DE2137994A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Description

Dr. Ina. Λ. von der Werft . 2 9. Juli 1971 .

Dr. Franz lederei

rATENTANWALTE

HAH

AJSi Rodie ± Co₄ AkckBgesdkchsft, Basel/Schweiz

Benss mal aze· oi η -Derivat β

Die Erfindung betrifft neue ßenzodiazepin-Derivate der allgemeinen Porinel

worin FL Halogen oder Nitro, FU Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, R^ Alkoxy, R₁, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, CaiJboxyalkyl, Mono- oder Dialkylamino, durch substituiertes Alkyl (wobei Rgund R₇ je Wasserstoff oder Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen i 109886 O |8Ö

ga^ebtaitiiu'alls i\c2h ein Sauerstoffatom enthaltenden 5- oder o-slieck-xgciii gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten) odwi- einen, gegebenenfalls substituierten ein oder -zwei heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocycles und η die Zanl 0 oder 1 bedeuten,
sowie Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Kombinationen, wie "Alkoxy", "Haloalkyl", "Äl,:oxyalkyl^rl, "Carboxyalkyl* u. dgl. umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "Haloalkyl" umfasst monosowie di- und tri-Haloalky!gruppen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die \ Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Wenn Ru eine Haloaiky!gruppe bedeutet, so handelt es sich hierbei beispielsweise um eine lMonohaloalkylgruppe, wie Chlormethyl oder eine Dihaloalkylgruppe, wie Dichlormethyl. Steht Tk für eine Alkoxyalkylgruppe, so ist diese Alkoxyalkylgr-uppe beispielsweise ein Methoxymethylrest. Wenn Fu eine Carboxyalkylgruppe bedeutet, so handelt es sich hierbei beispielsweise urn eine u> -Carboxyalkylgruppe, wie 2-Carboxyäthyl. Bedeutet R₂, eine Monoalkylaminogruppe, so ist diese Monoalkylaminogruppe beispielsweise eine Methylamino- oder Aethylaminogruppe. Wenn R^ eine durch NRgR₇, substituierte Aikylgruppe bedeutet, so handelt es sich hierbei beispielsweise um eine Aminoalkylgruppe, wie Aminomethyl, eine Dialicylaminoalkylgruppö, wie Diäthylaniinoinethyl, oder um eine durch eine l-Pyriolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Alky!gruppe.Bedeutet Ru einen gegebenenfalls substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden,5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hdcerocyelus, so kommen als Heteroatome insbesondere Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome in Betraoht, und es handelt sich z.B. um

10 98 8 6718 80 BADORiGfNAL

,._<ün gegfcoenenfalls substituierten 5- oder ό-gliedrigen a.i--v..-;.--üti&ch-en.,"'eia oder swei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff foacjcnwiäfölatora oder oin .-^ue^stoff- oder Schwefel- und ein S ti cKst off at orn enthaltenden heterocyclus, insbesondere um einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgroippen substituierten B'uran-, Thiuphexi-, Oxazoi-,Isoxazol-, Pyrazol-, Pyr-idin- oder Pyridazinring; als Beispiele seien erwähnt der 2-Furylrest, der 4-Methyl-5-pxazolylrest, der 5-Methyl-3-isoxaaolylrest, der l,5-Dime^-chyl-3-pyrazölylrest_i der 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, der 2-Pyridazinylrest und der 2-Tnienylrest.

Unter den Verbindungen der Formel 1 sind diejenigen bevorzugt, worin PL Chlor oder Nitro bedeutet. Wenn R HaIophenyl bedeutet, dann befindet sich der Halogensubstituent vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylringes. Wenn H. Pyridyl bedeutet, dann ist die Pyridyl-2-Gruppe bevorzugt. Weitere bevorzugte· Verbindungen sind solche, worin R₂ Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl bedeutet. Als Beispiele für bevorzugte Bedeutungsrnöglichkeiten von Rj, sind Pyridyl (insbesondere 3-Pyridyl und 2-Pyr-idyl), Pyrazinyl (wie 2-Pyrazinyl), Halomethyl (wie Chlormethyl), Carboxyalkyl (wie 2-Cärboxyäthyl), Alkoxyalkyl (wie Methoxymethyl) und Alkylamino (wie Methylamino und Aethylan'iino) zu erwähnen. Typische Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I aind .

2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-lyl)-2-methoxyäthyl-picolinatj

2-(7-Chlor-2,3-dihydr0-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-' yl)-2-rnethoxyäthyl-pyrazin-2-carboxylat j 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,ⁱf-.benzodlazepin-lyl)-2-methoxyäthyl-chroracetatj

2-(7-Chlor-2_>3-dihydro-2-oxo-5-ptienyl-lH-l,ⁱl-benzodiazepin-lyl)-2-methoxyäthyl-hydrogensuccinatj
2-(7~Ghlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-.lH-l,4-benzodiazepin-lyl)-2-methoxyäthyl-methoxyacetatj
2-(7-Chlor-2^r,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-iH-l,4-benzOdiazepin-l-

109886/1880

yl)-2-methoxyäthyl-äthylcarbamat;

2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-lyl)~2~methoxyäthyl-methylcarbamat.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 2-(7-Chlor-2,3-dlhydro~2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxy· äthyl-nicotinat.

Die Verbindungen der Formel I und ihre.Salze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-OH

CH-R-

II

worin R,, R^, R~ und η die in Formel X angegebene Bedeutung besitzen,

die primäre Hydroxygruppe in der Seitenkette durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungymittel in einen Rest der Formel

-O-CO-R,

III

v/orin B._)t die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, überführt oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₂, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, durch -NRgR substituiertes Alkyl (wobei Rg und R„ die in Formel χ angegebene Bedeutung besitzen) oder einen gegebenenfalls substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden "5- oder 6-gIiedrigen aromatischen Heterocyclus

bedeutet, in einer Verbindung der allgemeinen Formel - 109886/1880

CH. -Halogen

CH-R-

XV

worin R-,, Rp, R, und η Ήβ in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

das aliphatisch gebundene Halogenatom in der Seitenkette durch einen Rest der Formel

-O-CO-R

•8

worin Rq Haloalkyl, Alkoxyalkyl, durch -NRgR₁₇ substituiertes Alkyl (wobei Rg und R„ die in Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen) oder einen ge&ebcnenfal33 substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigcn aromatischen Heterocyclus bedeutet, ersetzt oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ru durch -IiRgR₇, substituiertes Alkyl (wobei R^ und R₇ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen) bedeutet, eine Ver~ bindung der allgemeinen Formel

CH₂-O-CO-R₉

CH-R.,

1 09 8ί6/18-8 0

VI

worin R,, Rp, R, und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und H^ ^für einen durch eine geeignete Abgangsgruppe substituierten Alkylrest steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR₆R₇

VII

worin Rg und R₇ die in Formel I angegebene Bedeutung

besitzen,
.umsetzt oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Γ, worin η die Zahl 0 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

-0-CO-R₄

M-CO CHg NH_?

VIII

worin R,, R₂, R-, und R₁^ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
cyclisiert oder

e) zur Herstellung einer/Verbindung der Formel I, worin η

für die Zahl 1 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, in 4-Stellung oxydiert oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η

für die Zahl 0 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 1 steht, in 4-stellung desoxygeniert oder

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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CH_o-r0-C0-R,

OH

IX

worin PL, R_?, R, und R₂, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
dehydratisiert oder

η) zur Herstellung einer Verbindung der vormel I, worin η für die Zahl 0 steht, eine' Verbindung der allgemeinen Formel

CH₀-O-CQ-H₂^

worin R. ,, Rp, R_ und R₂, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
an der 4,5-Bindung oxydiert bzw. dehydriert oder

i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für ■die Zahl 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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XI

worin R-, R_p, R-, und Rj, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R₁₀ Acyl bedeutet,

mit einer Base in-die entsprechende 4,5-Dehydroverbindung überführt oder

j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel

XII

worin R-, R₂, R und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R-. für eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe steht,

mit einer starken Base in die entsprechende 4,5-Dehydroverjindung überführt oder '

k) zur Herstellung einer Verbindung der. Formel" I, worin η für die Zahl 0 steht, eine VerDindung der allgemeinen Formel

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XIII

R und

die in Formel I angegebene

worin R₁, R
Bedeutung besitzen,
in die entsprechende 4,5-Dehyriroverbindung umlagert und

1) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ejn Salz überführt . '

Nach einem ersten Verfahrensaspekt gelangt man somit zu Verbindungen der Formel I, indem man in einer Verbindung der Formel II die primäre Hydroxygruppe in der Seitenkette durch einen Rest der Formel III ersetzt. Wünscht man auf diese Weise eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R^ Monoalkylamino bedeutet, so setzt man die Verbindung der Formel II mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

O=C=N-R

12

XIV

worin R₁₂ Alkyl bedeutet,

um,beispielsweise mit Methylisocyanat, Aethylisocyaaat u. dgl. Zur Herstellung der übrigen Verbindungen der Formel I, d.h. derjenigen, in welchen Rj, von Monoalkylamino verschieden ist, behandelt man die Verbindung der Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

HOOC-R,

XV

worin

Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl,

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Dialkylamino, durch -NRgR₇ substituiertes Alkyl (wobei PL· und R₇ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen) oder einen gegebenenfalls substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocycles bedeutet.

Palis der Rest R,^, eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, so kann diese eine Schutzgruppe tragen (z.B. eine Pormylgruppe), welche nach der Acylierung wieder entfernt wird.

Als reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure der Formel XV verwendet man für die Acylierung der Verbindungen der Formel II beispielsweise das Anhydrid (wie Bernsteinsäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid u. dgl. )_a ein Säurehalogenid (wie Dlchloracetylchlorid, Furan-2-earbonsäureehlorid, S-Methyl-isoxazol-J-carbonsäurechlorld, Isonleotlnoylehloridhydrochlorid, Nicotinoylchlorid u. dgl. ), das Imldazolld (wie Picolinsäure-imidazolid, PyrazIn-2-carbonsäure-imidazolid, Methoxyessigsäure-imidazolid, ^-Methyl-oxazol-^-earbonsäureimldazolid, !,S-Dimethyl-pyrazol^-carbonsäure-imidazolid, Nicotinsäure-imidazolid u. dgl.) oder auch andere als Äcylierungsmittel geeignete Derivate.

Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch und können von jedem Fachmann Je nach dem als Acylierungsmittel gewählten Carbonsäurederivat bzw. Isocyanat leicht ausgewählt werden. Man kann z.B. bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur jeweils in Abhängigkeit von dem gewählten Reagens arbeiten. Ausserdem arbeitet man zweckmässigerwelse in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe z.B. Benzol, Toluol und dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und dgl., Aether, wie Tetrahydrofuran und dgl., Dimethylformamid, Pyridin und dgl.

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- ii -

Der Ersatz des Halogenatoms der Verbindung der Formel IV durch einen Rest der Formel V erfolgt zweckmässigerweise mit einem geeigneten Salz einer entsprechenden Carbonsäure der Formel

HOOC-Rq XVI

worin Rq obige Bedeutung besitzt.

•Falls der Rest R^ in Formel XVI eine primäre oder sekundäre Amlnogruppe enthält, so kann diese eine Schutzgruppe tragen (z.B. eine Formylgruppe), welche nach der Umsetzung mit der Verbindung der Formel IV wieder entfernt wird. Als Salze eignen sich insbesondere Silber-, Kalium- oder Natriumsalze sowie Salze geeigneter Amine, z.B. von Triaiky !aminen., wie Triäthylaminj als typische Anionen seien z.B. das Nicotinat-, das Thiophen-2-carboxylat- und das Pormylglycinat-anion erwähnt. Falls man Aminsalze verwendet, so können diese auch in situ hergestellt werden, d.h. man setzt eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines geeigneten Amins mit der entsprechenden Säure um. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und dgl., in Ketonen wie Aceton, Methyläthylketon und dgl., in Dimethylformamid usw. In Abhängigkeit von dem gewählten Reagens kann man bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung arbeiten.

In Formel VI bedeutet R„ eine durch eine Abgangsgruppe substituierte Alkylgruppe und diese Abgangsgruppe 1st beispielsweise Chlor, Brom, Jod, eine Alkylsulfonyloxygruppe (wie Methansulfonyloxy), eine Arylsulfonyloxygruppe (wie Benzolsulf onyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy) und dgl. Die Umsetzung der Verbindung der Formel ¹¹T mit dem AmIn der Formel VII erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,

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z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und dgl., in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchloria und dgl., in Dimethylformamid usw. Je nach der Natur der als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der Formeln VI und VII kann man bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels arbeiten.

Die .Cyclisierung einer Verbindung der Formel VIII kann in alkalischem neutralem oder saurem Milieu und in einem beliebigen inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Aethern, Eisessig, Alkoholen, Dimethylformamid und dgl. erfolgen. Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren, jedoch ist es zweckmässig, bei Temperaturen in einem Bereich von ca. 0-150⁰C zu arbeiten.

Bei der Oxidation einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, zum entsprechenden IvL-Oxid verwendet man als Oxidationsmittel beispielsweise eine organische Persäure, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure und dgl. Die Temperatur ist für diese Oxidation nicht kritisch und kann daher innerhalb weiter Grenzen variieren. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in einem Aether, wie Diäthyläther und dgl.

Die Desoxidation einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 1 steht, zum entsprechenden 4-Desoxid kann beispielsweise durch Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Nlckel, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol, Alkoholen, Aethern wie Dioxan, Essigester und dgl., bei Raumtemperatur und Normaldruck oder erhöhtem Druck erreicht werden. Eine andere geeignete Methode ist die Behandlung mit einem Phosphor-

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— }#■ —

trlhalogenid, wie PhosphortriChlorid, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasser- · Stoffen, 2·.B. Benzol und dgl., chlorierten Kohlenwasserstoffen und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur ebenfalls angewendet werden können. Die Desoxidation kann auch mit Zink und Eisessig in einem organischen Lösungsmittel wie Eisessig, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Aethern, Alkoholen und dgl. und zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen ca. -20 bis 50⁰C erfolgen. Der Einsatz eines bestimmten Desoxidationsmittels richtet sich weitgehend nach den im Molekül vorhandenen funktioneilen Gruppen, um ungünstige Nebenreaktionen möglichst zu vermeiden. So wird man bei Vorhandensein einer Haloalkyl- und/oder Nitrogruppe im Molekül zweckmässig mit einem Phosphortrlhalogenid desoxidieren.

Die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel IX -liefert entsprechende Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung und kann z.B. mit einem Carbodiimid wie Cyclohexylcarbodiimid und dgl. erfolgen. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z.B. Benzol, Toluol; Aethern wie Dioxan und dgl. durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -20 und 100⁰C. Häufig wird bei "dieser Dehydratisierungsreaktion die Bildung eines entsprechenden isomeren J3*4-Dehydro-Derivates der Formel XIII beobachtet. Diese letztere Verbindung kann jedoch, wie weiter unten beschrieben, leicht zur 4,5-Dehydro-Verbindung isomerisiert werden, z.B. durch Behandeln mit einer Base wie Allfcalialkoxiden, z.B. Natriummethoxid, Trläthylamin und dgl.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel X liefert entsprechende Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung und kann z.B. mit Brom, Chlor, Azodicarbonsäureestern, z.B. dem Diäthylester, Halogensucclnimiden, z.B. Bromsucoinlmid,

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Halogenamiden. z.B. Chlor acetamid und dgl. erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., halogeniert en Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Aethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. und vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen etwa -^O u¹¹^ 100⁰C.

Die Säureabspaltung aus einer Verbindung der Formel XI kann mit einer Base wie Alkalihydriden, wie Natriumhydr id, Triäthylamin, Alkaliamiden wie Natriumamid, Alkalialkoxyden wie Natriummethoxyd und dgl, in wasserfreiem Medium erreicht werden. Man arbeitet dabei zweekmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aethern, Alkoholen z.B· Aethanol, Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwischen -4o° bis 120⁰C. Die in Formel XI durch R,_Q bezeichnete Acylgruppe kann eine niedere Alkanoyl- (wie Acetyl-), Aroyl- (wie Benzoyl), Tosyl- oder Mesylgruppe sein. Bei der Säureabspaltung kann jedooh auch eine Verbindung der Formel XIII als Zwischenprodukt auftreten, die entsprechend der später angegebene Methode in das Endprodukt der Formel I umgewandelt wird.

Die Abspaltung einer Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe (z.B. einer Mesyl- oder Tosylgruppe) aus einer Verbindung der Formel XII kann mit einer starken Base wie Alkalihydriden, z.B. Natriümhydrid, Alkalialkoxyden wie Natriumamid und d,gl. in wasserfreiem Medium erreicht werden. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aethern, Alkoholen wie Aethanol, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl* und bei Temperaturen zwischen 0°-120°C. Auch bei dieser Reaktion kann eine isomere Verbindung der Formel XIII auftreten, die zum Endprodukt der Formel I isomerisiert wird.

Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel XIII kann 109886/1880

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euren Behandlung mit einer Base wie Alkalialkoholaten, z.B. Natriuinmethoxid, Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Triäthylamin und dgl. erreicht werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerwelse in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, Aethern, Alkoholen und dgl. und bei Temperaturen zwischen -40° bis 120^pC.

Hinsichtlich der im erfindungsgemässen Verfahren zu verwendenden Ausgangsmaterialien ist folgendes zu sagen;

Zu Verbindungen der Formel II gelangt man, indem man in einer Verbindung der Formel IV das aliphatisch gebundene Halogenatom in der Seitenkette durch eine Hydroxygruppe ersetzt. Dies kann beispielsweise so erfolgen, dass man die Verbindung der Formel IV zunächst in das entsprechende-Acetat überführt und dieses hierauf in Gegenwart katalytischer Mengen einer Base einer Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft, wobei diese beiden Stufen auch in einem einzigen Arbeitsgang durchgeführt werden können. Erhitzt man beispielsweise eine Verbindung der Formel IV unter wasserfreien Bedingungen mit Kaliumacetat (z.B. in einem Gemisch von Toluol und Dimethylformamid), so erhält man überwiegend die entsprechende Acetoxyverbindung, welche anschliessend zur Hydroxyverbindung hydrolysiert oder alkoholysiert werden kann, wogegen man beim Arbeiten in Gegenwart von Wasser (z.B. in Dimethylformamid/Wasser im Verhältnis von etwa 20:1) unter sonst gleichen Bedingungen direkt zur Hydroxyverbindung der Formel II gelangt.

Verbindungen der Formel IV Ihrerseits erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

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XVII

worin R-, R₂ und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH-CH₂ Halogen XVIII

worin R^, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel XVIII, wie z.B. 1,2-Dichlor-l-methoxyäthan, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und gl.. Dimethylformamid, Aethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie tert. Butanol und dgl. durchgeführt werden. " Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen -50⁰C und 120°C. Anstelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeine äquivalente austretende Gruppe wie eine Mesyloxy-, Tosyloxy-Gruppe oder dgl. eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, eine Verbindung ier Formel XVII vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XVIII zuerst in ein l-Alkalimetall-Derivat umzuwandeln. Dieses 1-Alkalimetallderivat kann z.B. mit Hilfe eines niederen •Alkalialkoholats wie Natriummethylat, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallamids wie Natriumamid

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mid ähnlichen Mitteln hergestellt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel XVIII kann jedoch auch in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Triäthylamin erfolgen.

Verbindungen der Formel VI erhält man, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

HOOC-R_r

XIX

worin R_Q die in Formel VI angegebene Bedeutung besitzt, acyliert. Diese Acylierung erfolgt gemass dem weiter oben für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der Formel XV beschriebenen Verfahren bzw. - falls Rq nicht Monohaloalkyl ist - in enger Analogie zu diesem Verfahren und braucht deshalb hier nicht näher erläutert zu werden.

Verbindungen der Formel VIII können beispielsweise so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

XX

worin R₁ und R₂ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

analog zu dem weiter oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XVIII umsetzt, in der erhaltenen Verbindung der-allgemeinen

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Formel

?v

,-Halogen CH-R,

—CO CHg-NH-COO—

XXI

worin R,, FU und R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

analog zu dem weiter oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II das aliphatisch gebundene Halogenatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-OH H-R,

-CO-CH₂-NH-COO-CH₂

XXII

und R-. die in Formel I angegebene Be

worin R,, deutung besitzen,

in Analogie zu dem weiter oben beschriebenen Verfahren mit einem Isooyanat der Formel XIV bzw* einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel XV umsetzt und hierauf den Carbobenzoxyrest abspaltet. Man kann auch in der Verbindung der Formel XXI das aliphatisch gebundene Halogenatom in Analogie zu dem weiter oben beschriebenen Verfahren durch einen

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i;.co'c der Formel V ersetzen und "hierauf die Carbobenz'oxygruppe abspalten oder die Verbindung der Formel XXII in Analogie zu dem oben beschriebenen Verfahren mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel XIX acylieren, die erhaltene Verbindung der Formel

CH₂-O-CO-R₉

-CH,

NH— COO-CH₂.

XXIII

worin R^, R₂ und R, die in Formel I und R₉ die Γη Formel VI angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Amin der Formel VII umsetzen und hierauf die Carbobenzoxygruppe abspalten.

Nach einer anderen Ausführungsart kann man auch von einer Verbindung der Formel

XXIV

worin R₁ und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

ausgehen und zunächst in Analogie zu den oben beschriebenen Methoden den Substituenten -CH(R l-CH-O-CO-R^einfuhren, hierauf den Carbobenzoxyglycylrest anbringen und anschliessend die Carbobenzoxygruppe abspalten.

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Die Abspaltung des Carbobenzoxyrestes kann z.B. durch katalytische Hydrierung oder mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Essigsäure durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung'kann in Eisessig/HCl oder Aethanol/HCl und dgl. erfolgen. Die Abspaltung mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Eisessig kann in Gegenwart eines inerten organischen^ Lösungsmittels wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid und dgl. und bei Temperaturen zwischen -20° und Raumtemperatur erfolgen. So erhaltene Verbindungen der Formel VIII können ohne Isolierung zu den Benzodiazepin-Derivaten der Formel I₃ worin η die Zahl 0 ist, cyclisiert werden.

Spaltet man in Verbindungen der Formel XXI bzw. XXII bzw. XXIII die Carbobenzoxygrüppe ab und cyclisiert man die dabei entstehende Verbindung, so erhält man entsprechende

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Verbindungen, der Formel IV bzw. II bzw. VI, worin η jeweils für die Zahl O steht.

Verbindungen der Formel IX können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

iU-O-CO-R,

XXV

worin R₁, R₂, R und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
in Anwesenheit von Platinoxyd erhalten werden.

Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Eisessig, Alkoholen u.dgl. und bei einer Temperatur zwischen ca. 0° und 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Verbindungen der Formel X erhält man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

XXVI

worin R, und R₂ die in Formel I angegebene Bedeutung

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oU

besitzen,

in Analogie zu dem welter oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel XVII, wobei aber vor Durchführung einer Acylierungsreaktlon in 4-Stellung eine Schutzgruppe, wie Carbobenzoxy, eingeführt und nachträglich hydrogenolytisch wieder entfernt werden,muss.

Verbindungen der Formel XI können durch Acylierung einer entsprechenden 4-Hydroxyverbindung der Formel IX hergestellt werden. Geeignete Acylierungsmittel sind z.B. Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Säurehalogenide und dgl. Man arbeitet .zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor wie Pyridin und dgl. und in einem organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Aethern und dgl. bei Temperaturen zwischen -50° und 100⁰C. Falls die Seitenkette ein acylierbares Stickstoffatom aufweist, so muss dieses vor der Acylierung durch eine Carbobenzoxygruppe oder eine äquivalente Schutzgruppe geschützt werden; anschliessend wird die Carbobenzoxygruppe wieder entfernt.

Verbindungen der Formel XII können durch Acylierung einer entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung der Formel X erhalten werden, beispielsweise mittels Mesyl- oder Tosylhalogeniden. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen und dgl. und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin und dgl. und.bei Temperaturen zwischen 0⁰C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Falls die Seitenkette ein acylierbares Stickstoffatom aufweist, so muss dieses - wie oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der Formel XI beschrieben - vor der Acylierung durch eine Cafcbobenzoxygruppe oder eine äquivalente Schutzgruppe vorübergehend geschützt werden.

Verbindungen der Formel XIII können aus entsprechenden 109886/1880

21

Verbindungen der Formel XI bzw. XII in der weiter oben beschriebenen Weise hergestellt werden. Ausserdem können Verbindungen der Formel XIII durch Einführung eines Substituenten in eine entsprechende 1-unsubstituierte Verbindung gemass den weiter oben beschriebenen Methoden hergestellt werden. Bei dieser Reaktion kann jedoch auch gleichzeitig eine Isomerisierung zu einer 4,5-Dehydroverbindung erfolgen. Es ist darauf hinzuweisen, dass die jeweiligen Ausgangsmaterialien nichtnotwendigerweise in isoliertem Zustand eingesetzt werden müssen, sondern auch ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in dem sie hergestellt wurden, weiter umgesetzt werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die basisohen Charakter besitzen^ bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäurei Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anxiolytica verwendet werden. Die antikonvulsive Aktivität lässt sich nachweisen, indem man Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, in Anlehnung an die Methode von Orloff [Proc. Soc. Exptl. Biol. 'Med. ^O 254-257 (1949)], dem Pentamethylentetrazol test unterwirft. Die Resultate werden als "APR 2,0" angegeben, worunter man diejenige Dosis (in mg/kg p.o.) eines Antikonvulsivums zu verstehen hat, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt. Zum Beispiel zeigt das 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-nicotinat, das eine', LD₁- von 600-1200 rag/kg (p.o.) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentamethylentetrazoltest .eine APR 2,0 von 9 mg/kg (p.o.), das 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-

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S-phenyl-lH-l^-benzpdiazepin-i-ylJ-S-niethoxyMthylehloracetÄt (LD 25OO-5OOO mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 2,5 mg/kg (p.ο.) und das 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo~5-phenyl-lH--l,4-benzodia·.-zepin-1-yl)^-methoxyäthyl-pyrazin^-carbQxylat (LD 1250-2500 mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 2,3 mg/kg (p,o.). Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulslyum, eine APR 2,0 von 30 mg/kg. .

Die muskeIrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden, in diesem Test ermittelt man die Fähigkeit von Mäusen, welche unter dem Einfluss einer muskelrelaxierend und/oder sedativ wirksamen Verbindung stehen, sich auf einem langsam rotierenden Stab zu halten. Der verwendete Stab hat einen Durchmesser von 30 mm und rotiert mit 2 Umdrehungen pro Minute. Für den Versuch wählt man solche Mäuse, welche sich vor der Medikation während mindestens 2 Minuten auf dem rotierenden Stab halten können. Hierauf gibt man diesen Tieren die zu prüfende Substanz in verschiedenen Dosen, bringt sie 30 Minuten später auf den rotierenden Stab und ermittelt die Zeit, während welcher sie sich auf dem rotierenden Stab halten können. Diejenige Dosis, welche eine 50 $ige Reduktion der auf dem Stab verbrachten Zeit bewirkt, wird als HD_rn be-

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zeichnet. Zum Beispiel zeigt das oben genannte 2-(7-Chlor-2,3~ dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-nicotinat eine HD,.- von 25 mg/kg (p.o.), das 2-(7-Chlor-2,3~dihydro-2'-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthy Ichloracetat eine HD von 6 mg/kg (p.o.) und das 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo~5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-pyrazin-2-carboxylat eine HD von k mg/kg (p.o.)'

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Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel z,B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline üsw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- .oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen,jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg-10 mg/kg/Tag bevorzugt.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

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Beispiel 1

Eine gerührte Suspension von 10,3 g 7-Chlor-l,j5-dihydro-1-[2-hydroxy-l-methoxy )äthyl] -5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit 4,0 g Bernstein-Säureanhydrid und 6,0 ml Triethylamin versetzt, wobei sich bald eine klare Lösung bildet. Man lässt über Nacht stehen, engt ein, nimmt den Rückstand in 100 ml 5j6iger wässriger Kaliumcarbonat lösung auf, wäscht mit Aether, säuert mit verdünnter Essigsäure aniru extrahiert das anfallende OeI mit Methylenchlorid. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, engt ihn ein und .kristallisiert den Rückstand durch Verreiben mit Hexan. Man erhält 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin. l-yl)-2-raethoxyäthyl-hydrogensuccinat vom Smp. I67-I69⁰. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhöht sich der Schmelzpunkt nicht.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Eine auf -20° gekühlte Lösung von 27,1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Dimethylformamid wird mit 8,1 g Natriummethoxid versetzt und 5 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf-40° werden 19,5 g 1,2-Di chlor-rl-, methoxyäthan zugetropft. Innerhalb von 30 Minuten lässt man die Temperatur auf 0° ansteigen! unter Rühren wird auf 500 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Material abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird nach Trocknen Über Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Umkristallisation aus Methanol ergibt 7-Chlorl-[ (2-ohlor-l-raethoxy)äthyl]-l,3-dlhydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 152-154°.

Eine Lösung von 36,3 g 7-Chlor-l-i(2-chlor-l-methoxy)-äthyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 400 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser wird mit 16 g Kaliumaoetat. versetzt und während 5 Minuten unter Rückfluss

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Nach Abkühlen auf Q^p wird das Reaktionsgemisch auf l600 ral Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt und in Methylenchiorid aufgenommen. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält 7~Chlor-l_>3-dihydro-l-[ (2-hydroxy-l-methQxy)äthyl]-5^phenyl-2H*-l,4^benzodiazepin-2r.0n vom Schmelzpunkt 154-156°. Eine zweite Kristallmodifikation schmilzt bei 190-192°.

Beispiel 2

Eine gerührte Suspension von 10,3 g 7-Chlor-l,3-dihydrol-[(2-hydroxy-l-methoxy)äthyl] -ip-phenyl-^H-lj.^-benzddiazepin-^- on in 100 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit 5,7 g Chloressigsäureanhydrid und 6,0 ml Triäthylamin versetzt und dann 4 Stunden bei derselben Temperatur stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand in Methylenohlorld aufgenommen und die erhaltene Lösung an 500g Kieselgel mit 20#igem Acetylaeetat in Methylenchlorid chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus Aether und Hexan umkristallisiert. Man erhält 2_w(7^Chlor-2,3»dihydro-2-Qxo^5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)^2^methoxyäthyl-chloracetat vorn Schmelzpunkt 124-126°, ■

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,7 g 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-l-,yl) -2-methoXyäthyl-chloracetat in 30 ml Benzol wird mit 6,0 ml Diäthylamin versetzt und während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen/-die Lösung mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und wieder eingedampft. Der in 100 ml Aether gelöste Rückstand,

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wird dann mit einem geringen lieber schuss 3 n. ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wird bei Raumtemperatur in 70 ml Isopropanol gelöst und nach Zugabe von 70 ml Aether 2 Stunden im Eisbad stehen gelassen. Man erhält 2,8 g N,N-Diäthy!glycin 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yi)-2-methoxy-äthylester-dihydrochlorid_> das bei 195-200° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 4

Eine Lösung von 10,3 g 7~Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxyl-methoxy-)-äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 125 ml Pyridin wird tropfenweise bei 30-35° mit 10,4 g Furan-2-carbonsäurechlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem-Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende OeI kristallisiert beim Anreiben mit Hexan und liefert ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 126-129°. Beim Umkristallisieren aus Aethanol erhält man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-' ' 1,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-(furan-2-carboxylat) vom Schmelzpunkt 129-131°.

Beispiel 5

Gemäss der in Beispiel 4 beschriebenen Weise erhält man aus 10,3 S 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)-äthylj-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 11,6 g 5-Methylisoxazol-3-oarbonsäurechlorid 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-iL-yl) -2-methoxyäthyl- (5-methylisoxazol-3-carboxylat) vom Schmelzpunkt 145-147° nach Umkristallisieren aus Aethanol.

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Beispiel 6

6,1 g Isonicotinsäure werden mit βθ ml Thionylchlorid 1 Stunde auf 50-55° erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, der
Rückstand mit Benzol auf geschlämmt und wieder eingeengt. Das so erhaltene rohe Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid gibt man bei 30-35° portionenweise zu einer Lösung von 5*15 g 7-Chlor-1,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy-)äthylj-S-phenyl-SH-l,4-benzodiazepin-2-on in 75 ml Pyridin und rührt 1 Stunde bei
Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit
Methylenchlorid gewaschen. Das FiItrat wird im Vakuum eingeengt; der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrooknet und eingeengt. Das verbleibende OeI kristallisiert aus
Aether und ergibt ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 174-178°.
Umkristallisieren aus Aethanol liefert 3,2 g 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-isonicotinat vom Schmelzpunkt 177-179°.

Beispiel 7

Eine Suspension von 3,45 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy-)äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Benzol und 5 ml Pyridin wird mit 2,5 ml Nicotinoylchlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Bicarbonat-Lösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende OeI kristallisiert aus Aether
und ergibt nach Umkristallisieren aus Aethylacetat-Hexan
2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-lyl)-2-methoxyäthyl-nicotinat vom Schmelzpunkt 138-140°j nach erneutem Umkristallisieren aus Aethylacetat-Hexan steigt
der Schmelzpunkt auf I4o-l42°.

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Beispiel 8

Eine Aufschlämmung von 6,0 g Ν,Ν'-CarbonyI-di-imidazol in 4o ml Tetrahydrofuran wird nach Zusatz von 5,76 g Picolinsäure 2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt; man erhält eine klare Lösung von Picolinsäure-imidazoiid. Inzwischen wird eine Lösung von Imidazolnatrium aus 0,16 g Natrium mit 1,6 g Imidazol in 20 ml Tetrahydrofuran durch Erhitzen unter Rückfluss bei Feuchtigkeitsausschluss bereitet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit einer Suspension von 8,1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Dann gibt man bei Raumtemperatur die hergestellte Lösung von Picolinsäureimidazolid zu und rührt über Nacht weiter. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und das PiItrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Natriumblcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende OeI kristallisiert beim Anreiben mit Aether und liefert nach ümkristallisation aus Aethanol-Aether 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-picolinat vom Schmelzpunkt 151-153°·

Beispiel 9

Gemäss der in Beispiel 8 beschriebenen Weise erhält man aus 8,1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 5,8 g Pyrazin-2-carbonsäure 4,6 g 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-l-yl) -2-methoxyäthyl- (pyrazin-2-carboxylat), das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 113-116° unter Zersetzung schmilzt.

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Beispiel 10

Auf gleicher Weise wie im Beispiel 8 beschrieben erhält man aus 8,1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l»[(2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]r· 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 4,2 g Methoxyessigsäure ein öliges Rohprodukt, das nach Chromatographie an 200 g Kieselgel mit 20$ Aethylacetat in Methylenchlorid und anschliessendes Umkristallisieren aus Aether-Hexan 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-r 5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin~l-yl)-2-methoxyäthyl-methoxyacetat vom Schmelzpunkt 103-105° ergibt.

Beispiel 11

Eine Aufschlämmung von 3,45 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[ (2-hydroxy-l-methoxy)äthyl] -5-phenyl^/-2H-l,4-ben2odiazepin-2-on in 20 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 20 ml Aethylisocyanat versetzt und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Man löst den öligen Rückstand in Methylenchloridi wäscht mit 5$iger Kaliumcarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das verbleibende OeI kristallisiert beim Anreiben mit Hexan und ergibt nach Umkristallisieren aus Aether-Hexan 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,ⁱ<-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyäthyl-äthylcarbamat vom Schmelzpunkt 117-119°.

Beispiel 12

Gemäss der in Beispiel 11 beschriebenen Weise erhält man aus 3,45 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)äthylj-5-phenyl-2H-l,4-benzOdiazepin-2-on und 20 ml Methylisocyanat 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepinl-ylj^-methoxyäthyl-methylcarbaniat, das nach Umkristallisieren aus Aether-Hexan bei 134-136° schmilzt.

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Beispiel

In analoger Weise wie im Beispiel 8 erhält man aus 8,1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-inethoxy)äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 5*95 g 4-Methyl-5-oxazolcarbonsäure ein öliges Rohprodukt, das durch Chromatographie an 200 g Kieselgel mit einem Gemisch Aceton/Toluol/Eisessig (50:50:1) gereinigt wird. Die einheitlichen Fraktionen liefern nach Umkristallisation aus Aethanol 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-(4-methyloxazol-5-carboxylat) vom Schmelzpunkt 151-154° (Zers.).

Beispiel 14

In analoger Weise wie im Beispiel 8 erhält man aus 8,1 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 6,6 g l,5-Dimethyl-3-pyrazolcarbonsäure 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-pkenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl) -2-methoxyäthyl- (1, S-dimethyl-pyrazol-^- carboxylat), das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aethanol bei 195-197° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 15

Eine Suspension von 10,3 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)äthyl ] -5-pHenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Benzol und I5 ml Pyridin wird mit 11 g Dichloracetylehlorid versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, an 450 g Kieselgel mit 20# Aethylacetat in Methylenchlorid Chromatograph!ert und aus Aether/tiexan umkristallis&ert. Man erhält 2-(7-Chlor-2,3-dihyd'ro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-dichloracetat vom Schmelzpunkt II6-II8⁰.

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Beispiel 1β -

In Analogie zu der im Beispiel 2 beschriebenen Umsetzung erhält man aus 5>3 g 1,3-Dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)- ' äthyl]-7-nitro-5-phenyl~2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 2,85 g Chloressigsäureanhyörid und 3,0 ml Triäthylamin nach Chromatographie an Kieselgel mit 20$ Aethylacetat in Methylenchlorid und Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether 2-(2,3-Dihydro-7-nitro-2-oxo-5-P&enyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)~2-methoxyäthyl-chloracetat vom Schmelzpunkt 117-121° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 28,1 g l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2Ά-1Λ-benzodiazepin-2-on in 200 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 6,7 g Kaliumhydroxyd (in Schuppen) versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Salz in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Man kühlt auf -40° ab, gibt tropfenweise 19,5 g 1,2-Dichlor-lmethoxyäthan zu und rührt 5 Minuten bei -40°. Innerhalb von 30 Minuten lässt man die Temperatur auf 0° ansteigen; unter Rühren wird auf 500 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedämpft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält l-[(2-Chlorl-methoxy)äthyl]-l,3-dihydro-T7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt l62-l64°.

Eine Lösung von 10 g l-[(2-Chlor-l-methoxy)äthylJ-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Dimethylformamid wird mit 10 g Kaliumacetat versetzt und eine Stunde auf 110° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 800 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und chromatographiert an 600 g Kieselgel zuerst mit 20% Aethylacetat

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in Methylenchlorid und dann mit Aethylacetat allein. Die mit Aethylacetat eluierten einheitlichen Fraktionen liefern nach ümkristallisation aus Aetkanol mit etwas Aktivkohle I,j5-Dihydrol-[ (2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]-7-nitro-5-phenyl-2H-i,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 201-203°.

Beispiel 17

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 8 erhält man aus

9,13 g 7-Brom-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 5*76 g Nicotinsäure 2-i7-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepinl-yl]-2-methoxyäthyl-nicotinat, das nach Ümkristallisation aus Isopropanol bei 147-150°'unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 31,4 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)· 2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 6,7 g Kaliumhydroxyd (in Schuppen) versetzt. Nun gibt man I50 ml Dimethylformamid zu, wobei eine klare Lösung entsteht, und entfernt hierauf das Methanol unter vermindertem Druck. Man kühlt dann auf -4o° ab, gibt tropfenweise 19,5 g 1,2-Diohlor-l-methoxyäthan zu und rührt 5 Minuten bei -4o°. Man lässt die Temperatur von selbst auf 0° ansteigen und giesst auf 500 ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand wird an 850 g Kieselgel mit 20Ji Aethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert. Die homogenen Fraktionen liefern nach Ümkristallisation aus Aethanol 7-Brom-l-[(2«chlor-l-methoxy)äthyl]-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 149-151° (Zers.).

Eine Lösung von 20,4 g 7-Brom-l-[ (2-chlor-l-methoxy)äthyl]-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisoh von 200 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser wird mit

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Ö ό Kaliumacetat versetzt und während 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung auf 0° wird das Reaktionsgemisch auf 800 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt lind in Methylenchlorid aufgenommen. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man 7-Brom-l,3-dihydro-It-L (2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodlazepin-2-on vom Schmelzpunkt 198-200° (Zers.).

Beispiel 18

Analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2,7 g 7-Ch.lor-l,3-dihydro-l-L (2-hydroxy-l-methoxy)-äthyl]-5-phenyi-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oxid mit 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid und 1,5 ml Triäthylamin in 25 ml Benzol ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 188-190°. Kristallisation aus Methylenchlorid/Aether liefert reines 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthylhydrogensuccinat 4-oxid vom Schmelzpunkt 191-192°.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

Eine gerührte Suspension von 13,8 g 7-Chlor-l,3-dihydro-1-[ (2-hydroxy-l-methoxy)äthyl]■<-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in· 100 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 7,8 ml Trimethylehlorsilan versetzt. Es bildet sich eine klare Lösung, die man 5 Minuten weiterrührt. Darauf werden innerhalb von 15 Minuten 8,4 ml Triäthylamin zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur, saugt das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht das Piltrat mit eisgekühltem Wasser und trocknet es über Natriumsulfat. Nach dem Einengen wird der ölige Rückstand mit Hexan angerieben, wobei Kristallisation eintritt. Nach ümkristallisation aus Acetonitril erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[l-methoxy-2-(trimethylsiloxy)äthylj -

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5~phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 104-106°.

Eine Lösung von 8,3 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[l-methoxy-2-(trimethylsiloxy)äthyl]-5-phenyi-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 5,6 g m-Ghlorperbenzoesäure versetzt und 4 Stunden weitergerührt. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abgesaugt und dasPiltrat mit 10$ Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende OeI (10 g) wird in 20 ml Methanol gelöst, mit 4 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgesaugten Kristalle werden mit Aethanol und Aether gewaschen. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-methoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oxid vom Schmelzpunkt 210-212°.

Beispiel 19

Eine gerührte Lösung von 4,4 g 2-(7-Chlor-2,3-dlhydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-hydrogensuccinat in J>0 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 2,8 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man rührt 4 Stunden weiter und lässt über Nacht stehen. Nach dem Einengen wird der ölige Rückstand mit Aether angerieben, wobei Kristallisation

eintritt. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether liefert reines 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-hydrogensuccinat 4-oxid vom Schmelzpunkt 191-192°, das mit der in Beispiel 18 hergestellten Substanz völlig identisch ist.

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Beispiel 20

Eine Lösung von 2,25 g 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl~lH-l,4-benzodia2epin-l-yl)-2-methoxyäthyl-(5-methyl~ lsoxazol-3-carboxylät) in 15 ml Methylenchlorid versetzt man bei Raumtemperatur mit 1,4 g m-Ghlorperbenzoesäure. Man rührt 2 Stunden weiter und lässt über Nacht stehen. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abgesaugt und das Piltrat mit lO^iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbleibende OeI kristallisiert aus Aether und ergibt ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 199-202°. Umkristallisation aus Methylenchl'orid/Aether ergibt reines 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-pkenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-(5-methyl-isoxazol-3>-carboxylat) 4-oxid vom Schmelzpunkt 210-211°.

Beispiel 21

Eine Lösung von 10,9 g 7-Chlor-l-[(2-chlor-l-methoxy)-äthyl]-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 4,9 g Nicotinsäure und 4,0 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Feuchtigkeitsausschluss 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 70° entfernt und der Rückstand in einer Mischung von 200 ml Essigester und 100 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird abgetrennt, mit 2 χ 100 ml eiskalter 5#iger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand Wird in 30 ml Essigester gelöst und an 200 g Kieselgel Chromatograph!ert. Die Säule wird mit Essigester eluiert. Die einheitlichen, 2-(7-ChIOr^j,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-nicotinat enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus·

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üissigester-Petroläther 2-(7-ChIOr^, 3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH~l >4«tenzodiPzepin-l- yl)-2-methoxyäthyl-nicotinat vom Schmelzpunkt l4l-142°; eine zweite Kristallmodifikation schmilzt bei 166-167°.

Beispiel 22

Eine Lösung von 9,9 g 7-Chlor-l-[(2-chlor-l-methoxy)-äthyl j-5-(o-f luorphenyl )-l,3~dIhydrO-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 4,9 g Nicotinsäure und 4,0 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatrnosphäre und unter Feuchtigkeitsaussdiluss 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 70° entfernt und der Rückstand in einer Mischung von 400 ml Essigester und 250 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird abgetrennt, mit 2 χ 100 ml eiskalter 5#iger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Essigester gelöst und an 150 g Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Essigester eluiert. Die einheitlichen, 2-[7-Chlor-5-(o-fluorphenyl) -2,3 -dihydro -2 -oxo -IH-1,4-benzodiazepin-l-y1 ] 2-methoxyäthyl-nicotinat enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkrlstailisiert und schmilzt dann bei 8I-83⁰. Das Alkohol enthaltende Kristallisat wird geschmolzen; die Schmelze wird 3 Stunden auf l40° erhitzt und nach dem Abkühlen mit 50 ml Aether verrieben. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 2- [(7-Chlor-5-( o-f luorphenyl )-2, 3-dihydro-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-l-yl]-2~methoxyäthyl-nlcotlnat vom Schmelzpunkt 155-I56⁰.

Das Ausgangsprodukt erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l4,4 g 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 9,7 g 1^2-Diehlor-lmethoxyäthan; Smp. 170-172° nach Kristallisation aus Acetonitril.

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Beispiel 23

Eine Lösung von 14,5 g 7-Chlor-l-(2-chlor-l-rflethoxyäthyl)-l,3-dihydrc-5-phenyl-2H-l_J4-benzodiazepin-2-on, 6,4 g Thiophen-2-carbonsäure und 5,1 g Triäthylamin' in 100 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre und unter FeuchtIgicei'osausschluss 1 Stunde am Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum bei 70° eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 500 ml Essigester und 250 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird abgetrennt, mit 2 χ 100 ml eiskalter 5$lger Natriumbiearbonatlösung und 2 χ 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle aufgekocht und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol liefert 2-(7-Chlor-2_i3-dihydro-2-oxo-5-pkenyl-IH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-thiophen-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 134-135°.

Beispiel 24

Eine Lösung von 18,2 g 7-Chlor-l-(2-chlor-l-methoxyäthyl)-l,3-dihydro-5=phenyl-2H-l,,4-benzodiazepln-2=on, 7,2 g Formylglycin und 7*1 g Triäthylamin in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Feuchtigkeit sausschluss 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 70° entfernt und der Rückstand in einer Mischung von 500 ml Essigester und 150 ml Wasser gelöst. Die Essigesterphase wird abgetrennt, mit 2 χ 150 ml eiskalter 5#iger ITatriumbicarbonatlösung und 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigester gelöst und an 400 g Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Essigester elulert. Die einheitliches 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-formylglyclnat enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren aus Esslgester-Petroläther ergibt

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2-(7-Chlor-2,3-di^ydrQ-2-oxo-5-phenyl-lH-l,ⁱl-benzodiazepinl-yl)-2-methoxyäthyl)-formylglycinat vom Schmelzpunkt 110-112°

Eine Lösung von 16,0 g 2-(7-Chlor-2,J-dihydro-2-oxo-5-phenyl-3JH-l,4-benzodiazepin~l-yl)-2-methoxyäthyl-formylglycinat in 500 ml 2-molarer methanolischer -Salzsäure wird 4 1/2 Stunden bei 25° gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und das ungelöste Material durch Extraktion mit 400 ml Essigester entfernt. Die Essigesterphase wird nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen und verworfen. Die wässrigen Fraktionen werden vereinigt, unter Zugabe von Eis mit 5$iger Natriümbicarbonatlösung auf pH=8-9 eingestellt und mit 2 χ 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2 χ 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Cyclöhexan umkristallisiert, wobei 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-glycinat vom Schmelzpunkt 115-116° erhalten wird.

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Beispiel· 25

Eine Lösung von 500 rag 2-(7-Chlor-2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-hydrogensuccinat 4-oxid in 5 ml Chloroform wird mit Ο,55 ml Phosphortrichlorid versetzt und 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man giesst dann auf Eis, trennt -die organische Phase ab und wäscht sie mit Wasser. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung wird dann zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Aether angerieben, wobei Kristallisation, eintritt. Umkristallisation aus Aceton liefert reines 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-Gxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-hydrogensucclnat vom Smp. l67-l69°, das mit der gemass Beispiel 1 hergestellten Substanz völlig identisch ist.

Beispiel A Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her: Pro Tablette

2-(7-Chlor-2,;5-dihydro-2-oxo~5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-l-yl)· 2-methoxyäthyl-nicotinat

Maisstärke Milchzucker Gelatine (10# Lösung)

Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden mit einer 10#igen Gelatine-Lösung angedickt. Die Paste wird

10	mg
53	rag
150	mg
6	mg

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zerkleinert, die Granulate in eine geeignete Pfanne gebracht und bei 43° getrocknet- Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit den folgenden Ingredienzien vermischt:

Talk 6 mg

Magnesiums tearat 6 mg

Maisstärke 9 mg

und sodann zu Tabletten von 240 mg verpresst.

Beispiel B " -

Man stellt Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her;

pro 1,3 g Suppositorium

5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepinl-yl)-2-methoxyäthyl-nicotinat 10,0 mg

Hydriertes Kokosnussöl 1245,0 mg

Carnauba Wachs 45,0 mg

Das hydrierte Kokosnussöl und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Gefäss geschmolzen und auf 45° abgekühlt* Der Wirkstoff wird unter Rühren zugefügt und bis zur vollständigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird darauf in Suppositorien-Pormen gegossen, die ein Suppositorien-Gewicht von 1,3 g gewährleisten.

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Beispiel C

Eine parenterale Gebrauchsform wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:

pro ml

2-(7-Chlor-2,5-dihydro-2-oxo-	5 mg
5-phenyi-lH-r,4-benzodiazepln-	10 %
1-yl)-2-methoxyäthyl-nieotinat	1,5 %
Dimethylacetamid	10 %
Benzylalkohol	- 1 ml
Aethanol
Wasser für Injektionszwecke ad

Der Wirkstoff wird in Dimethylacetamid gelöst und mit Benzylalkohol, Aethanol und Wasser versetzt. Man filtriert durch ein Kerzenfilter, füllt in geeignete Ampallen, verschliesst und sterilisiert.

Beispiel D

Man stellt entsprechend Beispielen A-G Tabletten bzw. Suppositorien bzw. parenterale Gebrauchsformen her, verwendet aber als Wirkstoff an Stelle von 2-(7-Chlor-2,3-dihydro· 2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthylnicotinat eine der folgenden. Verbindungen:

2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5~phenyl-lH-l,4-benzodiazepinl-yl)-2-methoxyäthyl-picolinatj

2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl) -^-jnethoxyäthyl-pyrazin-^-carboxylat j 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodlazepin-1-yl) -^-methoxyäthyl-chloracetat;

2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepinl-yl)-2-methoxyäthyl-hydrogensuccinatj

2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l_J4-benzodiazepin- -.2-methoxyäthyl-methoxyacet at;

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1-yl} -a-inefciioxjäthyl-ät hy lcarbamat. j 2- (7-CliIor-2 , 3 -dihydro -2 -oxo -5 -ph-enyl- IH-1, 4-beij.zodi az eptn-1-yl) -a-

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Claims (36)

Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel CH2-O-CO-R4 worin R1 Halogen oder Nitro, R2 Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, R, ,Alkoxy, R^, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Mono- oder Dialkylamino, durch -NRgR7 substituiertes Alkyl (wobei R^ und R„ je Wasserstoff oder Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten) oder einen gegebenenfalls substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel 109886/1880 fr* CH2-OH CH. II R., und η die in Formel I angegebene worin R1, R Bedeutung besitzen, die primäre Hydroxygruppe in der Seitenkette durch Umsetzung mit einem geeigneten AGylierungsmittel in einen Rest der Formel -0-CO-R, III worin Rj, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, überführt oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rj, Halo&lkyl, Alkoxyalkyl, durch -NRgR7 substituiertes Alkyl (wobei R^ und R7 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen) oder einen gegebenenfalls substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeutet, in einer Verbindung der allgemeinen Formel 109886/18 80 -Halogen IV worin H-, , und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, das aliphatisch gebundene Halogenatem in der Seitenkette durch einen Hest der Formel -O-CO-R :8 worin Rq Haloalkyl, Alkoxyalkyl, durch -WRgR7 substituiertes Alkyl (wobei R^ und R_ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen) oder einen gegebenenfalls substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocydslus bedeutet, ersetzt oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel- I, worin Rh durch -NRgR7 substituiertes Alkyl (wobei Rg und R7 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen) bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel . CH2-O-CO-R9 CH-R- 109886/1880 VI •ff worin R., R2 > R^, und η die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Rg für einen durch eine geeignete Abgangsgruppe substituierten Alkylrest steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR6R7 VII worin Rg und R7. die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η die Zahl 0 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel NH, VIII worin R., R3, R_ und R2, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert oder e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 1 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, in 4-Stellung oxydiert oder f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 1 steht, in 4-Stellung desoxygeniert oder g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel" I, worin η für die Zahl 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel 109886/1880 H2-O-CO-R4 CH-R. IX worin und R4 die in Formel I angegebene , R2, R, Bedeutung besitzen, dehydratisiert oder h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel CH2-O-CO-R4 worin R,, R2, R, und R2, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, an der 4,5-Bindung oxydiert bzw", dehydriert oder i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel 109886/ 1880 CH-R, CH, XI worin R-, Η«, R-* und R2, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R10 Acyl bedeutet, mit einer Base in die entsprechende ^,5-Dehydroverbindung überführt oder J) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die Zahl 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel H2-O-OO-H4 XII 11 worin R,, Rp, R, und R2, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R,, für eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe steht, mit einer starken Base in die entsprechende 4,5-Dehydroverbindung überführt oder k) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin η für die ZaJsI 0 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel 109886/18 80 CH2-O-CO-R4 XIII worin R^, R und ^ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in die entsprechende 4,5.*Dehydroverbindung umlagert und

1) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R_n Chlor oder Nitro bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

zeichriet, dass Rp Phenyl, 2-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet

4. Verfahren nach Anspruch jj, dadurch gekennzeichnet, dass der 2-Halophenylrest ein 2-ChIorphenyl- oder 2-Pluorphenylrest ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Sauer-' stoff- oder Schwefel-und ein Stickstoffatom enthaltenden Heterocyclus bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet/ dass Ru einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen

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substituierten Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Isoxazol«, Pyrazol«, Pyridin- oder Pyridazinring bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
dass ify einen 3-Pyridyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Pyrazinylrest
bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis K, dadurch
gekennzeichnet, dass R^ eine Halomethyl-, Carboxyalkyl-,
Alkoxyalkyl- oder Alkylaminogruppe bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass Ru Chlormethyl, 2-Carboxyäthyl, Methoxymethyl, Methylainino oder Aethylamino bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3> 5* 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-nicotinat herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6 und 7> dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-picolinat 'herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-pyrazin-2-carboxylat herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 8 und 9, dadurch
gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,J-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-chloracetat herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 8 und 9, dadurch
gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodlazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-hydrogensuccinat

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herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 8 "und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,^-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-methoxyacetat herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 8 und Q, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl· lK-l,4-benzodiazepin-l-yr)-2-methoxyäthyl-äthyloarbamat herstellt. .

17· Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3/ 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-2-methoxyäthyl-methylcarbamat herstellt. '

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18. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiveh, sedativen, muskelrelaxierenden und anxiolytischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet« dass man ein Benzο-diazepin-Derivat der in Anspruch 1 definierten Formel I oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen ' Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

19. Präparate mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden, sedativen und anxiolytisehen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepin-Derivat der in Anspruch 1 definierten Formel I oder ein Salz davon und ein Trägermaterial enthalten.

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20. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

CH₂-O-CO-R₄

worin R, Halogen oder Nitro, FU Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl, R, Alkoxy, R^, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Mono- oder Dialkylamino, durch -NRgR₇ substituiertes Alkyl (wobei Rg und R₇ je Wasserstoff oder Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom enthaltendes 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten) oder einen gegebenenfalls substituierten, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten,
und Salze dieser Verbindungen.

21. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 20, worin R, Chlor oder Nitro bedeutet. ' .

22. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 20 oder 21, worin R₂ Phenyl, 2-Halophenyl oder 2-Pyriäyl bedeutet.

23· Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 22, worin der 2-Halophenylrest ein 2-Chlorphenyl- oder 2-Fluorphenylrest ist.

24. Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 109886/1880

20 bis 23, worin R₂, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefel-und ein Stickstoffatom enthaltenden Heterocyclus bedeutet.

25· Benzodiazepin-Derivate geraäss Anspruch 24, worin PL einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierten Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Isoxazole Pyrazol-, Pyridin- oder Pyridazinring bedeutet.

26. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 25, worin Rj, einen jS-Pyridyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Pyrazinylrest bedeutet.

27· Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 20-25, worin Rw eine Halomethyl-, Carboxyaikyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylaminogruppe bedeutet.

28. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 27, worin R₁, Chlormethyl, 2-Carboxyäthyl, Methoxymethyl, Methylamine oder Aethylamino bedeutet.

29. 2-(7-Chlor-2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyäthyl-nicotinat.

30. 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyäthyl-picolinat.

31. 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l',4-benzodiazepin-1-yl) ^-methoxyäthyl-pyrazin^-carboxylat.

32. 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyäthyl-chloracetat.

33. 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl)-S-methoxyäthyl-hydrogensuccinat.

10988S/1880 ; ■·,.- . ■. . .

34. 2-(T-diazepin-1-yl) -2-methoxyätb.yl-inethoxyacetat.

55· 2-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyäthyl-äthylcarbamat.

36. 2-(7-Chlor-2,3-dIb.ydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-yl) -2-mothoxyäthyl-methylcarbarnat.

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