DE1906593B2

DE1906593B2 - Neue Derivate von Benzazocinen

Info

Publication number: DE1906593B2
Application number: DE19691906593
Authority: DE
Inventors: Dusan Dr. Bruessel Zikovic
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1968-02-12
Filing date: 1969-02-11
Publication date: 1978-08-10
Also published as: NL6902057A; ES363527A1; FR2001730A1; SE356746B; DE1906593A1; BE728220A; DE1906593C3; GB1193534A; BR6906295D0

Description

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Υ—CO—R"— Y (III)

umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

HN

X N—CO—R"-Y

IO

worin

A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,

X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom,

R und R' je einen Methylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Alkyleniminoresi, der höchstens 7 Kettenglieder aufweist, und

R" einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzazocin der allgemeinen Formel II

45 R'

umsetzt, wobei in diesen Formeln, A, X, R, R,' R" die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Y ein Halogenatom bedeutet, und daß man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.

3. Mittel mit antidepressiver, antispasmotischer, analgetischer, antihistaminischer und antiinflammatorischer Wirkung, mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthaltend.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Benzazocinderivate der allgemeinen Formel

X N —C —R"—N

worin A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom,

R und R' je einen Methylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Alkyleniminorest, der höchstens 7 Kettenglieder aufweist, und
R" einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden beispielsweise nach dem folgenden an sich bekannten Verfahren hergestellt:

Man kondensiert ein Benzazocin der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid einer omega-Halogensäure der allgemeinen Formel IH, wonach das so erhaltene omega-Halogenacylbenzazocin der allgemeinen Formel IV mit einer Stickstoffverbindung der allgemeinen Formel V kondensiert wird gemäß folgendem Schema

X NH+Y —CO —R"—Y

KJ

(11)

X N —CO-R"---Y

(IV)

(IV) + HN

R'

(V)

(D

In diesen Formeln bedeutet Y ein Halogenatom, während die anderen benutzten Symbole die schon gegebene Bedeutung besitzen.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind pharmakologische Mittel, welche starke antidepressive, antispasmotische, analgetische und antihistaminische Eigenschaften besitzen, und sind gleichfalls antiflammatorische Mittel. Für die pharmakologischen Tests wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen benutzt:

A. 8-Chlor-6-(3-dimethylamino-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin (100),

B. e-Chlor-o-pyrrolidino-acetyl^^AS-tetrahydro-1,6-benzothiazocin (72,3),

C. 9-Fluor-l-(2-dimethylamino-propionyl)-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -benzazocin (98,1),

D. S-Chlor-o-dimethylamino-acetyl^AS-tetrahydro-1,6-benzothiazocin (77),

E. ί -Dimethylamino-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin (84),

F. 9-ChIor-l-(3-Dimethylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin (114,8),

G. 1 -(2- Piperidino-propiony I)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin (60,7).

Die in Klammern angegebenen Zahlenwerte sind diejenigen für die letale Dosis (DL₅₀) bei der Ratte bei intravenöser Verabreichung, ausgedrückt in mg der freien Base, bezogen auf kg Tier.

Man vergleicht die Potentialisation bei der Amphetamin-Stereotypie des erfindungsgemäßen Produktes A mit derjenigen des 5-(2-Dimethylaminoäthyl) - 2,3 - dihydro - 2 - phenyl -1,5 - benzothiazepin-4(5 H)-on (Produkt H), welches ein wohlbekanntes is Antidepressant ist, unter Anwendung der Methode von C. H al Ii well, R. M. Quint on und P. R. Williams (Brit. J. Pharmacol. 23, [1964] 330). Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:

Produkt Dosis

Potentiell- DL₅₀
sation

Therapeutischer
Index

19 mg/kg
45 mg/kg

189%
178%

100
31

5,2 0,7

Man sieht, daß mit einer um mehr als die Hälfte jo verringerten Dosis das Produkt A ein höheres Potentialisator-Vermögen als das Produkt H besitzt.

Antispasmotischc Aktivität

In dem Test von K ο η ζ e t I und R ο e s s 1 e r r, gemäß der Abänderung von J. Lulling, P. L i evens, F. El Sayed und J. Prignot (Arzneimittel-Forschung 18, [1968], 995) wurde verglichen das Produkt B der Erfindung mit dem Theophyllin in ihrer Aktivität gegenüber dem Krampf, wie er bei dem Meerschweinchen durch Histamin, Acetylcholin und Serotonin hervorgerufen wird. Es wurde so die wirksame Dosis (DE₅₀ in mg/kg) gegen diesen Krampf für die folgenden Substanzen bestimmt:

Produkt	I)E₅₀ in mg/kg Acetylcholin	gegen den Krumpf. Serotonin	hervorgerufen durch Histamin	ULv,	Therapeu tischer Index
B	2	3	2,5	72,3	36,1
Theophyllin	8	2—4	4	170	21,2

Man sieht, daß die erfindungsgemäße Verbindung B eine ausgezeichnete Aktivität im Vergleich zu Theophyllin besitzt, welches ein bewährtes Antispasmotikum ist.

In dem Bariumchlorid-Test (isoliertes Duodenum der Ratte) gemäß der Methode von D. W e 1 I e η s (Arzneimittelforschung, 17, [1966], 495—97) besitzt die Verbindung B eine vergleichbare Aktivität mit derjenigen des Papaverins, welches ein anderes wertvolles Antispasmotikum ist.

In dem Test des Tremorinantagonismus [vergleiche H. R. I η g, G. S. D a w e s und 1. W a j d a (J. Pharm. Exptl. Therap. 85, (1945), 85), R. C. R a t h b u η und I. H. S 1 a t e r (Psychophaimacologie, 4, (1963), 114)] wurden die folgenden Ergebnisse mit einer Dosis von

10 mg mit den erfindungsgemäßen Produkten A, D und E mit Orphenadrin als Vergleichsprodukt erhalten:

Produkt	Verringe	Verrin	DL₅₀	Therapeu
	rung des	gern des		tischer
	Zitterns	Speichel		Index
	CH,	flusses
A	55	40	100	10
D	59,5	36,9	77	7,7
E	50,5	54	84	8,4
Orphenadrin	45,2	62,4	37	3,7

Analgetische Aktivität

Bei Anwendung des »>Writhing Test« mit Essigsäure nach L. C. Hendershot und J. F ο r s a i t h (J. Pharmacol, exptl. Therap. 125, [19571,237) wurden die folgenden Ergebnisse für die erfindungsgemäßen Produkte A, C, D, F und G mit Pethiuin als Vergleichssubstanz erhalten:

Produkt	DE₅₀ in mg/kg	DL»	Therapeu	IO
			tischer
			Index
A	31	100	3,2	15
C	35	98,1	2,8
D	30	77	2,5
F	37	114,8	3,1
G	37,5	60,7	1,6
Pethidin	37	34	0,9

Die erfindungsgemäßen Produkte werden auf buccalem oder parenteralem Weg verabreicht in der Form flüssiger oder fester Mittel, welche die üblichen Exzipientien enthalten. Die Einheitsdosis schwankt zwischen 150 und 250 mg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

1-Dimethylamino-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -benzazocin

Man erwärmt auf 9O⁰C während 8—9 Stunden in einem mechanisch gerührten Autoklav 19 g 1-Chloracetyl-l^^AS^-hexahydro-l-benzazocin und ungefähr 100 ml Dimethylamin in 100 ml Toluol.

Die Reaktionsmischung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und dann mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Man setzt die Base in der sauren Lösung durch Zusatz einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxyd frei und extrahiert mit Benzol. Die benzolische Lösung wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat unter verringertem Druck auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Schmelzpunkt 67—68° C (Petroläther 40 bis 60⁰C). Schmelzpunkt des Chlorhydrats 213—214°C (Isopropanol).

Analyse für C₁₅H₂₂N₂O · HCl:

Berechnet ... Cl" 12,53, N 9,90%;
gefunden .... Cl" 12,72, N 9,99%.

Das 1 -Chloracetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -benzazocin wurde hergestellt, indem unter mechanischem Rühren und zwischen 0 und +5⁰C eine Lösung aus 23 g von Chloracetylchlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol in eine Mischung aus 30 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-benzazocin und 20 g Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol langsam eingeführt wurde. Die Reaktionsmischung wird unter mechanischem Rühren und bei Raumtemperatur während einer Nacht stehengelassen.

Nach dem Abfiltrieren wird die benzolische Lösung nacheinander mit Wasser, einer 5%igen Natriumhydroxydlösung, wieder mit Wasser und dann mit einer 5%igen Salzsäurelösung und nochmals mit Wasser gewaschen.

Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck auf dem Wasserbad verdampft und der Eindampfrückstand in Petroläther (40—60⁰C) umkristallisiert.

Die folgenden Produkte wurden in analoger Weise hergestellt:

a) S-Chlor-o-dimethylaminoacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-benzothiazocin

Schmelzpunkt 89—9 Γ C.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 222— 224° C.

Analyse für C₁₄H₁₉ClN₂OS ■ HCl: Berechnet:

Cl, gesamt 21,15, CP 10,57, N 8,32, S 9,56%; gefunden:

Cl, gesamt 21,0, Cl" 10,69, N 8,44, S 9,56%.

b) l-(3-Dimethylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l -benzazocin

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 140-141⁰C. Analyse Tür C₁₆H₂₄N₂O · HCI:

Berechnet ... Cl" 11,94, N 9,43%;

gefunden CP 11,82, N 9,25%.

Das l-i

1-benzazocin wurde hergestellt S-Chlor-propionylchlorid.

ausgehend von

c) 8-Chlor-6-(3-dimethylamino-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,6-Benzothiazocin

Schmelzpunkt 102—103⁰C (Petroläther 40—60"C). Schmelzpunkt des Chlorhydrats 190—192 C (lsopropanol-Äther).

Analyse für C₁₅H₂₁ClN₂OS:

Berechnet ... Cl 11,33, N 8,95, S 10,24%; gefunden .... Cl 11,20, N 8,99, S 10,50%.

Analyse für C₁₅H₂₁ClN₂OS · HCl: Berechnet:

Cl, gesamt 20,30, Cl" 10,15, N 8,02, S 9,18%; gefunden:

Cl, gesamt 20,25, CP 10,40, N 7,96, S 9,45%.

dro-1,6-benzothiazocin wurde hergestellt ausgehend so von 3-Chlorpropionylchlorid.

d) 9-Chlor-l -(3-dimethylamino-propionyl)-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -benzazocin

Schmelzpunkt der Base 46—47° C (Petroläther 40 bis 60⁰C).

Analyse für C₁₆H₂₃ClN₂O:

Berechnet ... Cl 12,02, N 9,50%; gefunden .... Cl 12,06, N 9,50%.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 196—197°C (Isopropanol-Äthylacetat).

Analyse für C₁₆H₂₃ClN₂O · HCI: Berechnet:

Cl, gesamt 21,40, Cl" 10,70, N 8,45%; gefunden:

Cl, gesamt 21,23, Cl" 10,63, N 8,44%.

7 8

\ t /<■> rv .u ι · η gemacht. Die freie Base wird mit Benzol extrahiert,

=),H2-^Dimethylaminc)-propionyl)- * _{d dje benzolische Los wird nach dem Waschen}

1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin _{mU Wasserund Trocknen ü} ^K _berwasserfreie_m Natrium-

Schmelzpunkt der Base 43—44°C (Petroläther 40 bis sulfat zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende

60° C). 5 Base, umkristallisiert aus einer Mischung Benzol-

AnpW für Γ HNO- Petroläther (60—90°C), schmilzt bei 102—103°C.

Analyse iur 1^₁₆H₂₄. γν₂ υ. „ „. , , , . . , ... . , . . .

_ , », ,«-,„, Das Chlorhydrat, umknstallisiert in Isopropanol,

^Pe _r ^lcdJ^net ■ * * S 2'™^: schmilzt bei 224-225'C.

kefu'.iden .... N 10,79%.

I₁ , ,„ „ . „ , „,,_r, , . _, Analyse Tür C₁₆H₂₁ClN₁OS-HCl:

Das 1 -(2-Brompropionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro- ίο _{R h} .

1-benzazocin wurde hergestellt ausgehend von Berechnet. ^₁-„_o. vn,_r ο ο o^/

2-Brompropionylbromid. geädS* 9,81, N 7,75, S 8,87%;

0 8-Chlor-6-(2-dimethylamino-propionyl)- Cl, gesamt 19,80, Cl" 9,90, N 7,67, S 8,80%.

2,3,4,5-tetrahydro-l,6-benzothiazocin ^ _{Dje folgenden Produkte wurden in analoger Weise}

Schmelzpunkt der Base 98—99° C (zerrieben in Petrol- hergestellt:
äther 40—W° C).

Analyse für C₁₅H₂₁ClN₂OS: a) 1-Hexamethylenimino-acetyl-

Berechnet... Cl 11,33, N 8,95, S 10,24%; ₂₀ 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin
gefunden .... Cl 11,03, N 8,96, S 10,40%.

_ . , „ , , ., . r Schmelzpunkt des Chlorhydrats (Isopropanol-Äther)

Das 6-(2-Brompropionyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetra- 189—190°C

hydro-1,6-benzothiazocin hat einen Schmelzpunkt von

164—165°C (Benzol). Das Produkt ist wenig löslich Analyse für C₁₉H₂₈N₂O · HCl:

in Benzol und kristallisiert in Benzollösung aus. 25 Berechnet ... Cl" 10,52, N 8,31%;

g) 9-FI_Uor-l-(2-dimethylamino-pro_Pionyl)- g^efunden · · · · ^C1~ ¹⁰<⁴¹' ^{N 8}'^22%·
1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -benzazocin

Schmelzpunkt der Base 60-61"C (Petroläther 40 bis , ?,*!"9¹?^r"¹"i^li5^eri<!ⁱⁿ _u ^O"^acetyl".

_£r._o/-,> ^v ,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin

60 C). JO ^J

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 206-207°C (Iso- Schmelzpunkt der Base 74-75°C (Petroläther 60 bis

propanol). 90° C)

Analyse für C₁₆H₂₃FN₂O · HCl: _Ana, _für C₁₈H₂₅ClN₂O:

Berechnet ... F 6,03, Cl _" II,JNJJ%; ₃₅ Berechnet ... Cl, gesamt 1,,O5,N8,73%;

gefunden .... F 5,94, Cl 11,30, N 9,19%. _{gefunden α>} ^_esamt ,„^ _N ^_%

Das für diese Synthese verwendete 9-Fluor-l-(2- _{Schmelzpunkt des} Chlorhydrats 222,5-226,5°C.
Brompropionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -benzazocin

wurde hergestellt ausgehend von dem 2-Brompro- Analyse Tür C₁₈H₂₅ClN₂O · HCl:

pionylbromid. ίο Berechnet:

h) 9-Fluor-l-(3-dimethylamino-_Propion_yl)- £>- gesamt 19,84, Cl" 10,92, N 7,84%;

1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin 8^e »J ^en

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 163—164°C (Isopropanol). 45 ^c) 6-(3-Piperidino-propionyl)-

2,3,4,5-tetrahydro-l,6-benzothiazocin
Analyse Tür C₁₆H₂₃FN₂O HCl: . . . j >

Berechnet Cl" 11 26 N 8 89%; Schmelzpunkt der Base 70—71°C (Petroläther 40 bis

gefunden.... CP 11 \li N 9,21%. ^°°^C)- . , _n,. , , ₍ .„. ,,O₁-^_n

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 167,5—168,5 C (Iso-

Das für diese Synthese verwendete 9-Fluor-l- 50 propanol).
(3-chlorpropionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin

wurde hergestellt ausgehend von dem 3-Chlorpro- Analyse tür C₁₈H₂₆N₂Ob:
pionylchlorid. Berechnet... N 8,79, S 9,03%;

gefunden .... N 8,72, S 10,02%.

B e i s ρ i e 1 2 55 Analyse Tür C₁₈H₂₆N₂OS · HCl:

S-Chlor-o-pyrrolidino-acctyl^AS-tetrahydro- Berechnet... Cl" 9,98, N 7,89%;

1,6-benzothiazocin gefunden .... CP 10,13, N 7,90%.

Man erwärmt während 5—6 Stunden auf 110 bis d) 1-Piperidino-acetyl-

115° C unter mechanischem Rühren eine Mischung aus M) 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin

?³Λ ^{8 8} "^^hlOr"⁶' ^C!i^l0.^rf ^C,^Ctyo ^2>3'1i' ^1<2ΐΓί1^^αΓ°- Schmelzpunkt der Base 45-^6°C (Pelroläther 40 bii 1,6-benzothiazocin und 11,5g Pyrrolidin, gelost in 60⁰C)

30 ml wasserfreiem Xylol Schmelzpunkt des Chlorhydrats 160— 162⁰C (Iso

Man setzt dann 40—50 ml Benzol hinzu, filtriert propanol)

nach dem Abkühlen und wäscht das Filtrat mit Wasser. b5

Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure (15 ml Analyse für Ci₈H₂₆N₂O:
konzentriertes HCI + 40 ml Wasser) extrahiert, und Berechnet ... N 9,78%;

die saure Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gefunden .... N 9,80%.

9 10

Analyse fur C₁₈H₂₆N₂O · HCl: 0 l-(2-Pyrrolidino-propionyl)-

Berechnet ... Cl" 10,97, N 8,67%; 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin

gefunden.... Cl" 10,95, N 8,72%. _c. , .. . _D ,-,_c ,™nmnn. n

^b Siedepunkt der Base 125—130 C/0,001 mm Hg.

3 Schmelzpunkt des Chlorhydrats 156—157°C (Isoe) l-(2-Piperidino-propionyl)- propanol).

1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin _Λ , „. _, „ _VI ,_

Analyse fur C₁₈H₂₆N₂O:

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 234—235°C (Iso- Berechnet ... N 9,78%;

propanol). gefunden .... N 9,79%.

Analyse für C₁₉H₂₈N₂O · HCl: Analyse für C₁₈H₂₆N₂O · HCl:

Berechnet ... CP 10,52, N 8,31%; Berechnet ... Cl" 10,98, N 8,67%;

gefunden .... Cl" 10,60, N 8,22%. gefunden .... Cl" 11,35, N 8,75%.

Claims

Patentansprüche:

1. Derivate von Berizazocinen der folgenden allgemeinen Formel 1

(D

NH

(H)