DE1038047B - Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Iminodibenzylen und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von basisch alkylierten, substituierten Iminodibenzylen und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Kernsubstituierte Iminodibenzyle sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen der allgemeinen Formel

X-

10

Alkylen — Am

in der Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei bis vier Brückengliedern, Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen ao gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochener Alkyleniminorest mit fünf oder sechs Ringgliedern und X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie auch deren Salze, antiallergische und sedative Wirksamkeit besitzen und zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten in Betracht kommen.

Es ist bekannt, N-aminoalkylierte Iminodibenzyle durch Umsetzung von Iminodibenzyl in Gegenwart säurebindender Mittel mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel

HO —Alkylen —Am

in der Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei bis vier Brückengliedern und Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochener Alkyleniminorest mit fünf oder sechs Ringgliedern bedeuten, herzustellen und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze überzuführen. Diese Verbindungen zeigen antiallergische Wirkung (Helvetica ChimicaActa, Bd. 37, 1954, S. 472 bis 483, und deutsche Patentschrift 829 167).

Die neuen kernsubstituierten N-aminoalkylierten Iminodibenzyle und deren Salze werden erhalten, wenn man bei dem Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Iminodibenzylen und deren Salzen durch Umsetzung von Iminodibenzylen in Gegenwart säurebindender Mittel mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

H O — Alkylen — Am,

in der Alkylen und Am die angegebenen Bedeutungen haben, sowie gegebenenfalls Behandlung der erhalte-Verfahren zur Herstellung

von N-aminoalkylierten Iminodibenzylen

und deren Salzen

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 22. September 1954

Dr. Walter Schindler, Riehen, Basel,

und Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

nen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, substituierte Iminodibenzyle der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂

-I-x

NH

in der X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, umsetzt.

Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, mittels denen man das Dihalogen- oder Dimetäiyl-iminodibenzyl, vorteilhafterweise unmittelbar vor der Reaktion, in sein Alkalisalz überführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, unter Erhitzen vorgenommen.

Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

HO- Alkylen — Am

kommen insbesondere die Halogenide in Frage; im einzelnen seien genannt: Dimethylaminoäthylchlorid,

«09 600/456

Diäthylaminoäthylchlorid, Methyläthylamino-äthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, Pyrrolidinoäthylchlorid, Morpholinoäthylchlorid, /?-Dimethylaminopropylchlorid, /?-Dimethylamino-isopropylchlorid, y - Dimethylamino - propylchlorid, δ - Dimethylaminobutylchlorid, α - Methyl - γ - dimethyl - amino - pentylchlorid, Di-n-propylamino-äthylchlorid, Methyl-isopropylaminoäthylchlorid, Di - isobutylamino- äthylchlorid, Di-n-butylamino-äthylchlorid oder die entsprechenden Bromide oder Jodide.

Als kernsubstituierte Iminodibenzyle seien genannt: 3,7-, 2,8- oder 1,9-Didhlor- oder Dibrom-iminodibenzyl, 3,7- oder 2,8-Dimethyl-iminodibenzyl.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, bilden die verfahrensgemäß erhaltenen tertiären Basen in Wasser lösliche Salze.

Im Vergleich zu bekannten, in den beiden aromatischen Ringen nicht substituierten N-aminoalkylierten Iminodibenzylen (deutsche Patentschrift 829 167) zeigen die erfindungsgemäßen kernsubstituierten N-aminoalkylierten Iminodibenzyle geringere vegetative Nebenwirkungen bei der Behandlung gewisser Formen von Geisteskrankheiten.

Die geringeren vegetativen Nebenwirkungen ergeben sich aus den nach der Anordnung von Magnus bestimmten Atropinwerten. So liegt der Atropinwert von S-C/J-Dimethylaminopropy^-S^-dichlor-iminodibenzyl 5mal höher als derjenige von 5-(/?-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl, der Atropinwert von 5 -(y-Dimethylamino-propyl) - 3,7 - dichlor-iminodibenzyl l,8mal höher als derjenige von 5-(y-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl und der Atropinwert von 5-(/?-Pyrrolidino-äthyI)-3,7-dichlar-iminodibenzyl l,6mal höher als derjenige von 5-(/?-Pyrrolidinoäthyl)-iminodibenzyl.

Die antiallergische Wirksamkeit (Antihistaminwirkung) der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ist für therapeutische Zwecke durchaus befriedigend. Beim direkten Vergleich der im Zusammenhang mit dem Atropinwert aufgeführten sechs Verbindungen ergeben sich zwar für die unchlorierten Iminodibenzylderivate etwas höhere Antihistaminwirksamkeiten als für die entsprechenden dichlorierten Iminodibenzyle.

Klinische Feststellungen haben demgegenüber ergeben, daß die sedative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen, in den Benzolkernen substituierten Iminodibenzyle bedeutend stärker ist als diejenige der zum Vergleich herangezogenen, in den Benzolkernen unsubstituierten analogen Iminodibenzyle.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren; Teile bedeuten darin Gewichtsteile.

Beispiel 1

XH₉-CH.

13,2 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in 50 Volumteilen absolutem Benzol gelöst. Dazu gibt man 7 Teile /S-Dimethylamino-propylchlorid in 50 Volumteilen absolutem Benzol, tropft dann bei 45 bis 55° C innerhalb ¹Ii Stunde 2,1 Teile Natriumamid in Toluol zu, hält anschließend noch 2 Stunden bei dieser Temperatur und kocht schließlich 14 Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man ab und schüttelt mit Wasser. Dann wird die Benzolschicht mehrmals mit je 20

ίο Volumteilen 2 η-Essigsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten essigsauren Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und

*5 eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(/?-Dimethylamino-propyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl [5-(/?-Dimethylamino-propyl)-3,7-dichlor-10,ll -dihydro-dibenzo-(b, f)-azepin] unter 0,004 mm Druck bei" 173 bis 175° C übergeht.

Mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 254° C.

Beispiel 2 CH₂-CH₂

CH₂-CH₂-CH₂-N:

XH₉

CH,

13,2 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in 50 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit einer Lösung von 2,2 Teilen Natriumamid in Toluol versetzt und zur Bildung des Natriumsalzes eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird auf 50° C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 6,5 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid in absolutem Benzol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 50° C weiter und kocht anschließend 16 Stunden unter Rückfluß. Dann saugt man heiß durch etwas Kohle ab, wäscht das Filtergut gründlich mit heißem Benzol

und dampft die vereinigten Benzollösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, das 5-(7-Dimethylaminopropyl)-3,7-dichlor - iminodibenzyl [5 - (γ - Dimethylamino - propyl) SJ-dichlor-lO.ll-dihydro-S-dibenzo-Cb.^-azepinjgeht unter 0,01 mm Druck bei 175 bis 179° C über.

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kann aus Aceton umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 174 bis 175° C.

In analoger Weise erhält man das 5-(/?-Piperidinoäthyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl [5-(/?-Piperidinoäthyl) -3,7- dichlor-10,11 -dihydro-5-dibenzo - (b, f) - azepin] vom Kp._0-007 191 bis 193° C, dessen Hydrochlorid bei 238 bis 240° C schmilzt, sowie das 5-(/-DimethyIaminopropyl)-2,8-dimethyl-iminodiben-

zyl, dessen Hydrochlorid bei 177 bis 178° C schmilzt, ferner das 5-(/?-Pyrrolidino-äthyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 240° C schmilzt.

CH,

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Iminodibenzylen und deren Salzen durch Umsetzung von Iminodibenzylen in Gegenwart säurebindender Mittel mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

   HO — Alkylen — Am,

   in der Alkylen einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei bis vier Brückengliedern und Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochener Alkyleniminorest mit fünf oder sechs Ringgliedern bedeuten, sowie gegebenenfalls Behandlung der erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Iminodibenzyle der allgemeinen Formel

   X —

   -X

   in der X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, zu N-aminoalkylierten substituierten Iminodibenzylen der allgemeinen Formel

   CH₉-CH,

   X-k

   4-χ

   Alkylen — Am

   umsetzt.

   ¹NH

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 829 167; Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 472 bis 483.