DE2733869C2 - 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
CO-R2
K 5 fv4
worin bedeute/;·
Ri = H oder einen Phenylrest, R, = H oder einen Q-Q-AIkylrest,
R5 = H oder einen C1 -Q-Alkylrest,
R7 = H, einen Q-Q-Alkoxyrest oder ein Halogenatom,
Rs = H, einen C1-Q-Alkylrest oder ein Halogenatom,
Ri = einen Morpholinorest, durch einen Ci-C4-Alkylrest, einen Q-Q-Cy cloai'iyl rest oder einen Phenylrest
mono- oder di-substituierten Aminorest.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel,
für sich alleine oder in Verbindung mit geeigneten Trägern und/oder Hilfsstoffen.
Das System l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (I), selbst in nicht-substituierter Form, ist eine neuere
Entdeckung auf dem Gebiet d&, Chemie, da - obwohl es zum ersten Mal nn Jahr 1949 als aus einer
Schmidt' sehen Umlagerung an 3,4-Dihydro-2(lH)-naphthalinon entstandenes Produkt erwähnt wurde (I. L.
Knunyants und B. P. Fabrichniyi, Loklady Akad. Nauk. S. S. S. R. 68 (1949), S. 523-6) -
20
25
30
35
NH
F ·= 109-1100C(H2O)
in neuerer Zeit bewiesen wurde, daß es sich tatsächlich um ein Gemisch von Substanzen handelt, siehe A. N.
Kosl und A. P. Stankevicius, Chem. Het. Compounds, 7 (9), (1971), S. 1288-92. In der französischen Patentschrift
14 72 930, die die gleiche Reaktion betrifft, ist ebenfalls als Schmelzpunkt derjenige des Gemisches angegeben.
Es ist auf die Arbeiten von A. P. Stankevicius und A. N. Kost, russische Patentschrift 1 90 365 und den
Aufsatz 'on A. N. Kost und A. P. Stankevicius, loc. cit. hinsichtlich der Anwendung eines Syntheseverfahrens
hinzuweisen, das in nicht zweideutiger Weise zu dem gewünschten Lactam führt:
40
45
50
55
60
65
NO
OH
OH
= CH —COOH
CN
XCH2CH2COOCH3/ CH = CH-COOCH3
F = 135-6°C (CCl4)
Die Arbeiten der russischen Autoren weisen jedoch auf'kein substituiertes Derivat des bicyclischen Grundsystems
hin.
Im Jahre 1958 wurde von H. A. Bruson et al., J. Am. Chem. Soc. 80 (1958), S. 3633-36 die Gewinnung des
1,1,5,5-Tetramethylderivates als wahrscheinlich erwähnt, während im Jahr 1970 vcn P. C. Mukharji et al., Indian
J. Chem. 8 (1970), S. 225-9 und 8 (1970), S. 318 -24 lediglich aufgrund der Analysen auf Kohlenstoff und Wasserstoff
die Isolierung der folgenden Derivate angegeben wurde:
H3CO
CH
45 und
H3CO
CH3
CH3
und zwar aus den entsprechenden 3,4-Dihydro-2-(lH) napntiialinonen.
Die strukturellen Beweise, welche die substituierten Produkte betreffen, erscheinen erst abschließend in dem
Aufsatz von R. T. Conley et al., J. org. Chem. 28 (1963), S. 210-4 für die 1,1-Dimethyl- und 1,1,5,5-1 etrametnylderivate,
welche ebenfalls aus den entsprechenden 3,4-Dihydro-2(l H)-naphthalinonen hergestellt wurden, weiter
in der neueren Veröffentlichung von R. R. Wittekind, et al., J. Het. Chem. 8 (1971), S. 495-501, welche sich
auf 5 in der 7-Stellung und 8-Steilung dimethoxylierte Derivate bezieht, die durch Behandlung von 3-(3,4-DimethoxyphenyD-propionamid
mit Benzaldehyd, s-Trioxan und Paraldehyd hergestellt wurden:
H3CO
H1CO
H1CO
H3CO
Bei diesen letztgenannten Arbeiten wurde das einzige bislang bekannte N-substituierte Derivat hergestellt:
OCH3
OCH3
HjCO
dessen Gewinnung, mit einer Ausbeute von 3%, überhaupt nicht weiter untersucht wurde.
Es ist daher das Fehlen von in der 2-Stellung und 4-Stellung substituierten Derivaten festzustellen.
Weiterhin wurden die pharmakalogischen Eigenschaften derauf diese Weise synthetisierten 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one
nicht von den Autoren untersucht, welche sie im allgemeinen als Zwischenprodukte
bei der Synthese von entsprechenden 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-2-benzazepinen herstellten, siehe A. N. Kost
et al., lüc. cit; Wittekind et al., loc. cit.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist daraufhinzuweisen, daß der von den russischen
Autoren befolgte Weg ausgehend von>Naphtho] es nicht erlaubt, einen Substituenten in der 1-Stellung einzuführen,
und daß er darüber hinaus nur sehr wenig Interesse wegen der Schwierigkeit des Zugangs zu den Ausgangsprodukten
besitzt. Die Methode von Wittekind scheint andererseits aufPhenylpropionamide beschränkt
zu sein, welche Elektronendonatorreste an dem Benzolring tragen.
Die erfindungsgemäßen 2-Carbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one können nach dem einen
oder anderen der folgenden Verfahren hergestellt werden:
(a) man läßt ein l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III in
einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Autoklaven, gemäß folgender Gleichung
reagieren:
CO —NH-R'
O + R' — N = C = O
(H)
In diesen Formeln bedeuten:
In diesen Formeln bedeuten:
(III)
(I) mit R2 = NH-R'
R' = einen C|-C4-Alkylrest, einen C5-C6-Cycloalkylrest oder einen Phenylrest,
R1, R4, R5, R7 und R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen;
R1, R4, R5, R7 und R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen;
man läßt ein Alkalimetallderivat eines l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der Formel IVmit einem
R2-Carbonylhalogenid gemäß folgender Gleichung reagieren:
10
15
20
25
30
35
45
Me
O + Hai—CO — R2
In diesen Formeln besitzen R1, R2, R4, R5, R7 und R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen, Me bedeutet ein
Alkalimetall, z. B. Natrium und Kalium, und Hai bedeutet ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom.
Die 1 ^AS-Tetrahydro-SH^-benzazepin^-one, weiche die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen
2-Carbamoylverbindungen darstellen, ebenso wie das Verfahren zu ihrer Herstellung, sind
Gegenstand der am gleichen Tag von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung P 27 33 868, auf die für
eine mehr ins einzelne gehende Beschreibung verwiesen wird. Es sind neue Verbindungen mit Ausnahme des
l^^^-Tetrahydro-SH^-benzazepinO-ons, in welchem R1, R2, R4, R5, R7 und R8 Wasserstoffatome sind; diese
Verbindung ist bereits in der Literatur beschrieben, siehe I. L. Knunyants et al., loc. cit und A. P. Stankevicius et
al., loc. cit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
eine vorteilhafte Aktivität auf Prozesse im Gehirn bzw. Gedächtnis und eine Schutzaktivität gegenüber BeIa-
50
55
60
65
10
35 40 45 50
60 65
stungen vom Hypoxietyp. Weiterhin ist eine erste Indikation bei der Geropsychiatrie gegeben, wobei sich dieses
Gebiet durch Gedächtnisbeschwerden auszeichnet, die sowohl durch Zellveränderungen als Folge des Alters
wie auch durch eine Verminderung der Sauerstoffzufuhr zum Gehirn als Folge von nur einmal oder wiederholt
auftretenden Gefaßverletzungen bedingt ist, siehe V. C. Hachinski, The Lancet, Il (1974), S. 207. Weiterhin sind
die erfindungsgemäßen Verbindungen bei vielen anderen klinischen Indikationen vorteilhaft, z. B. bei der Vorbeugung
und der Behandlung von Hirngefäßverletzungen oder Herzgefäßverletzungen, posttraumatischen oder
tipischen Komazuständen, Gedächtnisbescherden und Schwierigkeiten der geistigen Konzentration.
Die Wirkung auf die im Gehiin bzw. Gedächtnis ablaufenden Prozesse insbesondere durch die Verminderung
der spinalen Fixation gezeigt, eine Untersuchung, die in der Literatur beschrieben ist, siehe C. Giurgea und
F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn. 191/2 (1971), S. 279, als Elementarmodell des Gedächtnisses,
und die mit einer pharmakologischen Reaktivität in guter Korrelation mit der klinischen Physiopathologie versehen
ist. Bei der Ratte tritt nach der einseitigen Lesion des Kleinhirns eine posturale Asymmetrie der hinteren
Pfoten auf. Diese Asymmetrie kann selbst nach einem Spinalschnitt andauern, wenn das Tier eine ausreichend
lange Zeit in dieser Situation verbracht hat. Diese Zeit, welche als Spinalfixation bezeichnet wird, beträgt unter
den Bedingungen des Experimentes 45 Minuten. Wenn dagegen der Spinalschnitt vor dem Verstreichen dieser
Zeitspanne durchgeführt wird, z. B. 35 Minuten nach dem Auftreten der Asymmetrie, verschwindet letztere.
Kein Tier, das mit Placebopräparaten behandelt wurde, behält die Asymmetrie unter diesen Bedingungen bei.
Dagegen wird jedes Produkt, das bei den Ratten die Beibehaltung der Asymmetrie (und damit die Herbeiführung
der Spinalfixation) erlaubt, wenn der Spinalschnitt nach 35 Minuten durchgeführt wird, als aktiv betrachtet.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich von 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
(Verbindung A) und 4,5-Dimethyl-2-methylcarbarnoyl-l,2,4,5-tetrahydro-31l-2-benzazepin-3-on
(Verbindung B), rief unter diesen Bedingungen folgende Effekte hervor:
Die Verbindungen A und B,appliziert auf intetraperitonealem Weg in einer jeweiligen Dosis von 70 bzw. 24
mg/kg (d. h. 0,3 bzw. 0,1 mM/kg) ergaben eine Spinalfixation nach 35 Minuten bei drei Tieren von lunlTieren
bzw. drei Tieren von sieben Tieren.
Unter den gleichen Bedingungen ist Piracetam mit 30 mg/kg (0,2 mM/kg) aktiv, einer Dosis, bei welcher es die
Fixation bei vier Tieren von neun Tieren bewirkt, siehe C. Giurgea und F. Mouravieff-Lesuisse, loc. cit.
Die Wirkung auf Prozesse im Gehirn bzw. Gedächtnis wird ebenfalls durch die Fähigkeit der Produkte zur Verhssserung
einer anderen Art von Gedächtnisspeicherung bei der Ratte gezeigt. Das Prinzip des Tests auf aktives
Ausweichen, das in den Laboratorien der Anmelderin zu diesem Zweck entwickelt und verwendet wurde, kann
wie folgt beschrieben werden: Man beobachtet die Reaktion des Zurückziehens der Pfote der Ratte, die einem
zunehmenden und in der Menge festgelegten Druck ausgesetzt wird. Der Druck, bei welcher die Reaktion
erfolgt, wird »Reaktionsschwelle« genannt. Letztere wird in Gramm ausgedrückt und entspricht daher dem
Minimaldruck, der beim Anlegen auf die Pfote der Tiere das Zurückziehen hervorruft. Der Minimaldruck wird
direkt auf dem Maßstab der verwendeten Apparatur abgelesen. 24 Stunden später zeigen die Vergleichstiere bei
der Untersuchung keine offensichtliche Retention des vorangegangenen Versuchs; das Ausweichen crfuigi bei
einer vergleichbaren Intensität der Stimulierung wie beim vorangegangenen Versuch. Im Gegensatz dazu /.eigen
die Tiere, welche mit einer einen positiven Effekt auf die Gedächtnisprozesse aufweisenden Substanz
behandelt wurden, z. B. mit Piracetam, einen signifikanten Wert der Retention: der Reiz, bei welchem die Ratten
mit einem Ausweichreflex reagieren, liegt statistisch unterhalb desjenigen der Vergleichstiere. Pro Test
wurde eine Mindestzahl von 20 Ratten eingesetzt, nämlich 10 behandelte Ratten und 10 Vergleichsratten, und
als aktive Dosis wurde die Minimaldosis definiert, welche den Reiz unter 110 g absenkte.
Die Applikation von erfindungsgemäßen Verbindungen auf subkutanem Weg, nämlich von 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
(Verbindung A), 4,5-Dimethyl-2-methylcarbamoyI-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
(Verbindung B), S-MethyW-morpholinocarbonyl-l^^S-tetrahydro^H^-
benzazepin-3-on (Verbindung C), 7-Chlor-2-methyIcarbamoyl-l,2,4,5-t:trahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung
D), 7-Chlor-4-methyl-2-methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung E), 2-n-Butylcarbamoyl-l^AS-tetrahydroOH^-benzazepinO-on
(Verbindung F), 2-n-Butylcarbamoyl-7-methoxyl-phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
(Verbindung G) und 2-Dimethylcarbamoyl-l,2,4,5-letrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung H) ergab unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle 1
zusammengesteliten Effekte. Die Prüfung dieser Tabelle zeigt, daß einige der zum Vergleich genannten Produkte
bei diesem Test eine höhere Aktivität als diejenige von Piracetam zeigten.
Produkt
Dosis (mg/kg) subkutan
1,09
2,18
0,49
1,23
Reiz*)
Aktive Dosis (mg/kg)
2,18
1,23
Aktive Dosis mM/kg
0,01
0,005
Fortsetzung
Produkt
Dosis (mg/kg)
subkutan
subkutan
Reiz*)
Aktive Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
Aktive Dosis
mM/kg
mM/kg
F
G
G
H
Pirucctam
Pirucctam
0,28
2,88
1,26
2,52
0,26
0,53
0
0,2
0,2
0,72
3,66
3,66
2,32
1,5
3,5
2,8
2,52
0,53
<0,2
0,72
3,66
3,66
2,32
3,5
0,01
0,01
0,002
<O,ÜÜO8
0,002
0,01
0,01
0,01
0,025
*) Reiz, ausgedrückt in Gramm, welcher die Ausweichreaktion 24 Stunden nach dem ersten Reiz auslöst.
Der Schutz gegen Anfälle vom Hypoxietyp andererseits wird durch eine Verminderung der Letalität gezeigt,
welche durch ein curarisierendes Mittel mit kurzer Wirkungsdauer, Oxydipentoniumchlorid, induziert wird. Bei
den verwendeten Dosen bringt dieses curarisierende Mittel eine Atmungsdepression mit sich, welche ihrerseits
ein hypoxie-hyperkapnisches Syndrom hervorruft.
Ein Produkt, das in der Lage ist, das Hirn während dieser kurzen Periode der Hypoxie zu schützen, sichert das
Überleben. Die Produkte wurden bei Gruppen von zehn Mäusen eine Stunde vor der Injektion des curarisierenden
MiUeIs applizieri, parallel hierzu erhielt eine Vergleiehsgruppe von zehn Mäusen physiologisches Serum
vor dem curarisierenden Mittel. Für jedes Produkt wurde die Anzahl der überlebenden Mäuse mit der Anzahl
der überlebenden Vergleichsmäuse nach dem Fisher-Test auf exakte Wahrscheinlichkeit verglichen. DieserTest
wurde ebenfalls in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-Methylcarbamoyl-l,2,4-5-tetrahyuro-3H-2-benzazepin-3-on
(Verbindung A), ^S-Dimethyl-I-methylcarbamoyl-l^AS-tetrahydroOH^-benzazepinO-on
(Verbindung B) und 4-n-Butyl-2-methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung I)
aufintraperitonealem Weg bewirkte unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten
Effekte. Hieraus ist ersichtlich, daß die genannten Verbindungen bei gleicher Dosis eine bessere Aktivität als
diejenige von Piracetam aufweisen.
Produkt
Dosis in mg/kg
(mM/kg) intraperitonea!
(mM/kg) intraperitonea!
Anzahl der überlebenden Tiere
behandelte Tiere Vergleichstiere
behandelte Tiere Vergleichstiere
Exakte Wahrscheinlichkeit nach Fisher
A
B
B
Piracetam
70 (0,32)
25 (0,1)
25 (0,1)
27(0,1)
87 (0,32)
87 (0,32)
45 (0,32)
142(1)
454 (3,2)
142(1)
454 (3,2)
6/10
7/10
7/10
7/10 8/10
1/10 4/10 8/10
1/10
1/10
1/10
1/10
1/10
1/10
0/10
2/10
1/10
2/10
1/10
P < 0,05
P < 0,025
P < 0,025
P < 0,025
P < 0,025
P < 0,025
nicht signifikant
nicht signifikant
P < 0,005
nicht signifikant
P < 0,005
Die erfindungsgemäßen Verbindungen scheinen eine bemerkenswert geringe Toxizität aufzuweisen. Beispielsweise
erreicht die letale Dosis (DL50-WiSn) für die Verbindung A bei der Ratte aufintraperitonealem Weg
einen Wert oberhalb von 1000 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg, in Verbirdung
mit eint-m geeigneten, pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel appliziert werden.
Im Fall der oralen Applikation können die Formulierungen Feststoffe oder Flüssigkeiten sein, und als Kapseln,
als umhüllte oder nicht-umhüllte Komprstten, Dragees, Lösungen oder Suspensionen in Verbindung mit
den üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendeten Trägern oder Hilfsstoffen vorliegen. Die
Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe für Kompretten umfassen unter anderem Lactose, Kartoffelstärke, Maisstärke,
Talkum. Gelatine, Cellulose sowie deren Derivate, Zucker, Kieselerde, Stearinsäure, Magnesium- oder
Calciumstearat, Polyäthylenglykole, Polyvinylpyrrolidon wie auch verschiedene Farbstoffe und Aromastoflc.
Für die parenterale Applikation muß der Träger oder das Verdünnungsmittel eine sterile, parenteral annehmbare
Flüssigkeit sein, z. B. Wasser, eine Polyvinylpyrrolidonlösung oder auch ein Öl, z. B. Erdnußöl.
Für die rektale Applikation kann der Träger ein Grunstofffür Suppositorien sein, z. B. Kakaobutter oder ein
Gemisch von Semiglyceriden.
Die Formen der Applikation können vorteilhafterweise als Einheitsdosismengen, die geeignet zusammengestellt
sind, vorliegen.
Die Kompretten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositorien enthalten vorzugsweise eine Einheitsdosis
zwischen 50 und 500 mg.
Die Lösungen und Suspensionen enthalten 1 bis 20 Gew.-% an erfindungsgemäßer, aktiver Substanz.
Die Lösungen und Suspensionen enthalten 1 bis 20 Gew.-% an erfindungsgemäßer, aktiver Substanz.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Struktur aller in den Beispielen
genannten, erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch IR-Spektrometrie, kernmagnetische Resonanz
und Massenspektroskopie bestätigt.
Herstellung von 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
In einem Autoklaven von 500 ml erhitzt man auf 15O0C während 4 Stunden ein Gemisch von 8g = 0,05 Mol
l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on, 17 ml = 0,3 Mol Methylisocyanat und 300 ml trockenem Xylol. Die
erhaltene Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und das rückständige Produkt wird zweimal in
Methanol umkristallisiert. Man erhält 7,4 g = 68% der Theorie, an 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-
benzazepin-3-on mit F = 140-10C.
Analyse auf CuHi4N2O2 ''Mol.-Gew. = 218,2)
jO berechnet: C = 66,0; H « 6,47; N = 12,8%
gefunden: C = 65,9; H = 6,45; N = 12,9%
gefunden: C = 65,9; H = 6,45; N = 12,9%
In gleicher Weise wurden die in der folgenden Tabelle III zusammengefaßten Verbindungen gemäß der Erfindung
hergestellt.
35
35
CO-NH-CH3
R5 R?
F(0C) (Lsgm. der Umkrist.) |
Aus beute |
Analysen berechnet |
gefunden |
167-8 (Methanol) |
85 | C19H20N2O3 C 70,4 H 6,21 N 8,64 |
(MG 324,4) 70,4 6,28 8,77 |
136-8 (Methanol) |
60 | C13H16N2O2 C 67,2 H 6,94 N 12,1 |
(MG 232,3) 67,3 6,92 12,1 |
124-5 (Methanol) |
77 | C14H18N2O2 C 68.3 H 7,32 N 11,4 |
(MG 246,3) 68,3 7,36 11,4 |
C6H5 H H OCH, H
H CH1 H H H
H C2H5 HHH
Fortsetzung
F(°C)
(Lsgm. der UmkrisU
Ausbeute
Analysen berechnet
gefunden
nQH, H
66-8
(Isopropyl-
äther)
40
C15H23N2O,
C 70,1 H 8,03 N 10,2
CH, (eis)
II
CH,
CH,
C.H,
CH,
CH3
CH3
OCH3 H
{MG 274,4)
70,1 8,10 10,2
(MG 232,3)
67,2 6,96 12,1
(MG 246,3) 68.3 7,40 11,3
(MG 232,3)
67,2 6,94 12,0
(MG 248,3)
63,0 6,49 11,3
(MG 262,3)
64.2 6.91 10
(MG 252,5)
57,0 5,20 11,0
(MG 252,5)
57,0 5,20 11,1
(MG 266,7)
58,6
5,72 10.4
(MG 280,7)
59,8 6.13 9,90
(MG 266,7)
58,4 5,76 10,6
Beispiel 2 Herstellung von 2-n-ButyIcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
Während 4 Stunden wird ein Gemisch aus 8g = 0,050 MoI l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on, 250 ml
trockenem Toluol und 5,5 g = 0,055 Mol n-Butylisocyanat unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird
OCH3
CI
Cl
Cl
104-5
(Äthanol)
(Äthanol)
99-100 (Äthanol)
159-60 (2-Propanol)
132-3
(Methanol)
(Methanol)
150-1
(Methanol)
(Methanol)
174-7
(Methanol)
(Methanol)
172-3
(Methanol)
(Methanol)
160-1
(Methanol)
(Methanol)
94-5
(Methanol)
(Methanol)
159-60 (Methanol)
56
75
87
73
80
77
80
63
32
47
C15H16N2O,
C 67,2 H 6,94 N 12,1
C 68,3 H 7,36 N 11,4
C13H16N2O2
C 67,2 H 6,94 N 12,1
C13H16N2O3
C 62,9 H 6,45 N 11,3
C14H18N2O3
C 64,1 H 6,87 N 10,7
C12H13ClN2O2
C 57,1 H 5,15 N 11,1
C12H11ClN2O,
C 57,1 H 5,15 N 11,1
C 58,5 H 5.67 N 10,5
C14H1-CIN2O2
C 59.9 H 6.09 N 9,97
C11H1XIN2O2
C 58,5 H 5,67 N 10,5
unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff v/ird zweimal in Isopropyläther
umkristallisiert Man erhält 10,6 g, d. h. 81% der Theorie, an2-n-Butylcarbamoy!-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on;
F = 84,5-85°C.
Elementaranalyse auf C15H20N2O2 (Mol.-Gew. = 260,3)
berechnet: C = 69,3; H = 7,69; N = 10,8% gefunden: C = 69,3; H = 7,70; N = 10,7%
In der gleichen Weise wurden die in der folgenden Tabelle IV zusammengestellten Produkte gemäß der Erfindung
hergestellt, wobei darauf hinzuweisen ist, daß für R' = Cyclohexyl und Phenyl das Toluol vorzugsweise
durch Xylol ersetzt wird.
CO—NH-R'
F(0C)
(Lsgm. der Umkrist)
Ausbeute
Analysen berechnet
gerunden
n-QH, H
CH,
H H
CH,
C3H7
Flüssigkeit 75
n-C4H9 103-5 67
(Methanol)
Cyclo- 100-1 77
hexyl (Isopropyläther)
Cyclo- 146-7 74
hexyl (Methanol)
HHH C0H5 135-6
(Methanol)
H CH3 CH3 H H C6H5 111-3
55 (eis) (Methanol)
H CH3 H H H C2H, 79-80
60 (Methanol)
H n-QH, H H H n-G,H, 61-3
(Aceton) C18H26N2O2
C 71,5 H 8,66 N 9,26
C16H22N2O2
C 70,0 H 8,08 N 10,2
C17H22N2O2
C 71,3 H 7,74 N 9,78
C18H24N2O2
C 72,0 H 8,05 N 9,32
C17H16N2O2
C 72,8 H 5,75 N 9,99
C19H20N2O2
C 74,0 H 6,54 N 9,08
C14H18N2O2
C 68,3 H 7,36 N 11,4
C19HnN2O2
C 72,1 Il 8,92 N 8,85
(MG 302,4)
70,0 8,6 9,3
(MG 274,4)
70,1 7,87 10,6
(MG 286,4)
71,2 7,82 9,74
(MG 300,4)
72,4 8,20 9,33
(MG 280,3)
73,1 5,80 10,1
(MG 308,4) 74.1
6,70
9,23
(MC! 246,3)
67,6 7,02 10,6
(MG 316,4)
72,1 8,90 8,82
10
Fortsetzung
F(0C)
(Lsgm. der
Umkrist)
Umkrist)
Ausbeute
Analysen
berechnet
berechnet
gefunden
II
Q1II5 II
CH,
CH3O H
82-4
(Isopropyläther)
119-20
(Methanol)
(Methanol)
57
30
C16H22N2O2
C 70,0
H 8,08
N 10,2
C 70,0
H 8,08
N 10,2
C22H26N2O3
C 72,1
H 7,14
N 7,64
C 72,1
H 7,14
N 7,64
(MG 2U;S)
70,1
8,14
10,2
8,14
10,2
(MG 360,6)
72,1
7,12
7,60
7,12
7,60
Beispiel 3
I Icrstellung von cis^S-Dimethyl^-morpholinocarbonyl-l^^S-tetrahydroOH^-benzazepin^-on
I Icrstellung von cis^S-Dimethyl^-morpholinocarbonyl-l^^S-tetrahydroOH^-benzazepin^-on
Man gibt langsam unter Rühren 0,021 MoI Natriumhydrid zu einer Lösung von 3,3 g = 0,019 Mol cis-4,5-Dimethy!-!,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
(hergestellt wie in Beispiel 1 der zum gleichen Zeitpunkt von der Anmelderin hinterlegten, bereits genannten Anmeldung) in 60 ml Dimethylformamid, anschließend
erhitzt man während 30 Minuten auf 80°C. Man kühlt in einem Eisbad ab und gibt tropfenweise 3,2 2 = 0,021
Mo! 4-Morpholincarbonylchlorid hinzu. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so geregelt, daß die Temperatur
des Reaktionsmediums bei ungefähr 100C gehalten wird. Nach Abschluß der Zugabe wird die Temperatur langsam
bis auf 800C erhöht, auf dieser Temperatur wird während 2 Stunden gehalten. Die Reaktionslösung wixd
unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff wird mit Chloroform extrahiert. E>ie
organische Lösur ^ wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend
zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Isopropylalkohol umkristallisiert.
Man erhält 3,8 g, d. h. 66% der Theorie, an cis^S-Dimethyl^-morpholinocarbonyl-l^^S-tetrahydroOH·^-
benzazepin-3-on mit F = 184-.00C.
Analyse auf C17H22H2O3 (Mol.-Gew. = 302,4)
berechnet: C = 67,5; H = 7,33; N = 9,26% gefunden: C = 67,4; H = 7,40; N = 9,20%
In gleicher Weise werden die in der folgenden Tabelle V zusammengestellten erfindungsgemäßen Verbindungen
hergestellt: 40
CO-R2
R.
morpholino morpholino dimethylamine
CH,
CH,
F(0C) | Ausbeute | Analysen | gef. (%) |
Lsgm. der Umkrist. | (%) | ber. ("/.) | (MG 288,3) |
112-3 (Äthanol) | 55 | Cl6HMN:Oj | 66,7 |
C 66,7 | 7,00 | ||
H 6,94 | 9,70 | ||
N 9,73 | (MG 288,3) | ||
116-7 (Äthanol + | 27 | C16H20N2O3 | 66,4 |
(Isopropyläther) | C 66,7 | 7,10 | |
H 6,94 | 9,60 | ||
N 9,73 | (MG 232,3) | ||
152-4 | 28 | C13H16N2O2 | 67,1 |
(Isopropyläther) | C 67,2 | 6,92 | |
H 6,94 | 12.0 | ||
N 12.1 | |||
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 2-Carbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one der allgemeinen Formel: CO-R2R5 R4worin bedeuten:R1 = H oder einen Phenylrest, ρR4 = H oder einen Q-Q-Alkylrest, f|Rs = H oder einen C]-C4-Alkylrest,R7 = H, einen Q-Q-Alkoxyrest oder ein Halogenatom,R8 = H, einen C1 -C4-Alkylrest oder ein Halogenatom,R2 = einen Morpholinorest, einen durch einen C,-Q-Alkylrest, C5-C6-Cycloalkylrest oder Phenylrest mono- oder di-substituierten Aminorest.2. 2-MethyIcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.3. 4-n-ButyI-2-methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.4.4,5-Dimethyl-2-methylcaΓbamoyl-l,2,4,5-tetΓahydro-3H-2-benzazepiπ-3-on.5. T-Chlor^-methylcarbamoyl-l^^S-tetrahydro-iH^-benzazepinO-on.6. T-ChloM-methyl^-methylcarbamoyl-l^AS-tetrahydroOH^-benzazepinO-on.7.2-n-Butylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on, 4-n-Butyl-2-isopropylcarbamoy 1-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.8.2-n-Butylcarbamoyl-7-methoxy-l-phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on. |'9. S-Methyl^-morpholinocarbonyl-l^^^-tetrahydroOH^-benzazepin^-on. \11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ίein Alkalimetallderivat eines l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der folgenden Formel: ]Ri ΜρΘ I1X7 R5 R4worin R1, R4, R5, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Me ein Alkalimetall dar- |stellt, mit einem R2-Carbonylhalogenid der Formel |ΚHaI-CO-R2 föworin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt, reagieren läßt.12. Verfahren zur Herstellung von 2-CarbamoyI-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in denen R2 ein durch einen C, -Q-Alkylrest, einen C5-Q,-Cycloalkylrest oder durch einen Phenylrest monosubstituierter Amincrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der Formel:R K| /worin Rx, R4, R5, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Isocyunut der FormelR' —NCO ™worin R' einen Q-Q-Alkylrest, einen Cs-Cd-Cycloalkylrest oder den Phenylrest bedeutet.in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Autoklaven, reagieren läßt.i3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen pharmakologisch wirksamen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, flüssigen oder festen Träger und/oder Verdünnungsmittel.Die Erfindung betrifft neue 2-Carbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one der folgenden allgemeinen Formel I:
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---|---|---|---|
GB31845/76A GB1525844A (en) | 1976-07-30 | 1976-07-30 | 2-carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones |
Publications (2)
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DE2733869A1 DE2733869A1 (de) | 1978-02-02 |
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DE2733869A Expired DE2733869C2 (de) | 1976-07-30 | 1977-07-27 | 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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- 1976-07-30 GB GB31845/76A patent/GB1525844A/en not_active Expired
-
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |