NO152372B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser

med formelen

12 3 hvor R og R er alkyl med opptil fem karbonatomer, og R

er med opptil seks karbonatomer, og syreaddisjonssalter og stereoisomerer derav.

Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter ved omsetning med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Disse salter representerer ofte hensiktsmessige midler for separering av produktet fra reaksjonsblandingen hvor det er dannet eller fra oppløsningsmidlet i hvilket det er ekstra-hert, på bakgrunn av deres uoppløselighet i forskjellige medier. Produktet kan således utfelles i form av et uopp-løselig salt og omdannes, ved vanlige metoder, til den frie base eller til et annet oppløselig eller uoppløselig salt eftersom man ønsker.

Illustrerende salter omfatter hydrohalogenidene, så som hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid, særlig de første to, andre mineralsyresalter så som fosfat, sulfat, nitrat osv., salter av organiske syrer, så som oksalat, tartrat, malat, maleat, citrat, pamoat, fumarat, kamfosulfonat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, salicylat, benzoat, askorbat, mandelat eller lignende.

Forbindelsene med formel I danner også kvartære ammoniumsalter med lavere alkylhalogenider, f.eks. metylbromid, etyl-bromid og propyljodid; benzylhalogenider så som benzylklorid; og dilavere alkylsulfater så som dimetylsulfat. For å danne de kvartære ammoniumsalter, omsettes den først dannede frie base med minst én ekvivalent av det ønskede alkyleringsmiddel. 1 2 Man foretrekker de forbindelser med formel I hvor R og R hver er n-propyl, og R<3> er hydrogen eller t-butyl.

Forbindelsene med formel I omfatter alle stereoisomerer

og blandinger derav. Enhver av acetamidyloksygruppene kan således være cis eller trans til aminohydroksypropyloksy-kjeden.

Den mest foretrukne forbindelse med formel I er cis-formen av 2,2 * -[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksy-propoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)bis-[N,N-dipropylacetamid]. Denne forbindelse har tre assymmetriske sentere og omfatter således de følgende isomerer: A. [2S-[2a,3a,5 (S*)]]-2,2'-[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]-bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid] B. [2R-[2a,3a,5(R<+>)]]-2,2'-[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]-bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid] C. [2R-[2a,3a,5(S<+>)]]-2,2■-[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]- bis(oksy)bis[N,N-dipropylacetamid] D. [2S-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,2'-[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]-bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid] Det er funnet at en av de ovennevnte optisk aktive isomerer A, B, C og D er vesentlig bedre enn de andre for behandling av arytmi, mens den samtidig er vesentlig mindre giftig enn de andre. Den bedre, men mindre giftige, anti-arytmiske forbindelse med formel I er den optisk aktive isomer B, nemlig B. [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,2'-[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]- bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid] som har strukturen Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved omsetning av 1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenylmetoksy)-2,3-naftalendiol med et halogenacetamid III hvor X er Cl eller Br, for å danne et 2,2'-[1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenylmetoksy)-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]bis[substituert-acetamid] med strukturen

Forbindelsene med formel IV representerer en ny klasse mellomprodukter som også viser aktivitet mot akutt myokardialt infarkt som vist ved undersøkelsen beskrevet av Harris, A.S.

"Delayed Development of Ventricular Ectopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusion", Circulation 1:1318-1328, 1950.

Den ovenfor beskrevne omsetning utføres under anvendelse av et molforhold for II:III innenfor området fra ca. 1:2 til ca. 1:4 i nærvær av en base, så som natriumhydrid eller natriumamid i et oppløsningsmiddel, så som dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dioksan, mens reaksjons-blandingens temperatur holdes i området fra ca. 0 til ca. 50°C i en periode fra 5 til 72 timer.

Benzyloksyforbindelsen med formel IV reduseres derefter til de tilsvarende hydroksyderivater ved hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium-på-ku11 eller platinaoksyd i nærvær av en lavere alkanol, så som etanol, for å danne hydroksyforbindelsen med formel V

Forbindelsen med formel V er også et nytt mellomprodukt

og er funnet å være aktivt mot akutt myokardialt infarkt.

Forbindelsen med formel V omdannes til det tilsvarende epoksyderivat VII ved omsetning av V med epiklorhydrin i et inert oppløsningsmiddel så som aceton, dioksan, tetrahydrofuran og vann inneholdende natriumhydroksyd, for å danne epoksydet VII

Den ovenfor beskrevne omsetning utføres vanligvis ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur under kraftig om-røring i en tid fra 0,5 til 7 timer.

Alternativt kan omsetningen utføres i vannfritt dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid under anvendelse av natriummetoksyd som kondenseringsmiddel, ved en temperatur fra 5 til 30°C i 3 til 20 timer.

Alternativt fremstilles VII ved alkylering av epoksydiol XV (cis eller trans - J. Med. Chem. 21' 913 (1978)) med halogenacetamid som beskrevet ved omdannelse av II til IV.

Epoksydet VII omdannes til forbindelsene med formel I ved omsetning av VII med et amin

i et molforhold for VII:VIII i området fra ca. 1:1 til ca. 1:10 i nærvær av en lavere alkanol så som metanol eller etanol, i en tid fra 5 til 24 timer. 1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenylmetoksy)-2,3-naftalendiol-forbindelsen med formel II kan fremstilles fra den tilsvarende triol IX ved først omdannelse til det tilsvarende acetonid X som beskrevet i J. Med. Chem. ^21, 913 (1978), hvor OH-gruppene er i cis-konfigurasjon (som anvendes for å fremstille forbindelser med formel I i cis-konfigurasjon). Derefter omdannes acetonidet X til det tilsvarende benzyloksyderivat

ved omsetning av X med et benzylhalogenid i nærvær av en svak base.

Benzyloksyderivatet XI omsettes derefter med en svak syre, så som eddiksyre, for å danne 1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenyl-metoksy) -2 , 3-naf talendiol II.

Alternativt kan 1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenylmetoksy)-2,3-naftalendiol II fremstilles ved direkte alkylering av triol IX med en ekvivalent av en base så som natriummetoksyd i et oppløsningsmiddel, så som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid.

Forbindelser med formel I kan også

fremstilles ved at 5-[3-alkylamino-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiol XII, J. Med. Chem. 21, 913 (1978) og US-patent 3.9 35.267 (eller en hvilken som helst av dens individuelle isomerer som kan separeres ved standard-

metoder)

omsettes med et aromatisk aldehyd så som benzaldehyd, i et hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som xylen eller toluen under tilbakeløpskjøling i 1 til 3 dager med kontinuerlig fjerning av vann, for å danne et fenyl-oksazolidin-beskyttet mellomprodukt XIII

Alkylering av XIII med halogenacetamider som tidligere beskrevet for omdannelsen av II til IV, gir det alkylerte mellom-

produkt XIV

Forbindelsene med formel XIV representerer nye mellomprodukter .

Påfølgende hydrolyse med vandig mineralsyre fjerner den beskyttende oksazolidinylgruppe og gir forbindelser med formel I.

F.eks. kan en prøve av 5-[3-[ (1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-cis-naftalendiol, J. Med. Chem. 21, 913 (1978) og US-patent 3.935.267, krystalliseres fraksjonert fra acetonitril for å gi de to racemater, R I og R II. Racematet R I, en 1:1 blanding av

<*> *

2S,3R,5S og 2R,3S,5R -enantiomerene,

kan omsettes med et aromatisk aldehyd, så som benzaldehyd, i et hydrokarbon-oppløsningsmiddel for å danne det fenyl-oksazolidin-beskyttede mellomprodukt. Alkylering med halogenacetamider, så som dipropylkloracetamid, fulgt av fjernelse av fenyl-oksazolidinyl-beskyttelsesgruppen gir forbindelser med formel I som en 1:1 blanding av to enantiomerer.

Alternativt kan racematet R I omdannes til saltet av en optisk aktiv syre så som dibenzoyl-l-vinsyre, og krystalliseres fraksjonert for å separere de enantiomere salter. De separerte enantiomere salter kan hver nøytraliseres for å gi de individuelle enantiomerer. Hver enantiomer kan derefter omsettes med et aromatisk aldehyd som beskrevet ovenfor, for å danne det fenyl-oksazolidinyl-beskyttede mellomprodukt. Alkylering med halogenacetamider som beskrevet ovenfor, fulgt av fjernelse av fenyl-oksazolidinyl-beskyttelsesgruppen, gir forbindelser med formel I som individuell enantiomer.

En særlig god fremstillingsmåte, når separering av de forskjellige isomerer ønskes, omfatter som første trinn omsetning av triolen med formel IX med et (R) alkyl- eller aryl-sulfonyl-solketal (en -1,3-dioksalan-4-metanol, 4-alkyl- eller aryl-sulfonatester) med formel XV for å danne separerbare isomerer av 1,2,3,4-tetrahydro-5-(1,3-dioksolan-4-yl)metoksy-2,3-naftalendiol (XVI og XVII), dvs. Sulfonatesteren med formel (XV) fremstilles fra den tilsvarende alkohol XVIII

ved standard sulfoneringsmetoder. 1,3-dioksolan-4-metanol-forbindelsen med formel XVIII og fremstillingen av toluen-sulfonatesteren er beskrevet i en artikkel av J.J. Baldwin et al, J. Org. Chem. 43, No. 25 s. 4876 (1978) hvor dioksolan-forbindelsen er avledet fra aceton, dvs. XV er (R)-3-tosyloksy-propandiol-acetonid, og gruppene R er hver metyl. Andre dioksolaner avledet fra andre karbonylforbindelser enn aceton, så som acetofenon eller benzaldehyd, kan anvendes på kjent måte. Mellomproduktene XVI og XVII kan derefter anvendes istedenfor 1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenylmetoksy)-2,3-naftalendiol-mellom-produktet med formel II. Denne foretrukne fremgangsmåte rettet på fremstillingen av isomer B av den mest foretrukne forbindelse, dvs. [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,2'-[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-

2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis-(oksy)bis[N,N-dipropylacetamid], er beskrevet i det følgende.

Ved utførelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte oppløses cis-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol i et inert oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og oppløsningen behandles med en base så som et metallhydrid, f.eks. natriumhydrid eller natriumamid (idet molforhold mellom triol og base er fortrinnsvis 1:1), fortrinnsvis i oljedispersjon. Efter at gassutviklingen er opp-hørt, settes et (R)-alkyl- eller aryl-sulfonyl-solketal,

så som (R)-tosylsolketal (dvs. (R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolon-4-metanol-4-metyl-benzensulfonatester eller (R)-mesitylen-sulfonylsolketal til reaksjonsblandingen i et molforhold til naftalentriol-forbindelsen på fra ca. 1:1 til ca. 1,5:1, reaksjonsblandingen omrøres under en inert atmosfære og oppvarmes til og holdes ved en temperatur fra ca. 30 til ca. 80°C i en periode fra ca. 1 til ca. 24 timer. Derefter avkjøles reaksjonsblandingen, konsentreres og omkrystalliseres for å danne en blanding av acetonid-mellomproduktene med formel XX (1-isomer) og XXI (d-isomer), hvor de to alkoholiske hydroksyl-grupper i hver holdes frie, mens den fenoliske hydroksyl-gruppe omdannes til eteren.

1-isomeren (forbindelse XX) separeres fra blandingen ved eter-utgnidning og omkrystallisering, og oppløses i dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, sammen med et N,N-dipropyl-halogenacetamid, så som N,N-dipropylklor-, -jod- eller -brom-acetamid (under anvendelse av et molforhold for acetamid til III fra ca. 2:1 til ca. 3:1). En base, så som metallhydrid, f.eks. natriumhydrid (i oljedispersjon) eller natriumamid, settes til oppløsningen, og den resulterende suspensjon omrøres i en periode fra ca. 1 til ca. 48 timer under inert atmosfære (fortrinnsvis argon) ved romtemperatur for å danne forbindelsen med formel XXII. Forbindelsen med formel XXII ekstraheres fra reaksjonsblandingen, tørres og oppslemmes derefter i vann for anvendelse for hydrolyse av acetonidringen og fremstilling av forbindelsen med formel XXIII.

Den vandige oppslemning av forbindelsen med formel XXII settes til en lavere alkanol, så som metanol, etanol eller en blanding derav, og et inert oppløsningsmiddel, så som aceton eller tetrahydrofuran og en mineralsyre så som saltsyre. Blandingen oppvarmes til en temperatur i området fra ca. 25 til ca. 95°C i opptil 120 minutter eller mer, avkjøles og konsentreres til en tett olje som kan renses videre.

Den således dannede forbindelse med formel XXIII oppløses

i et basisk oppløsningsmiddel så som pyridin og/eller et klorert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som kloroform, og holdes ved en temperatur fra ca. -100 til ca. -10°C under en inert atmosfære, fortrinnsvis argon. Mesitylen-sulfonyl-

klorid tilsettes under anvendelse av et molforhold av dette til forbindelsen med formel XXIII på fra ca. 1:1 til ca.

1,5:1, og reaksjonsblandingen holdes under 0°C i en periode på opptil 24 timer eller mer. Derefter fjernes forbindelsen med formel XXIV i reaksjonsblandingen ved oppløsningsmiddel-ekstraksjon og anvendes ved fremstilling av isomer B som beskrevet nedenfor.

En oppløsning av forbindelsen med formel XXIV i t-butylamin som oppløsningsmiddel, i et lukket reaksjonskar (under anvendelse av et molforhold mellom XXIV og amin på fra ca. 1:1

til ca. 20:1 eller mer), oppvarmes ved en temperatur på opptil 90°C i opptil 48 timer eller mer. Den resulterende oppløsning behandles med et inert hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som heksa, heptan eller benzen, og oppløsningen filtreres og konsentreres. Det dannes en tett olje fra hvilken isomer B fordeles og ekstraheres.

Isomeren med formel B har anti-arytmisk aktivitet som er vesentlig bedre enn hva man finner for isomerene A, C og D beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel I har antiarytmisk aktivitet som vist ved Harris prøve med coronar-underbundet hund, beskrevet av Harris, A.S., Circulation 1:1318-1328, 1950 (nevnte ovenfor), og er nyttige ved behandling av arytmi i pattedyr, f.eks. rotter og hunder.

En forbindelse med formel I og dens fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter eller en forbindelse med formel IV kan til-beredes i henhold til vanlig farmasøytisk praksis i orale eller parenterale doseringsformer, så som tabletter, kapsler, eliksirer, injiserbare preparater eller pulvere for administrering av ca. 10 mg til 2 g pr. dag, fortrinnsvis 125 til 175 mg pr. dag,

i 2 til 4 separate doser.

De følgende eksempler representerer fremstilling av foretrukne forbindelser. Virkningen av isomer B, disopyramid

(D) og saltvann ble undersøkt i 3 hunde-modeller.

Modell 1: under halotanbedøvelse ble venstre circumflex

coronararterie (LCX) lukket i 30 minutter. Isomer B (50pg/kg/min) og D (lOOpg/kg/min) reduserte ventriculær ektopi (VEB) med hen-holdsvis 78% og 47%, og overlevelse med hen-holdsvis 57% og 0%.

Modell 2: under pentobarbital-bedøvelse ble venstre fremre nedgående arterie lukket i 20 minutter. Isomer B (2,5 mg/kg; 1 time før lukning) reduserte VEB med 82% og økte overlevelse med 83%.

Modell 3: under pentobarbital-bedøvelse ble LCX lukket i 60 minutter og derefter åpnet i nærvær av kritisk stenose. Isomer B (2,5 mg/kg hvert 90. minutt i 6 timer) reduserte VEB med 95%,

og infarktstørrelse, bestemt 24 timer efter frigjøring av lukningen, ble redusert med 42%. D (4,5 mg/kg hver 90. minutt i 6 timer) økte derimot VEB med 48%.

Hjertetakten avtok med isomer B i alle modeller, mens hjertekontraktiliteten var uforandret. Isomer B har således en antiektopisk, antifibrilatorisk og antiischemitisk virkning i bedøvede hunder.

Alle temperaturer er uttrykt i 0°C.

Eksempel 1

cis- 2, 2'-[[ 5-[ 3- r( 1, 1- dimetyletvl) aminol- 2- hvdroksypropoksvl- 1, 2, 3. 4 ■

tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis( oksy)] bis[ N, N- dlpropyl- acetamid]

A. Acetonid av cis- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6, 7- naftalen- triol

En oppslemning av 5,4 g cis-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalen-triol i 50 ml 2,2-dimetoksypropan behandles med

150 mg TsOH (oppløsning efter 10 minutter). Efter 1 time

fordeles oppløsningen mellom eter og mettet bikarbonat-

oppløsning. Det organiske lag tørres og inndampes for å gi 6,5 g, vesentlig homogent ifølge TLC. Krystallisering av en liten prøve fra heksan/etylacetat gir produktet med sm.p. 130,5-131,5°.

B. Cis- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5-( fenylmetoksy)- 2, 3- naftalendiol

En blanding av 10,66 g (0,0485 M) av acetonidet av cis-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol og 2,7 g (0,05M natriummetoksyd oppløses i 115 ml dimetylsulfoksyd, 50 ml av oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, en blanding av 5,64 g (0,048 mol) benzylklorid og 30 ml dimetylsulfoksyd tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur natten over under nitrogen.

Oppløsningen helles i en blanding av eter (500 ml), vann

(1 liter) og 10% vandig natriumhydroksyd (50 ml). Lagene separeres, det vandige lag ekstraheres med eter (500 ml), og de samlede eterekstrakter vaskes med vann, mettet natrium-kloridoppløsning, tørres og inndampes i vakuum for å gi 11,16 g av et hvitt, fast stoff (72%).

De 11,16 g fast stoff oppløses i 100 ml iseddik, 20 ml

vann tilsettes, og blandingen oppvarmes inntil en klar opp-

løsning er oppnådd. Blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen filtreres, det faste stoff vaskes med iseddik og eter, og tørres for å gi 8,2 g av en hvit, fast diol (84,6%).

C. cis- 2, 2'-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5-( fenylmetoksy)- 2, 3-naftalendiyl- bis( oksy)] bis-[ N, N- dipropylacetamid]

En mengde på 2 g 50% natriumhydrid-mineralolje-dispersjon vaskes med heksan og settes derefter porsjonsvis i løpet av 15 minutter til en oppløsning av 5,0 g (0,0185 M) cis-1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenylmetoksy)-2,3-naftalendiol og 6,6 g (0,037 M) N,N-di-n-propyl-a-kloracetamid i 100 ml tørr dimetylsulfoksyd. Et bad på 21° anvendes for å holde den svakt eksoterme reaksjonen under 28°C. Blandingen omrøres totalt 4 1/2 timer og fortynnes derefter med 5 ml metanol. Blandingen fortynnes med vann (500 ml) og ekstraheres med eter (3 x 250 ml). Eterekstrakten vaskes (1^0) , tørres (Na2S0^) og inndampes i vakuum for å gi 10,1 g av en olje. Kromatografi på 200 g nøytral Alumina III gir 0,3 g forløp (eluert med 80 ml 40% kloroform i heksan), 2,5 g noe urent produkt (eluert med 50 ml 40% kloroform i heksan) og 7,7 g produkt (eluert med 950 ml 40-50% kloroform i heksan). De 2,5 g urent materiale kromatograferes påny, og det rensede materiale blandes med de 7,7 g produkt som var oppnådd i den første kolonnen. Dette materiale tørres i vakuum ved 140°C for å gi tittelforbindelsen som en meget tett gul olje, 8,3 g, med NMR— og IR-spektra overensstemmende med det ønskede produkt.

D. cis- 2, 2'-[( l, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- hydroksy- 2, 3- naftalendiyl) - bis( oksy)] bis- N, N- dipropylacetamid

En oppløsning av 4,4 g (0,008 M) cis-2,2'-[ [1,2,3,4-tetrahydro-5-(fenylmetoksy)-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]bis-[N,N-dipropylacetamid] i 100 ml absolutt

etanol, settes i en Parr hydrogenator med 1 g 5% palladium-på-kull under 3,5 kg/cm 2hydrogentrykk i 24 timer. Blandingen filtreres og inndampes i vakuum for å gi en brun olje, 3,7 g. Oljen kromatograferes på 80 g nøytral Alumina III for å gi

0,4 g forløp (eluert med 110 ml kloroform) og 2,9 g av det ønskede produkt (eluert med ca. 500 ml kloroform og 250 ml 2% metanolisk kloroform). De 2,9 g produkt tørres i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en tett, ikke-mobil, gul olje.

E.

cis- 2, 2'-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5-( oksiranyl- metoksy)- 2, 3-naftalendiyl] bis( oksy)] bis-[ N, N- dipropyl- acetamid]

En oppløsning av 0,63 g (0,0158 M) natriumhydroksyd i

3,6 ml vann settes porsjonsvis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 7,3 g (0,0158 M) cis-2,2'-[[1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroksy-2,3-naftalendiyl)bis(oksy)]bis-N,N-dipropylacetamid i 37 ml av hver av epiklorhydrin og aceton og 4,8 ml vann oppvarmet til forsiktig tilbakeløp. Den resulterende blandingen omrøres kraftig og oppvarmes til svakt tilbakeløp i 4,5 timer og inndampes derefter i vakuum. Residuet suspenderes i eter, vaskes (vann og mettet natriumkloridoppløsning), tørres

(Na2S0^), filtreres og inndampes i vakuum for å gi en olje,

7,8 g. Dette materiale kromatograferes på 200 g nøytral Alumina III eluert med 1:1 heksan-kloroform som gir 0,55 g forløp og 4,6 g av tittelforbindelsen som en olje, med NMR- og IR-spektra overensstemmende med det ønskede produkt.

F.

cis- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis( Oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

En oppløsning av 1,5 g (0,0029 M) cis-2,2<1->[[1,2,3,4-tetrahydro-5-(oksiranyl-metoksy)-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)-bis[N,N-dipropylacetamid] i 5 ml metanol og 20 ml t-butylamin omrøres natten over ved romtemperatur. Oppløsningen inndampes i vakuum for å gi 1,7 g av en olje. Denne oppløses i eter og ekstraheres med 5% vandig HC1. Det vandige lag gjøres basisk med vandig NaOH og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes (mettet NaCl-oppløsning), tørres (Na2S04), filtreres og inndampes i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en tett olje, 1,52 g.

Eksempel 2

cis- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

A. 2, 3- cis-[[ 3-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- fenyl- 5- oksazolidinyl]-metoksy]- 1, 2, 3, 4- tétrahydro- 2, 3- naftalendiol 26,6 g (0,25 m) benzaldehyd settes til en suspensjon av 15,5 g (0,05 m) 2,3-cis-l,2,3,4-tetrahydro-5-[2-hydroksy-3-(1,1-dimetyletylamino)propoksy]-2,3-naftalendiol fremstilt som beskrevet i US-patent 3.9 35.26 7, i 400 ml xylen, og blandingen omrøres under tilbakeløpskjøling i 48 timer med en Dean-Stark-felle i systemet. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi 20 g residuum som en tett olje. Materialet kromatograferes på 300 g nøytral Alumina III for å gi 1,1 g forløp (benzaldehyd) eluert med benzen og 10,5 g (0,025 m)

av det ønskede benzylidin-produkt eluert med 50-100% kloroform-benzen (3,3 1) og 5% metanol-kloroform (1 1). De 10,5 g

(52,7%) benzylidin-produkt (tittelforbindelsen) kunne ikke krystalliseres, og anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.

B. 2, 2'-[[ 5-[[ 3-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- fenyl- 5- oksazoTidinyl]-metoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- haftalendiyl] bis( oksy)]-bis[ N, N- dipropylacetamid]

2,4 g 50% natriumhydrid-mineralolje-dispersjon vaskes

med heksan og settes derefter porsjonsvis i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 8,95 g (0,0225 m) 2,3-cis-[[3- (1,1-dimetyletyl)-2-fenyl-5-oksazolidinyl]metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2 ,3-naftalendiol i 150 ml tørr dimetylsulfoksyd. Blandingen omrøres 30 minutter ved romtemperatur under nitrogen. 8,0 g (0,045 m) a-klor-N,N-dipropylacetamid tilsettes porsjonsvis i løpet av 20 minutter med en slik hastighet at temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under 27°C (22°C bad). Blandingen omrøres 5 timer ved romtemperatur og fortynnes derefter med 10 ml metanol fulgt av 700 ml vann. Blandingen ekstraheres med eter (4 x 250 ml). Eterekstrakten vaskes med vann og mettet saltoppløsning, tørres (Na2S0^), filtreres og inndampes i vakuum for å gi det bis-alkylerte tittel-produkt som en tett olje, 13,8 g (90%).

C. cis- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amlno]- 2- hydroksy-propoksy 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftaTendiyl] bis( oksy)]-bis[ N, N- dipropylacetamid]

13,8 g 2,2'-[[5-[[3-(1,1-dimetyletyl)-2-fenyl-5-oksazolidinyl]metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]-bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid] suspenderes i 50 ml IN vandig saltsyre og oppvarmes forsiktig på dampbad i 45 minutter. Blandingen fortynnes med 100 ml vann og vaskes med eter. Det sure, vandige lag gjøres derefter basisk og ekstraheres med eter (3 x 300 ml). Eterekstrakten vaskes med mettet saltoppløsning, tørres (Na2S0^), filtreres og inndampes i vakuum for å gi en tett olje, 10,7 g. Kromatografi på 275 g nøytral Alumina gir 1,08 g forløp (370 ml 25% heksan i kloroform) fulgt av 8,4 g lett forurenset produkt (1,9 1 25-100% heksan i kloroform og 1,6 1 kloroform). Disse 8,4 g kromatograferes påny på Alumina eluert med metanol i etylacetat for å gi 7,9 g produkt. Ytterligere rensning ved syre-base-ekstraksjon gir cis-2,2 * -[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksy-propoksy ] -1, 2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]bis-[N,N-dipropylacetamid] som en tett olje, 4,79 g (0,008 m), 39,9%.

Eksempel 3

[ 2R-[ 2a, 3a, 5 ( R*) ]]- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino'] - 2- hydroksypropoksy]- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl]-bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

A. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 5-[( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan- 4- yl)-metoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiol og [ 2S- [ 2a, 3a, 5 ( R*)'] ]- 5- [ ( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolari- 4- yl)-metoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiol Til en oppløsning av cis-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-naftalentriol (21,6 g, 0,12 mol) i dimetylformamid (200 ml) ved 23° settes 6,04 g natriumhydrid 50% olje-dispersjon (efter forhåndsvasking med heksan, 50 ml) og 15 minutter efter at gassutvikling opphører tilsettes (R)-tosylsolketal (dvs.

(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metanol-4-metylbenzensulfonat-ester fremstilt som beskrevet av J. J. Baldwin et al, J. Org. Chem., 43, (25 4876 (1978)) (34,2 g, 0,12 mol) alt på en gang og skyllet med dimetylformamid (50 ml). Reaksjonsblandingen omrøres under argon og oppvarmes til og holdes ved 65°C i 26 timer.

Blandingen avkjøles til 23°, fortynnes med metanol (20 ml) og konsentreres ved 55°C, 1 mm Hg, til et mørkebrunt, halvfast stoff. Residuet opptas i kloroform (0,7 1), ekstraheres med saltoppløsning (0,3 1), vann (1 1) og mettet NaHCO^-oppløsning. Hvert av de vandige lag ekstraheres påny med CHCl^ (11) og

de samlede organiske lag tørres over I^CO^f filtreres og inndampes for å gi et mørkt, gulbrunt, halvfast residuum. Residuet utgnies derefter med eter (1 1), og de resulterende krystaller fjernes ved filtrering. De vaskes flere ganger med 50 ml porsjoner eter inntil farven forblir uendret, og derefter med 50 ml kald metanol. Denne behandlingen gir et omtrent farveløst produkt som i det vesentlige er fritt for den annen diastereoisomer. Omkrystallisering fra 450 ml varm kloroform gir derefter 31,9 g (46%) rent produkt, sm.p. 149-150°,

[a]^<2>= -2,08° (c = 1,70, metanol).

B. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]- 2, 2'-[[ 5-[( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan-4- yl) metoksy]-!, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl]-bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

Til en oppløsning av [2R- [ 2a, 3a, 5 (R*) ] ]-5- [ (2 , 2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiol (8,23 g, 0,028 mol) og N,N-di-n-propylkloracetamid (10,3 g, 0,058 mol) i tørr dimetylsulfoksyd (150 ml) settes en 50% oljedispersjon av natriumhydrid (2,78 g, 0,058 mol) efter vasking med heksan, og suspensjonen omrøres ved 22° i 18 timer under argon ved romtemperatur. Til den resulterende mørk gulbrune oppløsningen settes metanol (10 ml), og opp-løsningen helles i vann (800 ml) og ekstraheres med eter

(2 x 600 ml). Det organiske lag ekstraheres påny med salt-oppløsning (300 ml) og tørres over kaliumkarbonat, filtreres og inndampes til en gulbrun, krystallinsk masse (16,2 g). Denne oppløses i et minimums-volum kokende isopropyleter og får stå for, efter heksan-vasking, lufttørring og vakuum-tørring (2 mm, 60°, t imer) å gi 13,35 g av tittelforbindelsen (V) som farveløse rosetter av nåler, sm.p. 77-78°,

aD = +1,0° (c = 2, MeOH). Rf = 0,35, Si02, 0,5% MeOH/CHCl3.

C. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 2, 2'-[[ 5-( 2, 3- dihydroksypropoksy)-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl]- bis( oksy) bis-[ N, N- dipropylacetamid]

Til en oppslemning av [2R- [2a,3a,5(R*)]]-2,2'-[[5-[(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]-bis[N,N-dipropylacetamid] (12,5 g, 0,022 mol) i vann (30 ml) settes aceton (20 ml), absolutt etanol (50 ml) og 5% vandig saltsyre (70 ml), og blandingen oppvarmes på dampbad i 30 minutter idet alikvoter med absolutt etanol tilsettes i den grad det er nødvendig for å opprettholde en klar oppløsning. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med benzen (500 ml) og konsentreres til en tett olje. Den resulterende oljen fordeles mellom salt-oppløsning og kloroform, og det organiske lag tørres over K2C03' filtreres °9 inndampes for å gi en tett olje. Tørring ved 0,5 mm Hg vakuum ved 45°C i 2 timer gir tittelforbindelsen som en tett olje, 11,9 g (noe CHCl^ blir tilbake), aD = -8,1° (c = 4, MeOH) . Rf - 0,15, Si02, 0,5% MeOH/CHCl-j. utbytte 95%.

D. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 2, 2'-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5-[ 2- hydroksy-3-[[( 2, 4, 6- trimetylfenyl) sulfonyl] oksy] propoksy3- 2, 3-naftalendiyl] bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

Til en omrørt oppløsning av [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,2'-[[5-(2,3-dihydroksypropoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid] (11 g, 0,0205 mol)

i pyridin (50 ml) og kloroform (70 ml) ved -30°C under argon settes porsjonsvis mesitylensulfonylklorid (4,5 g, 0,0206 mol) som et finmalt pulver, i løpet av 15 minutter, og den resulterende lysegule oppløsning plasseres i en fryser (-15°C) natten over. Den klare, gule oppløsning helles på en blanding av is og en mettet oppløsning av ammoniumsulfat, og ekstraheres med eter (2 x 500 ml). Eterlagene ekstraheres gjentatte ganger med en mettet, vandig oppløsning av kobber(II)sulfat inntil det ikke lenger finner sted noen farveforandring.

Det organiske lag tørres over Na2S0^, filtreres og konsentreres for å gi 13,2 g av en lysegul olje. Oljen tørres ved 0,5 mm Hg/50° i 1 time for å gi en tett olje, 12,2 g.

TLC viser spor av urenheter av uomsatt utgangsmateriale; TLC-renhet av hovedprodukt - 9 3% av tittelforbindelsen VII,

aD = +0,4° (c = 4, MeOH). Produktet anvendes uten ytterligere rensning. Utbytte 83%, Rf = 0,4, Si02, 0,5% MeOH/CHCl3.

E. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( l, 1- dimetyletyl) amino]-2- hydroksypropoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl]-bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

( isomer B)

En omrørt oppløsning av [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,2'-[[l,2,3,4-tetrahydro-5-[2-hydroksy-3-[[(2,4,6-trimetylfenyl)-sulfonyl]oksy]propoksy]-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]bis-[N,N-dipropylacetamid] i 150 ml tert-butylamin omrøres i et 1 liter trykk-kar i 18 timer. Den lys-oransje oppløsningen behandles med heksan (50 ml), og efter henstand 20 minutter filtreres oppløsningen og konsentreres til tørrhet. Den tette oljen opptas i eter og skilles med saltoppløsning og derefter 5% vandig saltsyre. Det sure laget gjøres alkalisk til pH = 9 med vandig KOH (25%) med isavkjøling og skilles med eter (2 x 600 ml), eterlaget tørres over MgSO^, filtreres og inndampes til en tett olje som efter vakuumtørring (0,5 mm)

ved 70° i 20 minutter gir 34,2 g av en glassaktig visøks olje. Dette materialet kromatograferes på 700 g aluminiumoksyd (akt. III) i en 70 mm kolonne. En 96:4 blanding av eter/metanol fjerner de to urenheter ved R f 0,74 og 0,6 3 (A^O.^ - 10% metanol i eter) og 10% metanol i eter tar ut det rene produkt. Efter ny kromatografering av de blandede fraksjonene, tørring av de eluerte oppløsninger (vannfritt I^CO^) og konsentrering,

får man totalt 24,37 g (60%) av produktet. Dette tørres derefter ved 160° ved 0,06 mm i 2 timer, Rf 0,17 (A1203 -

10% metanol i eter). aD = -6,1° (c = 2, MeOH), TLC, Rf 0,35,

2% MeOH i CHC13 på Al^-plater.

Analyse:

Beregnet for C^H^N-<j>O<g>: C 66,97, H 9,71, N 7,10.

Funnet: C 66,65, H 9,72, N 7,20.

Eksempel 4

cis- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis( oksy) bis[ N, N- dipropylacetamid], en 1:1 blanding av 2S, 3R, 5S*- og 2R, 3S, 5R*- enantiomerer A. [ 2S, 3R, 5S*] og [ 2R, 3S, 5R*]- 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]-2- hydroksypropoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- cis- naftalendiol 48 g 5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-cis-naftalendiol, en blanding av fire enantiomerer, suspenderes i 800 ml acetonitril, oppvarmes til 60°C og filtreres. Filtratet får stå ved romtemperatur,

og efter 3 timer isoleres tre mengder krystallinsk produkt for å gi 20,4 g, sm.p. 130-136°C. To omkrystalliseringer fra acetonitril gir tittelforbindelsen, 11,06 g, sm.p. 137-139°C,

en 1:1 blanding av to enantiomerer.

B. [ 2S, 3R, 5S*]- og [ 2R, 3S, 5R*]- 2, 3- cis-[[ 3-( 1, 1- dimetyletyl)-2- fenyl- 5- oksazolidinyl] metoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3-naftalendiol

En blanding av 11 g av en 1:1 blanding av [2S,3R,5S<*>]-

og [2R,3S,5R<*>]-5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksy-propoksy ]-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-2 , 3-cis-naf talendiol og 18,8 g

benzaldehyd i 220 ml xylen omrøres under tilbakeløpskjøling i 28 timer med yann-separator. Blandingen inndampes i vakuum,

og residuet utgnis med 50 ml varm isopropyleter og får stå

ved romtemperatur for å krystallisere. Det krystallinske produkt oppsamles og omkrystalliseres to ganger fra benzen for å gi tittelforbindelsen, 9,1 g, sm.p. 124-134°C, 64%. Hydrolyse av en liten prøve gir gjenvunnet utgangsmateriale

som den samme 1:1 blanding av enantiomerer.

C. cis- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksy-propoksy ] - 1, 2 , 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis( oksy)-bis[ N, N- dipropylacetamid], en 1:1 blanding av 2S, 3R, 5S*- og 2R, 3S, 5R*- enantiomerer

2,4 g av en 50% natriumhydrid-mineralolje-dispersjon

vaskes med heksan og settes derefter porsjonsvis i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 8,95 g [2S,3R,5S<*>]- og [2R,3S,5R<*>]-2,3-cis-[3-(1,1-dimetyletyl)-2-fenyl-5-oksazolidinyl]-metoksy]-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiol i 150 ml tørr dimetylsulfoksyd. Blandingen omrøres 30 minutter ved romtemperatur under nitrogen. 8 g a-klor-N,N-dipropylacetamid tilsettes porsjonsvis i løpet av 20 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen holdes under 27°C.

Blandingen omrøres 5 timer ved romtemperatur og fortynnes derefter med 10 ml metanol fulgt av 700 ml vann. Blandingen ekstraheres med eter (4 x 250 ml). Eterekstrakten vaskes med vann og mettet saltoppløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi det bis-alkylerte produkt som en tett olje, 13,8 g (90%).

Dette materialet suspenderes i 50 ml IN saltsyre og opp-

varmes forsiktig på dampbad i 45 minutter. Blandingen fortynnes med vann (100 ml) og vaskes med eter. Det vandige lag fortynnes derefter med 50 ml 10% vandig natriumhydroksyd og ekstraheres med eter (3 x 300 ml). Eterekstrakten vaskes med mettet saltoppløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes i vakuum for å gi en tett olje, 10,7 g. Kromatografi på nøytral Alumina III gir 7,9 g av produktet. Videre rensning med syre-base-ekstråksjon gir tittelforbindelsen som en tett olje, 4,79 g (40%).

Eksempel 5

[ 2R-[ 2( 1, 3( 1, 5 ( R*) ] ]- 2, 2'-[ [ 5-[ 3-[ ( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2-hydroksypropoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis-( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

A. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 5-[[ 3-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- feny1- 5-oksazolidinyl] metoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- cis-naf talendiol

En blanding av 8 g [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-5-[3-[(1,1-dimetyletyl) amino]-2-hydroksypropoksy]-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiol og 13,7 g benzaldehyd i 200 ml xylen omrøres under tilbake-løpskjøling i 30 timer med vann-separator. Blandingen inndampes i vakuum, og residuet utgnies med isopropyleter og får stå ved romtemperatur for å krystallisere. Det krystallinske produkt oppsamles og omkrystalliseres fra benzen for å gi tittelforbindelsen, 7,7 g, 75%.

B. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)] j- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]-2- hydroksypropoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl]-bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

1,9 g av en 50% natriumhydrid-mineralolje-dispersjon vaskes med heksan og settes porsjonsvis i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 7,7 g [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-5-[[3-(1,1-dimetyletyl)-2-fenyl-5-oksazolidinyl]-metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-cis-naftalendiol i 125 ml tørr dimetylsulfoksyd. Blandingen omrøres 30 minutter ved romtemperatur under nitrogen. 6,9 g a-klor-N,N-dipropylacetamid tilsettes porsjonsvis i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres 5 timer ved romtemperatur, og fortynnes derefter med 10 ml metanol fulgt av 600 ml vann. Blandingen ekstraheres med eter (4 x 250 ml). Eterekstrakten vaskes med vann og mettet saltoppløsning, tørres over natriumsulfat og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi det bis-alkylerte produkt som en tett olje, 11.9 g.

De 11,9 g olje suspenderes i 50 ml IN saltsyre og oppvarmes forsiktig på dampbad i 1 time. Blandingen fortynnes med 100 ml vann og vaskes med eter. Den vandige oppløsning fortynnes med 50 ml 10% vandig natriumhydroksyd og ekstraheres med eter (4 x 250 ml). Eterekstrakten vaskes med mettet saltoppløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi en tett olje.

Oljen kromatograferes på nøytral Alumina III (eluert med

25 til 0% heksan i kloroform) for å gi produktet som en tett olje, 7,5 g. Ytterligere rensning ved syre-base-ekstraksjon gir tittelforbindelsen som en tett, gul olje, 6,5 g, 56%,

[a]D = -6,1° (c = 3, MeOH).

Eksempel 6

[ 2R-[ 2ct, 3g, 5 ( R*) ] ]- 2, 2 ' - [ [ 5-[ 3- [ ( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2-hydroksypropoksy]- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis( oksy)]-bis[ N, N- dipropylacetamid]

A. [ 2R-[ 2ct, 3a, 5 ( R*) ] ]- 5-[ ( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan- 4- yl) -

metoksy]- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiol ( III) og [ 2S-[ 2g, 3g, 5( R*)]]- 5-[( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan- 4- yl)-metoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiol ( IV)

Til en oppløsning av cis-5,6,7,8-tetrahydro-l,6,7-

naftalentriol (21,6 g, 0,12 mol) i dimetylformamid (200 ml)

ved 23° settes 6,04 g av en natriumhydrid-50% olje-dispersjon (efter forhåndsvasking med heksan, 50 ml), og 15 minutter efter at gassutvikling opphørte, tilsettes (R)-tosylsolketal II

(dvs. (R)- 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metanol-4-metylbenzen-sulfonatester fremstilt som beskrevet av J. J. Baldwin et al,

J. Org. Chem. 43 (nr. 25, 4876 (1978)) (34,2 g, 0,12 mol)

alt på en gang, og skylles med dimetylformamid (50 ml). Reaksjonsblandingen omrøres under argon og oppvarmes til og

holdes ved 65°C i 26 timer.

Blandingen avkjøles til 23°, fortynnes med metanol (20 ml)

og konsentreres ved 55°C, 1 mm Hg, til et mørkebrunt, halv-

fast stoff. Residuet opptas i kloroform (0,7 1), ekstraheres med saltoppløsning (0,3 1), vann (1 1) og mettet NaHCO^-

oppløsning. Hvert av de vandige lag ekstraheres igjen med CHCl^ (1 1), og de samlede organiske lag tørres over K2C03,

filtreres og inndampes for å gi et mørk gulbrunt, halvfast residuum. Residuet utgnies derefter med eter (1 1), og de resulterende krystaller fjernes ved filtrering. De vaskes med flere 50 ml porsjoner eter, inntil farven forblir uendret,

og derefter med 50 ml kald metanol. Denne behandlingen gir

et tilnærmet farveløst produkt som i det vesentlige er fri for den annen diastereisomer. Omkrystallisering fra 450 ml varm kloroform gir derefter 31,9 g (46%) rent produkt,

sm.p. 149-150°, ta]2<2> = -2,08° (c = 1,70, metanol).

B. C2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 2, 2'-[[ 5-[( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan-4- yl) metoksy]-!, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl]-bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid] ( V)

Til en oppløsning av [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-5-[(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiol III (8,23 g, 0,028 mol) og kloracetamid (10,3 g, 0,058 mol) 1 tørr dimetylsulfoksyd (150 ml) settes en 50% oljedispersjon av natriumhydrid (2,78 g, 0,058 mol) efter vasking med heksan, og suspensjonen omrøres ved 22° i 18 timer under argon ved romtemperatur. Til den resulterende dyp brungule oppløsning settes metanol (10 ml), og oppløsningen helles i vann (800 ml) og ekstraheres med eter (2 x 600 ml). Det organiske lag ekstraheres igjen med saltoppløsning (300 ml) og tørres over kaliumkarbonat, filtreres og inndampes til et brungul, krystallinsk masse (16,2 g). Materialet oppløses i et minimums-volum kokende isopropyleter og får stå for,efter heksanvasking, lufttørring og vakuum-tørring (2 mm, 60°, 2 timer) å gi 13,35 g av tittelforbindelsen (V) som farveløse rosetter av nåler, sm.p. 77-78°, aD = +1,0° (c = a, MeOH).

Rf = 0,35, Si02, 0,5% MeOH/CHCl3.

C. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 2, 2'-[[ 5-( 2, 3- dihydroksypropoksy)-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl] bis( oksy)] bis-[ N, N- dipropylacetamid] ( VI)

Til en oppslemning av [2R- [2a,3a,5(R*)]]-2,21-[[5-[(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)metoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]-bis[N,N-dipropylacetamid] V (12,5 g, 0,022 mol) i vann (30 ml settes aceton (20 ml) og absolutt etanol (50 ml) og 5% vandig saltsyre (70 ml), og blandingen oppvarmes på dampbad i 30 minutter, idet alikvoter av absolutt etanol tilsettes i den grad det er nødvendig for å opprettholde en klar oppløsning. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med benzen (500 ml) og konsentreres til en tett olje. Den resulterende olje fordeles mellom salt-oppløsning og kloroform, og det organiske lag tørres over K^ CO^, filtreres og inndampes for å gi en tett olje.

Tørring ved 0,5 mm Hg vakuum ved 45°C i 2 timer gir tittel-

forbindelsen som en tett olje, 11,9 g (noe CHC13 er tilbake),

aD = -8,1° (c = 4, MeOH). Rf = 0,15, Si02, 0,5 % MeOH/CHCl3-

Utbytte 95%.

D. [ 2R- [ 2ct, 3a, 5 ( R*) ] ] - 2, 2 ' - [ [ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- [ 2- hydroksy-3-[[( 2, 4, 6- trimetylfenyl) sulfonyl] oksy] propoksy]- 2, 3-naftalendiyl] bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid] ( VTI)

TiL en omrørt oppløsning av [2R-[2a,3a,5(R*)]]-2,2 * -

[[5-(2,3-dihydroksypropoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]-bis (oksy) [bis.[N,N-dipropylacetamid] VI (11 g, 0,0205 mol)

i pyridin (50 ml) og kloroform (70 ml) ved -30°C under argon settes porsjonsvis i løpet av 15 minutter mesitylensulfonyl-

klorid (4,5 g, 0,0206 mol) som et finmalt pulver, og den resulterende lysegule oppløsning lagres i en fryser (-15°C)

natten over. Den klare, gule oppløsningen helles på en blanding av is og en mettet oppløsning av ammoniumsulfat og ekstraheres med eter (2 x 500 ml). Eter-laget ekstraheres gjentatte ganger med en mettet vandig oppløsning av kobber(II)sulfat inntil det ikke lenger finner sted noen farveforandring. Det organiske laget tørres over Na2S04, filtreres og konsentreres for å gi 13,2 g av en lysegul olje. Oljen tørres ved 0,5 mm Hg/50°

i 1 time for å gi en tett olje, 12,2 g. TLC viser spor av urenheter av uomsatt utgangsmateriale, tlc-renhet av hoved-

produktet s 93% av tittelforbindelsen VII, aD = +0,4°

(c = 4, MeOH). Produktet anvendes uten ytterligere rensning.

Utbytte 83%, Rf = 0,4, Si02, 0,5% MeOH/CHCl3.

E. [ 2R-[ 2a, 3a, 5( R*)]]- 2, 2'-[[ 5-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]-2- hydroksypropoksy]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- naftalendiyl]-bis( oksy)] bis[ N, N- dipropylacetamid]

( isomer B)

En omrørt oppløsning av 48,7 g (0,068 mol) [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,2'-[[l,2,3,4-tetrahydro-5-[2-hydroksy-3-[[(2,4,6-trimetyl-fenyl) sulfonyl]oksy]propoksy]-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]-bis-[N,N-dipropylacetamid] VII i 150 ml tert-butylamin omrøres i 18 timer i et 1 1 trykk-kar. Den lys oransje oppløsning behandles med heksan (50 ml) og efter henstand 20 minutter filtreres oppløsningen og konsentreres til tørrhet. Den tette oljen opptas i eter og skilles med saltoppløsning og derefter 5% vandig saltsyre. Det sure laget gjøres alkalisk til pH = 9 med vandig KOH (25%) under isavkjøling og skilles med eter (2 x 600 ml), eterlaget tørres over MgSO^, filtreres og inndampes til en tett olje som efter vakuum-tørring (0,5 mm) ved 70° i 20 minutter gir 34,2 g av en glassaktig, viskøs olje. Dette materialet kromatograferes på 700 g aluminiumoksyd (akt. III) i en 70 mm kolonne. En 96:4 eter/metanol-blanding fjerner de to urenheter ved R^ 0,74 og 0,63 (A^O^ - 10% metanol i eter) og 10% metanol i eter tar ut det rene produkt. Efter ny kromatografering av de blandede fraksjonene, tørring av de eluerte oppløsninger (vannfritt K2C03^ °9 konsentrering, oppnås totalt 24,37 g (60%) av produktet. Dette tørres derefter ved 160 ved 0,06 mm i

2 timer, Rf 0,17 (Al203 - 10% metanol i eter). aD = -6,1°

(c = 2, MeOH), TLC, Rf 0,35, 2% MeOH i CHC13 på Al^-plater.

Analyse:

Beregnet for C33H5?N306: C 66,97, H 9,71, N 7,10

Funnet: C 66,65, H 9,72, N 7,20.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen: 12 3 hvor R og R er alkyl med opptil fem karbonatomer og R er alkyl med opptil seks karbonatomer, og fysiologiske godtagbare syreaddisjonssalter derav, og stereoisomerer derav, karakterisert ved at a) et epoksyd med formelen omsettes med at amin med formelen 12 3 hvor R , R og R er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med formelen omsettes med et halogenacetamid med formelen hvor R 1, R 2 og R 3 er som ovenfor angitt, og X er klor eller brom, for å danne et mellomprodukt med formelen som derefter underkastes hydrolyse med mineralsyre, eller c) en forbindelse med formelen omsettes med et amin med formelen og eventuelt separeres produktet i de ønskede stereoisomerer, eller stereoisomere utgangsmaterialer anvendes, og/eller eventuelt omdannes produktet til et syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2,21 - [ [5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2/3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid] og dens cis- og trans-isomerer, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 materialer hvor R og R er propyl og R er t-butyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at det fremstilles den optisk aktive isomer [2R-[2a,3a,5(R<*>)]]-2,2'-[[5-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalendiyl]bis(oksy)]bis[N,N-dipropylacetamid]med strukturen