DE2520937C3 - 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate - Google Patents

7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate

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DE2520937C3 DE2520937A DE2520937A DE2520937C3 DE 2520937 C3 DE2520937 C3 DE 2520937C3 DE 2520937 A DE2520937 A DE 2520937A DE 2520937 A DE2520937 A DE 2520937A DE 2520937 C3 DE2520937 C3 DE 2520937C3
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Description

Br
CH,
(I)
C ==- N
in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor-, Bromoder Fluoratom bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. 7-Brom-1 -methyI-2-methoxymethyl-5-(2-chIorphenyl)-l H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue 7-Brom-1-methyl· 2-alkoxymethyl-5-(2-halogenphenyl)-l H-2,3-dihydro-1.4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
CH, CH2 OR
N CH
CH2 (I)
C -N
Br !
in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeuten, und deren Säureadditionssalze sowie pharmazeutische Präparate.
Die erfiiidungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen zwar unter die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch I der DE-OS 21 558 und unter die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Anspruch I der DE-OS 23 53 160, in keiner dieser Offenlegungsschriften ist jedoch eine bestimmte Verbindung genannt worden, die unter die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I fällt. So wird in der DE-OS 23 53 160 keine bestimmte Verbindung genannt, die in 7-Stellung des Benzodiazepingerüsts durch ein Bromatom substituiert ist. In der DE-OS 22 21 553 wird lediglich eine Verbindung bestimmt genannt, die in 7-Stellung durch ein Bromatom substituiert ist, sie ist aber am 5-Phenylring unsubstituiert und in 2-StelIung durch den Chlormethylrest substituiert.
Diese in den oben angeführten Offenlegungsschriften beschriebenen Verbindungen besitzen antikonvulsive, sedierende, muskelentspannende und beruhigende Wirkungen, wie mit geeigneten pharmakologischen Standardversuchen an kleinen Säugetieren gezeigt werden konnte.
Es wurde nun gefunden, daß durch die Einführung eines Bromatoms in die 7-Stellung des 1,4-Benzo J>azepingerüstes eine besonders bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen erhalten wird, die sich überraschenderweise durch ein neuartiges, günstiges Wirkungsprofil von den in den oben zitierten Offenlegungsschriften bestimmt genannten Verbindungen mit einem Chloratom in der 7-Stellung b/w. einem 2-Chlormethylrest in 2-Stellung unterscheiden. So zeichnen sich die neuen Verbindungen bei vergleichbar gu'.er Toxi/ität insbesondere durch einen deutlichen Dosisabstand /wischen angstlösender und sedierendcr Komponente aus. ein Tatbestand, der die neuen Verbindungen, insbesondere /ur Behandlung von Angst. Spannung. Streß. Neurosen und krankhaftem aggressivem Verhalten als wertvoll ausweist. Dabei können die günstigen therapeutischen Eigenschaften ohne den Nachteil einer starken Sedierung, die oft /u einer Beeinträchtigung des Wachzustandes führt, insbesondere für Tagestranquilizer ausgenutzt werden. Außerdem besitzen die neuen Verbindungen gegenüber den in den zitierten Offenle gungsschriften namentlich genannten Verbindungen eine deutlich verbesserte antikonvulsive Wirkung. Schließlich /eigen die neuen Verbindungen gegenüber den in den oben angeführten Offenlegungsschriften namentlich genannten Verbindungen ahnlicher Struktur einen wesentlich günstigeren Dosisabstand /wischen der angst und spannungslösenden sowie antiaggressi ven Komponente und der den Miiskeltonus beeinflus senden Komponente, eine Eigenschaft, die ebenfalls insbesondere für die ambulante Behandlung psychisch kranker Menschen von großer Bedeutung ist.
Die angeführten neuen, nicht vorhersehbaren und somit überraschenden gunstigen pharmaKologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden durch die Beschreibung und Erläuterung der tierexperimentellen Ergebnisse offen bar. Dabei wird /ur Verdeutlichung des geschilderten Sachverhaltes als bekannte Vergleichssubstan/ in allen Versiichsanordnungen das 7 C hlor I methyl 2-meth oxy methyl 5 (2chlorphen>I)-1 H 2.3-dihydro 1.4 hen zodia/epin (in Form seines Hydrochloride) ans der DE OS2J )3 IbO mitgefühlt. Als weitere Verglciehssiib stan/ wird das Dia/epam ;ils gebräuchliches Mittel der ärztlichen Praxis angegeben.
Beschreibung der
pharmakologischen Unlersuchungsmelhoden
I.AkuteToxizilät
Die akute 7-Tagc-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os und intraperitoneal an der weißen
nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LDin-Werte erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse (Ca veil i — Sforza, Gustav Fischer Verlag. 1964. Grundbegriffe der Biometrie, Kapitel 10, S. 153-190).
2. Prüfung auf antikonvulsive Eigenschaften
a) Methode Pentetrazolkrampf
Die Untersuchungssubstanzen werden nach peroraler Verabreichung an Gruppen von je 6 Mäusen geprüft. 60 Minuten nach der Applikation der Versuchssubstenzen wird Pentetrazol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen wird über eine Gesamtbeobachtungszeit von 45 Minuten kontrolliert. Die Schutzwirkung der Prüfsubstanzen gegen Konvulsionen wird im Vergleich zu Kontrollversuche;", bestimmt. Die effektive Dosis F.D-«· wird aus den Probit log. Dosierungskurven berechnet. (Modifiziert nach J. E. Blum et al. Arzneimittel-Forsch. 23.377 [197 3]).
b) Methode maximaler Elektroschock
Die Prüfungssubstanzen weiden den Tieren peroral verabreicht. 60 Minuten nach der Applikation werden Elektroden an den Ohr^n der Mäuse angebracht, und es wird ein elektrischer Reiz ausgelöst. Bestimmt wird die Dosis, die bei der Hälfte der Tiere Jas Auftreten tonischer Krämpfe an den Hinleroxiremitä'.en verhindert. Die Berechnung der EDw erfolgt Denfalls mit Hilfe der oben angegebenen Probitanalyse. (Modifiziert nach J. S winy a rd. |. Pharmacol, cxptl. Therap. 106 [1952]. 319-329).
Die nach den geschilderten Verfahren erhaltenen Ergebnisse zeigen die antikonvulsive Wirkung der Versuchssubstanzen und sind nach der Literatur ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit als Tranquilizer (A. Suria und E. Costa, lournal de Pharmacologic, Suppl. Nr. I. 5, 94 [1974] und G. /.binden und I. O. Randall, Advances in Pharmacol. 5. 257 [1967]).
3. Prüfung auf angsllöscndc und
antiaggressive Wirksamkeit
Hemmung der durch Isolation hervorgerufenen
Aggressivität an der Maus
Vor dem Versuch werden die Mäuse 4 Wochen in strenger Isolation im Einzelkäfig gehalten. Nach dieser Zeit greifen die isoliert gehaltenen Mäuse nicht isoliert gehaltene Mäuse die zugesetzt werden, spontan an. Die Prüfsubstanzen werden den isolierten Mäusen peroral verabreicht, und es wird nach 30 Minuten die Dosis bestimmt, die zu einer 50%igen Reduktion des aggressiven Verhaltens führt. (Modifiziert nach Weise her Und Opitz, Arch. int. Phanriacodyn, 195, 252 [1972]).
Die in dieser Versuchsanordnung erhaltenen Ergebnisse lassen gute Rückschlüsse auf die angst*, streß- und spannungslöseiiden Eigenschaften der Substanzen zu.
4. Prüfung der muskulotropen Eigenschaften
Im Test de Ia Traction wird Mäusen die Versuchssubstanz peroral verabreicht. Nach 120 Minuten werden die Mäuse mit den Vorderpfoten an einen dünnen waagerecht gespannten Draht gehängt. Als ED-,,, gilt die Dosis, bei der gerade die Hälfte der Tiere nicht innerhalb von 5 see auch mit den Hinterpfoten den Draht berührt (W. Theobald et al. Arzneim. ForscL
in 17, 561 [1967]). In diesem Test wird die Beeinflussung des Muskeltonus durch die Prüfsubstanzen getestet.
5. Prüfung auf zentraldämpfende Eigenschaften (Hexobarbitalschlafzeitverlängerung)
Die Prüfsubstanz wird den Mäusen peroral appliziert. Nach 30 Minuten erhalten die Tiere zusätzlich eine i. v. Injektion von 64 mg/kg Hexobarbital. Der Zeitpunkt der Einnahme der Seitenlage wird festgestellt .ind die Dauer der Seitenlage mit einer lediglich mit Hexobarbital behandelten Kontrollgruppe verglichen. Als EDw ist eine Dosis definiert, bei der die Hälfte der Tiere eine um den Faktor 4 verlängerte Seitenlage gegenüber der Kontrollgruppe beibehält. (J. W. Kemp. M. Tannh a u s e r und E. A. S vv i η y a r d, Arch. int. Pharmacodyn. 193[197I]. 37-47).
Folgende Verbindungen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden untersucht:
Verbindung 1:
7-Broiii-1 -niethyl-2-methoxymethyI-5-(2-ehIorphenyl)-l H-2.3-dihydro-l.4ben/odiazepin
(als Hydrochloride
Verbindung 2:
7-Brom-lmethvI-2äthi)xymethyl-5-l(2chlorphenyl)-1 H-2.3-dihydro-1.4-benzodia/epin
(als Hydrochloride
Verbindung 3:
7-Brom-1 -methyl-2-meihoxymethyl-5{2Tluorphcn>l)-l H-2.3-dihydro-l.4-benzodia/epin
(als I lydrochlorid):
Verbindung 4:
7 Brom 1 -meth>l-2-methoxymethyI-5-(2-broniphenyl) 1 H-2,3-dihydro-1.4-benzodia/epin
(uls Hydrnchlnrid);
Verbindung 5:
7-Brom-l-methyl-2-äthoxymeth>l 5-(2-bromphenyl)-l H-2.3-dihydro-l,4-benzodiazepin
(als Hydrochloride
Verbindung 6:
7-Brom-1 melhyl-2-propoxymclhyl-5-(2-bromphcnyl) 1 H 2,3 dihydro-1.4-ben/odia/cpin
(als Hydrochloric!);
Verbindung 7:
7-Brom-1 ■melhyI-2-propoxymcthyl-5-(2-chlorphenyl) I Il 2.3-dihydro-1.4 ben/odia/epin
(als I lydrochlorid):
Verbindung 8:
7 Brom-1 methyl 2 isopropoxymethyl 5(2 chlorphenyl) 1 H-2.3 dihydro 1.4-benzodia/epin
(als Hydrochloride
Standard I:
7-Chlor-1 -methyl-2^niethoxymethyl-5-(2-chlorphc-
nyl)-1 H-2,3-dihydrö-1,4-bertZödiazepin
(als Hydrochlorid);
Standard II:
7-Chlor-1-methyl-S-phenyl·I^dihydro-2 H^| ,4-
benzodiazepin*2-on (Diazepam).
In Tabelle 1 sind die Werte für die Toxizitäi und die antikonvulsiven Wirkungen der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den beiden Standardverbindungen aufgeführt.
Tabelle Tabelle 3
Substanz LD5n p. o. Pentetra- Elektro
zolkrampl" schock
EDs,, EDs,,
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
1 1578 0,9 3,0
2 >1470 2,2 24,5
3 1580 0,5 5,0
4 1470 1,3 3,2
5 >1470 1,1 4,8
ί >1470 1,6 9,9
7 >147O 1,5 11,6
S >1470 0,9 52,17
Standard I 1779 2,0 26*
Standard II 887 0,5 9,0
Die Tabelle 2 gibt die Ergebnisse für die anxiolytischen und antiaggresiven Wirkungsqualitälen wieder.
Ferner sind die Ergebnisse für die Muskelkoordination (Test de la Traction) und die Sedation (Hexobarbitalschlafzeitverlä'ngerung) aufgeführt.
Tabelle 2 Isol. Kampf- Test de la Hexobar-
Substanz maus EDso Traction EDs, (i bitalschlaf"-
zeitver-
Iiingcrung
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
3,1 87.0 15,2
1 4,1 34,9 41,9
2 10,7 5b,3 10,6
3 5,2 63,0 4,6
4 4,5 100,0 6,2
5 5,5 102.0 10,5
6 3.1 17,0 3,4
7 7.7 30,0 0,9
8 68 163 11,7
Standard I 3,6 4.2 1,5
Standard II
In Tabelle 3 wird a) durch die Quotientenbildung EDw Hexobarbi talschlafzeitverlängerung/EDw isolierte Kampfmaus (Quotient 1) sowie b) durch die Quotientcnbildung von EDw Test de la Traction/ED™ isolierte KampCmaus (Quotient 2) die Überlegenheit der neuen Verbindungen in dem Abstand zwischen sedierender zu anxiolytischer Komponente sowie die günstige Relation zwischen Muskelrelaxation und anxiolytischer Wirkung verdeutlicht.
Dieser Sachverhalt wird c) zusätzlich dadurch veranschaulicht, da3 die Quotienten des Standard I = 1 gesetzt Werden.
Substanz Quo Quo Quo 1 Quo
tient I tient I tient 2 tient 2
Stan- Stan
UiI rd I = dard I = I
Standard I
Standard II
4,9
10,2
0,9
0,9
1,4
1,9
1,1
0,1
0,17
0,42
28,8
60
5,3
5,3
8.2
11,2
6,5
0,7
1
2,4
28,1
8,5
5,4
12,0
22,0
18,5
5,5
3,9
2,4
1,2
11,7
3,5
2,3
5,0
9,2
7,7
2,3
1,6
1
0,5
■>>
Die in den Tabellen I bis 3 aufgeführten pharmakologKrhen Frgebnisse /eigen sehr deutlich die Überlegenheit der neuen erfindungsgemälien Verbindungen gegenüber den Standardverbindungen. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen weisen insbesondere überlegene antikonvulsive Eigenschaften und eine deutliche Reduktion der sedierenden und der muskelrelacxierenden Wirkungskomponenten /u Gunsten der angstlösenden und antiaggressiven Eigenschaften auf. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich somit durch ein neuartiges Wirkungsprofil aus und stellen somit Anxiolytica dar. die bekannten Verbindungen dieses Indikationsgebietes deutlich überlegen sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionsverbindungen können somit als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionsverbindungen in Mischung mit einem für enterale oder parenteral Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen, inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie Wasser. Gelatine. Milchzucker. Stärke, Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche öle. Gummi. Polyalkyleng'ykole. Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten. Dragees, Suppositorien. Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenen-Falls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen (vergleiche z. B. die DEOS 22 21 558 und die DE OS 23 "53 160) z.B.:
1) indem ma.i ein Acyldiamin der allgemeinen Formel
CH1
in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Wasserstoff- oder Bromatom ist, mit Phosphoroxidhalogeniden, vorzugsweise Phosphoroxid-
chlorid. bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500C behandelt und das dabei erhaltene Isomerengemisch der Verbindungen A und B
C1H3 CiI2-CI
N- -CH
(A)
IO
15
(B)
(IN)
Dünnschichtchromalographie kontrollierbar, die Struktur wird durch eine genaue NM R'Analysc bestätigt.
Die Umsetzung der Verbindungen A und B mit einem Alkalimetallalkoxid kann auch in anderen inerten organischeil Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol oder Dimethylformamid durchgeführt werden. Grundsätzlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch
2) dadurch erhalten werden, daß man ein Acyklianiin der allgemeinen Formel II, in der X die oben angegebene Bedeutung hat und V ein Wasserstoffatorii ist, iri der vorher beschriebenen Weise zum isomcrcngemisch Ä und B cyclisierl, dieses dann mit einem Bromicrtingsmittel, vorzugsweise N-Bromsucciiiimid. behandelt und das bromicrlc Isomcrcngemisch C und D
20
25
in denen X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, nach grober Reinigung, aber ohne Trennung in die Eihzelkomponenten mit der Lösung eines Alkalimetallalkoxides in dem entsprechenden Alkohol, beispielsweise mit Natriummethoxid in Methanol, Natriumäthoxid in Äthanol, Natriumpropoxid in n-Propanol oder Natriumisopropoxid iri Isopropanol. unter Rückfluß erhitzt, wobei aus Verbindung A direkt, aus Verbindung B unter Ringverengung die entsprechenden l-Methyl-2-alkoxymethyl-5-(2-X-phenyl)-l H-2.3-dihydro-l.4-benzodiazepine der allgemeinen Formel
CH3 CH2-OR
30
40
55
in der R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, gebildet werden.
Setzt man Acyldiamine der allgemeinen Formel H. in welcher Y ein Wassersloffatom ist. in die oben beschriebene Reaktionsfolge ein, erhält man die 2-AIkoxymethyI-1.4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel ΠI. in welcher Y ein Wasserstoffatom isudie ohne weitere Reinigung mit Bromienmgsmitteln. vorzugsweise N-Bromsuccinimid zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Γ umgesetzt werden können. Die Einheitlichkeit der so gewonnenen Verbindungen ist leicht mit Hilfe der
(D)
$0 worin X die oben angegebene Bedeutung hat. nach grober Reinigung, aber ohne Trennung in die Komponenten, wie oben beschrieben, mit Alkalimetallalkoxiden in den entsprechenden Alkoholen umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur der verwendeten Alkohole durchgeführt.
Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Basen entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in an sich bekannter Weise aus den Säureadditionsverbindungen, vorzugsweise den Hydrochloriden, durch Hydrolyse unter Verwendung von Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Ammoniaklösung,gewonnen werden. Ausgehend von den freien Basen können die gewünschten Säureadditionsverbindungen nach an sich bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.
Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze ohne Belang. Wenn die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise als ihre
ungiftigen Siiureaddiliofisvefbindufigen gebraucht. Damit sind giftige und ungiftige Salze in den Schutzbereich der Erfindung mit eingeschlossen.
Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureaddilionsverbindüngen verwendet wer- r> den können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen -.alzc bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Sätlrekor.fponenlen in Frage gestellt werden. Zur Gewinnung der Salze scl/t üi'an die Basen mit der berechneten Menge organischer •der anorganischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropaltöl um. wobei die Salze durch Einengen und Abkühlen H koliert werden, oder man setzt die Basen mit einem iäiirciiberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren
I ·· !.._| ■ ρ»· -,ι l"iU 1 rV* — 1 ** 11.
|Ληυιις«ιιιιιι.ι, "I1 νιικιι;ιιιιι^< ^v.^. fwy vyj .„ ...... , •m, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Ikispielsweise können solche organischen Säureaddilionssalze mit Malein-, Funiar-, Benzoe-, Ascorbin-, Ikirnstcin-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Cilronen-, Milch-, Äpfel-, Cyclohexansulfnmin·. p-Anii-Äobenzoe-, Toluolsulfon-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können beispiels- v> Weise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
Die Verwendung der nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmazeutische .1 Zubereitungen bringt gegenüber den Basen den jo Vorteil, daß die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der trfindung unter Berücksichtigung von Verfahren, die ohne aufwendige Reinigung und zeitraubende Isolierung von Zwischenprodukten zu den neuen crfindungs- ;5 gemäßen Substanzen führen.
Beispiel 1
151 g Ni-Phenyl-Ni-niethyl-N2-(2-fIuorbcnzoyl)-2-hy· ad droxy-1.3-diaminopropan werden in 430 ml Phosphor-Oxidchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach Wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Chloroform aufgenommen und mit 200 g Eis. 200 ml Wasser und JOO ml konz. Natronlauge gut durchgerührt. Die •rganische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeiampft. Der Rückstand wird 3 Stunden mit 500 ml Äther ?:rührt, mit 100 g γ-Jonerde versetzt und filtriert. Nach erdampfen des Äthers bleiben HOg Rohprodukt zurück, Sas aus einem Gemisch von l-MethyI-2-chlormethyl-5-(2-fluorphenyl)-l H-^-dihydro-l/t-benzodi- - azepin und l-MethyI-3-chIor-6-(2-fIuorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin besteht. Das Rohprodukt wird in 1,5 1 Methanol, in dem vorher 8,9 g Natrium gelöst worden sind, aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestillitert, der Rückstand in 500 ml Toluol gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird mit 200 g Ai2O3 Aküvitätsstufe II—IH. basisch (Stand. Fa. Merck) gut durchgerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert Der Rückstand (93 g), der aus l-Methyl-2-methoxymethyl-5-(2-flucrphenyl)-l H-23-dihydro-I,4-benzodiazepin besteht wird in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 53 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Äther und 250 ml Toluol gelöst. Die Base wird mit einer ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert, Dann wird durch Zusatz von konz. Natronlauge die Base ausgeschieden Und mit Äther (250 ml) extrahiert. Durch Zugabe einer Lösung von Salzsäurcgas in Äther wird das llydrochlorid ausgefällt und aus 200 bis 300 ml Äthanol iimkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 60,2g 7-Brom-l-mcthyl-2-methoxymethyl-5-(24luorphcnyl)-l H-2.3-dihydro-I.4-benzodiazepin als Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 183-185°C.
Elementaranalyse:
Ber.: C 52,3, H 4.6. N 6.8. Br 19,3, Cl 8,6%
gef.: C 52.3. Il 4.7. N 6.4. Br 19.4. Cl 8,3%.
Beispiel 2
70 g NiPhenyl-Ni-mcthyl-Nj-(2-chlorphcnyl)-2-hydroxy-!,3-diaminopropan werden mit 350 ml Phosphoroxidchlorid 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid abdestilliert. der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser (400 ml) und 200 ml konz. Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird riiit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (74.6 g) wird in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 41,6 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Toluol und 250 ml Äther gelöst. Die Base wird mit verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert und durch Behandeln mit konz. Natronlauge und Toluol isoliert. Die Toluolphase wird über 150 g AI5O) II-III (Stand. Fa. Merck) und 150 g AI2Oj 1 basisch (Stand. Fa. Merck) filtriert. Nach Verdampfen des Toluols werden 35,5 g eines öligen Gemisches aus 7-Brom-l-methyl-2-chlormcthyl-5-(2-chlorphcnyl)-l H-2.3-dihydro-l.4-benzodiazcpin und 8-Brom-l-mcthyl-3-
chlor-6-(2-chIorphenyl)-1,2,3.4-telrahydro-1,5-bcnzodiazocin isoliert, das mit 750 ml Isopropanol. in dem vorher 6,5 g Natrium gelöst worden sind. 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Darauf wird das Isopropanol abdestilliert. der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (24 g) wird mit Toluol/Chloroform (9:1) über 500 g Aluminiumoxid I (Stand. Fa. Merck) nitriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Salzsäuregas in Äther bis zur sauren Reaktion versetzt. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid als gelbes Kristallisat ab, das gesammelt und aus Äthanol (100—200 ml) umkristallisiert wird.
Man erhält 7-Brom-l-methyl-2-ίsopropoxymeιhyl-5-(2-chlorphenyl)-l H-2,3-dihydro-i,4-benzodiazepin als Hydrochlorid in einer Ausbeute von 15,6 g
Schmelzpunkt:! 89-191,50C
Elementaranalyse:
Ber.: C 52,4, H 5,1. N 6,1, Br 17,4, CI 15,5%;
gef.: C 52,6, H 5,0, N 5,0, Br 17,2, C! 15,2%.
Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können die nachfolgend in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
12
Nr. R X Schmelzpunkt« Jilenicntaraniilysc
(. tier. % gel". %
190-193 (Hydrochloric!) Cl = 16.4 Cl = 16,1
Ur = 18,6 lir = 18,8
191-194 (Hydrochloric!) Cl = 15«9 Cl = 15,6
Br = 18,0 Ik = 18,3
5 CjIl7 Cl 152-154 (llydroclilorid) Cl = 15,5 Cl = 15,5
Br = 17,4 Hr = 17,1
6 CIIj lir 185-187 (Ilydrochlorid) Cl= 7,5 Cl= 7,5
Hr = 33,7 Hr = 33,4
7 C2Il5 Hr 154-156 (llydroclilorid) Cl= 7,3 Cl= 7,2
Hr = 32,7 Hr = 32,8
8 CjIIj Br 143-146 (Ilydrochlorid) Cl= 7,1 Cl= 7,3
Hr =31,8 Hr =31,5
CIIj Cl
C2H5 Cl
CjII7 Cl
CIIj Hr
C2H5 Hr
CjIIj Br

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 7-Brom-l-methyI-2-alkoxymethy|-5-(2-haIogenphenyl)-! H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    CH3 CH1-O-R
    i I
    N CH
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