ES2227481T3 - Derivados benzoaxatiepinas y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
Derivados benzoaxatiepinas y su utilizacion como medicamentos.Info
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Abstract
Derivados de la 3-ariltio-propil-amino-3, 4-dihidro-2H-1, 5-ariloxtiepina de fórmula general (1) **(Fórmula)** R5 en la que: R1 y R2, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de hidrógeno; - un átomo de flúor o un átomo de cloro; - un grupo hidroxi; - un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical ciclopropilo; - un radical ciclopropoxy, o - cuando los grupos R1 y R2 ocupan posiciones adyacentes en el ciclo aromático, entonces forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático; R3 representa: - un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un grupo hidroxi o un radical metoxi; R4 representa: - un átomo de hidrógeno o un radical metilo y R5 y R6 idénticos o diferentes representan: - un átomo de hidrógeno; - un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; - un radical alquilamino, siempre que cuando R4 representa un radical metilo entonces R5 represente un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquilamino o, los grupos OR4 y R5 forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, y R6 es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmaceúticamente aceptables.
Description
Derivados benzoaxatiepinas y su utilización como
medicamentos.
La presente invención tiene por objeto unos
derivados de la
3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina,
su procedimiento de preparación y su utilización como
medicamento.
Unos derivados indólicos de fórmula:
- en la que:
- R_{1} = cicloalquilo con C_{3}-C_{12} o policicloalquilo con C_{3}-C_{12};
- A = (CH_{2})nCO, SO_{2}, S(O), NHCO, (CH_{2})nCOO, SCO, O(CH_{2})nCO, HC=CHCO;
- R'_{2} = alquilo con C_{1}-C_{6}, HC=CH_{2}, CCH, (CH_{2})n'CH=CH_{2}, (CH_{2})n'CCH, (CH_{2})nAr, (CH_{2})nOR', (CH_{2})nOAr, (CH_{2})nCO_{2}R', (CH_{2})nNR_{5}R_{6};
- R_{9} = H, alquilo con C_{1}-C_{6}, (CH_{2})nCO_{2}R', (CH_{2})nOAr, (CH_{2})nAr, (CH_{2})nNR_{5}R_{6};
- R'_{12} = R'_{13} = R'_{14} = halógeno;
- X, Y = O, S, N, CH_{2}, CHR_{12}, NR_{12}, NR_{12}CO, CN, C=C, CO o un enlace;
- W = 0, 1; n = n' = 0-6;
- R_{5}, R_{6} = H ó alquilo con C_{1}-C_{6};
- R' = H ó alquilo con C_{1}-C_{6};
- Ar = residuo mono o policíclico, carbo o heterocíclico, carbo o heteroaromático;
- R_{12} = H
se reivindican en la solicitud internacional WO
93/03721 como antagonistas de la colecistoquinina útiles en el
tratamiento de las depresiones.
Unos
3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
de fórmula:
- en la que:
- R_{1}, R_{2} = H, alquilo, alcoxi, OH, halo;
- R_{3}, R_{4} = H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heterocíclico;
- X = H, CO_{2}H, alquilo, arilo;
- Y = (C=O), CH_{2}OR_{5}; m = 0-2; n = 1-6;
- R_{5} = H, C_{1}-C_{6} alquilo, fenil-C_{1}-C_{6} alquilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo C_{1}-C_{4} alquilo o C_{1}-C_{4} alcoxi o metilendioxi o amino o nitro o hidroxi; un grupo carbamoilo no sustituido o sustituido por un grupo C_{1}-C_{4}alquilo, fenilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo o C_{1}-C_{4} alcoxi o metilendioxi o amino o nitro o hidroxi; un grupo fenilo- C_{1}-C_{4} alquilo no sustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo o C_{1}-C_{4} al coxi o metilendioxi o amino o nitro o hidroxi,
se reivindican en las patentes EP 300 088, EP 145
494 y en la solicitud internacional WO 85/02617 a la vez como
antagonistas de los receptores de la serotonina del subtipo
5-HT_{2} y de los antagonistas del canal cálcico.
Los mismos compuestos se reivindican en la patente EP 667 156 como
unos agentes útiles en el tratamiento de las enfermedades
oculares.
La preparación de los
3-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina-4-carbonitrilos
de fórmula:
- en la que:
- R = H, OCH_{3}, CH_{3}, Cl;
se describe en Chem. Pharma. Bull. 1987, 35, 1919
y en el documento WO 85/02617.
Unos
1,5-benzoxatiepina-2-ona-4-arilos
se describen como análogos de benzodiacepinas en Synth. Commun,
1996, 26, 4459 y Med. Sci. Res. 1996, 24, 589.
Unas
4-hidroxi-1,5-benzoxatiepinas
se describen en Phosphorus Sulfur 1983, 14, 151 y J. Heterocyclic.
Chem. 1994, 31, 1151.
Unas
1,5-benzoxatiepina-2,4-diona
se describen en J. Heterocyclic. Chem. 1982, 19, 1241 y Rapid
Commun. Mass Spectrom. 1991, 5, 137.
Unas
2,3-dihidro-1,5-benzotiacepinas
sustituidas de modo diferente, emparentadas con el diltiacem, se
describen en J. Org. Chem., 1999, 64, 2219. Otras se reivindican
como agonistas de los receptores de la bradiquinina (FR 2 756 566;
J. Med. Chem. 2000, 43, 2382 y 2387) o como inhibidores del
neuropéptido Y (WO 98/35941) o como inhibidores de la enzima de
conversión (US 5 723 457).
Unos ácidos difosfónicos de fórmula:
- en la que:
- R_{1} y R_{2} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo con C_{1}-C_{7}, un radical alcoxi con C_{1}-C_{7},un halógeno o un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con C_{1}-C_{7};
- X e Y representan, independientemente uno del otro, un átomo de azufre o de oxígeno;
- R'_{1} y R'_{2} idénticos o diferentes representan un radical alcoxi con C_{1}-C_{7};
- n = 0 ó 1; m y m' independientemente uno del otro = 0, 1 ó 2, la suma de n, m y
- m' = 1, 2 ó 3
se reivindican en la patente EP 481 920 como
reguladores de intercambios cálcicos.
Unos derivados de
1,5-benzoxatiepina de fórmula:
se describen en Steroids 1998,
63(12), 672 y 1996, 61(5), 296 y utilizados como
herramientas
farmacocinéticas.
Unos derivados
3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
no han sido nunca descritos como unos abridores, activadores,
agonistas, moduladores, bloqueadores, inhibidores o antagonistas de
los canales sódicos voltajedependientes.
La insuficiencia coronaria que engloba diferentes
patologías (por ejemplo la isquemia silenciosa, el angor estable,
el angor inestable, el infarto de miocardio ...) constituye una de
las principales causas de morbidez y de mortalidad en los países
industrializados. El envejecimiento de la población debería también
contribuir a agravar esta situación en los años venideros (Nature
Medecine 1998, 4, 1241). En la insuficiencia coronaria, el estado de
la función contractil es el principal determinante del pronóstico.
Ahora bien, el alcance de la función contractil no puede estar
limitado por los tratamientos que preservan la viabilidad de los
cardiomiocitos en la zona comprometida por la isquemia.
Dos principios permiten aplazar la muerte de
células cardíacas expuestas a la isquemia y por tanto limitar el
grado de disfunción subsiguiente:
- -
- la reoxigenación rápida del tejido;
- -
- el mantenimiento de la homeostasia iónica de las células.
Si bien, por un lado, los progresos efectuados en
tromboterapia y en cirugía cardíaca han tenido un impacto positivo,
cuantificable en términos de beneficios clínicos (Lancet 1994, 343,
311; Arch. Intern. Med. 1996, 156, 1382) por el otro, en
contrapartida, la contribución aportada por unos agentes
citoprotectores per se, es actualmente casi inexistente
(Scrip Magazine Nov. 1998, p.15).
En efecto, los medicamentos utilizados en la
insuficiencia coronaria (por ejemplo, betabloqueantes, inhibidores
cálcicos, derivados nitrados) actúan todos de manera indirecta,
principalmente por un fenómeno hemodinámico. Así, los derivados
nitrados actúan por vasodilatación venosa y coronaria, los
betabloqueantes disminuyen la frecuencia y por tanto el trabajo
cardíaco y los inhibidores de los canales cálcicos mejoran la
perfusión cardíaca. El Nicorandil que es a la vez un nitrato y un
activador de los canales potásicos
ATP-dependientes, es vasodilatador y reduce el
trabajo cardíaco (Eur. Heart J. 1999, 20, 51; Drugs 2000,
60(4), 955). La trimetazidina tiene unos efectos
vasodilatadores y actúa sobre el metabolismo energético de las
células expuestas a la isquemia (El Diccionario VIDAL®74^{ava}
edición, p. 1940, 1998).
De ello resulta que los medicamentos capaces de
proteger directamente la célula cardíaca en situación de isquemia
(crónica o aguda), y por tanto contribuir a preservar la función
cardíaca en ausencia de efecto hemodinámico notable, son altamente
deseables.
Los mecanismos implicados en la muerte celular
así como los que se oponen a la recuperación de la función cardíaca
después del restablecimiento de la circulación sanguínea son
múltiples y complejos. En efecto, su contribución relativa varía en
el curso del tiempo y sus efectos son aditivos. Se admite sin
embargo que la isquemia miocárdica perturba, entre otros, el
funcionamiento de los canales sódicos y de la bomba Na^{+}
/K^{+}. Esta última constituye el mecanismo principal de
expulsión de los iones Na^{+} en las células cardíacas (J. Mol.
Cell Cardiol. 1983, 30, 337). Estos efectos combinados están
probablemente implicados en la acumulación intracelular de iones
sodio observada durante la isquemia (Circ. Res. 1999, 84, 1401).
Esta acumulación intracelular de iones sodio induce, por medio del
intercambiador sodio-calcio, una sobrecarga cálcica
ya durante el episodio isquémico y que es aún amplificada durante el
proceso de reperfusión (Circulation 1994, 90, 391; J. Mol. Cell.
Cardiol. 2000, 32, 1169). La elevación excesiva de la concentración
intracelular de ión calcio disminuye la contractilidad y fragiliza
el citosqueleto. Puede resultar de esto una contractura y provocar
la muerte de la célula cardíaca. Además, la contractura de una
célula puede dañar las células adyacentes y alcanzar también la
zona de necrosis en el interior del tejido (Circ. Res. 1999, 85,
280; News Physiol. Sc. 2000, 15, 326). La alteración de la función
contráctil de las células cardíacas expuestas se traduce,
globalmente, por una alteración de la función cardíaca.
Teniendo en cuenta la principal función
desempeñada por la sobrecarga sódica en la iniciación de los
procesos que conducen a la muerte del miocito cardíaco, se han
descrito numerosos compuestos que tienden a prevenirla (Pharmacol.
Res. 1999, 39, 169). Actualmente, dos vías diferentes de entrada de
los iones sodio en la célula constituyen el objeto de tentativas de
intervenciones terapéuticas: el canal sódico voltajedependiente y el
intercambiador sodio-protón, aunque la función de
este último durante el episodio isquémico esté controvertida (J.Mol.
Cell. Cardiol. 1998, 30, 829; Circulation 2000,102, 1977; J. Mol.
Cell. Cardiol. 2000, 32, 1897). El cotransportador
Na^{+}/HCO_{3}^{-} constituye una tercera vía de entrada de
iones Na^{+} en la célula pero su contribución durante la isquemia
es desconocida actualmente (Am. J. Physiol. 1999, 276, C576).
Se han descrito varios inhibidores del
intercambiador sodio-protón, tales como, por
ejemplo, los compuestos FR 183998 y FR 168888 (Fujisawa),
SM-20550 (Sumitomo), KB-R9032
(Organon), MS-31-038 (Mitsui),
EMD-96785 (Merck KgaA), cariporide (Aventis),
TY-12533 (Eur. J. Pharmacol. 2000, 404, 211),
BIIB-513 (Am. J. Physiol. 2000, 279, H1563) y los
objetos de las solicitudes internacionales WO 99/43663, WO 99/61414
y WO 99/55690. El beneficio clínico de esta clase de compuestos en
las enfermedades coronarias queda, sin embargo, por validar
(Circulation 2000, 102, 3032).
Los bloqueadores de los canales sódicos
voltajedependientes han constituido el objeto, en cuanto a sí
mismos, de una búsqueda intensiva desde hace varios decenios. Un
gran número de compuestos están, por consiguiente, disponibles.
Estos últimos pueden ser divididos en tres subclases principales
según su modo de interacción con los canales sódicos.
La primera subclase agrupa los antiarrítmicos de
clase I, los anestésicos locales y algunos anticonvulsivos (Trends
in Pharmacological Science 1992, 13, 352). Varios representantes de
esta subclase están disponibles clínicamente. Los antiarrítmicos de
clase I, los anestésicos locales y algunos anticonvulsivos tales
como, por ejemplo, lidocaína, fenitoína, flecainida y quinidina,
poseen un lugar común de interacción a nivel de los canales sódicos
cardíacos y neuronales (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 9270).
Estos agentes, sin embargo, no ejercen ninguna o sólo ejercen una
débil actividad citoprotectora cardíaca. Además, su utilización en
el tratamiento de las enfermedades coronarias presenta un riesgo
elevado de efectos secundarios. En efecto, ha sido mostrado
clínicamente que unos compuestos tales como la encainida y
flecainida tienen un alto potencial arritmógeno cuando el terreno
electrofisiológico es alterado tal como, por ejemplo, en el curso
de la isquemia (Am. J. Cardiol. 1996, 7 (supp. 4A), 12).
La segunda subclase comprende unos bloqueadores o
unos moduladores de los canales sódicos neuronales que no parecen
afectar, de forma principal, a los canales sódicos
voltajedependientes cardíacos. Los compuestos que pertenecen a esta
subclase están principalmente reivindicados para el tratamiento de
las enfermedades y de los transtornos del sistema nervioso central
y/o periférico (Exp. Opin. Pharmacother. 1991, 1, 61; Brain Res.
Rev. 1998, 26, 16; Trends in Pharmacological Science 1995, 16,
309). Esta subclase agrupa unos compuestos de clases químicas
diversas (Ion Channel Modulator 1997, 12, 594; Annual Reports in
Medicinal Chemistry 1998, 33, 51; J. Med. Chem. 2001, 44, 115),
M50463 (Brain Res. 1999, 815, 131), NS-7
(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1997, 355,
601), T-477 (Eur. J. Pharmacol. 2000,
398(2)209), SUN N8075 (J. Med. Chem. 2000, 43, 3372),
algunos derivados de arilpiperidinas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,
9, 2999), de arilpiperidino-propanol (WO 99/23072),
de piperidinol (WO 00/61558), de pirazinas (WO
98/38174), de N,N-diarilguanidinas (J. Med. Chem.
1998, 41, 3298), de benzoilguanidinas (EP 822182), de
sulfonilcianamidas (DE 19820064 y DE 19804251), de
4-aminopiridinas (Drug Dev. Res. 1998, 44, 8), de
3-aminopirroles (J. Med Chem. 1998, 41, 63), de
aril-heterociclos aromáticos (WO 00/57877), de
5-Naften-1-yl-1,3-dioxano
(WO 9855474), de cromanos (WO 98/47889), de éteres cíclicos (WO
98/08842), de quinonas (WO 97/07109), de heterociclos sustituidos
por unos grupos difenilos (DE 19816880), de benzomorfanos (DE
19740110) y de bencindoles (DE 19834717). El interés de estos
derivados como agentes citoprotectores cardíacos parece
limi-
tado.
tado.
La tercera subclase comprende unos compuestos que
actúan a nivel de los canales sódicos cardíacos pero por un
mecanismo diferente del de los agentes antiarrítmicos de clase I. En
efecto, los mismos bloquean el canal sódico no inactivado y
reducen, así, la componente de la corriente sódica de inactivación
lenta. Es el caso del derivado R 56865, desarrollado en el origen
como agente antianóxico/antihipóxico (EP 0184257), y cuya acción
cardioprotectora a través del canal sódico voltajedependiente sólo
ha sido revelada ulteriormente (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31,
800). Otros derivados, reivindicados entre otros como agentes
citoprotectores cardíacos, podrían formar parte de esta subclase.
Se trata, por ejemplo, del derivado
CRE-319M2(Naunyn-Schmiedeberg's
Arch. Pharmacol. 1998, 358 (supp. 2), 508),
1-cis-diltiacem (Eur. J. Pharmacol.
2000, 391, 217), KC 12291 (Naunyn-Schniedeberg's
Arch. Pharmacol. 1998, 358, 554), CP-060S (J.
Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33, 70), ST-6 (Drug
Data Report 2000, 22, 790), unas benzofuranonas descritas en la
solicitud internacional WO 96/12718, unas
benzo(tia/oxa)cinas descritas en las solicitudes
internacionales WO 97/05134 y WO 00/43391 y unas
aril-isotioureas descritas en la solicitud
internacional WO 00/43011.
Sin embargo, aunque los compuestos que pertenecen
a la tercera subclase presentan un fuerte potencial como agentes
citoprotectores cardíacos, ninguno es completamente
satisfactorio:
- -
- o bien a causa de su selectividad insuficiente con respecto a los otros canales iónicos voltajedependientes, en particular de los canales K^{+} y/o Ca^{++};
- -
- o bien a causa de su selectividad insuficiente con respecto a los canales sódicos voltajedependientes neuronales y/o musculares (esqueléticos y/o lisos);
- -
- o bien a causa de su selectividad insuficiente con respecto a la componente de la corriente sódica de activación rápida;
- -
- o bien a causa de su interacción con otros sistemas receptoriales y/o enzimáticos.
A este título, la puesta a punto de moléculas
nuevas, que pertenecen a la tercera subclase pero más selectivas
que las moléculas anteriores es altamente deseable.
Ahora bien, los inventores han descubierto de
forma sorprendente que unos compuestos derivados de la
3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
pueden oponerse específicamente a la sobrecarga sódica inducida por
la isquemia actuando directamente y selectivamente al nivel del
canal sódico voltajedependiente no inactivado. Dichos compuestos,
capaces de atenuar la sobrecarga sódica inducida por la isquemia
son citoprotectores, por tanto, globalmente, cardioprotectores y,
por ello, potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades
ligadas a una sobrecarga sódica, en particular la insuficiencia
coronaria para la cual existe una necesidad terapéutica
importante.
La presente invención tiene por tanto por objeto
una nueva familia de compuestos que responden a la fórmula general
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un grupo hidroxi;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical ciclopropilo;
- -
- un radical ciclopropoxy, o
- -
- cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan posiciones adyacentes en el ciclo aromático, entonces forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático;
R_{3} representa:
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un grupo hidroxi o un radical metoxi;
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino,
siempre que cuando R_{4}
representa un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo
de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical alquilamino,
o
los grupos OR_{4} y R_{5}
forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no
aromático con cinco o seis eslabones que contienen por lo menos un
átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido
anteriormente,
sus sales de adición y los hidratos
de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos
orgánicos farmacéuticamente
aceptables,
así como sus formas tautómeras, los
enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los estereoisómeros
puros o en mezcla racémica o
no.
La invención tiene más particularmente por objeto
unos derivados de fórmula (1) en la que:
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un grupo hidroxi;
- -
- un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo, propilo e isopropilo;
- -
- un radical ciclopropilo;
- -
- un radical alcoxi seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;
- -
- un radical ciclopropoxi o
- -
- cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan unas posiciones adyacentes en el ciclo aromático, entonces R_{1}R_{2} representan -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}O- o -CH_{2}CH_{2}O-;
R_{3} representa:
- -
- un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo, propilo e isopropilo;
- -
- un grupo hidroxi o un radical metoxi;
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo e isopropilo;
- -
- un radical alcoxi seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;
- -
- un radical alquiltio seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metiltio, etiltio e isopropiltio;
- -
- un radical alquilamino seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales N-metilamino y N,N-dimetilamino; o
R_{4}R_{5} representa un radical seleccionado
de entre el grupo que comprende -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}O-,
-CH_{2}CH_{2}O,
- -CH_{2}CH_{2}S, y -CH_{2}CH_{2}NR_{4}-, y R_{6} es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables,
- -CH_{2}CH_{2}S, y -CH_{2}CH_{2}NR_{4}-, y R_{6} es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables,
así como sus formas tautómeras, los
enantiómeros y las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros
puros o en mezcla racémica o
no.
En un modo particular de realización de la
invención, unos derivados de fórmula (1) se seleccionan de entre el
grupo que comprende:
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-etil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Dihidro-benzofuran-7-tio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-iso-propil]propilamino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2,3-Dimetoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-6-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
sus sales de adición y los hidratos
de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos
orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas
tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los
estereoisómeros puros o en mezcla racémica o
no.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
existir en varias formas tautómeras. Dichas formas tautómeras aunque
no explícitamente referidas en la presente solicitud para
simplificar la representación gráfica de las fórmulas
desarrolladas, están sin embargo incluidas en el campo de aplicación
de la invención.
Los compuestos de la invención comprenden dos
átomos de carbono asimétricos en su estructura. Por ello, existen
en forma de enantiómeros y de diastereoisómeros. La invención se
refiere tanto a cada estereoisómero puro, es decir asociado con
menos de 5% de otro estereoisómero o de una mezcla de otros
estereoisómeros, como a la mezcla de uno o varios estereoisómeros en
todas las proporciones. Los compuestos de la invención pueden por
tanto intervenir como estereoisómeros puros o mezclas racémicas o
no racémicas de estereoisómeros. Sin embargo, entre los cuatro
estereoisómeros existentes de un compuesto de fórmula (1), el
enantiómero cuyo átomo de carbono asimétrico C(3) del
fragmento
3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
es de configuración absoluta (R) y cuyo átomo de carbono asimétrico
que soporta el grupo R_{3} es de configuración absoluta (S) es,
en todos los casos, el preferido.
Los descriptores R y S, utilizados para
especificar la configuración absoluta de los átomos de carbono
estereogénicos contenidos en las moléculas de fórmula (1), se
definen tales que en la regla de prioridad de
Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel y
S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, 1994, John Wiley
& Sons, Inc., chap. 5, 104-12).
En otro modo particular de realización de la
invención, los derivados de fórmula general (1) son de
configuración absoluta (R) al nivel del átomo de carbono asimétrico
C(3) del fragmento
3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
y de configuración absoluta (S) al nivel del átomo de carbono
asimétrico que soporta el grupo R_{3},
En otro modo particularmente ventajoso de
realización de la invención, los derivados de fórmula general (1) se
seleccionan de entre el grupo que comprende los estereoisómeros
siguientes:
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-etil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Dihidro-benzofuran-7-tio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2,3-Dimetoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
sus sales de adición y los hidratos
de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos
orgánicos farmacéuticamente
aceptables,
así como sus formas tautómeras, los
enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los estereoisómeros
puros o en mezcla racémica o
no.
La invención se refiere también a las sales de
adición y eventualmente los hidratos de las sales de adición de los
compuestos de fórmula general (1) con los ácidos minerales o los
ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables.
La invención se extiende también al procedimiento
de preparación de los derivados de fórmula general (1).
El procedimiento químico utilizado para la
preparación de los compuestos de fórmula general (1) depende de la
naturaleza de los sustituyentes R_{3} y R_{4}.
Los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse
por uno de los procedimientos (a), (b) o (c) descritos en el
esquema A que sigue y está ilustrado en el anexo 1.
Esquema
A
Según el procedimiento (a), cuando el radical
R_{3} es diferente de un grupo hidroxi y R_{4} representa un
grupo metilo: el compuesto de fórmula (1) se prepara por aminación
reductora del aldehído de fórmula (II) por medio de una amina
primaria de fórmula (I), o de una sal de la amina primaria de
fórmula (I). El aldehído de fórmula (II) puede ser aislado antes de
ser introducido en la reacción de aminación reductora o introducido
en la reacción de aminación reductora sin ser aislado previamente.
El agente reductor utilizado en la reacción de aminación reductora
en cuestión puede ser un hidruro de boro simple o complejo tal
como, por ejemplo, el borohidruro de sodio, el borohidruro de
potasio, el cianoborohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de
sodio.
Según el procedimiento (b), cuando R_{3} es un
grupo hidroxi: el compuesto de fórmula (I) se prepara por apertura
regioselectiva del epóxido de fórmula (III) por medio del
ariltiofenol apropiado de fórmula (IV) (Synth. Commun. 1996,
26(23), 4459). El epóxido de fórmula (III) es a su vez
obtenido a partir de un precursor del tipo
3-[(1-cloro-2-hidroxi-propil)amino]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina,
no referido en el esquema A puesto que no es aislado. En efecto,
los inventores han descubierto que era experimentalmente más
ventajoso no aislar al intermedio en cuestión sino efectuar la
etapa siguiente de ciclización intramolecular in situ y sólo
aislar puro el epóxido de fórmula (III). Dicho epóxido (III)
proviene de la reacción entre la amina primaria de fórmula (I) y una
epiclorhidrina, disponible comercialmente, según las técnicas
clásicas de la química orgánica (J. Org. Chem. 1990, 55(9),
2920; WO 0048987). En las condiciones experimentales utilizadas
por los inventores, el ataque nucleófilo de la amina de fórmula (I)
sobre la epiclorhidrina es a la vez quimio- y regioselectiva.
Según el procedimiento (c), cuando R_{3} es
diferente de un grupo hidroxi y R_{4} es un átomo de hidrógeno:
el compuesto intermedio de fórmula (VI) se prepara a partir de la
amina de fórmula (I) y del aldehído de fórmula (V) según un
procedimiento idéntico al descrito en el procedimiento (a). Una
etapa de desprotección de la función fenol del compuesto (VI)
permite a continuación llegar al compuesto de fórmula (1) esperado
(Eur. J. Org. Chem. 2000, 18, 3223).
Los compuestos de fórmula (1) pueden ser
purificados por uno o varios procedimientos elegidos de entre las
técnicas de cromatografía en fase líquida. Pueden ser a
continuación, si se desea, salificados por medio de un ácido
orgánico o inorgánico farmacológicamente aceptable.
La preparación de las aminas primarias de fórmula
(I) se describe en el esquema B que sigue y está ilustrado en el
anexo 2.
Esquema
B
El intermedio del tipo
N-Boc-(2-hidroxifenil)-cisteína
(VIII) se prepara de una forma similar a la del
N-Boc-(4-hidroxifenil)-L-cisteína
descrito en la solicitud internacional WO 00/20441. La función
ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VIII) es a continuación
convertida en una función alcohol primario. Esta reacción puede ser
efectuada ventajosamente por reducción de un anhídrido mixto
intermedio, formado in situ, por medio de un hidruro de boro
simple o complejo según una técnica
"one-pot" bien conocida por el químico
orgánico. El alcohol primario de fórmula (IX) es a continuación
ciclizado, por ejemplo por medio de una reacción de Mitsunobu
intramolecular, para dar el compuesto cíclico correspondiente (X).
La amina primaria de fórmula (I) se obtiene por corte del grupo
tert-butoxicarbonilo por medio de un ácido prótico tal como,
por ejemplo, el ácido trifluoroacético (T. W. Green y P.G.M. Wuts
Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley &
Sons, Inc., 3rd ed.; chap. 7, 518-25). La amina
primaria de fórmula (I) puede ser, si se desea, salificada y
conservada en forma de clorhidrato o de bromhidrato cristalizado, no
higroscópico y estable en condiciones normales de temperatura y de
luz.
El procedimiento químico utilizado para la
preparación de los aldehídos de fórmula general (II) y (V) depende
de la naturaleza de los sustituyentes R_{3} y R_{4}.
Los aldehídos de fórmula (IIa) y (Va), caso
particular de los compuestos de fórmula (II) y (V) en los cuales
R_{3} es un grupo metoxi, pueden prepararse según el
procedimiento descrito en el esquema C que sigue y que está
ilustrado en el anexo 3.
Esquema
C
La función alcohol primario del intermedio del
tipo
3-ariltio-1,2-propanodiol
(XI), preparado de forma similar a la descrita en la patente FR 1
064 619 es protegida en forma de éter tritílico según un
procedimiento análogo al descrito por Kim (J. Org. Chem. 1992,
57(5), 1605). La función alcohol secundaria del compuesto de
fórmula (XII), activada en forma de un alcoholato alcalino, es
entonces metilada por medio de un halogenuro o del sulfato de
metilo para dar el compuesto de fórmula (XIII) correspondiente. La
función alcohol primario del compuesto de fórmula (XIII) es a
continuación liberada por hidrólisis del grupo trifenilmetilo en
medio ácido prótico (T. W. Greene y P.G.M. Wuts Protective Groups
in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc., 3^{rd}.;
ed. cap. 2, 102-4).
Según la vía (a), cuando R_{4} es un radical
metilo, el aldehído de fórmula (IIa) se obtiene por oxidación del
alcohol primario de fórmula (XIV). La reacción en cuestión puede
ser efectuada por medio de un derivado activado del
dimetilsulfóxido tal como por ejemplo el dimetilsulfóxido activado
por el complejo trióxido de sulfurpiridina, del dimetilsulfóxido
activado por el cloruro de oxalilo o por un agente oxidante del
tipo iodo hipervalente tal como, por ejemplo, el reactivo de
Dess-Martin, según unas técnicas clásicas bien
conocidas por el químico orgánico.
Al nivel del intermedio de fórmula (XIII), cuando
el radical R representa un grupo metoximetilo (MOM), la
destritilación en medio ácido de la función alcohol primario se
acompaña de la hidrólisis del grupo metoximetilo (MOM) soportado
por la función fenol. El compuesto obtenido es por tanto, en este
caso, el derivado dihidroxilado (XIV, R_{4} = H). La función
fenol de dicho intermedio (XIV, R_{4} = H) debe ser protegida
antes de efectuar la oxidación de la función alcohol primario según
la vía (b). Esto se realiza por alquilación quimioselectiva de la
función fenol por medio de Clorometilmetil éter según un protocolo
experimental idéntico al descrito en J. Org. Chem. 1998,
63(10), 3260. La oxidación del alcohol primario (XV) en
aldehído de fórmula (Va) es a continuación conducida de una forma
similar a la utilizada para la oxidación del alcohol (XIV, R_{4}
= CH_{3}) en el aldehído (IIa), ver vía (a).
La preparación de los aldehídos de fórmula (II) y
(V) en los cuales el radical R_{3} representa un grupo alquilo,
en particular la de los aldehídos de fórmula
(IIb-g) y (Vb-j), se describe en el
esquema D que sigue y que está ilustrado en el anexo 4.
Esquema
D
Los aldehídos de fórmula (IIb-g)
y (Vb-j) derivan de un precursor común del tipo
2-alquil-3-ariltilio-propan-1-ol
de fórmula (XX). Este intermedio se obtiene por reacción del
ariltiol apropiado de fórmula (IV), o de una sal alcalina derivada
de dicho ariltiol, sobre el
3-bromo-2-metil-propan-1-ol,
disponible comercialmente, o sobre el
2-alquil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato
de fórmula (XIX) cuyo procedimiento de preparación se describe a
continua-
ción.
ción.
El compuesto de fórmula (XVI), preparado según el
procedimiento descrito por Fukumoto en J. Org. Chem. 1996,
61(2), 677, es reducido a alcohol (XVII) por medio de
borohidruro de litio en tetrahidrofurano (THF) según un protocolo
experimental similar al descrito en J. Org. Chem. 1994,
59(18), 5317 o en Synth. Commun. 1990, 20(2), 307. La
función alcohol primario del compuesto de fórmula (XVII) es en
principio convertida en éster del ácido
p-toluensulfónico (tosilato) de fórmula (XVIII). El
compuesto de fórmula (XVIII) puede ser entonces desbencilado por
hidrógenolisis en presencia de un catalizador al paladio para dar el
compuesto esperado (XIX), según un procedimiento similar al
descrito en J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(43), 9967.
Según la vía (a), el intermedio de fórmula (XX),
en el cual R_{4} es un radical metilo o forma con el grupo
R_{5} adyacente un heterociclo, puede ser oxidado directamente a
aldehído de fórmula (II), según un procedimiento similar al
descrito anteriormente para la oxidación del alcohol (XIV, R_{4} =
CH_{3}) en aldehído (IIa) (ver esquema C, vía (a)). Sin embargo,
en el caso en que la pureza enantiomérica del átomo de carbono
asimétrico que soporta el radical R_{3} en el precursor de
fórmula (XX) debe ser preservada en el compuesto final de fórmula
(1), se aplican las limitaciones siguientes:
- -
- la reacción de oxidación del alcohol (XX) a aldehído (II) se efectúa según el procedimiento de Swern modificado según Evans (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(24), 11446);
- -
- el aldehído de fórmula (II) no es aislado sino utilizado in situ en la etapa siguiente de aminación reductora (ver esquema A, procedimiento (a)).
Según la vía (b), la función fenol del compuesto
de fórmula (XX) es convertida o bien en el éter metoximetílico
(XXIa, R = MOM), o bien en el éter metílico (XXIb, R = CH_{3}).
La oxidación del alcohol (XXI) en aldehído (II) o (V) es a
continuación efectuada según un procedimiento idéntico al utilizado
para la preparación del aldehído (II) a partir del alcohol (XX) (ver
esquema D, vía (a)). Las limitaciones que se aplican a la oxidación
del alcohol (XX) al aldehído (II) así como a la utilización de
dicho aldehído en la reacción siguiente de aminación reductora se
aplican también a la oxidación del alcohol (XXI) al aldehído (II) o
(V) así como a su utilización en la reacción de aminación
reductora.
reductora.
Los compuestos del ariltiol de fórmula (IV),
útiles como intermedios en la preparación de los aldehídos de
fórmula (II) y (V), así como en la preparación de algunas aminas
primarias de fórmula (I), están o bien disponibles comercialmente,
o bien descritos en la literatura (ver Heterocycles 1999,
50(2), 681; J. Heterocyclic Chem. 1998, 35(3), 699;
JP 08143533; JP 06293640; Synth. Commun. 1994, 24(1), 35; J.
Org. Chem. 1994, 59(16), 4618; Drug Metab. Dispos. 1992,
20(5), 688; J. Org. Chem. 1990, 55(9), 2736; J. Med.
Chem. 1990, 33(5), 1491; J. Med. Chem. 1989, 32(10),
2399; EP 200212; J. Org. Chem. 1979, 44(26), 4971; J. Pharm.
Sci. 1976, 65(10), 1554; DE 2411826; Gazz. Chim. Ital. 1969,
99(11), 1095; Gazz. Chim. Ital. 1969, 99(4), 397; J.
Am. Chem. Soc. 1955, 77, 568), o bien preparados según los modos
operatorios descritos en los ejemplos que ilustran la presente
invención.
La invención tiene también por objeto las aminas
de fórmula (I)
en la
que
R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un grupo hidroxi;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical ciclopropilo;
- -
- un radical alcoxi ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical ciclopropoxi o
- -
- cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan unas posiciones adyacentes en el ciclo aromático, forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático;
útiles como intermedios en la
síntesis de los compuestos de fórmula
(1).
En un modo de realización particularmente
ventajoso de la invención, las aminas de fórmula (1) son aquellas
en las cuales el átomo de carbono asimétrico C(3) es de
configuración absoluta (R).
La invención tiene también por objeto el
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se transforma la
N-Boc-(2-hidroxifenil)-cisteína
de fórmula (VIII)
en alcohol primario de fórmula
(IX)
por reducción de un anhídrido mixto
intermedio, formado in situ, por medio de un hidruro de boro
simple o complejo según una técnica
"one-pot",
y después se cicliza dicho compuesto (IX), para
obtener el compuesto cíclico correspondiente (X)
que se trata con un ácido prótico
para obtener la amina de fórmula (I) que se salifica si se
desea.
La invención tiene también por objeto los
aldehídos de fórmula (II)
en la
que
R_{3} representa
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi,
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino,
siempre que cuando R_{4}
representa un radical metilo entonces R_{3} represente un átomo
de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical alquilamino,
o
- -
- los grupos OR_{4} y R_{5} forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido anteriormente,
- útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (1).
En un modo particular de realización de la
invención, los aldehídos de fórmula (II) son aquellos en los cuales
el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es de
configuración absoluta (S).
La invención tiene también por objeto los
aldehídos de fórmula (V)
en la
que
R_{3} representa:
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino;
útiles como intermedios en la
síntesis de los compuestos de fórmula
(1).
En un modo ventajoso de realización de la
invención, los aldehídos de fórmula (V) son aquellos en los cuales
el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es de
configuración absoluta (S).
La invención tiene también por objeto el
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (IIa) en
la cual R_{3} representa un grupo metoxi y unos compuestos de
fórmula (Va) en la que R_{3} representa un grupo metoxi,
caracterizado porque la función alcohol primario del intermedio del
tipo
3-ariltio-1,2-propanodiol
(XI)
en la que R representa un radical
metilo o metoximetilo (MOM) y R_{5} y R_{6} son tales como los
definidos en la reivindicación 1 es protegida en forma de éter
tritílico de fórmula
(XII),
activada en forma de un alcoholato
alcalino, y después metilado por medio de un halogenuro o de
sulfato de metilo para dar el compuesto de fórmula
(XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es tal como el definido
anteriormente y se libera la función alcohol primario por
hidrólisis del grupo trifenilmetilo en medio ácido prótico y se
obtiene,
- -
- cuando R es un radical metilo, un compuesto de fórmula (XIVa1)
\vskip1.000000\baselineskip
- del que se oxida el alcohol primario y se obtiene un compuesto de fórmula (IIa)
- -
- cuando R es un radical metoximetilo, se obtiene un compuesto de fórmula (XIVa2)
del que se protege la función fenol
por alquilación quimio-selectiva por medio de
clorometilmetil éter y se obtiene un compuesto de fórmula
(XV)
\vskip1.000000\baselineskip
de la que se oxida el alcohol
primario y se obtiene un compuesto de fórmula
(Va)
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene también por objeto el
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II) y
(V), en particular de los compuestos de fórmula
(IIb-g) y unos compuestos de fórmula
(Vb-j) en las cuales R_{3} representa un radical
alquilo caracterizado porque
- -
- o bien se reduce un compuesto de fórmula (XVI)
en la que R_{3} representa un
radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono,
y se obtiene un alcohol de fórmula (XVII)
que se transforma en un éster del
ácido p-toluensulfónico (tosilato) de fórmula
(XVIII)
que se somete a una hidrógenolisis
en presencia de un catalizador al paladio para dar el compuesto
(XIX)
que se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula (IV), eventualmente en forma de sal
alcalina,
en la
que
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino;
siempre que cuando R_{4} presenta
un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo de
hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical alquilamino,
o
los grupos OR_{4} y R_{5}forman
con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con
cinco o seis eslabones que contienen por lo menos un átomo de
oxígeno, y R_{6} es tal como el definido
anteriormente,
- -
- o bien se hace reaccionar el 3-bromo-2-metil-propan-1-ol con un compuesto de fórmula (IV)
y se obtiene un compuesto de
fórmula
(XX)
y después, cuando R_{4} es un
radical alquilo o forma con el grupo R_{5} adyacente un
heterociclo, se realiza directamente una oxidación del compuesto de
fórmula (XX) al aldehído de fórmula
(IIb-g)
o cuando R_{4} es un átomo de
hidrógeno, entonces la función fenol del compuesto de fórmula (XX)
es convertida en compuesto de fórmula
(XXI)
en la cual R representa un radical
metoximetilo (XXIa, R = MOM), o un radical metilo (XXIb, R =
CH_{3}),
y después el alcohol (XXIa) es
oxidado al aldehído
(II)
y el alcohol (XXIb) en aldehído
(V)
La invención tiene también por objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio
activo por lo menos uno de los derivados de la fórmula general (1)
o una de sus sales de adición o hidratos de sus sales de adición
asociado a uno o varios soportes farmacéuticos inertes u otros
vehículos farmacéuticamente aceptables y eventualmente a otro
medicamento.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden ser, a título de ejemplo, composiciones
administrables por vía oral, nasal, sublingual, rectal o
parenteral. A título de ejemplo de composiciones administrables por
vía oral se pueden citar los comprimidos, las píldoras, las
gránulos, los polvos y las soluciones o suspensiones
orales.
orales.
Las formulaciones apropiadas para la forma de
administración elegida son conocidas y están descritas, por ejemplo
en: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ena edición,
1995, Mack Publishing Company.
La dosis eficaz de un compuesto de la invención
varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo,
la vía de administración elegida, el peso, la edad, el sexo, la
naturaleza de la patología y la sensibilidad del individuo a
tratar. En consecuencia, la posología óptima deberá ser determinada,
en función de los parámetros juzgados pertinentes, por el
especialista en la materia. Aunque las dosis eficaces de un
compuesto de la invención puedan variar en amplias proporciones,
las dosis diarias podrían escalonarse entre 0,01 mg y 100 mg por kg
de peso corporal del individuo a tratar. Siendo una dosis diaria
de un compuesto de la invención comprendida entre 0,10 mg y 50 mg
por kg de peso corporal del individuo a tratar, sin embargo, la
preferida.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son útiles en el tratamiento del angor estable, el angor
inestable, la insuficiencia cardíaca, el síndrome del QT largo de
origen congénito, el infarto de miocardio y los trastornos del
ritmo cardíaco.
Las mismas pueden también ser útiles en el
tratamiento de la isquemia cerebral, el ataque isquémico
transitorio, las neuropatías de orden traumático o isquémico y la
epilepsia, y en el de los tratamientos de los dolores de origen
neuropático y de las enfermedades neurodegenerativas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno:
- -
- los ejemplos 1 a 4 ilustran la síntesis de los intermedios I según el esquema B,
- -
- los ejemplos 5 y 6 ilustran la síntesis de los intermedios IIa según el esquema C,
- -
- los ejemplos 7 a 15 ilustran la síntesis de los intermedios IIb-g según el esquema D,
- -
- los ejemplos 16 y 17 ilustran la síntesis de los intermedios III del procedimiento b ilustrado en el esquema A,
- -
- los ejemplos 18 a 25 ilustran la síntesis de los intermedios V según la vía c ilustrada en el esquema D,
- -
- los ejemplos 26 a 34 ilustran la síntesis de los intermedios VIa-j según el procedimiento c ilustrado en el esquema A, y
- -
- los ejemplos de referencia 1 a 26 ilustran la síntesis de los compuestos de fórmula (I) según el esquema A.
En los ejemplos y los ejemplos de
referencia
siguientes:
- (i)
- el avance de las reacciones es seguido por cromatografía sobre capa delgada (CCM) y por consiguiente los tiempos de reacción sólo se mencionan a título indicativo;
- (ii)
- unas formas cristalinas diferentes pueden dar unos puntos de fusión diferentes, los puntos de fusión referidos en la presente solicitud son los de los productos preparados según el procedimiento descrito y no están corregidos;
- (iii)
- la estructura de los productos obtenidos según la invención es confirmada por los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), infrarroja (IR) y el análisis centesimal, la pureza de los productos finales es verificada por CCM, la pureza enantiomérica de los intermedios de reacción y de los productos finales es determinada por HPLC en fase quiral;
- (iv)
- los espectros RMN son registrados en el solvente indicado. Los desplazamientos químicos (\delta) están expresados en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano. La multiplicidad de las señales está indicada por: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, múltiplete; l, ancho,
- (v)
- los diferentes símbolos de las unidades tienen su significación habitual: \mug (microgramo); mg (miligramo); g (gramo); ml (mililitro); mV (milivoltio); ºC (grado Celsius); mmol (milimol); nmol (nanomol); cm (centímetro); nm (nanómetro); min (minuto); ms (milisegundo); Hz (hertz); [\alpha] (poder rotatorio específico medido a 589 nm, 25ºC y a la concentración c; en la presente invención la dimensión deg cm^{2} g^{-1} está siempre sobreentendida); las presiones se dan en milibares (mb);
- (vi)
- las abreviaturas tienen la significación siguiente: F (punto de fusión); Eb (punto de ebullición); AUC (área bajo la curva);
- (vii)
- por "temperatura ambiente" se entiende una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
\bullet Etapa
1
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 74,45 g (0,237 moles) de
N-Boc-(2-hidroxifenil)-L-cisteína
(VIII) y 300 ml de tetrahidrofurano destilado. Se enfría la mezcla
a -10ºC y después se añaden gota a gota 26 ml (0,236 moles) de
N-metil-morfolina. Después de 15
minutos de agitación a -10ºC se introducen gota a gota 22,7 ml
(0,237 moles) de cloroformiato de etilo. Se agita 30 minutos a
-10ºC y después se filtra en frío el precipitado formado. El
filtrado es recuperado directamente en un matraz y enfriado a -10ºC.
Se introducen entonces 13,45 g (0,35 moles) de borohidruro de sodio
en solución en 50 ml de agua, de tal manera que la temperatura de
la mezcla no sobrepase -10ºC. Al final de la adición la mezcla es
calentada a temperatura ambiente y agitada durante 12 horas. La
mezcla es concentrada a presión reducida. Acidificada por medio de
250 ml de una solución acuosa de hidrogeno sulfato de potasio (2N) y
extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son
lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y
concentradas a presión reducida. Se obtienen 61,41 g (0,205 moles)
del compuesto del título (IXa-1) en forma de un
aceite amarillo, que se introduce sin otra purificación en la etapa
siguiente.
Rendimiento bruto: 86%
[\alpha] = -44,2 (c = 0,371, metanol)
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,38 (s, 9H);
2,80 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H); 3,35 (ls, 1H); 3,49 (m, 2H); 4,78 (m,
1H); 6,74 (m, 3H); 7,02 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 9,72 (ls, 1H).
\bullet Etapa
2
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen (0,205 moles) de
2-tert-Butoxicarbonilamino-3-(2-hidroxi-feniltio)-propan-1-ol
(IXa-1), 300 ml de tetrahidrofurano destilado y
53,80 g (0,205 moles) de trifenilfosfina. La mezcla se enfría a 0ºC
y después se añaden gota a gota 31,9 ml (0,205 moles) de dietil
azodicarboxilato. La mezcla es agitada a temperatura ambiente
durante 24 horas. El tetrahidrofurano es evaporado a presión
reducida y después el residuo tomado de nuevo en éter etílico. El
precipitado formado es eliminado por filtración y el filtrado
concentrado a presión reducida. El residuo es purificado por
cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/cicloxano = 80:20). Se recuperan 48 g (0,170 moles)
del compuesto del título (Xa-1) en forma de un
aceite rosado.
Rendimiento: 83%
[\alpha] = +15,2 (c = 0,493, metanol)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (s, 9H);
2,93 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H); 3,95 (d, 1H); 4,27 (ls, 1H); 4,34 (d,
1H); 5,64 (1d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,18 (td, 1H); 7,41 (d, 1H)
HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (92:8), 0,5
ml/min): compuesto (Xa-1), tiempo de retención =
12,71 min; compuesto (Xa-2), tiempo de retención =
14,05 min; relación de las
AUC(Xa-1)/(Xa-2) = 98:2.
\bullet Etapa
3
En un matraz provisto de un refrigerante, se
introducen 48 g (0,170 moles) de
3-(R)-tert-Butoxicarbonilamino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Xa-1) y 120 ml de ácido clorhídrico (2N) en
etanol. Se lleva la mezcla a 80ºC durante 2 a 3 horas. La mezcla es
enfriada, concentrada a presión reducida y después diluida con éter
etílico. El precipitado formado es filtrado. Lavado con éter
etílico y escurrido. Se recuperan así 19 g (0,087 moles) de
clorhidrato del compuesto del título (Ia-1) en
forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 50%
F: 235ºC
[\alpha] = + 48,9 (c = 0,350, metanol)
Análisis C_{9}H_{12}ClNOS:
Calculado % | : | C 49,65 | H 5,56 | N 6,43 |
Hallado | : | C 49,59 | H 5,63 | N 6,32 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,12 (dd,
1H); 3,21 (dd, 1H); 3,81 (m, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,31 (dd, 1H);
7,09 (m, 2H); 7,28 (td, 1H); 7,45 (dd, 1H); 8,64 (ls
intercambiables)
HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol/dietilamina
(95: 4,95: 0,05), 1 ml/min): compuesto (Ia-1),
tiempo de retención = 25,26 min; compuesto (Ia-2),
tiempo de retención = 23,48 min; relación de las AUC
(Ia-1)/(Ia-2) = 98:2
El clorhidrato del compuesto del título
(Ia-2) se prepara según una secuencia de reacción
idéntica a la utilizada para la síntesis de la
3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1) pero utilizando, como producto de partida,
la
N-Boc-(2-hidroxifenil)-D-cisteína
en lugar de la
N-Boc-(2-hidroxifenil)-L-cisteína.
F: 210ºC (sublimación)
[\alpha] = -44,8 (c = 0,402, metanol)
Análisis C_{9}H_{12}ClNOS:
Calculado % | : | C 49,65 | H 5,56 | N 6,43 |
Hallado | : | C 49,68 | H 5,57 | N 6,50 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,12 (dd,
1H); 3,21 (dd, 1H); 3,80 (ls, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,31 (dd, 1H);
7,09 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,63 (ls,
intercambiables).
HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol/dietilamina
(95: 4,95; 0,05), 1 ml/min): compuesto (Ia-2),
tiempo de retención = 23,07 min; compuesto (Ia-1),
tiempo de retención = 24,99 min; relación de las AUC
(Ia-2)/(Ia-1) = 96:4.
El compuesto del título (Ib) se prepara según una
secuencia de reacción idéntica a la utilizada para la síntesis de
la
3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1) pero utilizando, como producto de partida,
el
2-hidroxi-5-metil-tiofenol
(IVb) en lugar del
2-hidroxi-tiofenol. El compuesto del
título (Ib) se obtiene en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 60%
[\alpha] = + 46 (c = 0,106, metanol)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,65 (ls, H,
intercambiables); 2,26 (s, 3H); 2,76 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,42
(m, 1H); 4,05 (m, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,19 (d, 1H).
\bullet Etapa
1
En un matraz que contiene 14 g de hielo, 14 ml de
ácido clorhídrico al 36% y 8,62 g (0,07 moles) de
2-amino-m-cresol se añaden gota a gota 5,3 g
(0,077 moles) de nitrito de sodio en solución en 12 ml de agua. La
mezcla, mantenida a 0ºC, es a continuación vertida lentamente en
una solución de 15 g (0,093 moles) de etilxantato de potasio en 20
ml de agua, mantenida a 40ºC. El baño calefactor es retirado y la
mezcla agitada durante 3 horas y después extraída con éter etílico.
Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua salada, secadas
sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a presión
reducida. El residuo es purificado por una rápida cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano = 65:35).
El aceite obtenido es tomado de nuevo en 20 ml de etanol y la
mezcla calentada a 100ºC. Se añaden entonces gota a gota 20 ml de
una solución etanólica de hidróxido de potasio (7N). Después de 4
horas a 100ºC. La mezcla en enfriada, concentrada a presión
reducida, acidificada por medio de ácido clorhídrico (2N), y después
extraída con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas son
secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a
presión reducida para dar un aceite amarillo que no es alado sino
introducido directamente en la etapa siguiente.
\bullet Etapa
2
El clorhidrato del compuesto del título (Ic) se
prepara según una secuencia reaccional similar a la utilizada para
la síntesis de la
3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1) pero utilizando, como producto de partida,
el
2-Hidroxi-6-metil-tiofenol
(IVc) en lugar del
2-hidroxi-tiofenol.
F: >250ºC
[\alpha] = + 101,4 (c = 0,313, metanol)
Análisis C_{10}H_{14}ClNOS:
Calculado % | : | C 51,83 | H 6,09 | N 6,04 |
Hallado | : | C 51,64 | H 6,12 | N 5,89 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,37 (s, 3H);
3,16 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 4,20 (ld, 1H); 4,30 (dd, 1H); 6,94 (d,
1H); 7,03 (d, 1H); 7,14 (m, 1H); 8,59 (ls, 3H intercambiables).
\bullet Etapa
1
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 19,3 g (0,09 moles) de
1-(3-hidroxi-2-(S)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno
(XI-1), 150 ml de acetonitrilo, 11 ml (0,136 moles)
de piridina y 27,5 g (0,098 moles) de cloruro de trifenilmetilo. La
solución es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La
mezcla es concentrada a presión reducida y la piridina residual
arrastrada por destilación azeotrópica con tolueno. El residuo es
tomado de nuevo en agua y después extraído con diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio,
filtradas, evaporadas y el residuo purificado por cromatografía
flash sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano =
30:70). Se recuperan 34,8 g (0,076 moles) del compuesto del título
(XII-1) en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 85%
[\alpha] = -7,1 (c = 0,225, metanol)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (d, 1H);
2,93 (dd, 1H); 3,14 (dd, 1H); 3,23 (d, 2H); 3,77 (m, 1H); 3,87 (s,
3H); 6,88 (m, 2H); 7,25 (m, 10H); 7,34 (dd, 1H); 7,41 (d, 6H).
\bullet Etapa
2
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, que
contiene una suspensión de 3,5 g de hidruro de sodio (0,087 moles)
en 30 ml de tetrahidrofurano destilado, se introducen gota a gota
34,8 g (0,076 moles) de 1-(3-
Trifenilmetiloxi-2-(S)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno
(XII-1) en solución en 50 ml de tetrahidrofurano
destilado. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3
horas y después se añaden 5,1 ml (0,082 moles) de yoduro de metilo.
Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla
es concentrada a presión reducida y después tomada de nuevo en
diclorometano. La solución obtenida es enfriada y después diluida
con agua helada. Las fases son separadas y la fase acuosa extraída
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con
agua, con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas,
concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por
cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano/ciclohexano = 70:30), para dar 35,8 g (0,076 moles)
del compuesto del título (XIII-1) en forma de un
aceite.
Rendimiento: 100%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,01 (dd, 1H);
3,16 (dd, 1H); 3,25 (dd, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,43 (m, 1H); 3,85 (s,
3H); 6,86 (m, 2H); 7,41 (m, 10H); 7,35 (m, 1H); 7,43 (d, 6H).
\bullet Etapa
3
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 35,8 g (0,076 moles) de
1-(3-trifenilmetiloxi-2-(S)-metoxi-propiltio)-2-metoxi-benceno
(XIII-1) y 150 ml de una solución de ácido
clorhídrico (2,5N) en etanol. La mezcla es agitada a temperatura
ambiente durante 4 horas. El precipitado blanco formado se elimina
por filtración y el filtrado es concentrado bajo presión reducida.
El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 90:10). Se recuperan
13,4 g (0,058 moles) del compuesto del título
(XIV-1) en forma de un aceite anaranjado.
Rendimiento: 77%
[\alpha] = -15,5 (c = 0,078, metanol)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,99 (t, 1H);
2,97 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,42 (s, 3H); 3,44 (m, 1H); 3,65 (m,
1H); 3,83 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,87 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,23
(td, 1H); 7,35 (dd, 1H).
\bullet Etapa
4
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 4 g (0,017 moles) de
2-(S)-metoxi-3-(2-metoxi-fenlitio)-propan-1-ol
(XIV-1), 100 ml de diclorometano y 11,13 g (0,026
moles) de reactivo de Dess-Martin. La mezcla es
agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden a
continuación 190 ml de una solución acuosa saturada de tiosulfato
de sodio y después 190 ml de una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla es extraída con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua,
con salmuera, secadas sobre el sulfato de magnesio, filtradas y
concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por
cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo = 95:5). Se recuperan 1,2 g (0,005
moles) del compuesto del título (IIa-I) en forma de
un aceite amarillo.
Rendimiento. 31%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,13 (dd, 1H);
3,23 (dd, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,88 (dd,
1H); 6,92 (td, 1H); 7,26 (td, 1H); 7,38 (dd, 1H); 9,68 (d, 1H).
Procediendo como en el ejemplo 5 pero
reemplazando, en la etapa 1 el
1-(3-hidroxi-2-(S)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno
(XI-1) por el
1-(3-hidroxi-2-(R)-hidroxi-propiltio)-2-metoxi-benceno
(XI-2), se obtiene el compuesto del título
(IIa-2).
Rendimiento: 90%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,12 (dd, 1H);
3,23 (dd, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,89 (m,
2H); 7,26 (m, 1H); 7,38 (dd, 1H); 9,67 (d, 1H).
\bullet Etapa
1
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 2,2 ml (0,021 moles)
3-bromo-2-(S)-metil-1-propanol.
Se añaden gota a gota 20 ml de una solución acuosa de sosa (1N) y
después 2,3 ml (0,019) de
2-metoxi-tiofenol. La mezcla es
llevada a 90ºC durante 4 horas y después enfriada a temperatura
ambiente. Se añaden 50 ml de agua y la mezcla es extraída con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con
salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas
a presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía
flash sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 99:1).
Se recuperan 4 g (0,019 moles) del compuesto del título
(XXb-1) en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 100%
[\alpha] = +22,2 (c = 0,982, metanol)
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,95 (d, 3H);
1,74 (m, 1H); 2,61 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 3,34 (m, 2H); 3,80 (s,
3H); 4,61 (t, 1H intercambiable); 6,94 (m, 2H); 7,14 (td, 1H); 7,23
(dd, 1H).
\bullet Etapa
2
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 0,61 ml (0,007 moles) de cloruro de oxalilo y 20 ml de
diclorometano. La mezcla es enfriada a -78ºC y después se introduce
1 ml (0,014 moles) de dimetilsulfoxido. Después de 15 minutos de
agitación a -78ºC, se añaden gota a gota 1,5 g (0,007 moles) de
2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXb-1) en solución en 15 ml de diclorometano. La
mezcla es agitada 1 hora a -78ºC y después se añaden 2 ml (0,014
moles) de trietilamina. Después de 15 minutos a -78ºC. La mezcla es
calentada a -10ºC y agitada durante 45 minutos a esta temperatura.
En esta fase, el aldehído no es aislado sino introducido in
situ en la reacción siguiente de aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando,
en la etapa 1, el
3-bromo-2-(R)-metil-1-propanol
en lugar del
3-Bromo-2-(S)-metil-1-propanol,
se obtiene el compuesto de título (IIb-2) que, como
el aldehído (IIb-1), no es aislado sino que es
introducido in situ en la reacción siguiente de aminación
reductora.
\bullet Etapa
1
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 3 ml (0,026 moles) de
2,3-dihidrobenzofurano y 50 ml de éter etílico. La
mezcla es enfriada a 0ºC y después se añaden gota a gota 11,5 ml
(0,029 moles) de una solución de
n-butil-litio (2,5M) en hexano. Al
final de la adición, la mezcla es llevada a reflujo durante 24
horas y después enfriada a 0ºC antes de añadir, por fracciones,
0,92 g (0,029 moles) de azufre sublimado. La mezcla es calentada a
reflujo durante 2 horas y después de nuevo enfriada a 0ºC antes de
añadir 6 ml de ácido clorhídrico (10N). Las fases se separan y la
fase acuosa extraída con éter etílico. Las fases orgánicas
combinadas son lavadas con una solución acuosa de ácido clorhídrico
(1N), con agua y después extraídas por medio de una solución
acuosa de sosa (1N). Las fases alcalinas combinadas son lavadas con
éter etílico. Acidificadas y extraídas con éter etílico. Las fases
etéreas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y
concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por
cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éter
= 90:10) para dar 0,4 g (0,0026 moles) del compuesto del título
(IVd).
Rendimiento: 10%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,20 (t, 2H);
4,55 (m, 2H); 4,79 (ls, 1H intercambiable); 6,72 (m, 1H); 7,01 (m,
2H).
\bullet Etapa
2
Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando,
en la etapa 1, el
2,3-dihidro-benzofuran-7-tiol
(IVd) en lugar del
2-metoxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto del título (IIc), que como el aldehído
(IIb-1), no es aislado sino que es introducido
in situ en la reacción siguiente de aminación reductora.
\bullet Etapa
1
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 3,08 g (0,0084 moles) de
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolín-2-ona
(XVId-1), 70 ml de éter etílico y 0,17 ml (0,0092
moles) de agua. La mezcla es enfriada a 0ºC y después se añaden
gota a gota 4,6 ml (0,0092 moles) de borohidruro de litio (2N) en
tetrahidrofurano. La mezcla es agitada 1 hora a 0ºC y después se
introduce una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) en cantidad
suficiente para que las fases resulten límpidas. Las fases son
separadas y la fase acuosa extraída con éter etílico. Las fases
orgánicas combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas
sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas a presión reducida.
El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 70:30). Se obtienen 1,34
g (0,0069 moles) del compuesto del título (XVIId-1)
en forma de un aceite
incoloro.
incoloro.
Rendimiento: 82%
[\alpha] = + 21 (c = 0,634, CDCl_{3})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (t, 3H);
1,31 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 2,59 (m, 1H); 3,48 (t, 1H); 3,63 (m,
2H); 3,73 (m, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,53 (s, 1H); 7,32 (m, 5H).
\bullet Etapa
2
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 1,34 g (0,0069 moles) de
2-(R)-etil-3-benciloxi-propan-1-ol
(XVIId-1), 12 ml de diclorometano, 1,31 g (0,0069
moles) de cloruro de tosilo y 0,084 g (0,0007 moles) de
4-dimetilaminopiridina. La mezcla es enfriada a 0ºC
y después se añaden gota a gota 0,89 ml (0,011 moles) de piridina.
Después de una noche en el refrigerador la mezcla es hidrolizada
por medio de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. Las fases
son separadas y la fase acuosa extraída con éter etílico. Las fases
orgánicas combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas
sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas a presión
reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre
gel de sílice (eluyente: diclorometano/ciclohexano = 75:25). Se
obtienen 1,54 g (0,0044 moles) del compuesto del título
(XVIIId-1).
Rendimiento: 64%
[\alpha] = + 4 (c = 0,326, CDCl_{3})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (t, 3H);
1,37 (m, 2H); 1,84 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,07 (s,
1H); 4,08 (s, 1H); 4,38 (s, 2H); 7,28 (m, 7H); 7,78 (d, 2H).
\bullet Etapa
3
En un matraz de 100 ml, se introducen 1,5 g
(0,0043 moles) de
2-(S)-etil-3-benciloxi-propil-p-toluensulfonato
(XVIIId-1), 12 ml de etanol y 0,29 g de paladio
hidróxido al 20%. La mezcla es agitada vigorosamente a temperatura
ambiente bajo una baja presión de hidrógeno. Después de una hora de
reacción, la mezcla es filtrada sobre celita y el sólido lavado con
etanol. El filtrado es concentrado a presión reducida y el residuo
purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/ciclohexano = 80:20). Se recuperan 1,02 g (0,0039
moles) del compuesto del título (XIXd-1) en forma de
un aceite incoloro.
Rendimiento: 92%
[\alpha] = -6,2 (c = 0,423, CDCl_{3})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (t, 3H);
1,33 (m, 2H); 1,52 (t, 1H); 1,74 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,57 (m,
1H); 3,65 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,80
(d, 2H).
\bullet Etapa
4
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, que
contiene 0,19 g (0,0047 moles) de hidruro de sodio en suspensión en
10 ml de dimetilformamida enfriado a 0ºC, se añaden gota a gota 0,47
ml (0,0038 moles) de
2-metoxi-tiofenol en solución en 5
ml de dimetilformamida. La mezcla es calentada a temperatura
ambiente y agitada durante 1 hora y después se añaden 0,99 g (0,0038
moles) de
2-(S)-Etil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato
(XIXd-1) en solución en 10 ml de dimetilformamida.
Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la
dimetilformamida es evaporada bajo vacío elevado y el residuo tomado
de nuevo en diclorometano. La fase orgánica es lavada con agua, con
salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada a
presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 98:2). Se
recuperan 0,87 g (0,0038 moles) del compuesto del título
(XXd-1) en forma de aceite.
Rendimiento: 100%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H);
1,49 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,68 (m,
1H); 3,76 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,86 (d, 1H); 6,93 (td, 1H); 7,19
(td, 1H); 7,32 (dd, 1H).
HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90:10), 1
ml/min): compuesto (XXd-1), tiempo de retención =
11,44 min; compuesto (XXd-2), tiempo de retención =
13,23 min; relación de las
AUC(XXd-1)/(XXd-2) = 99,9:
0,1.
\bullet Etapa
5
Procediendo como en el ejemplo 7 pero
reemplazando, en la etapa 2, el
2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXb-1) por el
2-(S)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXd-1), se obtiene el compuesto de título
(IId-1), que, como el aldehído
(IIb-1), no es aislado sino introducido in
situ en la reacción siguiente de aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 10 pero
reemplazando, en la etapa 1, el
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(XVId-1) por el
4-(S)-bencil-3-(2-(S)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(XVId-2), se obtiene el compuesto del título
(IId-2), que, como el aldehído
(IId-1), no es aislado sino introducido in
situ en la reacción siguiente de aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 10 pero
utilizando, en la etapa 1, el
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-pentanoil)-oxazolidin-2-ona
(XVIe-1) en lugar del
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(XVId-1), se obtiene el compuesto del título
(IIe-1), que, como el aldehído
(IId-1), no es aislado sino introducido in
situ en la reacción siguiente de aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 10 pero
utilizando, en la etapa 1 el
4-(S)-bencil-3-(2-(S)-benciloximetil-pentanoil)-oxazolidin-2-ona
(XVIe-2) en lugar del
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(XVId-1), se obtiene el compuesto del título
(IIe-2), que, como el aldehído
(IId-1), no es aislado sino introducido in
situ en la reacción siguiente de aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 10 pero
utilizando, en la etapa 1, el
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-3-metil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(XVIf) en lugar del
4-(R)-Bencil-3-(2-(R)-benciloximetil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(XVId-1), se obtiene el compuesto del título (IIf),
que, como el aldehído (IId-1), no es aislado sino
introducido in situ en la reacción siguiente de aminación
reductora.
\bullet Etapa
1
El compuesto (IVg) se prepara a partir del
guayacol, según el procedimiento descrito por Tanabe (Heterocycles
1999, 50(2), 681). El bruto de reacción es tomado de nuevo
en una mezcla tetrahidrofurano/agua (1 : 1) y tratado con 1
equivalente de trifenilfosfina a 60ºC durante 2 a 3 horas y después
con una solución acuosa de sosa (1N). la mezcla es lavada con
pentano y después con diclorometano. La fase acuosa es acidificada
con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N) y extraída con
acetato de etilo. La fase acetato de etilo es secada sobre sulfato
de sodio, filtrada, concentrada bajo presión reducida para dar un
aceite amarillo que es utilizado sin otra purificación en la etapa
siguiente.
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,77 (s, 3H);
4,58 (s, 1H); 6,67 (m, 1H); 6,74 (dd, 1H); 6,81 (dd, 1H); 9,12 (s,
1H).
\bullet Etapa
2
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, que
contiene 0,13 g (0,0032 moles) de hidruro de sodio y 5 ml de
dimetilformamida, se introducen gota a gota 0,57 g de
2-Mercapto-6-metoxi-fenol
(IVg) en solución en 5 ml de dimetilformamida. Después de 30
minutos, se añaden 0,34 ml (0,0033 moles) de
Bromo-2-(S)-metil-1-propanol
y la mezcla es agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. La
mezcla es concentrada bajo presión reducida; tomada de nuevo por
una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N) y extraída con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre
sulfato de sodio, filtradas, concentradas y el residuo purificado
por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano). Se recuperan 0,615 g (0,0027 moles) del compuesto
del título (XXg) en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 84%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,93 (d, 3H);
1,69 (m, 1H); 2,58 (dd, 1H); 2,97 (dd, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,78 (s,
3H), 4,58 (1s, 1H); 6,77 (m, 3H); 8,87 (1s, 1H).
\bullet Etapa
3
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 0,43 g (0,0019 moles) de
2-(S)-Metil-3-(2-hidroxi-3-metoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXg), 10 ml de acetona y 0,26 g (0,0019 moles) de carbonato de
potasio. Después de 15 minutos se introducen 0,12 ml (0,0019 moles)
de yoduro de metilo y la mezcla es calentada a 60ºC durante 8
horas. La mezcla es concentrada a presión reducida. El residuo es
tomado de nuevo en agua y la fase acuosa extraída con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre
sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. El residuo obtenido
es utilizado sin otra purificación en la capa siguiente.
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,95 (d, 3H);
1,75 (m, 1H); 2,62 (dd, 1H); 3,02 (dd, 1H); 3,37 (m, 2H); 3,70 (s,
3H); 3,79 (s, 3H); 4,63 (t, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,04 (m, 1H).
\bullet Etapa
4
Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando,
en la etapa 2, el
2-(S)-Metil-3-(2,3-dimetoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXIb) en lugar del
2-(S)-Metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXb-1), se obtiene el compuesto del título (IIg)
que, como el aldehído (IIb-1), no es aislado sino
introducido in situ en la reacción siguiente de
aminación
reducida.
reducida.
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 0,85 g (0,0047 moles) de
3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1), 15 ml de propanol-2 y 0,41
ml (0,0052 moles) de Epicloridrina-(S). La mezcla es llevada a 60ºC
durante 12 horas y después enfriada a temperatura ambiente. Se
añaden entonces 0,37 g (0,0066 moles) de hidróxido de potasio
triturado y después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente
el solvente es evaporado a presión reducida. El residuo es tomado
de nuevo en diclorometano. La solución obtenida es lavada con agua,
con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y
concentrada a presión reducida. El residuo es purificado por
cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 98 : 2). Se obtienen 0,69 g (0,0029 moles)
del compuesto de título (III-1).
Rendimiento: 62%
[\alpha] = +22,1 (c = 0,227 metanol)
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,17 (1s,
1H); 2,56 (dd, 1H); 2,65 (m, 2H); 2,84 (m, 2H); 3,00 (m, 1H); 3,11
(m, 1H); 3,17 (1s, 1H); 3,93 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 6,98 (m, 2H);
7,18 (td, 1H); 7,34 (d, 1H).
HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (90:10), 1
ml/min): compuesto (III-1), tiempo de retención =
24,04 min; compuesto (III-2), tiempo de retención =
29,81 min; relación de las AUC,
(III-1)/(III-2) = 97 : 3.
Procediendo como en el ejemplo 16 pero
remplazando la epiclorhidrina-(S) por la epiclorhidrina-(R), se
obtiene el compuesto del título (III-2) en forma de
un aceite blanco,
Rendimiento: 55%
[\alpha] = + 56 (c = 0,256 metanol)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (1s, 1H);
2,65 (m, 1H); 2,75 (dd, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,97 (dd, 1H); 3,05 (dd,
1H); 3,12 (m, 2H); 3,28 (m, 1H); 4,09 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H); 6,96
(m, 2H); 7,14 (td, 1H); 7,35 (dd, 1H).
\bullet Etapa
1
Procediendo como en el ejemplo 7 pero
reemplazando, en la etapa 1, el
2-metoxi-tiofenol por el
2-hidroxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto del título (XXh).
Rendimiento: 100%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,94 (d, 3H);
1,71 (m, 1H); 2,58 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H); 3,34 (m, 2H); 4,59 (1s,
1H intercambiable); 6,77 (m, 2H); 7,00 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 9,68
(1s, 1H intercambiable).
\bullet Etapa
2
En un matraz de 100 ml, se introducen 2,47 g
(0,012 moles) de
2-(S)-Metil-3-(2-hidroxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXh), 25 ml de diclorometano, 12,5 ml (0,024moles) de una solución
acuosa de sosa (2N), 0,55 ml (0,0012 moles) de alícuota 336 y 0,9
ml (0,012 moles) de clorometilmetil éter. La mezcla es agitada a
temperatura ambiente durante 24 horas y después las fases son
separadas. La fase orgánica es lavada sucesivamente con una solución
acuosa de ácido clorhídrico (1N), una solución acuosa de hidróxido
de sodio (1N), agua, salmuera y después secada sobre sulfato de
sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo es
purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/acetona = 96:4). Se recuperan 1,1 g (0,0045 moles)
del compuesto del título (XXIa) en forma de un aceite blanco.
Rendimiento: 38%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,96 (d, 3H);
1,74 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H); 3,36 (t, 2H); 3,40 (s,
3H); 4,62 (t, 1H intercambiable); 5,23 (s, 2H); 6,98 (td, 1H); 7,05
(dd, 1H); 7,12 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H).
\bullet Etapa
3
Procediendo como en el ejemplo 7 pero utilizando,
en la etapa 2, el
2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXIa) en lugar del
2-(S)-Metil-3-(2-
metoxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXb-1), se obtiene el compuesto del título (Vb)
que, como el aldehído (IIb-1), no es aislado sino
introducido in situ en la reacción siguiente de aminación
reductora.
Procediendo como en el ejemplo 18 pero
utilizando, en la etapa 1, el
2-Hidroxi-3-metil-tiofenol
(IVa) en lugar del
2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto del título (Vc) que como el aldehído (Vb), no es aislado
sino introducido in situ en la reacción siguiente de
aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 18 pero
utilizando, en la etapa 1, el
2-Hidroxi-3-etil-tiofenol
(IVe) en lugar del
2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto del título (Vd) que, como el aldehído (Vb), no es aislado
sino introducido in situ en la reacción siguiente de
aminación reductora.
\bullet Etapa
1
Procediendo como en el ejemplo 10 pero
reemplazando, en la etapa 4, el
2-Metoxi-tiofenol por el
2-Hidroxi-3-metil-tiofenol
(IVa), se obtienen 0,78 g (0,0034) del compuesto de título (XXj) en
forma de un aceite anaranjado.
Rendimiento: 79%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,84 (t, 3H);
1,40 (m, 2H); 1,51 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,71 (dd, 1H); 2,86 (dd,
1H); 3,39 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 4,55 (ls, 1H intercambiable);
6,73 (t, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 8,48 (ls, 1H
intercambiable).
\bullet Etapa
2
Procediendo como en el ejemplo 18 pero
utilizando, en la etapa 2, el
2-(S)-Etil-3-(2-hidroxi-3-metil-feniltio)-propan-1-ol
(XXj) en lugar del
2-(S)-Metil-3-(2-hidroxi-feniltio)-propan-1-ol
(XXh), se obtiene el compuesto de título (Ve) que, como el aldehído
(Vb), no es aislado sino introducido in situ en la reacción
siguiente de aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 21 pero
utilizando, en la etapa 1, el
2-(S)-iso-Propil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato
(XIXf) en lugar del
2-(S)-Etil-3-hidroxi-propil-p-toluensulfonato
(XIXd-1), se obtiene el compuesto de título (Vf)
que, como el aldehído (Vb), no es aislado sino introducido in
situ en la reacción siguiente de aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 18 pero
utilizando, en la etapa 1, el
2-Mercapto-6-metoxi-fenol
(IVg) en lugar del
2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto de título (Vg) que, como el aldehído (Vb), no es aislado
sino introducido in situ en la reacción siguiente de
aminación reductora.
\bullet Etapa
1
Procediendo como en el ejemplo 15 pero
utilizando, en la etapa 1, el
2-isopropil-fenol en lugar del
guayacol, se obtiene el compuesto de título (IVh) en forma de un
aceite amarillo, que es utilizado bruto para la etapa siguiente de
S-alquilación que conduce al intermedio (XXh).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,14 (d, 6H);
3,27 (m, 1H); 4,64 (ls, 1H); 6,73 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 7,10 (m,
1H); 8,54 (ls, 1H).
\bullet Etapa
2
Procediendo como en el ejemplo 18 pero
utilizando, en la etapa 1, el
2-hidroxi-3-iso-propil-tiofenol
(IVh) en lugar del
2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto de título (Vh) que, como el aldehído (Vb), no es aislado
sino introducido in situ en la reacción siguiente de
aminación reductora.
Procediendo como en el ejemplo 18 pero
utilizando, en la etapa 1, el
2-hidroxi-6-metil-fenol
(IVc) en lugar del
2-Hidroxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto de título (Vj) que, como el aldehído (Vb), no es aislado
sino introducido in situ en la reacción siguiente de
aminación reductora.
Las cantidades de la amina de la fórmula (I) y
del agente reductor introducidos en la reacción de aminación
reductora se calculan sobre la base de una reacción de oxidación
cuantitativa del alcohol de fórmula (XXI) en el aldehído de fórmula
(V). En una solución del aldehído (Ve), 0,0023 moles teórico,
constituida por el medio de reacción de la reacción de oxidación del
alcohol (XXIj) en el aldehído (Ve), mantenida a -10ºC, se añaden
0,43 g (0,0024 moles) de
3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1), en solución en 5 ml de diclorometano.
Después de 10 minutos de agitación a -10ºC, se añaden 0,75 g
(0,0035 moles) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla agitada
1 hora 30 a -10ºC y después hidrolizada por medio de una solución
acuosa al 10% de carbonato de sodio. Las fases son separadas y la
fase acuosa extraída con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas son lavadas con agua, con salmuera, secadas sobre
sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión
reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre gel
de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 70:30). Se
recuperan 0,42 g (0,0097 moles) del compuesto del título (VIa), en
forma de una aceite.
Rendimiento: 41%;
^{1}H RMN (DMSOd_{6}): 0,88 (t, 3H); 1,45 (m,
2H); 1,60 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,64 (ls, 2H); 2,84
(m, 2H); 3,05 (m, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,93 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H);
4,99 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,18 (m, 2H); 7,46 (d,1H).
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Vc) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto de título (VIb).
Rendimiento: 70%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H);
1,76 (m, 1H); 2,02 (ls, 1H intercambiable); 2,24 (s, 3H); 2,60 (m,
2H); 2,70 (dd, 1H); 2,81 (dd, 1H); 3,09 (m, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,92
(dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 4,99 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,17 (m, 2H);
7,33 (d,1H).
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-iso-propil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Vf) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto de título (VIc) que es utilizado sin
otra purificación en la etapa siguiente.
Rendimiento: 18%
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-metil-3-(2-metoximetoxi-feniltio)-propionaldehído
(Vb) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto del título (VId).
Rendimiento: 77%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,01 (d, 3H);
1,77 (m, 1H); 2,02 (ls, 1H intercambiable); 2,60 (m, 2H); 2,70 (dd,
1H); 2,81 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,40 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,16
(dd, 1H); 5,23 (s, 2H); 7,10 (m, 6H); 7,32 (m, 2H).
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-metil-3-(2-metoximetoxi-3-etil-feniltio)-propionaldehído
(Vd) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto de título (VIe).
Rendimiento: 23%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (d, 3H);
1,22 (t, 3H); 1,83 (ls, 1H); 1,93 (m, 1H); 2,72 (m, 5H); 2,95 (dd,
1H); 3,09 (m, 3H); 3,64 (s, 3H); 5,08 (s, 2H); 4,06 (dd, 1H); 4,25
(dd, 1H); 6,99 (m, 4H); 7,14 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H).
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-metil-3-(2-metoximetoxi-3-iso-propil-feniltio)-propionaldehído
(Vh) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto de título (VIh).
Rendimiento: 30%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H);
1,21 (d, 6H); 1,70 (ls, 1H); 1,92 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,77 (m,
2H); 2,94 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,42 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 4,06
(dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 5,07 (s, 2H); 6,96 (m, 2H); 7,11 (m, 4H);
7,35 (d, 1H).
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Vc) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve) y la
3-(R)-Amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ic), en lugar de la
3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1), se obtiene el compuesto de título
(VIg).
Rendimiento: 52%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H);
1,78 (ls, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (ls, 1H); 2,69 (m,
2H); 2,86 (ls, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,94 (ls, 1H); 4,18
(ld, 1H); 4,99 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,03 (m, 3H);
7,18 (m, 1H).
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Vg) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto de título (VIi).
Rendimiento: 76%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H);
1,77 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,70 (dd,
1H); 2,81 (dd, 1H); 3,09 (m, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,92
(dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 5,05 (s, 2H); 6,96 (m, 5H); 7,17 (m, 1H);
7,33 (d, 1H).
Procediendo como en el ejemplo 26 pero utilizando
el
2-(S)-Metil-3-(2-metoximetoxi-6-metil-feniltio)-propionaldehído
(Vj) en lugar del
2-(S)-Etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto de título (VIj).
Rendimiento: 74%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,96 (d, 3H);
1,56 (m, 1H); 1,88 (ls, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,59 (m, 3H); 2,75 (dd,
1H); 2,89 (m, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,86 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 5,24
(s, 2H); 6,95 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H).
Ejemplo de referencia
1
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 1,43 g (0,0063 moles) de
2-(S)-metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIa-1) y 5 ml de
dicloro-1,2-etano. Se añaden gota a
gota 0,60 g (0,0063 moles) de
3-(R)-Amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1) en solución en 5 ml de
dicloro-1,2-etano. La mezcla es
enfriada a 0ºC y después se introduce 1 g (0,0047 moles) de
triacetoxiborohidruro de sodio. La solución es agitada a
temperatura ambiente durante 5 horas y después hidrolizada por
medio de una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio. Las
fases son separadas y la fase acuosa extraída con diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas sobre
sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión
reducida. El residuo es purificado por cromatografía flash sobre
gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 90 : 10).
Se recuperan 0,88 g (0,0022 moles) del compuesto
(1-1) en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 36%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (ls, 1H
intercambiable); 2,81 (dd, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,12 (m, 4H); 3,41
(s, 3H); 3,49 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 4,16 (m, 2H); 6,86 (d, 1H);
6,94 (m, 3H); 7,12 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,35 (m, 2H).
Se disuelven 0,88 g (0,0022 moles) del producto
(1-1) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,23
g (0,0020 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
La solución obtenida es concentrada y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado. Lavado con éter etílico y
secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,90 g (0,0018 moles) del
maleato del compuesto (1-1) en forma de sólido
blanco.
F: 122ºC
[\alpha] = -15,3 (c = 0,300, metanol)
Análisis C_{24}H_{29}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 56,79 | H 5,76 | N 2,76 |
Hallado | : | C 56,42 | H 5,81 | N 2,96 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,22 (m, 8H);
3,36 (s, 3H); 3,78 (ls, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,30 (ld, 1H); 4,46 (ld,
1H); 6,04 (s, 2H); 7,00 (m, 4H); 7,24 (m, 2H); 7,38 (m, 2H), 8,90
(ls, 2H intercambiables)
HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90:10), 1
ml/min): compuesto (1-1), tiempo de retención =
25,40 min; compuesto (1-2), tiempo de retención =
21,99 min; relación de las AUC,
(1-1)/(1-2) = 95 : 5.
Ejemplo de referencia
2
Procediendo como en el ejemplo de referencia 1
pero utilizando el
2-(R)-Metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIa-2) en lugar del
2-(S)-Metoxi-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIa-1), se obtiene el compuesto de título
(1-2).
Rendimiento 33%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,95 (ls, 1H
intercambiable); 3,03 (m, 7H); 3,41 (s, 3H); 3,50 (m, 1H); 3,90 (s,
3H); 4,16 (m, 2H); 6,86 (d, 1H); 6,93 (m, 3H); 7,12 (td, 1H); 7,21
(td, 1H), 7,34 (m, 2H)
Se disuelven 0,79 g (0,002 moles) del producto
(1-2) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,21 g
(0,0018 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol. Se
concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico. El
precipitado formado es filtrado. Lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,90 g (0,0018 moles) del maleato
del compuesto (1-2) en forma de sólido blanco.
F: 116ºC
[\alpha] = +60,5 (c = 0,228, metanol)
Análisis C_{24}H_{29}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 56,79 | H 5,76 | N 2,76 |
Hallado | : | C 56,55 | H 5,69 | N 2,92 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,21 (m, 8H);
3,36 (s, 3H); 3,81 (ls, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,26 (ld, 1H); 4,43 (ld,
1H); 6,04 (s, 2H); 7,03 (m, 4H); 7,24 (m, 2H); 7,35 (d, 1H), 7,42
(d, 1H); 8,83 (ls, 2H intercambiables)
HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (90:10), 1
ml/min): compuesto (1-2), tiempo de retención =
20,75 min; compuesto (1-1), tiempo de retención =
25,47 min; relación de las AUC,
(1-2)/(1-1) = 86 : 14.
Ejemplo de referencia
3
En un matraz mantenido bajo atmósfera inerte, se
introducen 0,5 g (0,0021 moles) de
3-(R)-([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(III-1) y 15 ml de etanol. Se añaden a continuación
gota a gota 0,22 ml (0,0021 moles) de
2-hidroxi-tiofenol y luego después
de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, 0,45 g (0,0042
moles) de carbonato de sodio. La mezcla es agitada a temperatura
ambiente durante 12 horas y después concentrada bajo presión
reducida. El residuo es tomado de nuevo en diclorometano y la
solución obtenida lavada con agua y después secada sobre sulfato de
sodio, filtrada, concentrada bajo vacío. El residuo es purificado
por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 96 : 4). Se recuperan 0,58 g (0,0016 moles)
del compuesto (1-3) en forma de un aceite amarillo
pálido.
Rendimiento: 76%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,60 (m, 1H);
2,93 (m, 6H); 3,63 (m, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 6,78 (m,
2H); 7,00 (m, 3H); 7,17 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H).
Se disuelven 0,57 g (0,0016 moles) del producto
(1-3) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,13
g (0,0014 moles) de ácido oxálico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado. Lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,52 g (0,0011 moles) del oxalato
del compuesto (1-3) en forma de un sólido
blanco.
F: 176-7ºC
[\alpha] = - 5,2 (c = 0,309, metanol)
Análisis C_{20}H_{23}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 52,96 | H 5,11 | N 3,09 |
Hallado | : | C 52,90 | H 5,15 | N 3,26 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,97 (m, 3H);
3,22 (m, 3H); 3,72 (ls, 1H); 3,91 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 6,79 (td,
1H); 6,85 (dd, 1H); 7,06 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H).
HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (50 : 50), 1
ml/min): compuesto (1-3), tiempo de retención =
23,08 min; compuesto (1-4), tiempo de retención =
19,40 min; relación de las AUC,
(1-3)/(1-4) = 99:1.
Ejemplo de referencia
4
Procediendo como en el ejemplo de referencia 3
pero utilizando el
3-(R)-([(R)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(III-2) en lugar de la
3-(R)-([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(III-1), se obtiene el compuesto
(1-4).
Rendimiento: 95%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,68 (m, 2H);
2,89 (m, 3H); 3,10 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,93 (dd, 1H); 4,12 (dd,
1H); 6,79 (m, 2H); 7,00 (m, 3H); 7,17 (td, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,34
(dd, 1H).
Se disuelven 0,50 g (0,0014 moles) del producto
(1-4) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,12
g (0,0013 moles) de ácido oxálico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida. El precipitado formado es
filtrado, lavado con éter etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se
obtienen 0,53 g (0,0011 moles) del oxalato del compuesto
(1-4) en forma de un sólido blanco.
F: 135ºC
[\alpha] = +60,48 (c = 0,248, metanol)
Análisis C_{20}H_{23}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 52,96 | H 5,11 | N 3,09 |
Hallado | : | C 53,33 | H 5,12 | N 3,15 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,96 (m, 3H);
3,23 (m, 3H); 3,68 (ls, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 6,79 (t,
1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H).
HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol (50 : 50), 1
ml/min): compuesto (1-4), tiempo de retención =
18,70 min; compuesto (1-3), tiempo de retención =
22,71 min; relación de las AUC,
(1-4)/(1-3) = 96:4.
Ejemplo de referencia
5
Procediendo como en el ejemplo de referencia 3
pero utilizando el
2-metoxi-tiofenol en lugar del
2-hidroxi-tiofenol, se obtiene el
compuesto (1-5).
Rendimiento: 38%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,12 (ls, 1H
intercambiable); 2,64 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,89 (dd, 1H); 3,06
(m, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,13 (dd, 1H);
5,07 (d, 1H intercambiable); 6,95 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,31 (m,
2H).
Se disuelven 0,20 g (0,0005 moles) del producto
(1-5) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,06
g (0,0005 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado es filtrado. Lavado con éter etílico y secado bajo
vacío a 50ºC. Se obtienen 0,14 g (0,0003 moles) del maleato del
compuesto (1-5) en forma de un sólido blanco;
F: 133-5ºC
[\alpha] = -3,2 (c = 0,436, metanol)
Análisis C_{23}H_{27}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 55,97 | H 5,51 | N 2,84 |
Hallado | : | C 55,83 | H 5,40 | N 2,93 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,03 (m, 3H);
3,25 (d, 2H); 3,30 (ls, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,86 (ls, 1H); 3,99 (ls,
1H); 4,32 (ld, 1H); 4,47 (ld, 1H); 5,85 (ls, 1H); 6,03 (s, 2H);
7,00 (m, 4H); 7,22 (m, 2H); 7,32 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H).
HPLC (Chiracel OD, hexano/etanol (80:20), 1
ml/min): compuesto (1-5), tiempo de retención =
20,04 min; compuesto (1-6), tiempo de retención =
16,29 min; relación de las AUC,
(1-5)/(1-6) = 95 : 5.
Ejemplo de referencia
6
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Procediendo como en el ejemplo de referencia 5
pero utilizando la
3-(R)-([(R)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(III-2) en lugar de la
3-(R)-([(S)-3,4-epoxipropil]amino)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(III-1), se obtiene el compuesto
(1-6).
Rendimiento: 70%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 2,13 (ls, 1H
intercambiable); 2,68 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,99 (dd, 1H); 3,10
(m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,93 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H);
5,07 (d, 1H intercambiable); 6,95 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,31 (m,
2H).
Se disuelven 0,52 g (0,0014 moles) del producto
(1-6) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,15
g (0,0013 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,59 g (0,0012 moles) del maleato
del compuesto (1-6) en forma de un sólido
blanco.
F: 136-8ºC
[\alpha] = +60,3 (c = 0,745, metanol)
Análisis C_{23}H_{27}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 55,97 | H 5,51 | N 2,84 |
Hallado | : | C 55,99 | H 5,59 | N 2,96 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 3,03 (m, 3H);
3,26 (d, 2H); 3,30 (ls, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,86 (ls, 1H); 4,00 (ls,
1H); 4,26 (ld, 1H); 4,44 (ld, 1H); 5,85 (ls, 1H); 6,03 (s, 2H);
7,04 (m, 4H); 7,22 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H).
HPLC (Chiracel OD, hexano/etanol (80:20), 1
ml/min): compuesto (1-6), tiempo de retención =
16,29 min; compuesto (1-5), tiempo de retención =
20,04 min; relación de las AUC,
(1-6)/(1-5) = 97 : 3.
\newpage
Ejemplo de referencia
7
Procediendo como en el ejemplo 26 pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIb-1) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-7).
Rendimiento: 58%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H);
1,68 (ls, 1H intercambiable); 1,91 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,78 (m,
2H); 2,93 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,07 (dd, 1H); 4,23
(dd, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,91 (m, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,33 (m,
2H).
Se disuelven 2,85 g (0,0076 moles) del producto
(1-7) en 5 ml de metanol, y después se añaden 0,84
g (0,0072 moles) de ácido fumárico solubilizado en 3 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
isopropílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter
isopropílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 3,36 g
(0,0068moles) del fumarato del compuesto (1-7) en
forma de un sólido blanco.
F: 133-4ºC
[\alpha] = -1,2 (c = 0,446, metanol)
Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 58,63 | H 5,95 | N 2,85 |
Hallado | : | C 58,53 | H 5,89 | N 2,74 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,01 (d, 3H);
1,80 (m, 1H); 2,59 (dd, 1H); 2,69 (m, 2H); 2,87 (dd, 1H); 3,11 (m,
3H); 3,81 (s, 3H); 3,98 (dd, 1H); 4,19 (dd, 1H); 6,61 (s, 2H); 6,96
(m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,34 (d, 1H).
HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol (80:20), 1
ml/min): compuesto (1-7), tiempo de retención =
13,09 min; compuesto (1-8), tiempo de retención =
9,15 min; relación de las AUC,
(1-7)/(1-8) = 99 : 1.
Ejemplo de referencia
8
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(R)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIb-2) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-8).
Rendimiento: 58%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H);
1,68 (ls, 1H intercambiable); 1,91 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,78 (m,
2H); 2,93 (dd, 1H); 3,10 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,07 (dd, 1H); 4,23
(dd, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,91 (m, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,33 (m,
2H).
Se disuelven 0,60 g (0,0016 moles) del producto
(1-8) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,18
g (0,0015 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,72 g (0,0014 moles) del maleato
del compuesto (1-8) en forma de un sólido
blanco.
F: 140ºC
[\alpha] = +52,4 (c = 0,254, metanol)
Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 58,63 | H 5,95 | N 2,85 |
Hallado | : | C 58,48 | H 5,99 | N 3,13 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,11 (d, 3H);
2,13 (m, 1H); 2,83 (dd, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,24 (m,
4H); 3,82 (s, 3H); 4,33 (ld, 1H); 4,44 (ld, 1H); 6,03 (s, 2H); 7,02
(m, 4H); 7,24 (m, 3H); 7,40 (d, 1H).
HPLC (Chiralpack AS, metanol, 1 ml/min):
compuesto (1-7), tiempo de retención = 10,67 min;
compuesto (1-8), tiempo de retención = 8,81 min;
relación de las AUC, (1-8)/(1-7) =
87 : 13.
Ejemplo de referencia
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IId-1) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-9).
Rendimiento: 93%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H);
1,44 (m, 2H); 1,59 (m, 1H); 1,98 (ls, 1H); 2,64 (m, 2H); 2,82 (m,
2H); 3,04 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,93 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 6,96
(m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H).
Se disuelven 1,1 g (0,0028 moles) del producto
(1-9) en 5 ml de metanol, y después se añaden 0,29 g
(0,0025 moles) de ácido fumárico solubilizado en 3 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade pentano. El
precipitado formado es filtrado, lavado con pentano y secado bajo
vacío a 50ºC. Se obtienen 1,19 g (0,0023 moles) del fumarato del
compuesto (1-9) en forma de un sólido blanco.
F: 86-8ºC
[\alpha] = -8 (c = 0,512, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,38 | H 6,18 | N 2,77 |
Hallado | : | C 59,32 | H 6,18 | N 2,98 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H);
1,44 (m, 2H); 1,63 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,02 (dd,
1H); 3,11 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 6,61
(s, 2H); 6,96 (m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,34 (m,
1H)
HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol, (95 : 5),
1 ml/min): compuesto (1-9), tiempo de retención =
16,62 min; compuesto (1-10), tiempo de retención =
14,69 min; relación de las AUC,
(1-9)/(1-10) = 97 : 3.
Ejemplo de referencia
10
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(R)-etil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IId-2) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-10).
Rendimiento: 49%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,86 (t, 3H);
1,43 (m, 2H); 1,56 (m, 1H); 2,89 (m, 7H); 3,80 (s, 3H); 3,91 (dd,
1H); 4,14 (dd, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,24 (m, 4H).
Se disuelven 0,17 g (0,0044 moles) del producto
(1-10) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,05
g (0,0043 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,15 g (0,0030 moles) del maleato
del compuesto (1-10) en forma de un sólido
blanco.
F: 140ºC
[\alpha] = +71,7 (c = 0,318, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,38 | H 6,18 | N 2,77 |
Hallado | : | C 59,20 | H 6,07 | N 2,93 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,90 (t, 3H);
1,52 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 3,16 (m, 7H); 3,82 (s, 3H); 4,33 (ld,
1H); 4,44 (m, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,02 (m, 4H); 7,24 (m, 3H); 7,40
(d, 1H)
HPLC (Chiracel OD, hexano/isopropanol, (95 : 5),
1 ml/min): compuesto (1-10), tiempo de retención =
14,01 min; compuesto (1-9), tiempo de retención =
16,47 min; relación de las AUC,
(1-10)/(1-9) = 98 : 2.
Ejemplo de referencia
11
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-n-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIe-1) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-11).
Rendimiento: 80%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,85 (t, 3H);
1,33 (m, 4H); 1,65 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,82 (m,
2H); 3,03 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 6,95
(m, 4H); 7,16 (m, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,34 (d, 1H).
Se disuelven 0,31 g (0,0077 moles) del producto
(1-11) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,08
g (0,0070 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,31 g (0,0060 moles) del maleato
del compuesto (1-11) en forma de un sólido
blanco.
F: 132-3ºC
[\alpha] = -12,7 (c = 0,434, metanol)
Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 60,09 | H 6,40 | N 2,70 |
Hallado | : | C 60,13 | H 6,29 | N 2,87 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H);
1,32 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 2,05 (ls, 1H); 3,13 (m, 8H); 3,82 (s,
3H); 4,33 (ld, 1H); 4,43 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,02 (m, 4H); 7,24
(m, 3H); 7,40 (d, 1H).
HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol, (97 : 3), 1
ml/min): compuesto (1-11), tiempo de retención =
8,65 min; compuesto (1-12), tiempo de retención =
9,16 min; relación de las AUC,
(1-11)/(1-12) = 93 : 7.
Ejemplo de referencia
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(R)-n-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIe-2) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-12).
Rendimiento: 47%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (t, 3H);
1,37 (m, 2H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 1H); 2,74 (m, 2H); 3,03 (m,
5H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (dd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,94
(m, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,34 (m, 2H).
Se disuelven 0,16 g (0,0039 moles) del producto
(1-12) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,04
g (0,0034 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,12 g (0,0023 moles) del maleato
del compuesto (1-12) en forma de un sólido
blanco.
F: 131-3ºC
[\alpha] = +63,3 (c = 0,216, metanol)
Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 60,09 | H 6,40 | N 2,70 |
Hallado | : | C 60,15 | H 6,56 | N 2,79 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H);
1,32 (m, 2H); 1,46 (m, 2H); 2,05 (ls, 1H); 3,16 (m, 8H); 3,82 (s,
3H); 4,33 (ld, 1H); 4,43 (ls, 1H); 6,04 (s, 2H); 7,02 (m, 4H); 7,24
(m, 3H); 7,40 (d, 1H)
HPLC (Chiralpack AD, hexano/etanol, (97 : 3), 1
ml/min): compuesto (1-12), tiempo de retención =
9,15 min; compuesto (1-11), tiempo de retención =
8,66 min; relación de las AUC,
(1-12)/(1-11) = 94 : 6.
\newpage
Ejemplo de referencia
13
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-iso-propil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIf) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-13).
Rendimiento: 70%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,88 (d, 3H);
0,90 (d, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,82 (dd,
1H); 2,91 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,94 (dd, 1H); 4,13
(dd, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,32 (m, 2H).
Se disuelven 0,31 g (0,0077 moles) del producto
(1-13) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,08
g (0,0069 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,32 g (0,0061 moles) del maleato
del compuesto (1-13) en forma de un sólido
blanco.
F: 114-5ºC
[\alpha] = -29,6 (c = 0,361, metanol)
Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 60,09 | H 6,40 | N 2,70 |
Hallado | : | C 60,03 | H 6,61 | N 2,83 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,89 (d, 3H);
0,93 (d, 3H); 1,90 (ls, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,94 (dd, 1H); 3,06 (m,
3H); 3,30 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,32 (ld, 1H); 4,44 (ls, 1H); 6,04
(s, 3H); 6,97 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,22 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H);
7,41 (dd, 1H)
Ejemplo de referencia
14
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIb-1) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve) y utilizando la
3-(R)-amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ib) en lugar de la
3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1), se obtiene el compuesto
(1-14) en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 36%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (d, 3H);
1,68 (ls, 1H); 1,91 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,62 (dd, 1H); 2,77 (m,
2H); 2,92 (dd, 1H); 3,08 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,00 (dd, 1H); 4,20
(dd, 1H); 6,88 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H).
Se disuelven 0,22 g (0,0056 moles) del producto
(1-14) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,065 g (0,0056 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida, se forma un precipitado
blanco; es filtrado y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,25 g
(0,0049 moles) del maleato del compuesto (1-14) en
forma de un sólido blanco.
F: 148ºC
[\alpha] = -12,2 (c = 0,302, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,38 | H 6,18 | N 2,77 |
Hallado | : | C 59,63 | H 6,20 | N 2,95 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,10 (d, 3H);
2,13 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,81 (dd, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,09 (dd,
1H); 3,25 (m, 4H); 3,78 (ls, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,24 (ld, 1H); 4,41
(ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,99 (m, 4H); 7,19 (m, 2H); 7,28 (d,
1H).
Ejemplo de referencia
15
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-metil-3-(2-metoxi-feniltio)-propionaldehído
(IIb-1) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve) y utilizando la
3-(R)-amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ic) en el lugar de la
3-(R)-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(Ia-1), se obtiene el compuesto
(1-15) en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 23%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,00 (d, 3H);
1,75 (m, 1H); 1,99 (ls, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,53 (m, 1H); 2,66 (m,
2H); 2,84 (dd, 1H); 3,09 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,17
(ld, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,94 (m, 3H); 7,02 (t, 1H), 7,15 (td, 1H);
7,27 (d, 1H).
Se disuelven 0,10 g (0,0026 moles) del producto
(1-15) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,03
g (0,0026 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,11 g (0,0022 moles) del maleato
del compuesto (1-15) en forma de un sólido
blanco.
F: 111-3ºC
[\alpha] = +16,3 (c = 0,214, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,38 | H 6,18 | N 2,77 |
Hallado | : | C 58,74 | H 6,20 | N 3,01 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,10 (d, 3H);
2,12 (ls,1H); 2,33 (s, 3H); 2,81 (dd, 1H); 2,99 (ls, 1H); 3,09 (dd,
1H); 3,28 (lm, 5H); 3,82 (s, 3H); 4,39 (Im, 2H); 6,04 (s, 2H); 6,90
(d, 1H); 6,97 (m, 3H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (td, 1H); 7,28 (dd,
1H).
Ejemplo de referencia
16
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-metil-3-(2,3-dihidro-benzofuran-7-tio)-propionaldehído
(IIc) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-propionaldehído
(Ve), se obtiene el compuesto (1-16), en forma de
aceite incoloro.
Rendimiento: 40%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,96 (d, 3H);
1,70 (m, 1H); 1,97 (ls, 1H); 2,67 (m, 4H); 3,07 (m, 3H); 3,19 (t,
2H); 3,32 (s, 3H); 3,89 (dd, 1H); 4,14 (ld, 1H); 4,54 (t, 2H); 6,79
(t, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 7,33 (d,
1H).
Se disuelven 0,20 g (0,0005 moles) del producto
(1-16) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,055 g (0,0005 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter
etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,15 g (0,0003
moles) del maleato del compuesto (1-16) en forma de
un sólido blanco.
F: 116-8ºC
[\alpha] = +8,2 (c = 0,291, metanol)
Análisis C_{25}H_{29}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,62 | H 5,80 | N 2,78 |
Hallado | : | C 59,51 | H 5,70 | N 3,06 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,07 (d, 3H);
2,06 (ls, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,95 (ls, 1H); 3,08 (m, 2H); 3,21 (t,
2H); 3,25 (m, 2H); 3,79 (ls, 1H); 4,33 (ld, 1H); 4,42 (ls, 1H);
4,56 (t, 2H); 6,04 (s, 2H); 6,82 (t, 1H); 7,09 (m, 4H); 7,24 (td,
1H); 7,40 (d, 1H),
Ejemplo de referencia
17
En un matraz de 100 ml, se introducen 0,69 g
(0,0016 moles) de
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb), 10 ml de metanol y 3 ml de ácido clorhídrico (5N). La mezcla
es llevada a 50ºC durante 12 horas. El metanol es evaporado bajo
presión reducida y después se añaden 3 ml de una solución acuosa de
sosa (5N) y la mezcla es extraída con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio, filtradas
y concentradas a presión reducida. El residuo es purificado por
cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 99 : 1). Se recuperan 0,31 g (0,0008 moles)
del compuesto (1-17) en forma de un aceite
incoloro.
Rendimiento: 37%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,98 (d, 3H);
1,73 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,61 (m, 3H); 2,81 (dd, 1H); 2,96 (dd,
1H); 3,07 (m, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 6,72 (t, 1H); 6,98
(m, 3H); 7,16 (m, 2H); 7,34 (d, 1H).
Se disuelven 0,31 g (0,0008 moles) del producto
(1-17) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,09
g (0,0008 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,25 g (0,0005 moles) del maleato
del compuesto (1-17) en forma de un sólido
blanco.
F: 124-6ºC
[\alpha] = -1,2 (c = 0,255, metanol)
Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,63 | H 5,94 | N 2,85 |
Hallado | : | 59,23 | H 5,78 | N 2,80 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H);
2,07 (ls, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,16 (ls,
1H); 3,26 (m, 2H); 3,80 (ls, 1H); 4,35 (ld, 1H); 4,45 (ld, 1H);
6,04 (s, 2H); 6,76 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,16 (d,
1H); 7,25 (td, 1H); 7,39 (dd, 1H).
Ejemplo de referencia
18
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb) por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VId) se obtiene el compuesto (1-18) en forma de un
aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 95%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,99 (d, 3H);
1,73 (m, 1H); 2,59 (m, 3H); 2,80 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 3,91 (dd,
1H); 4,15 (ld, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,99 (m, 3H); 7,19 (m, 2H); 7,33
(m, 1H).
Se disuelven 1,2 g (0,0033 moles) del producto
(1-18) en 5 ml de metanol, y después se añaden 0,3
g (0,0026 moles) de ácido maleico solubilizado en 3 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,88 g (0,0018 moles) del maleato
del compuesto (1-18) en forma de un sólido
blanco.
F: 119-21ºC
[\alpha] = -15,3 (c = 0,416, metanol)
Análisis C_{23}H_{27}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 57,84 | H 5,70 | N 2,93 |
Hallado | : | C 57,51 | H 5,82 | N 2,80 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H);
2,1 (m, 1H); 2,79 (dd, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,18 (m,
1H); 3,29 (m, 3H); 3,81 (ls, 1H); 4,35 (ld, 1H); 4,45 (ld, 1H);
6,04 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,06 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,39 (dd,
1H).
Ejemplo de referencia
19
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb), por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-etil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIe), se obtiene el compuesto (1-19) en forma de
un aceite incoloro,
Rendimiento: 33%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (d, 3H);
1,22 (t, 3H); 1,91 (m, 1H); 2,67 (q, 2H); 2,79 (m, 4H); 3,05 (m,
2H); 3,15 (m, 1H); 4,02 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 6,77 (t, 1H); 6,98
(m, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,32 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H).
Se disuelven 0,11 g (0,0003 moles) del producto
(1-19) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,033 g (0,00028 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico
y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,075 g (0,00015 moles) del
maleato del compuesto (1-19) en forma de un sólido
blanco.
F: 120ºC
[\alpha] = + 1,4 (c = 0,280, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,38 | H 6,18 | N 2,77 |
Hallado | : | C 59,18 | H 6,28 | N 2,68 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,11 (m, 6H);
2,07 (ls, 1H); 2,58 (q, 2H); 2,74 (dd, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,21 (m,
3H); 3,79 (ls, 1H); 4,34 (ld, 1H); 4,42 (ls, 1H); 6,04 (s, 2H);
6,80 (t, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,17 (d, 1H); 7,24 (td, 1H); 7,39 (d,
1H); 8,56 (ls, 1H intercambiable).
Ejemplo de referencia
20
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb) por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIa) se obtiene el compuesto (1-20) en forma de
un aceite incoloro.
Rendimiento: 91%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,85 (t, 3H);
1,42 (m, 2H); 1,57 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,85 (m,
3H); 3,07 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 6,72 (t, 1H); 6,98
(m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,34 (d, 1H).
Se disuelven 0,32 g (0,0008 moles) del producto
(1-20) en 3 ml de metanol, y después se añaden 0,09
g (0,0008 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de metanol.
Se concentra la solución obtenida y después se añade éter etílico.
El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico y secado
bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,31 g (0,0006 moles) del maleato
del compuesto (1-20) en forma de un sólido
blanco.
F: 111-2ºC
[\alpha] = -7,8 (c = 0,332, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,38 | H 6,18 | N 2,77 |
Hallado | : | C 59,04 | H 6,28 | N 2,84 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H);
1,52 (m, 2H); 1,94 (ls, 1H); 2,17 (s, 3H); 3,07 (m, 6H); 3,81 (ls,
1H); 4,34 (ld, 1H); 4,43 (ld, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,76 (t, 1H); 7,00
(d, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,25 (td, 1H); 7,40 (d, 1H);
8,64 (ls, H intercambiables).
Ejemplo de referencia
21
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb), por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIc) se obtiene el compuesto (1-21) que no es
purificado en esta fase sino salificado directamente.
Rendimiento: 84%
Se disuelven 0,083 g (0,0002 moles) del producto
(1-21) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,024 g (0,0002 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico
y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,08 g (0,00015 moles) del
maleato del compuesto (1-21) en forma de un sólido
blanco.
F: 127ºC
[\alpha] = -29,4 (c = 0,211, metanol)
Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 60,09 | H 6,40 | N 2,70 |
Hallado | : | C 59,85 | H 6,43 | N 2,77 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,85 (d, 3H);
0,90 (d, 3H); 1,85 (ls, 1H); 2,01 (ls, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,86 (dd,
1H); 2,96 (dd, 1H); 3,10 (ls, 1H); 3,29 (ls, 3H); 3,83 (ls, 1H);
4,34 (d, 1H); 4,44 (ls, 1H); 6,04 (s, 2H); 6,76 (t, 1H); 7,00 (d,
1H); 7,07 (m, 2H), 7,17 (d, 1H); 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H); 8,65
(ls, H intercambiables).
Ejemplo de referencia
22
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb) por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIg) se obtiene el compuesto (1-22) en forma de un
aceite incoloro.
Rendimiento: 95%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,98 (d, 3H);
1,74 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,41 (m,
2H); 2,86 (m, 1H); 2,96 (dd, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,94 (ls, 1H); 4,17
(ld, 1H); 6,72 (t, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H);
7,03 (t, 1H); 7,14 (d, 1H).
Se disuelven 0,315 g (0,0008 moles) del producto
(1-22) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,084 g (0,0007 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico
y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,35 g (0,0007 moles) del
maleato del compuesto (1-22) en forma de un sólido
blanco.
F: 108-9ºC
[\alpha] = +13,4 (c = 0,209, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 59,38 | H 6,18 | N 2,77 |
Hallado | : | C 59,38 | H 6,26 | N 3,00 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H);
2,06 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,99 (m,
2H); 3,16 (ls, 1H); 3,27 (m, 3H); 3,79 (ls, 1H); 4,39 (m, 2H); 6,04
(s, 2H); 6,76 (t, 1H); 6,90(d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,10 (t,
1H); 7,16 (d, 1H).
Ejemplo de referencia
23
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb), por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metoxi--feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIi) se obtiene el compuesto (1-23) que no es
purificado en esta fase sino salificado directamente.
Rendimiento: 73%
Se disuelven 0,13 g (0,0003 moles) del producto
(1-23) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,035 g (0,0003 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter
etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,103 g (0,0002
moles) del maleato del compuesto (1-23) en forma de
un sólido blanco.
F: 137-9ºC
[\alpha] = -11,6 (c = 0,268, metanol)
Análisis C_{24}H_{29}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 56,78 | H 5,76 | N 2,76 |
Hallado | : | C 56,82 | H 5,85 | N 2,89 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,08 (d, 3H);
2,07 (m, 1H); 2,79 (dd, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,04 (dd, 1H); 3,17 (m,
1H); 3,27 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,35 (ld, 1H); 4,44 (ld, 1H); 6,04
(s, 2H); 6,77 (m, 1H); 6,86 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 7,24 (m, 1H);
7,39 (d, 1H); 8,79 (ls, intercambiable); 9,02 (ls,
intercambiable).
Ejemplo de referencia
24
Procediendo como en el ejemplo 26, pero a partir
de la mezcla de reacción que contiene el
2-(S)-metil-3-(2,3-dimetoxi-fenilitio)-propionaldehído
(IIg) en lugar del
2-(S)-etil-3-(2-metoximetoxi-3-metil-fenilitio)-propionaldehído
(Ve) se obtiene el compuesto (1-24).
Rendimiento: 37%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (d, 3H);
1,78 (m, 1H); 2,02 (ls, 1H); 2,62 (m, 3H); 2,81 (dd, 1H); 3,08 (m,
3H); 3,70 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H); 6,86
(m, 2H); 7,01 (m, 3H); 7,17 (m, 1H); 7,33 (d, 1H).
Se disuelven 0,22 g (0,0005 moles) del producto
(1-24) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,057 g (0,0005 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter
etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,175 g (0,0003
moles) del maleato del compuesto (1-24) en forma de
un sólido blanco.
F: 117-9ºC
[\alpha] = +1 (c = 0,270, metanol)
Análisis C_{25}H_{31}NO_{7}S_{2}:
Calculado % | : | C 57,56 | H 5,99 | N 2,68 |
Hallado | : | C 57,16 | H 5,82 | N 2,92 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,11 (d, 3H);
2,14 (ls, 1H); 2,82 (dd, 1H); 2,98 (ls, 1H); 3,11 (dd, 1H); 3,17
(ls, 1H); 3,30 (m, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,34 (ld, 1H);
4,40 (ls, 1H); 6,89 (m, 2H); 7,06 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,40 (dd,
1H); 8,78 (ls, H intercambiables).
Ejemplo de referencia
25
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb) por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIh) se obtiene el compuesto (1-25) en forma de un
aceite incoloro.
Rendimiento: 68%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (d, 3H);
1,23 (d, 6H); 1,55 (ls, H intercambiables); 1,91 (m, 1H); 2,76 (m,
3H); 2,86 (dd, 1H); 3,04 (m, 2H); 3,14 (ls, 1H); 3,32 (m, 1H); 4,02
(dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,15 (m, 2H);
7,34 (m, 2H).
Se disuelven 0,124 g (0,0003 moles) del producto
(1-25) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,036 g (0,0003 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter etílico
y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,155 g (0,0003 moles) del
maleato del compuesto (1-25) en forma de un sólido
blanco.
F: 126ºC
[\alpha] = +4,1 (c = 0,245, metanol)
Análisis C_{26}H_{33}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 60,09 | H 6,40 | N 2,69 |
Hallado | : | C 59,70 | H 6,33 | N 2,72 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,09 (d, 3H);
1,15 (d, 6H); 2,08 (m, 1H); 2,75 (dd, 1H); 2,98 (m, 2H); 3,16 (ls,
1H); 3,27 (m, 4H); 3,78 (ls, 1H); 4,34 (ld, 1H); 4,43 (ld, 1H);
6,04 (s, 2H); 6,84 (t, 1H); 7,06 (m, 3H); 7,18 (d, 1H); 7,24 (t,
1H); 7,39 (d, 1H); 8,52 (ls, intercambiable); 8,76 (ls,
intercambiable).
Ejemplo de referencia
26
Procediendo como en el ejemplo de referencia 17,
pero reemplazando la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIb), por la
3-(R)-[3-(2-metoximetoxi-6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
(VIj) se obtiene el compuesto (1-26) en forma de un
aceite incoloro.
Rendimiento: 88%
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 0,95 (d, 3H);
1,61 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,77 (dd, 1H); 2,88 (dd,
1H); 3,00 (m, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,11 (dd, 1H); 6,71 (m, 2H); 6,99
(m, 3H); 7,17 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H).
Se disuelven 0,39 g (0,001 moles) del producto
(1-26) en 3 ml de metanol, y después se añaden
0,105 g (0,0009 moles) de ácido maleico solubilizado en 2 ml de
metanol. Se concentra la solución obtenida y después se añade éter
etílico. El precipitado formado es filtrado, lavado con éter
etílico y secado bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 0,37 g (0,0007
moles) del maleato del compuesto (1-26) en forma de
un sólido blanco.
F: 153-4ºC
[\alpha] = 0 (c = 0,2, metanol)
Análisis C_{24}H_{29}NO_{6}S_{2}:
Calculado % | : | C 58,63 | H 5,95 | N 2,85 |
Hallado | : | C 58,53 | H 5,97 | N 3,04 |
^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta: 1,06 (d, 3H);
1,96 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,71 (dd, 1H); 2,91 (dd, 2H); 3,15 (m,
1H); 3,24 (ls, 2H); 3,76 (ls, 1H); 4,36 (m, 2H); 6,04 (s, 2H); 6,74
(d, 2H); 7,05 (m, 3H); 7,24 (m, 1H); 7,39 (dd, 1H).
Los compuestos de fórmula (1) así como sus sales
terapéuticamente aceptables presentan propiedades farmacológicas
interesantes, en particular propiedades citoprotectoras
cardiacas.
En efecto, son activos al nivel del cardiomiocito
inhibiendo la contractura de la orejeta izquierda aislada de la
rata inducida por la veratrina. Es, en efecto, admitido que la
veratrina retarda la inactivación del canal sódico y genera una
corriente sódica persistente que reproduce la sobrecarga sódica
observada cuando tiene lugar la isquemia. Este test farmacológico
es realizado según la técnica descrita por
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1993, 348,
184 según el protocolo que sigue.
Se utilizan unas ratas macho Wistar (OFA, Iffa
Credo, Francia) que pesan 400-450 g. Los animales
son puestos en cuarentena de 4 a 8 días con un acceso libre a la
alimentación estandarizada de laboratorio antes de su utilización en
las experimentaciones. Los animales son albergados individualmente
24 horas antes de los tests. Gracias a un distribuidor automático,
el agua filtrada a 0,22 \mum, está disponible a voluntad. La zona
de cuarentena y el laboratorio de experimentación están
climatizados (temperatura : 20 \pm 3ºC; grado higrométrico: 55
\pm 5%) e iluminados de 7 a 9 horas. Todas las ratas son tratadas
según la ética de los animales de laboratorio (Guide for the Care
and Use of Laboratory Animals, U.S. Department of Agriculture.
Public Health Service. National Institutes of Health publication Nº
85-23, revised 1985), y el protocolo (nº31) es
realizado de acuerdo con las recomendaciones del comité de ética
local de los animales de investigación.
Los animales son sacrificados por medio de una
dosis letal de pentobarbital sódico (50 mg/kg) administrada por vía
intraperitoneal. El tórax es abierto y la orejeta izquierda
rápidamente extraída y montada, en posición vertical, en una cubeta
de órgano que contiene 20 ml de líquido de Krebs (NaCl, 119 mmoles;
KCl, 5,6 mmoles; MgSO_{4}, 1,17 mmoles; CaCl_{2}, 2,1 mmoles;
NaH_{2}PO_{4}, 1 mmoles; NaHCO_{3}, 25 mmoles; glucosa, 10
mmoles; pH = 7,4). El baño es mantenido a una temperatura constante
de 34ºC con burbujeo continuo de una mezcla O_{2}/CO_{2} (95:5).
La orejeta es estimulada por medio de una corriente eléctrica de
una frecuencia de 4 Hz (duración del impulso 1 ms) con la ayuda de
dos electrodos (Campden, Stimulator 915, Phymep, Paris, Francia).
La fuerza de contracción es medida con la ayuda de un captador
(Statham; UC2). El amplificador está conectado a una intercara MP
100, Biopac Systems, Goleta, CA, USA y la señal analógica es
numerizada simultáneamente y analizada (Acknowledge III, Biopac
Systems). Después de 30 min de retorno al equilibrio, una
concentración del producto a ensayar o del vehículo es introducida
en la cuba de órgano. 15 minutos después de la introducción del
producto o del vehículo, se añade la veratrina (100 \mug/ml). La
tensión sistólica desarrollada es medida antes de la introducción
del producto o del vehículo y justo antes de la adición de
veratrina, de manera que se detecte cualquier efecto inótropo
negativo o positivo del producto o del vehículo. La amplitud máxima
de la contractura inducida por la veratrina es medida
independientemente del tiempo. El producto a ensayar está disuelto
en DMSO en cantidad suficiente para obtener una solución madre de
concentración igual a 10 mmoles. Esta solución madre es a
continuación diluida hasta la concentración deseada de producto a
ensayar por medio del líquido de Krebs. La mayor concentración de
DMSO in fine es de 0,1%.
El análisis estadístico de unos resultados
intergrupos (producto versus vehículo) es conducido por un
análisis de variancia ANOVA seguido por un test de Dunett.
La actividad citoprotectora de los compuestos de
la invención ha sido también puesta en evidencia in vivo en
un modelo de oclusión-reperfusión en el animal
anestesiado.
Así, los compuestos de la invención son capaces
de normalizar las perturbaciones eléctricas del ECG provocadas por
una isquemia regional seguida de una reperfusión y esto, sin efecto
notable sobre los parámetros hemodinámicos. El test en cuestión es
realizado según la técnica descrita en J. Cardiovasc. Pharmacol.
1995, 25, 126 según el protocolo que sigue.
Se utilizan unos conejos macho de
New-Zealand ( crías de las Dombes, Romans,
Chatillon sur Chalaronne, Francia) que pesan 2,2 a 2,7 kg. Los
animales son puestos en cuarentena de 4 a 8 días con un acceso
libre a la alimentación estandarizada de laboratorio antes de su
utilización en las experimentaciones. Los animales son alojados
individualmente. Gracias a un distribuidor automático, el agua
filtrada a 0,22 \mum, está disponible a voluntad. La zona de
cuarentena y el laboratorio de experimentación están climatizados
(temperatura: 20 \pm 3ºC; grado higrométrico. 55 \pm 5%) e
iluminados de 7 horas a 19 horas. Todos los animales son tratados
según la ética de los animales de laboratorio (Guide for the Care
and Use of Laboratory Animals, U.S. Department of Agriculture.
Public Health Service. National Institutes of Health publication
Nº85-23, Revised 1985), y el protocolo (nº 28) se
realiza de acuerdo con las recomendaciones del comité de ética local
de los animales de investigación. Los animales son anestesiados por
medio de pentobarbital sódico (60 mg/kg administrado por vía
intravenosa (i.v.), por medio de un catéter dispuesto al nivel de
la vena de la oreja. Los animales son instrumentados bajo
asistencia respiratoria (683 rodent/small animal ventilator, Havard
Apparatus, les Ulis, Francia). La mezcla gaseosa inhalada está
enriquecida con oxígeno. El ritmo respiratorio, el volumen
corriente así como el porcentaje de oxígeno en la mezcla gaseosa
están ajustados de manera que mantengan los gases en la sangre en
unos límites fisiológicos. Un catéter de polietileno, introducido en
la arteria carótida, es utilizado a la vez para las mediciones de
presión arterial y para extraer las muestras destinadas a los
análisis de los gases de la sangre (ABL 510, Radiometer,
Copenhague, Dinamarca). La anestesia es mantenida por inyecciones
de pentobarbital sódico en función de las necesidades. La
temperatura corporal de los animales es mantenida durante toda la
duración de la experiencia a 38-39ºC por medio de un
cubierta calefactora (Homothermic Blanket, Haverd apparatus). Los
diferentes catéteres son aclarados por medio de una solución salina
(0,9%), estéril, que contiene heparina (150 U.I:/ml). El ECG
(derivación DII) es registrado a fin de medir las variaciones de la
frecuencia cardíaca (intervalo RR) y la amplitud del segmento ST. La
presión arterial es numerizada y analizada simultáneamente
(Dataflow®, Crystal Biotech, Northboro, MA). El tórax del animal es
abierto a nivel del cuarto espacio intercostal y el pericardio
abierto de manera que deje aparecer la arteria coronaria izquierda.
Una ligadura (Vicryl®, 5/0, Ethicon, Paris, Francia) es pasada bajo
esta arteria. Después de examen del ECG, para detectar cualesquiera
signos de lesiones miocárdicas (elevación persistente del segmento
ST más allá de 0,25 mV), se observa un período de estabilización de
30 min sistemáticamente. Cualquier animal que muestra una posible
lesión miocárdica es excluido del estudio. El compuesto a ensayar o
el vehículo es administrado per os (p.o.), en solución en
metilcelulosa al 1% a razón de 1 ml/kg, por medio de un tubo
gástrico de gaucho flexible. La anestesia se efectúa a 60 min
después de administración del compuesto a ensayar o del vehículo. La
arteria coronaria principal es entonces ligada durante 10 min, o
sea 60 min después de la anestesia, la tensión de la ligadura es a
continuación aflojada totalmente durante 10 min y después
restablecida al final del procedimiento. El corazón es extraído y
perfundido por medio de una solución de formaldehído (10%). La
superficie no fijada por el formaldehído es considerada como la
superficie de riesgo. Los parámetros medidos en la experiencia
son:
- -
- la presión arterial sistólica y diastólica,
- -
- la frecuencia cardíaca (medida a partir de los intervalos RR);
- -
- la amplitud del segmento ST.
Todos los parámetros mencionados anteriormente
son medidos pre oclusión, 5 min y 10 min post oclusión y después 5
min, 10 min y 20 min después de la reperfusión.
Los resultados obtenidos para algunos compuestos
de fórmula (1), dados a título de ejemplos no limitativos, así como
los obtenidos por el derivado R 56865 (bloqueador de los canales
sódicos no inactivados), el Atenolol
(\beta-bloqueante) y el Diltiacem (bloqueador de
los canales cálcicos), elegidos como producto de referencia, están
referidos en la tabla siguiente:
Los resultados de los ensayos muestran por tanto
que los compuestos de fórmula (1):
- -
- se oponen a la corriente sódica persistente inducida por la veratrina;
- -
- tienden a normalizar las perturbaciones eléctricas del ECG provocadas por una isquemia regional seguida de una reperfusión.
La actividad in vitro de estos compuestos
de la invención es del mismo orden de magnitud que la del producto
R 56865, siendo el Atenolol y el Diltiacem inactivos en este
test.
La actividad in vivo de estos compuestos
de la invención es muy superior a la del conjunto de los productos
testigos (R 56865, Atenolol y Diltiacem). Además, debe destacarse
que a la dosis de 2,5 mg/kg, administrada por vía oral, estos
productos de la invención inhiben eficazmente la sobreelevación del
segmento ST sin modificar de forma significativa la frecuencia
cardíaca y la presión arterial, contrariamente a los productos
testigos activos en este modelo (Atenolol y Diltiacem).
Las moléculas de la invención se oponen por tanto
a la sobrecarga sódica interactuando específicamente al nivel del
canal sódico no inactivado. Muestran una actividad cardioprotectora
in vivo en ausencia de efecto hemodinámico.
Por ello, los compuestos de la invención así como
sus sales terapéuticamente aceptables son potencialmente útiles
como medicamentos, en particular en el campo de la cardiología, en
especial en el tratamiento de ciertas patologías cardiovasculares
tales como, por ejemplo, la isquemia cardíaca, el angor estable, el
angor inestable, la insuficiencia cardíaca, el infarto de
miocardio, los trastornos del ritmo cardíaco, el síndrome del QT
largo de origen congénito.
Pudiendo los compuestos de la invención estar
también dotados de una actividad moduladora de los canales sódicos
neuronales suficiente y poseyendo propiedades farmacocinéticas
apropiadas, pueden ser activos a nivel del sistema nervioso central
y/o periférico. En consecuencia, algunos compuestos de la invención
son considerados como que pueden ser también útiles en el
tratamiento de enfermedades o de desórdenes tales como, por
ejemplo, la isquemia cerebral, el ataque isquémico transitorio, las
neuropatías de orden traumático o isquémico, las enfermedades
neurodegenerativas (Trends in Pharmacological Science 1995, 16, 309;
Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000, 27(8), 569), la
epilepsia y los dolores de origen neuropático (Brain Res. 2000,
871(1), 98).
La administración de los compuestos de la
invención puede realizarse por vía oral, nasal, sublingual, rectal
o parenteral. A título de ejemplos de formulación no limitativos,
se dan a continuación dos preparaciones de los compuestos de la
invención. Los ingredientes así como otros, terapéuticamente
aceptables, pueden ser introducidos en otras proporciones sin
modificar el alcance de la invención. Los términos "ingrediente
activo" utilizados en los ejemplos de formulación siguiente
hacen referencia a un compuesto de fórmula (1) o a una sal de
adición o eventualmente un hidrato de una sal de adición del
compuesto de fórmula (1) con un ácido mineral o un ácido orgánico
farmacéuticamente aceptable.
Claims (22)
1. Derivados de la
3-ariltio-propil-amino-3,4-dihidro-2H-1,5-ariloxtiepina
de fórmula general (1)
en la
que:
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un grupo hidroxi;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical ciclopropilo;
- -
- un radical ciclopropoxy, o
- -
- cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan posiciones adyacentes en el ciclo aromático, entonces forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático;
R_{3} representa:
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un grupo hidroxi o un radical metoxi;
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino,
siempre que cuando R_{4}
representa un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo
de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical alquilamino
o,
los grupos OR_{4} y R_{5}
forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no
aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un
átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido
anteriormente,
sus sales de adición y los hidratos
de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos
orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas
tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los
estereoisómeros puros o en mezcla racémica o
no.
2. Derivados según la reivindicación 1
caracterizados porque
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un grupo hidroxi;
- -
- un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo, propilo e isopropilo;
- -
- un radical ciclopropilo;
- -
- un radical alcoxi seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;
- -
- un radical ciclopropoxi; o
- -
- los grupos R_{1} y R_{2} ocupan unas posiciones adyacentes en el ciclo aromático, mientras que R_{1}R_{2} representan -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}O- ó -CH_{2}CH_{2}O-;
R_{3} representa:
- -
- un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo, propilo e isopropilo;
- -
- un grupo hidroxi o un radical metoxi;
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metilo, etilo e isopropilo;
- -
- un radical alcoxi seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;
- -
- un radical alquiltio seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales metiltio, etiltio e isopropiltio;
- -
- un radical alquilamino seleccionado de entre el grupo que comprende los radicales N-metilamino y N,N-dimetilamino; o
R_{4}R_{5} representa un
radical seleccionado de entre el grupo que comprende
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}O,
- -CH_{2}CH_{2}S, y -CH_{2}CH_{2}NR_{4}-, y R_{6} es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.
- -CH_{2}CH_{2}S, y -CH_{2}CH_{2}NR_{4}-, y R_{6} es tal como el definido anteriormente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros y los estereoisómeros puros o en mezcla racémica o no.
3. Derivados según la reivindicación 1,
caracterizados porque se seleccionan de entre los compuestos
siguientes:
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-etil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Dihidro-benzofuran-7-tio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-metoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2,3-Dimetoxi-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-[3-(2-Hidroxi-6-metil-feniltio)-2-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
su sales de adición y los hidratos
de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos
orgánicos farmacéuticamente
aceptables,
así como sus formas tautómeras, los
enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los estereoisómeros
puros o en mezcla racémica o
no.
4. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula general (1), según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 en los cuales R_{3} representa un radical alquilo ramificado
que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y
R_{4} representa un radical metilo, caracterizado porque
se hace reaccionar una amina de fórmula (I),
en la que R_{1}, R_{2} son
tales como los definidos en la reivindicación 1, o una de estas
sales, con un aldehído de fórmula
(II)
en la que R_{3} representa un
radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono
o un radical metoxi, R_{4} representa un radical metilo y R_{5}
y R_{6} son tales como los definidos en la reivindicación
1
en presencia de un agente reductor
y a una temperatura comprendida entre -20ºC y
+25ºC,
para dar un compuesto de fórmula
(1)
5. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula general (1), según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 en los cuales R_{3} representa un radical alquilo ramificado
que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado
porque se hace reaccionar una amina de fórmula (I),
en la que R_{1}, R_{2} son
tales como los definidos en la reivindicación 1, o una de estas
sales, con un compuesto de fórmula
(V)
en la que R_{3} representa un
radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono
o un radical metoxi y R_{5} y R_{6} son tales como definidos en
la reivindicación 1 en presencia de un agente reductor y a una
temperatura comprendida entre -20ºC y
+25ºC,
para dar un compuesto de fórmula
(VI)
que se hidroliza para dar un
compuesto de fórmula
(1)
en la cual R_{3} representa un
radical alquilo ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono
o un radical metoxi y R_{4} un átomo de
hidrógeno.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula general (1), según las reivindicaciones 1 a 2 en los
cuales R_{3} es un grupo hidroxi, caracterizado porque se
hace reaccionar un epóxido de fórmula (III),
en la que R_{1}, R_{2} son
tales como los definidos en la reivindicación 1, con un ariltiol de
fórmula
(IV)
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} son tales como los definidos en la reivindicación
1,
en un solvente prótico, en
presencia de una base inorgánica y a una temperatura comprendida
entre 20ºC y
70ºC,
para dar un compuesto de fórmula
(1)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son como que los definidos en la
reivindicación 1 y R_{3} es un grupo
hidroxi.
7. Derivados de fórmula general (1), según
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados
porque son de configuración absoluta (R) a nivel del átomo de
carbono asimétrico C(3) del fragmento
3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina
y de configuración absoluta (S) a nivel del átomo de carbono
asimétrico que lleva el grupo R_{3}.
8. Derivado de fórmula general (1) según la
reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona de
entre los estereoisómeros siguientes:
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-(S)-hidroxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-n-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-7-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-etil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Dihidro-benzofuran-7-tio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-etil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-iso-propil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-6-metil-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-metoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2,3-Dimetoxi-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi-3-iso-propil-feniltio)-2-(S)-metoxi-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
3-(R)-[3-(2-Hidroxi6-metil-feniltio)-2-(S)-metil-propil]amino-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina;
sus sales de adición y los hidratos
de estas sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos
orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas
tautómeras, los enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, y los
estereoisómeros puros o en mezcla racémica o
no.
9. Aminas de fórmula (I)
en la
que
R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un átomo de flúor o un átomo de cloro;
- -
- un grupo hidroxi;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical ciclopropilo;
- -
- un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical ciclopropoxi, o
- -
- cuando los grupos R_{1} y R_{2} ocupan unas posiciones adyacentes en el ciclo aromático, forman con los átomos de carbono que los soportan un ciclo carbonado o un heterociclo oxigenado con cinco eslabones no aromático;
como intermedios en la síntesis de
los compuestos de fórmula
(1).
10. Aminas según la reivindicación 9 en las que
el átomo de carbono asimétrico C(3) es de configuración
absoluta (R).
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 9
y 10, caracterizado porque se transforma la
N-Boc-(2-hidroxifenil)-cisteína
de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en alcohol primario de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por reducción de un anhídrido mixto
intermedio, formado in situ, por medio de un hidruro de boro
simple o complejo según una técnica
"one-pot",
y después se cicliza dicho
compuesto (IX), para obtener el compuesto cíclico correspondiente
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se trata con un ácido prótico
para obtener la amina de fórmula (I) que se salifica si se
desea.
12. Aldehídos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{3} representa
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi,
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino,
siempre que cuando R_{4}
representa un radical metilo entonces R_{3} represente un átomo
de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical alquilamino,
o
los grupos OR_{4} y R_{5}
forman con los carbonos que los soportan un heterociclo no
aromático con cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un
átomo de oxígeno, y R_{6} es tal como el definido
anteriormente,
útiles como intermedios en la
síntesis de los compuestos de fórmula
(1).
13. Aldehídos según la reivindicación 12 en los
cuales el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es
de configuración absoluta (S).
14. Aldehídos de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{3} representa
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o un radical metoxi y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino;
útiles como intermedios en las
síntesis de los compuestos de fórmula
(1).
15. Aldehídos según la reivindicación 14 en los
que el átomo de carbono asimétrico portador del grupo R_{3} es de
configuración absoluta (S).
16. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (IIa) según la reivindicación 12, en la que
R_{3} representa un grupo metoxi y de los compuestos de fórmula
(Va) según la reivindicación 13 en la que R_{3} representa un
grupo metoxi, caracterizado porque la función alcohol
primario del intermedio del tipo
3-ariltio-1,2-propanodiol
(XI)
en la que R representa un radical
metilo o metoximetilo (MOM) y R_{5} y R_{6} son tales como los
definidos en la reivindicación 1 es protegido en forma de éter
tritílico de fórmula
(XII),
\vskip1.000000\baselineskip
activado en forma de un alcoholato
alcalino, y después metilado por medio de un halogenuro o del
sulfato de metilo para dar el compuesto de fórmula
(XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es tal como el definido
anteriormente y se libera la función alcohol primario por
hidrólisis del grupo trifenilmetilo en medio ácido prótico y se
obtiene,
- -
- cuando R es un radical metilo, un compuesto de fórmula (XIVa1)
\vskip1.000000\baselineskip
del que se oxida el alcohol
primario y se obtiene un compuesto de fórmula
(IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- cuando R es un radical metoximetilo, se obtiene un compuesto de fórmula (XIVa2)
\vskip1.000000\baselineskip
del que se protege la función fenol
por alquilación quimioselectiva por medio de clorometilmetil éter y
se obtiene un compuesto de fórmula
(XV)
del que se oxida el alcohol
primario y se obtiene un compuesto de fórmula
(Va)
17. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (II) según la reivindicación 12 y de los
compuestos de fórmula (V) según la reivindicación 13 en las cuales
R_{3} representa un radical alquilo, caracterizado
porque
- -
- o bien se reduce un compuesto de fórmula (XVI)
en la que R_{3} representa un
radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono,
y se obtiene un alcohol de fórmula
(XVII)
que se transforma en un éster del
ácido p-toluensulfónico (tosilato) de fórmula
(XVIII)
que se somete a una hidrogenólisis
en presencia de un catalizador al paladio para dar el compuesto
(XIX)
que se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula (IV), eventualmente en forma de sal
alcalina,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{4} representa:
- -
- un átomo de hidrógeno o un radical metilo y
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno;
- -
- un radical alquilo, ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alcoxi ramificado o no, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- un radical alquilamino;
siempre que cuando R_{4}
represente un radical metilo entonces R_{5} represente un átomo
de hidrógeno, un radical alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de
carbono, un radical alquiltio ramificado o no que contiene de 1 a 3
átomos de carbono o un radical alquilamino,
o
los grupos OR_{4} y R_{5}forman
con los carbonos que los soportan un heterociclo no aromático con
cinco o seis eslabones que contiene por lo menos un átomo de
oxígeno, y R_{6} es tal como el definido
anteriormente,
- -
- o bien se hace reaccionar el 3-bromo-2-metil-propan-1-ol con un compuesto de fórmula (IV)
y se obtiene un compuesto de
fórmula
(XX)
\vskip1.000000\baselineskip
y después, cuando R_{4} es un
radical alquilo o se forma con el grupo R_{5} adyacente un
heterociclo, se realiza directamente una oxidación del compuesto de
fórmula (XX) en aldehído de fórmula
(II)
cuando R_{4} es un átomo de
hidrógeno, entonces la función fenol del compuesto de fórmula (XX)
es convertida en compuesto de fórmula
(XXI)
en la que R representa un radical
metoximetilo (XXIa, R = MOM), o un radical metilo (XXIb, R =
CH_{3}),
y después el alcohol (XXIa) es
oxidado en aldehído
(II)
y el alcohol (XXIb) en aldehído
(V)
18. Compuestos según una de las reivindicaciones
1, 2, 3, 7 y 8 a título de medicamentos.
19. Composiciones farmacéuticas
caracterizadas porque contienen como ingrediente activo por
lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 y
8 asociado a un soporte farmacéutico inerte u otros vehículos
farmacéuticamente aceptables y eventualmente a otro medicamento.
20. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 19 útiles en el tratamiento del angor estable, el
angor inestable, la insuficiencia cardíaca, el síndrome del QT
largo de origen congénito, el infarto de miocardio y los trastornos
del ritmo cardíaco.
21. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 19 útiles en el tratamiento de la isquemia cerebral,
el ataque isquémico transitorio, las neuropatías de orden
traumático o isquémico y la epilepsia.
22. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 19 útiles en el tratamiento de los dolores de origen
neuropático y de las enfermedades neurodegenerativas.
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