CH618162A5

CH618162A5 -

Info

Publication number: CH618162A5
Application number: CH91575A
Authority: CH
Inventors: Willem Jacob Van Der Burg
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1974-01-31
Filing date: 1975-01-27
Publication date: 1980-07-15
Also published as: US4002632A; SE418615B; DK141095C; DE2503407C2; IE40661L; SE7501002L; GB1500042A; ZA75417B; FI750233A; ES452602A1; IE40661B1; DE2503407A1; FI60563C; CA1053671A; ES452601A1; HU169160B; NL178593C; CH618684A5; FR2272676B1; BE825018A

Description

65 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer tetracyclischer Piperidinderivate.

Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I

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CR2)ri

[i]

in welcher

Ri und R2 jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1-6C)-, Alkoxy-(l-6C)-, Alkylthio-(l-6C)- oder Tri-fluormethylgruppe,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-6C)- oder Aralkyl-(7-10C)-Gruppe,

rundr' 0,1 oder 2,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR, oder eine Methylengruppe, und

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-4C)-Gruppe bedeuten,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Stickstoffoxide sehr wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der Formel I besitzen besonders antidepressive Aktivität und sind damit geeignet zur Behandlung von Patienten, die an Depressionen leiden.

Es sind Verbindungen bekannt, die sich von den erfin-dungsgemäss erhältlichen dadurch unterscheiden, dass sie einen Pyrrolidinring anstelle des Piperidinringes besitzen. Diese bekannten Pyrrolidinderivate hemmen die Aktivität des zentralen Nervensystems. Aufgrund verschiedener biologischer Untersuchungen wurde der Schluss gezogen, dass die bekann-

20 ten Pyrrolidinderivate besonders geeignet sind zur Behandlung von Stress- und Erregungszuständen oder in anderen Worten: dass die Verbindungen angewandt werden können als Sedativa oder Tranquillizer.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die erfin-25 dungsgemäss hergestellten Verbindungen neben massigen sedativen Eigenschaften eine deutliche Antagonismuswirkung bei der Untersuchung der Reserpinantagonismus und der Umkehrung der Reserpinwirkung zeigen, die charakteristisch ist für eine antidepressive Aktivität, während die bekannten Pyr-30 rolidinderivate bei diesen Versuchen eine gegenteilige Wirkung zeigen. Diese Kombination von antidepressiven und sedativen Eigenschaften macht die neuen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung von depressiven Patienten mit Selbstmordneigungen.

35 Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen daneben eine verbesserte Resorption bezogen auf die bekannten Pyrrolidinverbindungen, wodurch geringere orale Dosen ausreichend wirsam sind.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch Cycli-40 sierung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III

(I^r1

(iii)

in welcher Rt, R2, R3, X, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, oder von einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen unter Wasserabspaltung hergestellt. Diese Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels.

65

Diese Cyclisierung kann durch Zugabe eines Katalysators beschleunigt werden, um die Dehydratisierung während der Cyclisierung anzuregen. Geeignete Katalysatoren sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphoroxid, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure,

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Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid, usw.

Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen, die nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden können, wie es für derartige Verbindungen üblich ist, z. B. auf die im untenstehenden Formelschema angegebene

Weise. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, die Ausgangssubstanz III zu isolieren. Wie aus dem Formelschema hervorgeht, wird die Verbindung der Formel IIIA auch durch Erhitzen in saurem Milieu direkt in eine Verbindung der Formel I umgewandelt, ohne die Verbindung der Formel III zu isolieren.

Formelschema

(COOEt)

EtONa

OEt

(bekannte Verbindung)

HCHO/

EtO

R3NH2

OEt

Oct i

EtONa in EtOH/DMSO

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0=C I

\ I

5n HCl OEt R-

(Rückfluss)

11 IA

1

HCl 5n (Rückfluss)

L

z.B.

• PPA, Sn.HCl, etc.

Zur Vereinfachung wurden im obigen Schema die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten Rt und R2 weggelassen.

Die bei der Definition der Gruppen Rt, R2 und R3 erwähnte Alkylgruppe kann eine verzweigte oder nichtverzweigte Alkylgruppe sein und enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl oder Neopentylgruppe. Die gleiche Definition bezieht sich auf die Alkylgruppe der Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bei Rt und R2.

Die Aralkylgruppe, wie sie in der Definition für R3 erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-propyl- oder 1-Methylphenyläthylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Die Säureadditionssalze werden z. B. auf übliche Weise durch Umsetzung der freien Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt. Geeignete Säuren in diesem Zusammenhang sind z. B. Salzsäure, Brom-wasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.

Die quaternären Ammoniumverbindungen besonders die niederen (1 bis 4 C) Alkyl-ammonium Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung der tertiären Amine der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Methylbromid.

40 Die Stickstoffoxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten durch Oxidation der tertiären Amine der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.

Es ist natürlich möglich, die Substituenten R: und/oder R2 45 in der erhaltenen Verbindung zu modifizieren.

So kann eine vorhandene Hydroxylgruppe umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. Vorzugsweise sind diese Substituenten (R1; R2) jedoch schon 50 in den Ausgangssubstanzen vorhanden.

Obwohl der gewünschte Substituent an dem Stickstoffatom in 2-Stellung des Moleküls I vorzugsweise schon in den Ausgangssubstanzen vorhanden ist, kann dieser Substituent (R3 55 nicht Wasserstoff) sehr gut erst in die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eingeführt werden.

So können unsubstituierte Amine der allgemeinen Formel 1 (R3 = H) auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Diese 60 Alkylierung wird jedoch vorzugsweise durchgeführt, indem man das fragliche Stickstoffatom z. B. mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acyliert und anschliessend die Keto-Gruppe des erhaltenen n-Acyl-Derivats reduziert. Eine Methylgruppe an dem Stickstoffatom (R3 = CH3) wird vorzugsweise nach 65 dem Eschweiler-Clarke-Verfahren eingeführt (Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder durch Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhy-drid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril.

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Die substituirten Amine der Formel I (R3 =t= H) können ferner umgewandelt werden in die entsprechenden unsubstitu-ierten Amine der Formel I (R = H). Ein sehr bequemes Verfahren hierzu besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aral-kylsubstituierten Amins I mit einem Chlorameisensäureester und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Verbindung.

Die mit den erhaltenen Verbindungen zubereiteten antidepressiven Mittel können oral, rectal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.

Zusammen mit geeigneten Zusätzen und/oder Hilfsmitteln können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragees verpresst werden. Sie können auch auf übliche Weise in Kapseln eingebracht werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen I als Injektionspräparate in Form von sterilen Lö-5 sungen, Emulsionen oder Suspensionen zubereitet werden.

Bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind solche, bei denen X ein Sauerstoffatom, die Gruppe >NCH3 oder eine Methylengruppe, R3 eine Methylgruppe, r und r' 0 oder 1 und Ri und/oder R2 eine Methylgruppe, vor-10 zugsweise in 6- und/oder 12-Stellung bedeuten.

In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt:

l,2,3,4-Tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino[3,4-c]-cyclo-heptatrien

X = O oder S

l,2,3,4-Tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-oxepin oder -thiepin l,2,3,4-Tetrahydro-9H-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-azepin

Beispiel 1

Herstellung von 2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-pyridino[3,4-c]-cycloheptatrien-maleat 23,5 g 3-(2-Benzyl-phenyI)-5-carbäthoxy-l-methyl-piperi-don-4 wurden zu 425 ml 5n-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und anschliessend mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert und der Benzolauszug mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde mit 2n-Salz-säure extrahiert. Der Salzsäureauszug wurde dann mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Nach Extrahieren in Äther, Auswaschen, Trocknen und Abdampfen des Äthers erhielt man 13,6 g eines Gemisches von 3-(2-Benzyl-phenyl)-l-methyl-piperidon-4 und 2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino[3,4-c]-cycloheptatrien.

Dieses Gemisch wurde zu 100 g Polyphosphorsäure gegeben und 1 h unter Rühren auf 100 ° C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und alkalisch gemacht. Nach Extrahieren in Äther, Waschen des Ätherauszugs mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magne-50 siumsulfat und Eindampfen erhielt man 9,6 g 2(N)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-pyridino-[3,4-c]-cyclo-heptatrien. Die bräunliche Farbe wurde durch Waschen mit Äther entfernt.

Das Maleinsäuresalz wurde erhalten durch Behandlung der 55 freien Base mit einer alkolischen Lösung von Maleinsäure. Ausbeute 9,8 g Maleat, Fp 160 bis 162 ° C.

Bei Behandlung der freien Base mit Wasserstoffperoxid erhielt man das entsprechende Stickstoffoxid und mit Methyl-^ jodid das entsprechende Jodmethylat (Fp 245-250 ° C).

Beispiel 2

2(N)-Methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e|-pyridino[3,4-c]-cycIoheptatrien 65 Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 28 g 3-[2-(p-Methoxybenzyl)-phenyI]-5-carbäthoxy-l-methyl-piperi-don-4 umgewandelt in 13,5 g 2(N)-Methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino-[3,4-c]-cyclohep-

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tatrien, hellgelbes Öl; Rf in Methanol = 0,4 (auf Si02). Fp. des Fumarates: 195—202 ° C.

Beispiel 3

2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d] -oxepin-maleat

25 g 3-(2-Phenoxy-phenyl)-5-carbäthoxy-l-methyl-piperi-don-4 wurden zu 500 ml 4n Salzsäure gegeben und das Gemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise extrahiert, wobei man ein Gemisch des Endproduktes und des 5-Descarboxy-Ausgangsproduktes erhielt.

Dieses Gemisch wurde 1,5 h auf 95 bis 100 ° C in 130 g Polyphosphorsäure unter Rühren erhitzt. Das Endprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert. Ausbeute 11,5 g Maleat, Fp 136-140 ° C.

Beispiel 4

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurden hergestellt:

2(N), 12-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f] -pyri-dino[3,4-d]-oxepin maleat, Fp: 169-171 ° C;

2(N)-Methyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-oxepin fumarat, Fp: 200-203 ° C.

Beispiel 5

2N-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino[3,4-d]-thiepin-maleat

2,5 g 3-(2-Phenylthio-phenyl)-l-methyl-piperidon-4 wurden zu 30 g Polyphosphorsäure gegeben und anschliessend da

Gemisch 1 h auf ungefähr 100 ° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Beim Extrahieren des Gemisches mit Äther, Waschen des Ätherauszugs mit Wasser, s Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 1,6 g 2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridino-[3,4-dl-thiepin (Öl).

Das ölige Produkt wurde dann mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure behandelt, wobei man das Maleat in kri-io stalliner Form erhielt. Fp: 159—161 ° C.

Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:

2(N),9(N')-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyri-dino[3,4-d]-azepin-maleat; Fp: 175—179° C;

2(N),6-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyri-15 dino[3,4-c]-cycloheptatrien-maleat und -hydrochlorid; Fp. des Maleates: 177-178 °C;

2(N)-Methyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridino[3,4-c]-cycloheptatrien ;

2(N)-Propyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,e]-pyridi-20 no[3,4-c]-cycloheptatrien;

2(N)-Phenyläthyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,ej-py-ridino[3,4-c]-cycloheptatrien ;

2(N)-Benzyl-9(N)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f] -pyridino[3,4-d] -azepin ; 25 1,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo[a,c] -pyridino[3,4-c]-cyclo-heptatrien;

9(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo[b,f]-pyridi-no[3,4-d]-azepin;

2(N)-Methyl-12-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydro-diben-30 zo[b,f]-pyridino[3,4-d]-thiepin.

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer tetracyclischer Piperidinderivate der allgemeinen Formel 1

CR2r1

[I]

in welcher

Rt und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Al-kyl-(l-6C)-, Alkoxy-(l—6C)-, Alkylthio-(l-6C)- oder Tri-fluormethylgruppe,

R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1-6C)- oder Aral-kyl-(7—10C)-Gruppe,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe oder die Gruppe >NR4,

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-4C)-Gruppe und r und r' jeweils 0,1 oder 2 bedeuten, sowie deren Säuread-25 ditionssalze,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(RJ 1 r

[iii]

oder ein Säureadditionssalz davon bei erhöhter Temperatur unter Wasserabspaltung cyclisiert und anschliessend die erhal- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von tene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz 50 Verbindungen der Formel Ia übergeführt wird.

(Ia)

3

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in welcher Rt, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib

CR,)

1 r

N'

I

R,

CR2)r.

(Ib)

in welcher Rt, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.

25 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic

(Ic)

in welcher Ra, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id

50

(Id)

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4

in welcher X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom, r und r' 0 oder 1 und Rj und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.
6. Verfahren zur Herstellung neuer tetracyclischer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I

CD

in welcher

Ri und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Al-kyl-(l-6C)-, Alkoxy-(l-6C)-, Alkylthio-(l-6C)- oder Tri-fluormethylgruppe,

R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1-6C)- oder Aral-kyl-(7-10C)-Gruppe,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylen-25 gruppe oder die Gruppe >NR4,

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-4C)-Gruppe und r und r' jeweils 0,1 oder 2 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemei-30 nen Formel IIIA

CVrf ciha)

in welcher Rt, R2, R3, r, r' und X dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und Et Äthyl bedeutet, bei erhöhter Temperatur in saurem Milieu cyclisiert und anschliessend die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt wird.
7. Verwendung eines tertiären Amins der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
8. Verwendung eines tertiären Amins der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 6 zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden Stickstoffoxid-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure oxidiert.

55 10. Verwendung einer Verbindung der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 6 zur Herstellung der entsprechenden Stickstoffoxid-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure oxidiert.

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