el esquema A, y

-: los ejemplos de referencia 1 a 26 ilustran la síntesis de los compuestos de fórmula (I) según el esquema A.

En los ejemplos y los ejemplos de referencia siguientes:

(i): el avance de las reacciones es seguido por cromatografía sobre capa delgada (CCM) y por consiguiente los tiempos de reacción sólo se mencionan a título indicativo;

(ii): unas formas cristalinas diferentes pueden dar unos puntos de fusión diferentes, los puntos de fusión referidos en la presente solicitud son los de los productos preparados según el procedimiento descrito y no están corregidos;

(iii): la estructura de los productos obtenidos según la invención es confirmada por los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), infrarroja (IR) y el análisis centesimal, la pureza de los productos finales es verificada por CCM, la pureza enantiomérica de los intermedios de reacción y de los productos finales es determinada por HPLC en fase quiral;

(iv): los espectros RMN son registrados en el solvente indicado. Los desplazamientos químicos (\delta) están expresados en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano. La multiplicidad de las señales está indicada por: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, múltiplete; l, ancho,

(v): los diferentes símbolos de las unidades tienen su significación habitual: \mug (microgramo); mg (miligramo); g (gramo); ml (mililitro); mV (milivoltio); ºC (grado Celsius); mmol (milimol); nmol (nanomol); cm (centímetro); nm (nanómetro); min (minuto); ms (milisegundo); Hz (hertz); [\alpha] (poder rotatorio específico medido a 589 nm, 25ºC y a la concentración c; en la presente invención la dimensión deg cm^{2} g^{-1} está siempre sobreentendida); las presiones se dan en milibares (mb);

(vi): las abreviaturas tienen la significación siguiente: F (punto de fusión); Eb (punto de ebullición); AUC (área bajo la curva);

(vii): por "temperatura ambiente" se entiende una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.

Ejemplo 1 3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1)

\bullet Etapa 1

2-(R)-tert-Butoxicarbonilamino-3-(2-hidroxi-feniltio)-propan-1-ol (IXa-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 74,45 g (0,237 moles) de N-Boc-(2-hidroxifenil)-L-cisteína (VIII) y 300 ml de tetrahidrofurano destilado. Se enfría la mezcla a -10ºC y después se añaden gota a gota 26 ml (0,236 moles) de N-metil-morfolina. Después de 15 minutos de agitación a -10ºC se introducen gota a gota 22,7 ml (0,237 moles) de cloroformiato de etilo. Se agita 30 minutos a -10ºC y después se filtra en frío el precipitado formado. El filtrado es recuperado directamente en un matraz y enfriado a -10ºC. Se introducen entonces 13,45 g (0,35 moles) de borohidruro de sodio en solución en 50 ml de agua, de tal manera que la temperatura de la mezcla no sobrepase -10ºC. Al final de la adición la mezcla es calentada a temperatura ambiente y agitada durante 12 horas. La mezcla es concentrada a presión reducida. Acidificada por medio de 250 ml de una solución acuosa de hidrogeno sulfato de potasio (2N) y extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas a presión reducida. Se obtienen 61,41 g (0,205 moles) del compuesto del título (IXa-1) en forma de un aceite amarillo, que se introduce sin otra purificación en la etapa siguiente.

Rendimiento bruto: 86%

[\alpha] = -44,2 (c = 0,371, metanol)

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,38 (s, 9H); 2,80 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H); 3,35 (ls, 1H); 3,49 (m, 2H); 4,78 (m, 1H); 6,74 (m, 3H); 7,02 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 9,72 (ls, 1H).

\bullet Etapa 2

3-(R)-tert-Butoxicarbonilamino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Xa-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen (0,205 moles) de 2-tert-Butoxicarbonilamino-3-(2-hidroxi-feniltio)-propan-1-ol (IXa-1), 300 ml de tetrahidrofurano destilado y 53,80 g (0,205 moles) de trifenilfosfina. La mezcla se enfría a 0ºC y después se añaden gota a gota 31,9 ml (0,205 moles) de dietil azodicarboxilato. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El tetrahidrofurano es evaporado a presión reducida y después el residuo tomado de nuevo en éter etílico. El precipitado formado es eliminado por filtración y el filtrado concentrado a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/cicloxano = 80:20). Se recuperan 48 g (0,170 moles) del compuesto del título (Xa-1) en forma de un aceite rosado.

Rendimiento: 83%

[\alpha] = +15,2 (c = 0,493, metanol)

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (s, 9H); 2,93 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H); 3,95 (d, 1H); 4,27 (ls, 1H); 4,34 (d, 1H); 5,64 (1d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,18 (td, 1H); 7,41 (d, 1H)

HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (92:8), 0,5 ml/min): compuesto (Xa-1), tiempo de retención = 12,71 min; compuesto (Xa-2), tiempo de retención = 14,05 min; relación de las AUC(Xa-1)/(Xa-2) = 98:2.

\bullet Etapa 3

3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1)

En un matraz provisto de un refrigerante, se introducen 48 g (0,170 moles) de 3-(R)-tert-Butoxicarbonilamino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Xa-1) y 120 ml de ácido clorhídrico (2N) en etanol. Se lleva la mezcla a 80ºC durante 2 a 3 horas. La mezcla es enfriada, concentrada a presión reducida y después diluida con éter etílico. El precipitado formado es filtrado. Lavado con éter etílico y escurrido. Se recuperan así 19 g (0,087 moles) de clorhidrato del compuesto del título (Ia-1) en forma de un sólido blanco.

Rendimiento: 50%

F: 235ºC

[\alpha] = + 48,9 (c = 0,350, metanol)

Análisis C_{9}H_{12}ClNOS:

Calculado %	:	C 49,65	H 5,56	N 6,43
Hallado	:	C 49,59	H 5,63	N 6,32

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,12 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 3,81 (m, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,31 (dd, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,28 (td, 1H); 7,45 (dd, 1H); 8,64 (ls intercambiables)

HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol/dietilamina (95: 4,95: 0,05), 1 ml/min): compuesto (Ia-1), tiempo de retención = 25,26 min; compuesto (Ia-2), tiempo de retención = 23,48 min; relación de las AUC (Ia-1)/(Ia-2) = 98:2

Ejemplo 2 3-(S)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-2)

El clorhidrato del compuesto del título (Ia-2) se prepara según una secuencia de reacción idéntica a la utilizada para la síntesis de la 3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1) pero utilizando, como producto de partida, la N-Boc-(2-hidroxifenil)-D-cisteína en lugar de la N-Boc-(2-hidroxifenil)-L-cisteína.

F: 210ºC (sublimación)

[\alpha] = -44,8 (c = 0,402, metanol)

Análisis C_{9}H_{12}ClNOS:

Calculado %	:	C 49,65	H 5,56	N 6,43
Hallado	:	C 49,68	H 5,57	N 6,50

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,12 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 3,80 (ls, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,31 (dd, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,63 (ls, intercambiables).

HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol/dietilamina (95: 4,95; 0,05), 1 ml/min): compuesto (Ia-2), tiempo de retención = 23,07 min; compuesto (Ia-1), tiempo de retención = 24,99 min; relación de las AUC (Ia-2)/(Ia-1) = 96:4.

Ejemplo 3 3-(R)-amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ib)

El compuesto del título (Ib) se prepara según una secuencia de reacción idéntica a la utilizada para la síntesis de la 3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1) pero utilizando, como producto de partida, el 2-hidroxi-5-metil-tiofenol (IVb) en lugar del 2-hidroxi-tiofenol. El compuesto del título (Ib) se obtiene en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 60%

[\alpha] = + 46 (c = 0,106, metanol)

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,65 (ls, H, intercambiables); 2,26 (s, 3H); 2,76 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,42 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,19 (d, 1H).

Ejemplo 4 3-(R)-amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ic)

\bullet Etapa 1

2-Hidroxi-6-metil-tiofenol (IVc)

En un matraz que contiene 14 g de hielo, 14 ml de ácido clorhídrico al 36% y 8,62 g (0,07 moles) de 2-amino-m-cresol se añaden gota a gota 5,3 g (0,077 moles) de nitrito de sodio en solución en 12 ml de agua. La mezcla, mantenida a 0ºC, es a continuación vertida lentamente en una solución de 15 g (0,093 moles) de etilxantato de potasio en 20 ml de agua, mantenida a 40ºC. El baño calefactor es retirado y la mezcla agitada durante 3 horas y después extraída con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua salada, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por una rápida cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano = 65:35). El aceite obtenido es tomado de nuevo en 20 ml de etanol y la mezcla calentada a 100ºC. Se añaden entonces gota a gota 20 ml de una solución etanólica de hidróxido de potasio (7N). Después de 4 horas a 100ºC. La mezcla en enfriada, concentrada a presión reducida, acidificada por medio de ácido clorhídrico (2N), y después extraída con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a presión reducida para dar un aceite amarillo que no es alado sino introducido directamente en la etapa siguiente.

\bullet Etapa 2

3-(R)-amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ic)

El clorhidrato del compuesto del título (Ic) se prepara según una secuencia reaccional similar a la utilizada para la síntesis de la 3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1) pero utilizando, como producto de partida, el 2-Hidroxi-6-metil-tiofenol (IVc) en lugar del 2-hidroxi-tiofenol.

F: >250ºC

[\alpha] = + 101,4 (c = 0,313, metanol)

Análisis C_{10}H_{14}ClNOS:

Calculado %	:	C 51,83	H 6,09	N 6,04
Hallado	:	C 51,64	H 6,12	N 5,89

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,37 (s, 3H); 3,16 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 4,20 (ld, 1H); 4,30 (dd, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,14 (m, 1H); 8,59 (ls, 3H intercambiables).

Ejemplo 5 2-(S)-metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIa-1)

\bullet Etapa 1

1-(3-Trifenilmetiloxi-2-(S)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno (XII-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 19,3 g (0,09 moles) de 1-(3-hidroxi-2-(S)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno (XI-1), 150 ml de acetonitrilo, 11 ml (0,136 moles) de piridina y 27,5 g (0,098 moles) de cloruro de trifenilmetilo. La solución es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla es concentrada a presión reducida y la piridina residual arrastrada por destilación azeotrópica con tolueno. El residuo es tomado de nuevo en agua y después extraído con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, evaporadas y el residuo purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano = 30:70). Se recuperan 34,8 g (0,076 moles) del compuesto del título (XII-1) en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 85%

[\alpha] = -7,1 (c = 0,225, metanol)

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (d, 1H); 2,93 (dd, 1H); 3,14 (dd, 1H); 3,23 (d, 2H); 3,77 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 6,88 (m, 2H); 7,25 (m, 10H); 7,34 (dd, 1H); 7,41 (d, 6H).

\bullet Etapa 2

1-(3-Trifenilmetiloxi-2-(S)-metoxi-propiltio)-2-metoxi-benceno (XIII-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, que contiene una suspensión de 3,5 g de hidruro de sodio (0,087 moles) en 30 ml de tetrahidrofurano destilado, se introducen gota a gota 34,8 g (0,076 moles) de 1-(3- Trifenilmetiloxi-2-(S)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno (XII-1) en solución en 50 ml de tetrahidrofurano destilado. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y después se añaden 5,1 ml (0,082 moles) de yoduro de metilo. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla es concentrada a presión reducida y después tomada de nuevo en diclorometano. La solución obtenida es enfriada y después diluida con agua helada. Las fases son separadas y la fase acuosa extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/ciclohexano = 70:30), para dar 35,8 g (0,076 moles) del compuesto del título (XIII-1) en forma de un aceite.

Rendimiento: 100%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,01 (dd, 1H); 3,16 (dd, 1H); 3,25 (dd, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,43 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,86 (m, 2H); 7,41 (m, 10H); 7,35 (m, 1H); 7,43 (d, 6H).

\bullet Etapa 3

2-(S)-Metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XIV-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 35,8 g (0,076 moles) de 1-(3-trifenilmetiloxi-2-(S)-metoxi-propiltio)-2-metoxi-benceno (XIII-1) y 150 ml de una solución de ácido clorhídrico (2,5N) en etanol. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado blanco formado se elimina por filtración y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 90:10). Se recuperan 13,4 g (0,058 moles) del compuesto del título (XIV-1) en forma de un aceite anaranjado.

Rendimiento: 77%

[\alpha] = -15,5 (c = 0,078, metanol)

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,99 (t, 1H); 2,97 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,42 (s, 3H); 3,44 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,87 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,23 (td, 1H); 7,35 (dd, 1H).

\bullet Etapa 4

2-(S)-metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIa-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 4 g (0,017 moles) de 2-(S)-metoxi-3-(2-metoxi-fenlitio)-propan-1-ol (XIV-1), 100 ml de diclorometano y 11,13 g (0,026 moles) de reactivo de Dess-Martin. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden a continuación 190 ml de una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y después 190 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla es extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas sobre el sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 95:5). Se recuperan 1,2 g (0,005 moles) del compuesto del título (IIa-I) en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento. 31%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,13 (dd, 1H); 3,23 (dd, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,88 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 7,26 (td, 1H); 7,38 (dd, 1H); 9,68 (d, 1H).

Ejemplo 6 2-(R)-metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIa-2)

Procediendo como en el ejemplo 5 pero reemplazando, en la etapa 1 el 1-(3-hidroxi-2-(S)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno (XI-1) por el 1-(3-hidroxi-2-(R)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno (XI-2), se obtiene el compuesto del título (IIa-2).

Rendimiento: 90%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,12 (dd, 1H); 3,23 (dd, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,89 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,38 (dd, 1H); 9,67 (d, 1H).

Ejemplo 7 2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIb-1)

\bullet Etapa 1

2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXb-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 2,2 ml (0,021 moles) 3-bromo-2-(S)-metil-1-propanol. Se añaden gota a gota 20 ml de una solución acuosa de sosa (1N) y después 2,3 ml (0,019) de 2-metoxi-tiofenol. La mezcla es llevada a 90ºC durante 4 horas y después enfriada a temperatura ambiente. Se añaden 50 ml de agua y la mezcla es extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 99:1). Se recuperan 4 g (0,019 moles) del compuesto del título (XXb-1) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 100%

[\alpha] = +22,2 (c = 0,982, metanol)

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,95 (d, 3H); 1,74 (m, 1H); 2,61 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 3,34 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,61 (t, 1H intercambiable); 6,94 (m, 2H); 7,14 (td, 1H); 7,23 (dd, 1H).

\bullet Etapa 2

2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIb-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 0,61 ml (0,007 moles) de cloruro de oxalilo y 20 ml de diclorometano. La mezcla es enfriada a -78ºC y después se introduce 1 ml (0,014 moles) de dimetilsulfoxido. Después de 15 minutos de agitación a -78ºC, se añaden gota a gota 1,5 g (0,007 moles) de 2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXb-1) en solución en 15 ml de diclorometano. La mezcla es agitada 1 hora a -78ºC y después se añaden 2 ml (0,014 moles) de trietilamina. Después de 15 minutos a -78ºC. La mezcla es calentada a -10ºC y agitada durante 45 minutos a esta temperatura. En esta fase, el aldehído no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 8 2-(R)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIb-2)

Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando, en la etapa 1, el 3-bromo-2-(R)-metil-1-propanol en lugar del 3-Bromo-2-(S)-metil-1-propanol, se obtiene el compuesto de título (IIb-2) que, como el aldehído (IIb-1), no es aislado sino que es introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 9 2-(S)-metil-3-(2,3-dihidro-benzofuran-7-tio)-propionaldehído (IIc)

\bullet Etapa 1

2,3-dihidro-benzofuran-7-tiol (IVd)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 3 ml (0,026 moles) de 2,3-dihidrobenzofurano y 50 ml de éter etílico. La mezcla es enfriada a 0ºC y después se añaden gota a gota 11,5 ml (0,029 moles) de una solución de n-butil-litio (2,5M) en hexano. Al final de la adición, la mezcla es llevada a reflujo durante 24 horas y después enfriada a 0ºC antes de añadir, por fracciones, 0,92 g (0,029 moles) de azufre sublimado. La mezcla es calentada a reflujo durante 2 horas y después de nuevo enfriada a 0ºC antes de añadir 6 ml de ácido clorhídrico (10N). Las fases se separan y la fase acuosa extraída con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N), con agua y después extraídas por medio de una solución acuosa de sosa (1N). Las fases alcalinas combinadas son lavadas con éter etílico. Acidificadas y extraídas con éter etílico. Las fases etéreas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éter = 90:10) para dar 0,4 g (0,0026 moles) del compuesto del título (IVd).

Rendimiento: 10%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,20 (t, 2H); 4,55 (m, 2H); 4,79 (ls, 1H intercambiable); 6,72 (m, 1H); 7,01 (m, 2H).

\bullet Etapa 2

2-(S)-metil-3-(2,3-dihidro-benzofuran-7-tio)-propionaldehído (IIc)

Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando, en la etapa 1, el 2,3-dihidro-benzofuran-7-tiol (IVd) en lugar del 2-metoxi-tiofenol, se obtiene el compuesto del título (IIc), que como el aldehído (IIb-1), no es aislado sino que es introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 10 2-(S)-Etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IId-1)

\bullet Etapa 1

2-(R)-Etil-3-benciloxi-propan-1-ol (XVIId-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 3,08 g (0,0084 moles) de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolín-2-ona (XVId-1), 70 ml de éter etílico y 0,17 ml (0,0092 moles) de agua. La mezcla es enfriada a 0ºC y después se añaden gota a gota 4,6 ml (0,0092 moles) de borohidruro de litio (2N) en tetrahidrofurano. La mezcla es agitada 1 hora a 0ºC y después se introduce una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) en cantidad suficiente para que las fases resulten límpidas. Las fases son separadas y la fase acuosa extraída con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 70:30). Se obtienen 1,34 g (0,0069 moles) del compuesto del título (XVIId-1) en forma de un aceite
incoloro.

Rendimiento: 82%

[\alpha] = + 21 (c = 0,634, CDCl_{3})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (t, 3H); 1,31 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 2,59 (m, 1H); 3,48 (t, 1H); 3,63 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,53 (s, 1H); 7,32 (m, 5H).

\bullet Etapa 2

2-(S)-etil-3-benciloxi-propil p-toluensulfonato (XVIIId-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 1,34 g (0,0069 moles) de 2-(R)-etil-3-benciloxi-propan-1-ol (XVIId-1), 12 ml de diclorometano, 1,31 g (0,0069 moles) de cloruro de tosilo y 0,084 g (0,0007 moles) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla es enfriada a 0ºC y después se añaden gota a gota 0,89 ml (0,011 moles) de piridina. Después de una noche en el refrigerador la mezcla es hidrolizada por medio de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. Las fases son separadas y la fase acuosa extraída con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/ciclohexano = 75:25). Se obtienen 1,54 g (0,0044 moles) del compuesto del título (XVIIId-1).

Rendimiento: 64%

[\alpha] = + 4 (c = 0,326, CDCl_{3})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (t, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,84 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,07 (s, 1H); 4,08 (s, 1H); 4,38 (s, 2H); 7,28 (m, 7H); 7,78 (d, 2H).

\bullet Etapa 3

2-(S)-etil-3-hidroxi-propil p-toluensulfonato (XIXd-1)

En un matraz de 100 ml, se introducen 1,5 g (0,0043 moles) de 2-(S)-etil-3-benciloxi-propil-p-toluensulfonato (XVIIId-1), 12 ml de etanol y 0,29 g de paladio hidróxido al 20%. La mezcla es agitada vigorosamente a temperatura ambiente bajo una baja presión de hidrógeno. Después de una hora de reacción, la mezcla es filtrada sobre celita y el sólido lavado con etanol. El filtrado es concentrado a presión reducida y el residuo purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/ciclohexano = 80:20). Se recuperan 1,02 g (0,0039 moles) del compuesto del título (XIXd-1) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 92%

[\alpha] = -6,2 (c = 0,423, CDCl_{3})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (t, 3H); 1,33 (m, 2H); 1,52 (t, 1H); 1,74 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,57 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).

\bullet Etapa 4

2-(S)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXd-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, que contiene 0,19 g (0,0047 moles) de hidruro de sodio en suspensión en 10 ml de dimetilformamida enfriado a 0ºC, se añaden gota a gota 0,47 ml (0,0038 moles) de 2-metoxi-tiofenol en solución en 5 ml de dimetilformamida. La mezcla es calentada a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora y después se añaden 0,99 g (0,0038 moles) de 2-(S)-Etil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato (XIXd-1) en solución en 10 ml de dimetilformamida. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la dimetilformamida es evaporada bajo vacío elevado y el residuo tomado de nuevo en diclorometano. La fase orgánica es lavada con agua, con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 98:2). Se recuperan 0,87 g (0,0038 moles) del compuesto del título (XXd-1) en forma de aceite.

Rendimiento: 100%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H); 1,49 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,86 (d, 1H); 6,93 (td, 1H); 7,19 (td, 1H); 7,32 (dd, 1H).

HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90:10), 1 ml/min): compuesto (XXd-1), tiempo de retención = 11,44 min; compuesto (XXd-2), tiempo de retención = 13,23 min; relación de las AUC(XXd-1)/(XXd-2) = 99,9: 0,1.

\bullet Etapa 5

2-(S)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IId-1)

Procediendo como en el ejemplo 7 pero reemplazando, en la etapa 2, el 2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXb-1) por el 2-(S)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXd-1), se obtiene el compuesto de título (IId-1), que, como el aldehído (IIb-1), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 11 2-(R)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IId-2)

Procediendo como en el ejemplo 10 pero reemplazando, en la etapa 1, el 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona (XVId-1) por el 4-(S)-bencil-3-(2-(S)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona (XVId-2), se obtiene el compuesto del título (IId-2), que, como el aldehído (IId-1), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 12 2-(S)-n-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIe-1)

Procediendo como en el ejemplo 10 pero utilizando, en la etapa 1, el 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-pentanoil)-oxazolidin-2-ona (XVIe-1) en lugar del 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona (XVId-1), se obtiene el compuesto del título (IIe-1), que, como el aldehído (IId-1), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 13 2-(R)-n-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIe-2)

Procediendo como en el ejemplo 10 pero utilizando, en la etapa 1 el 4-(S)-bencil-3-(2-(S)-benciloximetil-pentanoil)-oxazolidin-2-ona (XVIe-2) en lugar del 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona (XVId-1), se obtiene el compuesto del título (IIe-2), que, como el aldehído (IId-1), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 14 2-(S)-iso-Propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIf)

Procediendo como en el ejemplo 10 pero utilizando, en la etapa 1, el 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-3-metil-butiril)-oxazolidin-2-ona (XVIf) en lugar del 4-(R)-Bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona (XVId-1), se obtiene el compuesto del título (IIf), que, como el aldehído (IId-1), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 15 2-(S)-Metil-3-(2,3-dimetoxi-feniltio)-propionaldehído (IIg)

\bullet Etapa 1

2-mercapto-6-metoxi-fenol (IV g)

El compuesto (IVg) se prepara a partir del guayacol, según el procedimiento descrito por Tanabe (Heterocycles 1999, 50(2), 681). El bruto de reacción es tomado de nuevo en una mezcla tetrahidrofurano/agua (1 : 1) y tratado con 1 equivalente de trifenilfosfina a 60ºC durante 2 a 3 horas y después con una solución acuosa de sosa (1N). la mezcla es lavada con pentano y después con diclorometano. La fase acuosa es acidificada con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N) y extraída con acetato de etilo. La fase acetato de etilo es secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que es utilizado sin otra purificación en la etapa siguiente.

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,77 (s, 3H); 4,58 (s, 1H); 6,67 (m, 1H); 6,74 (dd, 1H); 6,81 (dd, 1H); 9,12 (s, 1H).

\bullet Etapa 2

2-(S)-Metil-3-(2-hidroxi-3-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXg)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, que contiene 0,13 g (0,0032 moles) de hidruro de sodio y 5 ml de dimetilformamida, se introducen gota a gota 0,57 g de 2-Mercapto-6-metoxi-fenol (IVg) en solución en 5 ml de dimetilformamida. Después de 30 minutos, se añaden 0,34 ml (0,0033 moles) de Bromo-2-(S)-metil-1-propanol y la mezcla es agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla es concentrada bajo presión reducida; tomada de nuevo por una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N) y extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas y el residuo purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano). Se recuperan 0,615 g (0,0027 moles) del compuesto del título (XXg) en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 84%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,93 (d, 3H); 1,69 (m, 1H); 2,58 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,78 (s, 3H), 4,58 (1s, 1H); 6,77 (m, 3H); 8,87 (1s, 1H).

\bullet Etapa 3

2-(S)-Metil-3-(2,3-dimetoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXIb)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 0,43 g (0,0019 moles) de 2-(S)-Metil-3-(2-hidroxi-3-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXg), 10 ml de acetona y 0,26 g (0,0019 moles) de carbonato de potasio. Después de 15 minutos se introducen 0,12 ml (0,0019 moles) de yoduro de metilo y la mezcla es calentada a 60ºC durante 8 horas. La mezcla es concentrada a presión reducida. El residuo es tomado de nuevo en agua y la fase acuosa extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. El residuo obtenido es utilizado sin otra purificación en la capa siguiente.

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,95 (d, 3H); 1,75 (m, 1H); 2,62 (dd, 1H); 3,02 (dd, 1H); 3,37 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,63 (t, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,04 (m, 1H).

\bullet Etapa 4

2-(S)-Metil-3-(2,3-dimetoxi-feniltio)-propinaldehído (IIg)

Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando, en la etapa 2, el 2-(S)-Metil-3-(2,3-dimetoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXIb) en lugar del 2-(S)-Metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXb-1), se obtiene el compuesto del título (IIg) que, como el aldehído (IIb-1), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación
reducida.

Ejemplo 16 3-(R)-([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (III-1)

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 0,85 g (0,0047 moles) de 3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1), 15 ml de propanol-2 y 0,41 ml (0,0052 moles) de Epicloridrina-(S). La mezcla es llevada a 60ºC durante 12 horas y después enfriada a temperatura ambiente. Se añaden entonces 0,37 g (0,0066 moles) de hidróxido de potasio triturado y después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente el solvente es evaporado a presión reducida. El residuo es tomado de nuevo en diclorometano. La solución obtenida es lavada con agua, con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 98 : 2). Se obtienen 0,69 g (0,0029 moles) del compuesto de título (III-1).

Rendimiento: 62%

[\alpha] = +22,1 (c = 0,227 metanol)

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,17 (1s, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,65 (m, 2H); 2,84 (m, 2H); 3,00 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,17 (1s, 1H); 3,93 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,18 (td, 1H); 7,34 (d, 1H).

HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (90:10), 1 ml/min): compuesto (III-1), tiempo de retención = 24,04 min; compuesto (III-2), tiempo de retención = 29,81 min; relación de las AUC, (III-1)/(III-2) = 97 : 3.

Ejemplo 17 3-(R)-([(R)-3,4-Epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (III-2)

Procediendo como en el ejemplo 16 pero remplazando la epiclorhidrina-(S) por la epiclorhidrina-(R), se obtiene el compuesto del título (III-2) en forma de un aceite blanco,

Rendimiento: 55%

[\alpha] = + 56 (c = 0,256 metanol)

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (1s, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,75 (dd, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,97 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,28 (m, 1H); 4,09 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H); 6,96 (m, 2H); 7,14 (td, 1H); 7,35 (dd, 1H).

Ejemplo 18 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-feniltio)-propionaldehído (Vb)

\bullet Etapa 1

2-(S)-Metil-3-(2- hidroxi-feniltio)-propan-1-ol (XXh)

Procediendo como en el ejemplo 7 pero reemplazando, en la etapa 1, el 2-metoxi-tiofenol por el 2-hidroxi-tiofenol, se obtiene el compuesto del título (XXh).

Rendimiento: 100%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,94 (d, 3H); 1,71 (m, 1H); 2,58 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H); 3,34 (m, 2H); 4,59 (1s, 1H intercambiable); 6,77 (m, 2H); 7,00 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 9,68 (1s, 1H intercambiable).

\bullet Etapa 2

2-(S)-Metil-3-(2- metoximetoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXIa)

En un matraz de 100 ml, se introducen 2,47 g (0,012 moles) de 2-(S)-Metil-3-(2-hidroxi-feniltio)-propan-1-ol (XXh), 25 ml de diclorometano, 12,5 ml (0,024moles) de una solución acuosa de sosa (2N), 0,55 ml (0,0012 moles) de alícuota 336 y 0,9 ml (0,012 moles) de clorometilmetil éter. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 24 horas y después las fases son separadas. La fase orgánica es lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N), una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N), agua, salmuera y después secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona = 96:4). Se recuperan 1,1 g (0,0045 moles) del compuesto del título (XXIa) en forma de un aceite blanco.

Rendimiento: 38%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,96 (d, 3H); 1,74 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H); 3,36 (t, 2H); 3,40 (s, 3H); 4,62 (t, 1H intercambiable); 5,23 (s, 2H); 6,98 (td, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,12 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H).

\bullet Etapa 3

2-(S)-Metil-3-(2- metoximetoxi-feniltio)-propionaldehído (Vb)

Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando, en la etapa 2, el 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXIa) en lugar del 2-(S)-Metil-3-(2- metoxi-feniltio)-propan-1-ol (XXb-1), se obtiene el compuesto del título (Vb) que, como el aldehído (IIb-1), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 19 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Vc)

Procediendo como en el ejemplo 18 pero utilizando, en la etapa 1, el 2-Hidroxi-3-metil-tiofenol (IVa) en lugar del 2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el compuesto del título (Vc) que como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 20 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-etil-feniltio)-propionaldehído (Vd)

Procediendo como en el ejemplo 18 pero utilizando, en la etapa 1, el 2-Hidroxi-3-etil-tiofenol (IVe) en lugar del 2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el compuesto del título (Vd) que, como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 21 2-(S)-Etil-3-(2- metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve)

\bullet Etapa 1

2-(S)-Etil-3-(2- hidroxi-3-metil-feniltio)-propan-1-ol (XXj)

Procediendo como en el ejemplo 10 pero reemplazando, en la etapa 4, el 2-Metoxi-tiofenol por el 2-Hidroxi-3-metil-tiofenol (IVa), se obtienen 0,78 g (0,0034) del compuesto de título (XXj) en forma de un aceite anaranjado.

Rendimiento: 79%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,84 (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,51 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,71 (dd, 1H); 2,86 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 4,55 (ls, 1H intercambiable); 6,73 (t, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 8,48 (ls, 1H intercambiable).

\bullet Etapa 2

2-(S)-Etil-3-(2- metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve)

Procediendo como en el ejemplo 18 pero utilizando, en la etapa 2, el 2-(S)-Etil-3-(2-hidroxi-3-metil-feniltio)-propan-1-ol (XXj) en lugar del 2-(S)-Metil-3-(2-hidroxi-feniltio)-propan-1-ol (XXh), se obtiene el compuesto de título (Ve) que, como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 22 2-(S)-iso-Propil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Vf)

Procediendo como en el ejemplo 21 pero utilizando, en la etapa 1, el 2-(S)-iso-Propil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato (XIXf) en lugar del 2-(S)-Etil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato (XIXd-1), se obtiene el compuesto de título (Vf) que, como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 23 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metoxi-feniltio)-propionaldehído (Vg)

Procediendo como en el ejemplo 18 pero utilizando, en la etapa 1, el 2-Mercapto-6-metoxi-fenol (IVg) en lugar del 2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el compuesto de título (Vg) que, como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 24 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-iso-propil-feniltio)-propionaldehído (Vh)

\bullet Etapa 1

2-Hidroxi-3-iso-propil-tiofenol (IVh)

Procediendo como en el ejemplo 15 pero utilizando, en la etapa 1, el 2-isopropil-fenol en lugar del guayacol, se obtiene el compuesto de título (IVh) en forma de un aceite amarillo, que es utilizado bruto para la etapa siguiente de S-alquilación que conduce al intermedio (XXh).

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,14 (d, 6H); 3,27 (m, 1H); 4,64 (ls, 1H); 6,73 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 8,54 (ls, 1H).

\bullet Etapa 2

2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-iso-propil-feniltio)-propionaldehído (Vh)

Procediendo como en el ejemplo 18 pero utilizando, en la etapa 1, el 2-hidroxi-3-iso-propil-tiofenol (IVh) en lugar del 2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el compuesto de título (Vh) que, como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 25 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-6-metil-feniltio)-propionaldehído (Vj)

Procediendo como en el ejemplo 18 pero utilizando, en la etapa 1, el 2-hidroxi-6-metil-fenol (IVc) en lugar del 2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el compuesto de título (Vj) que, como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.

Ejemplo 26 3-(R)-[3-(2-Metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIa)

Las cantidades de la amina de la fórmula (I) y del agente reductor introducidos en la reacción de aminación reductora se calculan sobre la base de una reacción de oxidación cuantitativa del alcohol de fórmula (XXI) en el aldehído de fórmula (V). En una solución del aldehído (Ve), 0,0023 moles teórico, constituida por el medio de reacción de la reacción de oxidación del alcohol (XXIj) en el aldehído (Ve), mantenida a -10ºC, se añaden 0,43 g (0,0024 moles) de 3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1), en solución en 5 ml de diclorometano. Después de 10 minutos de agitación a -10ºC, se añaden 0,75 g (0,0035 moles) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla agitada 1 hora 30 a -10ºC y después hidrolizada por medio de una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio. Las fases son separadas y la fase acuosa extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 70:30). Se recuperan 0,42 g (0,0097 moles) del compuesto del título (VIa), en forma de una aceite.

Rendimiento: 41%;

^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 0,88 (t, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,60 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,64 (ls, 2H); 2,84 (m, 2H); 3,05 (m, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,93 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 4,99 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,18 (m, 2H); 7,46 (d,1H).

Ejemplo 27 3-(R)-[3-(2-Metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro 2H-1,5-benzoxatiepina (VIb)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Vc) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto de título (VIb).

Rendimiento: 70%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H); 1,76 (m, 1H); 2,02 (ls, 1H intercambiable); 2,24 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,70 (dd, 1H); 2,81 (dd, 1H); 3,09 (m, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 4,99 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,17 (m, 2H); 7,33 (d,1H).

Ejemplo 28 3-(R)-[3-(2-Metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro 2H-1,5-benzoxatiepina (VIc)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-iso-propil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Vf) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto de título (VIc) que es utilizado sin otra purificación en la etapa siguiente.

Rendimiento: 18%

Ejemplo 29 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VId)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-metil-3-(2-metoximetoxi-feniltio)-propionaldehído (Vb) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto del título (VId).

Rendimiento: 77%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,01 (d, 3H); 1,77 (m, 1H); 2,02 (ls, 1H intercambiable); 2,60 (m, 2H); 2,70 (dd, 1H); 2,81 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,40 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 5,23 (s, 2H); 7,10 (m, 6H); 7,32 (m, 2H).

Ejemplo 30 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-etil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIe)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-metil-3-(2-metoximetoxi-3-etil-feniltio)-propionaldehído (Vd) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto de título (VIe).

Rendimiento: 23%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (d, 3H); 1,22 (t, 3H); 1,83 (ls, 1H); 1,93 (m, 1H); 2,72 (m, 5H); 2,95 (dd, 1H); 3,09 (m, 3H); 3,64 (s, 3H); 5,08 (s, 2H); 4,06 (dd, 1H); 4,25 (dd, 1H); 6,99 (m, 4H); 7,14 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H).

Ejemplo 31 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIh)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-metil-3-(2-metoximetoxi-3-iso-propil-feniltio)-propionaldehído (Vh) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto de título (VIh).

Rendimiento: 30%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H); 1,21 (d, 6H); 1,70 (ls, 1H); 1,92 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,77 (m, 2H); 2,94 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,42 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 4,06 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 5,07 (s, 2H); 6,96 (m, 2H); 7,11 (m, 4H); 7,35 (d, 1H).

Ejemplo 32 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIg)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Vc) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve) y la 3-(R)-Amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ic), en lugar de la 3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1), se obtiene el compuesto de título (VIg).

Rendimiento: 52%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H); 1,78 (ls, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (ls, 1H); 2,69 (m, 2H); 2,86 (ls, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,94 (ls, 1H); 4,18 (ld, 1H); 4,99 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,03 (m, 3H); 7,18 (m, 1H).

Ejemplo 33 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIi)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Vg) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto de título (VIi).

Rendimiento: 76%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H); 1,77 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,70 (dd, 1H); 2,81 (dd, 1H); 3,09 (m, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 5,05 (s, 2H); 6,96 (m, 5H); 7,17 (m, 1H); 7,33 (d, 1H).

Ejemplo 34 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIj)

Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando el 2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-6-metil-feniltio)-propionaldehído (Vj) en lugar del 2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto de título (VIj).

Rendimiento: 74%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,96 (d, 3H); 1,56 (m, 1H); 1,88 (ls, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,59 (m, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,89 (m, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,86 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 5,24 (s, 2H); 6,95 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H).

Ejemplo de referencia 1

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-1)

31

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 1,43 g (0,0063 moles) de 2-(S)-metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIa-1) y 5 ml de dicloro-1,2-etano. Se añaden gota a gota 0,60 g (0,0063 moles) de 3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1) en solución en 5 ml de dicloro-1,2-etano. La mezcla es enfriada a 0ºC y después se introduce 1 g (0,0047 moles) de triacetoxiborohidruro de sodio. La solución es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas y después hidrolizada por medio de una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio. Las fases son separadas y la fase acuosa extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 90 : 10). Se recuperan 0,88 g (0,0022 moles) del compuesto (1-1) en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 36%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (ls, 1H intercambiable); 2,81 (dd, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,12 (m, 4H); 3,41 (s, 3H); 3,49 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 4,16 (m, 2H); 6,86 (d, 1H); 6,94 (m, 3H); 7,12 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,35 (m, 2H).

Se disuelven 0,88 g (0,0022 moles) del producto (1-1) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,23 g (0,0020 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. La solución obtenida es concentrada y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado. Lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,90 g (0,0018 moles) del maleato del compuesto (1-1) en forma de sólido blanco.

F: 122ºC

[\alpha] = -15,3 (c = 0,300, metanol)

Análisis C_{24}H_{29}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 56,79	H 5,76	N 2,76
Hallado	:	C 56,42	H 5,81	N 2,96

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,22 (m, 8H); 3,36 (s, 3H); 3,78 (ls, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,30 (ld, 1H); 4,46 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,24 (m, 2H); 7,38 (m, 2H), 8,90 (ls, 2H intercambiables)

HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90:10), 1 ml/min): compuesto (1-1), tiempo de retención = 25,40 min; compuesto (1-2), tiempo de retención = 21,99 min; relación de las AUC, (1-1)/(1-2) = 95 : 5.

Ejemplo de referencia 2

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(R)-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-2)

32

Procediendo como en el ejemplo de referencia 1 pero utilizando el 2-(R)-Metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIa-2) en lugar del 2-(S)-Metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIa-1), se obtiene el compuesto de título (1-2).

Rendimiento 33%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,95 (ls, 1H intercambiable); 3,03 (m, 7H); 3,41 (s, 3H); 3,50 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 4,16 (m, 2H); 6,86 (d, 1H); 6,93 (m, 3H); 7,12 (td, 1H); 7,21 (td, 1H), 7,34 (m, 2H)

Se disuelven 0,79 g (0,002 moles) del producto (1-2) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,21 g (0,0018 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado. Lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,90 g (0,0018 moles) del maleato del compuesto (1-2) en forma de sólido blanco.

F: 116ºC

[\alpha] = +60,5 (c = 0,228, metanol)

Análisis C_{24}H_{29}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 56,79	H 5,76	N 2,76
Hallado	:	C 56,55	H 5,69	N 2,92

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,21 (m, 8H); 3,36 (s, 3H); 3,81 (ls, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,26 (ld, 1H); 4,43 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,03 (m, 4H); 7,24 (m, 2H); 7,35 (d, 1H), 7,42 (d, 1H); 8,83 (ls, 2H intercambiables)

HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90:10), 1 ml/min): compuesto (1-2), tiempo de retención = 20,75 min; compuesto (1-1), tiempo de retención = 25,47 min; relación de las AUC, (1-2)/(1-1) = 86 : 14.

Ejemplo de referencia 3

3-(R)-[3-(2-hidroxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-3)

33

En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se introducen 0,5 g (0,0021 moles) de 3-(R)-([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (III-1) y 15 ml de etanol. Se añaden a continuación gota a gota 0,22 ml (0,0021 moles) de 2-hidroxi-tiofenol y luego después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, 0,45 g (0,0042 moles) de carbonato de sodio. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 12 horas y después concentrada bajo presión reducida. El residuo es tomado de nuevo en diclorometano y la solución obtenida lavada con agua y después secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada bajo vacío. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 96 : 4). Se recuperan 0,58 g (0,0016 moles) del compuesto (1-3) en forma de un aceite amarillo pálido.

Rendimiento: 76%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,60 (m, 1H); 2,93 (m, 6H); 3,63 (m, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 6,78 (m, 2H); 7,00 (m, 3H); 7,17 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H).

Se disuelven 0,57 g (0,0016 moles) del producto (1-3) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,13 g (0,0014 moles) de ácido oxálico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado. Lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,52 g (0,0011 moles) del oxalato del compuesto (1-3) en forma de un sólido blanco.

F: 176-7ºC

[\alpha] = - 5,2 (c = 0,309, metanol)

Análisis C_{20}H_{23}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 52,96	H 5,11	N 3,09
Hallado	:	C 52,90	H 5,15	N 3,26

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,97 (m, 3H); 3,22 (m, 3H); 3,72 (ls, 1H); 3,91 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 6,79 (td, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,06 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H).

HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (50 : 50), 1 ml/min): compuesto (1-3), tiempo de retención = 23,08 min; compuesto (1-4), tiempo de retención = 19,40 min; relación de las AUC, (1-3)/(1-4) = 99:1.

Ejemplo de referencia 4

3-(R)-[3-(2-hidroxi-feniltio)-2-(R)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-4)

34

Procediendo como en el ejemplo de referencia 3 pero utilizando el 3-(R)-([(R)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (III-2) en lugar de la 3-(R)-([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (III-1), se obtiene el compuesto (1-4).

Rendimiento: 95%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,68 (m, 2H); 2,89 (m, 3H); 3,10 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,93 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 6,79 (m, 2H); 7,00 (m, 3H); 7,17 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,34 (dd, 1H).

Se disuelven 0,50 g (0,0014 moles) del producto (1-4) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,12 g (0,0013 moles) de ácido oxálico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,53 g (0,0011 moles) del oxalato del compuesto (1-4) en forma de un sólido blanco.

F: 135ºC

[\alpha] = +60,48 (c = 0,248, metanol)

Análisis C_{20}H_{23}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 52,96	H 5,11	N 3,09
Hallado	:	C 53,33	H 5,12	N 3,15

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,96 (m, 3H); 3,23 (m, 3H); 3,68 (ls, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 6,79 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H).

HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (50 : 50), 1 ml/min): compuesto (1-4), tiempo de retención = 18,70 min; compuesto (1-3), tiempo de retención = 22,71 min; relación de las AUC, (1-4)/(1-3) = 96:4.

Ejemplo de referencia 5

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-5)

35

Procediendo como en el ejemplo de referencia 3 pero utilizando el 2-metoxi-tiofenol en lugar del 2-hidroxi-tiofenol, se obtiene el compuesto (1-5).

Rendimiento: 38%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,12 (ls, 1H intercambiable); 2,64 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,89 (dd, 1H); 3,06 (m, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,13 (dd, 1H); 5,07 (d, 1H intercambiable); 6,95 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,31 (m, 2H).

Se disuelven 0,20 g (0,0005 moles) del producto (1-5) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,06 g (0,0005 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado es filtrado. Lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,14 g (0,0003 moles) del maleato del compuesto (1-5) en forma de un sólido blanco;

F: 133-5ºC

[\alpha] = -3,2 (c = 0,436, metanol)

Análisis C_{23}H_{27}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 55,97	H 5,51	N 2,84
Hallado	:	C 55,83	H 5,40	N 2,93

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,03 (m, 3H); 3,25 (d, 2H); 3,30 (ls, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,86 (ls, 1H); 3,99 (ls, 1H); 4,32 (ld, 1H); 4,47 (ld, 1H); 5,85 (ls, 1H); 6,03 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,22 (m, 2H); 7,32 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H).

HPLC (Chiracel OD, hexano/etanol (80:20), 1 ml/min): compuesto (1-5), tiempo de retención = 20,04 min; compuesto (1-6), tiempo de retención = 16,29 min; relación de las AUC, (1-5)/(1-6) = 95 : 5.

Ejemplo de referencia 6

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(R)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-6)

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

Procediendo como en el ejemplo de referencia 5 pero utilizando la 3-(R)-([(R)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (III-2) en lugar de la 3-(R)-([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (III-1), se obtiene el compuesto (1-6).

Rendimiento: 70%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,13 (ls, 1H intercambiable); 2,68 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,99 (dd, 1H); 3,10 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,93 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 5,07 (d, 1H intercambiable); 6,95 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,31 (m, 2H).

Se disuelven 0,52 g (0,0014 moles) del producto (1-6) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,15 g (0,0013 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,59 g (0,0012 moles) del maleato del compuesto (1-6) en forma de un sólido blanco.

F: 136-8ºC

[\alpha] = +60,3 (c = 0,745, metanol)

Análisis C_{23}H_{27}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 55,97	H 5,51	N 2,84
Hallado	:	C 55,99	H 5,59	N 2,96

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,03 (m, 3H); 3,26 (d, 2H); 3,30 (ls, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,86 (ls, 1H); 4,00 (ls, 1H); 4,26 (ld, 1H); 4,44 (ld, 1H); 5,85 (ls, 1H); 6,03 (s, 2H); 7,04 (m, 4H); 7,22 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H).

HPLC (Chiracel OD, hexano/etanol (80:20), 1 ml/min): compuesto (1-6), tiempo de retención = 16,29 min; compuesto (1-5), tiempo de retención = 20,04 min; relación de las AUC, (1-6)/(1-5) = 97 : 3.

\newpage

Ejemplo de referencia 7

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-6)

37

Procediendo como en el ejemplo 26 pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIb-1) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-7).

Rendimiento: 58%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H); 1,68 (ls, 1H intercambiable); 1,91 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,78 (m, 2H); 2,93 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,07 (dd, 1H); 4,23 (dd, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,91 (m, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,33 (m, 2H).

Se disuelven 2,85 g (0,0076 moles) del producto (1-7) en 5 ml de metanol, y después se añaden 0,84 g (0,0072 moles) de ácido fumárico solubilizado en 3 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter isopropílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter isopropílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 3,36 g (0,0068moles) del fumarato del compuesto (1-7) en forma de un sólido blanco.

F: 133-4ºC

[\alpha] = -1,2 (c = 0,446, metanol)

Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 58,63	H 5,95	N 2,85
Hallado	:	C 58,53	H 5,89	N 2,74

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,01 (d, 3H); 1,80 (m, 1H); 2,59 (dd, 1H); 2,69 (m, 2H); 2,87 (dd, 1H); 3,11 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,98 (dd, 1H); 4,19 (dd, 1H); 6,61 (s, 2H); 6,96 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,34 (d, 1H).

HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (80:20), 1 ml/min): compuesto (1-7), tiempo de retención = 13,09 min; compuesto (1-8), tiempo de retención = 9,15 min; relación de las AUC, (1-7)/(1-8) = 99 : 1.

Ejemplo de referencia 8

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(R)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-8)

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38

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(R)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIb-2) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-8).

Rendimiento: 58%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H); 1,68 (ls, 1H intercambiable); 1,91 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,78 (m, 2H); 2,93 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,07 (dd, 1H); 4,23 (dd, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,91 (m, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,33 (m, 2H).

Se disuelven 0,60 g (0,0016 moles) del producto (1-8) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,18 g (0,0015 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,72 g (0,0014 moles) del maleato del compuesto (1-8) en forma de un sólido blanco.

F: 140ºC

[\alpha] = +52,4 (c = 0,254, metanol)

Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 58,63	H 5,95	N 2,85
Hallado	:	C 58,48	H 5,99	N 3,13

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,11 (d, 3H); 2,13 (m, 1H); 2,83 (dd, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,24 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 4,33 (ld, 1H); 4,44 (ld, 1H); 6,03 (s, 2H); 7,02 (m, 4H); 7,24 (m, 3H); 7,40 (d, 1H).

HPLC (Chiralpack AS, metanol, 1 ml/min): compuesto (1-7), tiempo de retención = 10,67 min; compuesto (1-8), tiempo de retención = 8,81 min; relación de las AUC, (1-8)/(1-7) = 87 : 13.

Ejemplo de referencia 9

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-9)

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39

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Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IId-1) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-9).

Rendimiento: 93%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,59 (m, 1H); 1,98 (ls, 1H); 2,64 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 3,04 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,93 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 6,96 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H).

Se disuelven 1,1 g (0,0028 moles) del producto (1-9) en 5 ml de metanol, y después se añaden 0,29 g (0,0025 moles) de ácido fumárico solubilizado en 3 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade pentano. El precipitado formado es filtrado, lavado con pentano y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 1,19 g (0,0023 moles) del fumarato del compuesto (1-9) en forma de un sólido blanco.

F: 86-8ºC

[\alpha] = -8 (c = 0,512, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,38	H 6,18	N 2,77
Hallado	:	C 59,32	H 6,18	N 2,98

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,63 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,02 (dd, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 6,61 (s, 2H); 6,96 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,34 (m, 1H)

HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol, (95 : 5), 1 ml/min): compuesto (1-9), tiempo de retención = 16,62 min; compuesto (1-10), tiempo de retención = 14,69 min; relación de las AUC, (1-9)/(1-10) = 97 : 3.

Ejemplo de referencia 10

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(R)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-10)

40

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(R)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IId-2) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-10).

Rendimiento: 49%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,86 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,56 (m, 1H); 2,89 (m, 7H); 3,80 (s, 3H); 3,91 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,24 (m, 4H).

Se disuelven 0,17 g (0,0044 moles) del producto (1-10) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,05 g (0,0043 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,15 g (0,0030 moles) del maleato del compuesto (1-10) en forma de un sólido blanco.

F: 140ºC

[\alpha] = +71,7 (c = 0,318, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,38	H 6,18	N 2,77
Hallado	:	C 59,20	H 6,07	N 2,93

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,90 (t, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 3,16 (m, 7H); 3,82 (s, 3H); 4,33 (ld, 1H); 4,44 (m, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,02 (m, 4H); 7,24 (m, 3H); 7,40 (d, 1H)

HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol, (95 : 5), 1 ml/min): compuesto (1-10), tiempo de retención = 14,01 min; compuesto (1-9), tiempo de retención = 16,47 min; relación de las AUC, (1-10)/(1-9) = 98 : 2.

Ejemplo de referencia 11

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-11)

41

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-n-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIe-1) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-11).

Rendimiento: 80%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,85 (t, 3H); 1,33 (m, 4H); 1,65 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 3,03 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,34 (d, 1H).

Se disuelven 0,31 g (0,0077 moles) del producto (1-11) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,08 g (0,0070 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,31 g (0,0060 moles) del maleato del compuesto (1-11) en forma de un sólido blanco.

F: 132-3ºC

[\alpha] = -12,7 (c = 0,434, metanol)

Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 60,09	H 6,40	N 2,70
Hallado	:	C 60,13	H 6,29	N 2,87

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 2,05 (ls, 1H); 3,13 (m, 8H); 3,82 (s, 3H); 4,33 (ld, 1H); 4,43 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,02 (m, 4H); 7,24 (m, 3H); 7,40 (d, 1H).

HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol, (97 : 3), 1 ml/min): compuesto (1-11), tiempo de retención = 8,65 min; compuesto (1-12), tiempo de retención = 9,16 min; relación de las AUC, (1-11)/(1-12) = 93 : 7.

Ejemplo de referencia 12

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(R)-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-12)

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42

\vskip1.000000\baselineskip

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(R)-n-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIe-2) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-12).

Rendimiento: 47%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (t, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 1H); 2,74 (m, 2H); 3,03 (m, 5H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (dd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,94 (m, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,34 (m, 2H).

Se disuelven 0,16 g (0,0039 moles) del producto (1-12) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,04 g (0,0034 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,12 g (0,0023 moles) del maleato del compuesto (1-12) en forma de un sólido blanco.

F: 131-3ºC

[\alpha] = +63,3 (c = 0,216, metanol)

Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 60,09	H 6,40	N 2,70
Hallado	:	C 60,15	H 6,56	N 2,79

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,46 (m, 2H); 2,05 (ls, 1H); 3,16 (m, 8H); 3,82 (s, 3H); 4,33 (ld, 1H); 4,43 (ls, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,02 (m, 4H); 7,24 (m, 3H); 7,40 (d, 1H)

HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol, (97 : 3), 1 ml/min): compuesto (1-12), tiempo de retención = 9,15 min; compuesto (1-11), tiempo de retención = 8,66 min; relación de las AUC, (1-12)/(1-11) = 94 : 6.

\newpage

Ejemplo de referencia 13

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-13)

43

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-iso-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIf) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-13).

Rendimiento: 70%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,88 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,91 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,94 (dd, 1H); 4,13 (dd, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,32 (m, 2H).

Se disuelven 0,31 g (0,0077 moles) del producto (1-13) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,08 g (0,0069 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,32 g (0,0061 moles) del maleato del compuesto (1-13) en forma de un sólido blanco.

F: 114-5ºC

[\alpha] = -29,6 (c = 0,361, metanol)

Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 60,09	H 6,40	N 2,70
Hallado	:	C 60,03	H 6,61	N 2,83

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,89 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,90 (ls, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,94 (dd, 1H); 3,06 (m, 3H); 3,30 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,32 (ld, 1H); 4,44 (ls, 1H); 6,04 (s, 3H); 6,97 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,22 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H)

Ejemplo de referencia 14

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-14)

44

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIb-1) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve) y utilizando la 3-(R)-amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ib) en lugar de la 3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1), se obtiene el compuesto (1-14) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 36%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H); 1,68 (ls, 1H); 1,91 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,62 (dd, 1H); 2,77 (m, 2H); 2,92 (dd, 1H); 3,08 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,00 (dd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 6,88 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H).

Se disuelven 0,22 g (0,0056 moles) del producto (1-14) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,065 g (0,0056 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida, se forma un precipitado blanco; es filtrado y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,25 g (0,0049 moles) del maleato del compuesto (1-14) en forma de un sólido blanco.

F: 148ºC

[\alpha] = -12,2 (c = 0,302, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,38	H 6,18	N 2,77
Hallado	:	C 59,63	H 6,20	N 2,95

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,10 (d, 3H); 2,13 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,81 (dd, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,25 (m, 4H); 3,78 (ls, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,24 (ld, 1H); 4,41 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,99 (m, 4H); 7,19 (m, 2H); 7,28 (d, 1H).

Ejemplo de referencia 15

3-(R)-[3-(2-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-15)

45

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído (IIb-1) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve) y utilizando la 3-(R)-amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ic) en el lugar de la 3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (Ia-1), se obtiene el compuesto (1-15) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 23%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,99 (ls, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,53 (m, 1H); 2,66 (m, 2H); 2,84 (dd, 1H); 3,09 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,17 (ld, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,94 (m, 3H); 7,02 (t, 1H), 7,15 (td, 1H); 7,27 (d, 1H).

Se disuelven 0,10 g (0,0026 moles) del producto (1-15) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,03 g (0,0026 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,11 g (0,0022 moles) del maleato del compuesto (1-15) en forma de un sólido blanco.

F: 111-3ºC

[\alpha] = +16,3 (c = 0,214, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,38	H 6,18	N 2,77
Hallado	:	C 58,74	H 6,20	N 3,01

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,10 (d, 3H); 2,12 (ls,1H); 2,33 (s, 3H); 2,81 (dd, 1H); 2,99 (ls, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,28 (lm, 5H); 3,82 (s, 3H); 4,39 (Im, 2H); 6,04 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 6,97 (m, 3H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (td, 1H); 7,28 (dd, 1H).

Ejemplo de referencia 16

3-(R)-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-7-tio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-16)

46

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-metil-3-(2,3-dihidro-benzofuran-7-tio)-propionaldehído (IIc) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído (Ve), se obtiene el compuesto (1-16), en forma de aceite incoloro.

Rendimiento: 40%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,96 (d, 3H); 1,70 (m, 1H); 1,97 (ls, 1H); 2,67 (m, 4H); 3,07 (m, 3H); 3,19 (t, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,89 (dd, 1H); 4,14 (ld, 1H); 4,54 (t, 2H); 6,79 (t, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 7,33 (d, 1H).

Se disuelven 0,20 g (0,0005 moles) del producto (1-16) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,055 g (0,0005 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,15 g (0,0003 moles) del maleato del compuesto (1-16) en forma de un sólido blanco.

F: 116-8ºC

[\alpha] = +8,2 (c = 0,291, metanol)

Análisis C_{25}H_{29}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,62	H 5,80	N 2,78
Hallado	:	C 59,51	H 5,70	N 3,06

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,07 (d, 3H); 2,06 (ls, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,95 (ls, 1H); 3,08 (m, 2H); 3,21 (t, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,79 (ls, 1H); 4,33 (ld, 1H); 4,42 (ls, 1H); 4,56 (t, 2H); 6,04 (s, 2H); 6,82 (t, 1H); 7,09 (m, 4H); 7,24 (td, 1H); 7,40 (d, 1H),

Ejemplo de referencia 17

3-(R)-[3-(2-hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-17)

47

En un matraz de 100 ml, se introducen 0,69 g (0,0016 moles) de 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb), 10 ml de metanol y 3 ml de ácido clorhídrico (5N). La mezcla es llevada a 50ºC durante 12 horas. El metanol es evaporado bajo presión reducida y después se añaden 3 ml de una solución acuosa de sosa (5N) y la mezcla es extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 99 : 1). Se recuperan 0,31 g (0,0008 moles) del compuesto (1-17) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 37%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,98 (d, 3H); 1,73 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,61 (m, 3H); 2,81 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 3,07 (m, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 6,72 (t, 1H); 6,98 (m, 3H); 7,16 (m, 2H); 7,34 (d, 1H).

Se disuelven 0,31 g (0,0008 moles) del producto (1-17) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,09 g (0,0008 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,25 g (0,0005 moles) del maleato del compuesto (1-17) en forma de un sólido blanco.

F: 124-6ºC

[\alpha] = -1,2 (c = 0,255, metanol)

Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,63	H 5,94	N 2,85
Hallado	:	59,23	H 5,78	N 2,80

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H); 2,07 (ls, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,16 (ls, 1H); 3,26 (m, 2H); 3,80 (ls, 1H); 4,35 (ld, 1H); 4,45 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,76 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,25 (td, 1H); 7,39 (dd, 1H).

Ejemplo de referencia 18

3-(R)-[3-(2-hidroxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-18)

48

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb) por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VId) se obtiene el compuesto (1-18) en forma de un aceite amarillo pálido.

Rendimiento: 95%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,99 (d, 3H); 1,73 (m, 1H); 2,59 (m, 3H); 2,80 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 3,91 (dd, 1H); 4,15 (ld, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,99 (m, 3H); 7,19 (m, 2H); 7,33 (m, 1H).

Se disuelven 1,2 g (0,0033 moles) del producto (1-18) en 5 ml de metanol, y después se añaden 0,3 g (0,0026 moles) de ácido maleico solubilizado en 3 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,88 g (0,0018 moles) del maleato del compuesto (1-18) en forma de un sólido blanco.

F: 119-21ºC

[\alpha] = -15,3 (c = 0,416, metanol)

Análisis C_{23}H_{27}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 57,84	H 5,70	N 2,93
Hallado	:	C 57,51	H 5,82	N 2,80

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,79 (dd, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,29 (m, 3H); 3,81 (ls, 1H); 4,35 (ld, 1H); 4,45 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,06 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,39 (dd, 1H).

Ejemplo de referencia 19

3-(R)-[3-(2-hidroxi-3-etil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-19)

49

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb), por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-etil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIe), se obtiene el compuesto (1-19) en forma de un aceite incoloro,

Rendimiento: 33%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (d, 3H); 1,22 (t, 3H); 1,91 (m, 1H); 2,67 (q, 2H); 2,79 (m, 4H); 3,05 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 4,02 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 6,77 (t, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,32 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H).

Se disuelven 0,11 g (0,0003 moles) del producto (1-19) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,033 g (0,00028 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,075 g (0,00015 moles) del maleato del compuesto (1-19) en forma de un sólido blanco.

F: 120ºC

[\alpha] = + 1,4 (c = 0,280, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,38	H 6,18	N 2,77
Hallado	:	C 59,18	H 6,28	N 2,68

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,11 (m, 6H); 2,07 (ls, 1H); 2,58 (q, 2H); 2,74 (dd, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,21 (m, 3H); 3,79 (ls, 1H); 4,34 (ld, 1H); 4,42 (ls, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,80 (t, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,17 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,39 (d, 1H); 8,56 (ls, 1H intercambiable).

Ejemplo de referencia 20

3-(R)-[3-(2-hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-20)

50

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb) por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIa) se obtiene el compuesto (1-20) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 91%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,85 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,57 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,85 (m, 3H); 3,07 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 6,72 (t, 1H); 6,98 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,34 (d, 1H).

Se disuelven 0,32 g (0,0008 moles) del producto (1-20) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,09 g (0,0008 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,31 g (0,0006 moles) del maleato del compuesto (1-20) en forma de un sólido blanco.

F: 111-2ºC

[\alpha] = -7,8 (c = 0,332, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,38	H 6,18	N 2,77
Hallado	:	C 59,04	H 6,28	N 2,84

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,94 (ls, 1H); 2,17 (s, 3H); 3,07 (m, 6H); 3,81 (ls, 1H); 4,34 (ld, 1H); 4,43 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,76 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,25 (td, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,64 (ls, H intercambiables).

Ejemplo de referencia 21

3-(R)-[3-(2-hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-21)

51

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb), por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIc) se obtiene el compuesto (1-21) que no es purificado en esta fase sino salificado directamente.

Rendimiento: 84%

Se disuelven 0,083 g (0,0002 moles) del producto (1-21) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,024 g (0,0002 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,08 g (0,00015 moles) del maleato del compuesto (1-21) en forma de un sólido blanco.

F: 127ºC

[\alpha] = -29,4 (c = 0,211, metanol)

Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 60,09	H 6,40	N 2,70
Hallado	:	C 59,85	H 6,43	N 2,77

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,85 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,85 (ls, 1H); 2,01 (ls, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,86 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 3,10 (ls, 1H); 3,29 (ls, 3H); 3,83 (ls, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,44 (ls, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,76 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,07 (m, 2H), 7,17 (d, 1H); 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H); 8,65 (ls, H intercambiables).

Ejemplo de referencia 22

3-(R)-[3-(2-hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-22)

52

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb) por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIg) se obtiene el compuesto (1-22) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 95%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,98 (d, 3H); 1,74 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,41 (m, 2H); 2,86 (m, 1H); 2,96 (dd, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,94 (ls, 1H); 4,17 (ld, 1H); 6,72 (t, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,14 (d, 1H).

Se disuelven 0,315 g (0,0008 moles) del producto (1-22) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,084 g (0,0007 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,35 g (0,0007 moles) del maleato del compuesto (1-22) en forma de un sólido blanco.

F: 108-9ºC

[\alpha] = +13,4 (c = 0,209, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 59,38	H 6,18	N 2,77
Hallado	:	C 59,38	H 6,26	N 3,00

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H); 2,06 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,16 (ls, 1H); 3,27 (m, 3H); 3,79 (ls, 1H); 4,39 (m, 2H); 6,04 (s, 2H); 6,76 (t, 1H); 6,90(d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,16 (d, 1H).

Ejemplo de referencia 23

3-(R)-[3-(2-hidroxi-3-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-23)

53

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb), por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metoxi--feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIi) se obtiene el compuesto (1-23) que no es purificado en esta fase sino salificado directamente.

Rendimiento: 73%

Se disuelven 0,13 g (0,0003 moles) del producto (1-23) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,035 g (0,0003 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,103 g (0,0002 moles) del maleato del compuesto (1-23) en forma de un sólido blanco.

F: 137-9ºC

[\alpha] = -11,6 (c = 0,268, metanol)

Análisis C_{24}H_{29}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 56,78	H 5,76	N 2,76
Hallado	:	C 56,82	H 5,85	N 2,89

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,08 (d, 3H); 2,07 (m, 1H); 2,79 (dd, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,04 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,27 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,35 (ld, 1H); 4,44 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,77 (m, 1H); 6,86 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 7,24 (m, 1H); 7,39 (d, 1H); 8,79 (ls, intercambiable); 9,02 (ls, intercambiable).

Ejemplo de referencia 24

3-(R)-[3-(2,3-dimetoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-24)

54

Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir de la mezcla de reacción que contiene el 2-(S)-metil-3-(2,3-dimetoxi-fenilitio)-propionaldehído (IIg) en lugar del 2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-fenilitio)-propionaldehído (Ve) se obtiene el compuesto (1-24).

Rendimiento: 37%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (d, 3H); 1,78 (m, 1H); 2,02 (ls, 1H); 2,62 (m, 3H); 2,81 (dd, 1H); 3,08 (m, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H); 6,86 (m, 2H); 7,01 (m, 3H); 7,17 (m, 1H); 7,33 (d, 1H).

Se disuelven 0,22 g (0,0005 moles) del producto (1-24) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,057 g (0,0005 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,175 g (0,0003 moles) del maleato del compuesto (1-24) en forma de un sólido blanco.

F: 117-9ºC

[\alpha] = +1 (c = 0,270, metanol)

Análisis C_{25}H_{31}NO_{7}S_{2}:

Calculado %	:	C 57,56	H 5,99	N 2,68
Hallado	:	C 57,16	H 5,82	N 2,92

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,11 (d, 3H); 2,14 (ls, 1H); 2,82 (dd, 1H); 2,98 (ls, 1H); 3,11 (dd, 1H); 3,17 (ls, 1H); 3,30 (m, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,34 (ld, 1H); 4,40 (ls, 1H); 6,89 (m, 2H); 7,06 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,78 (ls, H intercambiables).

Ejemplo de referencia 25

3-(R)-[3-(2-hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-25)

\vskip1.000000\baselineskip

55

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb) por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIh) se obtiene el compuesto (1-25) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 68%

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (d, 3H); 1,23 (d, 6H); 1,55 (ls, H intercambiables); 1,91 (m, 1H); 2,76 (m, 3H); 2,86 (dd, 1H); 3,04 (m, 2H); 3,14 (ls, 1H); 3,32 (m, 1H); 4,02 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,34 (m, 2H).

Se disuelven 0,124 g (0,0003 moles) del producto (1-25) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,036 g (0,0003 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,155 g (0,0003 moles) del maleato del compuesto (1-25) en forma de un sólido blanco.

F: 126ºC

[\alpha] = +4,1 (c = 0,245, metanol)

Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 60,09	H 6,40	N 2,69
Hallado	:	C 59,70	H 6,33	N 2,72

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H); 1,15 (d, 6H); 2,08 (m, 1H); 2,75 (dd, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,16 (ls, 1H); 3,27 (m, 4H); 3,78 (ls, 1H); 4,34 (ld, 1H); 4,43 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,84 (t, 1H); 7,06 (m, 3H); 7,18 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,39 (d, 1H); 8,52 (ls, intercambiable); 8,76 (ls, intercambiable).

Ejemplo de referencia 26

3-(R)-[3-(2-hidroxi-6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (1-26)

56

Procediendo como en el ejemplo de referencia 17, pero reemplazando la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIb), por la 3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina (VIj) se obtiene el compuesto (1-26) en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 88%

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,95 (d, 3H); 1,61 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,77 (dd, 1H); 2,88 (dd, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,11 (dd, 1H); 6,71 (m, 2H); 6,99 (m, 3H); 7,17 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H).

Se disuelven 0,39 g (0,001 moles) del producto (1-26) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,105 g (0,0009 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,37 g (0,0007 moles) del maleato del compuesto (1-26) en forma de un sólido blanco.

F: 153-4ºC

[\alpha] = 0 (c = 0,2, metanol)

Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:

Calculado %	:	C 58,63	H 5,95	N 2,85
Hallado	:	C 58,53	H 5,97	N 3,04

^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,06 (d, 3H); 1,96 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,71 (dd, 1H); 2,91 (dd, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,24 (ls, 2H); 3,76 (ls, 1H); 4,36 (m, 2H); 6,04 (s, 2H); 6,74 (d, 2H); 7,05 (m, 3H); 7,24 (m, 1H); 7,39 (dd, 1H).

Los compuestos de fórmula (1) así como sus sales terapéuticamente aceptables presentan propiedades farmacológicas interesantes, en particular propiedades citoprotectoras cardiacas.

En efecto, son activos al nivel del cardiomiocito inhibiendo la contractura de la orejeta izquierda aislada de la rata inducida por la veratrina. Es, en efecto, admitido que la veratrina retarda la inactivación del canal sódico y genera una corriente sódica persistente que reproduce la sobrecarga sódica observada cuando tiene lugar la isquemia. Este test farmacológico es realizado según la técnica descrita por Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1993, 348, 184 según el protocolo que sigue.

Se utilizan unas ratas macho Wistar (OFA, Iffa Credo, Francia) que pesan 400-450 g. Los animales son puestos en cuarentena de 4 a 8 días con un acceso libre a la alimentación estandarizada de laboratorio antes de su utilización en las experimentaciones. Los animales son albergados individualmente 24 horas antes de los tests. Gracias a un distribuidor automático, el agua filtrada a 0,22 \mum, está disponible a voluntad. La zona de cuarentena y el laboratorio de experimentación están climatizados (temperatura : 20 \pm 3ºC; grado higrométrico: 55 \pm 5%) e iluminados de 7 a 9 horas. Todas las ratas son tratadas según la ética de los animales de laboratorio (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S. Department of Agriculture. Public Health Service. National Institutes of Health publication Nº 85-23, revised 1985), y el protocolo (nº31) es realizado de acuerdo con las recomendaciones del comité de ética local de los animales de investigación.

Los animales son sacrificados por medio de una dosis letal de pentobarbital sódico (50 mg/kg) administrada por vía intraperitoneal. El tórax es abierto y la orejeta izquierda rápidamente extraída y montada, en posición vertical, en una cubeta de órgano que contiene 20 ml de líquido de Krebs (NaCl, 119 mmoles; KCl, 5,6 mmoles; MgSO_{4}, 1,17 mmoles; CaCl_{2}, 2,1 mmoles; NaH_{2}PO_{4}, 1 mmoles; NaHCO_{3}, 25 mmoles; glucosa, 10 mmoles; pH = 7,4). El baño es mantenido a una temperatura constante de 34ºC con burbujeo continuo de una mezcla O_{2}/CO_{2} (95:5). La orejeta es estimulada por medio de una corriente eléctrica de una frecuencia de 4 Hz (duración del impulso 1 ms) con la ayuda de dos electrodos (Campden, Stimulator 915, Phymep, Paris, Francia). La fuerza de contracción es medida con la ayuda de un captador (Statham; UC2). El amplificador está conectado a una intercara MP 100, Biopac Systems, Goleta, CA, USA y la señal analógica es numerizada simultáneamente y analizada (Acknowledge III, Biopac Systems). Después de 30 min de retorno al equilibrio, una concentración del producto a ensayar o del vehículo es introducida en la cuba de órgano. 15 minutos después de la introducción del producto o del vehículo, se añade la veratrina (100 \mug/ml). La tensión sistólica desarrollada es medida antes de la introducción del producto o del vehículo y justo antes de la adición de veratrina, de manera que se detecte cualquier efecto inótropo negativo o positivo del producto o del vehículo. La amplitud máxima de la contractura inducida por la veratrina es medida independientemente del tiempo. El producto a ensayar está disuelto en DMSO en cantidad suficiente para obtener una solución madre de concentración igual a 10 mmoles. Esta solución madre es a continuación diluida hasta la concentración deseada de producto a ensayar por medio del líquido de Krebs. La mayor concentración de DMSO in fine es de 0,1%.

El análisis estadístico de unos resultados intergrupos (producto versus vehículo) es conducido por un análisis de variancia ANOVA seguido por un test de Dunett.

La actividad citoprotectora de los compuestos de la invención ha sido también puesta en evidencia in vivo en un modelo de oclusión-reperfusión en el animal anestesiado.

Así, los compuestos de la invención son capaces de normalizar las perturbaciones eléctricas del ECG provocadas por una isquemia regional seguida de una reperfusión y esto, sin efecto notable sobre los parámetros hemodinámicos. El test en cuestión es realizado según la técnica descrita en J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 25, 126 según el protocolo que sigue.

Se utilizan unos conejos macho de New-Zealand ( crías de las Dombes, Romans, Chatillon sur Chalaronne, Francia) que pesan 2,2 a 2,7 kg. Los animales son puestos en cuarentena de 4 a 8 días con un acceso libre a la alimentación estandarizada de laboratorio antes de su utilización en las experimentaciones. Los animales son alojados individualmente. Gracias a un distribuidor automático, el agua filtrada a 0,22 \mum, está disponible a voluntad. La zona de cuarentena y el laboratorio de experimentación están climatizados (temperatura: 20 \pm 3ºC; grado higrométrico. 55 \pm 5%) e iluminados de 7 horas a 19 horas. Todos los animales son tratados según la ética de los animales de laboratorio (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S. Department of Agriculture. Public Health Service. National Institutes of Health publication Nº85-23, Revised 1985), y el protocolo (nº 28) se realiza de acuerdo con las recomendaciones del comité de ética local de los animales de investigación. Los animales son anestesiados por medio de pentobarbital sódico (60 mg/kg administrado por vía intravenosa (i.v.), por medio de un catéter dispuesto al nivel de la vena de la oreja. Los animales son instrumentados bajo asistencia respiratoria (683 rodent/small animal ventilator, Havard Apparatus, les Ulis, Francia). La mezcla gaseosa inhalada está enriquecida con oxígeno. El ritmo respiratorio, el volumen corriente así como el porcentaje de oxígeno en la mezcla gaseosa están ajustados de manera que mantengan los gases en la sangre en unos límites fisiológicos. Un catéter de polietileno, introducido en la arteria carótida, es utilizado a la vez para las mediciones de presión arterial y para extraer las muestras destinadas a los análisis de los gases de la sangre (ABL 510, Radiometer, Copenhague, Dinamarca). La anestesia es mantenida por inyecciones de pentobarbital sódico en función de las necesidades. La temperatura corporal de los animales es mantenida durante toda la duración de la experiencia a 38-39ºC por medio de un cubierta calefactora (Homothermic Blanket, Haverd apparatus). Los diferentes catéteres son aclarados por medio de una solución salina (0,9%), estéril, que contiene heparina (150 U.I:/ml). El ECG (derivación DII) es registrado a fin de medir las variaciones de la frecuencia cardíaca (intervalo RR) y la amplitud del segmento ST. La presión arterial es numerizada y analizada simultáneamente (Dataflow®, Crystal Biotech, Northboro, MA). El tórax del animal es abierto a nivel del cuarto espacio intercostal y el pericardio abierto de manera que deje aparecer la arteria coronaria izquierda. Una ligadura (Vicryl®, 5/0, Ethicon, Paris, Francia) es pasada bajo esta arteria. Después de examen del ECG, para detectar cualesquiera signos de lesiones miocárdicas (elevación persistente del segmento ST más allá de 0,25 mV), se observa un período de estabilización de 30 min sistemáticamente. Cualquier animal que muestra una posible lesión miocárdica es excluido del estudio. El compuesto a ensayar o el vehículo es administrado per os (p.o.), en solución en metilcelulosa al 1% a razón de 1 ml/kg, por medio de un tubo gástrico de gaucho flexible. La anestesia se efectúa a 60 min después de administración del compuesto a ensayar o del vehículo. La arteria coronaria principal es entonces ligada durante 10 min, o sea 60 min después de la anestesia, la tensión de la ligadura es a continuación aflojada totalmente durante 10 min y después restablecida al final del procedimiento. El corazón es extraído y perfundido por medio de una solución de formaldehído (10%). La superficie no fijada por el formaldehído es considerada como la superficie de riesgo. Los parámetros medidos en la experiencia son:

-: la presión arterial sistólica y diastólica,

-: la frecuencia cardíaca (medida a partir de los intervalos RR);

-: la amplitud del segmento ST.

Todos los parámetros mencionados anteriormente son medidos pre oclusión, 5 min y 10 min post oclusión y después 5 min, 10 min y 20 min después de la reperfusión.

Los resultados obtenidos para algunos compuestos de fórmula (1), dados a título de ejemplos no limitativos, así como los obtenidos por el derivado R 56865 (bloqueador de los canales sódicos no inactivados), el Atenolol (\beta-bloqueante) y el Diltiacem (bloqueador de los canales cálcicos), elegidos como producto de referencia, están referidos en la tabla siguiente:

57

Los resultados de los ensayos muestran por tanto que los compuestos de fórmula (1):

-: se oponen a la corriente sódica persistente inducida por la veratrina;

-: tienden a normalizar las perturbaciones eléctricas del ECG provocadas por una isquemia regional seguida de una reperfusión.

La actividad in vitro de estos compuestos de la invención es del mismo orden de magnitud que la del producto R 56865, siendo el Atenolol y el Diltiacem inactivos en este test.

La actividad in vivo de estos compuestos de la invención es muy superior a la del conjunto de los productos testigos (R 56865, Atenolol y Diltiacem). Además, debe destacarse que a la dosis de 2,5 mg/kg, administrada por vía oral, estos productos de la invención inhiben eficazmente la sobreelevación del segmento ST sin modificar de forma significativa la frecuencia cardíaca y la presión arterial, contrariamente a los productos testigos activos en este modelo (Atenolol y Diltiacem).

Las moléculas de la invención se oponen por tanto a la sobrecarga sódica interactuando específicamente al nivel del canal sódico no inactivado. Muestran una actividad cardioprotectora in vivo en ausencia de efecto hemodinámico.

Por ello, los compuestos de la invención así como sus sales terapéuticamente aceptables son potencialmente útiles como medicamentos, en particular en el campo de la cardiología, en especial en el tratamiento de ciertas patologías cardiovasculares tales como, por ejemplo, la isquemia cardíaca, el angor estable, el angor inestable, la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio, los trastornos del ritmo cardíaco, el síndrome del QT largo de origen congénito.

Pudiendo los compuestos de la invención estar también dotados de una actividad moduladora de los canales sódicos neuronales suficiente y poseyendo propiedades farmacocinéticas apropiadas, pueden ser activos a nivel del sistema nervioso central y/o periférico. En consecuencia, algunos compuestos de la invención son considerados como que pueden ser también útiles en el tratamiento de enfermedades o de desórdenes tales como, por ejemplo, la isquemia cerebral, el ataque isquémico transitorio, las neuropatías de orden traumático o isquémico, las enfermedades neurodegenerativas (Trends in Pharmacological Science 1995, 16, 309; Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000, 27(8), 569), la epilepsia y los dolores de origen neuropático (Brain Res. 2000, 871(1), 98).

La administración de los compuestos de la invención puede realizarse por vía oral, nasal, sublingual, rectal o parenteral. A título de ejemplos de formulación no limitativos, se dan a continuación dos preparaciones de los compuestos de la invención. Los ingredientes así como otros, terapéuticamente aceptables, pueden ser introducidos en otras proporciones sin modificar el alcance de la invención. Los términos "ingrediente activo" utilizados en los ejemplos de formulación siguiente hacen referencia a un compuesto de fórmula (1) o a una sal de adición o eventualmente un hidrato de una sal de adición del compuesto de fórmula (1) con un ácido mineral o un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable.

58

59

Claims

1. Derivados de la 3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-ariloxtiepina de fórmula general (1)

60

en la que:

R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un átomo de flúor o un átomo de cloro;

-: un grupo hidroxi;

-: un radical ciclopropilo;

-: un radical ciclopropoxy, o

R_{3} representa:

-: un grupo hidroxi o un radical metoxi;

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alquilamino,

siempre que cuando R_{4} representa un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquilamino o,

los grupos OR_{4} y R_{5} forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido anteriormente,

2. Derivados según la reivindicación 1 caracterizados porque

R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un átomo de flúor o un átomo de cloro;

-: un grupo hidroxi;

-: un radical ciclopropilo;

-: un radical ciclopropoxi; o

-: los grupos R_{1} y R_{2} ocupan unas posiciones adyacentes en el ciclo aromático, mientras que R_{1}R_{2} representan -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}O- ó -CH_{2}CH_{2}O-;

R_{3} representa:

-: un grupo hidroxi o un radical metoxi;

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

R_{4}R_{5} representa un radical seleccionado de entre el grupo que comprende -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O,
- -CH_{2}CH_{2}S, y -CH_{2}CH_{2}NR_{4}-, y R_{6} es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.

3. Derivados según la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan de entre los compuestos siguientes:

3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

su sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables,

4. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (1), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en los cuales R_{3} representa un radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y R_{4} representa un radical metilo, caracterizado porque se hace reaccionar una amina de fórmula (I),

61

en la que R_{1}, R_{2} son tales como los definidos en la reivindicación 1, o una de estas sales, con un aldehído de fórmula (II)

62

en la que R_{3} representa un radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi, R_{4} representa un radical metilo y R_{5} y R_{6} son tales como los definidos en la reivindicación 1

en presencia de un agente reductor y a una temperatura comprendida entre -20ºC y +25ºC,

para dar un compuesto de fórmula (1)

63

5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (1), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en los cuales R_{3} representa un radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y R_{4} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar una amina de fórmula (I),

64

en la que R_{1}, R_{2} son tales como los definidos en la reivindicación 1, o una de estas sales, con un compuesto de fórmula (V)

12

en la que R_{3} representa un radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y R_{5} y R_{6} son tales como definidos en la reivindicación 1 en presencia de un agente reductor y a una temperatura comprendida entre -20ºC y +25ºC,

para dar un compuesto de fórmula (VI)

66

que se hidroliza para dar un compuesto de fórmula (1)

67

en la cual R_{3} representa un radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y R_{4} un átomo de hidrógeno.

6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (1), según las reivindicaciones 1 a 2 en los cuales R_{3} es un grupo hidroxi, caracterizado porque se hace reaccionar un epóxido de fórmula (III),

68

en la que R_{1}, R_{2} son tales como los definidos en la reivindicación 1, con un ariltiol de fórmula (IV)

69

en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como los definidos en la reivindicación 1,

en un solvente prótico, en presencia de una base inorgánica y a una temperatura comprendida entre 20ºC y 70ºC,

para dar un compuesto de fórmula (1)

70

en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como que los definidos en la reivindicación 1 y R_{3} es un grupo hidroxi.

7. Derivados de fórmula general (1), según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque son de configuración absoluta (R) a nivel del átomo de carbono asimétrico C(3) del fragmento 3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina y de configuración absoluta (S) a nivel del átomo de carbono asimétrico que lleva el grupo R_{3}.

8. Derivado de fórmula general (1) según la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona de entre los estereoisómeros siguientes:

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

3-(R)-[3-(2-Hidroxi6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;

9. Aminas de fórmula (I)

71

en la que

R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes, representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un átomo de flúor o un átomo de cloro;

-: un grupo hidroxi;

-: un radical ciclopropilo;

-: un radical ciclopropoxi, o

como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (1).

10. Aminas según la reivindicación 9 en las que el átomo de carbono asimétrico C(3) es de configuración absoluta (R).

11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque se transforma la N-Boc-(2-hidroxifenil)-cisteína de fórmula (VIII)

72

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en alcohol primario de fórmula (IX)

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73

\vskip1.000000\baselineskip

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74

\vskip1.000000\baselineskip

12. Aldehídos de fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

75

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R_{3} representa

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alquilamino,

útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (1).

13. Aldehídos según la reivindicación 12 en los cuales el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es de configuración absoluta (S).

14. Aldehídos de fórmula (V)

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76

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en la que

R_{3} representa

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alquilamino;

útiles como intermedios en las síntesis de los compuestos de fórmula (1).

15. Aldehídos según la reivindicación 14 en los que el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es de configuración absoluta (S).

16. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (IIa) según la reivindicación 12, en la que R_{3} representa un grupo metoxi y de los compuestos de fórmula (Va) según la reivindicación 13 en la que R_{3} representa un grupo metoxi, caracterizado porque la función alcohol primario del intermedio del tipo 3-ariltio-1,2-propanodiol (XI)

77

en la que R representa un radical metilo o metoximetilo (MOM) y R_{5} y R_{6} son tales como los definidos en la reivindicación 1 es protegido en forma de éter tritílico de fórmula (XII),

\vskip1.000000\baselineskip

78

activado en forma de un alcoholato alcalino, y después metilado por medio de un halogenuro o del sulfato de metilo para dar el compuesto de fórmula (XIII)

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79

-: cuando R es un radical metilo, un compuesto de fórmula (XIVa1)

\vskip1.000000\baselineskip

80

del que se oxida el alcohol primario y se obtiene un compuesto de fórmula (IIa)

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81

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82

del que se protege la función fenol por alquilación quimioselectiva por medio de clorometilmetil éter y se obtiene un compuesto de fórmula (XV)

83

del que se oxida el alcohol primario y se obtiene un compuesto de fórmula (Va)

84

17. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II) según la reivindicación 12 y de los compuestos de fórmula (V) según la reivindicación 13 en las cuales R_{3} representa un radical alquilo, caracterizado porque

-: o bien se reduce un compuesto de fórmula (XVI)

85

y se obtiene un alcohol de fórmula (XVII)

86

87

que se somete a una hidrogenólisis en presencia de un catalizador al paladio para dar el compuesto (XIX)

88

89

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R_{4} representa:

-: un átomo de hidrógeno o un radical metilo y

R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan:

-: un átomo de hidrógeno;

-: un radical alquilamino;

siempre que cuando R_{4} represente un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquilamino, o

los grupos OR_{4} y R_{5}forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido anteriormente,

y se obtiene un compuesto de fórmula (XX)

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90

y después, cuando R_{4} es un radical alquilo o se forma con el grupo R_{5} adyacente un heterociclo, se realiza directamente una oxidación del compuesto de fórmula (XX) en aldehído de fórmula (II)

91

cuando R_{4} es un átomo de hidrógeno, entonces la función fenol del compuesto de fórmula (XX) es convertida en compuesto de fórmula (XXI)

92

en la que R representa un radical metoximetilo (XXIa, R = MOM), o un radical metilo (XXIb, R = CH_{3}),

y después el alcohol (XXIa) es oxidado en aldehído (II)

93

y el alcohol (XXIb) en aldehído (V)

94

18. Compuestos según una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 y 8 a título de medicamentos.

19. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen como ingrediente activo por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 y 8 asociado a un soporte farmacéutico inerte u otros vehículos farmacéuticamente aceptables y eventualmente a otro medicamento.

20. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 19 útiles en el tratamiento del angor estable, el angor inestable, la insuficiencia cardíaca, el síndrome del QT largo de origen congénito, el infarto de miocardio y los trastornos del ritmo cardíaco.

21. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 19 útiles en el tratamiento de la isquemia cerebral, el ataque isquémico transitorio, las neuropatías de orden traumático o isquémico y la epilepsia.

22. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 19 útiles en el tratamiento de los dolores de origen neuropático y de las enfermedades neurodegenerativas.