DE2030669A1

DE2030669A1 - Benzodiazepin Derivate

Info

Publication number: DE2030669A1
Application number: DE19702030669
Authority: DE
Inventors: James Valentine Cedar Grove Fryer Rodney Ian North C aid well Stern bach Leo Henryk Upper Montclair N J Earley (V St A)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-06-23
Filing date: 1970-06-22
Publication date: 1971-01-07
Also published as: FR2053004B1; GB1323591A; US3703510A; SE379199B; CH542860A; BE752322A; NL7009187A; FR2053004A1; CA947290A

Description

Dr.lng.Ä,vanderWerfh 2 2. Juni 1970 Dr. Franz Lederer PATENTANWÄUi

RAN 4008/15^

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Eenzodiazepin-Derivate

Die Erfindung betrifft 1-carboxyalkyl-substituierte l,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel

worin Y eine Alkyl oder Alkenylgruppe mit 2 bis IO Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Halogen,

Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amino,

2
R Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder

niederes Alkanoyloxy und R-^ Phenyl, Pyridyl oder '009882/2233 .

Zü/4.6.70 ORIGINAL INSPECTED

Phenyl substituiert mit Halogen, Trifluorine thy 1, Nitro, niederem Alkyl oder Amino bedeuten,

sowie 4,5-Dihydro und 4,5-Dihydro-4-nieder Alkyl-Derivate davon und Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugte Benzodiazepine der Formel I sind solche,

bei denen Y eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R

Nitro oder Halogen, vorzugsweise Chlor, Jod oder Brom, R Wasserstoff und Tr Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder Pyridyl bedeuten. Falls R- ein mit Halogen substituierter Phenylrest ist, dann befindet sich das Halogenatom vorzugsweise in der Ortho- oder 2'-Stellung. Falls Tr Pyridyl bedeutet, so ist diese Pyridylgruppe vorzugsweise über die 2-Stellung des" Pyridylringes mit dem Benzodiazepinkern verbunden. Bevorzugt sind auch die 4,5-Dehydro-Derivate der Formel Ϊ, d.h. Verbindungen, die in 4,5-Stellung ungesättigt sind.

Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod, soweit nicht anders angegeben. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserst off gruppen mit 1 bis 7,vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Isobutyl, Aethyl, Propyl und dgl. Eine repräsentative niedere Alkanoyloxygruppe ist die Acetoxygruppe. Der Ausdruck "Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis β Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck "Alkenyl" * auf geradkettige und verzweigte,olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verwendbaren organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,

■ ^Λ *i,0098 82/2233* ·

Salpetersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure und dgl. Verbindungen der Formel I in Form von pharmazeutisch nicht geeigneten Säureadditionssalzei können in die gewünschten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem man die ersteren mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure unter Ionenaustauschbedingungen behandelt. Alternativ dazu kann man für die Umsalzung ein pharmazeutisch nicht verwendbares Säureadditionssalz zuerst in die-freie Base umwandeln und diese sodann mit der gewünschten pharmazeutisch verwendbaren Säure behandeln.

Die Verbindungen der Formel I bilden auch basische Salze der Carboxylfunktion. Derartige Salze können durch Austausch des Wasserstoffions der Carboxylgruppe mit einem Kation,z.B. einem Alkali-oder Erdalkalikation, wie dem Natriumion, dem Kaliumion, dem Kalziumion etc., oder einem komplexen Kation, wie einem Ammoniumion oder einem substituierten Ammoniumion, wie einem Mono-, Di- oder Trialkylammoniumion oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylammoniumion erhalten werden. Basische Salze von Verbindungen der Formel I erhält man in einfacher Weise durch Behandlung der freien Säure mit der gewünschten Base unter Verwendung üblicher technischer Massnahmen. Beispiele von bevorzugten basischen Verbindungen für diesen Zweck sind Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Aethylendiamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan.

Lösungen der erhaltenen Salze weisen einen pH Wert leicht gegen die alkalische Seite hin auf. Er ist abhängig von der verwendeten Konzentration. Der Anteil an basischer. Verbindung ist üblicherweise ein Moläquivalent, mit Ausnahme der schwächeren Basen, wie Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, das etwas mehr als ein Moläquivalent erfordert. Der pH-Bereich

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dieser Lösungen kann zwischen 7 und 10, im allgemeinen zwischen und 9 schwanken.

Verbindungen der Formel I können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

1 2 " "5
worin R , R und "R obige Bedeutung haben,

oder ein 4,5-Dihydro- oder 4,5-Dihydro-4-nieder Alkyl-Derdvat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Χ—Υ—Ζ ' III

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und X Chlor, Jod oder Brom (Brom ist bevorzugt)

Carboxyl oder

und Z/eine Gruppe, die durch Hydrolyse, Oxidation, Nitrosierung, Halogenierung etc. in eine Carboxylgruppe Uberflihrbar 1st, wie Carboxy alkyl (-COO-Alkyl) oder Carboxyaryl (-COO-Aryl), Carboxyamin (-CONH₂), Hydroxymethyl (-CH₂OH), Formyl (-CHO), Cyan, Methyl carbonyl (-COCH.,), Anhydrid etc., bedeuten, wobei Z vorzugsweise Carboxy oder Carboxyalkyl, zweckmassigerweiRe Carboxymethyl oder Carboxyäthyl ist,

umsetzt und,falls Z von Carboxyl verschieden ist, die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in die Carboxylgruppe Überführt*

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Um die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln' II und III zu erleichtern, ist es erwünscht, dass die Verbindung der Formel II zuerst in die Natriumsalζform umgewandelt wird. Dies kann üblicherweise durch Umsetzung der · Verbindung der Formel II mit einem reaktiven Natriumagens, wie Natriumhydrid, bewirkt werden. Die Natriumform der Verbindung der Formel II wird sodann in einer bevorzugten AusfUhrungsform der Erfindung mit der Verbindung der Formel III umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I oder einen unmittelbaren Vorläufer davon zu erhalten. Die Umwandlung der erwähnten funktioneilen Gruppen Z in die Carboxylfunktion kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Z.B. kann,₃ man bei Verbindungen der Formel III, worin Z eine Carboxyalkylgruppe bedeutet, die Umwandlung durch hydrolytische Massnahmen bewirken. Die Hydrolyse kann in einfacher Weise in Gegenwart von Alkali unter Verwendung üblicher Bedingungen durchgeführt werden. Die gewünschte freie Säure wird nach Ansäuern mit einer Säure, z.B. Mineralsäure oder einer organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, erhalten.

Aehnliche Methoden können angewendet werden, falls Y eine Carboxyary!gruppe oder ein Anhydrid ist. Eine Carboxyaminogruppe kann in eine Carboxygruppe durch Behandlung mit salpetriger Säure umgewandelt werden. Zur Oxydation einer Hydroxymethyl- oder Formylgruppe verwendet man zweckmässigerweise Permanganat, eine organische Persäure, wie Perbenzoesäuren, Perphthalsäure, etc. oder Silberoxyd oder ähnliche Mittel, die das entsprechende Carboxyderivat liefert. Eine Cyangruppe kann durch Behandlung mit Säure, z.B. verdünnter Salzsäure hydrolysiert werden, wobei man das entsprechende Amin erhält, das seinerseits entsprechend den vorstehenden Angaben in das Carboxyderivat umgewandelt wird. Eine Methylcarbonylgruppe kann in eine Carboxygruppe übergeführt werden, indem man mit Halogen, z.B. Brom, Chlor oder

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Jod behandelt und eine alkalische Hydrolyse anschliesst, z.B. mit Natriumhydroxyd.

Die Reaktion zwischen Verbindungen der Formel III und dem Natriumderivat der Verbindungen der' Formel II kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels , z.B. Benzol, Toluol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxyd oder dgl. durchgeführt werden. Die letzteren drei Lösungsmittel sind bevorzugt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen-1(K! und der RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorteilhafterweise im Bereich zwischen etwa 40 und 8O°C durchgeführt.

Verbindungen der Formel I und ihre , pharmazeutisch verwendbaren Salze können als pharmazeutische Mittel verwendet werden, sie zeichnen sich durch anticonvulsive, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften aus. Diese Verbindungen können in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden, z.B. können sie mit üblichen organischen oder anorganischen inerten pharmazeutischen Trägermaterialien vermischt werden, die für die parenterale oder enterale Verabreichung geeignet sind, z.B. Wasser Gelatine, Lactose, Stärke, Magneslumstearat, Talk, Pflanzenoele, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaselin oder dgl. Sie können in üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht werden, z.B. in fester Form als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder dgl. oder in flüssiger Form, als injizierbare Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten,Üblichen pharmazeutischen Massnahmen unterworfen werden, wie der Sterilisation,oder■sie können pharmazeutische Excipientien,wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel,Salze zur Anpassung des osmotisclBn Druckes oder Puffer enthalten. Die Präparate können auch andere thera-

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peutlsch aktive Materialien enthalten. .

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann zwischen 2 und 200 mg einer Verbindung der Formel I oder eine entsprechende Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon enthalten. Ein geeigneter oraler Dosierungsbereich für Säugetiere und Menschen liegt zwischen 0,05 mg/kg pro Tag und etwa 4 mg/kg pro Tag. Ein geeigneter parenteraler Dosierungsbereich Hegt zwischen 0,0$ mg/kg pro Tag und etwa 6 mg/kg pro Tag.Für' spezielle Zwecke kann die Dosierung den individuellen Umständen angepasst werden oder der besonderen Beurteilung des Arztes überlassen bleiben. Die vorstehenden Dosisangaben sind selbstverständlich nur beispielshaftzu verstehen.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celcius angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 20 g (0,0692 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl^l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin^-on in 100 ml trockenem N,N-DiroethyIformamid wird unter Stickstoff mit 8,4 g (0,026 Mol) einer 60^-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Nach j50 Minuten wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und mit 12,6 g (0,85 Mol) 3-Brompropionsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden auf 60° erhitzt und sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in I50 ml Dichlormethan und verdünnter Salzsäure gelöst. Die wässrige Schicht wird mit Ammoniumhyroxyd basisch gestellt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und das erhaltene Produkt abfiltriert. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol

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BAD OHiQiNAk

und Aether erhält man 11 g (44$) 3~[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydrO-2-OXO-2H-1,4-benzodiazepin-l-y1]-propionsäure in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 184-188°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 10g (0,0546 Mol) 7-Chlor~5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 80 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 1*7 g (O,O4l5 Mol) einer 57$-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Nach 30 Minuten setzt man unter Rühren γ-Brombuttersäure-äthylester zu und lässt 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Sodann wird das Lösungs*- mittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser sowie mit 75 nil gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Das zurückbleibende OeI wird in 50 ml Benzol gelöst und an einer Kolonne von 150 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man 500 ml Benzol als Eluiermittel verwendet, das verworfen wird. Eluieren mit Γ Liter Aether und 1,5 Liter Aethylacetat liefert 11 g des Reaktionsproduktes,das aus äthanolischer Salzsäure und Aether kristallisiert wird. Umkristallisieren aus Aethanol und Aether liefert 9,8 g (64$) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-butter- säure-äthylester-hydrochlorid in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 196-198° (verschlossenes Röhrchen).

Eine Lösung von 4,5 g (0,0103 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyI)-I,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-buttersäureäthylester-iiydrochlorid in 50 ml Methanol wird init ?5 nil ^N Natronlauge und 75 ml Wasser behandelt. Nach 1 Stunde wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, anschliesserid

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BAD ORIGINAL

mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und das Methanol abdestilliert. Die Lösung wird zweimal mit je 50 ml Dichlormethan gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und in einem Eisbad gekühlt. Das Wasser wird abdekantiert und der Rückstand in 75 ml Dichlorrnethan gelöst. Die erhaltene Lösung wird

Wasser

mit 75 ml/und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt kristallisiert aus einer Mischung von Methanol, Aether und Petroläther und liefert 3,4 g (87$) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-buttersäure in Form von woissen Stäbchen vom Schmelzpunkt 173-178°. ·

Beispiel 3

Eine Lösung von 10 g (0,0346 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 70 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 1,7 g (O,O4l5 Mol) einer 57^-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 10° gekühlt und unter Rühren mit 10,8 g (0,0519 Mol) Aethyl-5-bromvaleriat behandelt. Man lässt die Lösung unter Rühren Dei Raumtemperatur 18 Stunden stehen. Sodann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in 100 ml Di chlorine than und wäscht mit 100 ml Wasser und 75 ml gesättigter Kochsalzlösung. Man trocknet und dampft zur Trockene ein. Das zurückbleibende OeI wird durch Kristallisieren aus äthanolischer Salzsäure und Aether in das Salz übergeführt. Das Salz wird aus einer Mischung von Aethanol und Aether umkristallisiert und liefert 7 g (45^) 7-ChIOr-S-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-valeriansäureäthylester-fcydrochlorid in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 137-147° (geschlossenes Röhrchen).

Eine Lösung von 5.0 g (0,011 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorpheriyl)-l,3-dlhydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-valerianf3äure-

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BAD ORIGINAL

äthylester-hydrochlorid in 250 ml Methanol wird mit 25 ml (0,025 Mol) IN Natronlauge und 100 ml Wasser behandelt. Nach 18 Stunden wird die Lösung mit J5N Salzsäure angesäuert, sodann mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und das Methanol durch Destillation entfernt. Die- Lösung wird sodann mit 125 ml Dichlormethan gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und gekühlt. Man dekantiert vom rohen Reaktionsprodukt ab, löst den Rückstand in 100 ml Dichlormethan, wäscht mit 100 rnl Wasser und 75 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Das zurückbleibende OeI wird durch Zusatz einer äquivalenten Menge konzentrierter Schwefelsäure zu einer Acetonlösung des Reaktionsproduktes und Zufügung von Aether bis zur Ausfällung in das Hydrogensulfatsalz übergeführt. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Aceton und Aether umkristallisiert und liefert 3*5 ß (65$) des Salzes in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 205-209°.

Die freie Säure wird aus dem reinen Salz in Freiheit gesetzt und aus einer Mischung von Dichlormethanäther und Hexan umkristallisiert,,wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,j5-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-valeriansäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 115-118° erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 10 g (0,0^46 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,j5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-nn in 75 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 3,8 g (0,0795 Mol) einer 50^-igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt. Die Lösung wird unter Stickstoff 1 Stunde gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 10,8 g (0,04l5 Mol) '-o-Bromdecansäure behandelt. Die Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann 8 Stunden bei 50° und anschliessond 2 Stunden bei 80°. Das Lösungsmittel wird unter verminderU-vji Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml verdünntem

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BAD ORIGINAL

Ammoniumhydroxyd gelöst , mit 100 ml Aether gewaschen und mit Essigsäure angesäuert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird das Wasser abdekantiert und das zurückbleibende OeI in Diehlormethan gelöst. Dieses wird von dem zurückgebliebenen Wasser abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und an 250 g Silicagel unter Verwendung von 2,5 Liter Benzol als Eluiermittel ehromatographiert. Durch Eindampfen des Benzols erhält man J>,8 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-decansäure in Form eines nichtkristallinen OeIs.

Beispiel 5

'/Eine Lösung von 10 g (0,0355 Mol) l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 75 ml trockenem N,N-Dimethy1formamid wird unter Stickstoff mit 3,4 g (O,O8l6 Mol) einer 57$-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Nach einer halben Stunde wird die Lösung auf 10° gekühlt und mit 6,5 g (0,042 Mol) 3-Brompropionsäure behandelt. Die Mischung wird 5 Stunden auf 55° erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt. Man wäscht mit 100 ml Diehlormethan, säuert die ,basische Schicht mit Essigsäure an, kühlt und dekantiert. Der Rückstand wird in Diehlormethan gelöst, getrocknet und die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt wird abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,7 g (30^) 7-Nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-propionsäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 198-206° (geschlossenes Röhrchen) erhält.

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BAD ORiGJNAL.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10 g (0,0317 Mol) 5~(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on in 75 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 3,05 g (0,0729 Mol) einer 57^-igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt. Nach 30 Minuten wird die Mischung auf 10° gekühlt und unter Rühren mit 5,8 g (0,038 Mol) 3-Brompropionsäure versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden auf 55° erwärmt. Sodann entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 100 ml Di chlorine than. Die Lösung wird mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd extrahiert. Die basische Schicht wird mit Essigsäure angesäuert, gekühlt und die Lösung von der Säure abdekantiert. Diese wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 100 ml Wasser und 75 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und liefert l,2g(lO$) 5- (2-Chlorphenyl)-7-nitro-l_s3-dihydro 2-oxo-2H-l,ⁱl-benzodiazepin-l-propionsäure in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 188-191° (geschlossenes Röhrchen).

Beispiel 7

Eine Lösung von 10 g (0,0333 Mol) l_i3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-2H-l_J,²l-benzodiazepin-2-on in 75 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 3,2 g (θ,Ο7β5 Mol) einer 57$-igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt» Nach 30 Minuten wird das Reaktionsge-* misch auf 10° gekühlt und mit 6,1 g (0,0399 Mol) 3-Brompropionsäure behandelt» Die Lösung wird 6 Stunden auf 45° erwärmt und sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung von 100 ml Dichlormethan und 100 ml verdünntem Amrnoniumhydroxyd gelöst. Die basische Schicht wird abgetrennt, mit Essigsäure ange-

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• BAD

säuert und gekühlt. Man dekantiert die wässrige Schicht ab und kristallisiert den Niederschlag aus Methanol um, wobei man 2,5 g (19$) 5-(2-Flüorphenyl)-7-nitro-l,5-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-propionsäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 188-192° erhält. ,

Beispiel 8

Eine Lösung von 10 g (O,O5l6 Mol) 7-Brom-l,5-dihydro-5-(2-pyrldyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 75 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird mit 5,1 g (0,0726 Mol ) einer 57$- igen Natriumhydriddispersion unter Stickstoff behandelt. Nach 50 Minuten wird die Lösung auf 10° abgekühlt, mit 5,β g (0,0578 Mol) 5-Brompropionsäure versetzt. Die Mischung wird 5Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man setzt 5N Salzsäure bis zum pH 9 zu und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in 5OO ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 200 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd versetzt. Die Schichten werden getrennt und die basische Schicht mit Essigsäure angesäuert. Die Mischung wird gekühlt und das Wasser abdekantiert. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml Wasser und 75 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird aus Methanol kristallisiert und sodann aus einer Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert,wobei 1,0 g (8^) 7-Brom-5-(2-pyridyl)-2,5-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-propionsäure in Form von schwach gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 102-109° erhalten werden.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 7,6 g (20 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)-l,5~dihydro-7~jod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 250 ml trockenem

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BAD ORIGINAL

Tetrahydrofuran setzt man 3*3 g (30 mMol). Kalium-t-butoxyd und 8 g (40 mMol) Aethyl-4-brombutyrat zu. Die Mischung wird liber Nacht (24 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt,. durch Celit filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aether gelöst und durch 4o g Aluminiumoxyd filtriert. Die ersten 150 ml des Eluates werden gesammelt. Der nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Aether gelöst und mit 5 ml 10 N äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei man 5>6 g (50$) 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-l-buttersäure-äthylester- hydrochlorid vom Schmelzpunkt I83-I87⁰ erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol/Aether erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 187-189°;

Eine Lösung von 3*5 S (66 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-^H-lj^-benzodiazepin^-on-l-buttersäure-äthylesterhydrochlorid in 100 ml Methanol wird mit 13» 2 ml IN Natronlauge behandelt, 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und sodann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Essigsäure niedergeschlagen. Der Niederschlag wird gesammelt, und aus Benzol umkristallisiert, wobei man 1,7 g (55$) 5-(2-Fiuorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-l-buttersäure vom Schmelzpunkt 190-192° erhält. Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 190-192°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10,75 g (50 mMol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 100 ml Eisessig wird auf 80° erhitzt, worauf man eine Lösung von 8,2 g (50 mMol) Jödmonochlor.! d in 25 ml Essigsäure zusetzt. Die erhaltene Mischung lässt man 2 Ta^e bei Raumtemperatur stehen und giesst dann auf Eis. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die

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- BAD ORfQINAL

Methylenchloridlösung bis zur Neutralität mit einer Natrium-' bicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert und liefert 4,8 g -(28$) rohes 2-Amino-2'-fluor-5~jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 90-102°. Durch Umkristallisieren aus Hexan und sodann aus Aethanol/Wasser erhält man orange gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 102-105°.

Eine Mischung von 32,1 g (9²J,3mMol)2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon, 40,2 g (17,6 ml, 0,2 Mol) Bromaeetylbromid und 500 ml Benzol wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt sodann,neutralisiert mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und verdünnt mit Methylenchlorid.Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 200 ml eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther kristallisiert 30 g 2-Brom-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-jodacetanilid vom Schmelzpunkt 148-151° aus. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man annähernd weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 150-I51⁰.

Eine Mischung von 27 g (58,5 mMol) 2-Brom-2'-(2-fluorbenzoyl) -4'-jodacetanilid und 750 ml wasserfreiem Ammoniak wird 5 Stunden unter Benützung eines Trockeneisrückflusskühlers gerührt. Man lässt sodann das Ammoniak über Nacht abdampfen. Eine Suspension des Rückstands in 1,2 Liter Pyridin wird gerührt und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum anschliessend entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid, und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethex¹ erhält man 17,2 g (77$) 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-2H-l,4-benzodiazepin~2-on vom Schmelzpunkt 221-223°. Durch Um-

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kristallisieren aus Aethanol erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 222-224°.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 22,8 g (βθ raMol) 5- (2-Fluorphe.nyl)-. l,5-dihydro-7-_t3od-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml

trockenem Tetrahydrofuran setzt man 10,1 g (90 mMol) Kaliumt-butoxyd und 25 g (120 mMol) Aethyl-5-bromvaleriat zu. Die Mischung wird 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, sodann gekühlt und zur Entfernung von anorganischem Ma- h terial durch Celit filtriert. Man engt im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aether. Durch Durchleiten von Chlorwasserstoff scheidet sich das Reaktionsprodukt aus . Man erhält 17,6 g (53$) rohes 5-(2~Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7~ jod-2H-l,4~benzodiazepin-2-on-l-valeriansäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 80-90°. Durch Umkristallisieren aus Aethanol/Aether erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 119-122°. ■

Eine Lösung von 5*4 g (10 mMol) 5-(2-Fluorphonyl)-l,3-dihydro-7-jod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-l-vaieriansäureäthylester-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird mit 20 ml P IN Natronlauge behandelt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man verdünnt sodann mit 100 ml Wasser und entfernt das Methanol in einem Rotationsverdampfer. Die trübe Lösung wird durch Celit filtriert und das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt, wobei man 4,2 g rohe 5-(2-Fluorphenyl)-l, J-dihydro-7-jod-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-l· valeriansäure erhält.

Beispiel 11

Eine Lösung von 10 g (0,037 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 70 ml Ν,Ν-Dimcthylformamid wird bei 0-5° mit-einer Lösung von 1,03 ß (0,04s Mol)

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Natrium in 10 ml Methanol versetzt. Man rührt anschliessend 15 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt wieder auf 5-10° ab, gibt bei dieser Temperatur 9,5 g (0,053 Mol) 7-Bromcrotonsäure-methylester zu und rührt weiter über Nacht bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck · wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende OeI wird mit Benzol über Aluminiumoxyd (150 g neutral, Akt. Ill) chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus Aether kristallisiert. Umkristallisation aus Methanol ergibt 5*5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,ⁱl-benzodiazepin-1-crotonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 125-127°.

Gemäss der vorstehend beschriebenen Weise erhält man aus 10 g 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin und 11,7 g 'y-Brom-crotonsäure-tert. -butylester (nach Chromatographie mit Benzol über Aluminiumoxyd neutral, Akt. III) 5*5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin~ 1-crotonsäure-tert.-butylester, der nach Umkristallisation aus Acetonitril bej 164-166° schmilzt.

Eine Lösung von 10 g T-2H-l,4-benzodiazepin-l-crotonsäure-tert.-butylester in 350 ml Xylol wird nach Zugabe von 4,6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der gelbe Niederschlag abgenutscht, mit Aether gewaschen, in 400 ml heissem Methanol gelöst und nach Zugabe von 800 ml Aether im Eisbad gekühlt. Man erhält 10,5 g 7~Chlor-l,3-dihydro^-oxo^-phenyl-SH-l^-benzodiazepin-l-crotonsäure-ptoluolsulfonat vom Schmelzpunkt 268-270° (Zers*).Dieselbe Verbindung erhält man durch Verseifung des vorstehend beschriebenen 7-ChIOr-I,3-dihydro-2-oxö-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-1-crotonsäure-rnethylesters.

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Beispiel 12

Eine Lösung von 10 g (0,037 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 125 ml N,N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 2,15 g (0,045 Mol) einer 50$-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Man lässt während 30 Minuten rühren, kühlt auf 0° ab, fügt eine Lösung von 11,1 g (0,053 Mol) 4-Brom-2,2-dimethylbuttersäure-methylester in 30 ml N,N-Dimethylformamid zu und erhitzt während 15 Stunden bei 50°. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das verbleibende OeI wird an 200 g Aluminiurnoxyd (neutral, Akt. III) mit Benzol chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen liefern nach Umkristallisation aus Methanol 9*8 g 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin-l-(a,oc-dimethyl-buttersäure)-methylester vom Schmelzpunkt 130-132°.

Eine gerührte Suspension von 6,0 g (0,015 Mol) 7-Chlorl,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl"2H-l,4-benzodiazepin-l-(a,adimethyl-buttersäure)-methylester in 30 ml Aethanol wird mit 30 ml 1,0 η Natronlauge versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei eine klare gelbe Lösung erhalten wird. Man verdampft dann das Aethanol im Vakuum, wäscht die wässrige Lösung mit Essigester und stellt mit verdünnter Essigsäure den pH auf 5-6. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 80^p/l0 mm getrocknet; man erhält 5*5 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt ca. 150°. Kristallisation aus Isopropyläther ergibt ein hellgelbes Kristallpulver, das bei ca. 120° unter Ganentwicklung schmilzt; da dieses sehr schwer vom Isopropyläther zu befreien ist, wird es noch in 2n Salzsäure gelöst und mit einer Natriumacetat-

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lösung nochmals gefällt. Nach dem Trocknen im Trockenschrank bei 80°/l0 mm erhält man 5,0 g reine 7-Chlor-l,J-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-l-(α,α-dimethy1-buttersäure) vom Schmelzpunkt I76-I78⁰.

Beispiel 13

Eine Lösung von I5 g (0,0515 Mol) 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-5H--l,4~benzodiazepin-2(lH)-on in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 2,7 g (0,05.67 Mol) von 50^-igem Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 11,8 g (0,0567 Mol) 5-Bromvaleriansäure-äthylester behandelt. Nach 68 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. '

Der Rückstand wird in 50 ml Aethanol gelöst und die Lösung mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und das Salz aus einer Mischung von Aethanol und Aether umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-l.,4~benzodiazepin~l-valerlansäure-äthylesterhydrochlorid in Form von weissen Stäbchen vom Schmelzpunkt l62-l64° (geschlossenes Röhrchen) erhält. ■

Beispiel 14

Methode A; Eine Lösung von 7 g (0,015^ Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyI)-I,5,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-1-valerianüäure-äthylesterhydrochlorid j η 100 ml Methanol wird mit 46,6 ml (O,O466 Mol) IN Natriumhydroxyd behandelt, worauf man unter Rühren l4o ml Wasser zusetzt. Nach 18 Stunden

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BAD ORIGINAL

bei Raumtemperatur wird die Mischung mit 3N Salzsäure angesäuert und mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Man entfernt das Methanol im Vakuum und extrahiert das erhaltene Reaktionsgemisch mit 100 ml Dichlormethan. Die wässrige Schicht wird mit Essigsäure angesäuert und die überstehende Lösung abdekantiert. Das zurückbleibende OeI wird in 75 ^ml Dichlormethan gelöst und mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l»3i^i5-tetrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-valeriansäure in ^orm von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 149-154°.

Methode B: Eine Lösung von 5*7 S (O,Ol47 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-lvaleriansäure in 100 ml Essigsäure wii^d mit 25 ml V/asser und 0,4 g Platinoxyd behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird sodann durch Filtration durch Celit entfernt. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, mit Essigsäure angesäuert und von der überstehenden Flüssigkeit abdekantiert. Das zurückbleibende OeI wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml Wasser gewaschen , über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Ruckstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 7-Chlor~5-(2-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-valeriansäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem gemäss Methode A erhaltenen Produkt von 149-155° erhält.

Beispiel 15

Eine Lösung von 4,7 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-^-methyl-l,3*4,5-tetraliydro-2-oxo-2H-l,4-bcnzod.ia;:_<op.^:in-

0 0 9 8 8 2 /.2 2 3 3

l-valeriansäure-äthylesterhydrochlorid in 6o ml Methanol wird mit 25 ml (0,025 Mol) IN Natriumhydroxyd unter Rühren versetzt, worauf man 70 ml Wasser zusetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Nach dem man mit ^N Salzsäure angesäuert hat,wird die Lösung mit Ammoniak basisch gestellt und das Methanol im Vakuum entfernt. Die· erhaltene Lösung wird mit 50 ml Dichiormethan extrahiert und die wässrige Schicht mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-4-methyl-l_J5,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-1-valeriansäure in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 167-174° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu 9,6 g (0,0229 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3_i4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-valerJansäure-äthylester in 100 rnl N,N-Dimethylformamid setzt man 3,9 g (0,0274 Mol) Methyljodid zu. Die Mischung -wird'2 Stunden auf 45° erhitzt, worauf man zusätzlich 2 g (0,0l4 Mol) Methyljodid zusetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 55° gehalten. Sodann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und löst den Rückstand in 75 ml Dichiormethan. Die Lösung wird mit 50 ml verdünntem Arnmoniumhydroxyd und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aethanol gelöst und mit 10 rnl (O,O84 MoI)' 8,4 N äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung des Salzes wird zur Trockene eingedampft und das Produkt aus einer Mischung von Aethanol und Aether kristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) ~4-rnethyl-l,3,4,5- te trahydr o-2-oxo-2H-l,4-bGnzodiazepin-1-valeriarisäureäthylester in Form von weissen Prismen, vom Schmelzpunkt I58-I67⁰ (geschlossenes Röhrchen) erhält.

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Beispiel l6

Die pharmakologische Aktivität 'einer Reihe von
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird unter Anwendung von Standardtests geprüft. Die dabei verwendeten Verbindungen waren die folgenden:

5-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-yl]propionsäure (Verbindung A)

7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-1-buttersäure (Verbindung B)

7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,>dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-1-valeriansäure (Verbindung C)

7-Nitro-5-phenyl-l',5-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-1-proplonsäure (Verbindung D)

5-(2-Chiorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydrö-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-1-propionsäure (Verbindung E)

5-(2-Fluorpheny1)-7-nitro-1,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-1-propionsäure (Verbindung F)

7-Br om-5- (2-pyri.dyl) -2,5-dihydro-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-1-propiojisäure (Verbindung G).

Zum Zwecke des Nachweises des kritischen Einflusses der Alkylkettenlänge in Stellung 1, wobei ein Bereich von
2-10 Kohlenstoffatomen umfasst ist, wurde ausserdem eine Verbindung mit nur einem Kohlenstoff in der Alkylkette eingesetzt. Diese Verbindung ist 2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,5-dihydro-2-on-l,4-benzodiazepin-l-yl]essigsäure (Verbindung·

Die verwendeten Tests waren die folgenden: Test an der geneigten Ebene

Mit diesem Test ermittelt man rnuskelrelaxicrendt'
Eigenschaften. Man verabreicht die Versuchssubstauz in Donen

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bis zu maximal 500 mg/kg an Gruppen von jeweils β männlichen Mäusen, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4' Stunden, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Wenn man eine solche Wirkung beobachtet, so variiert man die Dosen, bis man mindestens.2 Dosen ermittelt hat, bei welcher einige, jedoch nicht alle Tiere von der Ebene abgleiten. Hierbei werden Dosen, bei welchen die Mäuse aufgrund von Toxizität oder Erregung abgleiten, nicht berücksichtigt. Man ermittelt die PDf-₀ auf graphischem Wege, wobei man die Dosen gegen den Prozentsatz gelähmter Mäuse aufträgt; der so erhaltene PD^-Wert definiert diejenige Dosis (in mg/kg), bei welcher erwartet werden kann, dass 50$ der Mäuse von der Ebene abgleiten. ·

Kampf-Test

Dieser Test eignet sich zur Prüfung von Verbindungen mit muskelrelaxierenden Eigenschaften. Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1-Liter Becherglas· auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt wer-den. Man wählt Mäusepaare, welche während einer 2-minütigen Versuchsperiode 'mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Vorsuchssubstanz auf oralem Wege und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hierbei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal lOOmg/'cg. Man definiert als 100$-ig hemmende Dosis diejenige Dosis, v/elohe bei drei von drei Mäusepaaren einen Kampf verhindert.

Test an der wachen Katze

Man behandelt Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob Symptome auftreten (gewöhnlich Ataxie). Zunächst verwendet man eine Katze und eine Dosis von 50 mg/kg. Wenn sich eine Wirkung zeigt, sovariiert man die Dosen und benützt bis zu

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BAD OR!G»NAL

J5 Katzen pro Dosis. Die Resultate zeigen die minimale wirksame Dosis (MED). Dieser Versuch ist nützlich zur Ermittlung von muskelrelaxierenden Eigenschaften,

Antime trazöl-Te s t

Mit diesem Versuch ermittelt man antikonvulsive Eigenschaften von Verbindungen. Die Untersuchungssubstanz wird Gruppen von je 4 Mäusen in verschiedenen Dosen auf oralem Wege verabreicht. Nach einer Stunde gibt man den Tieren auf subcutanem Wege Metrazol in einer vorher bestimmten, bei allen Versuchstieren Krampfanfalle auslösenden Dosis (ungefähr 125 mg/kg) und beobachtet, ob die Tiere nun vor Krampfanfällen geschützt sind. Man notiert die Anzahl der vor Krampfanfällen geschützten Tiere und definiert als ED diejenige Dosis, bei welcher 50$ der Tiere vor Krampfanfäilen geschützt sind.

Maximaler Elektroschock

Wenn der Maus während 0,2 Sekunden vermittels Hornhautelektroden ein Strcmstoss von 30 mA versetzt wird, so erfolgt ein maximaler tonisch-clonischer Anfall. Dieser maximale Anfall an der Maus umfasst einen Streckkrampf der Hinterpfote (tonische Phase) und eine clonische Phase des Rumpfes. 24 Stunden vor Beginn des Hauptversuches stellt man anhand eines Vorversuches fest, ob die Tiere, normal ansprechen. Im Hauptversuch wird die Untersuchungssubstanz auf oralem Wege in verschiedenen Dosen an Gruppen von je 4 Mäusen verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock (30 mA); Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote. Wenn sich die Verbindung solchermassen als aktiv erweist, so wird sie in verminderten Dosen an zusätzliche Gruppen von je 8 Mäusen verabreicht, bis der Streck-

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BAD ORIQlNAL

krampf wieder auftritt. Diejenige Dosis (in mg/kg), welche bei zwei von vier Tieren den Streekkrampf der Hinterpfote verhindert, wird als ED₁-- bezeichnet. Bei aktiven Verbindungen werden Gruppen von je 8 Tieren pro Dosis eingesetzt.

Minimaler Elektroschock

Ein vermittels Hornhautelektroden auf die Augen der Tiere geleiteter Strom erzeugt Krampfanfalle (man gibt je einen Tropfen physiologischer Kochsalzlösung auf die Augen der Tiere und bringt die Augen in direkten Kontakt mit den Elektroden). In einem Vorversuch versetzt man allen Mäusen einen 0,2 Sekunden dauernden Stromstoss von 6,0 mA* im Hauptversuch werden nur diejenigen Tiere verwendet, welche einen minimalen Anfall gezeigt haben. 24 Stunden nach dem Vorversüch verabreicht man die zu untersuchende Substanz in verschiedenen Dosen an Gruppen von je vier Tieren. Eine Stunde später erhalten die Tiere wiederum einen Elektroschock von 6,0 inA;" dabei wird die Versuchssubstanz dann als aktiv bezeichnet, wenn sie die Tiere vor dem durch diesen Elektroschock verursachten minimalen Krampfanfall schützt. Bei der Ermittlung der EDc₀ Werte von aktiven Verbindungen verwendet man pro Dosis Gruppen von je 8 Tieren.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

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CD O CO OO OO KJ

ro NJ CJ (O

	A B	Geneigte Ebene PD₅₀ mg/kg	Kämpftest 100$öige Hemmung mg/kg	Wache MED m	Tabelle	I	Maximum schock ED₅₀ mg/kg	Minimum schock ED₅₀ mg/kg
Verbindung	C	30 40	40 20	4 1	Katze g/kg	Anti- metrazol ED₅₀ mg/kg	137 91	>800 >800
Verbindung Verbindung	D	20	10	-		6,74 4	186	>800
Verbindung	E	200	>100	-		5	800	>800
Verbindung	F	40	10	>5		102	>800	>800
Verbindung	G	100	40	20		1,4	290	>800
Verbindung	H	350	>ioo	-		6,3	345	-
Verbindung		400	>100			50	800	■>800
Verbindung				455

ro

CD CO CD cn co co

Ein Vergleich der Resultate zwischen Verbindung H.und den entsprechend substituierten Verbindungen A, B, C zeigt die überlegen^ Aktivität in diesen letzteren Verbindungen, bei welchen die Alkylgruppe in !-Stellung grosser als 1 ist, d.h. 2, 3 und 4. Dieser Befund ist unerwartet im Hinblick auf die Erkenntnisse mit Benzodiazepinen , bei denen ein Abfall der Aktivität festgestellt wurde, wenn die Länge von Alkylenketten tragenden Substituenten grosser wird.

' Beispiel 12

Eine repräsentative Gebrauchsform zur parenteralen Verwendung ist die folgende:

7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-

1-buttersäure 51 mg

Diäthanolamin 21 mg

Benzylalkohol 10 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s.

Die obige Lösung weist einen pH-Wert von etwa 8,9 auf. Beim Lagern während eines Monats bei 55°v stellt man eine 3$-ige Zersetzung fest, welche eine geeignete Stabilität im Hinblick auf die Lagerfähigkeit darstellt.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepine derivaten der allgemeinen Formel

Y—COOH

worin Y eine Alkyl oder Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amino,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy und Ί{ Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederem Alkyl oder Amino , oder Pyridyl bedeuten,

sowie 4,5-Dihydro-und 4j5-Dihydro-4-nieder Alkyl-Derivat davon und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X-

III

worin X Chlor, Jod oder Brom und Z Carboxyl oder eine Gruppe, welche durch Hydrolyse, Oxidation, Nitrosierung, Halogenierung etc. in eine Carboxylgruppe umwandelbar ist, bedeuten und Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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BAD

II

12 "5
worin R' , R und R obige Bedeutung haben,

oder einem 4,5-Dihydro- oder 4Y5-Dihydro-4-nieder Alkyl-Derivat davon umsetzt und,sofern Z eine andere Bedeutung als Carboxyl hat, dass man diese Carb'oxylgruppen-Vorstufen in eine Carboxylgruppe umwandelt und dass man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz Überführt,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man. ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin Y eine Alkylgruppe bedeutet und ein Ausgangsma'terial der Formel II (4,5-Dehydro-Derivat) verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel III verwendet, worin Z eine Carboxyalkyl (-COC—Alkyl), Carboxyaryl (-COO-Aryl), Carboxyamin (-CONH₂), Hydroxymethyl (-CHgOH), Formyl (-CHO), Cyan, Methylcarbonyl (-COCH,) oder Anhydrid 1st.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel III verwendet, worin Y eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5· Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin R Nitro oder Halogen, R Wasserstoff und

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Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl-(2) sind.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor, Brom oder Jod ist.

7· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass R o-Chlorphenyl oder o-Flüorphenyl ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-di-

P hydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-propiönsäure herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5~(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-OXO-2H-1,4-benzodiazepin-l-buttersäure herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dlhydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-valeriansäure herstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphei?yl)-l,3-dihydro-

™ 2~oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-decansäure herstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-propionsäure herstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7» dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-7~nitro-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodlazepin-l-propions8ure herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-l-propionsäure herstellt.

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BAD ORIGINAL

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet,dass man 7~Brom-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-l-propionsäure herstellt.

1.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-buttersäure herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-jod-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepln-l-valeriansäure herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Ghlor-5-pherlyl-l,5-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-crotonsäure herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet dass man 7-Chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2-oxo-2H--l,4-benzodiazepin-l-(a,a-dimethyl-buttersäure) herstellt,

20. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, sedativen und muskelrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss vorstehender Definition, ein 4,5-Dihydro- oder ein 4,5-Dihydro-4-nieder Alkyl-Derivat davon oder ein Salz dieser Verbindungen als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

21. Pharmazeutisches Präparat mit antikonvulsiven, sedativen und muskelrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Benzodiazepinderivat der Formel I gemäss vorstehender Definition, ein 4,5-Dihydro- oder ein 4,5-Dihydro-4-nieder Alkyl-Derlvat davon oder ein. Salz dieser Verbindungen und Trägermaterial enthält. q q g g Q 2 / 2 2 3 3

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22. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

Y-COOH

worin Y eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen, R Halogen, Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amino,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder

niederes Alkanoyloxy und R Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen, Tri fluorine thy I, Nitro, •niederem Alkyl oder Amino, oder Pyridyl bedeuten,

sowie 4,5-Dihydro-und 4,5-Dihydro-4-nieder Alkyl-Derivate davon

und Salze dieser Verbindungen.

23· Benzodiazepinderivate der Formel I (4,5-Dehydro-Derivate) gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Alkylgruppe darstellt,

24. Benzodiazepinderivate gemäss,Anspruch,22, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe (Y) eine Kettenlänge von

2-6 Kohlenstoffatomen aufweist. Λ

25. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 22, dadurch ge

1 2 ^

kennzeichnet, dass R Nitro oder Halogen, R Wasserstoff und R-^

Phenyl oder Halophenyl oder Pyridyl-(2) sind.

26. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass R Chlor, Brom oder Jod ist.

27. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl ist.

009882/2233

BAD ORIGINAL

28. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-li3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-1-propionsäure.

29. 7-Chlor-5-(2-fluoiphenyl)-l,>-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-l-buttersäure.

30. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-l-valeriansäure.

31. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-1,^-benzodiazepin-l-decansäure.

32. 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-l-propionsäure.

33. 5-(2-Pluorphenyl)-7-nitro-l,5-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin*-l-propionsäure.

34. 7-Nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2-oxo-PH-l,4-benzodIazepin-1-propionsäure.

35. 7--Broni-5«·(2-pyr'idyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH'-l,4-benzodiazepin-i-propionsäure*

36» 5-(2-Pluorphenyl)-li3-dihydro-7-jod-2*-oxo-2H-l,4-benzodiäzepin-l-buttersäure»

37»

38. ■7-diazepin-1«ürofconsäure

39. 7-Chlor*5-phenyl'-l,3-dihydro-2-oxo-2H'-l,4'-ben2;o dia2epin-l-(a,a-dlinethyibuttei?säure).