AT350539B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-(3-subst. amino-2-hydroxpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6,7-naphthalintriolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 4-(3-subst. amino-2-hydroxpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6,7-naphthalintriolen

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AT350539B AT378778A AT378778A AT350539B AT 350539 B AT350539 B AT 350539B AT 378778 A AT378778 A AT 378778A AT 378778 A AT378778 A AT 378778A AT 350539 B AT350539 B AT 350539B
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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-[3-(Subst,amino)-2-hydroxypropoxyl-   5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6, 7-naphthalintriolen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R4 nied. Alkyl bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Dioxolanderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
R5Formel
H2N-R4, (VI) 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 Hydrolyse der Verbindung (VII) zur Verbindung   (VIII)   kann in üblicher Weise erfolgen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind zur Behandlung von Herzerkrankungen verwendbar. 



  Auch die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII) besitzen nützliche pharmakologische Wirksamkeit und können zur Stoppung von cardialer Arrhythmie der Säugetieren durch Hemmung des beta-adrenergischen Receptors im Myocardium verwendet werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und   (Vm)   sind ausserdem Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) sind gleichfalls neu. Gemäss einem an anderer Stelle von der Patentinhaberin erstatteten Vorschlag können diese Verbindungen durch Umsetzung eines Dioxolanderivats der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin    R     undR beide   Wasserstoff, nied. Alkyl oder Aryl bedeuten, mit Epichlorhydrin hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (VIII) bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Säureadditionssalze sind oft nützlich zur Isolierung der Produkte aus Reaktionsmischungen durch Bildung des Salzes in einem Medium, in dem es   unlöslich ist, wonach man   das Salz mit einer Base, z. B. Natriumhydroxyd neutralisiert, um die freie Base zu erhalten. 



   Aus der freien Base können dann beliebige andere Salze mit der geeigneten anorganischen oder organischen Säure gebildet werden. Beispiele hiefür sind das Hydrochlorid und Hydrobromid, die bevorzugt sind, das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, 
 EMI2.4 
 
Eine Lösung von   89,   2 g 1, 4-Diacetoxy-5, 8-dihydronaphthalin in   1, 8 1   Eisessig und 72 ml Wasserwird mit 106, 6 g Silberacetat und danach mit 81, 2 g Jod versetzt. Die resultierende Aufschlämmung wird bei 85 :   10 C   3 h unter Stickstoff erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. 



   Zu einer Lösung des obigen Rückstandes in 11 Methanol wird bei   00C   eine Lösung von 160 g Natriumhydroxyd in 800 ml Wasser zugesetzt und die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird der grösste Teil des Methanols im Vakuum entfernt, die erhaltene wässerige Lösung wird rasch abgekühlt, mitkalter konz. Chlorwasserstoffsäure   angesäuert   und dann gründlich mit n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und Im Vakuum nahezu zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Äther gewaschen, wobei 20 g der Titelverbindung vom Fp. 221 bis 2240C erhalten werden. b)   5, 8-Dihydroxy-3a, 9a-cis-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2, 2-dimethylnaphtho-[2, 3-dJ-1, 3-dioxo1.   



   Eine Aufschlämmung von 19, 6 g (0, 10 Mol)   1, 4, 6, 7-Tetrahydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin In   250 ml 2, 2-Dimethoxypropan wird in Gegenwart einer Spur   p-Toluolsulfonsäure   gerührt. Nach 15 min hat sich fast der ganze Feststoff aufgelöst. Nach 1 h wird die Lösung mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und die resultierende Lösung wird durch Celit filtriert, um eine kleine Menge suspendierter Stoffe zu entfernen ; das Filtrat wird mit verdünntem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und Im Vakuum konzentriert, wobei 18 g kristallines Produkt erhalten werden. 
 EMI2.5 
 
3- (Epoxy) -propoxyJ-3a, 9a-cis-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2, 2-dimethylnaphtho-[2, 3-dJ-1, 3-dioxol-5-ol. 



   Eine gerührte Mischung von   5, 8-dihydroxy-3a, 9a-cis-3a, 4, 9, 9a- tetrahydro - 2, 2 - dimethylnaphtho-     [2, 3-dJ-1, 3-dioxol,   60 ml Epichlorhydrin, 60 ml Aceton und 10 ml Wasser wird unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Dann wird Im Verlauf von 15 min eine Lösung von   3,     2 g   Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser zu- 

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 gesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch weitere 45 min unter   Rückfluss   erhitzt. 



   Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum konzentriert (es ist darauf zu achten, dass jeder Überschuss an Epichlorhydrin entfernt wird, um eine weitere Alkylierung während der Extraktion der Base zu vermeiden), und der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die wässerige Schicht wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 28, 8 g eines Öls konzentriert. 



   Das Öl wird mit einer vorher hergestellten Probe von 6, 1 g vereinigt (zusammen   34,     9 g),   in Äthylacetat gelöst und gründlich mit kaltem verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden rasch gekühlt, mit kalter verdünnter wässeriger Essigsäure angesäuert und die resultierende Lösung wird gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum zu 11, 5 g eines Öls konzentriert. Das Öl wird in Chloroform aufgenommen und auf eine Aluminiumoxydsäule gebracht (300 g, Aktivität   ni,   neutral). Die Fraktionen 1 bis 3 (250 ml) bestehen aus nichtpolarem Material.

   Die Fraktionen 3 bis 10 (250 ml) ergeben 3, 1 g der Titelverbindungnach Konzentrieren im Vakuum und Verreiben mit Hexan/Isopropyläther. 
 EMI3.1 
 {3- [ (l, l-Dimethyläthyl)-amino]-2-hydroxypropoxy}-3a, 9a-cis-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2, 2-dimethyl-[2,3-d]-1,3-dioxol-5-ol in 40 ml absolutem Äthanol, 30 ml Benzol und 20 ml tert. Butylamin wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man die Titelverbindung. 



    Beispiel 2 : cis-4- {3- [1, l- (Dimethyläthyl)-amino]-2-hydroxypropoxy}-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6, 7-    naphthalintriol, Hydrochlorid (1 : 1). 
 EMI3.2 
 {3- [ (l, l-Dimethyläthyl)-amino]-2-hydroxypropoxy)-3a, 9a-eis-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2, 2-dimethyl-löst und 1 h bei Raumtemperatur belassen. Diese Lösungwird dann im Vakuum zu einem Schaum konzentriert.   der inheissem Isopropanol   gelöst, mit Norit entfärbt und mit Äther verdünnt wird. Der resultierende Nieder- schlag wird der gleichen Behandlung unterzogen, wobei man   1,     2 g   amorphen Feststoff erhält. Das amorphe
Material (1, 2 g) wird dann aus Isopropanol rekristallisiert und ergibt 0,30 gkristallinen Feststoff,   Fp. 178   bis   1850C. 



  Beispiel 3 : eis-4- 2-Acetyloxy)-3- [ (1, 1-dimethyläthyl)-aminoi-propoxy)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6, 7-    naphthalintriol, Triacetatester, Hydrochlorid (1 : 1).   cis-4-J3- [ (l, l-Dimethyläthyl)-amino]-2-hydroxypropoxy}-5, 6, 7, 8-tetrahydro- 1, 6, 7-naphthalintriol-    hydrochlorid (1 : 1) (3, 62 g) wird zu 50 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und die resultierende Lösung wird unter tropfenweisem Zusatz von 6, 4 ml Acetylchlorid bei 0 bis 50C gerührt. Nach Beendigung des Zusatzes lässt man die Lösung 1 h bei Raumtemperatur stehen, konzentriert sie dann im Vakuum, verdünnt den Rück- stand mit   wässerigem Natriumbicarbonat   und extrahiert mit Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werdenmit   gesättigtem wässerigem Natriumchlorid   gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.

   Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst, rasch abgekühlt und mit Isopropanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und rekristallisiert und ergibt die Titelverbindung. 



   Beispiel4 :cis-4-{3-[(1,1-Dimethyläthyl)-amino]-2-hydroxypropoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7- naphthalintriol, 1-Acetat. 



   Eine Lösung von cis-8-{3-[(1,1-Dimethyläthyl)-amino]-2-hydroxypropoxy}-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2- dimethylnaphtho-[2,3-d]-1,3-dioxol-5-ol (7,31 g) und Benzaldehyd (5, 3 g) in 100 ml Xylol wird 48 h lang unter konstanter Abtrennung von Wasser (Dean-Stark-Falle) zum Rückfluss erhitzt. Das Xylol und der meiste überschüssige Benzaldehyd werden im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in einer Mischung von Pyridin (70 ml) und Essigsäureanhydrid (30 ml) aufgenommen und die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Pyridin und das überschüssige Essigsäureanhydrid werden im Vakuum entfernt,   der Rückstand   wird in einer kalten (0 C) Mischung von 225 ml   5% iger Chlorwasserstoffsäure   und 25 ml Methanol aufgenommen, und die Reaktionsmischung wird 2 h bei 0 bis 50C gerührt.

   Das meiste Methanol wird im Vakuum entfernt, wonach man die Lösung mit   5% gem   wässerigem Natriumbicarbonat basisch macht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und ergeben nach Konzentrieren im Vakuum die Titelverbindung. 



     Beispiel 5 : eis-4-12- (Aoetyloxy)-3- [ (1, 1-Dimethyläthyl)-amino -propoxyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6,   7naphthalintriol, 1-Acetat. 



    Eine Lösungvon 6, 2g cis-8- [2, 3- (Epoxy)-propoxy]-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2, 2-dimethylnaphtho- [2, 3-d]-      1, 3-dioxol-5-ol   in 80 ml absolutem Äthanol, 60 ml Benzol und   20ml Benzyl-tert. butylamin   wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft,   der Rückstand   wird in 70 ml Pyridin und 30 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen und die gebildete Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.

   Dann dampft man die   Lösung im   Vakuum zur Trockne ein, versetzt sie mit 

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 einer kalten (60C) Mischung von 225 ml   5% niger   Chlorwasserstoffsäure und 25 ml Methanol und rührt die Mischung 2 h bei   QOC.   Die Lösung wird dann mit   5% gem   wässerigem Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. 



   Der obige Rückstand wird in 250 ml Eisessig gelöst, 1 Äquivalent konz.   Chlorwasserstoffsäure wird   zugesetzt und die resultierende Lösung wird in Gegenwart von 5 g 10% Palladium/Kohle bei 3, 5 bis   4, 2 kg/m2   hydriert. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält. 
 EMI4.1 
   6 : 8- {3- [ (l, l-Dimethyläthyl)-amlno]-2-hydroxypropoxy}-3a, 9a-trans-3a, 4, 9, 9a-tetrahy-dro-2, 2-dimethylnaphtho- [2, 3-dl-1, 3-dioxol-5-ol.    



   Setzt man nach dem Verfahren von Beispiel 1 wasserfreien Eisessig an Stelle der Lösung von Eisessig In Wasser gemäss Abschnitt (a) ein, erhält man die Titelverbindung.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 4-[3- (Subst. amino) -2-hydroxypropoxy]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6, 7- naphthalintriolen der allgemeinen Formel EMI4.2 EMI4.3 nen Formel EMI4.4 worin R5 undR beide Wasserstoff, nied. Alkyl oder Aryl bedeuten, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel H2N-R4' (VI) EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2
AT378778A 1976-02-09 1978-05-24 Verfahren zur herstellung von neuen 4-(3-subst. amino-2-hydroxpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6,7-naphthalintriolen AT350539B (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028940A1 (de) * 1979-11-13 1981-05-20 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Antiarrhythmische Tetrahydronaphthalinderivate
EP0229947A1 (de) * 1985-12-13 1987-07-29 Rorer International (Overseas) Inc. Neue kristalline Salze von Aryloxy-propanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028940A1 (de) * 1979-11-13 1981-05-20 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Antiarrhythmische Tetrahydronaphthalinderivate
EP0229947A1 (de) * 1985-12-13 1987-07-29 Rorer International (Overseas) Inc. Neue kristalline Salze von Aryloxy-propanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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